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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Steigerung der Wachsamkeit
eines Individuums durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines
die Wachsamkeit steigerenden Vomeropherins an das Individuum; und
eine Alarmvorrichtung, die, wenn sie aktiviert ist, ein die Wachsamkeit
steigerndes Vomeropherin abgibt. Das Verfahren und die Vorrichtung
sind insbesondere bei der Steigerung der Wachsamkeit von Individuen nützlich,
die nicht ohne weiteres auf äußere Stimuli
reagieren.
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Hintergrundinformation
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Feuer-
und Rauchalarmvorrichtungen sind so ausgelegt, dass sie die Bewohner
eines Gebäudes
vor der Entwicklung eines Feuers warnen. In den letzten Jahren sind
sie als wesentliche lebensrettende Vorrichtung angesehen worden
und wurden in den meisten Wohnhäusern
und kommerziellen Gebäuden
eine Standardeinrichtung. Die meisten der Wohnhäuser-Feueralarmvorrichtungen,
die derzeit auf dem Markt sind, erzeugen ein hörbares Signal, um Individuen
zu warnen und/oder aufzuwecken, die sich in der Nähe eines
sich entwickelnden Feuers befinden. Einige Feueralarmvorrichtungen
erzeugen auch sichtbare Signale, wie blinkende Lichter.
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Kohlenmonoxid-Alarmvorrichtungen
sind so ausgelegt, dass sie die Bewohner eines Gebäudes vor Kohlenmonoxidgas
in der Atmosphäre
des Gebäudes
warnen. Sie werden für
die Wohnhausverwendung beliebter, da Kohlenmonoxid von einem Individuum
ohne Hilfsmittel nicht entdeckt werden kann (das Gas ist farblos
und geruchlos) und das Produkt von unvollständiger Verbrennung ist und
beispielsweise das Produkt von entweder Feuer oder gewöhnlicher
eines schlecht funktionierenden Gasgeräts, wie eines Ofens, sein kann. Diese Alarmvorrichtungen
erzeugen typisch ebenfalls ein hörbares
Signal und können
auch ein sichtbares Signal erzeugen.
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Alarmvorrichtungen
können
auch verwendet werden, um die Anwesenheit von anderen Alarmbedingungen
anzuzeigen, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, das Vorhandensein
von Radon (einem geschmacklosen, geruchlosen und unsichtbaren Gas),
Propangas, Methan, Apnoe (Unterbrechung der Atmung) oder eines nicht
autorisierten Zutritts (bei Einbruchs-Alarmvorrichtungen) einschließen.
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Alarmvorrichtungen
können
auch verwendet werden, um das Vorhandensein einer Alarmbedingung (im
Allgemeinen ungefährlichen
Situation) anzuzeigen, bei der ein Individuum aufgefordert wird
zu antworten, wie ein läutendes
Telefon (Aufforderung an das Individuum, das Telefon zu beantworten),
ein summender oder läutender
Wecker (Aufforderung an das Individuum aufzuwachen), eine läutende Türglocke
(Aufforderung an das Individuum, die Tür zu öffnen) und dergleichen.
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Jedoch
können
die üblichen
Stimuli (entweder direkt mit Gefahr in Beziehung stehenden Stimuli,
wie die Anwesenheit von Rauch, oder Stimuli aus Alarmsystemen) bei
Individuen, die normalerweise wegen einer Schlafstörung oder
wegen Drogen/Arzneistoff- oder Alkohol-induzierter Schläfrigkeit
eine Neigung zeigen, tief zu schlafen, oder wegen Bedingungen wie
Anosmie (Mangel an Geruchssinn), Schwerhörigkeit oder Blindheit unwirksam
sein, sie vor der Alarmbedingung zu warnen und zu ermöglichen,
dass sie die geeignete Handlung vornehmen.
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Es
ist deshalb wünschenswert,
ein Verfahren zur Steigerung der Wachsamkeit eines Individuums zu entwickeln.
Es ist auch wünschenswert,
eine Alarmvorrichtung zu entwickeln, welche die Wachsamkeit eines Individuums
in Anwesenheit einer Alarmbedingung steigern würde, um zu ermöglichen,
dass das Individuum effektiver auf die Alarmbedingung reagiert.
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Vomeropherine
sind Verbindungen, die mit dem Vomeronasal-Organ (VNO) wechselwirken
und vorzugsweise darin eine Reaktion hervorrufen. Die WO-A-9428903 und WO-A-9428904
offenbaren Zusammensetzungen für
die nasale Verabreichung, die gewisse Vomeropherine enthalten, und
ihre Verwendung bei der Änderung
von hypothalamischen- und/oder autonomen Funktionen in Individuen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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In
einem ersten Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Steigerung
der Wachsamkeit eines Individuums bereit, welches die Verabreichung
an das Vomeronasal-Organ (VNO) dieses Individuums einer die Wachsamkeit
steigernden wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formel
umfasst:
in der:
R
1 Wasserstoff,
C
1-5-Alkanoyl oder -SO
3H
oder ein Salz davon ist,
R
2 Wasserstoff
oder Methylen ist;
R
3 Wasserstoff oder
C
1-4-Alkyl ist;
ein oder zwei nicht
benachbarte Elemente aus "a", "b", "c" und "d" optionale Doppelbindungen sind; und,
wenn
R
2 Wasserstoff ist, "e" entweder
eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn
R
2 Methylen ist, "e" nicht
vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung
ist.
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In
einem zweiten Aspekt stellt diese Erfindung eine Alarmvorrichtung
zur Warnung eines Individuums vor dem Vorhandensein einer Alarmbedingung
bereit, umfassend:
- (a) einen Detektor für das Vorhandensein
der Alarmbedingung und
- (b) eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung an das Vomeronasal-Organ
des Individuums einer die Wachsamkeit steigernden wirksamen Menge
einer Verbindung der Formel: in der:
R1 Wasserstoff,
C1-5-Alkanoyl oder -SO3H
oder ein Salz davon ist,
R2 Wasserstoff
oder Methylen ist;
R3 Wasserstoff oder
C1-4-Alkyl ist;
ein oder zwei nicht
benachbarte Elemente aus "a", "b", "c" und "d" optionale Doppelbindungen sind; und,
wenn
R2 Wasserstoff ist, "e" entweder
eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn
R2 Methylen ist, "e" nicht
vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung
ist; und gegebenenfalls
- (c) eine Warneinrichtung.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Definitionen
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Falls
nicht anders angegeben, weisen die folgenden in der Beschreibung
und in den Ansprüchen
verwendeten Ausdrücke
die nachstehend angegebene Bedeutung auf.
