WO2011093441A1 - 胆道疾患の治療又は予防剤 - Google Patents

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biliary tract
biliary
carbon atoms
general formula
therapeutic
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小林　良輔
薫 中尾
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東レ株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for biliary tract diseases comprising a morphinan derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • Biliary tract disease is a general term for gastrointestinal diseases that develop in the gallbladder, bile duct, pancreas and pancreatic duct.
  • One of the causes of biliary tract disease is known to be an increase in biliary resistance pressure due to contraction of the Oddi sphincter of the duodenal papilla, which is the terminal part of the bile duct after the common bile duct and pancreatic duct, which are the most downstream of the biliary tract, merge. Yes.
  • biliary diseases that develop due to Oddi sphincter contraction
  • biliary obstruction gallbladder disorders, cholelithiasis, pancreatitis, biliary dyskinesia, cholangitis, cholecystitis and the like are known. Therefore, it is known that a drug that suppresses the contraction of the Oddi sphincter is useful as a therapeutic agent for a biliary tract disease caused by contraction of the Oddi sphincter.
  • PBC primary biliary cirrhosis
  • a biliary tract disease that is not caused by Oddi sphincter contraction but may be exacerbated by Oddi sphincter contraction.
  • PBC is a disease in which the interlobular bile duct, which is a bile duct in the liver upstream of the common bile duct, is destroyed and the bile is stagnant, but it is known to be worsened by the blockage of the common bile duct (non-patent document). 1). Therefore, it is considered that a drug that suppresses the contraction of the Oddi sphincter can improve common bile duct obstruction and suppress deterioration of PBC.
  • the morphinan derivative which is the active ingredient of the present invention or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present application”) has so far had opioid ⁇ receptor agonist activity.
  • the compound of the present application uses as analgesics and diuretics (Patent Document 1).
  • antitussive drugs Patent Document 2
  • brain cell protective drugs Patent Document 3
  • antipruritic drugs Patent Document 4
  • hyponatremia treatment drugs Patent Document 5
  • ORL-1 receptor antagonist Patent Document 5
  • therapeutic agent for neuropathic pain Patent Document 7
  • antidiarrheal agent for cornea or conjunctiva Patent Document 8
  • therapeutic agent for neuropsychiatric disorder Patent Document 9
  • drug-dependent therapeutic agent Patent Document 10
  • Use as a therapeutic agent for sepsis (patent document 11), a therapeutic agent for itch associated with multiple sclerosis (patent document 12), a therapeutic agent for schizophrenia (patent document 13), a therapeutic agent for dyskinesia (patent document 14), etc. It is disclosed. However, nothing is disclosed about the treatment or prevention effect of biliary tract diseases.
  • drugs that have an action of suppressing the contraction of the Oddi sphincter and are used as a therapeutic agent for biliary tract diseases have an action of promoting the uptake of Ca 2+ into intracellular Ca-Store Site
  • Those having an inhibitory action on binding of extracellular fluid Ca 2+ to contractile proteins such as Himechromon, and catechol-O-methyltransferase (hereinafter sometimes referred to as “COMT”) inhibitory action and anti-serotonin, such as furopropion
  • It has an action, an antimuscarinic action such as thikidium, an atropine-like and papaverine-like action such as oxapium, and an action mechanism that suppresses the contraction of the Oddi sphincter like gabexate is not clear, Trypsin, kallikrein inhibitory action, etc. are known That is, there is no structural similarity with the Compound is a drug that does not also have opioid ⁇ receptor agonist.
  • Opioids are also known to contract the Oddi sphincter and may exacerbate biliary tract disease, so it is also known that caution is required for use in patients with biliary tract disease. . There are the following reports on opioids.
  • Morphine which has a morphinan skeleton similar to the compound of the present application but is different from the compound of the present application in that it is an opioid ⁇ receptor agonist, may cause biliary convulsions, so patients with gallbladder disorders and gallstones It is described that it is necessary to administer prudently (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Document 3 oxycodone, an opioid mu receptor agonist with a morphinan skeleton, contracts the Oddi sphincter and may exacerbate symptoms in patients with gallbladder disorders, cholelithiasis, or pancreatitis and must be administered with caution. Is described (Non-patent Document 3).
  • buprenorphine an opioid ⁇ receptor partial agonist with a morphinan skeleton, contracts the Oddi sphincter at high doses (0.1 mg / kg iv or higher) in animal experiments (dogs) and has biliary tract diseases It is described that it is necessary to carefully administer to patients (Non-Patent Document 4).
  • tramadol an opioid mu receptor agonist that does not have a morphinan skeleton, contracts the Oddi sphincter when administered in large doses in animal studies, so it may be necessary to administer it carefully to patients with biliary tract disease.
  • pentazocine an opioid mu receptor partial agonist that does not have a morphinan skeleton, contracts the Oddi sphincter when administered in large doses, so it must be carefully administered to patients with biliary tract disease (Non-Patent Document 6).
  • opioid ⁇ receptor agonists that do not have a morphinan skeleton are useful as therapeutic agents for gastrointestinal dysfunction, and one example of such gastrointestinal dysfunction is Oddi sphincter contraction (Patent Documents 15 to 18). ) Is not described to suppress Oddi sphincter contraction.
