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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberWO1987005210 A1
Publication typeApplication
Application numberPCT/AT1987/000015
Publication date11 Sep 1987
Filing date10 Mar 1987
Priority date10 Mar 1986
Also published asDE3767615D1, EP0259383A1, EP0259383B1, US4863720
Publication numberPCT/1987/15, PCT/AT/1987/000015, PCT/AT/1987/00015, PCT/AT/87/000015, PCT/AT/87/00015, PCT/AT1987/000015, PCT/AT1987/00015, PCT/AT1987000015, PCT/AT198700015, PCT/AT87/000015, PCT/AT87/00015, PCT/AT87000015, PCT/AT8700015, WO 1987/005210 A1, WO 1987005210 A1, WO 1987005210A1, WO 8705210 A1, WO 8705210A1, WO-A1-1987005210, WO-A1-8705210, WO1987/005210A1, WO1987005210 A1, WO1987005210A1, WO8705210 A1, WO8705210A1
InventorsKurt Burghart, Walter Burghart
ApplicantKurt Burghart, Walter Burghart
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: Patentscope, Espacenet
Pharmaceutical preparation and process for preparing the same
WO 1987005210 A1
Abstract
A sprayable pharmaceutical preparation available in doses in aerosol containers comprises an active ingredient dissolved in polyalkylene glycol, and/or polyethylene glycol, and/or fatty glycolic acid ester of glycerine-polyethylene such as glycerine-polyethylene glycol oxyoleate and/or glycerine-polyethylene glycol oxystearate, and/or partial fatty acid esters of sorbitan or polyhydroxyethylene sorbitan, and/or polyvinylpyrrolidones, and/or polyvinyl alcohols, and/or fatty alcohol ethers of polyhydroxyethylene or fatty acid esters of polyhydroxyethylene and/or condensates of polyhydroxyethylen-polyhydroxypropylene and/or propylene carbonate, mixed with ethanol, substituted if necessary at least partially with middle chain diglyceride and/or triglyceride of fatty acids, and with a pharmacologically acceptable propeller gas, in particular halogenated hydrocarbons.
Claims  translated from German  (OCR text may contain errors)
Patentansprüche: claims:
1. Pharmazeutikum mit Benzodiazepinen als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Polyalkylenglykol, und/oder Polyäthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylen- glykolfettsäureester wie Glycerin-Polyäthylenglykoloxyσleat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat, und oder partiellen Fettsäureestern des Sorbitans bzw. des Pσlyhydroxyäthylensorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidonen und/oder Polyvinylalkoholen, und/oder 1. pharmaceutical benzodiazepine, as active ingredient, characterized in that the active agent in the polyalkylene glycol and / or polyethylene glycol, and / or glycerol-polyethylene glycol fatty acid esters such as glycerol-Polyäthylenglykoloxyσleat and / or glycerol-polyethyleneglycoloxystearate, and or partial fatty acid esters of sorbitan or of the Pσlyhydroxyäthylensorbitans, and / or polyvinyl pyrrolidones and / or polyvinyl alcohols, and / or
Folyhydroxyäthylenfettalkoholäthern bzw. Polyhydroxy- äthylenfettsäureestern und/oder Polyhydroxyäthylen-polyhydro- xypropylenkondensaten und/oder Propylencarbonat gelöst mit Äthanol, das gegebenenfalls wenigstens teilweise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride ersetzt ist und einem pharakologisch verträglichen Treibgas, insbesondere halogenierten Kohlenwasserstoffen in Behältnissen als Aerosol dosierbar versprühbar vorliegt. äthylenfettsäureestern Folyhydroxyäthylenfettalkoholäthern or polyhydroxy and / or Polyhydroxyäthylen-polyhydroxy xypropylenkondensaten and / or propylene carbonate dissolved with ethanol, which is optionally at least partially replaced by medium-chain fatty acid and / or triglycerides and an pharakologisch acceptable propellant, in particular halogenated hydrocarbons in containers as an aerosol dosed sprayable present.
2. Pharmazeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Sprühstoß bezogen auf ein Volumen von 100 μl 0,1 - 5 mg Wirkstoff, 3 - 50 mg, insbesondere 5 - 25 mg Polyäthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxy- fettsäureester wie Glycerin-Polyäthylenglykoloxyoleat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat, und oder partielle Fettsäureester des Sorbitans bzw. des Polyhydroxy- äthylensorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidone, und/oder Polyvinylalkohole, und/oder Polyhydroxyäthylenfettalkohol- äther bzw. Polyhydroxyäthylenfettsäureester und/oder Poly- hydroxyäthylen-polyhydroxypropylenkondensate und/oder Pro¬ pylencarbonat, 10 - 40 mg, insbesondere 15 - 30 mg, Äthanol, das gegebenenfalls wenigstens teilweise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglycerice ersetzt ist, Rest Treib¬ gas und gegebenenf lls pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Aromastoffe enthält. 