DE10317717B4 - Method for the diagnosis of diseases using indicator substances - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen unter Verwendung von Indikatorstoffen, umfassend die Schritte
(a) Auswahl von mindestens zwei Indikatorstoffen, die für die Diagnose der Erkrankung verwendet werden, und Bereitstellen eines Meßwertdatensatzes, der jeweils einen Meßwert für jeden Indikatorstoff umfaßt;
(b) Bereitstellen einer Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), wobei die Sensitivitäten (SEn) und die Spezifitäten (SPn) dieser Klassifikatoren der folgenden Ordnung unterliegen 0 = SE1 ≤ SE2 ≤ ... ≤ SEN–1 ≤ SEN = 1 1 = SP1 ≥ SP2 ≥ ... ≥ SPN–1 ≥ SPN = 0;(c) Ermitteln des ersten Klassifikators (KOG) aus der Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), der den Meßwertdatensatz als positiv klassifiziert; des letzten Klassifikators (KUG) aus der Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), der den Meßwertdatensatz als negativ klassifiziert; und des Klassifikators K*, der weder eine negative noch eine positive Klassifizierung des Meßwertdatensatzes zuläßt, auf Basis des ersten Klassifikators (KOG) und des letzten Klassifikators (KUG)...A method of diagnosing diseases using indicator substances, comprising the steps
(a) selecting at least two indicator substances used for the diagnosis of the disease, and providing a measurement data set each comprising a reading for each indicator substance;
(b) providing a number (N) of classifiers (K n ), the sensitivities (SE n ) and the specificities (SP n ) of these classifiers being subject to the following order 0 = SE 1 ≤ SE 2 ≤ ... ≤ SE N-1 ≤ SE N = 1 1 = SP 1 ≥ SP 2 ≥ ... ≥ SP N-1 ≥ SP N = 0; (c) determining the first classifier (K OG ) from the number (N) of classifiers (K n ) that classifies the measurement data set as positive; the last classifier (K UG ) of the number (N) of classifiers (K n ) which classifies the measured value data set as negative; and the classifier K *, which allows neither a negative nor a positive classification of the measured value data set, based on the first classifier (K OG ) and the last classifier (K UG ) ...

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur dichotomen Klassifikation von Meßwerten in der medizinischen Analytik. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen anhand ausgewählter Indikatorstoffe. The The invention relates to a method for the dichotomous classification of readings in medical analytics. In particular, the invention relates a method for the diagnosis of diseases using selected indicator substances.

Klassifikationsverfahren für dichotome Fragestellung in medizinischer Diagnosefindung und Therapieentscheidung sind weitverbreitete Hilfsmittel zur Entscheidungsfindung. Einparametrische Problemstellungen werden dabei in natürlicher Weise anhand eines fixierten Schwellwertes entschieden. Multiparametrische Analysen erfordern dagegen Verfahren zur Dimensionsreduktion, um ebenfalls anhand eines Entscheidungsschwellwertes die Zuordnung zu einer der vorgegebenen Klassen vorzunehmen. Die mathematischen Methoden zur Komprimierung der Information können vielfältig sein. So haben sich beispielsweise Verfahren auf der Basis der multiplen Regression, der Diskriminanzanalyse, der Neuronalen Netze oder der Fuzzy Systeme etabliert und in der praktischen Anwendung als leistungsfähig erwiesen. So beschreiben die Arbeiten "Verfahren zur Ermittlung signifikanter Abweichungen des Zellenwachstums" ( EP 0922 266 B1 ), "System and Method for Performing Fuzzy Cluster Classification of Stress Tests" ( US 005788 640 A ) Verfahren und Anordnungen, mit denen multiparametrische Fragestellung unter Einsatz der Fuzzy Technologien mit erhöhter Leistungsfähigkeit gelöst werden kön nen. In "Computer Assisted Methods for Diagnosing Diseases" (PCT/US96/12177) werden Neuronale Netze zur Entwicklung von Klassifikatoren eingesetzt. Klassische statistische Verfahren wie in Riis, B.J, et al. "Biochemical Markers of Bone Turnover to Monitor the Bone Response to Postmenopausal Hormone Replacement Therapy" (Osteoporosis Int (1995) 5: 276–280) oder "Method for Diagnosis Osteopenia and Determining its Severity" (PCT/US92/10879) bestätigen den Informationsgewinn durch multiparameterische Datenauswertung. Molnar, B. et al. gaben bereits 1993 in "Application of Multivariate, fuzzy set and neural network analysis in quantitativ cytological examinations" (Analytical Celluar Pathology, 5 (1993) 161–175) eine Übersicht über verschiedene mathematische Analysemethoden. Gleichzeitig wird die breite Anwendung in unterschiedlichen medizinischen Bereichen mit verschiedenartigen Parametern sichtbar.Classification procedures for dichotomous questions in medical diagnosis and treatment decision are widely used tools for decision-making. One parametric problems are decided in a natural way on the basis of a fixed threshold value. Multiparametric analyzes, on the other hand, require methods for dimensionality reduction in order to also make the assignment to one of the given classes on the basis of a decision threshold value. The mathematical methods for compressing the information can be manifold. Thus, for example, methods based on multiple regression, discriminant analysis, neural networks or fuzzy systems have been established and proven to be effective in practical application. Thus, the papers describe "Methods for detecting significant deviations of cell growth" ( EP 0922 266 B1 ), System and Method for Performing Fuzzy Cluster Classification of Stress Tests ( US 005788 640 A ) Methods and arrangements with which multiparametric problems can be solved using fuzzy technologies with increased performance. In Computer Assisted Methods for Diagnosing Diseases (PCT / US96 / 12177), neural networks are used to develop classifiers. Classic statistical methods as in Riis, BJ, et al. "Biochemical Markers of Bone Turnover to Monitor the Bone Response to Postmenopausal Hormone Replacement Therapy" (Osteoporosis Int (1995) 5: 276-280) or "Method for Diagnosis Osteopenia and Determination Its Severity" (PCT / US92 / 10879) confirm the information gain by multiparameter data analysis. Molnar, B. et al. as early as 1993 in "Application of Multivariate, fuzzy set and neural network analysis in quantitative cytological examinations" (Analytical Celluar Pathology, 5 (1993) 161-175) gave an overview of various mathematical analysis methods. At the same time the broad application in different medical fields with different parameters becomes visible.