  • Non-patent Document 7 nalbuphine, which has a morphinan skeleton and is known to exhibit opioid ⁇ receptor agonist and opioid ⁇ receptor partial agonist, is reported to have no effect on Oddi sphincter contraction.
  • Non-Patent Document 8 There is a report (Non-Patent Document 8) that increases the internal biliary pressure by 6%, but it is not statistically significant, but there is no report that suppresses the contraction of the Oddi sphincter.
  • butorphanol which is classified as an opioid ⁇ receptor agonist, increases the intra-biliary pressure by 12%, which is a statistically significant effect (Non-patent Document 8) and therefore has an Oddi sphincter contractile action.
  • Non-patent Document 9 eptazosin, which does not have a morphinan skeleton but is known to act as a kappa agonist for opioid receptors, has an effect of contracting the Oddi sphincter when administered in large quantities in animal experiments. It is described that it is necessary to administer carefully to patients with biliary tract diseases (Non-patent Document 9).
  • Non-patent Document 10 leucine enkephalin and methionine enkephalin, which are endogenous opioid ⁇ receptor agonist peptides, have been reported to cause a transient contraction on the Oddi sphincter and then show a sustained contraction-inhibiting action.
  • opioid ⁇ receptor antagonist naloxone having a morphinan skeleton has an action of suppressing contraction of the Oddi sphincter (Non-patent Document 11).
  • an opioid ⁇ receptor agonist having a morphinan skeleton like the present compound suppresses contraction of the Oddi sphincter.
  • nociceptin (or sometimes described as orphanin FQ), which is an endogenous agonist peptide of the receptor, is available.
  • Osidi is expressed in the excitatory motor nerves of the myenteric nerve layer of the Oddi sphincter, and suppresses cholinergic neurotransmission, indicating that nociceptin may act on the Oddi sphincter via a feedback self-suppression mechanism (Non-patent Document 12).
  • the ORL-1 receptor agonist suppresses the contraction of the Oddi sphincter, and it has not been suggested that the ORL-1 receptor antagonism suppresses the contraction of the Oddi sphincter.
  • Hastier P et al. , Dig Dis Sci. , 43, 2426 (1998) Edited and published by Japan Pharmaceutical Information Center, JAPIC Medical Drug Collection 2010, Maruzen Co., Ltd., p. 2705, Morphine hydrochloride hydrate Edited and published by Japan Pharmaceutical Information Center, JAPIC Medical Drug Collection 2010, Maruzen Co., Ltd., p. 618, oxycodone hydrochloride hydrate Edited and published by Japan Pharmaceutical Information Center, JAPIC Medical Drug Collection 2010, Maruzen Co., Ltd., p. 2166, buprenorphine hydrochloride Edited and published by Japan Pharmaceutical Information Center, JAPIC Medical Drug Collection 2010, Maruzen Co., Ltd., p.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or preventive agent for biliary tract diseases having an excellent effect comprising a specific compound having a morphinan skeleton or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • a double line consisting of a dotted line and a solid line represents a double bond or a single bond
  • R 1 represents a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms
  • R 2 represents a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 1 is cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, and cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl
  • R 2 is methyl, ethyl or propyl, treatment of biliary disease according to [1] Or a preventive agent.
  • the compound represented by the general formula (I) is ( ⁇ )-17- (cyclopropylmethyl) -3,14 ⁇ -dihydroxy-4,5 ⁇ -epoxy-6 ⁇ - [N-methyl-trans-3- ( The agent for treating or preventing biliary tract diseases according to [1], which is 3-furyl) acrylamide] morphinan.
  • a therapeutic or prophylactic agent for diseases [5] The therapeutic or prophylactic agent for biliary tract diseases according to any one of [1] to [3], which exhibits a therapeutic or prophylactic effect on biliary tract diseases by suppressing Oddi sphincter contraction. [6] The following general formula (I) used for treatment or prevention of biliary tract diseases
  • a double line consisting of a dotted line and a solid line represents a double bond or a single bond
  • R 1 represents a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms
  • R 2 represents a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms
  • B represents —CH ⁇ CH—] or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • a double line consisting of a dotted line and a solid line represents a double bond or a single bond
  • R 1 represents a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms
  • R 2 represents a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • B represents —CH ⁇ CH—] or an effective amount of a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is administered to a patient in need of an agent for treating or preventing biliary tract diseases.
  • a method of treating or preventing biliary tract diseases is administered to a patient in need of an agent for treating or preventing biliary tract diseases.
  • the present invention provides a remarkable therapeutic or preventive effect for biliary tract diseases.
  • Example 1 it is the figure which showed the influence of the compound 1 with respect to rabbit Oddi sphincter contraction.
  • the abscissa indicates the test substance, and the ordinate indicates the rate of change in the maximum perfusion resistance pressure for 3 minutes immediately after the start of administration (Oddi muscle contraction (Delta%)) relative to the maximum perfusion resistance pressure for 3 minutes immediately before the start of intravenous administration of the test substance.
  • Average value ⁇ standard error, N 11 cases, * p ⁇ 0.05, paired t test).
  • the therapeutic or prophylactic agent for biliary tract diseases of the present invention contains a compound represented by the general formula (III) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbons, aryl having 6 to 12 carbons, aralkyl having 7 to 13 carbons, carbon number 4 To alkenyl, allyl, furan-2-ylalkyl (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms) or thiophen-2-ylalkyl (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms).