2. pharmaceutical according to claim 1, characterized in that, relative to a volume of 100 .mu.l each spray 0.1 - 5 mg of active ingredient, 3-50 mg, in particular 5 - 25 mg of polyethylene glycol, and / or glycerol-fatty acid esters such as glycerol Polyäthylenglykoloxy- -Polyäthylenglykoloxyoleat and / or glycerol polyethyleneglycoloxystearate, and or partial fatty acid esters of sorbitol or of polyhydroxy äthylensorbitans, and / or polyvinylpyrrolidones, and / or polyvinyl alcohols and / or ether or Polyhydroxyäthylenfettalkohol- Polyhydroxyäthylenfettsäureester and / or poly-hydroxyethylene and polyhydroxypropylenkondensate / or Pro¬ pylencarbonat, 10 - 40 mg, in particular 15 - contains 30 mg of, ethanol, which is optionally at least partially replaced by medium-chain fatty acid and / or -triglycerice, residual gas and propellants that gegebenenf lls pharmaceutical excipients and / or flavoring agents. 3. Pharmazeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung von Triazolam als Wirksubstanz die Lösung 0,05 - 0, 3. A pharmaceutical according to claim 1, characterized in that when using triazolam as active substance the solution 0.05 - 0
3 mg Triazolam je 100 mg Lösung oder je Sprühstoß enthält. contains 3 mg triazolam per 100 mg solution or each spray.
4. Pharmazeutikum nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Benzodiazepine, insbesondere Triazolam und Polyäthy¬ lenglykol als Lösungsvermittler in einem Verhältnis von 1:20 bis 1:60 vorzugsweise 1:25 bis 1:35 eingesetzt sind. 4. A pharmaceutical according to claim 3, characterized in that benzodiazepines, in particular Triazolam and Polyäthy¬ glycol as a solubilizing agent at a ratio of 1:20 to 1:60 are preferably used 1:25 to 1:35.
5. Pharmazeutikum nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß Benzodiazepine, insbesondere Diazepam und Propylencarbonat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxy- stearat und/oder mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -tri- glyceride als Lösungsvermittler im Verhältnis 1:10 bzw. 1:20 eingesetzt sind. 5. pharmaceutical according to claim 1 or 2, characterized gekenn¬ features that benzodiazepines, especially diazepam and propylene carbonate and / or glycerol stearate Polyäthylenglykoloxy- and / or medium-chain fatty acid and / or tri- glycerides or as solubilizers 1:10 . are used 1:20.
6. Verfahren zur Herstellung eines Pharmazeutikums mit Benzodiazepinen als Wirkstoff dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 - 5 Gewichtsteile Diazepine in 3 - 50 Gewichtsteile eines Lösungsmittels, aus der Gruppe: Polyalkylenglykol, Poly¬ äthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxyfett- säureester wie Glycerin-Polyäthylenglykoloxyoleat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat, und oder partielle Fettsäureester des Sorbitans bzw. des Polyhydroxyäthylen- sorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidone, und/oder Poly- vinylalkohole, und/oder Polyhydroxyäthylenfettalkoholäther bzw. Polyhydroxyäthylenfettsäureester und/oder Polyhydroxy- äthylen-polyhydroxypropylenkondensate und/oder Propylen- carbonat, gelöst werden und daß die Lösung mit 10 bis 40 Gewichtsteilen Äthanol, das gegebenenfalls wenigstens teil¬ weise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride ersetzt ist, und 20 - 70 Gewichtsteilen Treibgas auf der Basis halogenierter Kohlenwasserstoffe in Behältnissen zur Verabreichung als Aerosol mit Sprühstößen zwischen 35 und 500 μl abgefüllt werden. 6. Process for the preparation of a pharmaceutical with benzodiazepines, as active ingredient, characterized in that 0.1 to 5 parts by weight of diazepines in 3-50 parts by weight of a solvent from the group: acid esters of polyalkylene glycol, Poly ethylene glycol and / or glycerol, such as glycerol Polyäthylenglykoloxyfett- -Polyäthylenglykoloxyoleat and / or glycerol polyethyleneglycoloxystearate, and or partial fatty acid esters of sorbitol or of Polyhydroxyäthylen- sorbitan, and / or polyvinylpyrrolidones, and / or polyvinyl alcohols, and / or Polyhydroxyäthylenfettalkoholäther or Polyhydroxyäthylenfettsäureester and / or polyhydroxy ethylene and polyhydroxypropylenkondensate / or propylene carbonate, are dissolved and that the solution with 10 to 40 parts by weight of ethanol, the least teil¬, optionally is replaced by medium-chain fatty acid and / or triglycerides, and 20-70 parts by weight of propellant based on halogenated hydrocarbons in containers are bottled for aerosol administration with puffs of 35-500 ul.
Description  translated from German  (OCR text may contain errors)