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"Wachsamkeit" umfasst die Aufmerksamkeit
und das Reaktionsvermögen
auf äußere Stimuli.
So umfasst "Steigerung
der Wachsamkeit eines Individuums" das Aufwecken des Individuums und/oder
die Steigerung des Antwortvermögens
dieses Individuums auf einen äußeren Stimulus,
ein Effekt, der mit einer Verringerung der Schlaftiefe, aber ohne
volles Erwachen stattfinden kann. So würde das Steigern der Wachsamkeit eines
Individuums die Steigerung des Antwortvermögens dieses Individuums auf äußere Stimuli
wie Läuten einer
Glocke, Läuten
des Telefons, Feuer, Rauch und dergleichen, bedeuten. Bei dem Individuum
kann es sich um ein Individuum ohne einen medizinischen Zustand,
welcher die Wachsamkeit beeinträchtigt,
wie ein gesundes Individuum, handeln. Alternativ kann es sich bei
dem Individuum um ein Individuum mit einem Zustand handeln, welcher:
1) die Wachsamkeit des Individuums beeinträchtigt, wie ein Individuum,
das Schlafmittel genommen hat; und/oder 2) die Gesundheit des Individuums
beeinträchtigt,
wie ein Individuum mit einer Krankheit.
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Eine "Alarmbedingung" mit Bezug auf ein
Individuum ist eine Bedingung, bei der die Sicherheit und die Gesundheit
dieses Individuums oder von anderen durch den Mangel einer Reaktion
von diesem Individuum beeinträchtigt
werden kann, oder eine Bedingung, bei der das Individuum aufgefordert
wird zu antworten. Beispielhafte Alarmbedingungen, bei denen die
Sicherheit oder Gesundheit dieses Individuums oder von anderen durch
das Fehlen einer Reaktion von dem Individuum beeinträchtigt werden
kann, umfassen Feuer, Rauch, toxische Gase (wie Kohlenmonoxid),
einen nicht autorisierten Zutritt (z.B. in die Wohnung des Individuums) und
dergleichen. Beispielhafte Alarmbedingungen, in denen die Sicherheit
oder die Gesundheit von anderen durch das Fehlen einer Reaktion beeinträchtigt werden
kann, umfassen die oben angegebenen Bedingungen und andere, wie
zum Beispiel Apnoe (wie die eines schlafenden Kleinkindes – Baby-Überwachungsgeräte sind im
Handel erhältlich,
um Eltern vor einem solchen Ereignis zu warnen). Dies schließt auch
Bedingungen ein, bei denen eine kranke Person (wie eine Person mit
einer Lungen- oder kardiovaskulären
Krankheit) eine sofortige Hilfe erfordern könnte und Hilfe mit einem "Rufsummer" oder dergleichen
anfordern könnte,
insbesondere in einer Hauspflegeumgebung, in der das antwortende
Individuum unter Umständen
nicht die ganze Nacht wach bleiben könnte. Beispielhafte Alarmbedingungen,
bei denen ein Individuum aufgefordert wird zu antworten (im Allgemeinen
in ungefährlichen
Situationen), umfassen einen summenden Wecker (Aufforderung an ein
Individuum zu erwachen), ein läutendes
Telefon (Aufforderung, das Telefon zu beantworten), eine läutende Türglocke
(Aufforderung, die Tür
zu öffnen)
und dergleichen. Ein "Alarm" oder eine "Alarmvorrichtung" für derartige
Alarmbedingungen umfasst deshalb nicht nur eine Alarmvorrichtung,
bei der die Alarmbedingung durch die Feststellung des Vorliegens
einer Bedingung festgestellt wird, bei welcher die Sicherheit oder
Gesundheit dieses Individuums oder von anderen durch das Fehlen
einer Reaktion von diesem Individuum beeinträchtigt werden kann, sondern
auch das Feststellen einer Bedingung, bei der das Individuum aufgefordert wird
zu antworten.
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"C1-4-Alkyl" bezeichnet einen
cyclischen, verzweigten oder geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl,
Cyclopropyl, Butyl, 2-Butyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl und Cyclopropylmethyl.
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"C1-5-Alkanoyl" bezeichnet die Gruppe
-C(O)-R, worin R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist.
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Eine "wirksame Menge" bezeichnet eine
ausreichende Menge, um die Wachsamkeit eines Individuums zu steigern.
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Ein "Vomeropherin" ist eine Verbindung,
die als chemosensorischer Bote wirkt, sich an einen spezifischen
vomeronasalen Neuroepitel-Rezeptor bindet und eine physiologische
oder Verhaltenswirkung auslöst. Die
Wirkung eines "Vomeropherins" wird durch dessen
Wechselwirkung mit dem Vomeronasal-Organ (VNO) vermittelt.
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Der Übergangsausdruck "umfassend" ist ein nicht abschließender Ausdruck,
der mit "einschließend" synonym ist und
zusätzliche,
nicht angeführte
Elemente nicht ausschließt.
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Die Vomeropherine
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Die
in dieser Erfindung verwendbaren, die Wachsamkeit steigernden Vomeropherine
sind Verbindungen der Formel:
in der:
R
1 Wasserstoff,
C
1-5-Alkanoyl oder -SO
3H
oder ein Salz davon ist,
R
2 Wasserstoff
oder Methylen ist;
R
3 Wasserstoff oder
C
1-4-Alkyl ist;
ein oder zwei nicht
benachbarte Elemente aus "a", "b", "c" und "d" optionale Doppelbindungen sind; und,
wenn
R
2 Wasserstoff ist, "e" entweder
eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn
R
2 Methylen ist, "e" nicht
vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung
ist.
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Die
Position 13 in diesen Verbindungen ist ein chirales Zentrum, und
das 13-Methyl weist
die β-Konfiguration
auf. Wenn sowohl "a" als auch "b" nicht vorliegen und R3 für C1-4-Alkyl steht, ist auch die Position 7
ein chirales Zentrum, und das 7-Alkyl
weist die α-Konfiguration
auf.
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Ein
bevorzugtes Vomeropherin ist eine Verbindung der vorstehenden Formel,
in der R1 Acetyl ist, R2 und
R3 Wasserstoff sind, "a", "b", "c" und "d" nicht vorliegen und "e" eine Doppelbindung ist, nämlich Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat.