  • R 14 represents hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkyl having 1 to 5 carbons, or NR 9 R 10 .
  • R 9 represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms
  • R 10 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms or — (C ⁇ O) R 11
  • R 11 represents hydrogen, phenyl or carbon
  • the alkyl of the number 1 to 5 is represented.
  • R 3 represents hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons or alkoxy having 1 to 5 carbons.
  • A is —XC ( ⁇ Y) —, —XC ( ⁇ Y) Z—, —X— or —XSO 2 — (wherein X, Y and Z each independently represent NR 4 , S or O.
  • R 4 represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms or aryl having 6 to 12 carbon atoms, and when two or more R 4 are present, they may be the same or different from each other).
  • B is a valence bond, linear or branched alkylene having 1 to 14 carbons (provided that alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro , Cyano, trifluoromethyl and phenoxy, which may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of 1 to 3 methylene groups may be substituted with a carbonyl group) And / or a C2-C14 linear or branched non-cyclic unsaturated hydrocarbon containing 1 to 3 triple bonds (however, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, At least selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl and phenoxy 1 to 3 methylene groups may be replaced by a carbonyl group) or a carbon number containing 1
  • R 5 is hydrogen or an organic group having any of the following basic skeletons (wherein, Q represents N, O or S, T represents CH 2 , NH, S or O, and l represents 0) M and n each independently represents an integer of 0 to 5, the total of m and n is 5 or less, and each organic group is an alkyl having 1 to 5 carbons, an alkyl having 1 to 5 carbons.
  • R 6 represents hydrogen
  • R 7 represents hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbons or alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, or R 6 and R 7 together represent —O—, —CH 2 represents-or -S-.
  • R 8 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons or alkanoyl having 1 to 5 carbons.
  • R 12 and R 13 both represent hydrogen, either one represents hydrogen and the other represents hydroxy, or together represent oxo.
  • general formula (III) includes (+) isomer, ( ⁇ ) isomer, ( ⁇ ) isomer]
  • the double line of the dotted line and the solid line in the general formula (III) represents a double bond or a single bond, and is preferably a single bond.
  • the therapeutic or prophylactic agent for biliary tract diseases of the present invention is the compound represented by the general formula (I) already shown among the compounds represented by the general formula (III) or pharmacologically acceptable acid addition salts thereof. Or it is preferable to contain the pharmacologically acceptable acid addition salt as an active ingredient.
  • the double line of the dotted line and the solid line in the general formula (I) represents a double bond or a single bond, and is preferably a single bond.
  • R 1 represents a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms.
  • R 1 cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl is preferable, and cyclopropylmethyl is particularly preferable.
  • R 2 represents a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 2 is preferably methyl, ethyl or propyl. Of these, methyl is preferred.
  • B is preferably trans-form —CH ⁇ CH—.
  • a double line of a dotted line and a solid line is a single bond
  • R 1 is cyclopropylmethyl
  • R 2 is methyl
  • B is trans-form —CH ⁇
  • a compound that is CH— and is in the ( ⁇ ) form, ie, ( ⁇ )-17- (cyclopropylmethyl) -3,14 ⁇ -dihydroxy-4,5 ⁇ -epoxy-6 ⁇ - [N-methyl-trans-3- (3-Furyl) acrylamide] morphinan is particularly preferred, but the invention is not limited thereto.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt in the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide or phosphate, acetate, and lactate. , Citrate, oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate or phthalate And organic sulfonates such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphor-sulfonate, and the like. Of these, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate, methanesulfonate and the like are preferably used, but of course not limited thereto.
  • biliary tract disease includes gastrointestinal diseases that develop in the gallbladder, bile duct, pancreas and pancreatic duct.
  • the therapeutic or preventive agent for biliary tract diseases of the present invention is preferably a biliary tract disease that develops or worsens due to Oddi sphincter contraction, particularly preferably biliary obstruction, gallbladder disorder, cholelithiasis, pancreatitis, biliary dyskinesia, cholangitis It can be used for the treatment or prevention of cholecystitis, primary biliary cirrhosis and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is purified to a pharmaceutical use and passes a necessary safety test. It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition mixed with acceptable acids, carriers, excipients and the like.
  • the dosage form for oral administration is tablets, capsules, buccal disintegrants, powders or granules, etc.
  • parenteral administration intravenous rapid infusion, continuous intravenous infusion, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection , Tape agents, patch agents, etc. can be selected, but of course not limited thereto.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but is usually adjusted to be 0.1 ⁇ g to 100 mg per dose. obtain.
  • the dose can be appropriately selected according to the patient's symptom, age, weight, administration method, etc.
  • the amount of the acid addition salt tolerated is about 0.1 ⁇ g to 20 mg, preferably about 1 ⁇ g to 10 mg, and can be administered once or divided into several times.
  • the therapeutic or preventive agent for biliary tract diseases of the present invention is a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof alone, or treatment or prevention of diseases, reduction or suppression of symptoms. Can be administered in combination with one or more drugs used for.
  • trepibuton pancreatic / biliary tract disease treatment
  • hymechromone biliary tract disease treatment
  • furopropion pancreaticobiliary / urinary tract antispasmodic
  • thikidium antimuscarinic agent
  • oxapium antispasmodic anticholinergic agent
  • gabexate protein
  • dehydrocholic acid inhibitors dehydrocholic acid, annetortichithione, ursodeoxycholic acid, conodeoxycholic acid and the like.