Pharmazeutikum sowie Verfahren zu seiner Herstellung Pharmaceutical, and methods for its preparation

Die Erfindung bezieht sich auf ein Pharmazeutikum mit Benzo- diazepinen als Wirkstoff sowie auf ein Verfahren zu seiner Herstellung. The invention relates to a pharmaceutical with benzodiazepines as an active ingredient and a method for its preparation.

Benzodiazepine, im besonderen das 1,3 Dihydro-7-Nitro-5- -phenyl-2H-l,4-Benzodiazepin-2-on oder das Diazepam (7-Chlor- -1,3-dihydro-l-Methyl-5-phenyl-2H-l,4-Benzo-diazepin-2-on oder Fluorazepam (7-Chlor-l-2-(diäthylamino)ethyl-5-(2-fluor- phenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-on oder Triazolam 8-Chlor- -6-(c-Chiorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo- " 4,3--a.7-A,4/benz- odiazepin oder Alprazolam 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-l,2,4- -triazolo-/ * 4,3-a,/-Z!i,4/benzodiazepin oder Midazolam 8-Chlor- -6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazolo l,5-a/-/ " ϊ,47benzo- diazepin sind als Beruhigungsmittel stark verbreitet und werden, insbesondere bei Schlafstörungen, Angstgefühlen im Status epilepticus, bei Spasmen, zentralnervöser Genese od.dgl. eingesetzt. Die übliche Darreichungsform derartiger Benzodiazepines, in particular the 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepine-2-one or diazepam (7-chloro -1,3-dihydro-l-methyl-5 -phenyl-2H-l, 4-benzo-diazepin-2-one or Fluorazepam (7-chloro-l-2- (diethylamino) ethyl-5- (2-fluoro-phenyl) -lH-l, 4-benzodiazepin- 2 (3H) -one or triazolam 8-chloro-6- (c-Chiorphenyl) -l-methyl-4H-s-triazolo- "4.3 - a.7-A, 4 / benzo- odiazepin or alprazolam 8-chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-l, 2,4- triazolo / 4,3-a *, / -! Z i, 4 / or midazolam benzodiazepine 8-chloro -6- ( 2-fluoro-phenyl) -l-methyl-4H-imidazolo l, 5-a / - / "ϊ, 47benzo- diazepine are widespread as a sedative and, especially for insomnia, anxiety in status epilepticus, in spasms, central nervous genesis od. like. used. The usual dosage form such

Benzodiazepine besteht in Form von Tabletten, wobei der Wirkungseintritt üblicherweise erst nach einiger Zeit zu erwarten ist, wobei besonders nach vorheriger Nahrungs¬ aufnahme eine stark verzögerte Wirkung eintreten kann. Alprazolam is in the form of tablets, the onset of action is usually to be expected only after some time, which particularly after previous Nahrungs¬ recording may occur greatly delayed action. Eine A

Formulierung mit verbesserter Resorbierbarkeit und rascherem Formulation with improved absorbability and more rapid

Wirkungseintritt wurde in Form einer Tropflösung vorge¬ schlagen. Onset was hit vorge in the form of a drop solution. Derartige Tropflösungen erfordern für das Dosieren eine relativ ruhige Hand und sind, insbesondere beispiels¬ weise bei Anwendungen im Zusammenhang mit Status epilepticus oder Spasmen zentralnervöser Genese dem Patienten kaum zuzumuten. Such drip solutions require for dosing a relatively steady hand and are, in particular, in applications beispiels¬ associated with status epilepticus or spasms of central nervous genesis hardly reasonable for the patient.

In der DE-OS 28 30 044 wurden bereits pharmazeutische Benzo- diazepin enthaltende Präperate beschrieben, deren Verabrei¬ chung in Form von Tropfen oder Weichgelatdne-Kapseln erfolgt. In DE-OS 28 30 044 pharmaceutical benzo already been diazepin containing Präperate described, carried their Verabrei¬ chung in the form of drops or Weichgelatdne capsules.