Allen bekannten multiparametrischen Verfahren ist gemeinsam, daß sie die prinzipielle Leistungssteigerung der Klassifikation gegenüber dem bestem Einzelparameter nachweisen und einen optimierten Algorithmus für die Anwendung auswählen. Wird der Vergleich von Analysemethoden über eine ROC-Kurve (ROC: Receiver Operating Characteristics) geführt, existiert eine Schar von Klassifikatoren, die in Spezifität/Sensitivität variieren. Auch in diesem Fall beschränkt sich die Anwendung auf die Auswahl eines Klassifikators, beispielsweise auf den Algorithmus, der eine vorgegebene Spezifität erfüllt oder den höchsten Youden-Index realisiert. Die Kenntnis der gesamten Klassifikatorschar wird bis heute lediglich für die statistische Bewertung, jedoch nicht für die Anwendung ausgenutzt.all known multiparametric methods have in common that they are the principle increase in performance of the classification over the best individual parameter and an optimized algorithm for the Select application. Is the comparison of analysis methods via an ROC curve (ROC: Receiver Operating Characteristics), There is a multitude of classifiers that vary in specificity / sensitivity. Also limited in this case the application refers to the selection of a classifier, for example to the algorithm that meets a given specificity or the highest Youden index realized. The knowledge of the entire classifier crowd is still only for the statistical evaluation, but not exploited for the application.

Medizinische Diagnosen und Therapieentscheidungen werden in vielen Fällen anhand von Meßwerten getroffen. Derartige Meßwerte umfassen beispielsweise Meßwerte für Indikatorstoffe, deren Vorhandensein und/oder deren Quantität in einer Probe, wie beispielsweise Körperflüssigkeit, Rückschlüsse auf einen bestimmten Krankheitszustand zulassen solle(n). Zur Bewertung eines Meßwertes wird in der Regel ein Klassifikationsverfahren verwendet, bei dem zwischen zwei Klassen (z. B. Klasse A: negativer Befund; Klasse B: positiver Befund) unterschieden wird. Ein solches Klassifikationsverfahren wird als dichotomes Klassifikationsverfahren bezeichnet.medical Diagnoses and treatment decisions are often based on of measured values met. Such measurements include, for example, measured values for indicator substances, their presence and / or quantity in a sample, such as Body fluid, Conclusions on to allow a particular disease state (s). For evaluation a measured value In general, a classification method is used in which between two classes (eg class A: negative finding; class B: positive finding). Such a classification method is called a dichotomous classification method.

Die Einordnung eines Meßergebnisses in die jeweilige Klasse erfolgt anhand eines Schwellwertes. Liegt der erhaltene Meßwert über dem Schwellwert („erhöhter Wert") und sind hohe Werte typischerweise mit dem Erkrankungsbild verbunden, läßt das auf eine Erkrankung schließen, liegt er unterhalb dieses Schwellwertes, kann nicht auf eine Erkrankung geschlossen werden.The Classification of a measurement result into the respective class on the basis of a threshold value. Lies the measured value obtained over the Threshold ("increased value") and are high values that is typically associated with the disease picture close a disease, if it is below this threshold, it can not affect a disease getting closed.

Diese Verfahrensweise zur Diagnose von Krankheiten ist ein einparametrisches Klassifikationsverfahren, das sich lediglich auf die Zuordnung des Meßwertes zu einer von zwei Klassen beschränkt. Unberücksichtigt bleibt dabei allerdings, wieweit der Meßwert von dem jeweiligen Schwellwert entfernt ist. Das hat zur Folge, daß ein Meßwert knapp unterhalb des Schwellwertes ebenso in dieselbe Klasse eingeordnet wird wie ein Meßwert, der sehr weit unterhalb des Schwellwertes liegt.These Procedure for the diagnosis of diseases is a one-parametric Classification procedure, which refers only to the assignment of the measured value limited to one of two classes. unconsidered It remains, however, to what extent the measured value of the respective threshold value is removed. This has the consequence that a measured value just below the threshold is classified in the same class as a reading which is very far below the threshold.

Eine differenziertere Bewertung des Meßwertes kann mit Hilfe einer Normierung des Meßwertes erreicht werden. Diese Normierung wird zumeist so vorgenommen, daß ein zwischen 0 und 1 liegender (normierter) Wert erhalten wird, wobei ein Wert kleiner 0,5 Klasse A zugeordnet wird und ein Wert größer oder gleich 0,5 Klasse B zugeordnet wird. Je näher der normierte Wert an der Schwelle 0,5 liegt, desto unsicherer scheint das Klassifikationsergebnis, d. h. die Zuordnung zur Klasse A oder zur Klasse B zu sein. Der Abstand des normierten Wertes von der Schwelle ist also ein Maß für die Entscheidungssicherheit, so daß neben der Klassifizierung als solches ein weiteres Bewertungskriterium für die Diagnose einer Erkrankung zur Verfügung steht.A more differentiated evaluation of the measured value can be achieved by means of a normalization of the measured value. This standardization is usually carried out so that a (normalized) value lying between 0 and 1 is obtained, with a value less than 0.5 being assigned to class A and a value greater than or equal to 0.5 class B is assigned. The closer the normalized value is to the threshold 0.5, the more uncertain the classification result, ie the assignment to class A or class B seems to be. The distance of the normalized value from the threshold is thus a measure of the decision reliability, so that in addition to the classification as such, another evaluation criterion for the diagnosis of a disease is available.

Die Eignung eines speziellen Indikatorstoffes für die Diagnose einer Erkrankung wird durch Angaben zu seiner Sensitivität und Spezifität beschrieben. Bezeichnet die Klasse A die klinisch negative Bewertung der Fragestellung ("Negativ-Klasse") und entsprechend die Klasse B die klinisch positive Bewertung („Positiv-Klasse"), so wird unter Spezifität der Anteil der richtig negativ klassifizierten Datensätze und unter Sensitivität der Anteil der richtig positiv klassifizierten Datensätze verstanden. Sensitivität und Spezifität widersprechen sich prinzipiell, mit steigender Spezifität sinkt die Sensitivität und umgekehrt. Der positive Vorhersagewert stellt das Verhältnis von richtig positiven Befunden und allen positiven Befunden dar, während der negative Vorhersagewert das Verhältnis von richtig negativen Befunden und allen negativen Befunden darstellt.The Suitability of a special indicator substance for the diagnosis of a disease is described by information on its sensitivity and specificity. Class A denotes the clinically negative evaluation of the question ("Negative class") and accordingly the class B the clinically positive evaluation ("positive class"), so under specificity the proportion of correctly negated data sets and under sensitivity understood the proportion of correctly positively classified records. sensitivity and specificity contradict each other in principle, with increasing specificity decreases the sensitivity and vice versa. The positive predictive value represents the ratio of correctly positive findings and all positive findings during the negative predictive value the ratio of correctly negative findings and all negative findings.

Die Angaben für Sensitivitäten und Spezifitäten sind stets an eine Referenzdatenbasis gebunden und stellen im statistischen Sinne eine Schätzung der Klassifikationsgüte dar. Als derartige Basis dient häufig die Datenmenge, die der Klassifikatorentwicklung zugrunde lag und die bei der Veröffentlichung des Verfahrens beschrieben wird. Es können aber auch individuell erhobene Daten sein, mit denen die Leistungsfähigkeit eines vorgegebenen Klassifikators unter der konkreten Anwendersituation überprüft wird.The Information for Sensitivities and specificities are always bound to a reference database and put in statistical Meaning an estimate the classification quality As such basis often serves the amount of data that underlie the classifier development and the at the publication of the method is described. But it can also be individual collected data with which the performance of a given Classifier under the specific user situation is checked.

