DE2830044A1 - Benzodiazepine sleep-inducing solns. - contg. (7)-chloro-(1)-diethylamino-ethyl-(5)-fluorophenyl (1,3)-dihydro-(1,4)-benzodiazepinone in glycols, glycerol or ethanol - Google Patents
Benzodiazepine sleep-inducing solns. - contg. (7)-chloro-(1)-diethylamino-ethyl-(5)-fluorophenyl (1,3)-dihydro-(1,4)-benzodiazepinone in glycols, glycerol or ethanolInfo
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Abstract
Description
Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von SchlafstörungenPharmaceutical preparation for the treatment of sleep disorders
?Iharnazeutisches Präparat zur Behandlung von Schlafstörungen"."Urinary preparation for the treatment of sleep disorders".
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat auf Basis von 7-Chlor-1-(2-diäthylaminäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3--dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on-monochlorhydrat. Dieses Präparat ist dadurch gezennzeichnet, daß es eine stabile Löawag ist, die als Tropfen per os oder in Kapseln aus weicher Gelatine, vorzugsweise in Form einer mündlich einzunehmenden Einzeldosis verabreicht wird, um durch die verschiedensten pathologischen Zustände verursachte Schlafstörungen zu lindern bzw. aufzuneben. Viele Vorteile kennzeichnen das erfindungsgemäße präparat und bestehen darin, daß dieses sich als viel wirksamer erweist, als dasselbe Präparat in festem Zustand.The invention relates to a pharmaceutical preparation based on 7-chloro-1- (2-diethylamineethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-one monochlorohydrate. This preparation is characterized by the fact that it is a stable Löawag that as drops orally or in capsules made of soft gelatin, preferably in the form of a Oral single dose administered by the most diverse To alleviate pathological conditions caused sleep disorders respectively. to give up. Many advantages characterize the preparation according to the invention and exist in that this proves to be much more effective than the same preparation in solid form State.
Die Verbindung 7-Chlor-1-(2-diäthylaminäthyl)-5-(2-fluorphenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on monochlorhydrat ist ein therapeutisch wirksamer deren Zubereitun in den schweizerischen Patenten Nr. 513186 und 560706 beschrieben ist.The compound 7-chloro-1- (2-diethylamineethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one monochlorohydrate is a therapeutically effective one the preparation of which is described in Swiss patents 513186 and 560706.
Bis jetzt hatten die auf der Basis dieses Wirkstoffes aufgebauten pharmazeutischen rräparate, die übrigens eine stark verbreitet Verwendunrg gefunden haben, stets eine feste Form als Tabletten.Until now, they had been built on the basis of this active ingredient pharmaceutical preparations which, by the way, are widely used always have a solid form as tablets.
Alle Versuche, löslich gemachte Formen dieses Wirkstoffes herzustellen, führten zu Präparaten, die einer frühen Deteriorierung infolge destruktiver Veränderung ausgesetzt waren. Die Zersetzung läßt sich auch optisch feststellen, und zwar durch die allmähliche Verdunklung der Wasser enthaltenden Musterlösungen, deren Farbe rasch von Gelb zu Braun übergeht. Die chemische Analyse dieser Lösungen zeigt außerdem eine starke Titerminderung und das Auftreten zahlreicher Degradationserzeugnisse.All attempts to produce solubilized forms of this active ingredient led to preparations that were subject to early degradation as a result of destructive change were exposed. The decomposition can also be determined optically, namely through the gradual darkening of the sample solutions containing water, their color changes rapidly from yellow to brown. The chemical analysis of these solutions also shows a strong decrease in titre and the appearance of numerous degradation products.
1)ie Wichtigkeit, über löslich Gemachte pharmazeutische Formen, wie die einleitend beschriebene, verfüen zu können, tritt noch klarer hervor, wenn man bedenkt, daß jeder Organismus eine persönliche Reaktion auf das Arzneimittel zeigt, so daß die Verabreichung per os die höchste Wirkung bei Dosen erreicht, die andere sein können, als die festen Dosen der festen galenischen Formen.1) The importance of solubilized pharmaceutical forms, such as the ability to dispose of, as described in the introduction, emerges even more clearly when one Remember that every organism shows a personal reaction to the drug, so that oral administration achieves the highest effect at doses the other can be, as the solid doses of the solid pharmaceutical forms.
kit anderen Worten, die Verfügbarkeit über eine löslich gemachte pharmazeurische Form kann zu unleu£baren Vortcilen vom Gesichtspunkt der therapeutischen Anwendung aus führen.kit in other words, availability via a solubilized pharmaceutical Form can lead to inconceivable advantages from the point of view of therapeutic application carry out.