Die Erfindung zielt nun darauf ab, derartige bekannte Wirk¬ stoffe in eine Darreichungsform zu bringen, welche eine wesentlich bessere Dosierbarkeit und eine raschere Biover¬ fügbarkeit und insbesondere von vorheriger Nahrungsaufnahme unabhängige Resorption ergibt und gegenüber der Gefahr der Manipulation des Pharmazeutikums weitgehend geschützt ist. The invention now aims, such known Wirk¬ materials to bring in a dosage form which availability means better control and a more rapid Biover¬ and particular results of previous food intake independent absorption and is compared to the risk of manipulation of the pharmaceutical largely protected. Mit Rücksicht auf die überaus weite Verbreitung derartiger Pharmazeut ka kann beispielsweise bei Darreichungsformen in Tropfenform oder auch in Tablettenform leicht der Versuch unternommen werden toxische Substanzen beizumengen. In view of the extremely wide distribution of such pharmacist ka, for example, in dosage forms in the form of drops or tablets easily attempt toxic substances are being made to mix. Bei relativ langsamem Wirkungseintritt, wie beispielsweise bei der Verabreichung in Tablettenform ergibt sich darüberhinaus ebenso wie bei unexakter Zählung bei Verabreichung in Tropfen¬ form eine zumeist überflüssig hohe Wirkstoffbelastung, welche durch rascheren Wirkungseintritt vermieden werden könnte. For relatively slow onset of action, such as when administered in tablet form results in addition, as with inexact count when administered in Tropfen¬ form a mostly superfluous high drug load, which could be avoided by more rapid onset of action. Gerade bei Schlafstörungen und Angstzuständen tendiert der Patient dazu bei ungenügend raschem Wirkungseintritt neuer¬ lich eine zusätzliche Dosis zu sich zu nehmen. Especially for insomnia and anxiety, the patient tends to an insufficiently rapid onset neuer¬ Lich an additional dose to eat. Die Erfindung zielt somit darauf ab, die obengenannten Nachteile zu ver¬ meiden und im besonderen eine Formulierung zu schaffen, welche sich durch überaus raschen Wirkungseintritt und überaus geringe Manipulierbarkeit auszeichnet, wobei weiters darauf abgezielt wird die Dosierbarkeit zu verbessern und die Wirkstoffbelastung insgesamt zu verringern. The invention thus aims mentioned disadvantages avoid to ver¬ and to provide in particular a formulation, which is characterized by very rapid onset and very little manipulation, which further is aimed to improve the sensitivity and the drug load to reduce total. Zur Lösung dieser Aufgabe besteht das erfindungsgemäße Pharmazeutikum mit Benzodiazepinen als Wirkstoff im wesentlichen darin, daß der Wirkstoff in Polyalkylenglykol, und/oder Polyäthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxyfettsäureester wie Glycerin-Polyäthylenglykoloxyoleat und/oder Glycerin-Poly- äthylenglykoloxystearat, und/oder partiellen Fettsäureestern des Sorbitans bzw. des Polyhydroxyäthylensorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidonen, und/oder Polyvinylalkoholen, und/oder Polyhydroxyäthylenfettalkoholäthern bzw. Polyhydro yäthylen¬ fettsäureestern und/oder Polyhydroxyäthylen-polyhydroxy- propylenkondensaten und/oder Propylencarbonat gelöst mit Äthanol, das - gegebenenfalls wenigstens teilweise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride ersetzt ist und einem pharmakologisch verträglichen Treibgas, insbe- sondere halogenierten Kohlenwasserstoffen in- Behältnissen als Aerosol dosierbar versprühbar vorliegt. To achieve this object according to the invention the pharmaceutical benzodiazepine as the active ingredient consists essentially in the fact that the active compound in the polyalkylene glycol and / or polyethylene glycol, and / or glycerol-Polyäthylenglykoloxyfettsäureester as glycerol Polyäthylenglykoloxyoleat and / or glycerol-poly äthylenglykoloxystearat, and / or partial fatty acid esters of sorbitan or of Polyhydroxyäthylensorbitans, and / or polyvinylpyrrolidones, and / or polyvinyl alcohols, and / or Polyhydroxyäthylenfettalkoholäthern or Polyhydro yäthylen¬ fatty acid esters and / or Polyhydroxyäthylen-polyhydroxy propylene condensates and / or propylene carbonate dissolved with ethanol, which - optionally at least partially through medium-chain fatty acid and / or triglycerides is replaced and a pharmacologically acceptable propellant, in particular halogenated hydrocarbons domestic containers as aerosol metered sprayable present. Ein derartiges Aerosol hat überraschenderweise durch die Wahl der erfin¬ dungsgemäß vorgeschlagenen Lösungsmittel eine überaus rasche Resorption und einen wesentlich rascheren Wirkungseintritt und eine gleichmäßigere Wirkung als andere Darreichungsformen ergeben. Such aerosol found, surprisingly, by the choice of Erfin proposed according solvent an extremely rapid absorption and a much more rapid onset of action and a more uniform effect than other dosage forms. Bedingt durch diesen rascheren Wirkungseintritt besteht: eine wesentlich geringere Gefahr, daß der Patient aus Ungeduld zu einer höheren Dosis greift, wodurch die Wirk- ° stoff elastung wesentlich herabgesetzt wird. Due to this rapid effect of: a much lower risk that the patient accesses a higher dose of impatience, whereby the active substance ° IMPACT is substantially reduced. Sprühstöße können mit einem Dosierventil exakt dosiert werden und die Dosierbarkeit eines derartigen Aerosols ist der Dosierbarkeit durch Abzählen von Tropfen wesentlich überlegen. Sprays can be accurately metered with a metering valve, and metering of such aerosol is much superior to the dosing by counting drops. Die als Wirkstoff verwendeten Benzodiazepine erfordern in der Regel The benzodiazepines used as an active ingredient generally require