Bei Eignung eines Indikatorstoffes zur zutreffenden Diagnose hängt die Güte des Klassifikationsverfahrens wesentlich von der richtigen Wahl des Schwellwertes ab. Liegt der Schwellwert zu niedrig, werden zu viele Gesunde der Positiv-Klasse zugeordnet, so daß die Sensitivität steigt, die Spezifität jedoch abnimmt. Liegt der Schwellwert zu hoch, werden zu viele Kranke der Negativ-Klasse zugeordnet, so daß die Sensitivität des Indikatorstoffes sinkt und dessen Spezifität zunimmt.at Fitness of an indicator substance to the true diagnosis depends on the Goodness of Classification process significantly depends on the correct choice of Threshold off. If the threshold is too low, too many will be Healthy assigned to the positive class, so that the sensitivity increases, the specificity but decreases. If the threshold is too high, too many patients become ill assigned to the negative class, so that the sensitivity of the indicator substance decreases and its specificity increases.

In der Anwendung eines Klassifikators mit quantitativer Ausgangsgröße wird die Sicherheit des Ergebnisses durch zwei Charakterisierungen umschrieben: Zum einen zeigt die Sensitivität/Spezifität des verwendeten Klassifikators die Leistungsfähigkeit des Verfahrens, zum anderen gibt der Abstand des Ausgangswertes zum Schwellwert die Trennfähigkeit für den konkreten Datensatz an. Diese herkömmliche Verfahrensweise zur Diagnose einer Erkrankung anhand von Indikatorstoffen vermittelt zwar einen Anhaltspunkt, hat aber schwerwiegende Nachteile: Es erfordert vom Anwender ein tiefgreifendes Systemverständnis, um die Ergebnissicherheit im Hin blick auf eine zutreffende Diagnose zu bewerten. Darüber hinaus kann die Entscheidungssicherheit nur bezüglich der Trennschwelle bewertet werden, der quantitative Vergleich zweier Ergebnisse hinsichtlich ihrer Aussagesicherheit ist nicht möglich. Dies gilt erst bei der Auswertung mehrerer Meßwerte. Erhält man für zwei Meßwert-Datensätze den gleichen (mehrdimensionalen) Abstand zum Schwellwert, so sagt dies nichts über die qualitative Vergleichbarkeit der zugrundeliegenden Fälle aus (sie können sich in ihrer Fallschwere durchaus deutlich unterscheiden). Im eindimensionalen Fall gilt dies nicht: Haben zwei Meßwerte den gleichen Abstand sind sie auch gleich und die Bewertung fällt gleich aus.In the application of a classifier with quantitative output The security of the result is described by two characterizations: On the one hand shows the sensitivity / specificity of the used Classifier's efficiency of the procedure, on the other hand gives the distance of the initial value to the threshold the separation ability for the concrete record. This conventional procedure for Diagnosis of a disease mediated by indicator substances Although a clue, but has serious disadvantages: it requires from the user a profound understanding of the system, to the certainty of results in the light of an accurate diagnosis. Furthermore can assess decision reliability only in terms of the separation threshold be the quantitative comparison of two results their statement security is not possible. This only applies to the Evaluation of several measured values. You get for two Measured data records the same (multidimensional) distance to the threshold, it says nothing about the qualitative comparability of the underlying cases (you can differ significantly in their severity). In the one-dimensional If this is not the case: If two measured values have the same distance they are the same and the rating is the same.

Werden außerdem als Entscheidungssicherheit die Herstellerangaben von den in der Labormessung eingesetzten Kits verwendet, ergibt sich eine weitere Schwierigkeit, da die Werte nicht in bezug zu der konkreten Anwendersituation bewertbar sind. Durch unterschiedliche Meßmethoden, Meßapparaturen oder Meßabläufe können sich Meßwerte zwischen zwei Laboratorien trotz Verwendung des gleichen Kits systematisch unterscheiden (z. B. gleichmäßig 10 % weniger anzeigen) (s. Stieber, P.; Fateh-Moghadam, A.: Tumormarker und ihr sinnvoller Einsatz. Der Bay. Int. 10 (1990) Nr. 2, S. 70–83). Bei einheitlicher Anwendung der Schwellwerte nach Herstellerangaben würde dies zu einer systematischen Verschiebung der Sensitivitäten/Spezifitäten führen.Become Furthermore as decision security the manufacturer information of the in the Laboratory measurement used kits, results in another Difficulty because the values are not related to the specific user situation are assessable. By different measuring methods, measuring equipment or measuring processes can become readings between two laboratories despite the use of the same kit systematically differentiate (eg evenly 10% show less) (see Stieber, P. Fateh-Moghadam, A .: Tumor markers and her meaningful commitment. The Bay. Int. 10 (1990) No. 2, pp. 70-83). at Uniform application of the threshold values according to the manufacturer would this lead to a systematic shift of sensitivities / specificities.

In der Regel ist es zur Diagnose einer Erkrankung, beispielsweise eines Lungenkarzinoms nicht ausreichend, lediglich einen Indikatorstoff zu verwenden. Werden jedoch mehre re Indikatorstoffe verwendet und jeweils einzeln bewertet, werden oft widersprüchliche Ergebnisse erhalten, da für jeden Indikatorstoff eine gesonderte Klassifizierung in die Negativ- oder Positiv-Klasse vorgenommen wird, wobei jede Klassifizierung mit einer speziellen Spezifität und Sensitivität verbunden ist.In usually it is for the diagnosis of a disease, such as one Lung carcinoma insufficient, only one indicator substance to use. However, several indicator chemicals are used and each individually evaluated, often contradictory results are obtained, for this each indicator substance has a separate classification into the negative or positive class is made, with each classification with a specificity and sensitivity connected is.

Um diese Widersprüche weitgehend zu eliminieren, wurden Klassifikationsverfahren entwickelt, die die gegebenen Meßwerte zunächst in einen eindimensionalen Ausgangswert transformieren, um dann diesen Ausgangswert zu klassifizieren.Around these contradictions have been largely eliminated, classification methods have been developed the given measured values first transform into a one-dimensional output value, then this output value to classify.

Aus EP 0922 266 B1 ist ein Verfahren bekannt, mit dem eine signifikante Abweichung des Zellwachstums anhand gefundener Indikatorstoffe ermittelt werden soll. Dazu werden die Meßwerte zu Datenblöcken zusammengefaßt und diese Datenblöcke fuzzifiziert und mit gespeicherten Datenblöcken verglichen. Dabei werden für die Kriterien Malignität, Histologie und Differentialhistologie Ergebnisse erhalten, die eine zutreffende Diagnose einer Erkrankung erleichtern. Dennoch muß der Empfänger dieser Informationen die Werte, die für die einzelnen Kriterien erhalten werden, aufgrund des Kontextwissens abwägen, so daß die vorstehend genannten Nachteile auch bei Anwendung dieses Verfahrens im wesentlichen bestehen bleiben.Out EP 0922 266 B1 is a method known, with which a significant deviation of the cell wax be determined on the basis of indicator substances found. For this purpose, the measured values are combined into data blocks and these data blocks are fuzzified and compared with stored data blocks. Results are obtained for the criteria of malignancy, histology and differential histology, which facilitate a correct diagnosis of a disease. Nevertheless, the recipient of this information has to balance the values obtained for each criterion on the basis of the contextual knowledge, so that the above-mentioned drawbacks remain substantially even when this method is used.

WO 99/09507 beschreibt Verfahren zur Auswahl, Entwicklung und Verbesserung diagnostischer Tests für schwangerschaftsbedingte Leiden. Insbesondere wird ein Verfahren zur Bewertung des Risikos einer Frühgeburt beschrieben, das die Auswahl bestimmter Variablen umfaßt, wobei Variablen einer er sten Gruppe mittels eines Entscheidungssystems nach ihrer Bedeutung in eine zweite Gruppe überführt werden und das Entscheidungssystem gleichzeitig trainiert wird.WHERE 99/09507 describes methods for selection, development and improvement diagnostic tests for Pregnancy-related illnesses. In particular, a method for assessing the risk of premature birth, which the Selection of certain variables, where variables one of he most Group by means of a decision system according to their meaning in be transferred to a second group and the decision-making system is trained at the same time.

Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere ein Verfahren angegeben werden, daß bei der Verwendung mehrerer Indikatorstoffe eine sicherere Diagnose ermöglicht.task The invention is to the disadvantages of the prior art remove. In particular, a method is to be specified, that at the use of multiple indicator substances a safer diagnosis allows.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 6.These The object is solved by the features of claim 1. Advantageous embodiments The inventions result from the features of claims 2 to 6th

Nach Maßgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen unter Verwendung von Indikatorstoffen vorgesehen, das die folgenden Schritte umfaßt:

  • (a) Auswahl von mindestens zwei Indikatorstoffen, die für die Diagnose der Erkrankung verwendet werden, und Bereitstellen eines Meßwertdatensatzes, der jeweils einen Meßwert für jeden Indikatorstoff umfaßt;
  • (b) Bereitstellen einer Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), wobei die Sensitivitäten (SEn) und die Spezifitäten (SPn) dieser Klassifikatoren der folgenden Ordnung unterliegen 0 = SE1 ≤ SE2 ≤ ... ≤ SEN–1 ≤ SEN = 1 1 = SP1 ≥ SP2 ≥ ... ≥ SPN–1 ≥ SPN = 0;
  • (c) Ermitteln des ersten Klassifikators (KOG) aus der Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), der den Meßwertdatensatz als positiv klassifiziert; des letzten Klassifikators (KUG) aus der Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), der den Meßwertdatensatz als negativ klassifiziert; und des Klassifikators K*, der weder eine negative noch eine positive Klassifizierung des Meßwertdatensatzes zuläßt, auf Basis des ersten Klassifikators (KOG) und des letzten Klassifikators (KUG);
  • (d) Ermitteln des positiven Vorhersagewertes und des negativen Vorhersagewertes auf Basis der Sensitivität (SE*) und Spezifität (SP*) des Klassifikators K* und
  • (e) Stellen der Diagnose, daß eine Erkrankung vorliegt, wenn der positive Vorhersagewert größer als der negative Vorhersagewert ist, oder Stellen der Diagnose, daß keine Erkrankung vorliegt, wenn der positive Vorhersagewert kleiner als der negative Vorhersagewert ist.
In accordance with the invention, there is provided a method of diagnosing diseases using indicator substances comprising the steps of:
  • (a) selecting at least two indicator substances used for the diagnosis of the disease, and providing a measurement data set each comprising a reading for each indicator substance;
  • (b) providing a number (N) of classifiers (K n ), the sensitivities (SE n ) and the specificities (SP n ) of these classifiers being subject to the following order 0 = SE 1 ≤ SE 2 ≤ ... ≤ SE N-1 ≤ SE N = 1 1 = SP 1 ≥ SP 2 ≥ ... ≥ SP N-1 ≥ SP N = 0;
  • (c) determining the first classifier (K OG ) from the number (N) of classifiers (K n ) that classifies the measurement data set as positive; the last classifier (K UG ) of the number (N) of classifiers (K n ) which classifies the measured value data set as negative; and the classifier K *, which allows neither a negative nor a positive classification of the measured value data set, based on the first classifier (K OG ) and the last classifier (K UG );
  • (d) determining the positive predictive value and the negative predictive value based on the sensitivity (SE *) and specificity (SP *) of the classifier K * and
  • (e) providing the diagnosis that a disease is present when the positive predictive value is greater than the negative predictive value, or making the diagnosis that no disease is present when the positive predictive value is less than the negative predictive value.

Dieses Verfahren führt beim Einsatz mehrerer Indikatorstoffe zu einem Ergebnis mit erhöhter Entscheidungssicherheit, die sich in der Spezifität und Sensitivität widerspiegelt. Der Anwender dieses Verfahrens erhält für alle Meßwerte, die zu einem Meßwertdatensatz zusammengefaßt worden sind, ein Klassifikationsergebnis (d. h. Zuordnung zur Negativ-Klasse oder zur Positiv-Klasse), wobei dieses Klassifikationsergebnis mit einer im Vergleich zum Stand der Technik wesentlich erhöhten Entscheidungssicherheit verbunden ist, da die Zuordnung mit einer Terminologie erfolgt, die dem Anwender mit medizinischem Fachwissen eine interpretierbare Entscheidungssicherheit vermittelt (Praxis der klinischen Studien).This Procedure leads when using multiple indicator substances to produce a result with increased decision-making certainty, which is in the specificity and sensitivity reflects. The user of this procedure receives for all measured values, the to a measured value data set summarized have been a classification result (i.e., assignment to the negative class or to the positive class), this classification result with a Compared to the prior art significantly increased decision security because the assignment is done with terminology, the user with medical expertise an interpretable Decision reliability mediated (practice of clinical trials).

Die Anzahl (N) der Klassifikatoren (Kn) sollte mindestens 5 betragen. Die maximale Anzahl der (N) der Klassifikatoren entspricht der Anzahl der Daten in der Referenzdatenbasis. Vorzugsweise wird die Anzahl (N) der Klassifikatoren (Kn) so gewählt, daß die Sensitivität und Spezifität zweier benachbarter Klassifikatoren sich um nicht mehr als 0,1 unterscheidet, so daß die Anzahl (N) der Klassifikatoren (Kn) vorzugsweise 7 bis 15, stärker bevorzugt 11 beträgt.The number (N) of classifiers (K n ) should be at least 5. The maximum number of (N) classifiers corresponds to the number of data in the reference database. Preferably, the number (N) of the classifiers (K n ) is chosen so that the sensitivity and specificity of two adjacent classifiers differs by no more than 0.1, so that the number (N) of classifiers (K n ) is preferably 7 to 15, more preferably 11.

Unter dem ersten Klassifikator (KOG) ist dabei der Klassifikator zu verstehen, der – ebenso wie alle folgenden Klassifikatoren mit einem höheren Index – für den gegebenen Meß wertdatensatz eine positive Klassifikation ermittelt. Unter dem letzen Klassifikator (KUG) ist dabei der Klassifikator zu verstehen, der – ebenso wie alle Klassifikatoren mit einem niedrigeren Index – für den gegebenen Meßwertdatensatz eine negative Klassifikation ermittelt.The first classifier (K OG ) is to be understood as the classifier which, like all subsequent classifiers with a higher index, has a positive classi fi cation for the given measured value dataset fication determined. The last classifier (K UG ) is to be understood as the classifier, which - just like all classifiers with a lower index - determines a negative classification for the given measured value data set.

Der Begriff "Klassifikator" bezieht sich hierin auf einen Algorithmus, mit dessen Hilfe für einen Meßwert oder Meßwertdatensatz ein Wert berechnet wird, der eine Zuordnung zu einer Klasse (Negativ-Klasse oder Positiv-Klasse) ermöglicht.Of the The term "classifier" refers herein to an algorithm, with the help of which for a measured value or measured value data set a value is calculated that is an assignment to a class (negative class or positive class).

Der Begriff "Meßwert" bezieht sich hier auf alle im medizinischen Bereich anfallenden Zahlenwerte, beispielsweise alle Laborwerte (z. B. für Tumormarker), Meßwerte von bettseitigen Monitorgeräten (z. B. für Blutdruck, Herzfrequenz) oder diskontinuierlich ermittelten Meßwerten (z. B. Körpertemperatur, Patientengewicht).Of the Term "measured value" refers here to all figures in the medical field, for example all laboratory values (eg for Tumor markers), measured values from bedside monitor devices (eg for blood pressure, Heart rate) or discontinuously determined measured values (eg body temperature, Patient weight).

Der Begriff "Indikatorstoff" bezieht sich hierin auf Verbindungen oder Elemente, die – je nach ihrer Art – in biologischen Systemen produziert werden oder in biologischen System eingebracht werden und deren Vorhandensein oder deren Konzentration (z. B. in einem bestimmten Organ) ein Charakteristikum für einen biologischen Prozeß oder einen biologischen Zustand ist. Derartige Verbindungen und Elemente umfassen beispielsweise solche, die von Tumorzellen produziert, durch einen Tumor in anderen Körperzellen induziert und/oder als tumorspezifische Stoffe in ihrer Konzentration durch einen Tumor verändert werden. Derartige Indikatorstoffe sind beispielsweise Makromoleküle, z. B. Proteine, oder Spurenele mente. Derartige Verbindungen und Elemente umfassen weiterhin Bonemarker, die für Knochenabbauprozesse wie Osteoporose charakteristisch sind.Of the The term "indicator" refers herein on compounds or elements that - depending on their nature - are in biological Systems are produced or incorporated into biological system and their presence or concentration (eg in a specific organ) a characteristic of a biological process or a biological condition is. Such compounds and elements include For example, those that produces from tumor cells, by a Tumor in other body cells induced and / or as tumor-specific substances in their concentration changed by a tumor become. Such indicator substances are for example macromolecules, z. B. Proteins, or trace elements. Such compounds and elements continue to include bonemarkers who like for bone loss processes Osteoporosis are characteristic.

Der Begriff "Diagnose" bezieht sich hierin auf das Erkennen einer Erkrankung, insbesondere einer Erkrankungsart, anhand von Meßwerten und das Zuordnen zu einem Krankheitsbegriff. Darüber hinaus umfaßt er hierin die Beurteilung der Wirksamkeit einer Therapie anhand von Meßwerten. Das erfindungsgemäße Verfahre kann mit weiteren, dem jeweiligen Fachmann bekannten Diagnoseverfahren kombiniert werden, so daß in diesem Falle das Verfahren lediglich eine (weitere) Entscheidungshilfe darstellt.Of the The term "diagnosis" refers herein to the recognition of a disease, in particular a type of disease, based on measured values and the assignment to a concept of illness. In addition, it includes herein the assessment of the efficacy of a therapy based on measurements. The inventive method can with other known to those skilled in the diagnostic method be combined so that in In this case the procedure is only a (further) decision-making aid represents.

Abgesehen von der Verwendung des Verfahrens zur Diagnose von Erkrankungen kann es allgemein zur Analyse biologischer Proben verwendet werden.apart from the use of the method for the diagnosis of diseases it can generally be used to analyze biological samples.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Anzahl (N) von Klassifikatoren aus einem Grundklassifikator erzeugt, indem zu dem Grundklassifikator ein variabler Wert (gn) hinzugefügt wird. Liefert der Grundklassifikator einen Ausgangswert zwischen 0 und 1, kann die Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn) aus dem Grundklassifikator durch Hinzufügen eines variablen Wertes (gn) erzeugt werden, dessen kleinster Wert zumindest –0,5 beträgt, so daß alle Klassifikationsergebnisse unter 0,5 liegen (d. h. alle Meßwerte als negativ bewertet werden), und dessen größter Wert zumindest 0,5 beträgt, so daß alle Klassifikationsergebnisse oberhalb 0,5 liegen (d. h. alle Meßwerte als positiv bewertet werden).In a preferred embodiment of the present invention, the number (N) of classifiers is generated from a base classifier by adding a variable value (g n ) to the base classifier. Provides the Grundklassifikator an output value between 0 and 1, the number (N) of classifiers (K n) from the Grundklassifikator, by adding a variable value (n g) are generated, whose smallest value is at least 0.5, so that all the Classification results are less than 0.5 (ie, all measurements are considered negative) and the largest value is at least 0.5, so that all classification results are above 0.5 (ie, all measurements are considered positive).

Der Grundklassifikator kann aus den Meßwerten Mi (i = 1, ..., I) und den Schwellwerten Si gemäß Formel 1 berechnet werden:

Figure 00130001
The basic classifier can be calculated from the measured values M i (i = 1,..., I) and the threshold values S i according to formula 1:
Figure 00130001

Der Schwellwert kann in der Regel den Angaben entnommen werden, die der Hersteller des Testverfahrens, mit dem der Indikatorstoff gemessen wird, zur Verfügung stellt.Of the Threshold can usually be found in the information that the manufacturer of the test method used to measure the indicator substance will be available provides.

Um mit der variablen Größe gn, die zum Grundklassifikator hinzugefügt wird, das Intervall [–0,5; 0,5] zu überdecken, kann ein äquidistanter Abstand d mit (N – 2) d = 1 gewählt werden (wobei N die Gesamtzahl der aus dem Grundklassifikator erzeugten Klassifikatoren darstellt). Damit überdecken die N – 1 Abstände der Länge d eine Länge, die größer als 1 ist , so daß das angegebene Intervall überdeckt wird.To match the variable size g n added to the base classifier, the interval [-0.5; 0.5], an equidistant distance d with (N-2) d = 1 can be chosen (where N represents the total number of classifiers generated from the base classifier). Thus, the N - 1 distances of length d cover a length which is greater than 1, so that the specified interval is covered.

Für jeden aus dem Grundklassifikator erhaltenen Klassifikator wird dessen Sensitivität und Spezifität anhand eines Referenzdatensatzes ermittelt.For each The classifier obtained from the basic classifier becomes its sensitivity and specificity of a reference data record.

Nachdem die N Klassifikatoren erzeugt worden sind, werden sie auf den Meßwertdatensatz (der in Schritt (a) erhalten wurde) angewendet. Dadurch wird ein Vektor mit N Ausgangswerten f1, f2, ..., fn erhalten.After the N classifiers have been generated, they are applied to the measurement data set (obtained in step (a)). Thereby, a vector with N output values f 1 , f 2 ,..., F n is obtained.

Zur Ermittlung des ersten positiven Klassifikators wird der Index og mit fn ≥ 0,5 für alle n ≥ og ausgewählt. Der Klassifikator Kog ist hinsichtlich seiner Leistungsfähigkeit durch SPog und SEog charakterisiert.To determine the first positive classifier, the index og is selected with f n ≥ 0.5 for all n ≥ og. The classifier K og is characterized in terms of its performance by SP og and SE og .

Zur Ermittlung des letzten negativen Klassifikators wird der Index ug mit fn ≤ 0,5 für alle n ≤ ug ausgewählt. Der Klassifikator Kug ist hinsichtlich seiner Leistungsfähigkeit durch SPug und SEug charakterisiert.For the determination of the last negative classifier, the index ug with f n ≦ 0.5 is selected for all n ≦ ug. The classifier K ug is characterized in terms of its performance by SP ug and SE ug .

Im allgemeinen gilt fug < fog. Daraus werden die Spezifität SP* und die Sensitivität SE* des Klassifikators K* geschätzt (z. B. durch lineare Interpolation), der dem zu analysierenden Datensatz genau den Wert 0,5 als Ausgangsgröße zuordnet. Für diesen Klassifikator K* ist die Klassifikationsaufgabe im engeren Sinne nicht entscheidbar. In diesem Fall ist Klassifiaktor K* ein fiktiver Klassifikator.In general, f ug <f og . From this, the specificity SP * and the sensitivity SE * of the classifier K * are estimated (for example by linear interpolation), which assigns exactly 0.5 to the data set to be analyzed as the output variable. For this classifier K * the classification task in the narrower sense is not decidable. In this case, classifier K * is a fictional classifier.

Ist fug = fog, so ist der Klassifikator Kug der Klassifikator K*.If f ug = f og , the classifier K ug is the classifier K *.

Aus den Zahlen SP* und SE* werden die Werte für den negativen Vorhersagewert (nVW*) und positiven Vorhersagewert (pVW*) gemäß Formel 2 bzw. Formel 3 ermittelt. Als Kenngröße der Biometrie geben sie an, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein negativ (positiv) klassifizierter Meßwertdatensatz wirklich negativ (positiv) ist.Out the numbers SP * and SE * become the values for the negative predictive value (nVW *) and positive predictive value (pVW *) according to formula 2 or formula 3. As a parameter of biometry indicate with what probability a negative (positive) Classified measured data record really negative (positive).

Figure 00140001
Figure 00140001

Figure 00150001
Figure 00150001

Der Meßwertdatensatz wird der Klasse A (Negativ-Klasse) zugeordnet, falls nVM* > pVW* gilt. Anderenfalls wird der Meßwertdatensatz der Klasse B zugeordnet.Of the Meßwertdatensatz is assigned to class A (negative class) if nVM *> pVW *. Otherwise, becomes the measured value data set assigned to class B.

Die Zuordnung des Meßwertdatensatzes zur Positiv-Klasse oder zur Negativ-Klasse erfolgt zudem mit einer Sicherheit, die der Spezifität SPog und der Sensitivität SEug entspricht.The assignment of the measured value data set to the positive class or to the negative class also takes place with a safety which corresponds to the specificity SP og and the sensitivity SE ug .

Nach Maßgabe der Erfindung ist weiterhin eine Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung von Indikatorstoffen, insbesondere in einer Körperflüssigkeit, vorgesehen, die

  • (a) eine Einrichtung zur Ermittlung der Konzentration von zumindest zwei Indikatorstoffen in der Körperflüssigkeit;
  • (b) eine Einrichtung zur Bewertung der Meßergebnisse, wobei die Einrichtung (b1) eine Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn) bereitstellt, deren Sensitivitäten (SEn) und Spezifitäten (SPn) dieser Klassifikatoren der folgenden Ordnung unterliegen 0 = SE1 ≤ SE2 ≤ ... ≤ SEN–1 ≤ SEN = 1 1 = SP1 ≥ SP2 ≥ ... ≥ SPN–1 ≥ SPN = 0;(b2) den Klassifikator (KOG), der die erste Diagnose ermöglicht, daß eine Erkrankung vorliegt, und den Klassifikator (KUG) ermittelt, der die letzte Diagnose ermöglicht, daß keine Erkrankung vorliegt, für den Meßwertdatensatz sowie die Sensitivität (SE*) und die Spezifität (SP*) des Klassifikators K* ermittelt, der weder die Diagnose, daß eine Erkrankung vorliegt, noch die Diagnose, daß keine Erkrankung vorliegt, zuläßts (b3) den positiven Vorhersagewert und den negativen Vorhersagewert auf Basis der Sensitivität (SE*) und Spezifität (SP*) des Klassifikators K* berechnet und (b4) die Diagnose, daß eine Erkrankung vorliegt, wenn der positive Vorhersagewert größer als der negative Vorhersagewert ist, oder die Diagnose stellt, daß keine Erkrankung vorliegt, wenn der positive Vorhersagewert kleiner als der negative Vorhersagewert ist und
  • (c) eine Einrichtung zur Darstellung der Konzentration der Indikatorstoffe, des Diagnoseergebnisses sowie der Sensitivität und der Spezifität dieses Diagnoseergebnisses umfaßt.
According to the invention, a device for the quantitative determination of indicator substances, in particular in a body fluid, is provided, which
  • (A) means for determining the concentration of at least two indicator substances in the body fluid;
  • (b) means for evaluating the measurement results, wherein the means (b1) provides a number (N) of classifiers (K n ) whose sensitivities (SE n ) and specificities (SP n ) of these classifiers are subject to the following order 0 = SE 1 ≤ SE 2 ≤ ... ≤ SE N-1 ≤ SE N = 1 1 = SP 1 ≥ SP 2 ≥ ... ≥ SP N-1 ≥ SP N = 0; (b2) the classifier (K OG ), which allows the first diagnosis that a disease is present, and the classifier (K UG ), which allows the last diagnosis that no disease is present, for the measured value data set and the sensitivity (SE * ) and the specificity (SP *) of the classifier K *, which neither the diagnosis that a disease is present nor the diagnosis that no disease is present, allows (b3) the positive predictive value and the negative predictive value based on the sensitivity (SE *) and specificity (SP *) of the classifier K * and (b4) the diagnosis that a disease is present when the positive predictive value is greater than the negative predictive value or the diagnosis indicates that no disease is present when the positive predictive value is smaller than the negative predictive value and
  • (c) comprises means for displaying the concentration of the indicator substances, the diagnostic result and the sensitivity and specificity of this diagnostic result.

Im Hinblick auf (b4) ist anzumerken, daß keine Entscheidung möglich ist, wenn beide Werte gleich sind, so daß in diesem Fall zur Klärung der Fragestellung weitere Untersuchungen notwendig sind.in the With regard to (b4), it should be noted that no decision is possible if both values are equal, so that in this case to clarify the Question further investigations are necessary.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert, wobei die Erfindung nicht auf dieses Beispiel beschränkt werden soll.following the invention is explained in more detail by way of example, wherein the invention not limited to this example shall be.

Beispielexample

In diesem Beispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von Klassifikatoren Kn, die aus einem Grundklassifikator K erzeugt wurden, erläutert.In this example, the method according to the invention is explained using classifiers K n , which were generated from a basic classifier K.

(a) Auswahl der Indikatorstoffe und quantitative Bestimmung von Meßwerten für diese Indikatorstoffe(a) Selection of indicator substances and quantitative determination of measured values for these indicator substances

Zur Diagnose eines Lungenkarzinoms wurden folgende Indikatorstoffe verwendet: CEA (karzinoembryonales Antigen; im weiteren mit 1 abgekürzt), CYFRA (Fragmente von Cytokeratin 19, im weiteren mit 2 abgekürzt) und NSE (neurospezifische Enolase, im weiteren mit 3 abgekürzt). Die quantitative Bestimmung der drei Indikatorsstoffe erfolgte mittels handelsüblicher Kits. Die von den Herstellern dieser Kits angegebenen Schwellwerte Si (i = 1, 2, 3) sind nachfolgend in den für diese Indikatorstoffe üblichen Einheiten (hier mit U abgekürzt) angegeben, wobei hier Bezug auf die zusammenfassenden Angaben bei Keller, T. et al.: Tumour markers in the diagnosis of bronchial carcinoma: new options using fuzzy 1ogic-based tumour marker profiles. J Cancer Res Clin Oncol (1998) 124: 565–574, genommen wird. Mit diesen Schwellwerten ist die Empfehlung des jeweiligen Herstellers verbunden, bei deren Überschreitung ein malignes Geschehen nicht auszuschließen ist:
S1 = 4,6 U
S2 = 3,3 U
S3 = 13,0 U.The following indicator substances were used to diagnose lung cancer: CEA (carcinoembryonic antigen, abbreviated to 1 below), CYFRA (fragments of cytokeratin 19, hereinafter abbreviated to 2) and NSE (neurospecific enolase, abbreviated to 3 below). The quantitative determination of the three indicator substances was carried out by means of commercially available kits. The threshold values S i (i = 1, 2, 3) given by the manufacturers of these kits are given below in the units customary for these indicator substances (here abbreviated to U), reference being made here to the summary data in Keller, T. et al .: Tumor markers in the diagnosis of bronchial carcinoma: new options using fuzzy 1ogic-based tumor marker profiles. J Cancer Res Clin Oncol (1998) 124: 565-574. With these thresholds, the recommendation of the respective manufacturer is connected, beyond which a malignant event can not be ruled out:
S 1 = 4.6 U
S 2 = 3.3 U
S 3 = 13.0 U.

Es wurden folgende Meßwerte ermittelt:
M1 = 2,3 U
M2 = 1,8 U
M3 = 9,5 UThe following measured values were determined:
M 1 = 2.3 U
M 2 = 1.8 U
M 3 = 9.5 U

(b) Bereitstellen einer Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn)(b) providing a number (N) of classifiers (K n )

Zur Klassifikation eines Meßwertdatensatzes (M1, M2, M3) wurde ein Grundklassifikator (K) verwendet, der gemäß dem in Formel 1' dargestellten Schwellwert-Algorithmus berechnet wurde.To classify a measured value data set (M 1 , M 2 , M 3 ), a basic classifier (K) was used, which was calculated in accordance with the threshold value algorithm shown in formula 1 '.

Figure 00180001
Figure 00180001

Sind alle Werte Mi kleiner als die zugehörigen Schwellwerte, so bleibt K kleiner als 0,5 (für M1 = M2 = M3 = 0 gilt K = 0). Ist dagegen wenigstens ein Meßwert größer als der zugehörige Schwellwert, so wird K größer als 0,5. Der so erhaltene Grundklassifikator liefert somit quantitative Ausgangswerte.If all values M i are smaller than the associated threshold values, then K remains smaller than 0.5 (for M 1 = M 2 = M 3 = 0, K = 0). If, on the other hand, at least one measured value is greater than the associated threshold value, then K becomes greater than 0.5. The basic classifier thus obtained thus provides quantitative initial values.

Aus diesem Grundklassifikator wurden 7 Klassifikatoren (Kn) (N = 7) gemäß Formel 3 berechnet

Figure 00180002
From this basic classifier 7 classifiers (K n ) (N = 7) according to formula 3 were calculated
Figure 00180002

Als Referenzdatenbasis dienten folgende 20 Beispieldaten, für die in Tabelle 1 die Berechnungen des Grundklassifikators K und der sieben daraus erzeugten Klassifikatoren Kn dargestellt sind. Die Beispieldaten stellen eine Auswahl aus den Ergebnissen einer umfangreichen Studien dar, die von Keller, T. et al., a.a.O, publiziert wurde.The following 20 sample data were used as a reference database, for which the calculations of the basic classifier K and the seven classifiers K n generated therefrom are shown in Table 1. The example data represent a selection from the results of extensive studies published by Keller, T. et al., Supra.

Tabelle 1

Figure 00190001
Table 1
Figure 00190001

Für jeden Klassifikator Kn wurde durch Vergleich mit dem Schwellwert 0,5 die Anzahl der richtig negativen und richtig positiven Datensätze ermittelt und daraus die Spezifität und Sensitivität berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt: Tabelle 2

Figure 00200001
For each classifier K n , the number of correctly negative and correctly positive data sets was determined by comparison with the threshold value 0.5 and from this the specificity and sensitivity were calculated. The results are summarized in Table 2: Table 2
Figure 00200001

(c) Ermitteln des Klassifikators KOG, des Klassifikators KUG sowie des Klassifikators K* anhand der Meßwerte Mi (c) determining the classifier K OG , the classifier K UG and the classifier K * based on the measured values M i

Für den Meßwertdatensatz T (siehe Beispiel, Buchstabe (a)) wurden die in Tabelle 3 dargestellten Klassifikatorergebnisse ermittelt: Tabelle 3

Figure 00210001
For the measured value data set T (see example, letter (a)), the classifier results shown in Table 3 were determined: Table 3
Figure 00210001

Der Indexvergleich ergab KUG = K4 und KOG = K5. Zur Schätzung der Spezifität SP* und der Sensitivität SE* wird das Verfahren der linearen Interpolation genutzt, d. h.The index comparison showed K UG = K 4 and K OG = K 5 . To estimate the specificity SP * and the sensitivity SE *, the method of linear interpolation is used, ie

Figure 00210002
Figure 00210002

d) Ermitteln des positiven und des negativen Vorhersagewertesd) Determining the positive and the negative predictive value

Aus SP* und SE* ergaben sich unter Verwendung von Formel 2 und 3 die Vorhersagewerte für den Meßwertdatensatz:
nVW* = 0,70
pVW* = 0,58 From SP * and SE *, using formula 2 and 3, the predictive values for the measured value data set were obtained:
nVW * = 0.70
pVW * = 0.58

(e) Stellen der Diagnose(e) Make the diagnosis

Da nVW* größer als pVW* ist, wurde folgendes Klassifikationsergebnis erhalten:
Der Datensatz wurde der Klasse A (Negativ-Klasse) zugeordnet, und die Entscheidungssicherheit entsprach der Sensitivität von mindestens 0,8 (d. h. der Sensitivität des Klassifikators KUG) bei einer Spezifität von mindestens 0,2 (d. h. der Spezifität des Klassifikators KOG).Since nVW * is greater than pVW *, the following classification result was obtained:
The data set was assigned to class A (negative class) and the decision reliability corresponded to the sensitivity of at least 0.8 (ie the sensitivity of the classifier K UG ) with a specificity of at least 0.2 (ie the specificity of the classifier K OG ). ,

Claims (6)

Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen unter Verwendung von Indikatorstoffen, umfassend die Schritte (a) Auswahl von mindestens zwei Indikatorstoffen, die für die Diagnose der Erkrankung verwendet werden, und Bereitstellen eines Meßwertdatensatzes, der jeweils einen Meßwert für jeden Indikatorstoff umfaßt; (b) Bereitstellen einer Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), wobei die Sensitivitäten (SEn) und die Spezifitäten (SPn) dieser Klassifikatoren der folgenden Ordnung unterliegen 0 = SE1 ≤ SE2 ≤ ... ≤ SEN–1 ≤ SEN = 1 1 = SP1 ≥ SP2 ≥ ... ≥ SPN–1 ≥ SPN = 0;(c) Ermitteln des ersten Klassifikators (KOG) aus der Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), der den Meßwertdatensatz als positiv klassifiziert; des letzten Klassifikators (KUG) aus der Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn), der den Meßwertdatensatz als negativ klassifiziert; und des Klassifikators K*, der weder eine negative noch eine positive Klassifizierung des Meßwertdatensatzes zuläßt, auf Basis des ersten Klassifikators (KOG) und des letzten Klassifikators (KUG) (d) Ermitteln des positiven Vorhersagewertes und des negativen Vorhersagewertes auf Basis der Sensitivität (SE*) und Spezifität (SP*) des Klassifikators K* und (e) Stellen der Diagnose, daß eine Erkrankung vorliegt, wenn der positive Vorhersagewert größer als der negative Vorhersagewert ist, oder Stellen der Diagnose, daß keine Erkrankung vorliegt, wenn der positive Vorhersagewert kleiner als der negative Vorhersagewert ist.A method of diagnosing diseases using indicator substances, comprising the steps of (a) selecting at least two indicator substances used for the diagnosis of the disease and providing a measurement data set each comprising a reading for each indicator substance; (b) providing a number (N) of classifiers (K n ), the sensitivities (SE n ) and the specificities (SP n ) of these classifiers being subject to the following order 0 = SE 1 ≤ SE 2 ≤ ... ≤ SE N-1 ≤ SE N = 1 1 = SP 1 ≥ SP 2 ≥ ... ≥ SP N-1 ≥ SP N = 0; (c) determining the first classifier (K OG ) from the number (N) of classifiers (K n ) that classifies the measurement data set as positive; the last classifier (K UG ) of the number (N) of classifiers (K n ) which classifies the measured value data set as negative; and the classifier K *, which allows neither a negative nor a positive classification of the measured value data set, based on the first classifier (K OG ) and the last classifier (K UG ) (d) determining the positive predictive value and the negative predictive value based on the sensitivity (SE *) and specificity (SP *) of the classifier K * and (e) Make the diagnosis that a disease is present when the positive predictive value is greater than the negative predictive value, or establish the diagnosis that no disease is present when positive predictive value is less than the negative predictive value. Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl (N) von Klassifikatoren Kn aus einem Grundklassifikator durch Hinzufügen eines variablen Wertes (gn) ermittelt wird.Method for the diagnosis of diseases according to claim 1, characterized in that the number (N) of classifiers K n is determined from a basic classifier by adding a variable value (g n ). Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es (a) die Normierung der Meßwerte auf Werte von 0 bis 1 vor deren Zusammenfassung zu einem Meßwertdatensatz umfaßt und (b) daß die Anzahl (N) von Klassifikatoren (Kn) aus einem Grundklassifikator durch Hinzufügen eines variablen Wertes (gn) erzeugt wird, dessen kleinster Wert zumindest –0,5 beträgt und dessen größter Wert zumindest 0,5 beträgt.Method of diagnosing diseases according to claim 1 or claim 2, characterized in that it comprises (a) standardizing the measured values to values of 0 to 1 before combining them into a measured value data set, and (b) determining the number (N) of classifiers ( K n ) is generated from a basic classifier by adding a variable value (g n ) whose smallest value is at least -0.5 and whose largest value is at least 0.5. Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Grundklassifikator aus den Meßwerten und den Schwellwerten für die einzelnen Indikatorstoffe ermittelt wird.Method for diagnosing diseases according to claim 2 or claim 3, characterized in that the basic classifier the measured values and the thresholds for the individual indicator substances are determined. Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für jeden aus dem Grundklassifikator erhaltenen Klassifikator dessen Sensitivität und Spezifität anhand eines Referenzdatensatzes ermittelt wird.Method for the diagnosis of diseases after a the claims 1 to 4, characterized in that for each of the basic classifier obtained its classifier whose sensitivity and specificity by means of a Reference data set is determined. Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Meßwertdatensatz bereitgestellt wird, der jeweils einen Meßwert für die Indikatorstoffe NSE (neurospezifische Enolase), CEA (karzinoembryonales Antigen) und CYFRA (Fragmente von Cytokeration 19) umfaßt.Method for the diagnosis of diseases after a the preceding claims, characterized in that a Meßwertdatensatz are each provided a measured value for the indicator substances NSE (neurospecific Enolase), CEA (carcinoembryonic antigen) and CYFRA (fragments of cytokeration 19).
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