  • drugs such as morphine, pentazocine, buprenorphine, oxycodone, fentanyl, remifentanil, tramadol, butorphanol, and eptazocine are administered for the purpose of alleviating pain due to biliary tract diseases, and at the same time have the side effect of enhancing Oddi sphincter contraction. Although some of these are drugs, the side effects can be suppressed by combining these drugs with the drug of the present invention.
  • the method of a combination may use each chemical
  • the compound represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, which is an active ingredient of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention, is effective for treating or preventing biliary tract diseases. It can confirm by the method as described in the Example described in.
  • the rabbit Oddi sphincter contraction model used in this method is a model generally used in basic research on biliary tract diseases (Wei JG et al., World J. Gastroenterol., 6, 102 (2000)). Inhibiting the action of Oddi sphincter contraction indicates that the drug has therapeutic and prophylactic effects on biliary tract diseases.
  • Example 1 ( ⁇ )-17- (Cyclopropylmethyl) -3,14 ⁇ -dihydroxy-4,5 ⁇ -epoxy-6 ⁇ - [N-methyl-trans-3- (3-furyl) acrylamide] on rabbit Oddi sphincter contraction Effect of morphinan hydrochloride (Compound 1) Wei JG et al. , World J .; Gastroenterol. , 6, 102 (2000), the perfusion resistance pressure change of the Oddi sphincter was measured. In addition, the perfusion resistance pressure change of the Oddi sphincter reflects the mobility of the contraction change of the Oddi sphincter.
  • NZW male rabbits (Japan SLC) weighing 2.0 to 2.5 kg at the time of arrival were fasted from the evening before the experiment.
  • the experiment was performed under pentobarbital anesthesia and artificial ventilation. After fixing the rabbit in the dorsal position, the abdomen was cut open to expose the duodenum and the common bile duct. A small incision was made in the common bile duct, a cannula was inserted into the common bile duct toward the duodenum, and the tip was placed in the Oddi sphincter (enormous sphincter). For excretion of bile, another cannula was inserted and fixed to the gallbladder side in the common bile duct.
  • Rabbits were administered a 5% mannitol solution, which is a solvent for the Compound 1 solution, into the jugular vein. Further, at intervals of 30 minutes or more after the administration of the solvent, Compound 1 was administered into the jugular vein at a dose of 0.2 ⁇ g / kg to the same individual. The administration volume of the solvent and Compound 1 was 1 mL / kg, and administration was performed over 60 seconds.
  • the rate of change in maximum perfusion resistance pressure averaged 93.32%
  • solvent administration the rate of change in maximum perfusion resistance pressure averaged 99.32%. It was 81%.
  • the change rate of the maximum perfusion resistance pressure was decreased in the compound 1 administration group compared with the solvent administration group, and the difference was statistically significant (* p ⁇ 0.05, paired test). ). This indicates that Compound 1 has an inhibitory effect on Oddi sphincter contraction.
  • Oxapium iodide which has an Oddi sphincter contractile inhibitory action and is currently used clinically as a therapeutic agent for biliary tract diseases, is administered to dogs intravenously at a dose of 0.3 mg / kg. Is reduced by about 10 mmH 2 O (0.74 mmHg when converted to mmHg) (Tamazawa Yoshii et al., Basic and Clinical, 6, 128 (1972)). Also, when gabexate mesylate is intravenously administered to dogs at a dose of 1 mg / kg or 3 mg / kg, the Oddi sphincter perfusion resistance pressure is 6.9 mmH 2 O (0.51 mmHg in terms of mmHg) or 10.
  • Oxapium iodide is usually orally administered to adults as a daily dose of 30 to 60 mg in three doses, and gabexate mesylate is usually dissolved in 100 mL of Ringer's solution and intravenously infused at 8 mL / min or less. From the above, it is considered that the above dose is equivalent to the clinical dose of each drug.
  • the present invention has an excellent biliary tract disease treatment effect and is useful for the treatment or prevention of biliary tract diseases.

Abstract

　本発明は、優れた胆道疾患治療効果を有し、胆道疾患の治療又は予防に有用な新規薬剤を提供することを目的とする。具体的には、本発明は、化合物１に代表される特定のモルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする胆道疾患の治療又は予防剤を提供するものである。

Description

胆道疾患の治療又は予防剤
　本願発明は、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる胆道疾患の治療又は予防剤に関する。
　胆道疾患は、胆嚢や胆管又は膵臓や膵管で発症する消化器系疾患の総称である。胆道疾患の発症原因の一つとして、胆道の最下流である総胆管と膵管が合流した後の胆管末端部である十二指腸乳頭部のＯｄｄｉ括約筋が収縮することによる胆道抵抗圧の増加が知られている。Ｏｄｄｉ括約筋収縮により発症する胆道疾患の例としては、胆道閉塞、胆嚢障害、胆石症、膵炎、胆道ジスキネジー、胆管炎、胆嚢炎などが知られている。したがって、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮を抑制する薬剤は、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮が発症原因である胆道疾患の治療剤として有用であることが知られている。
　一方、Ｏｄｄｉ括約筋収縮が発症原因ではないが、Ｏｄｄｉ括約筋収縮によって悪化する可能性がある胆道疾患として原発性胆汁性肝硬変（以下、ＰＢＣと表記することがある）が挙げられる。ＰＢＣは総胆管よりも上流の肝臓内の胆管である小葉間胆管が破壊され、胆汁がうっ滞する疾患であるが、総胆管が閉塞することにより悪化することが知られている（非特許文献１）。したがって、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮を抑制する薬剤は、総胆管閉塞を改善し、ＰＢＣの悪化を抑制できることが考えられる。
　本願発明の有効成分であるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩（以下、「本願化合物」と表記することがある）については、これまでに、オピオイドκ受容体作動性をもち、鎮痛薬及び利尿薬としての用途が開示されている（特許文献１）。
また、鎮咳薬（特許文献２）、脳細胞保護薬（特許文献３）、止痒薬（特許文献４）、低ナトリウム血症治療薬（特許文献５）、ＯＲＬ－１受容体拮抗薬（特許文献６）、神経因性疼痛治療薬（特許文献７）、角膜又は結膜用止痒薬（特許文献８）、精神神経疾患治療薬（特許文献９）、薬物依存治療薬（特許文献１０）、敗血症治療薬（特許文献１１）、多発性硬化症に伴う痒みの治療薬（特許文献１２）、統合失調症治療薬（特許文献１３）及びジスキネジア治療薬（特許文献１４）などとしての用途も既に開示されている。しかしながら、胆道疾患の治療又は予防効果については、なんら開示されていない。
　現在、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮を抑制する作用を有し、胆道疾患の治療薬として使用されている薬物には、トレピブトンのようにＣａ２＋の細胞内Ｃａ－Ｓｔｏｒｅ　Ｓｉｔｅへの取り込み促進作用を有するもの、ヒメクロモンのように細胞外液Ｃａ２＋の収縮タンパクへの結合阻害作用を有するもの、フロプロピオンのようにカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（以下、「ＣＯＭＴ」と表記することがある）阻害作用及び抗セロトニン作用を有するもの、チキジウムのように抗ムスカリン作用を有するもの、オキサピウムのようにアトロピン様及びパパベリン様作用を有するもの、ガベキサートのようにＯｄｄｉ括約筋の収縮を抑制する作用機序は明らかではないが、トリプシン、カリクレイン阻害作用を有するものなどが知られているが、本願化合物とは構造類似性がなく、オピオイドκ受容体作動性も有していない薬物である。
　また、オピオイド類はＯｄｄｉ括約筋を収縮させることが知られており、胆道疾患を悪化させる可能性があることから、胆道疾患を有する患者への使用には注意が必要であることも知られている。オピオイド類については、以下のような報告がある。
　本願化合物と同様にモルヒナン骨格を有するが、オピオイドμ受容体作動薬であるという点で本願化合物とは異なるモルヒネは、胆道けいれんを起こすことがあることから、胆嚢障害及び胆石のある患者に対しては慎重に投与する必要があることが記載されている（非特許文献２）。
　さらに、モルヒナン骨格を有するオピオイドμ受容体作動薬であるオキシコドンはＯｄｄｉ括約筋を収縮させ、胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者の症状を増悪することがあることから、慎重に投与する必要があることが記載されている（非特許文献３）。同様に、モルヒナン骨格を有するオピオイドμ受容体部分作動薬であるブプレノルフィンは動物実験（イヌ）において高用量（０．１ｍｇ／ｋｇ　ｉ．ｖ．以上）でＯｄｄｉ括約筋を収縮することから胆道疾患のある患者に対しては慎重投与する必要があることが記載されている（非特許文献４）。さらに、モルヒナン骨格を有さないオピオイドμ受容体作動薬であるトラマドールは動物実験において大量投与した場合Ｏｄｄｉ括約筋を収縮することから、胆道疾患のある患者に対しては慎重投与する必要があることが記載されている（非特許文献５）。同様に、モルヒナン骨格を有さないオピオイドμ受容体部分作動薬であるペンタゾシンは大量投与した場合Ｏｄｄｉ括約筋を収縮することから、胆道疾患のある患者に対しては慎重投与する必要があることが記載されている（非特許文献６）。
　一方、モルヒナン骨格を有さないオピオイドκ受容体作動薬は胃腸機能障害の治療薬として有用であり、その胃腸機能障害の一例がＯｄｄｉ括約筋収縮であることが記載されている（特許文献１５乃至１８）が、Ｏｄｄｉ括約筋収縮を抑制することは記載されていない。
　さらに、モルヒナン骨格を有し、オピオイドκ受容体作動性とオピオイドμ受容体部分作動性を示すことが知られているナルブフィンは、Ｏｄｄｉ括約筋収縮に対する作用がないという報告（非特許文献７）と、胆道内圧を６％上昇させるが、統計学的に有意な作用ではないという報告（非特許文献８）があるが、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮を抑制するという報告はない。また、オピオイドκ受容体作動薬に分類されるブトルファノールは、胆道内圧を１２％上昇させ、これは統計学的に有意な作用であることから（非特許文献８）、Ｏｄｄｉ括約筋収縮作用を有することが示されている。さらに、モルヒナン骨格を有さないが、オピオイド受容体に対してκ作動薬として作用することが知られているエプタゾシンは、動物実験で大量投与した場合、Ｏｄｄｉ括約筋を収縮する作用が認められることから、胆道疾患のある患者に対しては慎重投与する必要があることが記載されている（非特許文献９）。
　一方、内因性のオピオイドδ受容体作動性ペプチドであるロイシンエンケファリン及びメチオニンエンケファリンはＯｄｄｉ括約筋に対して一過性の収縮を引き起こした後、持続的な収縮抑制作用を示すことが報告されている（非特許文献１０）。また、モルヒナン骨格を有するオピオイドμ受容体拮抗薬ナロキソンはＯｄｄｉ括約筋の収縮抑制作用を有するということも知られている（非特許文献１１）。
　以上のように、本願化合物のようにモルヒナン骨格を有するオピオイドκ受容体作動薬がＯｄｄｉ括約筋の収縮を抑制することは全く示唆されていなかった。
　また、本願化合物が拮抗作用を示すことが開示されているＯＲＬ－１受容体については、当該受容体の内因性の作動性ペプチドであるノシセプチン（又は、オルファニンＦＱと記載される場合もある）が、Ｏｄｄｉ括約筋の筋層間神経層の興奮性運動神経に発現していること、及びコリン性の神経伝達を抑制することから、ノシセプチンはフィードバック自己抑制メカニズムを介してＯｄｄｉ括約筋に作用する可能性が示されている（非特許文献１２）。