" einen Lichtschutz und die Maßnahme, den Wirkstoff mit den ge¬ nannten Lösungsmitteln und Äthanol und Treibgas in Dosen abzufüllen, ergibt automatisch den gewünschten Lichtschutz, wenn ein lichtgeschütztes Behältnis gewählt wird. Durch die sublinguale Applikation wird die Mißbrauchsgefahr gleich¬ en zeitig erheblich reduziert, da bei Verabreichung vieler "A sunscreen and the measure to fill the active ingredient with the ge called solvents and ethanol and propellant in cans automatically gives the desired light barrier, when a light-protected container is selected. By sublingual administration, the danger of abuse is gleich¬ s time significantly reduced, since administration of many

Sprühstöße nur mehr oral dargeboten wird und damit eine wesentlich geringere Wirkstoffkonzentration im Blut bzw. physiologische Wirkung eintritt. Sweeps is only presented more orally and thus enters a substantially lower concentration of active ingredient in the blood or physiological effect. Weiters ergibt sich bei eingeschränkter Leberfunktion des Patienten der Vorteil, daß Further results in hepatic function of the patient the advantage that

25 sublingual geringere abzubauende Mengen verabreicht werden können. 25 sublingual lower degraded amounts can be administered.

Besonders bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung eine pharma¬ zeutische Zubereitung, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß Particular preference is given within the scope of the invention, a pharma¬ ceutical preparation, which is characterized in that

30 ηeder Sprühstoß bezogen auf ein Volumen von 100 μl 0,1 - 30 ηeder spray based on a volume of 100 ul 0.1 -

5 mg, Wirkstoff, 3 - 50 mg, insbesondere 5 - 25 mg Polyäthy- lenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat, und oder partielle Fettsäureester des Sorbitans bzw. des Poly- hydroxyäthylensorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidone, und/oder Polyvinylalkohole, und/oder Polyhydroxyäthyienfett- alkoholäther bzw. Polyhydroxyäthylenfettsäureester und/oder Polyhydroxyäthylen-polyhydroxypropylenkondensate, 10 - 40 mg, insbesondere 15 - 30 mg, Äthanol, Rest Treibgas und gegebe¬ nenfalls pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Aromastoffe enthält. 5 mg, of active ingredient, 3-50 mg, in particular 5-25 mg Polyäthy- glycol, and / or glycerol-polyethyleneglycoloxystearate, and or partial fatty acid esters of sorbitan or of the poly hydroxyäthylensorbitans, and / or polyvinylpyrrolidone, and / or polyvinyl alcohols, and / or Polyhydroxyäthyienfett- alcohol ether or Polyhydroxyäthylenfettsäureester and / or Polyhydroxyäthylen-polyhydroxypropylenkondensate, 10 - contains 30 mg, ethanol, residual propellant and if appropriate pharmaceutical excipients and / or flavorings - 40 mg, in particular 15th Bei Sprühstößen, deren Volumen 100 μl wesentlich übersteigt, kann die Dosierung an Wirkstoffen je 100 μl nahe der angegebenen Untergrenze gewählt werden. For sprays, the volume of which substantially exceeds 100 ul, the dosage of active ingredients can be chosen 100 .mu.l near the specified lower limit.

Besonders bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung die dadurch gekennzeichnet ist, daß bei Verwendung von pharmakologisch stark wirksamen Benzodiazepinen, insbesondere von Triazolam als Wirksubstanz die Lösung 0,05 - 0,3 mg Triazolam je 100 mg Lösung oder je Sprühstoß enthält. Particularly preferred within the scope of the present invention is a pharmaceutical preparation which is characterized in that when using pharmacologically potent benzodiazepines, in particular Triazolam as active substance the solution 0.05 - contains 0.3 mg triazolam per 100 mg solution or each spray. Durch die Verwendung von pharmakologisch stark wirksamer Benzodiazepine, insbesondere Triazolam als Wirkstoff kann die Menge an eingesetzter Wirksubstanz etwa um den Faktor 2 gegenüber den anderen bekannten Dosierungen derselben Wirksubstanz als Kapsel oder Tablette und auch als Wirksubstanz einsetzbaren Diazepinen abgesenkt werden. By using pharmacologically potent benzodiazepines, in particular Triazolam as active ingredient, the amount of active substance inserted about a factor of 2 compared to the other known dosages same active substance can be lowered as a capsule or tablet, and also as an active ingredient usable diazepines.