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Ein
weiteres bevorzugtes Vomeropherin ist eine Verbindung der Formel,
in der R1 Wasserstoff ist, R2 Methylen
ist, R3 nicht vorliegt, "a", "c" und "f" vorliegen
und "b" und "d" nicht vorliegen, nämlich 17-Methylen-1,3,5(10),6,8-pentaen-3-ol.
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Die
in dieser Erfindung nützlichen
Vomeropherine können
durch die folgenden allgemeinen Verfahren für die Synthese von Steroiden
hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind (siehe zum
Beispiel Fieser, L. F. und M. Fieser, Steroids, Reinhold, New York,
1959). Die speziellen Reaktionsbedingungen können durch Routineexperimente
bestimmt werden.
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Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
beispielsweise kann aus Estron (Estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on) durch Umsetzung von
Estron mit einer geeigneten Menge p-Toluolsulfonylhydrazid in einem polaren
Lösungsmittel
wie trockenem Methanol oder Ethanol unter Rückfluss unter Bildung des entsprechenden
Estron-p-toluolsulfonylhydrazons
hergestellt werden. Das Estron-p-toluolsulfonylhydrazon wird dann
mit n-Butyllithium in einem inerten aprotischen Lösungsmittel,
wie trockenem Tetrahydrofuran, Ether, Dimethoxyethan oder dergleichen,
umgesetzt, was Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol ergibt.
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Acyl-Derivate
von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol werden durch herkömmliche
Mittel, zum Beispiel durch Behandlung mit einem geeigneten Anhydrid
in Ether/Pyridin bei Raumtemperatur, hergestellt.
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Die
Verbindung der Formel, in der R2 Wasserstoff
ist und "e" ein 16α,17α-Epoxid ist,
kann gemäß dem Verfahren
hergestellt werden, das im nachstehenden Beispiel 3 demonstriert
ist.
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Die
Salze der Verbindungen, in denen R1 für -SO3H steht, können Metallsalze, wie das Natrium-,
Kalium-, Lithiumsalz und dergleichen, einschließen. Das Syntheseverfahren
für die
Salze ist speziell im nachstehenden Beispiel 4 demonstriert. Die
Salzderivate weisen den Vorteil auf, dass sie kristallisieren und
sich leicht lösen.
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Die
Reinigung der Produkte wird mittels Chromatographie und/oder Kristallisation
bewerkstelligt, wie es dem Fachmann bekannt ist.
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Diese
Vomeropherine weisen eine psychostimulierende Wirkung auf, einschließlich einer
primären aufweckenden
Wirkung, die durch eine verringerte Gesamtschlafzeit und eine verlängerte Schlafbeginnlatenz nachgewiesen
wird. Sie steigern auch die Wachsamkeit eines Individuums gegenüber äußeren Stimuli,
wie Stimuli, die mit dem Vorliegen von Alarmbedingungen, zum Beispiel
Feuer, Rauch, hörbaren
oder sichtbaren Alarmen, verbunden sind.
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Sie
weisen bei normalen Individuen eine die Wachsamkeit steigernde Wirkung
auf; jedoch wird erwartet, dass sie bei Individuen besonders nützlich sind,
die entweder wegen einer Schlafstörung, wegen Drogen/Arzneistoff-
oder Alkoholinduzierter Schläfrigkeit
oder wegen Zuständen
wie Anosmie (Mangel an Geruchssinn), Schwerhörigkeit oder Blindheit, welche
sie auf Stimuli, insbesondere die üblichen mit gefährlichen Bedingungen
verbundenen Stimuli weniger reagieren lassen, eine Neigung zeigen,
tief zu schlafen.
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Verabreichung und Zufuhr
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1) Vomeronasal-Organ (VNO)
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Die
vorliegende Erfindung beinhaltet eine nicht-systemische Zufuhr eines
die Wachsamkeit steigernden Vomeropherins an das VNO. Die Zufuhr
sorgt für
einen Kontakt der neurochemischen Rezeptoren in dem VNO, auch als "Jacobson-Organ" bekannt, mit einem
solchen Vomeropherin. Das VNO ist ein kleines bilaterales Nasenorgan
mit einem zentralen Lumen und einer Lochöffnung zur Nasenhöhle. Das
Lumen ist mit sensorischem Neuroepithel ausgekleidet, welches einen
speziellen Locus chemosensorischer Rezeptoren darstellt. Die chemosensorischen
Zellen des VNO-Neuroepithels bilden den Vomeronasalnerv und liefern
ein direktes Eingangssignal an das kortikomediale Mandel-Basalvorderhirn
und die Hypothalamuskerne des Gehirns. Die distalen Axone der Neuronen
des Nervus terminalis können
ebenfalls als neurochemische Rezeptoren im VNO dienen.
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2) Zusammensetzungen und
Zufuhrverfahren
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Die
Vomeropherine dieser Erfindung werden Individuen durch Abgabe in
die Umgebung verabreicht.
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Diese
Vomeropherine können
durch eine Aerosolabgabevorrichtung (gedacht für das Versprühen in großen geschlossenen
Bereichen) unter Verwendung eines Treibgases in die Umgebung abgegeben
werden, um das Vomeropherin als feines Spray oder feinen Nebel zuzuführen. Eine
typische Abgabevorrichtung enthält eine
Suspension oder Lösung
des Vomeropherins gemischt mit einem verflüssigten Gastreibmittel oder
mit einer Kombination von Wasser, Ethanol und einem Treibmittel.
Bei dem Treibmittel kann es sich um ein oder mehrere Gase wie Chlorfluorkohlenstoffe
(CFKs) oder andere Nicht-CFK-Gase handeln, die nicht toxisch und nicht
entzündlich
sind. Das Treibmittel muss auch flüchtig sein, so dass, wenn das
Treibmittel in die Luft freigesetzt wird, dieses verdampft, was
nur das die Aufmerksamkeit steigernde Vomeropherin zurücklässt. Eine Aerosol-Abgabevorrichtung,
in der nicht verflüssigte,
unter Druck stehende Gastreibmittel in einer von der Aerosollösung (die
das Vomeropherin enthält)
getrennten Kammer vorliegen, kann ebenfalls verwendet werden. Beispiele
für mögliche Treibmittel
umfassen Stickstoff, Kohlendioxid und Stickstoffmonoxid.
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Die
Verbindung liegt, wenn sie durch die Verwendung eines Aerosols zugeführt wird
und nicht gelöst ist,
in fein und gleichförmig
zerteilter Form vor. Typische Prozentsätze der in der Aerosol-Zusammensetzung vorliegenden
Verbindung betragen 0,001 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,004 bis 0,10%.
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Die
Aerosol-Zusammensetzung kann auch ein Tensid enthalten. Geeignete
Tenside müssen
natürlich nicht-toxisch
und bevorzugt in dem Treibmittel löslich sein. Repräsentative
derartige Tenside sind die Ester oder Partialester von 6 bis 22
Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäuren, wie Capron-, Octan-,
Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Elaeostearin- und Ölsäure mit
einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol oder dessen cyclischem
Anhydrid, wie zum Beispiel Ethylenglycol, Glycerol, Erythrit, Arabit,
Mannit, Sorbit und Hexitolanhydride, die von Sorbit abstammen (die
Sorbitanester, die unter der eingetragenen Marke "Spans" verkauft werden)
und die Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Derivate dieser Ester.
Gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, können ebenfalls
verwendet werden. Die bevorzugten Tenside sind Sorbitanoleate, zum
Beispiele jene, die unter den eingetragenen Marken "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sobitanmonooleat)
und "Span 85" (Sorbitantrioleat)
verkauft werden. Das Tensid kann 0,1–20 Gew.-% der Zusammensetzung,
bevorzugt 0,25–5%
ausmachen.
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Bei
der Herstellung des Aerosols wird ein Behälter, der mit einem geeigneten
Ventil ausgestattet ist, mit einem geeigneten Treibmittel, der fein
zerteilten Verbindung und gegebenenfalls einem Tensid gefüllt. Die Bestandteile
werden bei erhöhtem
Druck gehalten, bis sie freigesetzt werden.
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Wenn
die Vomeropherine als Dampf zugeführt werden, sind die Zufuhrmittel
dem Fachmann auf dem Gebiet der Neurophysiologie wohlbekannt (zum
Beispiel Tucker, D. und T. Shibuya, Cold Spring Harbor Symp. Quant.
Biol. (1965) 30: 207 und Vigouroux, M. et al., (J. Neurosci. Methods
(1988) 24: 57).
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In
seiner Grundform ist ein Dampf-Zufuhrmittel eine Quelle eines konstanten
Luftstroms, der durch ein flüssiges
Medium geleitet wird. Diese Vomeropherine können auch in trockener pulverförmiger oder
kristalliner Form zur Zufuhr als Dampf in ein Material (bevorzugt
mit einem Gewichtsverhältnis
von 1/30) wie einen Schwamm oder Baumwolle einimprägniert werden.
Der Dampf kann durch einen einzigen Parameter oder in Kombination – zum Beispiel
Reinheit, Temperatur, Wasserdampfspannung, Strömungsgeschwindigkeit und dergleichen – reguliert
werden. Verschiedene Stimulanzien, zum Beispiel ein Geruchsmittel,
ein Geschmacksmittel, ein Arzneistoff oder dergleichen, können entweder
kontinuierlich oder bevorzugt als Puls von spezieller Dauer in den
Dampfstrom eingeführt
werden. Die Kristalle müssen,
wenn sie zugeführt
werden, von gleichförmiger
Größe ohne
große
Klumpen sein.
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Diese
Vomeropherine können
auch in einer flüssigen
Zusammensetzung, wie einer Lösung,
formuliert werden, die in die Umgebung gesprüht wird. In diesem Fall ist
eine Vielfalt von nicht-toxischen und nicht entzündlichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelmischungen
geeignet, welche die Vomeropherine lösen können, zum Beispiel Ethanol,
Propylenglycol und DMSO (Dimethylsulfoxid). Gewöhnlich wird eine wässrige Ethanol-Lösung bevorzugt.
Die bevorzugte Konzentration des Ethanols in der Mischung liegt
im Bereich von 1 bis 4% (Vol./Vol.). Jedoch wäre, da die Lösung nicht
direkt an den Nasengang verabreicht wird, ein wässriges Ethanol-Lösungsmittel
mit einer höheren
Konzentration des Ethanols ebenfalls annehmbar.
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Die
Konzentrationen der Vomeropherine in den oben beschriebenen Zusammensetzungen
können
variieren. Jedoch müssen
sie ausreichend hoch sein, um, wenn sie in die Umgebung abgegeben
werden, den Individuen eine wirksame Menge der Verbindung zuzuführen.
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3) Wirksame Dosismenge
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Die
Vomeropherine dieser Erfindung sind bei der Steigerung der Wachsamkeit
sowohl bei Männer
als auch Frauen wirksam, obwohl es Geschlechtsunterschiede bei den
Dosismengen geben kann, bei denen die Verbindungen wirksam sind;
der Dosisbereich beträgt
0,1 ng/100 μl
bis 100 μg/100 μl. Eine einzige
Verabreichung von mindestens etwa 200 Picogramm, direkt in das Lumen
des VNO zugeführt,
ist wirksam, eine vorübergehende
autonome Reaktion hervorzurufen. Wenn sie in die Nasenhöhle verabreicht
werden, beträgt
die Menge etwa 100 Picogramm bis etwa 100 Mikrogramm, bevorzugt
etwa 1 Nanogramm bis etwa 10 Mikrogramm, bevorzugter etwa 10 Nanogramm
bis etwa 1 Mikrogramm.
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Die
Dosis wird wie oben sein, wenn die Dosis durch eine Vorrichtung
direkt an das VNO oder die Nase des Individuums verabreicht wird.
Wenn die Dosis jedoch durch Bereitstellen einer ausreichenden Konzentration
des Vomeropherins in der das Individuum oder die Individuen umgebenden
Luft verabreicht werden soll, so dass es durch Einatmung durch die
Nase oder durch Diffusion in die Nasenhöhle mit dem VNO des Individuums
oder der Individuen in Kontakt tritt, wird die Menge des zu dispergierenden
Vomeropherins, um diese Dosis zu erzielen, wesentlich höher sein,
abhängig
von Faktoren wie dem aufmerksam zu machenden Individuum, der Zahl
der Individuen in dem Raum, der Größe des Raums und der Platzierung
der Abgabevorrichtung.
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Beispielsweise
ist unter Berücksichtigung,
dass Menschen in Ruhe durchschnittlich 4 Liter Luft pro Minute ersetzen,
eine Abgabevorrichtung, die 100 mg Vomeropherin enthält, ausreichend,
um ein Volumen von 25 Kubikmetern zu sättigen, das ungefähre Volumen
eines Raums von 9 ft × 10
ft × 8
ft; und eine Abgabevorrichtung, die 8 mg Vomeropherin enthält, ist
ausreichend, um ein Volumen von 2 Kubikmetern zu sättigen,
zum Beispiel dann, wenn die Abgabevorrichtung am Kopfende eines
Betts angebracht ist. Selbst wenn der Raum einen kontinuierlichen
Luftstrom aufweist, wird der Verlust an Vomeropherin in der Luft
vernachlässigbar
sein.