Es wurde jetzt erkannt, daß es möglich ist, stabile Lösungen diese therapeutisch wirksamen Stoffes herzustellen, wenn ge wisse Arten Lösungsmittel verwendet werden, und daß der lirkstoff in diesen Lösungsmitteln stabil ist, wenn der tasseran teil unter 0,5% liegt und/oder wenn der pH-Wert der Lösung bei um 5 liegeden Werten kontrolliert wird. Die Polyoxiäthylem-Glykole, das Propandiol-1,2 oder- 1,3, das Glycerol, der absolute Äthylkohol, sowohl einzeln als auch im Genisch, haben sich als dazu geeignet erwiesen.It has now been recognized that it is possible to find stable solutions to these to produce therapeutically active substances if certain types of solvents are used are used, and that the active ingredient is stable in these solvents, if the cup of tea is below 0.5% and / or if the pH value of the solution is around 5 values are checked. The polyoxyethylene glycols, 1,2-propanediol or- 1,3, the glycerol, the absolute ethyl alcohol, both individually and genetically, have proven to be suitable for this.
Bei den mit den erfindungsgemäßen stabilen Lösungen von 7-Chlor -1-(2-diäthylaminäthyl)-5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4--benzodiazepin-2-en monochlorhydrat (I) durchgeführten pharmakologischen und klinischen Versuchen konnte fetigestellt werden, daß das physiologische Verhalten des Erzeugnisses anders ist als das Verhalten desselben in fester Form per os verabreichten Erzeugnisses, und daß dieser Unterschied aus einlESen wichtigen therapeutischen Vorteilen besteht. Die Ergebnisse der vergleichsweise vorgenommenen Versuche cles erfindungsgemäßen und des festen Präparates haben folgendes bewiesen: 1. Die aktiven ßlutpegel werden in kürzeren Anständen erreicht.With the stable solutions of 7-chloro -1- (2-diethylamineethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-en with the stable solutions according to the invention monochlorohydrate (I) carried out pharmacological and clinical trials It should be established that the physiological behavior of the product is different than the behavior of the same product administered orally in solid form, and that this difference consists of several important therapeutic advantages. The results of the comparatively carried out experiments cles according to the invention and of the solid preparation have proven the following: 1. The active blood levels become reached in shorter intervals.
2. ¼-as als Lösung verabreichte Präparat wird langsamer metabolisiert. 2. ¼ of the preparation administered as a solution is metabolized more slowly.
Diese Ergebnisse sprechen für eine unteschidliche, günstigere Biodisponibilität des Lösungspräpatates. Die wesentlichen Ergebnisse, auf welchen diese Schlüsse beruhen sind in nachstehenden Tabellen aufgestellt. These results speak for a different, more favorable biodisponibility of the solution preparation. The main results on which these conclusions are based are listed in the tables below.
Tabelle 1 Blutpegel, in nano-g/ml des 7-Chlor-1-(2-diäthylaminäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2--on-monochlorhydrat ausgedrückt, nach oraler Verabreichung an Hunde in den zwei verschiedenen pharmazeutischen Formen: Versuchs- Minuten nach 15 mg in Kapseln 15 mg in Tropfen hund der Verab- (Handelspräparat) (Beispiel 1) kr. reichung ng/ml ng/ml 0 n.t.+ n.t.* 15 " 15,0 30 " 17,5 60 " 9,5 90 " 10,5 120 " 3,6 0 n.t.* n.t.* 15 4,0 23,5 30 5,8 25,0 60 4,5 12,7 90 1,9 9,0 120 1,7 4,2 0 n.t.* n.t.* 15 " 15,0 30 " 18,5 3 60 :1 12,0 90 " 6,6 120 " 5,0 0 n.t.* n.t.* 15 " 11,3 30 " 16,0 4 60 II 9,9 90 " 3,6 120 " 1,5 n,t,* = < 0,5 mg/ml = bei der angewandten Konzentrierung nicht abmeßbar. Table 1 Blood level, in nano-g / ml of 7-chloro-1- (2-diethylamineethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on- monochlorohydrate expressed after oral administration to dogs in the two different pharmaceutical Forms: test minutes after 15 mg in capsules 15 mg in drops and administration (Commercial preparation) (example 1) kr. range ng / ml ng / ml 0 n.t. + n.t. * 15 "15.0 30 "17.5 60" 9.5 90 "10.5 120" 3.6 0 n.t. * n.t. * 15 4.0 23.5 30 5.8 25.0 60 4.5 12.7 90 1.9 9.0 120 1.7 4.2 0 n.t. * n.t. * 15 "15.0 30" 18.5 3 60: 1 12.0 90 "6.6 120" 5.0 0 n.t. * n.t. * 15 "11.3 30" 16.0 4 60 II 9.9 90 "3.6 120" 1.5 n, t, * = <0.5 mg / ml = not at the concentration used measurable.