Vorzugsweise werden bei einer pharmazeutischen Zusammen¬ setzung Benzodiazepine, insbesondere Triazolam und Poly- äthylenglykol als Lösungsvermittler in einem Verhältnis von 1:20 bis 1:60 vorzugsweise 1:25 bis 1:35 eingesetzt. Preferably, in a pharmaceutical Zusammen¬ tion benzodiazepines, in particular Triazolam and poly- ethylene glycol are preferably 1:25 to 1:35 is used as solubilizers in a ratio of 1:20 to 1:60.

Vorzugsweise werden bei einer pharmazeutischen Zusammen¬ setzung Benzodiazepine, insbesondere Diazepam und Propylen- carbonat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat und/oder mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride als Lösungsvermittler im Verhältis 1:10 bis 1:20 eingesetzt. Preferably, in a pharmaceutical Zusammen¬ tion benzodiazepines, especially diazepam and propylene carbonate and / or glycerol polyethyleneglycoloxystearate and / or medium-chain fatty acid and / or tri-glycerides used as solubilizers in Verhältis 1:10 to 1:20.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines derar¬ tigen Phar azeutikums mit Benzodiazepinen als Wirkstoff, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 - 5 Gewichts¬ teile Diazepine in 3 - 50 Gewichtsteile eines Lösungsmittels, aus der Gruppe: Polyäthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxyfettsäure wie Glycerin-Poly- äthylenglykoloxyoleat und/oder Glyσerin-Polyät ylenglykoloxy- stearat, und oder partielle Fettsäureester des Sorbitans bzw. des Polyhydroxyäthylensorbitans, und/oder Polyvinyl- pyrrolidone, und/oder Polyvinylalkohole, und/oder Polyhydroxy- äthylenfettalkoholäther bzw. Polyhydroxyäthylenfettsäureester und/oder Polyhydroxyäthylen-polyhydroxypropylenkondensate und/oder Propylencarbonat gelöst werden und daß die Lösung mit 10 bis 40 Gewichtsteilen Äthanol, das gegebenenfalls wenigstens teilweise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride ersetzt ist und 20 - 70 Gewichtsteilen The inventive method for producing a derar¬ term Phar azeutikums with benzodiazepines as active ingredient is essentially characterized in that 0.1 to 5 parts Gewichts¬ diazepines within 3 - 50 parts by weight of a solvent from the group: polyethylene glycol, and / or glycerol -Polyäthylenglykoloxyfettsäure as glycerin-poly äthylenglykoloxyoleat and / or Glyσerin-wrapping made ylenglykoloxy- stearate, and or partial fatty acid esters of sorbitol or of Polyhydroxyäthylensorbitans, and / or polyvinylpyrrolidones, and / or polyvinyl alcohols, and / or polyhydroxy äthylenfettalkoholäther or Polyhydroxyäthylenfettsäureester and / or Polyhydroxyäthylen-polyhydroxypropylenkondensate and / or propylene carbonate are dissolved and that the solution with 10 to 40 parts by weight of ethanol, which is optionally at least partially replaced by medium-chain fatty acid and / or triglycerides and 20 to 70 parts by weight

Treibgas auf der Basis halogenierter Kohlenwasserstoffe in LPG on the basis of halogenated hydrocarbons in

Behältnissen zur Verabreichung als Aerosol mit Sprühstößen zwischen 35 und 500 μl abgefüllt werden. Containers are filled for aerosol administration with puffs of 35-500 ul.

Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Aerosol sublingual angewendet, wobei auf diese Weise der überaus rasche Wirkungs¬ eintritt sichergestellt ist. Preferred aerosol according to the invention is applied sublingually, which occurs in this way the most rapid Wirkungs¬ is ensured.

Die Erfindung wird nachfolgend an Ausführungsbeispielen näher erläutert, wobei als Benzodiazepin 8-Chlor-6- (o-chlorphenyl) - -l-methyl-4H-s-triazolo f4,3-a-^/ - /ϊ,4j benzodiazepin (Tria¬ zolam) oder 7-Chlor-l,3-dihydro-l-Methyl-5-phenyl-2H-l,4- -benzodiazepin-2-on (Diazepam) eingesetzt wurde. The invention will be explained in more detail by exemplary embodiments using as benzodiazepine 8-chloro-6- (o-chlorophenyl) - -l-methyl-4H-s-triazolo f4,3-a - ^ / - / ϊ, 4j benzodiazepine (Tria ¬ zolam) or 7-chloro-l, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l, 4- benzodiazepine-2-one (diazepam) was used.