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So
kann ein Fachmann mit seiner Fähigkeit
und dieser Offenbarung die geeignete Gesamtmenge berechnen, die
erforderlich ist, um eine die Wachsamkeit steigernde wirksame Menge
in Individuen zu erzielen.
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Alarmvorrichtungen
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Eine
typische Alarmvorrichtung (sowohl für gefährliche als auch für ungefährliche
Situationen) besteht aus einem Detektor, um das Vorhandensein einer
Alarmbedingung (wie, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, das Vorhandensein
von Feuer, Rauch, nicht autorisiertem Zutritt oder der Aufforderung,
das Telefon zu beantworten) zu erfassen, und einem oder mehreren
Warnmitteln, wie einer Hupe oder einem blinkenden Licht, um ein
Alarmsignal zu erzeugen. Beispielsweise erfasst ein Detektor in
einem Rauchalarm durch photoelektrische oder Ionisationsmittel die
Anwesenheit von Rauch. Wenn der Detektor die Anwesenheit von Rauch erfasst,
wird ein elektrisches Signal an das Tonerzeugungs-Hilfsrelais. gesendet,
welches das Warnmittel, wie eine Hupe, aktiviert, was so ein Alarmsignal
erzeugt.
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Es
gibt typisch zwei Arten von Rauchalarmvorrichtungen. Ionisations-Rauchalarmvorrichtungen
verwenden eine Ionisationskammer, die aus zwei Platten mit einer
Spannung über
diese hinweg besteht, zusammen mit einer radioaktiven Quelle ionisierender
Strahlung, im Allgemeinen einer sehr geringen Menge an Americium-241.
Der Detektor arbeitet durch Messen der Änderung der Ionisation, die
durch in die Kammer eintretenden Rauch verursacht wird.
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Photoelektrische
Rauchalarmvorrichtungen andererseits verwenden Licht und einen Lichtdetektor,
um ein sich entwickelndes Feuer zu erfassen. Im normalen Zustand
tritt Licht aus der Lichtquelle gerade hervor und verfehlt den Detektor.
Rauchteilchen streuen jedoch das Licht, und dementsprechend trifft
eine gewisse Lichtmenge auf den Detektor auf, was das Warnmittel,
wie eine Hupe, aktiviert.
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Ein
Detektor in einer Kohlenmonoxid (CO)-Alarmvorrichtung misst die
CO-Konzentrationen
im Laufe der Zeit. Es kann eine höhere CO-Menge über eine
kurze Zeitspanne oder eine niedrigere Menge über eine ausgedehnte Zeitspanne
vorliegen. In beiden Fällen
wird, wenn der Detektor eine gewisse Sättigungsmenge an CO erfasst,
ein elektrisches Signal ausgesendet, welches die Hupe auslöst.
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Unter
Verwendung der Detektoren von Alarmvorrichtungen, wie, ohne jedoch
darauf beschränkt
zu sein, Detektoren für
Rauch, Kohlenmonoxid, nicht autorisierten Zutritt, Anrufverbindung
oder gedrückte
Türklingel,
kann eine Alarmvorrichtung der vorliegenden Erfindung hergestellt
werden, die einen Detektor, der die Alarmbedingung erfasst, und
eine Abgabevorrichtung umfasst, welche das die Aufmerksamkeit steigernde
Vomeropherin enthält.
Warnmittel, die ein hörbares
und/oder sichtbares Signal, wie eine Hupe oder ein Licht, erzeugen,
können
ebenfalls in der Alarmvorrichtung eingebaut sein.
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Die
Abgabevorrichtung kann innerhalb oder außerhalb der Alarmvorrichtung
enthalten sein. In der Praxis wird die Abgabevorrichtung vorzugsweise
an einem Ort angeordnet, der sich in der Nähe des Individuums befindet,
zum Beispiel nahe dem Bett des Individuums, um zu ermöglichen,
dass das Vomeropherin leichter von dem Individuum aufgenommen wird.
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In
jedem Fall wird, wenn der Detektor die Alarmbedingung erfasst, die
Abgabevorrichtung aktiviert, so dass das die Wachsamkeit steigernde
Vomeropherin freigesetzt wird, wodurch die Wachsamkeit von Individuen
gesteigert wird. Die anderen Warnmittel, falls vorhanden, werden
ebenfalls aktiviert.
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Die
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
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Synthese von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
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Estron-p-toluolsulfonylhydrazon
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Estron
(270 g, 1,00 Mol) und p-Toluolsulfonylhydrazid (232,8 g, 1,25 Mol)
in trockenem Methanol (2,5 Liter) wurden 20 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Die Mischung wurde in einen konischen Kolben überführt und abkühlen gelassen. Das kristalline
Produkt wurde unter Saugen abfiltriert und mit Methanol (300 ml)
gewaschen. Weitere Produktfraktionen wurden durch aufeinanderfolgendes Eindampfen
des Filtrats auf 2000 ml, 800 ml und 400 ml und jedes Mal Kristallisierenlassen
erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 433,5 g (99%).
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1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ol
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Estron-p-toluolsulfonylhydrazon
(219,0 g, 500 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (8,0 Liter) wurde
in einem Natriumchlorid/Eisbad gekühlt. Die Mischung wurde mechanisch
gerührt,
während
n-Butyllithium (800 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 2,00 Mol) über eine
doppelendige Nadel zugegeben wurde. Die Mischung wurde 3 Tage bei
Raumtemperatur gerührt.
Eis (250 g) wurde dazugegeben, gefolgt von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (500
ml). Die Phasen wurden durch Rühren
gemischt und dann Absitzen gelassen. Die wässrige Phase wurde über Aspiration
mit einem Teflonrohr entfernt und mit Ether (500 ml) extrahiert.
Die zwei organischen Phasen wurden nacheinander mit demselben Bad
an gesättigter
Natriumbicarbonat-Lösung
(500 ml), gefolgt von gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
(500 ml), gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet
(MgSO4) und im Vakuum eingedampft, was Rohprodukt
ergab. Dieses wurde einer Flash-Filtration auf
500 g Kieselgel 60, 230–400
Mesh, unterzogen, wobei man mit Ethylacetat/Hexan (25:75, 2,5 Liter)
eluierte. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, was ein kristallines
Material ergab. Das Produkt wurde aus Methanol (300 ml)/Wasser (75
ml) umkristallisiert, mit Methanol (80 ml)/Wasser (20 ml) gewaschen.
Eine weitere Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan (12,5:87,5)
ergab reines Produkt (88,9 g, 70%).
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Beispiel 2
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Synthese von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-olacetat
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Zu
1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ol (254 mg, 1,00 mMol) in Ether (10
ml) wird Acetanhydrid (0,25 ml) gegeben, gefolgt von Pyridin (0,25
ml), und die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wird in Eis/Wasser gegossen und mit Ether (2 × 20 ml)
extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser, gesättigter
Kupfersulfat-Lösung,
Wasser und gesättigter
Natrium chlorid-Lösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum
eingedampft, was das Rohmaterial ergibt. Dieses wird durch Flash-Chromatographie
auf 17,5 g Kieselgel 60 (230–400
Mesh) unter Elution mit 10%–12%
Ethylacetat/Hexan gereinigt, was das reine Produkt ergibt (192 mg,
65%). Andere Ester können
unter Verwendung des geeigneten Anhydrids hergestellt werden.
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Beispiel 3
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Synthese des Epoxids von
Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-olacetat
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3-Chlorperoxybenzoesäure (862,9
mg, 5,000 mMol) in 25 ml 1,2-Dimethoxyethan (DME) wurde zu einer
Lösung
von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (636,0 mg, 2,500 mMol) in 15
ml DME gegeben. Nach 6-stündigem
Rühren
wurde die Reaktionsmischung in 140 g 5%-iges (Gew./Gew.) Natriumthiosulfat-Pentahydrat
gegossen und mit drei 100 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die
vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und
drei 100 ml-Portionen
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und durch Celite 503 filtriert. Der Rückstand
wurde mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate
wurden unter verringertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie (20%
Ethylacetat/Hexan auf Kieselgel) des Rückstandes, gefolgt von Kristallisation
aus Ethylacetat, erzeugte glänzende
weiße Plättchen (349,9
mg, 1,294 mMol, 52%), F.p. 217–219°C, homogen
mittels DSC (20% Ethylacetat/Hexane auf Kieselgel; Rf 0,32;
Ausgangsmaterial Rf 0,50).
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Acetanhydrid
(0,70 ml, 7,4 mMol) wurde zu einer Suspension des aus dem obigen
Verfahren hergestellten Materials (400,0 mg, 1,479 mMol) in wasserfreiem
Pyridin (2,4 ml, 30 mMol) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde Methyl-t-butylether
(MTBE, 15 ml) dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit drei
5 ml-Portionen 1
N HCl, 5 ml gesättigtem
Kupfersulfat, 5 ml gesättigtem
Natriumbicarbonat und 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und durch Celite 503 filtriert. Der Rückstand wurde mit 5 ml MTBE
gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter verringertem
Druck konzentriert. Umkristallisation des Rückstands aus 95%-igem Ethylacetat
mit einer Zwischenbehandlung mit Holzkohle lieferte feine weiße Plättchen (295,1
mg, 0,9446 mMol, 64%), F.p. 114–115°C, homogen
mittels DSC (20% Ethylacetat/Hexane auf Kieselgel; Rf 0,36;
Ausgangsmaterial Rf 0,24).
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Beispiel 4
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Synthese von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylsulfat-Kaliumsalz
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Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex
(3,8 g, 23,9 mMol) wurde zu Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (1,00 g, 5,93 mMol) in
10 ml trockenem Dimethylformamid (aufbewahrt über Molekularsieben) gegeben.
Nach 4-stündigem
Rühren
wurde die Suspension unter raschem Rühren zu Triethanolamin (11,73
g, 78,62 mMol) in 200 ml Wasser getropft, und die resultierende
Lösung
wurde durch eine grobe Glasfritte filtriert. Das Filtrat wurde unter
raschem Rühren
zu Kaliumcarbonat (7,00 g, 50,6 mMol) in 20 ml Wasser gegeben und
dann durch eine grobe Glasfritte filtriert. Der Rückstand
wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und dann unter Vakuum über P2O5 getrocknet, was
einen Festkörper
ergab (1,37 g, 3,68 mMol, 94% Ausbeute), F.p. 210–215°C (Zers.).
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Beispiel 5
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Drei
Verfahren wurden verwendet, um Schlaf zu beurteilen: 1) Schlafstudie,
2) quantitative Elektroenzephalographie und 3) psychometrische Tests.
Die Studie wurde unter Verwendung eines randomisierten, einfachblinden,
Placebokontrollierten experimentellen Aufbaus durchgeführt.
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1. Auswahl
und Vorbereitung der Teilnehmer
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Mehrere
Tage vor der Studiensitzung wurde mittels klinischer Interviews
und einer klinischen Überprüfung ein
Screening durchgeführt.
Zusätzlich
wurden Hamilton A- und D- und Covy-Tests verwendet, um begleitende
Unruhe oder affektive Störungen
festzustellen. Jedem Subjekt wurde auch ein gründlicher Fragebogen hinsichtlich
Schlafgewohnheiten und Schlafstörungen
ausgehändigt.
Kriterien für den
Einschluss in die Studie schlossen Subjekte mit einer Punktezahl
von 12 oder weniger im Covy-Test und einer Punktezahl von 8 oder weniger
im Hamilton A- und
Hamilton D-Test und das Fehlen jeglicher medizinischer oder psychiatrischer
Zustände
ein. Zehn physisch und geistig gesunde junge männliche erwachsene Subjekte
wurden für
die Studie ausgewählt.
Alle waren normale Schläfer
(d.h. sie berichteten über
keine Schwierigkeit beim Einschlafen oder Durchschlafen in der Nacht,
schliefen zwischen 6 und 8,5 Stunden pro Nacht und waren während der
Tageszeit aufmerksam).
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Am
Tag der Studie wurden sie angewiesen, keine Nickerchen zu machen,
die Einnahme von Alkohol- oder Koffein-haltigen Getränken zu
meiden und ein gleichmäßiges tägliches
Aktivitätsniveau
beizubehalten. Die zehn Subjekte wurden in zwei Gruppen von fünf aufgeteilt,
wobei einer Gruppe die Testverbindung verabreicht wurde und die
andere als Kontrolle diente.
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2. Präparierung
der Testverbindung
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Die
Testverbindung wurde unter Verwendung eines manuellen Vomeronasal-Applikators (MVA)
an das VNO verabreicht. Dieser Applikator umfasst eine Luftzufuhr,
die einen 1 ml-Luftpuls zuführt;
ein Ventilsystem, welches diesen Luftpuls entweder durch eine Kammer
leitet, die 30 mg USP-Baumwolle enthält, welche zuvor mit 1 ml einer
1 mg/ml-Lösung
der Testverbindung, Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat,
in Ethanol vollgesaugt worden ist und über Nacht trocknen gelassen
wurde, oder an dieser Kammer vorbeileitet; ein Einweg-Stromventil und eine
Düse, die
in einem Nasenloch angeordnet werden konnte, um für eine direkte
Verabreichung an das Lumen des VNO zu sorgen. Mit einem 1 ml-Luftpuls
führt der
MVA dem VNO 200 pg der Testverbindung zu.
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3. Polysomnographie
und VNO-Stimulation
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Während der
Studie verbrachten Subjekte eine Nacht im Schlaflabor und wurden
nur während
der ersten Stunde einer herkömmlichen
Polysomnographie (PSG) unterzogen. Die Kriterien für diese
kurze Aufzeichnung beruhten auf früheren Befunden, die zeigten,
dass eine VNO-Stimulation mit einer einzigen Dosis des Vomeropherins
Wirkungen innerhalb einer Stunde nach der Stimulation induzierte.
Vor Beginn der Aufzeichnungen wurde jedes Subjekt bezüglich bedrückender
oder schwächender
Ereignisse während
dieses Tages befragt, welche zu einer Schlafunterbrechung beitragen
könnten.
Die Zeiten der letzten Mahlzeit und physischen Betätigung (falls
anwendbar) wurden ebenfalls aufgezeichnet. Um zu bestimmen, ob die
Verbindung Tageszeit-Aktivitäten
oder das anterograde Gedächtnis
beeinflussen würde,
wurden die Beurteilungs- und motorischen Fähigkeiten sowohl vor dem Einschlafen
als auch am Morgen bewertet. Für
diese Zwecke wurden die Subjekte einem Labyrinthtest, einem Ziffer-Symbol-Ersatztest,
einem rechten und linken manuellen Koordinationstest (Punkttest)
und einem Zahlenwiederholungstest unterzogen, wie in einer früheren Publikation
beschrieben (Monti, J. M., 1989, Slow Wave Sleep in Health and Disease.
In: Waukier A., Dugovic C. und Radulovacki M. "Slow Wave Sleep." New York, Raven Press, S. 331–322).
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Unmittelbar
vor "Licht aus" wurden die Subjekte
gebeten, auf dem Rücken
zu liegen. Der MVA wurde im rechten Nasenloch angeordnet, wobei
seine Düse
gegen die rechte VNO-Öffnung
gerichtet war. Später
wurde der MVA im linken Nasenloch zur Stimulierung des linken VNO
angeordnet. Zwei Luftpulse oder die Testverbindung oder Placebo
wurden an jedes VNO verabreicht. Das gleiche Verfahren wurde 30
Minuten später wiederholt,
wonach die Untersuchungsperson in den Raum eintrat und das Subjekt
aufweckte, falls er schlief, so dass die Gesamtdosis des Vomeropherins,
die jedem Subjekt verabreicht wurde, 800 pg betrug.
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Bei
jeder 30 Minuten-Schlafunterbrechung vor der Testverbindungsanwendung
wurde jedem Subjekt ein kurzer Fragebogen ausgehändigt, um seine Wahrnehmung,
ob er geschlafen hatte, die geschätzte wach verbrachte Zeit und
die Zahl der Aufwachereignisse aufzuzeichnen. Zusätzlich wurde
die Schläfrigkeit
durch ein 3-Punkte-Analogskala-Inventar (Punktezahl von 0 bis 10,
höhere
Zahlen zeigen mehr Schläfrigkeit
an) gemessen, welches einschloss: a) Bereitsein, wieder zu schlafen;
b) Grad der Unruhe und c) selbst eingestufter Grad der Schläfrigkeit.
Die Skala zeigte entgegengesetzte Zustände an den Enden einer horizontalen
Linie, einschließlich "vollständig wach – vollständig schlafend", "äußerst ruhelos – äußerst ruhig" und "ich möchte schlafen,
aber ich habe das Gefühl,
ich kann nicht – ich
kann sehr leicht wieder einschlafen". Die Aufzeichnungen begannen um 22:00
Uhr und dauerten bis 6:00 Uhr des folgenden Tags. Frontale, parietale
und okzipitale Elektroenzephalogramme (EEG), Elektrookulogramme
und Elektromyogramme wurden während
der ersten Stunde aufgezeichnet. Diese Aufzeichnungen wurden kodiert
und blind bezüglich
Schlaflatenz mit "non-rapid eye
movement" von "Licht aus" bis zum Auftreten
der ersten Minute des Stufe I-Schlafs, der gesamten Wachzeit, der
Wachzeit nach Schlafbeginn und der Gesamt-Schlafzeit eingestuft.
Die Schlafstufen wurden gemäß den Kriterien
von Rechtschaffen und Kales (1968) zugeordnet. Alle Variablen wurden
getrennt für
jedes 30-minütige
Intervall eingestuft. Die Zahl der Aufwachereignisse wurde für die gesamte
Stunde der Aufzeichnung gezählt.
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Am
Morgen füllten
alle Subjekte einen Multiple-Choice-Fragebogen hinsichtlich der
folgenden Variablen aus: Schlaflatenz nach dem letzten Eintrag,
geschätzte
Zeit des Schlafens, Zahl der Aufwachereignisse und Schlafqualität. Der allgemeine
Status zur Aufweckzeit wurde durch Markierung auf einem 9-Punkte-Analogskala-Inventar
bestimmt. Zusätzlich
wurden alle Subjekte kognitiven und motorischen Verhaltenstests
unterzogen, die mit jenen identisch waren, die sie vor dem Schlafengehen
empfingen.
