DE2926847A1 - Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol)-salz der (2r-cis)-(3-methyloxiranyl)-phosphonsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel - Google Patents

Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol)-salz der (2r-cis)-(3-methyloxiranyl)-phosphonsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

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    • C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
    • C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms

Description

J. REITSTÖTTER & W. KINZEBACH
PROF. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIL·. DIPL. CHBM.
W. BUNTE (1958-1976) K. P. HÖLLER
DR. ING. DR. RBR. NAT. DIPU. CHBM.
TBLEPONl (Ο8Θ) 37 60 83 TELEXl B21B20B ISAR D
BAUBRBTRABSB 22, SOOO MÜNCHEN
München, 3. Juli 1979 M/20 179
ZAMBON S.p.A. Via Lillo del Duca, 10 Mailand / Italien
bis-(2-Ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)-Salz der (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl )-phosphonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
POBTANSCHHWrxEOmifACH 78Q. QL-SOOO MÜNCHEN 43
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Salz der (2R-cis)-(3-Methyloxyranyl)phosphonsäure, dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das bis-(2-Ammonium-2-hydroxymethyl-i,3-propandiol)-Salz der (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl)phosphonsäure der Formel:
HO-CH2
HO-CH9-C-NHo 2 , 3
HO-CH2
und dessen Herstellung.
Die (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl)phosphonsäure wird nachfolgend mit dem Trivialnamen Fosfomycin (Merck Index, 9. Auflage, 4110) bezeichnet. Die Natrium- und Calciumsalze von Fosfomycin werden in großem Umfange in der Human- und Veterinärmedizin verwendet, um das Wachstum von gram-positiven und gram-negativen pathogenen Bakterien zu verhindern.
Es wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße Fosfomycin-Salz, das bis-(2-Ammonium-3-hydroxymethyl-1,3-propandiol )-Salz der (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl)phosphonsäure sowohl eine erheblich bessere Verträglichkeit als auch eine erheblich bessere biologische Verfügbarkeit aufweist als die Natrium- und Calcium salze des Fosfömycins.
Insbesondere wurde gefunden, daß die biologische Verfügbarkeit des erfindungsgemäßen Fosfomycin-Salzes mindestens 200 %
(doppelt so groß) beträgt im Vergleich mit den anderen Fosfomy cin-Salzen, sowohl definiert als die im Urin bestimmte Antibio tikum-Gesantmenne als auch als die unter der Blutspiegel-Zeit-Kurve gebildeten Fläche. Die Herstellung des erfindungsgemäßen Fosfomycin-Salzes kann nach allgemeinen in der Chemie verwendeten und bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann es durch eine doppelte Austauschreaktion zwischen dem Calciumsalzmonohydrat der (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl)phosphonsäure und dem Oxalat des 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiols hergestellt werden.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Salzes wird durch das folgende Beispiel, das die vorliegende Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken soll, näher erläutert.
Beispiel
Zu 105,9 g des Monohydrates des Calciumsalzes der (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl )phosphonsäure, welches in 320 ml Wasser suspendiert ist, werden bei 600C und unter Rühren eine Lösung aus 145 g 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol und 49 g Oxalsäure in 270 ml Wasser stufenweise hinzugefügt.
Man läßt die Suspension auf Zimmertemperatur abkühlen, während 7 Stunden lang weiter gerührt wird.
Nach dem Stehen über Nacht bei 4°C, wird die Suspension unter Rühren und unter Vakuum über Theprite 5 (Handelsbezeichnung des Filtermaterials der Seitz-Filter-Werke) abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit 500 ml absolutem Äthylalkohol behandelt und unter Rühren 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten. £119886/0636
Das weiße kristalline Produkt, das nach dem Abkühlen ausfällt,
wird im Vakuum abfiltriert und im Vakuum 10 Stunden lang bei ; 600C getrocknet. ;
Es wurden 185 g des bis-(2-Ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-pro- j pandioD-Salzes der (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl )phosphonsäure
erhalten.
Schmelzpunkt: 146 bis 148°C.
Die Elementaranalyse führte zu folgendem Ergebnis:
für C11H29N2O10P
34 C 7 H 7 N
gef.: 34 ,55 7 ,64 7 ,20
ber.: ,74 ,69 ,37
= "3l3° (c = 10
lü/v· 909886/0636

Claims (3)

  1. Pate ntansprliche
    '( ].) bis-(2-Ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol )-Salz der (2R-cis)-(3-Methy1oxiranyl)phosphonsäure der Formel
    / HO-CH2
    HO-CH2-C-NH3
    HO-CH2 Χ Η' χ0' Ή
  2. 2. Verfahren zur Herstellung des bis-(2-Ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)-Salzes der (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl phosphonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl)phosphonsäure oder eines ihrer Salze mit 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol oder einem Salz davon umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel enthaltend das bis-(2-Ammonium-2-hydroxymethyl-1,4-propandiol)-Salz der (2R-cis)-(3-Methyloxiranyl)phosphon säure in Verbindung mit einem oder mehreren Bindemitteln und/oder Trägern.
    a_Q 3 886/0636-
DE19792926847 1978-07-19 1979-07-03 Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol)-salz der (2r-cis)-(3-methyloxiranyl)-phosphonsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel Granted DE2926847A1 (de)

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ZA (1) ZA793354B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3203937A1 (de) * 1982-02-05 1983-09-01 Luc Dr Barrut Verfahren und vorrichtung zum maschinellen sanieren oder korrigieren mindestens eines zahnes oder zum maschinellen vorbereiten mindestens eines zahnes fuer eine festsitzende prothetische restaurierung und zum maschinellen herstellen der festsitzenden prothetischen restaurierung

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1124610B (it) * 1979-10-18 1986-05-07 Zambo Spa Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato
IT1136652B (it) * 1981-06-04 1986-09-03 Crinos Industria Farmaco Compesizione farmaceutica di fosfomicina in compresse da succhiare
CH660306A5 (de) * 1984-10-05 1987-04-15 Schering Spa Wasserloesliche pharmazeutische zusammensetzungen auf der basis von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure mit aminosaeuren.
CH660305A5 (de) * 1984-10-05 1987-04-15 Schering Spa Wasserloesliche pharmazeutische zusammensetzungen auf der basis von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure mit aminosaeuren.
IT1231013B (it) * 1989-07-27 1991-11-08 Zambon Spa Mono (2 ammonio 2 idrossimetil 1,3 propandiolo)(2r,cis) 1,2 epossipropil fosfonato avente migliorate caratteristiche di stabilita' e lavorabilita'.
US5191094A (en) * 1989-07-27 1993-03-02 Zambon Group S.P.A. Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing
ITMI20021725A1 (it) * 2002-08-01 2002-10-31 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica.
EP1762573A1 (de) 2005-09-08 2007-03-14 Interquim, S.A. De C.V. Verfahren zur Herstellung von Fosfomycin-Salzen
ES2385158B1 (es) * 2010-12-24 2013-05-28 Arafarma Group, S.A. Composición farmacéutica de fosfomicina
CN102807586B (zh) 2012-08-31 2015-05-13 东北制药集团股份有限公司 磷霉素氨盐的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1768965B1 (de) * 1967-07-25 1971-12-23 Merck & Co Inc (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaeure und deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641063A (en) * 1968-01-22 1972-02-08 Merck & Co Inc Antibiotic purification process

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1768965B1 (de) * 1967-07-25 1971-12-23 Merck & Co Inc (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaeure und deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3203937A1 (de) * 1982-02-05 1983-09-01 Luc Dr Barrut Verfahren und vorrichtung zum maschinellen sanieren oder korrigieren mindestens eines zahnes oder zum maschinellen vorbereiten mindestens eines zahnes fuer eine festsitzende prothetische restaurierung und zum maschinellen herstellen der festsitzenden prothetischen restaurierung

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GB2025975A (en) 1980-01-30

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