Für diesen Versuch wurden 4- Beagle-Hunde mit gleichem Gewicht von 10 kg gewählt. Diesen wurden - nach-(basal) Blutentnahme 15 mg des Präparates entweder in Kapseln (Handelsform) oder nach der Form laut Beispiel 1 mit einem "Random"-Muster verabreicht. ach 15 Tagen erfuhr jeder Versuchshund die Behandlung mit der anderen Präparatform. For this experiment, 4 beagle dogs with the same weight of 10 kg chosen. These were - after (basal) blood sampling 15 mg of the preparation either in capsules (commercial form) or according to the form according to Example 1 with a "random" pattern administered. After 15 days, each test dog was treated with the other Preparation form.
Die beiden Formen wurden wie folgt verabreicht: nach Schlucken der Kapseln wurden 50 ml Wasser eingenommen; die Tropfen mit 50 ml Wasser mit einer Isagensonde eingeführt. The two forms were administered as follows: after swallowing the Capsules were taken 50 ml of water; the drops with 50 ml of water with a Isagensonde inserted.
Die Blutentnahmen erfolten aus der Radialvene nach 15, 30, 60, 90 ijinuten nach Verabreichung. Die Blutproben wurden nach der Entnahme am Gaschromatograph zugemessen. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, ist der Wirkstoff 15 Minuten nach Verabreichung des Präparates nach Beispiel 1 bereits im Blut vorhanden und die Größtmenge wird nach einer halben Stunde erreicht. 3ei der Behandlung mit Kapseln war der Wirkstoff als solcher bei drei Versuchen nicht titrierbar. ei einem der Versuchstiere wiesen die Blutpegel einen ähnlichen Verlauf wie bei der Behandlung mit dem Lösungpräparat auf, sie waren jedoch 5 mal kleiner. The blood samples were taken from the radial vein at 15, 30, 60, 90 ijminutes after administration. The blood samples were taken on the gas chromatograph measured. As can be seen from Table 1, the active ingredient is 15 minutes after administration of the preparation according to Example 1 is already present in the blood and the largest amount is reached after half an hour. In the case of treatment with capsules, the active ingredient was as such, it cannot be titrated in three attempts. pointed to one of the test animals the blood level has a similar course as with the treatment with the solution preparation on, however, they were 5 times smaller.
Die klinischen Problem an Menschen in verschiedenen pathologi-----chen Verhältnissen bestätigen die bei den Tierversuchen festgestellten Vorteile. Das Ergebnis ist eine Bessere therapeutische Wirkung, die durch die Kürzung der Einschlafzeit und zugleicll durch die Anwendung erheblich geringerer Dosen der Arzneimittel meßbar sind. In Tabelle 2 sind die Daten eines klinischen Vorgleichsvorsuches mit den beiden pharmazeutischen Formen wiedergegeben. The clinical problem faced by people in different pathologi ----- chen Conditions confirm the advantages found in the animal experiments. That The result is a better therapeutic effect by reducing the time it takes to fall asleep and at the same time measurable through the use of considerably lower doses of the drugs are. In Table 2, the data is one clinical pre-match screening reproduced with the two pharmaceutical forms.
Tabelle 2 Einschlafzeit Schlafdauer unter 20' (+) ohne Zwischenerwachen über 20' (-) unter 5 h (-) über 5 h (+) Patienten lösung feste Form Lösung feste Form 1 + + + 2 + + + + 3 + - + -4 - + - -5 + - + + 6 + - + 7 - - - -8 + + - + 9 + - + 10 + + + -+ 8 4 7 3 - 2 6 3 7 Der Versuch wurde an 10 Sprechstundenpatienten vorgenommen, die an Schlafstörungen litten, die durch schwieriges Sinschlafen, Frühaufwachen und Schlafunterbrchungen in der Nacht gekennzeichnet waren. Table 2 Time to fall asleep Duration of sleep less than 20 '(+) without intermediate awakening over 20 '(-) under 5 h (-) over 5 h (+) patient solution solid form solution solid Form 1 + + + 2 + + + + 3 + - + -4 - + - -5 + - + + 6 + - + 7 - - - -8 + + - + 9 + - + 10 + + + - + 8 4 7 3 - 2 6 3 7 The experiment was carried out on 10 consultation hours patients who suffered from insomnia caused by difficulty sleeping, waking up early and sleep interruptions were marked at night.