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4. Einstufung
der Schlafparameter
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Die
Schlafvariablen, die in dieser Studie bewertet wurden, schlossen
die Gesamtschlafzeit (GSZ) oder die Menge an Schlaf während der
Aufzeichnungszeitspanne, die Schlafeffizienz (SE) oder den Prozentsatz
an Schlaf, die Schlafbeginnlatenz (SBL) oder die Zeit bis zum Einschlafen
nach Beginn der Aufzeichnungen ein. Der Schlaf war konsolidiert,
wenn die erste vollständige
Minute von Stufe 1-Schlaf erreicht war. Nicht-REM-Schlaf wurde durch
das Auftreten der Stufen 1, 2, 3 und 4 und REM-Schlaf durch das
Auftreten von desynchronisierten Gehirnwellenmustern, Augenbewegungen
und flachem Muskeltonus verzeichnet. Die Latenz bis zu jeder dieser
Stufen wurde ebenfalls bestimmt, mit besonders gründlicher
Untersuchung der REM-Schlaf-Latenz. Die Dauer jeder Stufe wurde
ebenfalls bestimmt und als Prozentsatz der Gesamtschlafzeit (Division
der Dauer jeder Schlafstufe durch die Gesamtschlafdauer und Multiplikation
mit 100) ausgedrückt.
Jedes Subjekt berichtete auch über
seine Schlaferfahrung durch Beantwortung eines kurzen Fragebogens
und einer visuellen Analogskala.
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5. Testergebnisse
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A. Beurteilung durch Polysomnographie
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Die
PSG-Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst und zeigen, dass
die Testgruppe eine längere
SBL, eine kürzere
GSZ und eine kürzere
Wachzeit nach Schlafbeginn im Vergleich zur Kontrollgruppe hatte.
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Die
SBL der Kontrollgruppe betrug 16 Minuten im Vergleich zu 21 Minuten
der Testgruppe. Die GSZ der Kontrollgruppe betrug 26 Minuten im
Vergleich zu 14,3 Minuten der Testgruppe. Für die SBL und GSZ wird eine
statistische Signifikanz von P < 0,05
erhalten.
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B. Subjektive Beurteilung
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a) Subjektive Beurteilung – Selbstbewertung
bei Halbstunden-Intervallen
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Die
Kontrollgruppe berichtete über
eine Schlaflatenz von mehr als 10 Minuten mit einer variierenden Anzahl
von Aufwachereignissen unter den Subjekten im Bereich von keinem
bis zu mehr als drei. In der Testgruppe wurde die Schlaflatenz als
im Bereich zwischen 10 und 30 Minuten mit drei oder mehr Aufwachereignissen
mitgeteilt.
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b) Subjektive Beurteilung – Selbstwahrnehmung
der Schläfrigkeit
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst und zeigen Punkte
auf dem Schläfrigkeitsskala-Inventar
an. Zu Beginn der Studie zeigte die Testgruppe keine signifikanten
Abweichungen von der Kontrollgruppe. Nach der Verabreichung berichtete
die Kontrollgruppe über
weniger Schläfrigkeit.
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c) Schlaflatenz
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Wie
in Tabelle III gezeigt, hatte die Kontrollgruppe Schlaflatenzen
von weniger als 30 Minuten, wohingegen die Testgruppe über Latenzen
von mehr als 30 Minuten berichtete.
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d) Schlafdauer
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Wie
in Tabelle IV gezeigt, berichtete die Testgruppe über eine
Gesamtschlafdauer zwischen 4 und 6 Stunden, währen die Kontrollgruppe über einen
7- bis 8-stündigen Schlaf
berichtete.
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e) Schlafqualität
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Die
Schlafqualität
wurde von den Subjekten entweder als "gestört" oder "ungestört" klassifiziert. Die meisten
Subjekte antworteten, dass ihr Schlaf "ungestört" war. Jedoch definierte ein Subjekt
in der Testgruppe seinen Schlaf als "gestört".
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f) Zustand beim Wecken
am Morgen
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Die
Antworten auf den Zustand des Subjekts zur Weckzeit wurden als "ruhig und erfrischt", "müde" oder "schläfrig" eingestuft. In ihren
Antworten markierten alle, dass sie "ruhig und erfrischt" oder "müde" waren, unabhängig von
der Behandlungsmodalität.
Der Morgenstatus, der durch eine visuelle Analogskala beurteilt wurde,
zeigte keinen Unterschied zwischen den Gruppen, die mit Placebo
oder der Testverbindung behandelt wurden.
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g) Kognitiver Test der
motorischen Fähigkeiten
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Weder
die Kontroll- noch die Testgruppe zeigten irgendwelche Änderungen
der Punktebewertungen zwischen ihren Nacht- und Morgentests für anterogrades
Gedächtnis,
Beurteilung oder motorische Geschicklichkeit.
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6. Schlussfolgerungen
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Die
Testverbindung Estra-1,3,5(10),1,6-tetraen-3-ylacetat hat eine primäre aufweckende
Wirkung gezeigt, die durch eine Abnahme der GSZ nachgewiesen wurde.
Bei Subjekten, die mit der Testverbindung behandelt wurden, wurde
eine Korrelation der Schlaflatenz zwischen den Aufzeichnungen und
den selbst mitgeteilten Antworten ersichtlich. Ein Subjekt berichtete über schlechten
Schlaf, was einer kurzen Gesamtschlafzeit in der PSG entsprach.
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Die
Kontrollgruppe berichtete über ähnliche
Ergebnisse sowohl bei der subjektiven Bewertung als auch bei den
PSG-Befunden. Die Selbstmitteilungen in der Sitzung über Schläfrigkeit
mittels der Analogskala standen mit den PSG-Daten in Einklang. Die
obigen Daten scheinen anzuzeigen, dass die Testverbindung nicht
die Selbstwahrnehmung eines Subjekts bezüglich Schlaf beeinträchtigt.
Die Behauptung wird weiter durch das Fehlen von Änderungen in den Kognitionstests
vor und nach der Behandlung gestützt.
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Im
Morgenfragebogen berichtete die Testgruppe über Schlaflatenzen von mehr
als 30 Minuten nach der VNO-Stimulation, im Gegensatz zu der Kontrollgruppe,
die angab, dass sie innerhalb von weniger als 30 Minuten einschlief.
Die Testgruppe berichtete auch, dass sie im Vergleich zur Kontrollgruppe
weniger schlief. Kombiniert mit den PSG-Daten der Testgruppe scheinen
die obigen signifikanten Befunde eine mögliche psychostimulierende
Wirkung der Testverbindung anzuzeigen.
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Tabelle
I Auswirkung
bei menschlichen Subjekten, die mit Estra-1,3,5(10),16-tetraen-ylacetat und Placebo
behandelt wurden, beurteilt durch Polysomnographie
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Tabelle
II Selbstwahrnehmung
der Schläfrigkeit
von menschlichen Subjekten, die mit Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat
und Placebo behandelt wurden
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Tabelle
III Schlaflatenzen
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