Beispiel 1 example 1

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 150 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten: There was prepared a solution in which 150 mg aerosol contain the following ingredients in the amounts indicated:

Diazepam 2 mg Diazepam 2mg

Polyäthylenglykol 600 28 mg Glycerin-Polyäthylen- lykoloxystearat 28 mg Polyethylene glycol 600 28 mg glycerine-polyethylene lykoloxystearat 28mg

Äthanol 30 mg Ethanol 30 mg

Treibgas 90 mg LPG 90 mg

150 mg Als Treibgas wurde bei allen Versuchen Dichlorfluormethan, das gegebenenfalls mit Trichlorfluormethan vermengt wurde, verwendet. 150 mg as a propellant was used in all experiments dichlorofluoromethane, which was optionally mixed with trichlorofluoromethane.

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. The recipe yielded a complete, robust solution and could be sprayed metered without difficulty. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 150 mg Aerosol. Be particularly effective sprays proved with 150 mg aerosol. Das Sprühgewicht von 150 mg Aerosol konnte mit der verwendeten Sprühvorrichtung, eine Braunglasflasche bzw. eine Aluminium- dose mit einem 150 mg Dosier-Ventil, jederzeit reproduziert werden. The Sprühgewicht of 150 mg aerosol could be reproduced with the used spray device, an amber glass bottle or an aluminum can with a 150 mg dosing valve, anytime.

Beispiel 2 example 2

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 150 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten: There was prepared a solution in which 150 mg aerosol contain the following ingredients in the amounts indicated:

Diazepam 5 mg Diazepam 5 mg

Propylencarbonat 40 mg mittelkettige Fett- säuretriglyceride 20 mg Glycerin-Polyäthylen- glykoloxystearat 10 mg Propylene carbonate 40 mg medium fatty acid triglycerides 20 mg glycerine-polyethylene glykoloxystearat 10 mg

Äthanol 20 mg Ethanol 20 mg

Treibgas 55 mg 150 mg LPG 55 mg 150 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. The recipe yielded a complete, robust solution and could be sprayed metered without difficulty. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 150 mg Aerosol. Be particularly effective sprays proved with 150 mg aerosol. Das The

Sprühgewicht von 150 mg Aerosol konnte mit der in Beispiel 1 angegebenen Sprühvorrichtung jederzeit reproduziert werden. Sprühgewicht of 150 mg of aerosol could be reproduced with the spraying apparatus indicated in Example 1 at any time.

Beispiel 3 example 3

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 100 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten: There was prepared a solution in which 100 mg aerosol contain the following ingredients in the amounts indicated:

Triazolam 0,25 mg Polyäthylenglykol 400 7,00 mg Triazolam 0.25 mg polyethylene glycol 400 7.00 mg

Äthanol 32,00 mg Ethanol 32.00 mg

Äthylvanillin 0,20 mg Äthylvanillin 0.20 mg

Glycerin 0,40 mg Na-Saccharinat 0,15 mg Glycerin 0.40 mg sodium saccharinate 0.15 mg

Treibgas 60,00 mg LPG 60.00 mg

100,00 mg 100.00 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. The recipe yielded a complete, robust solution and could be sprayed metered without difficulty. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 90 mg Aerosol. Be particularly effective sprays proven with 90 mg aerosol. Das Sprühgewicht von 90 mg Aerosol konnte mit der in Beispiel 1 angegebenen Sprühvorrichtung mit einem 100 μl Dosierventil jederzeit reproduziert werden. The Sprühgewicht 90 mg of aerosol could be reproduced with the spraying apparatus indicated in Example 1 with a 100 ul metering valve at any time.

Beispiel 4 example 4

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 100 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten: There was prepared a solution in which 100 mg aerosol contain the following ingredients in the amounts indicated:

Triazolam 0,125 mg Polyäthylenglykol 400 4,000 mg Triazolam 0.125 mg polyethylene glycol 400 4,000 mg

Äthanol 20,000 mg Ethanol 20.000 mg

Äthylvanillin 0,150 mg Äthylvanillin 0.150 mg

Glycerin 0,300 mg Glycerol 0,300 mg

Na-Saccharinat 0,125 mg Treibgas 75,300 mg Na saccharinate 0.125 mg 75.300 mg LPG

100,000 mg 100,000 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung, die sich besonders gut versprühen ließ. The recipe yielded a complete, robust solution that could be sprayed particularly well. Sprühstöße mit je 120 mg Aerosol erwiesen sich als besonders schnell wirkend. Sprays with 120 mg aerosol proved to be particularly fast-acting. Das Gewicht eines Sprühstoßes von 120 mg konnte mit der in Beispiel 3 angegebenen Sprühvorrichtung jederzeit reprodu¬ ziert werden. The weight of a Sprühstoßes of 120 mg could be anytime reprodu¬ graced with the spraying device shown in Example 3. FIG.