Aufgabe des Versuches war die Feststellung unterschiedlicher therapeutischer Wirksamkeit bei Dosis gleichheit der beiden (festen und flüssigen) pharmazeutischen Präparate derselben Verbindung (1). The task of the experiment was to determine different therapeutic Efficacy when the dose is the same for the two (solid and liquid) pharmaceuticals Preparations of the same compound (1).
Den Versuchspersonen wurden abends vor dem Schlafengehen 15 mg der Verbindung als Lösung bzw. 15 mg der festen Tlandelsform der Verbindung I in willkürlicher Reihenfolge und mit 7 Tagen Zeitabstand zwischen einer Verabreichung und der nächsten eingegeben. The test persons were given 15 mg of the in the evening before going to bed Compound as a solution or 15 mg of the solid Tlandel form of the compound I in arbitrary form Order and with 7 days Time interval between administration and the next entered.
Die in Betracht gezogenen Parameter waren dabei die Einschlafzeit vom Augenblick der Einnahme an (über oder unter 20 Minuten) und die Gesamt dauer des Schlafes ohne Zwischenerwachen (weniger oder mehr als 5 Stunden). Die statistische Auswertung erfolgte durch Test des #² nach Pearson, wobei die Anzahl der positiven bzw. negativen ergebnisse herangezogen wurde. Sie ist in der nachstehenden Tabelle 3 wiedargegeben.The parameters considered were the time to fall asleep from the moment of ingestion (over or under 20 minutes) and the total duration of sleep without intermediate awakening (less or more than 5 hours). The statistical Evaluation was carried out by testing the # ² according to Pearson, with the number of positive or negative results were used. It is in the table below 3 reproduced.
Tabelle 3 Ergebnise #² cont. Bedeutungs-Koeffizient höhe (P) Einschlafzeit 8 (+) 2 (-) 3,333 0,376 P<0,05 4 (+) 6 (-) Schlafdauer 7 (+) 3 (-) 3,200 0,370 P<0,05 3 (+) 7 (-) Aus den tabellenmäßigen Daten geht deutlich hervor, daß das Lösungsmittel vermag, nicht allein die erforderliche Einschlafzeit auf statistisch bedeutsame Weise zu kürzen, sondern auch den Schlaf für längere Zeit ohne Unterbrechungen aufrechtzuerhalten. Diese Ergebnise finden ihre logische Erklärung in dem Umstand, daß die Aufnahme des Wirkstoffes beim Lösungspräparat schneller und in größeren engen erfolgt.Table 3 Results # ² cont. Significance coefficient height (P) time to fall asleep 8 (+) 2 (-) 3.333 0.376 P <0.05 4 (+) 6 (-) Duration of sleep 7 (+) 3 (-) 3.200 0.370 P <0.05 3 (+) 7 (-) The tabular data clearly shows that the Solvent is capable of not only the required time to fall asleep statistically significant ways to shorten, but also sleep for longer periods of time without interruptions maintain. These results find their logical explanation in the fact, that the absorption of the active ingredient in the solution preparation faster and in larger quantities tight takes place.
ür die Zubereitung der erfindungsgemäßen Präparate verfährt man bei der l'ropfenform folgendermaßen, indem der Wirkstoff (I) in einem für den pharmazeutischen Gebrauch zulössigen, oben erwähnten, Lösungsmittel in dem gewünschten Konzentrationsgrad aufgelöst wird, der zwischen 5 und 150 mg/mi gewählt werden kann.For the preparation of the preparations according to the invention one proceeds at the drop form as follows, in that the active ingredient (I) in one Approved for pharmaceutical use, the above-mentioned solvents in the desired degree of concentration is dissolved, which is chosen between 5 and 150 mg / ml can be.