　このことから、ＯＲＬ－１受容体作動薬はＯｄｄｉ括約筋の収縮を抑制することが考えられ、ＯＲＬ－１受容体拮抗作用によりＯｄｄｉ括約筋の収縮を抑制することは示唆されていない。
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Ｈａｓｔｉｅｒ　Ｐ　ｅｔ　ａｌ．，Ｄｉｇ　Ｄｉｓ　Ｓｃｉ．，４３，２４２６（１９９８） 財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．２７０５、モルヒネ塩酸塩水和物 財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．６１８、オキシコドン塩酸塩水和物 財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．２１６６、ブプレノルフィン塩酸塩 財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．１７１３、トラマドール塩酸塩 財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．２４４８、ペンタゾシン Ｉｓｅｎｈｏｗｅｒ　ＨＬ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｍ　Ｊ　Ｈｅａｌｔｈ－Ｓｙｓｔ　Ｐｈａｒｍ．，５５，４８０（１９９８） Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ＤＲ．，Ａｍ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，９６，１２６６（２００１） 財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．５４９、エプタゾシン臭化水素酸塩 Ｂｅｈａｒ　Ｊ　ｅｔ　ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，８６，１３４（１９８４） Ｂｅｈａｒ　Ｊ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｔｉｌｌｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　Ｔｒａｃｔ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ，　（１９８２），ｐ．３９７ Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ　ＡＭ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ｃｏｍｐ　Ｎｅｕｒｏｌ．，２９，４３０（２００１）
　本発明は、モルヒナン骨格を有する特定の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする優れた効果を有する胆道疾患の治療又は予防剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、モルヒナン骨格を有する特定の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が優れた胆道疾患治療効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、以下の［１］から［５］に関する。
［１］下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ－を表す]で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする胆道疾患の治療又は予防剤。
［２］一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルである、［１］に記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、［１］に記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
［４］胆道疾患が、胆道閉塞、胆嚢障害、胆石症、膵炎、胆道ジスキネジー、胆管炎、胆嚢炎又は原発性胆汁性肝硬変である、［１］乃至［３］のいずれか一項記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
［５］Ｏｄｄｉ括約筋収縮を抑制することにより、胆道疾患の治療又は予防作用を発現する、［１］乃至［３］のいずれか一項記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
［６］胆道疾患の治療又は予防のために用いる、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ－を表す] で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
［７］下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ－を表す] で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を胆道疾患の治療又は予防剤を必要とする患者に投与することを含む、胆道疾患を治療又は予防する方法。
　本発明は、胆道疾患の顕著な治療又は予防効果をもたらす。
実施例１における、ウサギＯｄｄｉ括約筋収縮に対する化合物１の影響を示した図である。横軸は被験物質を示し、縦軸は、被験物質静脈内投与開始直前の３分間における最大灌流抵抗圧に対する投与開始直後３分間の最大灌流抵抗圧の変化率（Ｏｄｄｉ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ（Ｄｅｌｔａ％））を示している（平均値±標準誤差、Ｎ＝１１例、＊ｐ＜０．０５，ｐａｉｒｅｄ　ｔ　ｔｅｓｔ）。
　本発明の胆道疾患の治療又は予防剤は、一般式（III）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表す。
Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、フラン－２－イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）又はチオフェン－２－イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を表す。
　Ｒ14は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル又はＮＲ9Ｒ10を表す。ここでＲ9は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ10は水素、炭素数１から５のアルキル又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11を表し、Ｒ11は、水素、フェニル又は炭素数１から５のアルキルを表す。
　Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ又は炭素数１から５のアルコキシを表す。
　Ａは－ＸＣ（＝Ｙ）－、－ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ－、－Ｘ－又は－ＸＳＯ2－（ここでＸ、Ｙ及びＺは各々独立してＮＲ4、Ｓ又はＯを表す。ここでＲ4は水素、炭素数１から５の直鎖若しくは分岐アルキル又は炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ4が二つ以上存在する場合は互いに同一又は異なっていてもよい）を表す。
　Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）、２重結合及び／若しくは３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖若しくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和炭化水素（ただし、ヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）を表す。
　Ｒ5は水素又は下記の基本骨格の何れかを持つ有機基（ただし、これらの式中、ＱはＮ、Ｏ又はＳを表し、ＴはＣＨ2、ＮＨ、Ｓ又はＯを表し、ｌは０から５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、各有機基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。
　Ｒ6は水素を、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ又は炭素数１から５のアルカノイルオキシをそれぞれ表すか、Ｒ6とＲ7は一緒になって－Ｏ－、－ＣＨ2－又は－Ｓ－を表す。
　Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から５のアルカノイルを表す。
　Ｒ12及びＲ13は共に水素を表すか、何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、一緒になってオキソを表す。
　また、一般式（III）は（＋）体、（－）体、（±）体を包含する］
　一般式（III）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、単結合であることが好ましい。
　本発明の胆道疾患の治療又は予防剤は、一般式（III）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の中でも、既に示した一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することが好ましい。
　一般式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、単結合であることが好ましい。
　一般式（Ｉ）において、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す。中でもＲ１としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。
　Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表す。Ｒ２としては、メチル，エチル又はプロピルが好ましい。中でもメチルが好ましい。
　Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－を表す。Ｂとしてはトランス型の－ＣＨ＝ＣＨ－が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物としては、点線と実線の二重線が単結合であり、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｂがトランス型の－ＣＨ＝ＣＨ－であり、（－）体である化合物、すなわち、（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナンが特に好ましいが、本発明はこれに限定されない。
　これら一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ12及びＲ13が共に水素のものは特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ12及び
Ｒ13が一緒になってオキソを表す化合物は、たとえば文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３，８６５（２００４），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，１５０５（１９９５））に従って得られる１０－オキソを有する化合物を原料として、これよりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）及び特許第２５２５５５２に記載の方法に従って製造することができる。さらに、一般式（１）で表される化合物のうちＲ12が水酸基でＲ13が水素である化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）に記載の方法に従って製造することができる。
　本発明における薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩などの有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはカンファ－スルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩などが好ましく用いられるが、もちろんこれらに限られるものではない。
　本発明で言う「胆道疾患」は、胆嚢や胆管又は膵臓や膵管で発症する消化器系疾患を包含する。本発明の胆道疾患の治療又は予防剤は、これらのうち、好ましくは、Ｏｄｄｉ括約筋収縮により発症又は悪化する胆道疾患、特に好ましくは、胆道閉塞、胆嚢障害、胆石症、膵炎、胆道ジスキネジー、胆管炎、胆嚢炎、原発性胆汁性肝硬変などの治療又は予防に用いうる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、又は公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与における剤型は、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、散剤又は顆粒剤など、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、テープ剤、パッチ剤などを選択できるが、もちろんこれに限られるものではない。
　医薬組成物中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は特に限定されないが、１服用あたり通常０．１μｇ～１００ｍｇとなるように調製され得る。また、投与量は、患者の症状、年齢、体重、投与方法などに応じて適宜選択することができるが、通常、成人１日当り、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、０．１μｇ～２０ｍｇ、好ましくは１μｇ～１０ｍｇ程度であり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
　本発明の胆道疾患の治療又は予防剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を単独で、又は疾患の治療若しくは予防、症状の減少若しくは抑制に対して用いられる１種類又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。
　例えば、トレピブトン（膵・胆道疾患治療剤）、ヒメクロモン（胆道疾患治療剤）、フロプロピオン（膵胆道・尿路系鎮痙剤）、チキジウム（抗ムスカリン剤）、オキサピウム（鎮痙抗コリン剤）、ガベキサート（タンパク分解酵素阻害剤）、デヒドロコール酸、アネトルチリチオン、ウルソデオキシコール酸、コノデオキシコール酸のような利胆剤が挙げられる。
　例えば、モルヒネ、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、オキシコドン、フェンタニル、レミフェンタニル、トラマドール、ブトルファノール、エプタゾシンなどのように、胆道疾患による痛みの緩和を目的に投与される薬剤であると同時にＯｄｄｉ括約筋収縮を亢進する副作用を有する薬剤であるものも存在するが、これらの薬剤と本発明の薬剤を組み合わせることで、副作用を抑制することも可能である。
　これらは例として与えるものであり、制限するものと解釈されるべきではない。なお、組み合わせの方法はそれぞれの薬剤を併用しても良いし、合剤とすることも可能である。
　本願発明の治療又は予防剤の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、胆道疾患の治療や予防に有効であることは、後で記載する実施例に記載の方法で確認することができる。この方法で用いられているウサギＯｄｄｉ括約筋収縮モデルは、胆道疾患の基礎研究において一般に用いられるモデルであり（Ｗｅｉ　ＪＧ　ｅｔ　ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ　Ｊ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，６，１０２（２０００））、本モデルでＯｄｄｉ括約筋収縮抑制作用を示すことは、本薬剤が、胆道疾患に対して治療及び予防効果を有することを示している。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明する。
実施例１　ウサギＯｄｄｉ括約筋収縮に対する（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（化合物１）の効果
　Ｗｅｉ　ＪＧ　ｅｔ　ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ　Ｊ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，６，１０２（２０００）に記載の方法を一部変更し、Ｏｄｄｉ括約筋の灌流抵抗圧変化を測定した。なお、Ｏｄｄｉ括約筋の灌流抵抗圧変化はＯｄｄｉ括約筋の収縮変化のｍｏｔｉｌｉｔｙを反映する。
　入荷時体重２．０～２．５ｋｇのＮＺＷ系雄性ウサギ（日本ＳＬＣ）を用い、実験前日の夕方から絶食させた。実験はペントバルビタール麻酔下及び人工換気下にて行った。ウサギを背位に固定した後、腹部を切開し、十二指腸周囲及び総胆管を露出させた。総胆管を小さく切開し、総胆管内に十二指腸側に向けてカニューレを挿入し、その先端をＯｄｄｉ括約筋（膨大部括約筋）に留置した。なお、胆汁排泄用として総胆管内の胆嚢側へ別のカニューレを挿入し固定した。先端をＯｄｄｉ括約筋に留置したカニューレの反対側の端から生理食塩水を６ｍＬ／ｈｏｕｒの流速で持続的に注入し、Ｏｄｄｉ括約筋に灌流させた。その灌流抵抗圧を血圧モニタリングトランスデューサー（日本光電、ＤＸ－３００）を介して記録することにより、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮反応を測定した。
　ウサギに化合物１溶液の溶媒である５％マンニトール溶液を頸静脈内に投与した。さらに溶媒投与後３０分以上の間隔を開け、同一個体に化合物１を０．２μｇ／ｋｇの用量で頸静脈内に投与した。なお、溶媒及び化合物１の投与容量は１ｍＬ／ｋｇとし、６０秒かけて投与した。
　投与開始直前の３分間における最大灌流抵抗圧に対する投与開始直後３分間の最大灌流抵抗圧の変化率（Ｏｄｄｉ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ（Ｄｅｌｔａ％））を求めた結果を図１に示す（平均値±標準誤差、Ｎ＝１１例）。化合物１の０．２μｇ／ｋｇの静脈内投与では、最大灌流抵抗圧の変化率は平均９３．３２％であったのに対して、溶媒投与では、最大灌流抵抗圧の変化率は平均９９．８１％であった。このように、化合物１投与群では溶媒投与群と比較して、最大灌流抵抗圧の変化率は減少し、その差は統計学的に有意であった（＊ｐ＜０．０５，ｐａｉｒｅｄ　ｔ　ｔｅｓｔ）。このことは、化合物１がＯｄｄｉ括約筋収縮の抑制作用を有することを表している。
　Ｏｄｄｉ括約筋の収縮抑制作用を有し、現在、臨床において胆道疾患の治療薬として使用されているオキサピウムヨウ化物は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに静脈内投与した場合に、Ｏｄｄｉ括約筋灌流抵抗圧を約１０ｍｍＨ２Ｏ（ｍｍＨｇに換算すると０．７４ｍｍＨｇ）低下させる（玉沢佳已ら，基礎と臨床，６，１２８（１９７２））。また、ガベキサートメシル酸塩は１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに静脈内投与した場合に、Ｏｄｄｉ括約筋灌流抵抗圧をそれぞれ６．９ｍｍＨ２Ｏ（ｍｍＨｇに換算すると０．５１ｍｍＨｇ）又は１０．６ｍｍＨ２Ｏ（ｍｍＨｇに換算すると０．７８ｍｍＨｇ）低下させる（山里晃弘ら，Ｊ　Ｓｍｏｏｔｈ　Ｍｕｓｃｌｅ　Ｒｅｓ．，２７，８７（１９９１））。なお、オキサピウムヨウ化物は、通常成人には１日量として３０～６０ｍｇを３回に分服経口投与され、ガベキサートメシル酸塩は、通常１００ｍｇを５００ｍＬのリンゲル液に溶解し、８ｍＬ／分以下で点滴静注されることから、上記投与量は各薬剤の臨床投与量と同等であると考えられる。
　本実施例において、化合物１をウサギに０．２μｇ／ｋｇの静脈内投与することにより、最大灌流抵抗圧の実測値は平均０．９５ｍｍＨｇ低下した。したがってこの結果は、化合物１が臨床においても胆道疾患に対して治療及び予防効果が期待できることを示している。
なお、化合物１の構造は下記式（II）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明は、優れた胆道疾患治療効果を有し、胆道疾患の治療又は予防に有用である。

Claims (7)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ－を表す]
    で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする胆道疾患の治療又は予防剤。
  2. 　一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルである、請求項１記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
  3. 　一般式（Ｉ）で表される化合物が（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、請求項１記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
  4. 　胆道疾患が、胆道閉塞、胆嚢障害、胆石症、膵炎、胆道ジスキネジー、胆管炎、胆嚢炎又は原発性胆汁性肝硬変である、請求項１乃至３のいずれか一項記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
  5. 　Ｏｄｄｉ括約筋収縮を抑制することにより、胆道疾患の治療又は予防作用を発現する、請求項１乃至３のいずれか一項記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
  6. 　胆道疾患の治療又は予防のために用いる、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ－を表す]
    で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  7. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは－ＣＨ＝ＣＨ－を表す] 
    で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を胆道疾患の治療又は予防剤を必要とする患者に投与することを含む、胆道疾患を治療又は予防する方法。
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