Beispiel 5 example 5

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 100 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten: Triazolam 0,125 mg A solution was prepared in which 100 mg aerosol contain the following ingredients in the amounts indicated: 0.125 mg triazolam

Polyäthylenglykol 400 6,000 mg Polyethylene glycol 400 6,000 mg

Äthanol 23,000 mg Ethanol 23.000 mg

Äthylvanillin 0,150 mg Glycerin 0,300 mg Äthylvanillin 0.150 mg Glycerin 0.300 mg

Na-Saccharinat 0,125 mg Na saccharinate 0.125 mg

Treibgas 70,300 mg LPG 70,300 mg

100,000 mg 100,000 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. The recipe yielded a complete, robust solution and could be sprayed metered without difficulty. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 110 mg Aerosol. Be particularly effective sprays proved with each 110 mg aerosol. Das Sprühgewicht von 110 mg Aerosol konnte mit der im Beispiel 3 angegebenen Sprühvorrichtung jederzeit reproduziert werden. The Sprühgewicht 110 mg of aerosol could be reproduced with the spraying device described in Example 3 at any time.

Beispiel 6 example 6

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 100 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten: There was prepared a solution in which 100 mg aerosol contain the following ingredients in the amounts indicated:

Triazolam 0,125 mg Triazolam 0.125 mg

Polyäthylenglykol 7,000 mg Polyethylene glycol 7,000 mg

Äthanol 25,000 mg Ethanol 25.000 mg

Äthylvanillin 0,150 mg Äthylvanillin 0.150 mg

Glycerin 0,300 mg Na-Saccharinat 0,125 mg Glycerol 0,300 mg sodium saccharinate 0.125 mg

Treibgas 67,300 mg LPG 67.300 mg

100,000 mg 100,000 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. The recipe yielded a complete, robust solution and could be sprayed metered without difficulty. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 100 mg Aerosol. Be particularly effective sprays proved with 100 mg aerosol. Das Sprühgewicht von 100 mg Aerosol konnte jederzeit reproduziert v/erden. The Sprühgewicht of 100 mg aerosol was reproduced at any time v / ground.

Mit der im Beispiel angeführten Rezeptur wurde die in der Figur gezeigte relative Bioverfügbarkeit gemessen. With the recipe in Example cited the relative bioavailability shown in the figure was measured. Es sind jeweils die ermittelten Kittelwerte dargestellt. There are respectively shown the measured values Kittel. Die jeweils gemessenen Werte sind hiebei im Nanogramm je Milliliter auf der Ordinate gegen die auf der Abszisse aufgetragene Zeit dargestellt. The respective measured values are shown in hiebei nanograms per milliliter on the ordinate against applied on the abscissa time.

Aus dieser zeigt sich, daß die Bioverfügbarkeit bei der Verabreichung zweier Sprühstöße (Kurve 1) zwar etwas niedriger als die durch die Verabreichung von einer Tablette mit 0,5 mg Wirksubstanz (Kurve 2) erreichbare Bioverfügbar¬ keit ist, allerdings mit einer Spraydosierung, die nur 0,25 mg Wirksubstanz in zwei Sprühstößen enthält. From this it is found that the bioavailability in the administration of two sprays (curve 1), although obtainable Bioverfügbar¬ is somewhat lower than that by the administration of a tablet containing 0.5 mg of active substance (curve 2) speed, but with a spray dosage contains only 0.25 mg of active substance in two sprays. Die Fläche unter beiden Kurven, 7 Std. nach der Verabreichung sind im wesent¬ lichen ident, obwohl die Dosierung der Wirksubstanz im Spray nach Verabreichung von zwei Sprühstößen nur halb so groß wie die Dosierung nach Verabreichung einer Tablette ist. The area under two curves, 7 hrs. After the administration are in wesent¬ union ident, although the dosage of the active ingredient in the spray after administration of two sprays only half the size of the dose after administration of a tablet.

Beispiel 7 example 7

Um zu überprüfen wie weit der Gehalt an Polyäthylenglykol 400, das als Lösungsvermittler wirkt, herabgesetzt werden kann, um noch eine vollständige Lösung des Wirkstoffes Triazolam zu erreichen, wurde ein Aerosol bereitet in dem folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten sind. In order to check how far the content of polyethylene glycol 400, which acts as a solubilizer, can be reduced to more to achieve a complete solution of the active ingredient triazolam, an aerosol was prepared in the following ingredients in the indicated quantities are included.

Triazolam 0,50 mg Polyäthylenglykol 400 6,00 mg Triazolam 0.50 mg polyethylene glycol 400 6.00 mg

Äthanol 32,00 mg Ethanol 32.00 mg

Äthylvanillin 0,30 mg Äthylvanillin 0.30 mg

Glycerin 1,00 mg Glycerin 1.00 mg

Na-Saccharinat 0,20 mg Treibgas 60,00 mg Na saccharinate 0.20 mg LPG 60.00 mg

100,00 mg 100.00 mg

In der angegebenen Rezeptur konnte das enthaltene Triazolam nicht mehr vollständig aufgelöst werden. In the recipe specified the triazolam contained could not be completely dissolved.

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