Die Lösungen zur Horstellung der weichen Gelatinokapseln werden vorzugsweise unter Verwendung von Polyoxiäthylenglykolen mit höherem Molekulargewicht durch Einkapselung der Eutterlösung gemäß der herkömmlichen Technik in einem Gelatinefilm zubereitet, so daß Kapseln bergestellt werden, die 5 bis 50 mg des wirkstoffes (1) enthalten.The solutions for making the soft gelatin capsules are preferred using higher molecular weight polyoxyethylene glycols by encapsulation the utter solution prepared in a gelatin film according to the conventional technique, so that capsules are presented which contain 5 to 50 mg of the active ingredient (1).
Die in folgenden beispielen beschriebenen Zubereitungen gelten als Erklärung, jedoch nicht als Einschränkung der Erfindung.The preparations described in the following examples are considered to be Explanation, but not as a limitation of the invention.
Beispiel 1 30 g 7-Chlor-1-(2-diäthylaminäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-di--hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on monochlorhydrat werden unter Rühren bei Raumtomperatur oder bei mäßiger Wärme (35-40°) in 800 ml Polyoxiäthylenglykol 300 aufgelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von Polyoxiäthylenglykol auf 1000 ml gebracht, entsprechend efiltert und in zweckmäßige, mit Tropfenzähler versehene Fläschen verteilt. Die Lösung weist pH 5 auf (die Messung erfolgt nach Verdünnung mit 3 vol Wasser) und enthält 30 mg des Wirkstoffes je ml.Example 1 30 g of 7-chloro-1- (2-diethylamineethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-di-hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one monochlorohydrate are stirred at room temperature or at moderate heat (35-40 °) dissolved in 800 ml of polyoxyethylene glycol 300. The solution is made by adding polyoxyethylene glycol brought to 1000 ml, filtered accordingly and in appropriate, with dropper provided bottles distributed. The solution has a pH of 5 (the measurement is carried out according to Dilution with 3 vol water) and contains 30 mg of the active ingredient per ml.
Beispiel 2 20 G 7-Chlor-1-(2-diathylaminäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3- di--hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on monochlrohydrat werden in 100 ml absolutem Alkohol aufgelöst. 650 ml Polyoxiäthylenglykol 300 werden zugegeben und das Ganze mit absolutem ilthylalkohol auf 1000 ml verdünnt. Es entsteht somit eine Lösung die 20 mg/ml enthält. Sie wird in zweckgeeignete, mit Tropfenzähler versehene Fläschchen verteilt.Example 2 20 G 7-chloro-1- (2-diethylamineethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3- di - hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one monochlorohydrate are dissolved in 100 ml of absolute alcohol dissolved. 650 ml of polyoxyethylene glycol 300 are added and the whole thing with absolute ethyl alcohol diluted to 1000 ml. The result is a solution that is 20 mg / ml contains. It is distributed in suitable, dropper-equipped vials.
Beispiel 3 lan geht vor wie bei Deispiel 1, wobei jedoch statt Polyoxi--äthylenglykol, Propylenglykol-1,2 (propan-1,2-diol) verwendet wird. Die erhaltene Lösung ist auf 30 mg/ml in diesen Lösungsmittel zugemessen.Example 3 lan proceeds as in Example 1, but instead of polyoxy - ethylene glycol, Propylene glycol-1,2 (propane-1,2-diol) is used. The solution obtained is on 30 mg / ml metered into this solvent.
Beispiel 4 30 g 7-Chlor-1-(2-diäthylaminäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3--dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on monochlorhydrat werden unter Erwärmung im Wasserbad in 80 ml Polyoxiäthylenglycol 300 suspendiert. 120 ml Polyoxiäthylenglykol 1500 werden zugegeben und bis zur völligen auflösung des Wirkstoffes gerührt. Darauf wird die Lösung gemäß der üblichen Technik in einem Film aus Gelatine/Glycerin eingokapselt, so daß Kapseln mit 15 mg Wirkstoff entstehen.Example 4 30 g of 7-chloro-1- (2-diethylamineethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one monochlorohydrate are heated in a water bath in 80 ml of polyoxyethylene glycol 300 suspended. 120 ml of polyoxyethylene glycol 1500 are added and until complete Dissolution of the active ingredient stirred. Then the solution is made according to the usual technique encapsulated in a film of gelatin / glycerine, making capsules with 15 mg of active ingredient develop.
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| US4863720A (en) * | 1986-03-10 | 1989-09-05 | Walter Burghart | Pharmaceutical preparation and methods for its production |
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Also Published As
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |