WO2010060564A1 - Pharmaceutical dosage form comprising nifedipine or nisoldipine and an angiotensin-ii antagonist and/or a diuretic - Google Patents

Pharmaceutical dosage form comprising nifedipine or nisoldipine and an angiotensin-ii antagonist and/or a diuretic Download PDF

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nifedipine
diuretic
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Adrian Funke
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Dennis Kvesic
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Definitions

  • compositions containing nifedipine or nisoldipine and an angiotensin II antagonist and / or a diuretic
  • the present invention relates to a pharmaceutical dosage form containing a drug combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist gonisten and / or at least one diuretic, characterized in that nifedipine or nisoldipin controlled in the body (modified) and the angiotensin II antagonist and / or the diuretic are released rapidly (immediate release (IR)), as well as processes for their preparation, their use as medicaments, as well as their use for the prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of diseases.
  • IR immediate release
  • the primary goal of the pharmacological therapy of hypertension is to control blood pressure to prevent sequelae such as cardiovascular disease, cerebrovascular disease, and end-organ damage.
  • Initial hypertension patients are generally initiated with monotherapy of a high blood pressure (European Society of Hypertension Guidelines 2007, Joint National Committee VII (JNC VIT) Guidelines, Japanese Society of Hypertension (JSH) Guidelines). It is expected that when using monotherapy with hypertension medications, a number of patients will not achieve the required target blood pressure as described in the international guidelines. In the United States, approximately 33% of hypertensive patients on monotherapy are switched to second-line therapy within the first year of therapy.
  • Calcium antagonists such as nifedipine and nisoldipine are successfully used in the treatment of hypertension as proven active ingredients.
  • the examples listed are well known to those skilled in the art and described in the relevant literature. Due to their direct effect on the arterial blood vessels, they reliably lower the blood pressure in a large proportion of patients. However, they cause an increase in the filtration pressure on the kidney by preferential dilatation of the vasa afferentia. This can lead to an increased load of the filtration apparatus in the case of a previously damaged kidney and to become noticeable in patients in a proteinuria. This effect can be prevented by adding a therapeutically effective dose of an angiotensin II antagonist.
  • Suitable angiotensin II antagonists are all known angiotensin II antagonists such as azilsartan, candesartan, embursartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan or olmesartan. The examples listed are well known to those skilled in the art and described in the relevant literature. Angiotensin II antagonists are also dictatorial in the area of vas efferen are effective, the additional administration of these substances can prevent the undesirable increase in filtration pressure.
  • the active ingredients available in a form which leads via a modified release of active ingredient to a reduction of the peak-trough ratio and allows a once-daily administration.
  • the physicochemical and biological properties of the active ingredients must also be taken into account, for example the relatively low solubility in water. Nifedipine (about 9 mg / 1) and the plasma half-life of about 2 hours. For the desired once-daily application, therefore, special galenic formulations are necessary which release modified nifedipine or nisoldipine in consideration of its physicochemical and biological properties.
  • angiotensin- ⁇ antagonists are all marketed in the form of their commercial products as immediate-release (IR) formulations because, despite their short dominant plasma half-life, they have an over 24-hour sustained action. Therefore, it is desirable to provide a pharmaceutical dosage form containing at least one angiotensin- ⁇ antagonist and nifedipine or nisoldipine, wherein the angiotensin II antagonist is released rapidly and the nifedipine or nisoldipin modified.
  • nifedipine or nisoldipine and the angiotensin II antagonists it is crucial that both drugs are absorbed from the deep intestinal sections without significant loss of bioavailability. This is only the case for about 30-50% of all active substances and therefore the corresponding selection of the combination active substances is of decisive importance in the development of an IR-delayed combination product.
  • Diuretics are medicines used to flush out water from the human or animal body. In part, more and more salts are excreted. This leads to a reduction of the plasma volume and the peripheral resistance. Diuretics are primarily used to lower blood pressure. There are different types of diuretics. Carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide): blockade of proton secretion and sodium bicarbonate reabsorption, predominantly at the proximal tubule. Use almost only in glaucoma treatment in ophthalmology.
  • Loop diuretics (furosemide, torasemide, bumetanide, ethacrynic acid, piretanide): reversible inhibition of a Na / 2C1 / K carrier system at the thick part of the ascending Henle loop.
  • Potassium-sparing diuretics (amiloride, triamterene): blockade of the Na channels on the late-distal tubule and the collection tube, inhibition of Na-reabsorption, thereby reducing K secretion.
  • Aldosterone antagonists spironolactone, potassium canreonate, eplerenone: competitive binding to the aldosterone receptor, thereby inhibiting Na-reabsorption and K-secretion, used in ascites associated with cirrhosis and as adjunctive therapy in chronic heart failure.
  • HCTZ chlorothiazide
  • Combinations of an angiotensin-U antagonist and calcium channel blockers on the one hand or diuretics on the other hand are known to the person skilled in the art, for example from WO 92/10097. Explicitly described are the combinations of eprosartan and nifedipine and eprosartan and hydrochlorothiazide. Specifically disclosed are fast-release hard gelatin capsules and tablets.
  • the diuretics have plasma half-lives and durations of different lengths, but are marketed predominantly in the form of their commercial products as immediate-release (IR) formulations for once-daily application. Therefore, it is desirable to provide a pharmaceutical dosage form containing at least one angiotensin II antagonist and / or diuretic and nifedipine or nisoldipine, wherein the angiotensin II antagonist and / or the diuretic is released quickly and the nifedipine or nisoldipin modified.
  • IR immediate-release
  • Particularly suitable dosage forms which release / release the active substances nifedipine or nisoldipine are based on osmotic release systems.
  • cores for example capsules or tablets, preferably tablets, with a semipermeable Surround membrane having at least one opening.
  • the water-permeable membrane is impermeable to the components of the core, but allows the entry of water from outside via osmosis into the system. The infiltrated water is then released via the resulting osmotic pressure, the drug dissolved or suspended from the or the ⁇ ffhung / s in the membrane.
  • Total drug release and release rate can be controlled substantially by the thickness and porosity of the semipermeable membrane, the composition of the core, and the number and size of the opening (s).
  • EP 0 339 811 describes an osmotic release system consisting of a cellulose acetate shell containing nifedipine and swelling agent in the core, and is surrounded by a coat coat of HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) with a layer thickness of 0.0025 cm.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • US Pat. No. 4,948,592, WO 93/03711 and WO 93/00071 describe osmotic release systems comprising an active ingredient content in the core with a release-releasing profile and a proportion of the same active ingredient in the sheath coating which can be released directly.
  • the coat coatings always contain only a small part of the total amount of active ingredient, which is necessary for the pharmaceutical effect.
  • the object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical formulation comprising nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, wherein the angiotensin II antagonist and / or the diuretic rapidly (IR) and nifedipine or nisoldipine ( Retard) are released and thus corresponds to the release behavior of the known individual formulations.
  • the present invention provides a stable pharmaceutical dosage form which contains an angiotensin II antagonist and / or a diuretic in an amount sufficient for its pharmaceutical action and can release it quickly, and which contains and controls nifedipine or nisoldipine ) can release.
  • angiotensin II antagonist and / or the diuretic it is necessary to introduce this into the outer shell layer of the dosage form. Due to the necessary amount of active ingredient, this requires a much thicker coat layer than the hitherto known film layers of osmotic release systems which contain no active ingredient. The behavior of the outer cladding layer is thus strongly influenced by the properties of the processed active substance.
  • the application of thick layers is critical due to the smooth and hydrophobic surface. Also, the general problem of poor coherence of thick layers is surprisingly solved by the present invention and flaking of the cladding layer is not observed.
  • the requirement that uniform dosage forms be provided in terms of the amount of active ingredient in the content uniformity is also fulfilled. This is the more difficult, the thicker the cladding layer, since normally with increasing layer thickness increasing variations occur.
  • thick cladding layers require long process times under humid-warm conditions, which can accelerate chemical decomposition reactions of the active ingredient in the cladding layer.
  • a release behavior of the active ingredients is achieved by the dosage form according to the invention, which corresponds approximately to that of the known individual formulations, i. rapid release (IR) in the angiotensin II antagonists and / or diuretics and controlled (modified, retarded) in nifedipine or nisoldipine.
  • IR rapid release
  • the administration forms according to the invention can thus be regarded as bioequivalent to the known individual formulations of the same dose.
  • the stability of the angiotensin II antagonist and / or diuretic is surprisingly ensured during the spraying process according to the inventive manufacturing method.
  • the invention relates to a pharmaceutical dosage form containing a
  • Active ingredient combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic and at least one film-forming polymer characterized in that nifedipine or nisoldipine in the nucleus and the angiotensin-U antagonist and / or the diuretic are in a sheath coating around the nucleus.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the film-forming polymer is partially hydrolyzed polyvinyl alcohol.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that a commercially available preparation is used as the film-forming polymer, so-called "finish", which already contains other pharmaceutical excipients and is simply dissolved in water.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the film-forming polymer Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon PVA-based finish) is used having the composition: partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol (PEG 3350), polysorbate 80 (Tween 80 ).
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and at least one film-forming polymer, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the core and the angiotensin II antagonist in a sheath coating to the Core are located.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one diuretic and at least one film-forming polymer, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the core and the diuretic are in a sheath coating around the core.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine an angiotensin II antagonist and at least one diuretic and at least one film-forming polymer, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the core and the angiotensin II antagonist and the diuretic in a sheath coating around the core.
  • the dosage form according to the invention is characterized in that nifedipine or nisoldipine is retarded and the angiotensin II antagonist or the diuretic is released rapidly.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the pharmaceutical dosage form solid, orally administrable and based on an osmotic drug release system is constructed.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the active ingredients are present in crystalline or predominantly crystalline form.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the active ingredients are in micronized form.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the active ingredients are wholly or partly in amorphous form.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that nifedipine or nisoldipine in a minimum dose of 5 mg and a maximum dose of 90 mg is used.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that nifedipine is used in a minimum dose of 10 mg and a maximum dose of 60 mg and nisoldipine in a minimum dose of 5 mg and a maximum dose of 30 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that nifedipine is used in a dose of 20 mg, 30 mg or 60 mg and nisoldipine in a minimum dose of 5 mg and a maximum dose of 30 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that nifedipine or nisoldipine is used in a minimum dose of 10 mg and a maximum dose of 40 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin-Ü antagonist azilsartan, candesartan, losartan, telmisartan, irbesartan, embursartan, eprosartan, valsartan or olmesartan or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin ! Antagonist candesartan, olmesartan, or telmisartan or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin II antagonist candesartan or telmisartan or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin II antagonist is candesartan cilexetil.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that is used as the angiotensin II antagonist candesartan or one of its prodrugs in a dose of 4-16 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that is used as the angiotensin II antagonist candesartan or one of its prodrugs in a dose of 2-32 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that is used as the angiotensin II antagonist candesartan or one of its prodrugs in a dose of 4 mg, 8 mg, 16 mg or 32 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that is used as the angiotensin II antagonist candesartan or one of its prodrugs in a dose of 4-16 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin II antagonist olmesartan or one of its prodrugs is used in a dose of 5-40 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that olmesartan or one of its prodrugs is used in a dose of 10 to 40 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin II antagonist is telmisartan and is used in a dose of 10 to 80 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that telmisartan is used in a dose of 10 to 40 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that telmisartan is used in a dose of 20 mg, 40 mg or 80 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that losartan is used in a dose of 25 to 100 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that losartan is used in a dose of 40 to 60 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that irbesartan is used in a dose of 50 to 500 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that irbesartan is used in a dose of 75 to 300 mg.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the diuretic hydrochlorothiazide, chlorthalidone, Mefrusid, piretanide or indapamide.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the diuretic is hydrochlorothiazide or chlorthalidone.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form consisting of an osmotic Einhuntsystem.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form comprising an osmotic Einhuntsystem comprising
  • a shell comprising a water-permeable material impermeable to the components of the core and having at least one opening.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing in the core additionally sodium chloride as an osmotically active additive.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, the core additionally contains sodium chloride as an osmotically active additive in an amount up to 30% based on the total weight of the inner core constituents.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the shell consists of cellulose acetate or a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol.
  • Another object of the invention is a process for producing a single-chamber osmotic system, characterized in that the components of the core are mixed together, granulated and tableted, the resulting core is coated with a shell and the shell is finally provided with one or more openings.
  • Another object of the invention is a method for producing an osmotic Einhuntsystems, characterized in that is wet granulated.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form consisting of an osmotic bicameral system.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form comprising an osmotic bicameral system comprising
  • a shell consisting of a water-permeable, for the components of
  • Kerns impermeable material with at least one opening.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing in the core additionally sodium chloride as an osmotically active additive.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing in the core in the drug layer polyethylene oxide having a viscosity of 40 to 100 mPa-s (5% aqueous solution, 25 ° C) as osmotically active polymer and in the core in the osmotic layer polyethylene oxide a viscosity of 5000 to 8000 mPa ⁇ s (1% aqueous solution, 25 ° C) as an osmotically active polymer.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the shell consists of cellulose acetate or a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol.
  • Another object of the invention is a method for producing a two-chamber osmotic system, characterized in that
  • the components of the osmotic layer are mixed and granulated,
  • the shell on the active ingredient side is provided with one or more openings.
  • Another object of the invention is a method for producing an osmotic bicameral system, characterized in that the components of the active ingredient layer are dry granulated.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing a pharmaceutical dosage form.
  • Another object of the invention is the use of a pharmaceutical dosage form, for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • Another object of the invention is the use of a pharmaceutical dosage form, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • Another object of the invention is the use for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases.
  • Another object of the invention is the use for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of hypertension.
  • Another object of the invention is the use of a nifedipine or nisoldipine / and an angiotensin ⁇ antagonist and / or a diuretic for the preparation of a pharmaceutical dosage form.
  • Another object of the invention is the pharmaceutical dosage form in which in addition to nifedipine or nisoldipine and the angiotensin II antagonist another antihypertensive agent is incorporated.
  • Another object of the invention is the pharmaceutical dosage form in which in addition to nifedipine or nisoldipine and the angiotensin II antagonist, a diuretic is incorporated.
  • Another object of the invention is the pharmaceutical dosage form, wherein hydrochlorothiazide is used.
  • the invention further provides a method for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases by administering a solid, orally administrable, nifedipine or nisoldipine / angiotensin II antagonist combination-containing pharmaceutical dosage form based on drug delivery systems.
  • the core of the pharmaceutical dosage form according to the invention may itself be a sustained-release tablet, a coated tablet, a coated tablet, a coated coated tablet, a sustained release capsule or an osmotic drug delivery system comprising the coat according to the invention comprising at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic is covered.
  • the core is an osmotic drug delivery system.
  • a preferred subject of the invention is thus a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, characterized in that nifedipine or nisoldipine is in the nucleus of an osmotic drug delivery system and the angiotensin H antagonist and / or the diuretic is in a coat over the osmotic drug delivery system.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a drug combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, characterized in that nifedipine or nisoldipin containing controlled in the core (modified) and the angiotensin II antagonist and / or containing the diuretic in a coat coat rapidly in the body.
  • angiotensin II antagonists azilsartan, candesartan, losartan, telmisartan, irbesartan, embursartan, eprosartan, valsartan or olmesartan are used, more preferably candesartan, olmesartan, or telmisartan, most particularly preferred Candesartan or telmisartan or their prodrugs.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body to the compounds used according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • a prodrug of candesartan is, for example, candesartan cilexetil.
  • a prodrug of olmesartan is, for example, olmesartan medoxomil.
  • the said sartans may also be in the form of pharmaceutically acceptable salts, for example losartan potassium and eprosartan mesylate.
  • the angiotensin-U antagonist candesartan cilexetil is used.
  • Preferred diuretics include carbonic anhydrase agents such as acetazolamide, dichlorophenamide and methazolamide or loop diuretics such as furosemide, torasemide, bumetanide, ethacrynic acid and piretanide, or potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene, or aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canreonate and eplerenone, or thiazide diuretics and other sulfonamide - Diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, metolazone, mefrusid and indapamide. Particular preference is given to hydrochlorothiazide, chlorthalidone, mefruside, piretanide and indapamide. Most preferably, hydrochlorothiazide or chlorothalidone are used.
  • the dosage form according to the invention preferably contains nifedipine or nisoldipine in dosages of 5 to 90 mg, in the case of nifedipine preferably in dosages of 10 to 60 mg, more preferably in dosages of 20, 30 or 60 mg, in the case of nisoldipine preferably in dosages of 5 to 30 mg, and at least one angiotensin II antagonist in dosages of 2 to 500 mg, preferably candesartan, more preferably candesartan cilexetil in dosages of 2 to 40 mg, preferably from 4 to 32 mg, more preferably in dosages of 4, 8, 16 or 32 mg, also preferably olmesartan, more preferably olmesartan medoxomil in a dosage of 5 to 40 mg, preferably from 10 to 40 mg, also preferably telmisartan in a dosage of 10 to 80 mg, more preferably in a dosage of 20, 40 or 80 mg, also preferably losartan in a dosage of 25 to 100 mg, preferably from 40 to
  • furosemide in doses of 20 to 80 mg, preferably also Mefrusid in a dose of 12.5 mg, also preferably piretanide in doses of 3 to 6 mg, also preferably indapamide in doses of 0.5 to 5 mg.
  • Particularly preferred dose combinations are all 87 possible combinations of nifedipine in doses of 20 mg, 30 mg and 60 mg with candesartan cilexetil in the doses 4 mg, 8 mg, 16 mg and 32 mg and / or a diuretic selected from hydrochlorothiazide in the doses 12.5 mg and 25 mg and chlorthalidone in the doses 12.5 mg, 25 mg and 50 mg.
  • nifedipine in doses of 20 mg, 30 mg and 60 mg with telmisartan in doses of 20 mg, 40 mg and 80 mg and / or a diuretic selected from hydrochlorothiazide in doses of 12.5 mg and 25 mg and chlorthalidone in doses of 12.5 mg, 25 mg and 50 mg.
  • the complete amount of nifedipine or nisoldipine is preferably present in the nucleus, preferably in the nucleus of the osmotic delivery system, and the complete amount of active ingredient in angiotensin II antagonists and / or diuretic in the sheath coating.
  • the angiotensin II antagonist and diuretic may reside in the same layer of sheath coating or in separate, sequentially applied layers of the sheath coating.
  • Another object of the invention are solid, orally administered, a combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin II antagonist and / or a diuretic-containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that at least 85% of nifedipine or Nisoldipins (based on the declared total amount of the respective active substance) over a period of at least 4 and at most 24 hours, preferably 5 to 17% of nifedipine or Nisoldipine is released within 4 hours and 43 to 80% of nifedipine or nisoldipine within 12 hours according to USP release method with apparatus 2 (paddle) at 100 rpm in 900 ml of phosphate buffer pH 6.8 with addition of 1% sodium lauryl sulfate 37 ° C and at least 70% of the angiotensin II antagonist and / or diuretic (based on the declared total amount of the respective active substance) are released within 30 minutes according to USP
  • Another object of the invention are solid, orally administered, a combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin II antagonist and / or a diuretic-containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that at least 85% of nifedipine or
  • Nisoldipins (based on the declared total amount of the respective active substance) over one
  • Nifedipine or nisoldipine within 12 hours, and at least 60%, preferably at least 70%, more preferably at least 80% of the angiotensin II antagonist and / or diuretic (based on the declared total amount of the respective active substance) are released within 30 minutes according to USP release method with apparatus 2 (paddle) at 75 revolutions per minute in 900 ml of suitable medium, for example 0.1 N hydrochloric acid
  • the assay for in vitro dissolution is preferably carried out simultaneously for both drugs according to USP release method with apparatus 2 (paddle), at 75 revolutions in 900 mL of a suitable medium at 37 ° C, wherein the appropriate medium is selected from 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.0), 0.01 N hydrochloric acid (pH 2.0), acetate buffer pH 4.5, phosphate buffer pH 6.5, phosphate buffer pH 6.8 and phosphate buffer pH 8.0, each with an addition of 0.6-1.0% sodium lauryl sulfate or 0.6-1.0% polysorbate 20 (Tween 20). Particularly preferred is 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.0) with an addition of 1.0% sodium lauryl sulfate.
  • the invention further provides solid, orally administrable, pharmaceutical compositions of nifedipine with candesartan cilexetil and optionally a diuretic-containing pharmaceutical dosage form for once-daily administration based on osmotic waste.
  • besystemen characterized in that at least 85% of nifedipine (based on the declared total amount of nifedipine) over a period of 24 hours, 5 to 17% of nifedipine within 4 hours and 45 to 75% of nifedipine within 12 hours, and At least 70% of the candesartan cilexetil (based on the declared total amount of candesartan cilexetil) is released within 30 minutes according to the USP release method with apparatus 2 (paddle) at 75 revolutions per minute in 900 ml of 0.1 N hydrochloric acid (pH 1 , 0) with an addition of 1.0% sodium lauryl sulfate at 37 ° C.
  • Another object of the invention are solid, orally administered, a combination of nifedipine with telmisartan and optionally a diuretic containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that at least 85% of nifedipine (based on the declared total amount of Nifedipine) over a period of 24 hours, 5 to 17% of nifedipine within 4 hours, and 43 to 80% of nifedipine within 12 hours, and at least 60% of telmisartan (based on the declared total amount of telmisartan) within 30 Minutes are released according to the USP release method with apparatus 2 (paddle) at 75 revolutions per minute in 900 ml acetate buffer pH 4.5 with an addition of 0.6% sodium lauryl sulfate at 37 ° C.
  • Another object of the invention are solid, orally administered, a drug combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin II antagonist and / or a diuretic-containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that the release profile of nifedipine to less than 30 minutes, preferably less than 15 minutes, more preferably less than 5 minutes, of the release profile of nifedipine in Adalat® GITS formulations of the same dose and less than 10 minutes in the release profile of the angiotensin II antagonist and / or diuretic , preferably less than 5 minutes, relative to the release profile of the angiotensin II antagonist in the same dose marketed formulation corresponding to the active ingredient such as candesartan cilexetil in Atacand® or Blopress®, or telmisartan in Kinzalmono® or M icardis®, or hydrochlorothiazide in Esidrix®.
  • the active compounds may be present in the pharmaceutical dosage forms according to the invention in crystalline form or in non-crystalline, amorphous form or in mixtures of crystalline and amorphous active substance proportions. Some agents may be present in several crystal modifications.
  • the pharmaceutical dosage forms of the invention may contain the active ingredients in all possible crystal forms.
  • candesartan cilexetil occurs in the modification I or type C (see EP 0 459 136 B1). It is also known that there are further crystal modifications of candesartan cilexetil (cf., for example, WO 2008/035360 A). Preferably, candesartan cilexetil the crystal modification I is used. Telmisartan also discloses a polymorphic crystal modification B (see WO 00/43370 A).
  • Nifedipine or nisoldipine preferably have an average particle size X 50 of 2 to 6 ⁇ m and an X 90 value (90% proportion) of less than 12 ⁇ m.
  • Candesartan cilexetil preferably has an average particle size X 5 o of 0.5 to 8 microns, preferably 1 to 5 microns, and an X 90 - (90% proportion) less than 20 microns, preferably less than 10 microns.
  • the data X 50 and X 9 o always refer to the particle size distribution determined by means of laser diffractometry and given as volume distribution.
  • both osmotic elementary osmotic pump systems and two-chamber systems are suitable.
  • the shell of the osmotic drug delivery system consists of a water-permeable, impermeable to the components of the inner core material both in the single-chamber and the two-chamber system.
  • Such shell materials are known in principle and described, for example, in EP 024 793 B1, page 3-4, the disclosure of which is hereby incorporated by reference.
  • Cellulose acetate or mixtures of cellulose acetate and polyethylene glycol are preferably used according to the invention as the shell material.
  • the inner core preferably contains 5 to 50% nifedipine or nisoldipine, 10 to 50% xanthan and 5 to 40% of a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, optionally with the difference being 100% formed by one or more additional ingredients are selected from the group of further hydrophilic, swellable polymers, osmotically active additives and pharmaceutically customary excipients.
  • the sum of the inner core components is 100% and the% figures are based on the total weight of the inner core.
  • the osmotic one-chamber system contains, as one of the essential components of the inner core, the hydrophilic water-swellable polymer xanthan.
  • This is an anionic heteropolysaccharide which is commercially available, for example, under the name Rhodigel® (manufactured by Rhodia). It is present in an amount of from 10 to 50%, preferably from 20 to 40%, based on the total weight of the inner core constituents.
  • Another essential component of the inner core is the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer. This copolymer is known per se and can be used with any
  • the preferably used commercially available Kollidon® VA64 (manufactured by BASF) is e.g. a 60:40
  • Copolymer It generally has a weight average molecular weight Mw, as determined by light scattering measurements, of from about 45,000 to about 70,000.
  • the amount of the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer in the inner core is 5 to 40%, preferably 15 to
  • hydrophilic swellable polymers additionally present in the inner core are, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethyl starch, polyacrylic acids or salts thereof.
  • osmotically active additives are, for example, all water-soluble substances whose use is harmless in pharmaceutics, such as those mentioned in Pharmacopoeas or in "Hager” and “Remington Pharmaceutical Science” water-soluble excipients.
  • water-soluble salts of inorganic or organic acids or non-ionic organic substances with high water solubility such as, for example, carbohydrates, in particular sugars, sugar alcohols or amino acids, can be used.
  • the osmotically active additives can be selected from inorganic salts such as chlorides, sulfates, carbonates and bicarbonates of alkali or alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium and phosphates, hydrogen or dihydrogen phosphates, acetates, succinates, benzoates, Citrates or ascorbates thereof.
  • pentoses such as arabinose, ribose or xylose, hexoses such as glucose, fructose, galactose or mannose, disaccharides such as sucrose, maltose or lactose or trisaccharides such as raffinose may be used.
  • the water-soluble amino acids include glycine, leucine, alanine or methionine. Particularly preferred according to the invention Sodium chloride used.
  • the osmotically active additives are preferably contained in an amount of up to 30% based on the total weight of the inner core constituents.
  • Optional pharmaceutically customary adjuvants additionally present in the inner core are, for example, buffer substances such as sodium bicarbonate, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone, lubricants such as magnesium stearate, wetting agents such as sodium lauryl sulfate or flow regulators such as fumed silica and stabilizers such as antioxidants.
  • buffer substances such as sodium bicarbonate
  • binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone
  • lubricants such as magnesium stearate
  • wetting agents such as sodium lauryl sulfate or flow regulators such as fumed silica and stabilizers such as antioxidants.
  • the components of the inner core comprising nifedipine or nisoldipine are mixed together, optionally wet or dry, preferably wet granulated, then tabletted, and the resulting inner core are coated with the shell, with one or several openings is provided.
  • the inner core consists of two layers, a drug layer and an osmotic layer.
  • a drug layer consists of two layers, a drug layer and an osmotic layer.
  • the active ingredient layer preferably contains 5 to 50% nifedipine or nisoldipine, preferably 10 to 45%, more preferably 10 to 40%, further preferably 10 to 30%, further preferably 15 to 25%, most preferably 18 to 22%, most preferably 20% and 40 to 95%, preferably 50 to 85%, more preferably 55 to 85%, further preferably 60 to 85%, still more preferably 65 to 85%, particularly preferably 70 to 80% of one or more osmotically active polymers , preferably polyethylene oxide medium viscosity (40 to 100 mPa ⁇ s, 5% aqueous solution, 25 ° C) and the osmotic layer preferably contains 40 to 90%, preferably 50 to 80%, more preferably 55 to 75%, further preferably 55 to 70%, in particular 60 to 67% of one or more osmotically active polymers, preferably high viscosity polyethylene oxide (5000 to 8000 mPa s; 1% aqueous solution, 25 ° C) and 5 to 40%
  • The% data are each based on the total weight of the respective inner core layer.
  • the same osmotically active additives as in the case of the single-chamber system described above can furthermore be used. Preference is given to sodium chloride.
  • the same pharmaceutically acceptable excipients as in the case of the single-chamber system described above can be used.
  • binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone, lubricants such as magnesium stearate, wetting agents such as sodium lauryl sulfate or flow control agents such as finely divided silica, a color pigment such as iron oxide in one of the two layers for differentiation of active substance and osmotic layer and stabilizers / antioxidants in the active ingredient layer.
  • the components of the active ingredient layer comprising nifedipine or nisoldipin can be mixed and wet or dry, preferably dry granulated, the components of the osmotic layer mixed and granulated, and then both granules are compressed on a two-layer tablet press to form a two-layer tablet.
  • the resulting inner core is then coated with a shell.
  • the shell is provided on the active ingredient side with one or more openings.
  • the introduction of the one or more openings may be omitted in this process step. In this case, only after the coating with one or more further sheath coatings, both sides of the tablet are provided with an opening, each of which extends from the outside to the inner core, i. traverse the sheath covers and sheath.
  • both the components of the active substance layer and the components of the osmotic layer are each granulated in the production of the osmotic bicameral system, in particular by means of roll granulation.
  • osmotic two-chamber systems push-pull systems
  • the active substance and osmotic layers are present separately, to be formulated by way of example and preferably as a 2-layer tablet.
  • the advantages over osmotic single-chamber systems are the more uniform release rate over a longer period of time and the possibility of reducing the excess of active substance necessary for the system.
  • the coat of the dosage form according to the invention contains at least one angiotensin ! Antagonists and / or at least one diuretic and at least one film forming polymer.
  • the film-forming polymer can be selected to be suitable for rapid release of drugs.
  • the angiotensin II antagonist and diuretic may be in the same coating layer or in separate sequentially applied coating layers.
  • film-forming polymers cellulose derivatives, synthetic polymers and mixtures thereof can be used.
  • cellulose derivatives mention may be made of methylcellulose (MC), hydroxymethylpropylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), carboxymethylcellulose sodium (Na-CMC), hydroxyethylcellulose (HEC) and mixtures thereof.
  • Synthetic polymers include polyvinylpyrrolidone (povidone, PVP), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (copovidone), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate (PVAc), partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (PVA-co-PEG) and mixtures thereof ,
  • Preferred film formers are polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate (PVAc), partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (PVA-PEG copolymer) and mixtures thereof.
  • preferred film former is partially hydrolyzed polyvinyl alcohol.
  • Kollicoat IR white BASF's PVA-co-PEG-based white-pigmented finish
  • composition Kollicoat IR (PVA-co-PEG), Kollidon VA64 (copovidone), kaolin, sodium lauryl sulfate, titanium dioxide.
  • Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon PVA-based finish), composition: partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol (PEG 3350), polysorbate 80 (Tween 80). This finished paint is particularly preferred.
  • Opadry II 85F28393 (Colorcon PVA-based finish), composition: partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol (PEG 3350), titanium dioxide.
  • the coat can also be prepared from the individual components, for example, from the following commercially available preparations: BASF Kollicoat IR (PVA-co-PEG), BASF Kollidon VA64 (Copovidone), Merck Emprove (PVA).
  • the sheath coating may contain further auxiliaries, for example wetting agents (for example sodium lauryl sulfate, quaternary ammonium compounds, lecithin (in particular soya lecithin), polysorbates (in particular polysorbate 80, synonym Tween 80)), pigments (eg titanium dioxide, talc), Color pigments (for example iron oxide red, yellow or black or mixtures thereof), release agents (for example kaolin, talc, fumed silica, magnesium stearate, glycerol monostearate), and / or plasticizers (for example polyethylene glycol (in particular polyethylene glycol 400, Polyethylene glycol 3350), polypropylene glycol, propylene glycol, glycerol, triacetin, triethyl citrate).
  • wetting agents for example sodium lauryl sulfate, quaternary ammonium compounds, lecithin (in particular soya lecithin), polysorbates (in particular polysorbate 80, synonym Twe
  • the proportion of angiotensin II antagonist is 10 to 50%, preferably 15 to 40%, preferably 10 to 40%, particularly preferably 20 to 40%, further preferably 20 to 45%, more preferably 25 to 45%, more preferably 30 to 45%, most preferably 20, 30, 33, 40% or 45%
  • the proportion of the film-forming polymer is from 20 to 75%, preferably 25 to 60%, more preferably about 30 to 45%
  • the pigment content is 0 to 20%
  • the proportion of wetting agent is 0 to 3%, preferably 1 to 2%, based on the dry weight of the sheath coating.
  • the proportion of the angiotensin II antagonist is 10 to 50%, preferably 15 to 40%, preferably 10 to 40%, particularly preferably 20 to 40%, furthermore preferably 20 to 45%, particularly preferably 25 to 45%, particularly preferably 30 to 45%, very particularly preferably 20, 30, 33 40% or 45%, particularly preferably 40%, and the proportion of the finished coating is 50 to 90%, preferably 50 to 80 %, preferably 50 to 75%, preferably 55 to 70%, preferably 60, 67, 70 or 80%, particularly preferably 60%.
  • the percentages within the shell coating refer to the part active ingredient paint without a possibly existing color coat.
  • the proportion of the coat coating without any existing color coat in the dosage form according to the invention is 5 to 100%, preferably 5 to 80%, particularly preferably 10 to 50%, furthermore particularly preferably for example more than 10%, 15%, 20%, 30% , 40% or 50% based on the core weight. Based on the total weight of the dosage form, the proportion of the coat coating without any existing dye lake in the dosage form according to the invention is 4 to 50%, preferably 5 to 45%, more preferably 9 to 33%, further particularly preferably for example more than 10%, 15% , 20%, 25%, 30% or 33%.
  • the weight of the coat coating in the dosage form according to the invention is generally 10 to 300 mg, preferably 20 to 300 mg, preferably 25 to 250 mg, particularly preferably 50 to 200 mg, more preferably 100 mg to 150 mg.
  • the weight of the sheath coating in the dosage form according to the invention for the case where only one active ingredient in the drug layer is 10 to 300 mg, preferably 10 to 250 mg, preferably 10 to 150 mg, more preferably 10 to 100 mg, more preferably 10 mg to 80 mg.
  • the weight of the coat coating in the dosage form according to the invention for the case where two drugs are in the drug layer is 10 to 300 mg, preferably 20 to 250 mg, preferably 30 to 200 mg, more preferably 40 to 200 mg, further preferably 40 mg to 150 mg. In this case, only that of the active substance lacquer without any possibly present colored lacquer is included in the weight of the coat coat.
  • the thickness of the sheath coating is 25 to 1500 .mu.m, preferably 50 to 1500 .mu.m, more preferably 50 to 1200 .mu.m, more preferably 75 to 1200 .mu.m, most preferably 100 to 1000 .mu.m, more preferably more than 25 .mu.m, 50 .mu.m, 75 ⁇ m, 100 ⁇ m, 150 ⁇ m, 200 ⁇ m, 250 ⁇ m.
  • the dosage form according to the invention fulfills the pharmacopoeia requirement for content uniformity (for example, according to USP 31, Uniformity of dosage units).
  • the dosage form according to the invention shows a very low attrition of less than 0.5%, preferably less than 0.1%, particularly preferably less than 0.01%, when testing for abrasion (for example according to USP 31 ⁇ 1216> Tablet Friability). up to no measurable abrasion based on the weight of the dosage form.
  • the dosage form according to the invention shows a fracture strength of greater than 200 N, preferably greater than 300 N in the test for breaking strength with a suitable tablet testing device (for example Schleuniger Type 6D or Type 8M, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland) Embodiment occurs during the execution of the test for breaking strength up to 449 N neither breaking nor crumbling of the cladding coating, but at most to a slight plastic deformation.
  • the coat of the dosage form according to the invention can be in the test for disintegration (for example according to USP 31 ⁇ 701> disintegration) with purified water as a medium at 37 ° C completely within 40 minutes, preferably within 25 minutes, more preferably within 10 minutes Replace core.
  • the dosage form according to the invention When tested for in vitro dissolution, the dosage form according to the invention releases at least 85% of nifedipine or nisoldipine (based on the declared total amount of the respective active substance) over a period of at least 4 and at most 24 hours, preferably from 5 to 17% of nifedipine or nisoldipine within 4 hours and 43 to 80%, more preferably 45 to 75% of nifedipine or nisoldipine free within 12 hours.
  • the dosage form according to the invention in the test for in vitro dissolution at least 60%, preferably 70%, more preferably at least 80% of the angiotensin II antagonist and / or diuretic (based on the declared total amount of the respective active ingredient) within 30 minutes free.
  • the assay for in vitro dissolution is carried out according to the USP release method with apparatus 2 (paddle), at 50 to 100 revolutions, preferably 75 or 100 revolutions, in 900 to 1000 ml of a suitable medium at 37 ° C.
  • the suitable medium can be selected, for example, from 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.0), 0.01 N hydrochloric acid (pH 2.0), acetate buffer pH 4.5, phosphate buffer pH 4.5, phosphate buffer pH 6.8 and phosphate buffer pH 8.0 with an addition of 0-1% sodium lauryl sulfate or 0-1% polysorbate 20 (Tween 20), preferably 0.4-1.0% sodium lauryl sulfate.
  • the test for in vitro dissolution can be carried out simultaneously in the same medium for all active substances contained in one formulation or independently in different media for the individual active substances.
  • Another object of the present invention is a process for preparing a dosage form according to the invention comprising a core, preferably an osmotic drug delivery system as a core, and a cladding layer, wherein for applying the cladding coating, the cores, for example 800 g, in a drum coater with a nominal capacity of 1 kg of filling material and an aqueous lacquer suspension, for example 1600 g, containing at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, at least one film-forming polymer and optionally further excipients are sprayed on.
  • the cores for example 800 g
  • an aqueous lacquer suspension for example 1600 g, containing at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, at least one film-forming polymer and optionally further excipients are sprayed on.
  • the supply air temperature is 40 to 70 ° C, preferably 55 to 65 0 C, more preferably 60 0 C, for example, at a supply air of about 120 m 3 / h and a drum speed of 10 to 18 rpm, preferably 12 to 15 rpm.
  • a spray nozzle for example, a round jet nozzle with a diameter of 0.8 to 1.2 mm or a flat jet nozzle at a spray pressure of 1, 6 to 2.2 bar are used.
  • an initial spray rate of, for example, 4 g / min may be applied continuously or in discrete stages during the spraying operation, for example every 10 to 30 minutes in increments of e.g. B.
  • each 1 g / min or 10% of the current spray rate can be increased to up to 18 g / min.
  • the tablets may without further spraying for example for 5 to 60 minutes, preferably 10 to 30 minutes, or until fully cooled to room temperature in the drum with discontinuous or continuous drum rotation, preferably continuously with a drum speed of 6 to 15 rpm, to be polished.
  • the process parameters can be adjusted accordingly. Suitable process parameters for drum coater of different sizes are described by way of example in Examples 2, 9 and 13.
  • the spray nozzle is attached to a spray arm, which can be adjusted during the Aufsprühvorgangs to ensure optimum spraying of the drug.
  • the aqueous lacquer suspension preferably contains about 20 to about 30%, particularly preferably 25-30% solids, based on the total weight of the lacquer suspension.
  • the end point of the spraying process can be determined in different ways.
  • the amount of paint suspension to be sprayed on can be fixed; In this case, a spray loss of approximately 5 to 20%, preferably 10 to 15%, is typically to be considered.
  • the end point can also be determined by in-process controls on the tablets to be coated.
  • tablets are preferably taken in the course of an on-line in-process control during the Aufsprühvorgangs at defined times and it is determined by weighing and / or spectroscopic methods such as NIR, Raman or terahertz spectroscopy, the layer thickness or the active ingredient content of the lacquer layer , Due to the obtained in-process control values, the spraying process is terminated exactly when the target application quantity is reached.
  • the spectroscopic methods mentioned are basically also suitable for in-line in-process control. In this case, a spectroscopy probe is installed in the drum coater so that individual tablets can be continuously measured during the spraying process, without having to remove them from the drum coater for this purpose.
  • a further lacquer without an active substance for example a sunscreen or color lacquer
  • a further lacquer without an active substance for example a sunscreen or color lacquer
  • the same auxiliaries can be used as for the sheath coating.
  • suitable materials for this purpose are in particular polymers such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose or hydroxypropylmethylcellulose, optionally in combination with suitable plasticizers such as polyethylene glycol and pigments such as titanium dioxide or iron oxides.
  • finished paints which already contain other pharmaceutical auxiliaries and are simply dissolved in water, such as, for example, Opadry® 85F230009 Orange (Colorcon PVA-based finished paint), composition: partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, talc , Polyethylene glycol (PEG 3350), titanium dioxide, red iron oxide, yellow iron oxide and polysorbate 80 (Tween 80).
  • Another object of the present invention are oral, once a day administrable drug containing a dosage form of the invention.
  • Another object of the present invention is the use of the dosage form according to the invention for the prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, e.g. High blood pressure.
  • Another object of the present invention is the use of the dosage form according to the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, such as hypertension, myocardial infarction, re-infarction, angina pectoris, coronary heart disease, chronic heart failure, transistoric ischemic attacks or the insult.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, myocardial infarction, re-infarction, angina pectoris, coronary heart disease, chronic heart failure, transistoric ischemic attacks or the insult.
  • Another object of the present invention is a method for the prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases by administration of a dosage form according to the invention.
  • nifedipine or nisoldipine with an angiotensin-H antagonist and a diuretic is particularly suitable for the treatment of patients in whom monotherapy or dual combination therapy has not produced the desired blood pressure reduction.
  • Refractory patients are often among the patients for whom adequate control of blood pressure is particularly important.
  • both calcium antagonists and diuretics are drugs that lower blood pressure independently of the renin-angiotensin system, they differ in their mechanism of action.
  • the calcium antagonists are primary Vasodilatators with a weak natriuretic effect, while on the diuretics (thiazides) the opposite applies.
  • the renin-angiotensin system is inhibited, the diuretics add-on to the calcium antagonists.
  • Polyethylene oxide (molecular weight 5,000,000) 52.9 mg
  • the components of the drug layer were mixed and dry granulated. Likewise, the components of the osmotic layer were mixed and granulated dry. On a two-layer tablet press both granules were pressed into a two-layer tablet. The tablets were coated with an acetone solution of cellulose acetate and polyethylene glycol and dried. Subsequently, for each tablet on the active ingredient side, an opening of 0.9 mm diameter was attached by means of a laser beam. The cores thus obtained after the process had a diameter of 8.8 mm, a height of 4.6 mm and a weight of 276.6 mg ⁇ 4.8 mg.
  • Example Ia Osmotic Release System (Two-Chamber System)
  • Example Ib Osmotic Release System (Dual Chamber System)
  • Polyethylene oxide (molecular weight 200,000) 81, 5 mg
  • Polyethylene oxide (molecular weight 5,000,000) 47.0 mg
  • the cores thus obtained after the process had a diameter of 8.3 mm, a height of 4.2 mm and a weight of 216.0 mg ⁇ 3.9 mg.
  • Example 2 Coated cores
  • the parameters supply air temperature (60 0 C), supply air volume (120 mVh) and drum speed (10 rpm) were kept constant during the entire coating process.
  • a round jet nozzle with a diameter of 0.8 mm at a spray pressure 1.6 bar was used, the movable spray arm was set during the entire coating process in each case so that a homogeneous spray pattern was achieved.
  • the lacquer suspension was applied to the cores with a stepwise increase in the spray rate over the duration of the coating process, starting at 6 g / min and ending at 16 g / min with the following steps:
  • the total time of spraying was 210 minutes. Thereafter, the tablets were polished for an additional 10 minutes without further spraying in the drum. Before the coating process, at various times during the coating process, and immediately after the coating process, samples of the tablets were taken and the weight gain determined.
  • the tablets thus obtained had a weight of 446.1 mg ⁇ 12.2 mg. This corresponds to a paint application of 170 mg.
  • the tablets obtained had a diameter of 10.3 mm and a height of 6.0 mm.
  • a cross section through a tablet was made and viewed under an incident light microscope.
  • the GITS core consisting of the two-layer tablet with a 0.13 mm thick cellulose acetate lacquer, was enveloped by a uniform, approximately 0.7 mm thick uniformly red-colored layer.
  • the tablets obtained were examined by means of a breaking strength tester (Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland). At the maximum possible force of 449 N, there was no breakage of the tablet, but only a slight plastic deformation of the film paint.
  • the resulting tablets were subjected to the disintegration time test according to USP 31 ( ⁇ 701> Disintegration) with purified water as a medium at 37 ° C and continuously monitored. After no more than 25 minutes, the film paint was completely detached.
  • telmisartan based on the solids content of the lacquer suspension
  • Example 2 In a drum coater as many cores are introduced according to Example 1, Ia or Ib, that this is loaded with about 75% of the typical batch size. According to Example 2, the telmisartan-containing lacquer suspension is applied to these cores until the total weight of the tablets is about 125% of the typical batch size of the coater.
  • Example 5 Exemplary Compositions of Nifedipine + Telmisartan-Containing Tablets
  • Example 6 Exemplary compositions of nifedipine + candesartan cilexetil containing tablets
  • Example 7 Exemplary compositions of nifedipine + telmisartan + HCT-containing tablets
  • Example 8 Exemplary compositions of nifedipine + candesartan cilexetil + HCT-containing tablets
  • Two spray nozzles with a diameter of 1.0 mm were used to spray the lacquer suspension, whereby elipsoid spraying cones were achieved by a spray pressure of 0.8 bar and a forming pressure of 0.7 bar.
  • the spray arm was adjusted throughout the coating process to achieve a homogeneous spray pattern.
  • the lacquer suspension was applied to the cores with a spray rate which was increased stepwise over the duration of the coating process, namely 8 g / min in the first hour and 12 g / min in the second hour.
  • the total time of spraying was about 150 minutes. Thereafter, the tablets were polished for a further 30 minutes without further spraying in the drum at a drum speed of 12 rpm.
  • the tablets thus obtained had a weight of 612.6 mg ⁇ 6.5 mg. This corresponds to a theoretical paint application of approx. 81.6 mg.
  • the tablets obtained had a diameter of 10.9 mm and a height of 7.0 mm.
  • the tablets obtained had a smooth, slightly shiny surface.
  • the breaking strength of the tablets obtained was investigated by means of a breaking strength tester (Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland). Only with forces over 400 N it came to a break of the tablets.
  • the resulting tablets were subjected to the disintegration time test according to USP 31 ( ⁇ 701> Disintegration) with purified water as a medium at 37 ° C and continuously monitored. After 10 minutes at the latest the film paint was completely peeled off.
  • the resulting tablets were subjected to a release test according to USP 31 ( ⁇ 711> Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) at 75 rpm (revolutions per minute) and 900 ml acetate buffer pH 4.5 with an addition of 0.6% sodium lauryl sulfate as medium at 37 ° C ° C subjected.
  • the active ingredient contents in the release medium were determined by HPLC with UV detection.
  • At least 80% of candesartan cilexetil was released after 30 minutes (lowest value of 12 individual values).
  • the release of nifedipine was 10% (mean of 6 individual values, range of the individual values: 7 - 12%) after 4 hours, 52% (45 - 56%) after 12 hours and 98% (91 - 100%) after 24 hours.
  • Dissolution) Apparatus 2 (paddle apparatus) at 75 rpm (revolutions per minute) and 900 ml of 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.0) with an addition of 0.6% sodium lauryl sulfate as a medium at 37 0 C subjected.
  • the active substance contents in the release medium were determined by means of HPLC with UV Detection determined. After 30 minutes, tablets released at least 88% of candesartan cilexetil (lowest value of 6 individual values).
  • the individual content of candesartan cilexetil was determined in each case by means of HPLC with UV detection.
  • the mean of the individual content was 32.0 mg with a standard deviation of 5.0% based on the mean. This results in an acceptance value of 12.1% when checking for content uniformity.
  • Two spray nozzles with a diameter of 1.0 mm were used to spray the lacquer suspension, whereby elipsoid spraying cones were achieved by a spray pressure of 0.8 bar and a forming pressure of 0.7 bar.
  • the spray arm was adjusted throughout the coating process to achieve a homogeneous spray pattern.
  • the lacquer suspension was prepared by dispersing 165 g of the finished Opadry II 85F230009 finish in 495 g of purified water. 444 g of the color paint suspension thus obtained were applied to the tablets at a spray rate of 8 g / min. The total time of spraying was about 55 minutes. The end point of the spraying process was determined by the predetermined amount of paint suspension to be sprayed on. Thereafter, the tablets were polished for an additional 15 minutes without further spraying in the drum.
  • the coated tablets thus obtained had a weight of 635.7 mg ⁇ 6.7 mg. This corresponds to a theoretical paint application of approx. 23.1 mg.
  • the resulting coated tablets had a diameter of 11.0 mm and a height of 7.1 mm.
  • the resulting lacquered tablets had a smooth, slightly glossy surface.
  • Example 10 Compositions of nifedipine + candesartan cilexetil-containing tablets
  • the amount of finished lacquer can be varied between 6.0 and 16.0 mg.
  • Example 11 Exemplary Compositions of Tablets Containing Nifedipine + Candesartan Cilexetil + A Diuretic selected from chlorothalidone and hydochlorothiazide wherein the active ingredients coexist in a sheath coating
  • Example 12 Exemplary Compositions of Tablets Containing Nifedipine + Candesartan Cilexetil if Needed + a diuretic selected from chlorothalidone and hydochlorothiazide, the active ingredients being present in the shell coating in separate, sequentially applied layers
  • Example 13 Preparation of osmotic release systems containing 20 mg of nifedipine with a coating layer containing 70 mg of telmisartan
  • telmisartan having a particle size distribution of X 50 ⁇ 2 ⁇ m and X 90 ⁇ 5 ⁇ m
  • a propeller stirrer After addition of 396 g of the finished paint Opadry II 85F19250 Clear and further stirring for about 45 minutes, a homogeneous suspension was obtained.
  • 700 g (corresponding to 3240 pieces) cores according to Example Ic (declared content 20 mg nifedipine) were introduced into a coater Glatt GC300 and at an inlet air temperature of 60 0 C, a supply air volume of 120 m 3 / h and a drum speed of 16 rpm ( Revolutions per minute) preheated.
  • the parameters supply air temperature (60 0 C), supply air volume (120 mVh) and drum speed (16 rpm) were kept constant during the entire coating process.
  • a round jet nozzle with a diameter of 0.8 mm at a spray pressure 1.6 bar was used, the movable spray arm was set during the entire coating process in each case so that a homogeneous spray pattern was achieved.
  • the lacquer suspension was applied to the cores with a spray rate which was increased stepwise over the duration of the coating process, namely 3.5 g / min in the first hour and 7 g / min from the second hour.
  • the total time of spraying was 300 minutes. Thereafter, the tablets were polished for an additional 10 minutes without further spraying in the drum.
  • the tablets thus obtained had a weight of 389.5 mg ⁇ 8.1 mg. This corresponds to a theoretical paint application of about 173.5 mg.
  • the tablets obtained had a diameter of 9.9 mm and a height of 5.8 mm.
  • the resulting tablets had a uniform surface. In the in-process controls the following results were obtained:
  • the breaking strength of 10 of the tablets obtained was investigated by means of a breaking strength tester (Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland).
  • the average breaking strength was 320 N, individual values between 280 and 390 N were measured.
  • the resulting tablets were subjected to the disintegration time test according to USP 31 ( ⁇ 701> Disintegration) with purified water as a medium at 37 ° C and continuously monitored. After 27 minutes at the latest the film paint was completely detached.
  • the resulting tablets were subjected to a release test according to USP 31 ( ⁇ 711> Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) at 75 rpm (revolutions per minute) and 900 ml acetate buffer pH 4.5 with an addition of 0.6% sodium lauryl sulfate as medium at 37 ° C subjected. 6 tablets were examined.
  • the active substance contents in the release medium were determined by means of HPLC with UV detection. After 30 minutes, an average of 65% of telmisartan was released, after 60 minutes telmisartan was completely released from all tablets.
  • the release of nifedipine is 10% after 4 hours, 55% after 12 hours and 90% after 24 hours.

Abstract

The invention relates to a pharmaceutical dosage form comprising an active ingredient combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin-II antagonist and/or at least one diuretic, characterized in that nifedipine or nisoldipine are controlled (modified) in the body and the angiotensin-II antagonist and/or the diuretic is quickly released (immediate release (IR)), and to a method for production thereof, to the use thereof as a medicine and to the use thereof for prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of illnesses.

Description

Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum Pharmaceutical dosage form containing nifedipine or nisoldipine and an angiotensin II antagonist and / or a diuretic
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Anta- gonisten und/oder mindestens einem Diuretikum, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin im Körper kontrolliert (modifiziert) und der Angiotensin-II Antagonist und/oder das Diuretikum schnell (immediate release (IR)) freigegeben werden, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, sowie ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen.The present invention relates to a pharmaceutical dosage form containing a drug combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist gonisten and / or at least one diuretic, characterized in that nifedipine or nisoldipin controlled in the body (modified) and the angiotensin II antagonist and / or the diuretic are released rapidly (immediate release (IR)), as well as processes for their preparation, their use as medicaments, as well as their use for the prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of diseases.
Das primäre Ziel der pharmakologischen Therapie der Hypertonie besteht darin, den Blutdruck zu kontrollieren, um Folgeerkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen und Endorganschäden zu verhindern. Bei der Ersteinstellung von Bluthochdruckpatienten wird im Allgemeinen mit einer Monotherapie eines Bluthochdruckpraeparates begonnen (European Society of Hypertension Leitlinien 2007, Joint National Committee VII (JNC VIT) Leitlinien, Japanese Society of Hypertension (JSH) Leitlinien). Es ist zu erwarten, dass beim Einsatz von Monotherapien mit Hypertoniepraeparaten eine Reihe von Patienten nicht den geforderten Zielblutdruck, wie in den internationalen Leitlinien beschrieben ist, erreichen wird. In den Vereinigten Staaten von Amerika werden ca 33% der Hypertonie Patienten, welche auf Monotherapie eingestellt sind, auf eine Zweitlinien-Therapie innerhalb des ersten Jahres der Therapie umgestellt.The primary goal of the pharmacological therapy of hypertension is to control blood pressure to prevent sequelae such as cardiovascular disease, cerebrovascular disease, and end-organ damage. Initial hypertension patients are generally initiated with monotherapy of a high blood pressure (European Society of Hypertension Guidelines 2007, Joint National Committee VII (JNC VIT) Guidelines, Japanese Society of Hypertension (JSH) Guidelines). It is expected that when using monotherapy with hypertension medications, a number of patients will not achieve the required target blood pressure as described in the international guidelines. In the United States, approximately 33% of hypertensive patients on monotherapy are switched to second-line therapy within the first year of therapy.
Calciumantagonisten wie beispielsweise Nifedipin und Nisoldipin werden in der Therapie des Bluthochdruckes als bewährte Wirkstoffe erfolgreich eingesetzt. Die aufgeführten Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt und in der einschlägigen Literatur beschrieben. Durch ihre direkte Wirkung auf die arteriellen Blutgefäße senken sie den Blutdruck bei einem großen Anteil der Patienten zuverlässig. Allerdings bewirken sie an der Niere durch bevorzugte Dilatation der Vasa afferentia einen Anstieg des Filtrationsdruckes. Dies kann bei vorgeschädigter Niere zu einer erhöhten Belastung des Filtrationsapparates führen und sich bei Patienten in einer Proteinurie bemerkbar machen. Dieser Effekt kann durch Hinzufügen einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Angiotensin-II Antagonisten verhindert werden. Als Angiotensin-II Antagonisten eignen sich alle bekannten Angiotensin-II Antagonisten wie beispielsweise Azilsartan, Candesartan, Embursartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan, Valsartan oder Olmesartan. Die aufgeführten Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt und in der einschlägigen Literatur beschrieben. Da Angiotensin-II Antagonisten auch im Bereich des Vas efferens diktatorisch wirksam sind, kann die zusätzliche Gabe von diesen Substanzen den unerwünschten Anstieg des Filtrationsdruckes verhindern.Calcium antagonists such as nifedipine and nisoldipine are successfully used in the treatment of hypertension as proven active ingredients. The examples listed are well known to those skilled in the art and described in the relevant literature. Due to their direct effect on the arterial blood vessels, they reliably lower the blood pressure in a large proportion of patients. However, they cause an increase in the filtration pressure on the kidney by preferential dilatation of the vasa afferentia. This can lead to an increased load of the filtration apparatus in the case of a previously damaged kidney and to become noticeable in patients in a proteinuria. This effect can be prevented by adding a therapeutically effective dose of an angiotensin II antagonist. Suitable angiotensin II antagonists are all known angiotensin II antagonists such as azilsartan, candesartan, embursartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan or olmesartan. The examples listed are well known to those skilled in the art and described in the relevant literature. Angiotensin II antagonists are also dictatorial in the area of vas efferen are effective, the additional administration of these substances can prevent the undesirable increase in filtration pressure.
Wie aus Hayashi K; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium anta- gonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996: 19: 31-36 bekannt, bewirkt die Kombina- tion von Nifedipin oder Nisoldipin mit einem Angiotensin-II Antagonisten eine sehr gute Blutdrucksenkung verbunden mit einer geringen Belastung der Niere. Dies stellt einen erheblichen therapeutischen Fortschritt dar. Darüber hinaus können durch die Kombination auch andere Nebenwirkungen wie die bei Calciumantagonisten auftretenden peripheren Ödeme und die durch reflektorische Freisetzung von Noradrenalin bedingte Stimulierung des sympathischen Nerven- Systems verringert werden. Des weiteren zeigen jüngste Studienergebnisse (ACCOMPLISH; American Cardiolygy Congress Jamerson KA, et al. March 31, 2008; Chicago, IL.) einen Vorteil von festen Kombinationen nicht nur hinsichtlich der Blutdruckkontrollraten, sondern auch bei Verwendung eines Calciumantagonisten hinsichtlich der Senkung der cardiovaskularen Morbidität und Mortalität.As from Hayashi K; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium antagonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996: 19: 31-36, the combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin II antagonist causes a very good reduction in blood pressure combined with a low burden on the kidney. This represents a significant therapeutic advancement. In addition, the combination may also reduce other side effects, such as peripheral edema occurring with calcium antagonists, and the stimulation of the sympathetic nervous system due to reflex release of norepinephrine. Further, recent study results (ACCOMPLISH, American Cardiolgy Congress Jamerson KA, et al March 31, 2008, Chicago, IL) show an advantage of fixed combinations not only in blood pressure control rates but also in the use of a calcium antagonist for lowering cardiovascular morbidity and mortality.
Bei Krankheiten, die über einen längeren Zeitraum behandelt werden müssen, oder zur längerfristigen Prophylaxe von Krankheiten, ist es wünschenswert, die Häufigkeit der Einnahme von Medikamenten so gering wie möglich zu halten. Dies ist nicht nur bequemer für den Patienten, sondern es erhöht auch die Behandlungssicherheit, indem es die Nachteile unregelmäßiger Einnahmen vermindert. Die gewünschte Reduktion der Einnahmefrequenz, beispielsweise von zweimal täglicher auf einmal tägliche Applikation, kann über eine Verlängerung der therapeutisch effektiven Plasmaspiegel durch modifizierte Wirkstofffreigabe aus den Darreichungsformen erreicht werden.For long-term illnesses or long-term prophylaxis of disease, it is desirable to minimize the frequency of taking medication. Not only is this more comfortable for the patient, it also increases treatment safety by reducing the drawbacks of irregular revenue. The desired reduction of the frequency of administration, for example, twice a day to once daily application, can be achieved by prolonging the therapeutically effective plasma levels by modified drug release from the dosage forms.
Nach Einnahme von Darreichungsformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung kann außerdem durch Glättung des Plasmaspiegelverlaufes (Minimierung des so genannten peak-trough-Verhält- nisses), also durch Vermeidung von hohen Plasmawirkstoffkonzentrationen, die häufig nach Gabe schnellfreisetzender Arzneiformen zu beobachten sind, das Auftreten unerwünschter, mit den Konzentrationsspitzen korrelierten Nebenwirkungen vermindert werden.In addition, after administration of dosage forms with modified release of active ingredient, smoothing of the plasma level profile (minimization of the so-called peak-through ratio), ie avoiding high concentrations of plasma active substance, which are frequently to be observed after the administration of rapid-release dosage forms, can lead to the occurrence of undesirable effects Concentration peaks correlated with side effects are diminished.
Insbesondere für die Dauertherapie oder -prophylaxe und Sekundärprophylaxe von cardiovaskularen Erkrankungen ist es von Vorteil, die Wirkstoffe in einer Form zur Verfügung zu haben, die über eine modifizierte Wirkstofffreigabe zu einer Verringerung des peak-trough- Verhältnisses führt und eine einmal tägliche Applikation ermöglicht.In particular, for the long-term therapy or prophylaxis and secondary prophylaxis of cardiovascular diseases, it is advantageous to have the active ingredients available in a form which leads via a modified release of active ingredient to a reduction of the peak-trough ratio and allows a once-daily administration.
Bei der Formulierungsentwicklung sind weiterhin die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der Wirkstoffe zu berücksichtigen, beispielsweise die relativ geringe Wasserlöslich- keit des Nifedipins (ca. 9 mg/1) und die Plasmahalbwertszeit von ca. 2 Stunden. Für die gewünschte einmal tägliche Applikation sind demnach spezielle galenische Formulierungen notwendig, die Nifedipin oder Nisoldipin unter Berücksichtigung seiner physikochemischen und biologischen Eigenschaften modifiziert freisetzen.In the formulation development, the physicochemical and biological properties of the active ingredients must also be taken into account, for example the relatively low solubility in water. Nifedipine (about 9 mg / 1) and the plasma half-life of about 2 hours. For the desired once-daily application, therefore, special galenic formulations are necessary which release modified nifedipine or nisoldipine in consideration of its physicochemical and biological properties.
Die Angiotensin-π Antagonisten werden in Form ihrer Handelsprodukte sämtlich als schnellfreisetzende (immediate release (IR)) Formulierungen vermarktet, da sie trotz ihrer kurzen dominanten Plasmahalbwertszeit eine über 24 Stunden anhaltende Wirkung besitzen. Deshalb ist es wünschenswert, eine pharmazeutische Darreichungsform bereitzustellen, die mindestens einen Angiotensin-π Antagonisten und Nifedipin oder Nisoldipin enthält, wobei der Angiotensin-II Antagonist schnell und das Nifedipin oder Nisoldipin modifiziert freigesetzt wird.The angiotensin-π antagonists are all marketed in the form of their commercial products as immediate-release (IR) formulations because, despite their short dominant plasma half-life, they have an over 24-hour sustained action. Therefore, it is desirable to provide a pharmaceutical dosage form containing at least one angiotensin-π antagonist and nifedipine or nisoldipine, wherein the angiotensin II antagonist is released rapidly and the nifedipine or nisoldipin modified.
Im Hinblick auf die biologischen Eigenschaften von Nifedipin oder Nisoldipin und den Angiotensin-II Antagonisten ist es entscheidend, dass beide Wirkstoffe aus den tiefen Darmabschnitten ohne signifikanten Bioverfügbarkeitsverlust resorbiert werden. Das ist nur bei ca. 30- 50% aller Wirkstoffe der Fall und daher ist die entsprechende Auswahl der Kombinationswirk- Stoffe von entscheidender Bedeutung bei der Entwicklung eines IR-Retard-Kombinations- produktes.In view of the biological properties of nifedipine or nisoldipine and the angiotensin II antagonists, it is crucial that both drugs are absorbed from the deep intestinal sections without significant loss of bioavailability. This is only the case for about 30-50% of all active substances and therefore the corresponding selection of the combination active substances is of decisive importance in the development of an IR-delayed combination product.
Diuretika sind Arzneimittel, die zur Ausschwemmung von Wasser aus dem menschlichen oder tierischen Körper eingesetzt werden. Zum Teil werden auch vermehrt Salze ausgeschieden. Dies führt zu einer Verringerung des Plasmavolumens sowie des peripheren Widerstandes. Primär werden Diuretika zur Absenkung des Blutdrucks eingesetzt. Man unterscheidet verschiedene Typen von Diuretika. Carboanhydrasehemmstoffe (Acetazolamid): Blockade der Protonensekretion und Natriumbicarbonat-Rückresorption, überwiegend am proximalen Tubulus. Verwendung fast nur noch bei Glaukombehandlung in der Augenheilkunde. Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid, Bumetanid, Etacrynsäure, Piretanid): reversible Hemmung eines Na/2C1/K-Carriersystems am dicken Teil der aufsteigenden Henle'sche Schleife. Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Triamteren): Blockade der Na-Kanäle am spätdistalen Tubulus und am Sammelrohr, Hemmung der Na-Rückresorption, dadurch verminderte K-Sekretion. Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Kaliumcanreonat, Eplerenon): kompetitive Bindung am Aldosteronrezeptor, dadurch Hemmung der Na-Rückresorption und K-Sekretion, eingesetzt bei Aszites in Zusammenhang mit Leberzirrhose und als Zusatztherapeutikum bei chronischer Herzinsuffizienz. Thiaziddiuretika und andere Sulfonamid-Diuretika (Hydrochlorothiazid (=HCTZ), Chlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, Indapamid, Mefrusid): reversible Hemmung des Na-Cl-Kotransports am frühdistalen Tubulus (luminal), Hemmung der Carboanhydrase, Verminderung der GFR, Hydrochlorothiazid sehr oft mit Antihypertonika kombiniert eingesetzt. Das Hinzufliegen eines Diuretikums wie beispielsweise HCTZ bei Mono-Therapie verstaerkt die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination.Diuretics are medicines used to flush out water from the human or animal body. In part, more and more salts are excreted. This leads to a reduction of the plasma volume and the peripheral resistance. Diuretics are primarily used to lower blood pressure. There are different types of diuretics. Carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide): blockade of proton secretion and sodium bicarbonate reabsorption, predominantly at the proximal tubule. Use almost only in glaucoma treatment in ophthalmology. Loop diuretics (furosemide, torasemide, bumetanide, ethacrynic acid, piretanide): reversible inhibition of a Na / 2C1 / K carrier system at the thick part of the ascending Henle loop. Potassium-sparing diuretics (amiloride, triamterene): blockade of the Na channels on the late-distal tubule and the collection tube, inhibition of Na-reabsorption, thereby reducing K secretion. Aldosterone antagonists (spironolactone, potassium canreonate, eplerenone): competitive binding to the aldosterone receptor, thereby inhibiting Na-reabsorption and K-secretion, used in ascites associated with cirrhosis and as adjunctive therapy in chronic heart failure. Thiazide diuretics and other sulfonamide diuretics (hydrochlorothiazide (= HCTZ), chlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, indapamide, mefrusid): reversible inhibition of Na-Cl cotransport on the early distal tubule (luminal), inhibition of carbonic anhydrase, reduction of GFR, hydrochlorothiazide very often used in combination with antihypertensive agents. The advent of a diuretic such as HCTZ in mono therapy enhances the blood pressure lowering effect of the combination.
Kombinationen aus einem Diuretikum und Angiotensin-Ü Antagonisten sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise aus EP 1 306 088 B (Candesartan und Furoseemid) aber auch folgende Fix Dosis Kombinationen zur Behandlung des Bluthochdrucks wie beispielsweise Hyzaar® (= Losartan Kalium plus HCTZ) von Merck, Co-Diovan® (= Valsartan plus HCTZ) von Novartis oder Boehringer" s Micardis Plus® (= Telmisartan plus HCTZ).Combinations of a diuretic and angiotensin-U antagonists are known to the person skilled in the art, for example from EP 1 306 088 B (candesartan and furoseemide) but also the following fix dose combinations for the treatment of hypertension such as Hyzaar® (= losartan potassium plus HCTZ) from Merck, Co-Diovan® (= valsartan plus HCTZ) from Novartis or Boehringer's Micardis Plus® (= telmisartan plus HCTZ).
Kombinationen aus einem Angiotensin-Ü Antagonisten und Calcium Kanalblockern einerseits oder Diuretika andererseits sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise aus WO 92/10097. Explizit werden die Kombinationen aus Eprosartan und Nifedipin und Eprosartan und Hydrochlorthiazid beschrieben. Konkret offenbart werden schnellfreisetzende Hartgelatinekapseln und Tabletten.Combinations of an angiotensin-U antagonist and calcium channel blockers on the one hand or diuretics on the other hand are known to the person skilled in the art, for example from WO 92/10097. Explicitly described are the combinations of eprosartan and nifedipine and eprosartan and hydrochlorothiazide. Specifically disclosed are fast-release hard gelatin capsules and tablets.
Darreichungsformen, die die Wirkstoffe Nifedipin oder Nisoldipin in Kombination mit einem Angiotensin-π Antagonisten modifiziert/retardiert freisetzen, sowie ihre Herstellung sind beispielweise in WO 2007/003330 beschrieben. Bei diesen Formulierungen werden sowohl das Nifedipin als auch der Angiotensin-II Antagonist retardiert freigesetzt.Forms of administration which release / release the active substances nifedipine or nisoldipine in combination with an angiotensin-π antagonist and their preparation are described, for example, in WO 2007/003330. In these formulations, both the nifedipine and the angiotensin II antagonist are released in a sustained release.
Die Diuretika weisen unterschiedlich lange Plasmahalbwertszeiten und Wirkdauern auf, werden aber überwiegend in Form ihrer Handelsprodukte als schnellfreisetzende (immediate release (IR)) Formulierungen zur einmal täglichen Applikation vermarktet. Deshalb ist es wünschenswert, eine pharmazeutische Darreichungsform bereitzustellen, die mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten und / oder ein Diuretikum und Nifedipin oder Nisoldipin enthält, wobei der Angiotensin-II Antagonist und/ oder das Diuretikum schnell und das Nifedipin oder Nisoldipin modifiziert freigesetzt wird.The diuretics have plasma half-lives and durations of different lengths, but are marketed predominantly in the form of their commercial products as immediate-release (IR) formulations for once-daily application. Therefore, it is desirable to provide a pharmaceutical dosage form containing at least one angiotensin II antagonist and / or diuretic and nifedipine or nisoldipine, wherein the angiotensin II antagonist and / or the diuretic is released quickly and the nifedipine or nisoldipin modified.
Für die Herstellung modifiziert freisetzender pharmazeutischer Darreichungsformen sind verschiedene Methoden bekannt, siehe beispielsweise B. Lippold in „Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment" Hrsg. U. Gundert-Remy und H. Möller, Stuttgart, Wiss.Verl.-Ges., 1989, 39-57.Various methods are known for the production of modified-release pharmaceutical administration forms, see, for example, B. Lippold in "Orally Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutical Assessment" ed. U. Gundert-Remy and H. Möller, Stuttgart, Wiss.Verl.-Ges. , 1989, 39-57.
Darreichungsformen, die die Wirkstoffe Nifedipin oder Nisoldipin modifiziert/retardiert freisetzen, sowie ihre Herstellung sind beispielweise in EP 0 299 211, EP 0 386 440, EP 0 776 660 und WO 2003/080057 beschrieben.Forms of administration which release / retard the active ingredients nifedipine or nisoldipine, and their preparation are described, for example, in EP 0 299 211, EP 0 386 440, EP 0 776 660 and WO 2003/080057.
Besonders geeignete Darreichungsformen, die die Wirkstoffe Nifedipin oder Nisoldipin modifiziert/retardiert freisetzen, basieren auf osmotischen Freisetzungssystemen. Hierbei werden Kerne, beispielsweise Kapseln oder Tabletten, vorzugsweise Tabletten, mit einer semipermeablen Membran umgeben, die mindestens eine Öffnung aufweist. Die wasserdurchlässige Membran ist für die Komponenten des Kerns undurchlässig, erlaubt aber den Eintritt von Wasser von außen über Osmose in das System. Das eingedrungene Wasser setzt dann über den entstehenden osmotischen Druck den Wirkstoff gelöst oder suspendiert aus der oder den Öffhung/en in der Membran frei. Die Gesamtwirkstofffreisetzung und die Freisetzungsrate können im Wesentlichen über die Dicke und Porosität der semipermeablen Membran, die Zusammensetzung des Kerns und die Anzahl und Größe der Öffnung/en gesteuert werden. Vorteile, Formulierungsaspekte, Anwendungsformen und Informationen zu Herstellverfahren sind u. a. in folgenden Publikationen beschrieben:Particularly suitable dosage forms which release / release the active substances nifedipine or nisoldipine are based on osmotic release systems. In this case, cores, for example capsules or tablets, preferably tablets, with a semipermeable Surround membrane having at least one opening. The water-permeable membrane is impermeable to the components of the core, but allows the entry of water from outside via osmosis into the system. The infiltrated water is then released via the resulting osmotic pressure, the drug dissolved or suspended from the or the Öffhung / s in the membrane. Total drug release and release rate can be controlled substantially by the thickness and porosity of the semipermeable membrane, the composition of the core, and the number and size of the opening (s). Advantages, formulation aspects, application forms and information on production methods are described, inter alia, in the following publications:
• Santus, G., Baker, R. W., „Osmotic drug delivery: a review of the patent literature",Santus, G., Baker, R.W., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature",
Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21
• Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., „Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000)• Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., "Osmotically Controlled Oral Drug Delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000).
• Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., „Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery Systems", Journal of Controlled Release 79• Verma, R. K., Krishna, D. M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery system", Journal of Controlled Release 79
(2002), 7-27(2002), 7-27
• Verma, R.K., Arora, S., Garg, S., „Osmotic pumps in drug delivery", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (6) (2004), 477-520• Verma, R.K., Arora, S., Garg, S., "Osmotic pumps in drug delivery", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (6) (2004), 477-520
• US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, EP 1 024 793.US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, EP 1 024 793.
Beschichtete osmotische Freisetzungssysteme sind ebenfalls bekannt. So beschreibt EP 0 339 811 ein osmotisches Freisetzungssystem bestehend aus einer Celluloseacetat-Hülle, die Nifedipin und Quellmittel im Kern enthält, und von einem Mantelüberzug aus HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) mit einer Schichtdicke von 0,0025 cm umgeben ist. US 4,948,592, WO 93/03711 und WO 93/00071 beschreiben osmotische Freisetzungssysteme enthaltend einen Wirkstoffanteil im Kern mit retardierendem Freisetzungsprofil und einen Anteil des gleichen Wirkstoffs im Mantelüberzug, der direkt freigesetzt werden kann. Dabei enthalten die Mantelüberzüge immer nur einen kleinen Teil der Gesamtwirkstoffmenge, die für die pharmazeutische Wirkung notwendig ist. Wirkstoffkombinationen mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder Mantelüberzüge enthaltend Angiotensin-JJ Antagonisten und/oder ein Diuretikum werden nicht beschrieben. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer stabilen pharmazeutischen Formulierung enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder mindestens ein Diuretikum, wobei der Angiotensin-II Antagonist und/oder das Diuretikum schnell (IR) und Nifedipin oder Nisoldipin verzögert (Retard) freigesetzt werden und somit dem Freisetzungsverhalten der bekannten Einzelformulierungen entspricht.Coated osmotic release systems are also known. Thus, EP 0 339 811 describes an osmotic release system consisting of a cellulose acetate shell containing nifedipine and swelling agent in the core, and is surrounded by a coat coat of HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) with a layer thickness of 0.0025 cm. US Pat. No. 4,948,592, WO 93/03711 and WO 93/00071 describe osmotic release systems comprising an active ingredient content in the core with a release-releasing profile and a proportion of the same active ingredient in the sheath coating which can be released directly. The coat coatings always contain only a small part of the total amount of active ingredient, which is necessary for the pharmaceutical effect. Drug combinations with different drugs or coat coatings containing angiotensin-JJ antagonists and / or a diuretic are not described. The object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical formulation comprising nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, wherein the angiotensin II antagonist and / or the diuretic rapidly (IR) and nifedipine or nisoldipine ( Retard) are released and thus corresponds to the release behavior of the known individual formulations.
Überraschenderweise ist durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung einer stabilen pharmazeutischen Darreichungsform möglich, die einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum in einer für dessen pharmazeutische Wirkung ausreichenden Menge enthält und diesen schnell freigeben kann, und die Nifedipin oder Nisoldipin enthält und kontrolliert (modifiziert) freigeben kann. Um die schnelle Freisetzung des Angiotensin-II Antagonisten und/oder des Diuretikums zu gewährleisten, ist es notwendig, diesen in die äußere Mantelschicht der Darreichungsform einzubringen. Aufgrund der notwendigen Menge an Wirkstoff erfordert dieses eine weitaus dickere Mantelschicht als die bislang bekannten Filmschichten osmotischer Freisetzungssysteme, die keinen Wirkstoff enthalten. Das Verhalten der äußeren Mantelschicht wird somit stark durch die Eigenschaften des verarbeiteten Wirkstoffs geprägt. Speziell bei osmotischen Wirkstofffreisetzungssystemen auf Celluloseacetat-Basis ist das Aufbringen dicker Schichten aufgrund der glatten und hydrophoben Oberfläche kritisch. Auch ist das generelle Problem der schlechten Kohärenz dicker Schichten durch die vorliegende Erfindung überraschenderweise gelöst und ein Abplatzen der Mantelschicht ist nicht zu beobachten. Die Anforderung, dass einheitliche Darreichungsformen hinsichtlich der Menge an Wirkstoff in der Mantelschicht (content uniformity) bereitgestellt werden, wird ebenfalls erfüllt. Dieses ist umso schwieriger, je dicker die Mantelschicht ist, da normalerweise bei Zunahme der Schichtdicke immer weiter zunehmende Schwankungen auftreten. Weiterhin erfordern dicke Mantelschichten lange Prozesszeiten unter feucht-warmen Bedingungen, die chemische Zersetzungsreaktionen des Wirkstoffs in der Mantelschicht beschleunigen können. Überraschenderweise wird durch die erfindungsgemäße Darreichungsform ein Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe erzielt, das dem der bekannten Einzelformulierungen ungefähr entspricht, d.h. schnelle Freisetzung (IR) bei den Angiotensin-II Antagonisten und/oder Diuretika und kontrollierte (modifizierte, retardierte) bei Nifedipin oder Nisoldipin. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können somit als bioäquivalent zu den bekannten Einzelformulierungen gleicher Dosis betrachtet werden. Weiterhin ist während des Aufsprühvorgangs gemäß erfinderischem Herstellungsverfahren die Stabilität des Angiotensin-II Antagonisten und/oder Diuretikums überraschenderweise gewährleistet.Surprisingly, it is possible by the present invention to provide a stable pharmaceutical dosage form which contains an angiotensin II antagonist and / or a diuretic in an amount sufficient for its pharmaceutical action and can release it quickly, and which contains and controls nifedipine or nisoldipine ) can release. To ensure the rapid release of the angiotensin II antagonist and / or the diuretic, it is necessary to introduce this into the outer shell layer of the dosage form. Due to the necessary amount of active ingredient, this requires a much thicker coat layer than the hitherto known film layers of osmotic release systems which contain no active ingredient. The behavior of the outer cladding layer is thus strongly influenced by the properties of the processed active substance. Especially in osmotic cellulose acetate-based drug delivery systems, the application of thick layers is critical due to the smooth and hydrophobic surface. Also, the general problem of poor coherence of thick layers is surprisingly solved by the present invention and flaking of the cladding layer is not observed. The requirement that uniform dosage forms be provided in terms of the amount of active ingredient in the content uniformity is also fulfilled. This is the more difficult, the thicker the cladding layer, since normally with increasing layer thickness increasing variations occur. Furthermore, thick cladding layers require long process times under humid-warm conditions, which can accelerate chemical decomposition reactions of the active ingredient in the cladding layer. Surprisingly, a release behavior of the active ingredients is achieved by the dosage form according to the invention, which corresponds approximately to that of the known individual formulations, i. rapid release (IR) in the angiotensin II antagonists and / or diuretics and controlled (modified, retarded) in nifedipine or nisoldipine. The administration forms according to the invention can thus be regarded as bioequivalent to the known individual formulations of the same dose. Furthermore, the stability of the angiotensin II antagonist and / or diuretic is surprisingly ensured during the spraying process according to the inventive manufacturing method.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eineThe invention relates to a pharmaceutical dosage form containing a
Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten und/oder mindestens ein Diuretikum und mindestens ein Film bildendes Polymer, dadurch gekennzeichnet, dass sich Nifedipin oder Nisoldipin im Kern und der Angiotensin-Ü Antagonist und/oder das Diuretikum in einem Mantelüberzug um den Kern befinden.Active ingredient combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic and at least one film-forming polymer, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the nucleus and the angiotensin-U antagonist and / or the diuretic are in a sheath coating around the nucleus.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass das fϊlmbildende Polymer partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol ist.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the film-forming polymer is partially hydrolyzed polyvinyl alcohol.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass als filmbildendes Polymer ein kommerziell erhältliches Präparat verwendet wird, sogenannter „Fertiglack", der bereits weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthält und einfach in Wasser aufgelöst wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that a commercially available preparation is used as the film-forming polymer, so-called "finish", which already contains other pharmaceutical excipients and is simply dissolved in water.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass als filmbildendes Polymer Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon PVA- basierter Fertiglack) verwendet wird mit der Zusammensetzung: partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Talkum, Polyethylenglykol (PEG 3350), Polysorbat 80 (Tween 80).Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the film-forming polymer Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon PVA-based finish) is used having the composition: partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol (PEG 3350), polysorbate 80 (Tween 80 ).
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten und mindestens ein Film bildendes Polymer, dadurch gekennzeichnet, dass sich Nifedipin oder Nisoldipin im Kern und der Angiotensin-II Antagonist in einem Mantelüberzug um den Kern befinden.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and at least one film-forming polymer, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the core and the angiotensin II antagonist in a sheath coating to the Core are located.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens ein Diuretikum und mindestens ein Film bildendes Polymer, dadurch gekennzeichnet, dass sich Nifedipin oder Nisoldipin im Kern und das Diuretikum in einem Mantelüberzug um den Kern befinden.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one diuretic and at least one film-forming polymer, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the core and the diuretic are in a sheath coating around the core.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin einem Angiotensin-II Antagonisten und mindestens ein Diuretikum und mindestens ein Film bildendes Polymer, dadurch gekennzeichnet, dass sich Nifedipin oder Nisoldipin im Kern und der Angiotensin-II Antagonist und das Diuretikum in einem Mantelüberzug um den Kern befinden.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine an angiotensin II antagonist and at least one diuretic and at least one film-forming polymer, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the core and the angiotensin II antagonist and the diuretic in a sheath coating around the core.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform zeichnet sich dadurch aus, dass Nifedipin oder Nisoldipin retardiert und der Angiotensin-II Antagonist bzw. das Diuretikum schnell freigesetzt werden. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Darreichungsform fest, oral applizierbar und auf Basis eines osmotischen Wirkstofffreisetzungssystems aufgebaut ist.The dosage form according to the invention is characterized in that nifedipine or nisoldipine is retarded and the angiotensin II antagonist or the diuretic is released rapidly. Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the pharmaceutical dosage form solid, orally administrable and based on an osmotic drug release system is constructed.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Wirkstoffe in kristalliner bzw. überwiegend kristalliner Form vorliegen.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the active ingredients are present in crystalline or predominantly crystalline form.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in mikronisierter Form vorliegen.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the active ingredients are in micronized form.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe ganz oder teilweise in amorpher Form vorliegen.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the active ingredients are wholly or partly in amorphous form.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin in einer Mindestdosis von 5 mg und einer Maximaldosis von 90 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that nifedipine or nisoldipine in a minimum dose of 5 mg and a maximum dose of 90 mg is used.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin in einer Mindestdosis von 10 mg und einer Maximaldosis von 60 mg und Nisoldipin in einer Mindestdosis von 5 mg und einer Maximaldosis von 30 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that nifedipine is used in a minimum dose of 10 mg and a maximum dose of 60 mg and nisoldipine in a minimum dose of 5 mg and a maximum dose of 30 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin in einer Dosis von 20 mg, 30 mg oder 60 mg und Nisoldipin in einer Mindestdosis von 5 mg und einer Maximaldosis von 30 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that nifedipine is used in a dose of 20 mg, 30 mg or 60 mg and nisoldipine in a minimum dose of 5 mg and a maximum dose of 30 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin in einer Mindestdosis von 10 mg und einer Maximaldosis von 40 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that nifedipine or nisoldipine is used in a minimum dose of 10 mg and a maximum dose of 40 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass der Angiotensin-Ü Antagonist Azilsartan, Candesartan, Losartan, Telmisartan, Irbesartan, Embursartan, Eprosartan, Valsartan oder Olmesartan oder ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin-Ü antagonist azilsartan, candesartan, losartan, telmisartan, irbesartan, embursartan, eprosartan, valsartan or olmesartan or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass der Angiotensin-!! Antagonist Candesartan, Olmesartan, oder Telmisartan oder ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass der Angiotensin-II Antagonist Candesartan oder Telmisartan oder ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin !! Antagonist candesartan, olmesartan, or telmisartan or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin II antagonist candesartan or telmisartan or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass der Angiotensin-II Antagonist Candesartan cilexetil ist.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin II antagonist is candesartan cilexetil.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass als Angiotensin-II Antagonist Candesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 4-16 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that is used as the angiotensin II antagonist candesartan or one of its prodrugs in a dose of 4-16 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass als Angiotensin-II Antagonist Candesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 2-32 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that is used as the angiotensin II antagonist candesartan or one of its prodrugs in a dose of 2-32 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass als Angiotensin-II Antagonist Candesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 4 mg, 8 mg, 16 mg oder 32 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that is used as the angiotensin II antagonist candesartan or one of its prodrugs in a dose of 4 mg, 8 mg, 16 mg or 32 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass als Angiotensin-II Antagonist Candesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 4-16 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that is used as the angiotensin II antagonist candesartan or one of its prodrugs in a dose of 4-16 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass der Angiotensin-II Antagonist Olmesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 5-40 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin II antagonist olmesartan or one of its prodrugs is used in a dose of 5-40 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Olmesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 10 bis 40 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that olmesartan or one of its prodrugs is used in a dose of 10 to 40 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass der Angiotensin-II Antagonist Telmisartan ist und in einer Dosis von 10 bis 80 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the angiotensin II antagonist is telmisartan and is used in a dose of 10 to 80 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Telmisartan in einer Dosis von 10 bis 40 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that telmisartan is used in a dose of 10 to 40 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Telmisartan in einer Dosis von 20 mg, 40 mg oder 80 mg eingesetzt wird. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Losartan in einer Dosis von 25 bis 100 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that telmisartan is used in a dose of 20 mg, 40 mg or 80 mg. Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that losartan is used in a dose of 25 to 100 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Losartan in einer Dosis von 40 bis 60 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that losartan is used in a dose of 40 to 60 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Irbesartan in einer Dosis von 50 bis 500 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that irbesartan is used in a dose of 50 to 500 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Irbesartan in einer Dosis von 75 bis 300 mg eingesetzt wird.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that irbesartan is used in a dose of 75 to 300 mg.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass das Diuretikum Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Mefrusid, Piretanid oder Indapamid ist.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the diuretic hydrochlorothiazide, chlorthalidone, Mefrusid, piretanide or indapamide.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass das Diuretikum Hydrochlorothiazid oder Chlorthalidon ist.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the diuretic is hydrochlorothiazide or chlorthalidone.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform bestehend aus einem osmotischen Einkammersystem.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form consisting of an osmotic Einkammersystem.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform bestehend aus einem osmotischen Einkammersystem umfassendAnother object of the invention is a pharmaceutical dosage form comprising an osmotic Einkammersystem comprising
einen Kern, enthaltenda core containing
• 5 bis 50 % des Wirkstoffes Nifedipin oder Nisoldipin, • 10 bis 50 % Xanthan,• 5 to 50% of the active ingredient nifedipine or nisoldipine, • 10 to 50% xanthan,
• 5 bis 40 % eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers,5 to 40% of a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer,
sowie eine Hülle, bestehend aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten des Kerns undurchlässigen Material mit mindestens einer Öffnung.and a shell comprising a water-permeable material impermeable to the components of the core and having at least one opening.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, die im Kern zusätzlich Natriumchlorid als osmotisch aktiven Zusatz enthält.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing in the core additionally sodium chloride as an osmotically active additive.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, die im Kern zusätzlich Natriumchlorid als osmotisch aktiven Zusatz in einer Menge bis 30% bezogen auf das Gesamtgewicht der inneren Kernbestandteile enthält. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle aus Celluloseacetat oder einem Gemisch von Celluloseacetat und Polyethylenglykol besteht.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, the core additionally contains sodium chloride as an osmotically active additive in an amount up to 30% based on the total weight of the inner core constituents. Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the shell consists of cellulose acetate or a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines osmotischen Einkammersystems, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten des Kerns miteinander vermischt, granuliert und tablettiert werden, der so entstandene Kern mit einer Hülle beschichtet wird und die Hülle abschließend mit einer oder mehreren Öffnungen versehen wird.Another object of the invention is a process for producing a single-chamber osmotic system, characterized in that the components of the core are mixed together, granulated and tableted, the resulting core is coated with a shell and the shell is finally provided with one or more openings.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines osmotischen Einkammersystems, dadurch gekennzeichnet, dass feucht granuliert wird.Another object of the invention is a method for producing an osmotic Einkammersystems, characterized in that is wet granulated.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, bestehend aus einem osmotischen Zweikammersystem.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form consisting of an osmotic bicameral system.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, bestehend aus einem osmotischen Zweikammersystem umfassendAnother object of the invention is a pharmaceutical dosage form comprising an osmotic bicameral system comprising
einen Kern mit einer Wirkstoffschicht, enthaltend • 5 bis 50 % des Wirkstoffes Nifedipin oder Nisoldipin,a core with an active substance layer containing • 5 to 50% of the active ingredient nifedipine or nisoldipine,
• 40 bis 95 % eines oder mehrerer osmotisch aktiver Polymere,40 to 95% of one or more osmotically active polymers,
und eine Osmoseschicht, enthaltendand an osmotic layer containing
• 40 bis 90 % von einem oder mehreren osmotisch aktiven Polymeren• 40 to 90% of one or more osmotically active polymers
• 5 bis 40 % eines osmotisch aktiven Zusatzes,5 to 40% of an osmotically active additive,
sowie eine Hülle, bestehend aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten desand a shell, consisting of a water-permeable, for the components of
Kerns undurchlässigen Material mit mindestens einer Öffnung.Kerns impermeable material with at least one opening.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, die im Kern zusätzlich Natriumchlorid als osmotisch aktiven Zusatz enthält.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing in the core additionally sodium chloride as an osmotically active additive.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, die im Kern in der Wirkstoffschicht Polyethylenoxid mit einer Viskosität von 40 bis 100 mPa-s (5 %ige wässrige Lösung, 25°C) als osmotisch aktives Polymer enthält und im Kern in der Osmoseschicht Polyethylenoxid mit einer Viskosität von 5000 bis 8000 mPa-s (1 %ige wässrige Lösung, 25°C) als osmotisch aktives Polymer enthält. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle aus Celluloseacetat oder einem Gemisch von Celluloseacetat und Polyethylenglykol besteht.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing in the core in the drug layer polyethylene oxide having a viscosity of 40 to 100 mPa-s (5% aqueous solution, 25 ° C) as osmotically active polymer and in the core in the osmotic layer polyethylene oxide a viscosity of 5000 to 8000 mPa · s (1% aqueous solution, 25 ° C) as an osmotically active polymer. Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form, characterized in that the shell consists of cellulose acetate or a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines osmotischen Zweikammersystems, dadurch gekennzeichnet, dassAnother object of the invention is a method for producing a two-chamber osmotic system, characterized in that
• die Komponenten der Wirkstoffschicht gemischt und granuliert werden und• the components of the active substance layer are mixed and granulated and
• die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und granuliert werden,The components of the osmotic layer are mixed and granulated,
• anschließend auf einer Zweischichttablettenpresse beide Granulate zu einer Zweischichttablette verpresst werden, • der so entstandene innere Kern dann mit der Hülle beschichtet wird und• then on a two-layer tablet press both granules are pressed into a two-layer tablet, • the resulting inner core is then coated with the shell and
• die Hülle auf der Wirkstoffseite mit einer oder mehreren Öffnungen versehen wird.• the shell on the active ingredient side is provided with one or more openings.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines osmotischen Zweikammersystems, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten der Wirkstoffschicht trocken granuliert werden.Another object of the invention is a method for producing an osmotic bicameral system, characterized in that the components of the active ingredient layer are dry granulated.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend eine pharmazeutische Darreichungsform.Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing a pharmaceutical dosage form.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Darreichungsform, zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.Another object of the invention is the use of a pharmaceutical dosage form, for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Darreichungsform, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.Another object of the invention is the use of a pharmaceutical dosage form, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Herz-/Kreislauf-Erkrankungen.Another object of the invention is the use for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Bluthochdruck.Another object of the invention is the use for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of hypertension.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Nifedipin oder Nisoldipin/ und eines Angiotensin-π Antagonisten und/oder eines Diuretikums zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die pharmazeutische Darreichungsform, in denen neben Nifedipin oder Nisoldipin und dem Angiotensin-II Antagonist ein weiterer antihypertensiver Wirkstoff eingearbeitet wird.Another object of the invention is the use of a nifedipine or nisoldipine / and an angiotensin π antagonist and / or a diuretic for the preparation of a pharmaceutical dosage form. Another object of the invention is the pharmaceutical dosage form in which in addition to nifedipine or nisoldipine and the angiotensin II antagonist another antihypertensive agent is incorporated.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die pharmazeutische Darreichungsform, in denen neben Nifedipin oder Nisoldipin und dem Angiotensin-II Antagonist ein Diuretikum eingearbeitet wird.Another object of the invention is the pharmaceutical dosage form in which in addition to nifedipine or nisoldipine and the angiotensin II antagonist, a diuretic is incorporated.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die pharmazeutische Darreichungsform, wobei Hydrochlorothiazid eingesetzt wird.Another object of the invention is the pharmaceutical dosage form, wherein hydrochlorothiazide is used.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen durch Verabreichung einer festen, oral applizierbaren, eine Nifedipin oder Nisoldipin/Angiotensin-II Antagonist-Kombination enthaltende pharmazeutische Darreichungsform basierend auf Wirkstofffreisetzungssystemen.The invention further provides a method for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases by administering a solid, orally administrable, nifedipine or nisoldipine / angiotensin II antagonist combination-containing pharmaceutical dosage form based on drug delivery systems.
Der Kern der erfϊndungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform kann seinerseits eine retardiert freisetzende Tablette, eine Manteltablette, eine überzogene Tablette, eine überzogene Manteltablette, eine Retardkapsel oder ein osmotisches Wirkstofffreisetzungssystem sein, die von dem erfindungsgemäßen Mantelüberzug enthaltend mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder mindestens ein Diuretikum überzogen ist. Bevorzugt ist der Kern ein osmotisches Wirkstofffreisetzungssystem.The core of the pharmaceutical dosage form according to the invention may itself be a sustained-release tablet, a coated tablet, a coated tablet, a coated coated tablet, a sustained release capsule or an osmotic drug delivery system comprising the coat according to the invention comprising at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic is covered. Preferably, the core is an osmotic drug delivery system.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist somit eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten und/oder mindestens ein Diuretikum, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin sich im Kern eines osmotischen Wirkstofffreisetzungssystems und der Angiotensin-H Antagonist und/oder das Diuretikum sich in einem Mantelüberzug über dem osmotischen Wirkstofffreisetzungssystems befindet.A preferred subject of the invention is thus a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, characterized in that nifedipine or nisoldipine is in the nucleus of an osmotic drug delivery system and the angiotensin H antagonist and / or the diuretic is in a coat over the osmotic drug delivery system.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten und/oder mindestens ein Diuretikum, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin enthaltend im Kern kontrolliert (modifiziert) und der Angiotensin-II Antagonist und/oder das Diuretikum enthaltend in einem Mantelüberzug schnell im Körper freigegeben werden.Another object of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a drug combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, characterized in that nifedipine or nisoldipin containing controlled in the core (modified) and the angiotensin II antagonist and / or containing the diuretic in a coat coat rapidly in the body.
Als bevorzugte Angiotensin-II Antagonisten werden Azilsartan, Candesartan, Losartan, Telmisartan, Irbesartan, Embursartan, Eprosartan, Valsartan oder Olmesartan verwendet, besonders bevorzugt Candesartan, Olmesartan, oder Telmisartan, ganz besonders bevorzugt Candesartan oder Telmisartan oder deren Prodrugs. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Ein Prodrug von Candesartan ist beispielsweise Candesartan cilexetil. Dieses und weitere Beispiele für geeignete Prodrugs sind in J. Med. Chem. 1993 Aug 6;36(16):2343-9 offenbart. Ein Prodrug von Olmesartan ist beispielsweise Olmesartan medoxomil. Die genannten Sartane können auch in Form pharmazeutisch geeigneter Salze vorliegen, beispielsweise Losartan Kalium und Eprosartan Mesylat. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Angiotensin-Ü Antagonist Candesartan cilexetil verwendet.As preferred angiotensin II antagonists, azilsartan, candesartan, losartan, telmisartan, irbesartan, embursartan, eprosartan, valsartan or olmesartan are used, more preferably candesartan, olmesartan, or telmisartan, most particularly preferred Candesartan or telmisartan or their prodrugs. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body to the compounds used according to the invention (for example metabolically or hydrolytically). A prodrug of candesartan is, for example, candesartan cilexetil. This and other examples of suitable prodrugs are disclosed in J. Med. Chem. 1993 Aug 6; 36 (16): 2343-9. A prodrug of olmesartan is, for example, olmesartan medoxomil. The said sartans may also be in the form of pharmaceutically acceptable salts, for example losartan potassium and eprosartan mesylate. In a particularly preferred embodiment, the angiotensin-U antagonist candesartan cilexetil is used.
Als bevorzugte Diuretika werden Carboanhydrasehemrnstoffe wie beispielsweise Acetazolamid, Dichlorphenamid und Methazolamid oder Schleifendiuretika wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid, Etacrynsäure und Piretanid, oder kaliumsparende Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, oder Aldosteronantagonisten wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanreonat und Eplerenon, oder Thiaziddiuretika und andere Sulfonamid- Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, Metolazon, Mefrusid und Indapamid genannt. Besonders bevorzugt seien Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Mefrusid, Piretanid und Indapamid genannt. Ganz besonders bevorzugt werden Hydrochlorothiazid oder Chlorthalidon verwendet.Preferred diuretics include carbonic anhydrase agents such as acetazolamide, dichlorophenamide and methazolamide or loop diuretics such as furosemide, torasemide, bumetanide, ethacrynic acid and piretanide, or potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene, or aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canreonate and eplerenone, or thiazide diuretics and other sulfonamide - Diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, metolazone, mefrusid and indapamide. Particular preference is given to hydrochlorothiazide, chlorthalidone, mefruside, piretanide and indapamide. Most preferably, hydrochlorothiazide or chlorothalidone are used.
Die erfϊndungsgemäße Darreichungsform enthält vorzugsweise Nifedipin oder Nisoldipin in Dosierungen von 5 bis 90 mg, im Fall von Nifedipin vorzugsweise in Dosierungen von 10 bis 60 mg, besonders bevorzugt in Dosierungen von 20, 30 oder 60 mg, im Fall von Nisoldipin vorzugsweise in Dosierungen von 5 bis 30 mg, und mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten in Dosierungen von 2 bis 500 mg, vorzugsweise Candesartan, besonders bevorzugt Candesartan cilexetil in Dosierungen von 2 bis 40 mg, bevorzugt von 4 bis 32 mg, besonders bevorzugt in Dosierungen von 4, 8, 16 oder 32 mg, ebenfalls vorzugsweise Olmesartan, besonders bevorzugt Olmesartan medoxomil in einer Dosierung von 5 bis 40 mg, bevorzugt von 10 bis 40 mg, ebenfalls vorzugsweise Telmisartan in einer Dosierung von 10 bis 80 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 20, 40 oder 80 mg, ebenfalls vorzugsweise Losartan in einer Dosierung von 25 bis 100 mg, vorzugsweise von 40 bis 60 mg, ebenfalls vorzugsweise Azilsartan in einer Dosierung von 20 bis 80 mg, ebenfalls vorzugsweise Valsartan in einer Dosierung von 40 bis 320 mg, bevorzugt 80 bis 160 mg, ebenfalls vorzugsweise Irbesartan in einer Dosierung von 50 bis 500 mg, vorzugsweise von 75 bis 300 mg, ebenfalls vorzugsweise Eprosartan in einer Dosierung von 300 bis 600 mg, und/oder mindestens ein Diuretikum in Dosierungen von 0,5 bis 500 mg, vorzugsweise Hydrochlorothiazid (HCT, HCTZ) in Dosierungen von 12,5 bis 25 mg, ebenfalls vorzugsweise Chlorthalidon in Dosierungen von 12,5 mg bis 50 mg, ebenfalls vorzugsweise Metolazon in Dosierungen von 5 bis 10 mg, ebenfalls vorzugsweise Spironolacton in Dosierungen von 25 bis 100 mg. ebenfalls vorzugsweise Furosemid in Dosierungen von 20 bis 80 mg, ebenfalls vorzugsweise Mefrusid in einer Dosierung von 12,5 mg, ebenfalls vorzugsweise Piretanid in Dosierungen von 3 bis 6 mg, ebenfalls vorzugsweise Indapamid in Dosierungen von 0,5 bis 5 mg.The dosage form according to the invention preferably contains nifedipine or nisoldipine in dosages of 5 to 90 mg, in the case of nifedipine preferably in dosages of 10 to 60 mg, more preferably in dosages of 20, 30 or 60 mg, in the case of nisoldipine preferably in dosages of 5 to 30 mg, and at least one angiotensin II antagonist in dosages of 2 to 500 mg, preferably candesartan, more preferably candesartan cilexetil in dosages of 2 to 40 mg, preferably from 4 to 32 mg, more preferably in dosages of 4, 8, 16 or 32 mg, also preferably olmesartan, more preferably olmesartan medoxomil in a dosage of 5 to 40 mg, preferably from 10 to 40 mg, also preferably telmisartan in a dosage of 10 to 80 mg, more preferably in a dosage of 20, 40 or 80 mg, also preferably losartan in a dosage of 25 to 100 mg, preferably from 40 to 60 mg, also preferably azilsartan in one Dosage of 20 to 80 mg, also preferably valsartan in a dosage of 40 to 320 mg, preferably 80 to 160 mg, also preferably irbesartan in a dosage of 50 to 500 mg, preferably 75 to 300 mg, also preferably eprosartan in one Dosage of 300 to 600 mg, and / or at least one diuretic in dosages of 0.5 to 500 mg, preferably hydrochlorothiazide (HCT, HCTZ) in dosages of 12.5 to 25 mg, also preferably Chlorthalidone in doses of 12.5 mg to 50 mg, also preferably metolazone in doses of 5 to 10 mg, also preferably spironolactone in doses of 25 to 100 mg. also preferably furosemide in doses of 20 to 80 mg, preferably also Mefrusid in a dose of 12.5 mg, also preferably piretanide in doses of 3 to 6 mg, also preferably indapamide in doses of 0.5 to 5 mg.
Besonders bevorzugte Dosiskombinationen sind alle 87 möglichen Kombinationen aus Nifedipin in den Dosen 20 mg, 30 mg und 60 mg mit Candesartan cilexetil in den Dosen 4 mg, 8 mg, 16 mg und 32 mg und/oder einem Diuretikum, ausgewählt aus Hydrochlorothiazid in den Dosen 12,5 mg und 25 mg und Chlorthalidon in den Dosen 12,5 mg, 25 mg und 50 mg.Particularly preferred dose combinations are all 87 possible combinations of nifedipine in doses of 20 mg, 30 mg and 60 mg with candesartan cilexetil in the doses 4 mg, 8 mg, 16 mg and 32 mg and / or a diuretic selected from hydrochlorothiazide in the doses 12.5 mg and 25 mg and chlorthalidone in the doses 12.5 mg, 25 mg and 50 mg.
Diese möglichen Kombinationen sind in den nachfolgenden Tabellen veranschaulicht (alle Angaben in mg):These possible combinations are illustrated in the following tables (all figures in mg):
Tabelle a) Kombinationen aus zwei WirkstoffenTable a) Combinations of two active substances
Figure imgf000016_0001
Tabelle b) Kombinationen aus drei Wirkstoffen
Figure imgf000016_0001
Table b) Combinations of three active substances
Figure imgf000017_0001
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Figure imgf000018_0001
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Weiterhin besonders bevorzugte Dosiskombinationen sind alle möglichen Zweier- und Dreier- Kombinationen aus Nifedipin in den Dosen 20 mg, 30 mg und 60 mg mit Telmisartan in den Dosen 20 mg, 40 mg, und 80 mg und/oder einem Diuretikum, ausgewählt aus Hydrochlorothiazid in den Dosen 12,5 mg und 25 mg und Chlorthalidon in den Dosen 12,5 mg, 25 mg und 50 mg.Further particularly preferred dose combinations are all possible combinations of two and three-folds of nifedipine in doses of 20 mg, 30 mg and 60 mg with telmisartan in doses of 20 mg, 40 mg and 80 mg and / or a diuretic selected from hydrochlorothiazide in doses of 12.5 mg and 25 mg and chlorthalidone in doses of 12.5 mg, 25 mg and 50 mg.
Bevorzugt befindet sich die komplette Wirkstoffmenge an Nifedipin oder Nisoldipin im Kern, bevorzugt im Kern des osmotischen Freisetzungssystems, und die komplette Wirkstoffmenge an Angiotensin-II Antagonisten und/oder Diuretikum im Mantelüberzug. In Ausführungsformen, die einen Angiotensin-II-Antagonisten und ein Diuretikum im Mantelüberzug enthalten, können sich der Angiotensin-II-Antagonisten und das Diuretikum in derselben Schicht des Mantelüberzugs oder in voneinander getrennten, nacheinander aufgebrachten Schichten des Mantelüberzugs befinden.The complete amount of nifedipine or nisoldipine is preferably present in the nucleus, preferably in the nucleus of the osmotic delivery system, and the complete amount of active ingredient in angiotensin II antagonists and / or diuretic in the sheath coating. In embodiments containing an angiotensin II antagonist and a sheath-coated diuretic, the angiotensin II antagonist and diuretic may reside in the same layer of sheath coating or in separate, sequentially applied layers of the sheath coating.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Ver- halten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.If necessary, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on the body weight or the type of application route, on the individual behavior towards the medicaments, the type of formulation thereof and the time or interval at which the administration takes place he follows. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind feste, oral applizierbare, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit einem Angiotensin-II Antagonisten und/oder einem Diuretikum enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen zur einmal täglichen Applikation basierend auf osmotischen Abgabesystemen, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 85 % des Nifedipins oder Nisoldipins (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) über einen Zeitraum von mindestens 4 und höchstens 24 Stunden, bevorzugt 5 bis 17 % des Nifedipins oder Nisoldipins innerhalb von 4 Stunden und 43 bis 80 % des Nifedipins oder Nisoldipins innerhalb von 12 Stunden freigesetzt werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei 100 Umdrehungen pro Minute in 900 ml Phosphatpuffer pH 6,8 mit Zusatz von 1% Natriumlaurylsulfat bei 37°C und mindestens 70 % des Angiotensin-II Antagonisten und/oder des Diuretikums (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei 75 Umdrehungen pro Minute in 1000 ml eines geeigneten Mediums, beispielsweise Phosphatpuffer bei 37°C.Another object of the invention are solid, orally administered, a combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin II antagonist and / or a diuretic-containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that at least 85% of nifedipine or Nisoldipins (based on the declared total amount of the respective active substance) over a period of at least 4 and at most 24 hours, preferably 5 to 17% of nifedipine or Nisoldipine is released within 4 hours and 43 to 80% of nifedipine or nisoldipine within 12 hours according to USP release method with apparatus 2 (paddle) at 100 rpm in 900 ml of phosphate buffer pH 6.8 with addition of 1% sodium lauryl sulfate 37 ° C and at least 70% of the angiotensin II antagonist and / or diuretic (based on the declared total amount of the respective active substance) are released within 30 minutes according to USP release method with apparatus 2 (paddle) at 75 revolutions per minute in 1000 ml of a suitable medium, for example phosphate buffer at 37 ° C.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind feste, oral applizierbare, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit einem Angiotensin-II Antagonisten und/oder einem Diuretikum enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen zur einmal täglichen Applikation basierend auf osmotischen Abgabesystemen, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 85 % des Nifedipins oderAnother object of the invention are solid, orally administered, a combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin II antagonist and / or a diuretic-containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that at least 85% of nifedipine or
Nisoldipins (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) über einenNisoldipins (based on the declared total amount of the respective active substance) over one
Zeitraum von mindestens 4 und höchstens 24 Stunden, bevorzugt 5 bis 17 % des Nifedipins oder Nisoldipins innerhalb von 4 Stunden und 43 bis 80 %, besonders bevorzugt 45 bis 75 % desPeriod of at least 4 and at most 24 hours, preferably 5 to 17% of nifedipine or nisoldipine within 4 hours and 43 to 80%, particularly preferably 45 to 75% of
Nifedipins oder Nisoldipins innerhalb von 12 Stunden, sowie mindestens 60%, bevorzugt mindestens 70 %, besonders bevorzugt mindestens 80 % des Angiotensin-II Antagonisten und/oder des Diuretikums (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei 75 Umdrehungen pro Minute in 900 ml geeignetem Mediums, beispielsweise 0,1 N SalzsäureNifedipine or nisoldipine within 12 hours, and at least 60%, preferably at least 70%, more preferably at least 80% of the angiotensin II antagonist and / or diuretic (based on the declared total amount of the respective active substance) are released within 30 minutes according to USP release method with apparatus 2 (paddle) at 75 revolutions per minute in 900 ml of suitable medium, for example 0.1 N hydrochloric acid
(pH 1 ,0) mit Zusatz von 1 ,0 % Natriumlaurylsulfat oder Phosphatpuffer pH 6,8 mit Zusatz von 1 ,0(pH 1, 0) with the addition of 1, 0% sodium lauryl sulfate or phosphate buffer pH 6.8 with the addition of 1, 0
% Natriumlaurylsulfat bei 37°C).% Sodium lauryl sulfate at 37 ° C).
Dem Fachmann ist geläufig, dass die Bedingungen des Freisetzungstests an die Löslichkeiten des Wirkstoffs angepasst werden müssen. Für Formulierungen, die Nifedipin und Candesartan cilexetil enthalten, wird die Prüfung auf in-vitro Dissolution beispielsweise bevorzugt für beide Wirkstoffe simultan gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle), bei 75 Umdrehungen in 900 mL eines geeigneten Mediums bei 37°C durchgeführt, wobei das geeignete Medium ausgewählt wird aus 0,1 N Salzsäure (pH 1,0), 0,01 N Salzsäure (pH 2,0), Acetatpuffer pH 4,5, Phosphatpuffer pH 6,5, Phosphatpuffer pH 6,8 und Phosphatpuffer pH 8,0, jeweils mit einem Zusatz von 0,6 - 1,0 % Natriumlaurylsulfat oder 0,6-1,0 % Polysorbat 20 (Tween 20). Besonders bevorzugt ist 0,1 N Salzsäure (pH 1,0) mit einem Zusatz von 1,0 % Natriumlaurylsulfat.The person skilled in the art is aware that the conditions of the release test must be adapted to the solubilities of the active ingredient. For formulations containing nifedipine and candesartan cilexetil, the assay for in vitro dissolution, for example, is preferably carried out simultaneously for both drugs according to USP release method with apparatus 2 (paddle), at 75 revolutions in 900 mL of a suitable medium at 37 ° C, wherein the appropriate medium is selected from 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.0), 0.01 N hydrochloric acid (pH 2.0), acetate buffer pH 4.5, phosphate buffer pH 6.5, phosphate buffer pH 6.8 and phosphate buffer pH 8.0, each with an addition of 0.6-1.0% sodium lauryl sulfate or 0.6-1.0% polysorbate 20 (Tween 20). Particularly preferred is 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.0) with an addition of 1.0% sodium lauryl sulfate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind feste, oral applizierbare, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin mit Candesartan cilexetil und ggf. ein Diuretikum enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen zur einmal täglichen Applikation basierend auf osmotischen Abga- besystemen, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 85 % des Nifedipins (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des Nifedipins) über einen Zeitraum von 24 Stunden, 5 bis 17 % des Nifedipins innerhalb von 4 Stunden und 45 bis 75 % des Nifedipins innerhalb von 12 Stunden, sowie mindestens 70 % des Candesartan cilexetils (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des Candesartan cilexetils) innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden gemäß USP-Frei- setzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei 75 Umdrehungen pro Minute in 900 ml 0,1 N Salzsäure (pH 1,0) mit einem Zusatz von 1,0 % Natriumlaurylsulfat bei 37°C.The invention further provides solid, orally administrable, pharmaceutical compositions of nifedipine with candesartan cilexetil and optionally a diuretic-containing pharmaceutical dosage form for once-daily administration based on osmotic waste. besystemen, characterized in that at least 85% of nifedipine (based on the declared total amount of nifedipine) over a period of 24 hours, 5 to 17% of nifedipine within 4 hours and 45 to 75% of nifedipine within 12 hours, and At least 70% of the candesartan cilexetil (based on the declared total amount of candesartan cilexetil) is released within 30 minutes according to the USP release method with apparatus 2 (paddle) at 75 revolutions per minute in 900 ml of 0.1 N hydrochloric acid (pH 1 , 0) with an addition of 1.0% sodium lauryl sulfate at 37 ° C.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind feste, oral applizierbare, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin mit Telmisartan und ggf. ein Diuretikum enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen zur einmal täglichen Applikation basierend auf osmotischen Abgabesystemen, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 85 % des Nifedipins (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des Nifedipins) über einen Zeitraum von 24 Stunden, 5 bis 17 % des Nifedipins innerhalb von 4 Stunden und 43 bis 80 % des Nifedipins innerhalb von 12 Stunden, sowie mindestens 60 % des Telmisartans (bezogen auf die .deklarierte Gesamtmenge des Telmisartans) innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei 75 Umdrehungen pro Minute in 900 ml Acetatpuffer pH 4,5 mit einem Zusatz von 0,6 % Natriumlaurylsulfat bei 37°C.Another object of the invention are solid, orally administered, a combination of nifedipine with telmisartan and optionally a diuretic containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that at least 85% of nifedipine (based on the declared total amount of Nifedipine) over a period of 24 hours, 5 to 17% of nifedipine within 4 hours, and 43 to 80% of nifedipine within 12 hours, and at least 60% of telmisartan (based on the declared total amount of telmisartan) within 30 Minutes are released according to the USP release method with apparatus 2 (paddle) at 75 revolutions per minute in 900 ml acetate buffer pH 4.5 with an addition of 0.6% sodium lauryl sulfate at 37 ° C.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind feste, oral applizierbare, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit einem Angiotensin-II Antagonisten und/oder einem Diuretikum enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen zur einmal täglichen Applikation basierend auf osmotischen Abgabesystemen, dadurch gekennzeichnet, dass sich das Freisetzungsprofil von Nifedipin um weniger als 30 Minuten, bevorzugt um weniger als 15 Minuten, besonders bevorzugt um weniger als 5 Minuten gegenüber dem Freisetzungsprofϊl von Nifedipin in Adalat® GITS Formulierungen gleicher Dosis unterscheidet und das Freisetzungsprofil des Angiotensin-II Antagonisten und/oder des Diuretikums um weniger als 10 Minuten, bevorzugt weniger als 5 Minuten gegenüber dem Freisetzungsprofϊl des Angiotensin-II Antagonisten in der dem Wirkstoff entsprechenden vermarkteten Formulierung gleicher Dosis wie beispielsweise Candesartan cilexetil in Atacand® oder Blopress®, oder Telmisartan in Kinzalmono® oder Micardis®, oder Hydrochlorothiazid in Esidrix® unterscheidet.Another object of the invention are solid, orally administered, a drug combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin II antagonist and / or a diuretic-containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that the release profile of nifedipine to less than 30 minutes, preferably less than 15 minutes, more preferably less than 5 minutes, of the release profile of nifedipine in Adalat® GITS formulations of the same dose and less than 10 minutes in the release profile of the angiotensin II antagonist and / or diuretic , preferably less than 5 minutes, relative to the release profile of the angiotensin II antagonist in the same dose marketed formulation corresponding to the active ingredient such as candesartan cilexetil in Atacand® or Blopress®, or telmisartan in Kinzalmono® or M icardis®, or hydrochlorothiazide in Esidrix®.
Die Wirkstoffe können in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen in kristalliner Form oder in nicht-kristalliner, amorpher Form vorliegen oder in Mischungen von kristallinen und amorphen Wirkstoffanteilen. Einige Wirkstoffe können in mehreren Kristall- modifikationen vorkommen. Prinzipiell können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen die Wirkstoffe in allen möglichen Kristallformen enthalten. Beispielsweise ist bekannt, dass Candesartan cilexetil in der Modifikation I oder Typ C vorkommt (vgl. EP 0 459 136 Bl). Es ist ferner bekannt, dass es von Candesartan cilexetil weitere Kristallmodifikationen gibt (vgl. z.B. WO 2008/035360 A). Bevorzugt wird Candesartan cilexetil der Kristallmodifikation I verwendet. Auch von Telmisartan ist eine polymorphe Kristallmodifikation B bekannt (vgl. WO 00/43370 A).The active compounds may be present in the pharmaceutical dosage forms according to the invention in crystalline form or in non-crystalline, amorphous form or in mixtures of crystalline and amorphous active substance proportions. Some agents may be present in several crystal modifications. In principle, the pharmaceutical dosage forms of the invention may contain the active ingredients in all possible crystal forms. For example It is known that candesartan cilexetil occurs in the modification I or type C (see EP 0 459 136 B1). It is also known that there are further crystal modifications of candesartan cilexetil (cf., for example, WO 2008/035360 A). Preferably, candesartan cilexetil the crystal modification I is used. Telmisartan also discloses a polymorphic crystal modification B (see WO 00/43370 A).
Zur Erzielung einer möglichst gleichförmigen Verteilung des Wirkstoffes wird dieser in der erfϊndungsgemässen Darreichungsformen in einer möglichst kleinen Partikelgröße eingesetzt. Dem Fachmann sind Methoden zur Verringerung der Partikelgröße geläufig. Darunter ist insbesondere die Feinstvermahlung mittels Luftstrahlmühle (Mikronisierung) bevorzugt. Mittels dieses Mahlverfahrens können typischerweise Partikelgrößenverteilungen erzielt werden, die sich durch einen X50 Wert von 10 μm oder darunter und durch einen X90 Wert von 30 μm oder darunter auszeichnen.To achieve the most uniform possible distribution of the active ingredient in the erfϊndungsgemässen dosage forms in the smallest possible particle size is used. The person skilled in methods for reducing the particle size are familiar. Among them, fine grinding by means of air jet mill (micronization) is particularly preferred. Particle size distributions typically characterized by an X 50 value of 10 μm or less and an X 90 value of 30 μm or less can typically be achieved by this milling process.
Enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen die Wirkstoffe in kristalliner Form, werden sie in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in mikronisierter Form eingesetzt, bevorzugt mit einem mittleren Partikeldurchmesser von kleiner 10 μm, bevorzugt kleiner 5 μm, besonders bevorzugt kleiner 3 μm. Hierbei weisen Nifedipin oder Nisoldipin vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße X50 von 2 bis 6 μm sowie einen X90-Wert (90 %-Anteil) kleiner 12 μm auf. Candesartan cilexetil weist vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße X5o von 0,5 bis 8 μm, bevorzugt 1 bis 5 μm, sowie einen X90- Wert (90 %-Anteil) kleiner 20 μm, bevorzugt kleiner 10 μm auf. Die Angaben X50 und X9o beziehen sich stets auf die Partikelgrößenverteilung bestimmt mittels Laserdiffraktometrie und angegeben als Volumenverteilung.Contain the dosage forms of the invention, the active ingredients in crystalline form, they are used in a preferred embodiment of the present invention in micronized form, preferably having an average particle diameter of less than 10 microns, preferably less than 5 microns, more preferably less than 3 microns. Nifedipine or nisoldipine preferably have an average particle size X 50 of 2 to 6 μm and an X 90 value (90% proportion) of less than 12 μm. Candesartan cilexetil preferably has an average particle size X 5 o of 0.5 to 8 microns, preferably 1 to 5 microns, and an X 90 - (90% proportion) less than 20 microns, preferably less than 10 microns. The data X 50 and X 9 o always refer to the particle size distribution determined by means of laser diffractometry and given as volume distribution.
Für das osmotisches Wirkstofffreisetzungssystem sind sowohl osmotische Einkammersysteme (elementary osmotic pump) als auch Zweikammersysteme (push-pull-Systeme) geeignet.For the osmotic drug release system, both osmotic elementary osmotic pump systems and two-chamber systems (push-pull systems) are suitable.
Die Hülle des osmotisches Wirkstofffreisetzungssystem besteht sowohl beim Einkammer- als auch beim Zweikammersystem aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten des inneren Kerns undurchlässigen Material. Solche Hüllmaterialien sind im Prinzip bekannt und beispielsweise beschrieben in der EP 024 793 Bl, Seite 3-4, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Erfindungsgemäß bevorzugt werden als Hüllmaterial Celluloseacetat oder Gemische von Celluloseacetat und Polyethylenglykol eingesetzt.The shell of the osmotic drug delivery system consists of a water-permeable, impermeable to the components of the inner core material both in the single-chamber and the two-chamber system. Such shell materials are known in principle and described, for example, in EP 024 793 B1, page 3-4, the disclosure of which is hereby incorporated by reference. Cellulose acetate or mixtures of cellulose acetate and polyethylene glycol are preferably used according to the invention as the shell material.
Beim osmotischen Einkammersystem enthält der innere Kern vorzugsweise 5 bis 50 % Nifedipin oder Nisoldipin, 10 bis 50 % Xanthan und 5 bis 40 % eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymers, wobei gegebenenfalls die Differenz zu 100 % durch einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile gebildet wird, die ausgewählt sind aus der Gruppe von weiteren hydrophilen, quellbaren Polymeren, osmotisch aktiven Zusätzen und pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen. Die Summe der inneren Kernbestandteile beträgt 100 % und die %- Angaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht des inneren Kerns.In the osmotic single-chamber system, the inner core preferably contains 5 to 50% nifedipine or nisoldipine, 10 to 50% xanthan and 5 to 40% of a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, optionally with the difference being 100% formed by one or more additional ingredients are selected from the group of further hydrophilic, swellable polymers, osmotically active additives and pharmaceutically customary excipients. The sum of the inner core components is 100% and the% figures are based on the total weight of the inner core.
Das osmotische Einkammersystem enthält als einen der wesentlichen Bestandteile des inneren Kerns das hydrophile wasserquellbare Polymer Xanthan. Dabei handelt es sich um ein anionisches Heteropolysaccharid, das im Handel beispielsweise unter der Bezeichnung Rhodigel® (hergestellt durch Rhodia) erhältlich ist. Es liegt in einer Menge von 10 bis 50 %, bevorzugt von 20 bis 40 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der inneren Kernbestandteile vor.The osmotic one-chamber system contains, as one of the essential components of the inner core, the hydrophilic water-swellable polymer xanthan. This is an anionic heteropolysaccharide which is commercially available, for example, under the name Rhodigel® (manufactured by Rhodia). It is present in an amount of from 10 to 50%, preferably from 20 to 40%, based on the total weight of the inner core constituents.
Ein weiterer wesentlicher Bestandteil des inneren Kerns ist das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymer. Dieses Copolymer ist an sich bekannt und kann mit beliebigenAnother essential component of the inner core is the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer. This copolymer is known per se and can be used with any
Mischungsverhältnissen der Monomere hergestellt werden. Das bevorzugt verwendete kommerziell erhältliche Kollidon® VA64 (hergestellt durch BASF) ist z.B. ein 60:40-Mixing ratios of the monomers are prepared. The preferably used commercially available Kollidon® VA64 (manufactured by BASF) is e.g. a 60:40
Copolymerisat. Es weist im allgemeinen einen Gewichtsmittelwert des Molekulargewichts Mw, bestimmt durch Lichtstreuungsmessungen, von etwa 45.000 bis etwa 70.000 auf. Die Menge des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers im inneren Kern beträgt 5 bis 40%, bevorzugt 15 bisCopolymer. It generally has a weight average molecular weight Mw, as determined by light scattering measurements, of from about 45,000 to about 70,000. The amount of the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer in the inner core is 5 to 40%, preferably 15 to
25%, bezogen auf das Gesamtgewicht der inneren Kernbestandteile.25%, based on the total weight of the inner core components.
Gegebenenfalls im inneren Kern zusätzlich vorhandene hydrophile quellbare Polymere sind beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethyl- cellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Polyacrylsäuren bzw. deren Salze.Optionally, hydrophilic swellable polymers additionally present in the inner core are, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethyl starch, polyacrylic acids or salts thereof.
Gegebenenfalls im inneren Kern zusätzlich vorhandene osmotisch aktive Zusätze sind beispielsweise alle wasserlöslichen Stoffe, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, wie z.B. die in Pharmakopoen oder in „Hager" und „Remington Pharmaceutical Science" erwähnten wasserlöslichen Hilfsstoffe. Insbesondere können wasserlösliche Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit großer Wasserlöslichkeit wie z.B. Kohlehydrate, insbesondere Zucker, Zuckeralkohole oder Aminosäuren verwendet werden. Zum Beispiel können die osmotisch aktiven Zusätze ausgewählt werden aus anorganischen Salzen wie Chloriden, Sulfaten, Carbonaten und Bicarbonaten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium sowie Phosphate, Hydrogen- oder Dihydrogenphosphate, Acetate, Succinate, Benzoate, Citrate oder Ascorbate davon. Des weiteren können Pentosen, wie Arabinose, Ribose oder Xylose, Hexosen, wie Glucose, Fructose, Galactose oder Mannose, Disaccharide wie Sucrose, Maltose oder Lactose oder Trisaccharide wie Raffinose verwendet werden. Zu den wasserlöslichen Aminosäuren zählen Glycin, Leucin, Alanin oder Methionin. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Natriumchlorid verwendet. Die osmotisch aktiven Zusätze sind bevorzugt in einer Menge bis 30 % bezogen auf das Gesamtgewicht der inneren Kernbestandteile enthalten.Optionally in the inner core additionally present osmotically active additives are, for example, all water-soluble substances whose use is harmless in pharmaceutics, such as those mentioned in Pharmacopoeas or in "Hager" and "Remington Pharmaceutical Science" water-soluble excipients. In particular, water-soluble salts of inorganic or organic acids or non-ionic organic substances with high water solubility, such as, for example, carbohydrates, in particular sugars, sugar alcohols or amino acids, can be used. For example, the osmotically active additives can be selected from inorganic salts such as chlorides, sulfates, carbonates and bicarbonates of alkali or alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium and phosphates, hydrogen or dihydrogen phosphates, acetates, succinates, benzoates, Citrates or ascorbates thereof. Further, pentoses such as arabinose, ribose or xylose, hexoses such as glucose, fructose, galactose or mannose, disaccharides such as sucrose, maltose or lactose or trisaccharides such as raffinose may be used. The water-soluble amino acids include glycine, leucine, alanine or methionine. Particularly preferred according to the invention Sodium chloride used. The osmotically active additives are preferably contained in an amount of up to 30% based on the total weight of the inner core constituents.
Gegebenenfalls im inneren Kern zusätzlich vorhandene pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe sind beispielsweise Pufferstoffe wie Natriumbicarbonat, Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat oder Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliziumdioxid und Stabilisatoren wie Antioxidantien.Optional pharmaceutically customary adjuvants additionally present in the inner core are, for example, buffer substances such as sodium bicarbonate, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone, lubricants such as magnesium stearate, wetting agents such as sodium lauryl sulfate or flow regulators such as fumed silica and stabilizers such as antioxidants.
Zur Herstellung des osmotischen Einkammersystems können beispielsweise die Komponenten des inneren Kerns umfassend Nifedipin oder Nisoldipin miteinander vermischt werden, gegebenenfalls feucht oder trocken, bevorzugt feucht granuliert werden, anschließend tablettiert werden, und der so entstandene innere Kern mit der Hülle beschichtet werden, die mit einer oder mehreren Öffnungen versehen wird.To prepare the osmotic Einkammersystems example, the components of the inner core comprising nifedipine or nisoldipine are mixed together, optionally wet or dry, preferably wet granulated, then tabletted, and the resulting inner core are coated with the shell, with one or several openings is provided.
Beim osmotischen Zweikammersystem besteht der innere Kern aus zwei Schichten, einer Wirkstoffschicht und einer Osmoseschicht. Ein derartiges osmotisches Zweikammersystem ist beispielsweise in DE 34 17 113 C2, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist, ausführlich beschrieben.In the osmotic bicameral system, the inner core consists of two layers, a drug layer and an osmotic layer. Such a two-chamber osmotic system is described in detail in DE 34 17 113 C2, the disclosure of which is hereby incorporated by reference.
Die Wirkstoffschicht enthält vorzugsweise 5 bis 50 % Nifedipin oder Nisoldipin, bevorzugt 10 bis 45%, weiterhin bevorzugt 10 bis 40%, weiterhin bevorzugt 10 bis 30%, weiterhin besonders bevorzugt 15 bis 25%, insbesondere bevorzugt 18 bis 22%, ganz besonders bevorzugt 20% und 40 bis 95 %, bevorzugt 50 bis 85%, weiterhin bevorzugt 55 bis 85%, weiterhin bevorzugt 60 bis 85%, weiterhin ganz besonders bevorzugt 65 bis 85%, insbesondere bevorzugt 70 bis 80% von einem oder mehreren osmotisch aktiven Polymeren, vorzugsweise Polyethylenoxid mittlerer Viskosität (40 bis 100 mPa-s; 5 %ige wässrige Lösung, 25°C) und die Osmoseschicht enthält vorzugsweise 40 bis 90 %, bevorzugt 50 bis 80%, weiterhin bevorzugt 55 bis 75%, weiterhin bevorzugt 55 bis 70%, insbesondere 60 bis 67% von einem oder mehreren osmotisch aktiven Polymeren, vorzugsweise Polyethylenoxid hoher Viskosität (5000 bis 8000 mPa s; 1 %ige wässrige Lösung, 25°C) und 5 bis 40 %, bevorzugt 10 bis 40%, weiterhin bevorzugt 15 bis 40%, weiterhin bevorzugt 20 bis 40%, insbesondere bevorzugt 20 bis 35% eines osmotisch aktiven Zusatzes, wobei die Differenz zu 100 % in den einzelnen Schichten unabhängig voneinander jeweils durch einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile in Form von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen gebildet wird. Die %-Angaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht der jeweiligen inneren Kernschicht. Im inneren Kern des osmotischen Zweikammersystems können weiterhin auch die gleichen osmotisch aktiven Zusätze wie im oben beschriebenen Fall des Einkammersystems verwendet werden. Bevorzugt ist hierbei Natriumchlorid.The active ingredient layer preferably contains 5 to 50% nifedipine or nisoldipine, preferably 10 to 45%, more preferably 10 to 40%, further preferably 10 to 30%, further preferably 15 to 25%, most preferably 18 to 22%, most preferably 20% and 40 to 95%, preferably 50 to 85%, more preferably 55 to 85%, further preferably 60 to 85%, still more preferably 65 to 85%, particularly preferably 70 to 80% of one or more osmotically active polymers , preferably polyethylene oxide medium viscosity (40 to 100 mPa · s, 5% aqueous solution, 25 ° C) and the osmotic layer preferably contains 40 to 90%, preferably 50 to 80%, more preferably 55 to 75%, further preferably 55 to 70%, in particular 60 to 67% of one or more osmotically active polymers, preferably high viscosity polyethylene oxide (5000 to 8000 mPa s; 1% aqueous solution, 25 ° C) and 5 to 40%, preferably 10 to 40% preferably 15 to 40%, more preferably 20 to 40%, particularly preferably 20 to 35% of an osmotically active additive, wherein the difference to 100% in the individual layers is formed independently of each other by one or more additional ingredients in the form of pharmaceutically customary excipients. The% data are each based on the total weight of the respective inner core layer. In the inner core of the osmotic bicameral system, the same osmotically active additives as in the case of the single-chamber system described above can furthermore be used. Preference is given to sodium chloride.
Im inneren Kern des osmotischen Zweikammersystems können die gleichen pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe wie im oben beschriebenen Fall des Einkammersystems verwendet werden. Bevorzugt sind hierbei Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Netzmittel wie Natriumlauryl- sulfat oder Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliziumdioxid, ein Farbpigment wie Eisenoxid in einer der beiden Schichten zur Differenzierung von Wirkstoff- und Osmoseschicht sowie Stabilisatoren/ Antioxidantien in der Wirkstoffschicht.In the inner core of the osmotic bicameral system, the same pharmaceutically acceptable excipients as in the case of the single-chamber system described above can be used. Preference is given here to binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone, lubricants such as magnesium stearate, wetting agents such as sodium lauryl sulfate or flow control agents such as finely divided silica, a color pigment such as iron oxide in one of the two layers for differentiation of active substance and osmotic layer and stabilizers / antioxidants in the active ingredient layer.
Zur Herstellung des osmotischen Zweikammersystems können beispielsweise die Komponenten der Wirkstoffschicht umfassend Nifedipin oder Nisoldipin gemischt und feucht oder trocken, bevorzugt trocken granuliert werden, die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und granuliert werden und anschließend beide Granulate auf einer Zweischichttablettenpresse zu einer Zwei- schichttablette verpresst werden. Der so entstandene innere Kern wird dann mit einer Hülle beschichtet. Die Hülle wird auf der Wirkstoffseite mit einer oder mehreren Öffnungen versehen. Alternativ dazu kann die Einführung der einen oder mehreren Öffnungen in diesem Prozessschritt unterbleiben. In diesem Fall werden erst nach erfolgter Beschichtung mit einem oder mehreren weiteren Mantelüberzügen beide Seiten der Tablette mit jeweils einer Öffnung versehen, die jeweils von außen bis zum inneren Kern reichen, d.h. die Mantelüberzüge und die Hülle durchqueren.To prepare the osmotic bicameral system, for example, the components of the active ingredient layer comprising nifedipine or nisoldipin can be mixed and wet or dry, preferably dry granulated, the components of the osmotic layer mixed and granulated, and then both granules are compressed on a two-layer tablet press to form a two-layer tablet. The resulting inner core is then coated with a shell. The shell is provided on the active ingredient side with one or more openings. Alternatively, the introduction of the one or more openings may be omitted in this process step. In this case, only after the coating with one or more further sheath coatings, both sides of the tablet are provided with an opening, each of which extends from the outside to the inner core, i. traverse the sheath covers and sheath.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden bei der Herstellung des osmotischen Zweikammersystems sowohl die Komponenten der Wirkstoffschicht als auch die Komponenten der Osmoseschicht jeweils granuliert, insbesondere mit Hilfe der Walzen- granulation.In a preferred embodiment of the present invention, both the components of the active substance layer and the components of the osmotic layer are each granulated in the production of the osmotic bicameral system, in particular by means of roll granulation.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Wirkstoffkombination osmotische Zweikammersysteme (push-pull-Systeme), bei denen die Wirkstoff- und Osmoseschicht getrennt vorliegen, beispielhaft und vorzugsweise als 2-Schichttablette formuliert. Die Vorteile gegenüber osmotischen Einkammersystemen sind hierbei die über einen längeren Zeitraum gleichmäßigere Freisetzungsrate sowie die Möglichkeit, den systembedingt notwendigen Wirkstoffüberschuss zu verringern.Owing to the physicochemical properties of the combination of active substances, it is preferred according to the invention for osmotic two-chamber systems (push-pull systems), in which the active substance and osmotic layers are present separately, to be formulated by way of example and preferably as a 2-layer tablet. The advantages over osmotic single-chamber systems are the more uniform release rate over a longer period of time and the possibility of reducing the excess of active substance necessary for the system.
Der Mantelüberzug der erfindungsgemäßen Darreichungsform enthält mindestens einen Angiotensin-!! Antagonisten und/oder mindestens ein Diuretikum und mindestens ein Film bildendes Polymer. Das Film bildende Polymer kann so gewählt werden, dass es geeignet für die schnelle Freisetzung von Wirkstoffen ist. In Ausführungsformen, die einen Angiotensin-II- Antagonisten und ein Diuretikum im Mantelüberzug enthalten, können sich der Angiotensin-II- Antagonisten und das Diuretikum in derselben Überzugsschicht oder in voneinander getrennten nacheinander aufgebrachten Überzugsschichten befinden.The coat of the dosage form according to the invention contains at least one angiotensin !! Antagonists and / or at least one diuretic and at least one film forming polymer. The film-forming polymer can be selected to be suitable for rapid release of drugs. In embodiments containing an angiotensin II antagonist and a sheath-coated diuretic, the angiotensin II antagonist and diuretic may be in the same coating layer or in separate sequentially applied coating layers.
Als Film bildende Polymere können Cellulosederivate, synthetische Polymere und Mischungen daraus verwendet werden.As the film-forming polymers, cellulose derivatives, synthetic polymers and mixtures thereof can be used.
Als Cellulosederivate seien Methylcellulose (MC), Hydroxymethylpropylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose-Natrium (Na-CMC), Hydroxyethyl- cellulose (HEC) und Mischungen daraus genannt.As cellulose derivatives, mention may be made of methylcellulose (MC), hydroxymethylpropylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), carboxymethylcellulose sodium (Na-CMC), hydroxyethylcellulose (HEC) and mixtures thereof.
Als synthetische Polymere seien Polyvinylpyrrolidon (Povidone, PVP), Vinylpyrrolidon- Vinylacetat-Copolymer (Copovidone), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylacetat (PVAc), partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Copolymere (PVA-co-PEG) und Mischungen daraus genannt.Synthetic polymers include polyvinylpyrrolidone (povidone, PVP), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (copovidone), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate (PVAc), partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (PVA-co-PEG) and mixtures thereof ,
Bevorzugte Filmbildener sind Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylacetat (PVAc), partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Copolymere (PVA-PEG Co- Polymer) und Mischungen daraus.Preferred film formers are polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate (PVAc), partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (PVA-PEG copolymer) and mixtures thereof.
Bevorzugter Filmbildner ist insbesondere partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol.In particular, preferred film former is partially hydrolyzed polyvinyl alcohol.
Bevorzugt sind weiterhin insbesondere folgende kommerziell erhältlichen Präparate, sogenannte „Fertiglacke", die bereits weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten und einfach in Wasser aufgelöst werden.Preference is furthermore given in particular to the following commercially available preparations, so-called "finished paints", which already contain further pharmaceutical auxiliaries and are simply dissolved in water.
• Kollicoat IR white (BASF PVA-co-PEG-basierter Fertiglack mit Weißpigment), Zusammensetzung: Kollicoat IR (PVA-co-PEG), Kollidon VA64 (Copovidone), Kaolin, Natriumlaurylsulfat, Titandioxid.• Kollicoat IR white (BASF's PVA-co-PEG-based white-pigmented finish), composition: Kollicoat IR (PVA-co-PEG), Kollidon VA64 (copovidone), kaolin, sodium lauryl sulfate, titanium dioxide.
• Sepifilm IR Colorless (SEPPIC PVA-co-PEG-basierter Fertiglack ohne Pigmente), Zusammensetzung: Kollicoat IR (PVA-co-PEG), Polydextrose, Kaolin, Polyethylenglykol (PEG 400).• Sepifilm IR Colorless (SEPPIC PVA-co-PEG-based finished lacquer without pigments), composition: Kollicoat IR (PVA-co-PEG), polydextrose, kaolin, polyethylene glycol (PEG 400).
• Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon PVA-basierter Fertiglack), Zusammensetzung: partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Talkum, Polyethylenglykol (PEG 3350), Polysorbat 80 (Tween 80). Dieser Fertiglack ist besonders bevorzugt. • Opadry II 85F28393 (Colorcon PVA-basierter Fertiglack), Zusammensetzung: partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Talkum, Polyethylenglykol (PEG 3350), Titandioxid.• Opadry II 85F19250 Clear (Colorcon PVA-based finish), composition: partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol (PEG 3350), polysorbate 80 (Tween 80). This finished paint is particularly preferred. • Opadry II 85F28393 (Colorcon PVA-based finish), composition: partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol (PEG 3350), titanium dioxide.
Der Mantelüberzug kann auch aus den Einzelkomponenten beispielsweise aus folgenden kommerziell erhältliche Präparaten hergestellt werden: BASF Kollicoat IR (PVA-co-PEG), BASF Kollidon VA64 (Copovidone), Merck Emprove (PVA).The coat can also be prepared from the individual components, for example, from the following commercially available preparations: BASF Kollicoat IR (PVA-co-PEG), BASF Kollidon VA64 (Copovidone), Merck Emprove (PVA).
Der Mantelüberzug kann weitere Hilfsstoffe enthalten wie beispielsweise Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat, quarternäre Ammoniumverbindungen, Lecithin (insbesondere Soja-Lecithin), Polysorbate (insbesondere Polysorbat 80, synonym Tween 80)), Pigmente (z. B. Titandioxid, Talkum), Farbpigmente (z. B. Eisenoxid rot, gelb oder schwarz oder Mischungen daraus), Trennmittel (z. B. Kaolin, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Glycerolmonostearat), und/oder Weichmacher (z. B. Polyethylenglykol (insbesondere Polyethylenglycol 400, Polyethylenglycol 3350), Polypropylenglycol, Propylenglycol, Glycerol, Triacetin, Triethylcitrat).The sheath coating may contain further auxiliaries, for example wetting agents (for example sodium lauryl sulfate, quaternary ammonium compounds, lecithin (in particular soya lecithin), polysorbates (in particular polysorbate 80, synonym Tween 80)), pigments (eg titanium dioxide, talc), Color pigments (for example iron oxide red, yellow or black or mixtures thereof), release agents (for example kaolin, talc, fumed silica, magnesium stearate, glycerol monostearate), and / or plasticizers (for example polyethylene glycol (in particular polyethylene glycol 400, Polyethylene glycol 3350), polypropylene glycol, propylene glycol, glycerol, triacetin, triethyl citrate).
Im Mantelüberzug beträgt der Anteil des Angiotensin-II Antagonisten, gegebenenfalls zusammen mit dem Anteil des Diuretikums, 10 bis 50 %, bevorzugt 15 bis 40 %, bevorzugt 10 bis 40 %, besonders bevorzugt 20 bis 40%, weiterhin bevorzugt 20 bis 45 %, besonders bevorzugt 25 bis 45%, besonders bevorzugt 30 bis 45%, ganz besonders bevorzugt 20, 30, 33, 40% oder 45%, der Anteil des Film bildenden Polymers beträgt 20 bis 75 %, bevorzugt 25 bis 60 %, besonders bevorzugt etwa 30 bis 45 %, der Pigmentanteil beträgt 0 bis 20 %, der Anteil an Netzmittel beträgt 0 bis 3 %, bevorzugt 1 bis 2 %, bezogen auf das Trockengewicht des Mantelüberzugs. Bei der Verwendung von Fertiglacken beträgt der Anteil des Angiotensin-II Antagonisten, gegebenenfalls zusammen mit dem Anteil des Diuretikums, 10 bis 50 %, bevorzugt 15 bis 40 %, bevorzugt 10 bis 40 %, besonders bevorzugt 20 bis 40%, weiterhin bevorzugt 20 bis 45 %, besonders bevorzugt 25 bis 45%, besonders bevorzugt 30 bis 45%, ganz besonders bevorzugt 20, 30, 33 40% oder 45%, besonders bevorzugt 40 %, und der Anteil des Fertiglacks 50 bis 90 %, bevorzugt 50 bis 80 %, bevorzugt 50 bis 75 %, bevorzugt 55 bis 70 %, bevorzugt 60, 67, 70 oder 80 %, besonders bevorzugt 60 %. Dabei beziehen sich die Prozentangaben innerhalb des Mantelüberzugs auf den Teil Wirkstoff-Lack ohne einen eventuell vorhandenen Farblack.In the sheath coating, the proportion of angiotensin II antagonist, optionally together with the proportion of diuretic, is 10 to 50%, preferably 15 to 40%, preferably 10 to 40%, particularly preferably 20 to 40%, further preferably 20 to 45%, more preferably 25 to 45%, more preferably 30 to 45%, most preferably 20, 30, 33, 40% or 45%, the proportion of the film-forming polymer is from 20 to 75%, preferably 25 to 60%, more preferably about 30 to 45%, the pigment content is 0 to 20%, the proportion of wetting agent is 0 to 3%, preferably 1 to 2%, based on the dry weight of the sheath coating. When using ready-to-use lacquers, the proportion of the angiotensin II antagonist, optionally together with the proportion of the diuretic, is 10 to 50%, preferably 15 to 40%, preferably 10 to 40%, particularly preferably 20 to 40%, furthermore preferably 20 to 45%, particularly preferably 25 to 45%, particularly preferably 30 to 45%, very particularly preferably 20, 30, 33 40% or 45%, particularly preferably 40%, and the proportion of the finished coating is 50 to 90%, preferably 50 to 80 %, preferably 50 to 75%, preferably 55 to 70%, preferably 60, 67, 70 or 80%, particularly preferably 60%. In this case, the percentages within the shell coating refer to the part active ingredient paint without a possibly existing color coat.
Der Anteil des Mantelüberzugs ohne evtl. vorhandenen Farblack in der erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt 5 bis 100 %, bevorzugt 5 bis 80 %, besonders bevorzugt 10 bis 50%, weiterhin besonders bevorzugt beispielsweise etwa mehr als 10%, 15%, 20%, 30%, 40% oder 50% bezogen auf das Kerngewicht. Bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform beträgt der Anteil des Mantelüberzugs ohne evtl. vorhandenen Farblack an der erfindungsgemäßen Darreichungsform 4 bis 50 %, bevorzugt 5 bis 45 %, besonders bevorzugt 9 bis 33%, weiterhin besonders bevorzugt beispielsweise etwa mehr als 10%, 15%, 20%, 25%, 30% oder 33%.The proportion of the coat coating without any existing color coat in the dosage form according to the invention is 5 to 100%, preferably 5 to 80%, particularly preferably 10 to 50%, furthermore particularly preferably for example more than 10%, 15%, 20%, 30% , 40% or 50% based on the core weight. Based on the total weight of the dosage form, the proportion of the coat coating without any existing dye lake in the dosage form according to the invention is 4 to 50%, preferably 5 to 45%, more preferably 9 to 33%, further particularly preferably for example more than 10%, 15% , 20%, 25%, 30% or 33%.
Das Gewicht des Mantelüberzugs in der erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt allgemein 10 bis 300 mg, bevorzugt 20 bis 300 mg, bevorzugt 25 bis 250 mg, besonders bevorzugt 50 bis 200 mg, weiterhin besonders bevorzugt 100 mg bis 150 mg. Das Gewicht des Mantelüberzugs in der erfindungsgemäßen Darreichungsform für den Fall, dass nur ein Wirkstoff in der Wirkstoffschicht ist, beträgt 10 bis 300 mg, bevorzugt 10 bis 250 mg, bevorzugt 10 bis 150 mg, besonders bevorzugt 10 bis 100 mg, weiterhin besonders bevorzugt 10 mg bis 80 mg. Das Gewicht des Mantelüberzugs in der erfindungsgemäßen Darreichungsform für den Fall, dass zwei Wirkstoffe in der Wirkstoffschicht sind, beträgt 10 bis 300 mg, bevorzugt 20 bis 250 mg, bevorzugt 30 bis 200 mg, besonders bevorzugt 40 bis 200 mg, weiterhin besonders bevorzugt 40 mg bis 150 mg. Dabei ist in das Gewicht des Mantelüberzugs nur das des Wirkstoff-Lacks ohne einen eventuell vorhandenen Farblack bineingerechnet.The weight of the coat coating in the dosage form according to the invention is generally 10 to 300 mg, preferably 20 to 300 mg, preferably 25 to 250 mg, particularly preferably 50 to 200 mg, more preferably 100 mg to 150 mg. The weight of the sheath coating in the dosage form according to the invention for the case where only one active ingredient in the drug layer is 10 to 300 mg, preferably 10 to 250 mg, preferably 10 to 150 mg, more preferably 10 to 100 mg, more preferably 10 mg to 80 mg. The weight of the coat coating in the dosage form according to the invention for the case where two drugs are in the drug layer is 10 to 300 mg, preferably 20 to 250 mg, preferably 30 to 200 mg, more preferably 40 to 200 mg, further preferably 40 mg to 150 mg. In this case, only that of the active substance lacquer without any possibly present colored lacquer is included in the weight of the coat coat.
Die Dicke des Mantelüberzugs beträgt 25 bis 1500 μm, bevorzugt 50 bis 1500 μm, besonders bevorzugt 50 bis 1200 μm, weiterhin bevorzugt 75 bis 1200 μm, ganz besonders bevorzugt 100 bis 1000 μm, weiterhin besonders bevorzugt mehr als 25 μm, 50 μm, 75 μm, 100 μm, 150 μm, 200 μm, 250 μm.The thickness of the sheath coating is 25 to 1500 .mu.m, preferably 50 to 1500 .mu.m, more preferably 50 to 1200 .mu.m, more preferably 75 to 1200 .mu.m, most preferably 100 to 1000 .mu.m, more preferably more than 25 .mu.m, 50 .mu.m, 75 μm, 100 μm, 150 μm, 200 μm, 250 μm.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform erfüllt die Arzneibuchanforderung an Content Uniformity (beispielsweise gemäß USP 31, Uniformity of dosage units). Dabei liegt der Akzeptanzwert unterhalb von 15 % und die prozentuale Standardabweichung des Gehalts des Angiotensin-π Antagonisten und/oder des Diuretikums im Mantelüberzug unterhalb von 6,25 %, bevorzugt unterhalb von 6 %, besonders bevorzugt unterhalb von 5% bei n=10 Einzeldosen, oder unterhalb von 7,5 %, bevorzugt unterhalb von 6 %, besonders bevorzugt unterhalb von 5% bei n=10 Einzeldosen. Dabei beträgt der Durchschnittsgehalt an Angiotensin-II Antagonisten und/oder Diuretikum im Mantelüberzug, berechnet aus den bestimmten n=10 oder n=30 Einzelgehalten zwischen 95 und 105 %, bevorzugt zwischen 97 und 103 %, besonders bevorzugt zwischen 98,5 und 101,5 % bezogen auf den Sollgehalt der Tabletten.The dosage form according to the invention fulfills the pharmacopoeia requirement for content uniformity (for example, according to USP 31, Uniformity of dosage units). The acceptance value is below 15% and the percentage standard deviation of the content of the angiotensin-π antagonist and / or the diuretic in the sheath coating below 6.25%, preferably below 6%, more preferably below 5% at n = 10 individual doses , or below 7.5%, preferably below 6%, more preferably below 5% at n = 10 single doses. The average content of angiotensin II antagonists and / or diuretic in the sheath coating, calculated from the determined n = 10 or n = 30 individual contents of between 95 and 105%, preferably between 97 and 103%, particularly preferably between 98.5 and 101, 5% based on the nominal content of the tablets.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform zeigt bei der Prüfung auf Abrieb (beispielsweise gemäß USP 31 <1216> Tablet Friability) einen sehr geringen Abrieb von weniger als 0,5 %, bevorzugt von weniger als 0,1 %, besonders bevorzugt von weniger als 0,01 % bis zu gar keinen messbaren Abrieb bezogen auf das Gewicht der Darreichungsform. Die erfindungsgemäße Darreichungsform zeigt bei der Prüfung auf Bruchfestigkeit mit einem geeigneten Tablettentestgerät (beispielsweise Schleuniger Typ 6D oder Typ 8M, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Schweiz) eine Bruchfestigkeit von größer als 200 N, bevorzugt größer als 300 N. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kommt es während der Ausführung der Prüfung auf Bruchfestigkeit bis zu 449 N weder zu einem Brechen noch zum Abbröckeln des Mantelüberzugs, sondern höchstens zu einer leichten plastischen Verformung.The dosage form according to the invention shows a very low attrition of less than 0.5%, preferably less than 0.1%, particularly preferably less than 0.01%, when testing for abrasion (for example according to USP 31 <1216> Tablet Friability). up to no measurable abrasion based on the weight of the dosage form. The dosage form according to the invention shows a fracture strength of greater than 200 N, preferably greater than 300 N in the test for breaking strength with a suitable tablet testing device (for example Schleuniger Type 6D or Type 8M, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland) Embodiment occurs during the execution of the test for breaking strength up to 449 N neither breaking nor crumbling of the cladding coating, but at most to a slight plastic deformation.
Der Mantelüberzug der erfindungsgemäßen Darreichungsform lässt sich bei der Prüfung auf Zerfallszeit (beispielsweise gemäß USP 31 <701> Disintegration) mit gereinigtem Wasser als Medium bei 37°C vollständig innerhalb von 40 Minuten, bevorzugt innerhalb von 25 Minuten, besonders bevorzugt innerhalb von 10 Minuten vom Kern ablösen.The coat of the dosage form according to the invention can be in the test for disintegration (for example according to USP 31 <701> disintegration) with purified water as a medium at 37 ° C completely within 40 minutes, preferably within 25 minutes, more preferably within 10 minutes Replace core.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform setzt bei der Prüfung auf in-vitro Dissolution mindestens 85 % des Nifedipins oder Nisoldipins (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) über einen Zeitraum von mindestens 4 und höchstens 24 Stunden frei, bevorzugt 5 bis 17 % des Nifedipins oder Nisoldipins innerhalb von 4 Stunden und 43 bis 80 %, besonders bevorzugt 45 bis 75 % des Nifedipins oder Nisoldipins innerhalb von 12 Stunden frei. Außerdem setzt die erfindungsgemäße Darreichungsform bei der Prüfung auf in-vitro Dissolution mindestens 60 %, bevorzugt 70 %, besonders bevorzugt mindestens 80 % des Angiotensin-II Antagonisten und/oder des Diuretikums (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) innerhalb von 30 Minuten frei. Die Prüfung auf in-vitro Dissolution wird gemäß USP-Frei- Setzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle), bei 50 bis 100 Umdrehungen, bevorzugt 75 oder 100 Umdrehungen, in 900 bis 1000 ml eines geeigneten Mediums bei 37°C durchgeführt. Das geeignete Medium kann je nach Löslichkeit der Wirkstoffe beispielsweise ausgewählt werden aus 0,1 N Salzsäure (pH 1,0), 0,01 N Salzsäure (pH 2,0), Acetatpuffer pH 4,5, Phosphatpuffer pH 4,5, Phosphatpuffer pH 6,8 und Phosphatpuffer pH 8,0 mit einem Zusatz von 0-1 % Natriumlaurylsulfat oder 0-1 % Polysorbat 20 (Tween 20), bevorzugt 0,4-1,0 % Natriumlaurylsulfat. Die Prüfung auf in-vitro Dissolution kann für alle in einer Formulierung enthaltenen Wirkstoffe simultan im gleichen Medium durchgeführt werden oder unabhängig voneinander in unterschiedlichen Medien für die einzelnen Wirkstoffe.When tested for in vitro dissolution, the dosage form according to the invention releases at least 85% of nifedipine or nisoldipine (based on the declared total amount of the respective active substance) over a period of at least 4 and at most 24 hours, preferably from 5 to 17% of nifedipine or nisoldipine within 4 hours and 43 to 80%, more preferably 45 to 75% of nifedipine or nisoldipine free within 12 hours. In addition, the dosage form according to the invention in the test for in vitro dissolution at least 60%, preferably 70%, more preferably at least 80% of the angiotensin II antagonist and / or diuretic (based on the declared total amount of the respective active ingredient) within 30 minutes free. The assay for in vitro dissolution is carried out according to the USP release method with apparatus 2 (paddle), at 50 to 100 revolutions, preferably 75 or 100 revolutions, in 900 to 1000 ml of a suitable medium at 37 ° C. Depending on the solubility of the active ingredients, the suitable medium can be selected, for example, from 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.0), 0.01 N hydrochloric acid (pH 2.0), acetate buffer pH 4.5, phosphate buffer pH 4.5, phosphate buffer pH 6.8 and phosphate buffer pH 8.0 with an addition of 0-1% sodium lauryl sulfate or 0-1% polysorbate 20 (Tween 20), preferably 0.4-1.0% sodium lauryl sulfate. The test for in vitro dissolution can be carried out simultaneously in the same medium for all active substances contained in one formulation or independently in different media for the individual active substances.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfin- dungsgemäßen Darreichungsform umfassend einen Kern, bevorzugt ein osmotisches Wirkstofffreisetzungssystem als Kern, und eine Mantelschicht, wobei zum Aufbringen des Mantelüberzugs die Kerne, beispielsweise 800 g, in einen Trommelcoater mit einer Nennkapazität von 1 kg Füllgut gegeben werden und eine wässrige Lacksuspension, beispielsweise 1600 g, enthaltend mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder mindestens ein Diuretikum, mindestens ein Film bildendes Polymer und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe aufgesprüht werden. Die Zulufttemperatur beträgt 40 bis 70°C, bevorzugt 55 bis 650C, besonders bevorzugt 600C beispielsweise bei einer Zuluftmenge von ca. 120 m3/h und einer Trommeldrehzahl von 10 bis 18 UpM, bevorzugt 12 bis 15 UpM. Als Sprühdüse kann beispielsweise eine Rundstrahldüse mit einem Durchmesser von 0,8 bis 1,2 mm oder eine Flachstrahldüse bei einem Zerstäuberdruck von 1 ,6 bis 2,2 bar verwendet werden. Eine anfängliche Sprührate von beispielsweise 4 g/min kann während des Aufsprühvorgangs kontinuierlich oder in diskreten Stufen, zum Beispiel alle 10 bis 30 Minuten in Schritten von z. B. je 1 g/min oder von je 10% der aktuellen Sprührate auf bis zu 18 g/min gesteigert werden. Nach Beendigung des Aufsprühvorgangs, beispielsweise nach 180 bis 240 Minuten, können die Tabletten ohne weiteres Aufsprühen für beispielsweise für 5 bis 60 Minuten, bevorzugt 10 bis 30 Minuten, oder bis zur vollständigen Abkühlung auf Raumtemperatur in der Trommel bei diskontinuierlicher oder kontinuierlicher Trommeldrehung, bevorzugt kontinuierlich mit einer Trommeldrehzahl von 6 bis 15 UpM, poliert werden. Für größere oder kleinere Trommelcoater können die Prozessparameter entsprechend angepasst werden. Geeignete Prozessparameter für unterschiedlich große Trommelcoater sind in den Beispielen 2, 9 und 13 beispielhaft beschrieben.Another object of the present invention is a process for preparing a dosage form according to the invention comprising a core, preferably an osmotic drug delivery system as a core, and a cladding layer, wherein for applying the cladding coating, the cores, for example 800 g, in a drum coater with a nominal capacity of 1 kg of filling material and an aqueous lacquer suspension, for example 1600 g, containing at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, at least one film-forming polymer and optionally further excipients are sprayed on. The supply air temperature is 40 to 70 ° C, preferably 55 to 65 0 C, more preferably 60 0 C, for example, at a supply air of about 120 m 3 / h and a drum speed of 10 to 18 rpm, preferably 12 to 15 rpm. As a spray nozzle, for example, a round jet nozzle with a diameter of 0.8 to 1.2 mm or a flat jet nozzle at a spray pressure of 1, 6 to 2.2 bar are used. For example, an initial spray rate of, for example, 4 g / min may be applied continuously or in discrete stages during the spraying operation, for example every 10 to 30 minutes in increments of e.g. B. each 1 g / min or 10% of the current spray rate can be increased to up to 18 g / min. After completion of the spraying operation, for example after 180 to 240 minutes, the tablets may without further spraying for example for 5 to 60 minutes, preferably 10 to 30 minutes, or until fully cooled to room temperature in the drum with discontinuous or continuous drum rotation, preferably continuously with a drum speed of 6 to 15 rpm, to be polished. For larger or smaller drum coaters, the process parameters can be adjusted accordingly. Suitable process parameters for drum coater of different sizes are described by way of example in Examples 2, 9 and 13.
Bevorzugt ist die Sprühdüse an einem Sprüharm befestigt, der während des Aufsprühvorgangs verstellt werden kann, um ein optimales Aufsprühen des Wirkstoffs zu gewährleisten.Preferably, the spray nozzle is attached to a spray arm, which can be adjusted during the Aufsprühvorgangs to ensure optimum spraying of the drug.
Die wässrige Lacksuspension enthält bevorzugt ca. 20 bis ca. 30 %, besonders bevorzugt 25-30 % Feststoffe bezogen auf das Gesamtgewicht der Lacksuspension.The aqueous lacquer suspension preferably contains about 20 to about 30%, particularly preferably 25-30% solids, based on the total weight of the lacquer suspension.
Der Endpunkt des Aufsprühvorgangs kann auf unterschiedliche Weise bestimmt werden. Einerseits kann die Menge an aufzusprühender Lacksuspension fest vorgegeben werden; dabei ist typischerweise ein Sprühverlust von ca. 5 bis 20 %, bevorzugt 10 - 15 % zu berücksichtigen. Andererseits kann der Endpunkt auch durch Inprozesskontrollen an den zu überziehenden Tabletten bestimmt werden. Zu diesem Zweck werden bevorzugt im Rahmen einer at-line Inprozesskontrolle während des Aufsprühvorgangs zu definierten Zeitpunkten Tabletten entnommen und es wird daran mittels Wägung und/oder spektroskopischer Methoden wie beispielsweise NIR-, Raman- oder Terahertz-Spektroskopie die Schichtdicke oder der Wirkstoffgehalt der Lackschicht ermittelt. Aufgrund der erhaltenen In-Prozess-Kontroll-Werte wird der Aufsprühvorgang genau bei Erreichen der Zielauftragsmenge beendet. Die genannten spektroskopischen Methoden eignen sich grundsätzlich auch für eine in-line-Inprozesskontrolle. Li diesem Fall wird eine Spektroskopiesonde in den Trommelcoater eingebaut, so dass fortlaufend während des Aufsprühvorgangs einzelne Tabletten vermessen werden können, ohne dass diese hierzu aus dem Trommelcoater entnommen werden müssen. Auf die erfindungsgemäße Darreichungsform kann bei Bedarf auf den Mantelüberzug ein weiterer Lack ohne Wirkstoff, beispielsweise ein Lichtschutz- oder Farblack aufgebracht werden. Hierfür können grundsätzlich dieselben Hilfsstoffe eingesetzt werden wie für den Mantelüberzug. Geeignete Materialien hierfür sind insbesondere Polymere wie beispielsweise Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Weichmachern wie beispielsweise Polyethylenglykol und Pigmenten wie beispielsweise Titandioxid oder Eisenoxiden.The end point of the spraying process can be determined in different ways. On the one hand, the amount of paint suspension to be sprayed on can be fixed; In this case, a spray loss of approximately 5 to 20%, preferably 10 to 15%, is typically to be considered. On the other hand, the end point can also be determined by in-process controls on the tablets to be coated. For this purpose, tablets are preferably taken in the course of an on-line in-process control during the Aufsprühvorgangs at defined times and it is determined by weighing and / or spectroscopic methods such as NIR, Raman or terahertz spectroscopy, the layer thickness or the active ingredient content of the lacquer layer , Due to the obtained in-process control values, the spraying process is terminated exactly when the target application quantity is reached. The spectroscopic methods mentioned are basically also suitable for in-line in-process control. In this case, a spectroscopy probe is installed in the drum coater so that individual tablets can be continuously measured during the spraying process, without having to remove them from the drum coater for this purpose. On the dosage form according to the invention, if necessary, a further lacquer without an active substance, for example a sunscreen or color lacquer, can be applied to the shell coating. For this principle, the same auxiliaries can be used as for the sheath coating. Suitable materials for this purpose are in particular polymers such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose or hydroxypropylmethylcellulose, optionally in combination with suitable plasticizers such as polyethylene glycol and pigments such as titanium dioxide or iron oxides.
Bevorzugt sind insbesondere folgende kommerziell erhältliche Präparate, sogenannte „Fertiglacke", die bereits weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten und einfach in Wasser aufgelöst werden, wie z.Bsp. Opadry π 85F230009 Orange (Colorcon PVA-basierter Fertiglack), Zusammensetzung: partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Talkum, Polyethylenglykol (PEG 3350), Titandioxid, rotes Eisenoxid, gelbes Eisenoxid und Polysorbat 80 (Tween 80).Preference is given in particular to the following commercially available preparations, so-called "finished paints", which already contain other pharmaceutical auxiliaries and are simply dissolved in water, such as, for example, Opadry® 85F230009 Orange (Colorcon PVA-based finished paint), composition: partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, talc , Polyethylene glycol (PEG 3350), titanium dioxide, red iron oxide, yellow iron oxide and polysorbate 80 (Tween 80).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind orale, einmal täglich applizierbare Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Darreichungsform.Another object of the present invention are oral, once a day administrable drug containing a dosage form of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Darreichungsform zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, z.B. Bluthochdruck.Another object of the present invention is the use of the dosage form according to the invention for the prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, e.g. High blood pressure.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Darreichungsform zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, beispielsweise Bluthochdruck, Myocardinfarkt, Re-Infarkt, Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, chronischer Herzinsuffizienz, transistorischen ischämischen Attacken oder dem Insult.Another object of the present invention is the use of the dosage form according to the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, such as hypertension, myocardial infarction, re-infarction, angina pectoris, coronary heart disease, chronic heart failure, transistoric ischemic attacks or the insult.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Darreichungsform.Another object of the present invention is a method for the prophylaxis, secondary prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases by administration of a dosage form according to the invention.
Die Kombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit einem Angiotension-H Antagonisten und einem Diuretikum ist besonders geeignet für die Behandlung von Patienten, bei denen die Monotherapie oder die duale Kombinationstherapie nicht die erwünschte Blutdrucksenkung bewirkt hat. Die therapieresistenten Patienten gehören oft zu den Patienten, bei denen die adäquate Kontrolle des Blutdrucks besonders wichtig ist. Calciumantagonisten und Diuretika gehören zwar beide zu Medikamenten, die den Blutdruck unabhängig von dem Renin-Angiotensin-System senken, sie unterscheiden sich jedoch im Wirkmechanismus. Die Calciumantagonisten sind primär Vasodilatatoren mit einer schwachen natriuretischen Wirkung, während auf die Diuretika (Thiazide) das Gegenteil zutrifft. Wenn das Renin-Angiotensin-System inhibiert ist, wirken die Diuretika additiv zu den Calciumantagonisten. Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass die oben beschriebene dreifache Kombination auch bei therapieresistenten Patienten zu einer adäquaten Kontrolle des Blutdrucks geführt hat.The combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin-H antagonist and a diuretic is particularly suitable for the treatment of patients in whom monotherapy or dual combination therapy has not produced the desired blood pressure reduction. Refractory patients are often among the patients for whom adequate control of blood pressure is particularly important. Although both calcium antagonists and diuretics are drugs that lower blood pressure independently of the renin-angiotensin system, they differ in their mechanism of action. The calcium antagonists are primary Vasodilatators with a weak natriuretic effect, while on the diuretics (thiazides) the opposite applies. When the renin-angiotensin system is inhibited, the diuretics add-on to the calcium antagonists. Surprisingly, it could be shown that the triple combination described above has also led to adequate control of blood pressure in therapy-resistant patients.
Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. The invention is explained in more detail below by preferred embodiments, to which it is not limited. Unless otherwise indicated, all quantities below refer to percentages by weight.
Experimenteller TeilExperimental part
Beispiel 1 : Osmotisches Freisetzungssystem (Zweikammersystem)Example 1: Osmotic Release System (Dual Chamber System)
Kernzusammensetzung in mg/Kern (deklarierter Gehalt = 30 mg Nifedipin)Core composition in mg / kernel (declared content = 30 mg nifedipine)
Wirkstoffschicht:Drug layer:
Nifedipin, mikronisiert 33,0 mgNifedipine, micronized 33.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8,2 mgHydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8.2 mg
Polyethylenoxid (Molgewicht 200.000) 122,2 mgPolyethylene oxide (molecular weight 200,000) 122.2 mg
Magnesiumstearat 0,4 mgMagnesium stearate 0.4 mg
Summe 163,8 mg Osmoseschicht:Total 163.8 mg osmotic layer:
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 4,1 mgHydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 4.1 mg
Natriumchlorid 23,9 mgSodium chloride 23.9 mg
Polyethylenoxid (Molgewicht 5.000.000) 52.9 mgPolyethylene oxide (molecular weight 5,000,000) 52.9 mg
Eisenoxid rot 0,8 mg Magnesiumstearat 0,2 mgRed iron oxide 0.8 mg magnesium stearate 0.2 mg
Summe 81 ,9 mgTotal 81, 9 mg
Hülle (osmotische Membran)Envelope (osmotic membrane)
Celluloseacetat 32,3 mgCellulose acetate 32.3 mg
Polyethylenglykol 3.350 1,7 mg Summe 34,0 mgPolyethylene glycol 3.350 1.7 mg Total 34.0 mg
Herstellung:production:
Die Komponenten der Wirkstoffschicht wurden gemischt und trocken granuliert. Ebenso wurden die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und trocken granuliert. Auf einer Zweischicht- tablettenpresse wurden beide Granulate zu einer Zweischichttablette verpresst. Die Tabletten wurden mit einer acetonischen Lösung von Celluloseacetat und Polyethylenglykol beschichtet und getrocknet. Anschließend wurde bei jeder Tablette auf der Wirkstoffseite eine Öffnung von 0.9 mm Durchmesser mittels eines Laserstrahls angebracht. Die so erhaltenen Kerne nach dem Prozess hatten einen Durchmesser von 8,8 mm, eine Höhe von 4,6 mm und ein Gewicht von 276,6 mg ± 4,8 mg.The components of the drug layer were mixed and dry granulated. Likewise, the components of the osmotic layer were mixed and granulated dry. On a two-layer tablet press both granules were pressed into a two-layer tablet. The tablets were coated with an acetone solution of cellulose acetate and polyethylene glycol and dried. Subsequently, for each tablet on the active ingredient side, an opening of 0.9 mm diameter was attached by means of a laser beam. The cores thus obtained after the process had a diameter of 8.8 mm, a height of 4.6 mm and a weight of 276.6 mg ± 4.8 mg.
Beispiel Ia: Osmotisches Freisetzungssystem (Zweikammersystem)Example Ia: Osmotic Release System (Two-Chamber System)
Kernzusammensetzung in mg/Kern (deklarierter Gehalt = 60 mg Nifedipin)Core composition in mg / kernel (declared content = nifedipine 60 mg)
Wirkstoffschicht:Drug layer:
Nifedipin, mikronisiert 66,0 mgNifedipine, micronized 66.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 16,4 mgHydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 16.4 mg
Polyethylenoxid (Molgewicht 200.000) 244,4 mgPolyethylene oxide (molecular weight 200,000) 244.4 mg
Magnesiumstearat 0,8 mg Summe 327,6 mg Osmoseschicht:Magnesium stearate 0.8 mg Total 327.6 mg osmotic layer:
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8,2 mgHydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8.2 mg
Natriumchlorid 47,8 mgSodium chloride 47.8 mg
Polyethylenoxid (Molgewicht 5.000.000) 105.8 mg Eisenoxid rot 1,6 mgPolyethylene oxide (molecular weight 5,000,000) 105.8 mg iron oxide red 1.6 mg
Magnesiumstearat 0,4 mgMagnesium stearate 0.4 mg
Summe 163,8 mgTotal 163.8 mg
Hülle (osmotische Membran)Envelope (osmotic membrane)
Celluloseacetat 38,0 mg Polyethylenglykol 3.350 2,0 mgCellulose acetate 38.0 mg Polyethylene glycol 3.350 2.0 mg
Summe 40,0 mgTotal 40.0 mg
Herstellung: analog Beispiel 1Preparation: analogously to Example 1
Die so erhaltenen Kerne nach dem Prozess hatten einen Durchmesser von 10,6 mm, eine Höhe von 6,4 mm und ein Gewicht von 531,0 mg ± 3,9 mg. Beispiel Ib: Osmotisches Freisetzungssystem (Zweikammersystem)The cores thus obtained after the process had a diameter of 10.6 mm, a height of 6.4 mm and a weight of 531.0 mg ± 3.9 mg. Example Ib: Osmotic Release System (Dual Chamber System)
Kernzusammensetzung in mg/Kern (deklarierter Gehalt = 20 mg Nifedipin)Core composition in mg / kernel (declared content = 20 mg nifedipine)
Wirkstoffschicht:Drug layer:
Nifedipin, mikronisiert 22,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 5,5 mgNifedipine micronised 22.0 mg of hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 5.5 mg
Polyethylenoxid (Molgewicht 200.000) 81 ,5 mgPolyethylene oxide (molecular weight 200,000) 81, 5 mg
Magnesiumstearat 0,3 mgMagnesium stearate 0.3 mg
Summe 109,3 mg Osmoseschicht:Total 109.3 mg osmotic layer:
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 3,6 mgHydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 3.6 mg
Natriumchlorid 21,2 mgSodium chloride 21.2 mg
Polyethylenoxid (Molgewicht 5.000.000) 47,0 mgPolyethylene oxide (molecular weight 5,000,000) 47.0 mg
Eisenoxid rot 0,7 mgRed iron oxide 0.7 mg
Magnesiumstearat 0,2 mg Summe 72,7 mgMagnesium Stearate 0.2 mg Total 72.7 mg
Hülle (osmotische Membran)Envelope (osmotic membrane)
Celluloseacetat 33,2 mgCellulose acetate 33.2 mg
Polyethylenglykol 3.350 1 ,7 mgPolyethylene glycol 3.350 1, 7 mg
Summe 34,9 mgTotal 34.9 mg
Herstellung: analog Beispiel 1Preparation: analogously to Example 1
Die so erhaltenen Kerne nach dem Prozess hatten einen Durchmesser von 8,3 mm, eine Höhe von 4,2 mm und ein Gewicht von 216,0 mg ± 3,9 mg. Beispiel 2: Beschichtete KerneThe cores thus obtained after the process had a diameter of 8.3 mm, a height of 4.2 mm and a weight of 216.0 mg ± 3.9 mg. Example 2: Coated cores
Herstellung:production:
500 g der Fertiglackmischung Colorcon Opadry II 85G25457, enthaltend einen hohen Anteil an roten Eisenoxidpigment-Partikeln, wurden gemäß der Vorschrift des Herstellers rekonstituiert, indem die Fertiglackmischung mittels Propellerrührer in 2000 ml Gereinigtes Wasser eingerührt und dann für weitere 45 Minuten gerührt wurde (Lacksuspension).500 g of the finished paint mixture Colorcon Opadry II 85G25457, containing a high proportion of red iron oxide pigment particles were reconstituted according to the manufacturer's instructions by stirring the finished paint mixture by means of propeller stirrer in 2000 ml of purified water and then stirred for another 45 minutes (paint suspension).
810,5 g (entsprechend 2930 Stück) Kerne gemäß Beispiel 1 (deklarierter Gehalt = 30 mg Nifedipin) wurden in einen Coater Glatt GC300 eingebracht und bei einer Zulufttemperatur von 600C, einer Zuluftmenge von 120 mVh und einer Trommeldrehzahl von 10 UpM (Umdrehungen pro Minute) vorgewärmt. Die Parameter Zulufttemperatur (600C), Zuluftmenge (120 mVh) und Trommeldrehzahl (10 UpM) wurden während des gesamten Coating-Prozesses konstant gehalten.810.5 g (corresponding to 2930 pieces) cores according to Example 1 (declared content = 30 mg nifedipine) were placed in a coater Glatt GC300 and at an inlet air temperature of 60 0 C, a supply air volume of 120 mVh and a drum speed of 10 rpm (revolutions per minute) preheated. The parameters supply air temperature (60 0 C), supply air volume (120 mVh) and drum speed (10 rpm) were kept constant during the entire coating process.
Für das Aufsprühen der Lacksuspension wurde eine Rundstrahldüse mit einem Durchmesser von 0,8 mm bei einem Zerstäuberdruck 1,6 bar verwendet, wobei der bewegliche Sprüharm während des gesamten Coating-Prozesses jeweils so eingestellt war, dass ein homogenes Sprühbild erzielt wurde.For spraying the paint suspension, a round jet nozzle with a diameter of 0.8 mm at a spray pressure 1.6 bar was used, the movable spray arm was set during the entire coating process in each case so that a homogeneous spray pattern was achieved.
Die Lacksuspension wurde mit einer über die Dauer des Coating-Prozesses stufenweise gesteigerten Sprührate auf die Kerne aufgetragen, und zwar beginnend mit 6 g/min und endend mit 16 g/min mit folgenden Stufen:The lacquer suspension was applied to the cores with a stepwise increase in the spray rate over the duration of the coating process, starting at 6 g / min and ending at 16 g / min with the following steps:
Figure imgf000035_0001
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Die Gesamtzeit des Aufsprühens betrug 210 Minuten. Danach wurden die Tabletten für weitere 10 Minuten ohne weiteres Aufsprühen in der Trommel poliert. Vor dem Coating-Prozess, zu verschiedenen Zeitpunkten während des Coating-Prozesses, und sofort nach dem Coating-Prozess wurden Muster der Tabletten entnommen und die Gewichtszunahme bestimmt.The total time of spraying was 210 minutes. Thereafter, the tablets were polished for an additional 10 minutes without further spraying in the drum. Before the coating process, at various times during the coating process, and immediately after the coating process, samples of the tablets were taken and the weight gain determined.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:The following results were obtained:
Figure imgf000036_0001
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Die so erhaltenen Tabletten hatten demnach ein Gewicht von 446,1 mg ± 12,2 mg. Dies entspricht einem Lackauftrag von 170 mg.Thus, the tablets thus obtained had a weight of 446.1 mg ± 12.2 mg. This corresponds to a paint application of 170 mg.
Die erhaltenen Tabletten hatten einen Durchmesser von 10,3 mm und eine Höhe von 6,0 mm. Es wurde ein Querschnitt durch eine Tablette angefertigt und unter einem Auflichtmikroskop betrachtet. Der GITS-Kern, bestehend aus der Zweischichttablette mit einem ca. 0,13 mm dicken Cellulosacetat-Lack, war von einer gleichmäßigen ca. 0,7 mm dicken einheitlich rot gefärbten Schicht umhüllt.The tablets obtained had a diameter of 10.3 mm and a height of 6.0 mm. A cross section through a tablet was made and viewed under an incident light microscope. The GITS core, consisting of the two-layer tablet with a 0.13 mm thick cellulose acetate lacquer, was enveloped by a uniform, approximately 0.7 mm thick uniformly red-colored layer.
Die erhaltenen Tabletten wurden mittels eines Bruchfestigkeitstesters (Schleuniger Typ 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Schweiz) untersucht. Bei der maximal möglichen Kraft von 449 N kam es nicht zu einem Brechen der Tablette, sondern lediglich zu einer leichten plastischen Verformung des Filmlacks.The tablets obtained were examined by means of a breaking strength tester (Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland). At the maximum possible force of 449 N, there was no breakage of the tablet, but only a slight plastic deformation of the film paint.
Die erhaltenen Tabletten wurden der Prüfung auf Abrieb gemäß USP 31 (<1216> Tablet Friability) unterzogen. Es konnte kein Abrieb festgestellt werden.The resulting tablets were subjected to abrasion testing in accordance with USP 31 (<1216> Tablet Friability). There was no abrasion.
Die erhaltenen Tabletten wurden der Prüfung auf Zerfallszeit gemäß USP 31 (<701> Disintegration) mit Gereinigtem Wasser als Medium bei 37°C unterzogen und fortlaufend beobachtet. Nach spätestens 25 Minuten war der Filmlack vollständig abgelöst.The resulting tablets were subjected to the disintegration time test according to USP 31 (<701> Disintegration) with purified water as a medium at 37 ° C and continuously monitored. After no more than 25 minutes, the film paint was completely detached.
Die erhaltenen Tabletten wurden einem Freisetzungstest gemäß USP 31 (<711> Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) mit 50 UpM (Umdrehungen pro Minute) und 1000 ml Gereinigtem Wasser als Medium bei 37°C unterzogen und fortlaufend beobachtet. Nach spätestens 25 Minuten war der Filmlack vollständig abgelöst. Beispiel 3: Osmotisches Freisetzungssystem mit Telmisartan-haltiger MantelschichtThe obtained tablets were subjected to a release test according to USP 31 (<711> Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) at 50 rpm (revolutions per minute) and 1000 ml of purified water as a medium at 37 ° C, and were continuously observed. After no more than 25 minutes, the film paint was completely detached. Example 3 Osmotic Release System with Telmisartan-Containing Coat Layer
In einer Lacksuspension auf Basis eines Polyvinylalkohol-Derivats werden 30 % Telmisartan (bezogen auf den Feststoffanteil der Lacksuspension) homogen suspendiert.In a lacquer suspension based on a polyvinyl alcohol derivative, 30% of telmisartan (based on the solids content of the lacquer suspension) are homogeneously suspended.
In einen Trommelcoater werden so viele Kerne gemäß Beispiel 1, Ia oder Ib eingebracht, dass dieser mit ca. 75% der typischen Ansatzgröße beladen ist. Auf diese Kerne wird entsprechend Beispiel 2 die Telmisartan-haltige Lacksuspension auflackiert, bis das Gesamtgewicht der Tabletten ca. 125% der typischen Ansatzgröße des Coaters entspricht.In a drum coater as many cores are introduced according to Example 1, Ia or Ib, that this is loaded with about 75% of the typical batch size. According to Example 2, the telmisartan-containing lacquer suspension is applied to these cores until the total weight of the tablets is about 125% of the typical batch size of the coater.
Beispiel 4: Osmotisches Freisetzungssystem mit Candesartan-haltiger MantelschichtExample 4 Osmotic Release System with Candesartan-Containing Coat Layer
In einer Lacksuspension auf Basis eines Polyvinylalkohol-Derivats werden 20 % Candesartan cilexetil (bezogen auf den Feststoffanteil der Lacksuspension) homogen suspendiert.In a varnish suspension based on a polyvinyl alcohol derivative, 20% candesartan cilexetil (based on the solids content of the varnish suspension) are homogeneously suspended.
In einen Trommelcoater werden so viele Kerne gemäß Beispiel 1, Ia oder Ib eingebracht, dass dieser mit ca. 80% der typischen Ansatzgröße beladen ist. Auf diese Kerne wird entsprechend Beispiel 2 die Candesartan cilexetil-haltige Lacksuspension auflackiert, bis das Gesamtgewicht der Tabletten ca. 120% der typischen Ansatzgröße des Coaters entspricht.In a Trommelcoater so many cores are introduced according to Example 1, Ia or Ib, that this is loaded with about 80% of the typical batch size. The candesartan cilexetil-containing lacquer suspension is applied to these cores in accordance with Example 2 until the total weight of the tablets is approximately 120% of the typical batch size of the coater.
Beispiel 5: beispielhafte Zusammensetzungen von Nifedipin + Telmisartan haltigen TablettenExample 5: Exemplary Compositions of Nifedipine + Telmisartan-Containing Tablets
Alle Angaben in mg, Herstellung gemäß Beispiel 1, Ia, Ib, 2 und 3 unter Anpassung der Mengen und Konzentrationen. All data in mg, preparation according to Example 1, Ia, Ib, 2 and 3 with adjustment of the amounts and concentrations.
Figure imgf000038_0001
Beispiel 6: beispielhafte Zusammensetzungen von Nifedipin + Candesartan cilexetil haltigen Tabletten
Figure imgf000038_0001
Example 6: Exemplary compositions of nifedipine + candesartan cilexetil containing tablets
Alle Angaben in mg, Herstellung gemäß Beispiel 1, Ia, Ib, 2 und 4 unter Anpassung der Mengen und Konzentrationen.All data in mg, preparation according to Example 1, Ia, Ib, 2 and 4 with adjustment of the amounts and concentrations.
Figure imgf000039_0001
Beispiel 7: beispielhafte Zusammensetzungen von Nifedipin + Telmisartan + HCT haltigen Tabletten
Figure imgf000039_0001
Example 7: Exemplary compositions of nifedipine + telmisartan + HCT-containing tablets
Alle Angaben in mg, Herstellung gemäß Beispiel 1, Ia, Ib, 2 und 3 unter Anpassung der Mengen und Konzentrationen.All data in mg, preparation according to Example 1, Ia, Ib, 2 and 3 with adjustment of the amounts and concentrations.
Figure imgf000040_0001
Beispiel 8: beispielhafte Zusammensetzungen von Nifedipin + Candesartan cilexetil + HCT haltigen Tabletten
Figure imgf000040_0001
Example 8: Exemplary compositions of nifedipine + candesartan cilexetil + HCT-containing tablets
Alle Angaben in mg, Herstellung gemäß Beispiel 1, Ia, Ib, 2 und 4 unter Anpassung der Mengen und Konzentrationen.All data in mg, preparation according to Example 1, Ia, Ib, 2 and 4 with adjustment of the amounts and concentrations.
Figure imgf000041_0001
Beispiel 9: Herstellung osmotischer Freisetzungssysteme enthaltend 60 mg Nifedipin mit einer Mantelschicht enthaltend 32 mg Candesartan cilexetil und einem Farblack
Figure imgf000041_0001
EXAMPLE 9 Production of osmotic release systems containing 60 mg of nifedipine with a coating layer containing 32 mg of candesartan cilexetil and a colored lake
Zur Herstellung der Lacksuspension wurden 240 g mikronisiertes Candesartan cilexetil (mit einer Partikelgrößenverteilung beschrieben durch X50 < 3 μm und X90 < 7 μm) in 1440 g gereinigtem Wasser mit einem Propellerrührer suspendiert. Nach Zugabe von 360 g des Fertiglacks Opadry II 85Fl 9250 Clear und weiterem Rühren für ca. 45 Minuten wurde eine homogene Suspension erhalten.To prepare the lacquer suspension, 240 g of micronized candesartan cilexetil (having a particle size distribution of X 50 <3 μm and X 90 <7 μm) were suspended in 1440 g of purified water with a propeller stirrer. After addition of 360 g of the finished paint Opadry II 85Fl 9250 Clear and further stirring for about 45 minutes, a homogeneous suspension was obtained.
In einen Trommelcoater BFC 5 der Firma L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh, ausgestattet mit der ungeteilten kleinen Trommel und einem Sprüharm mit 2 Sprühdüsen, wurden 3 kg Kerne gemäß Beispiel Ia eingebracht, und bei einer Zulufttemperatur von 600C, einer Zuluftmenge von 160 mVh und einer Trommeldrehzahl von 18 UpM (Umdrehungen pro Minute) vorgewärmt. Die Parameter Zulufttemperatur (600C), Zuluftmenge (160 m3/h) und Trommeldrehzahl (18 UpM) wurden während des gesamten Coating-Prozesses konstant gehalten.In a drum coater BFC 5 from LB BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh, equipped with the undivided small drum and a spray arm with 2 spray nozzles, 3 kg of cores were introduced according to Example Ia, and at a supply air temperature of 60 0 C, an intake air volume of 160 mVh and a drum speed of 18 rpm (revolutions per minute) preheated. The parameters of inlet air temperature (60 0 C), supply air (160 m 3 / h), and drum speed (18 rpm) were kept constant throughout the coating process.
Für das Aufsprühen der Lacksuspension wurden zwei Düsen mit einem Durchmesser von 1,0 mm verwendet, wobei durch einen Sprühdruck von 0,8 bar und einen Formierdruck von 0,7 bar elipsoide Sprühkegel erzielt wurden. Der Sprüharm war während des gesamten Coating-Prozesses so eingestellt, dass ein homogenes Sprühbild erzielt wurde.Two spray nozzles with a diameter of 1.0 mm were used to spray the lacquer suspension, whereby elipsoid spraying cones were achieved by a spray pressure of 0.8 bar and a forming pressure of 0.7 bar. The spray arm was adjusted throughout the coating process to achieve a homogeneous spray pattern.
Die Lacksuspension wurde mit einer über die Dauer des Coating-Prozesses stufenweise gesteigerten Sprührate auf die Kerne aufgetragen, und zwar innerhalb der ersten Stunde mit 8 g/min und ab der zweiten Stunde mit 12 g/min.The lacquer suspension was applied to the cores with a spray rate which was increased stepwise over the duration of the coating process, namely 8 g / min in the first hour and 12 g / min in the second hour.
Die Gesamtzeit des Aufsprühens betrug ca. 150 Minuten. Danach wurden die Tabletten für weitere 30 Minuten ohne weiteres Aufsprühen in der Trommel bei einer Trommeldrehzahl von 12 UpM poliert.The total time of spraying was about 150 minutes. Thereafter, the tablets were polished for a further 30 minutes without further spraying in the drum at a drum speed of 12 rpm.
Vor dem Coating-Prozess, zu verschiedenen Zeitpunkten während des Coating-Prozesses, und sofort nach dem Coating-Prozess wurden Muster der Tabletten entnommen und die Gewichtszunahme bestimmt. Anhand der Gewichtszunahme wurde der Endpunkt des Aufsprühvorgangs bestimmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:Before the coating process, at various times during the coating process, and immediately after the coating process, samples of the tablets were taken and the weight gain determined. Based on the weight gain, the end point of the spraying process was determined. The following results were obtained:
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
Die so erhaltenen Tabletten hatten demnach ein Gewicht von 612,6 mg ± 6,5 mg. Dies entspricht einem theoretischen Lackauftrag ca. 81,6 mg. Die erhaltenen Tabletten hatten einen Durchmesser von 10,9 mm und eine Höhe von 7,0 mm. Die erhaltenen Tabletten hatten eine glatte, leicht glänzende Oberfläche.The tablets thus obtained had a weight of 612.6 mg ± 6.5 mg. This corresponds to a theoretical paint application of approx. 81.6 mg. The tablets obtained had a diameter of 10.9 mm and a height of 7.0 mm. The tablets obtained had a smooth, slightly shiny surface.
Die Bruchfestigkeit der erhaltenen Tabletten wurden mittels eines Bruchfestigkeitstesters (Schleuniger Typ 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Schweiz) untersucht. Erst bei Kräften über 400 N kam es zu einem Brechen der Tabletten.The breaking strength of the tablets obtained was investigated by means of a breaking strength tester (Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland). Only with forces over 400 N it came to a break of the tablets.
Die erhaltenen Tabletten wurden der Prüfung auf Abrieb gemäß USP 31 (<1216> Tablet Friability) unterzogen. Es konnte kein Abrieb festgestellt werden.The resulting tablets were subjected to abrasion testing in accordance with USP 31 (<1216> Tablet Friability). There was no abrasion.
Die erhaltenen Tabletten wurden der Prüfung auf Zerfallszeit gemäß USP 31 (<701> Disintegration) mit Gereinigtem Wasser als Medium bei 37°C unterzogen und fortlaufend beobachtet. Nach spätestens 10 Minuten war der Filmlack vollständig abgelöst.The resulting tablets were subjected to the disintegration time test according to USP 31 (<701> Disintegration) with purified water as a medium at 37 ° C and continuously monitored. After 10 minutes at the latest the film paint was completely peeled off.
Die erhaltenen Tabletten wurden einem Freisetzungstest gemäß USP 31 (<711> Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) mit 75 UpM (Umdrehungen pro Minute) und 900 ml Acetatpuffer pH 4,5 mit einem Zusatz von 0,6 % Natriumlaurylsulfat als Medium bei 37°C unterzogen. Die Wirkstoff gehalte im Freisetzungsmedium wurden mittels HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Nach 30 Minuten waren mindestens 80% des Candesartan cilexetils freigesetzt (niedrigster Wert von 12 Einzel werten). Die Freisetzung von Nifedipin betrug 10% (Mittelwert aus 6 Einzelwerten; Spanne der Einzelwerte: 7 - 12 %) nach 4 Stunden, 52 % (45 - 56 %) nach 12 Stunden und 98 % (91 - 100 %) nach 24 Stunden.The resulting tablets were subjected to a release test according to USP 31 (<711> Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) at 75 rpm (revolutions per minute) and 900 ml acetate buffer pH 4.5 with an addition of 0.6% sodium lauryl sulfate as medium at 37 ° C ° C subjected. The active ingredient contents in the release medium were determined by HPLC with UV detection. At least 80% of candesartan cilexetil was released after 30 minutes (lowest value of 12 individual values). The release of nifedipine was 10% (mean of 6 individual values, range of the individual values: 7 - 12%) after 4 hours, 52% (45 - 56%) after 12 hours and 98% (91 - 100%) after 24 hours.
Die erhaltenen Tabletten wurden einem weiteren Freisetzungstest gemäß USP 31 (<711>The resulting tablets were subjected to a further release test according to USP 31 (<711>
Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) mit 75 UpM (Umdrehungen pro Minute) und 900 ml 0,1 N Salzsäure (pH 1,0) mit einem Zusatz von 0,6 % Natriumlaurylsulfat als Medium bei 370C unterzogen. Die Wirkstoffgehalte im Freisetzungsmedium wurden mittels HPLC mit UV- Detektion bestimmt. Nach 30 Minuten waren Tabletten mindestens 88% des Candesartan cilexetils freigesetzt (niedrigster Wert von 6 Einzel werten).Dissolution) Apparatus 2 (paddle apparatus) at 75 rpm (revolutions per minute) and 900 ml of 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.0) with an addition of 0.6% sodium lauryl sulfate as a medium at 37 0 C subjected. The active substance contents in the release medium were determined by means of HPLC with UV Detection determined. After 30 minutes, tablets released at least 88% of candesartan cilexetil (lowest value of 6 individual values).
Von 10 zufallig ausgewählten Tabletten den erhaltenen Tabletten wurde jeweils der Einzelgehalt an Candesartan cilexetil mittels HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Der Mittelwert der Einzelgehalt betrug 32,0 mg bei einer Standardabweichung von 5,0% bezogen auf den Mittelwert. Daraus ergibt sich bei der Prüfung auf Gehaltseinheitlichkeit (content uniformity) ein Akzeptanzwert von 12,1 %.Of 10 randomly selected tablets of the tablets obtained, the individual content of candesartan cilexetil was determined in each case by means of HPLC with UV detection. The mean of the individual content was 32.0 mg with a standard deviation of 5.0% based on the mean. This results in an acceptance value of 12.1% when checking for content uniformity.
Zum Auftrag eines zusätzlichen Farblacks wurden 3,065 kg der Tabletten in einen Trommelcoater BFC 5 der Firma L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh eingebracht und bei einer Zulufttemperatur von 600C, einer Zuluftmenge von 160 mVh und einer Trommeldrehzahl von 18 UpM (Umdrehungen pro Minute) vorgewärmt. Die Parameter Zulufttemperatur (600C), Zuluftmenge (160 m3/h) und Trommeldrehzahl (18 UpM) wurden während des gesamten Coating-Prozesses konstant gehalten. Für das Aufsprühen der Lacksuspension wurden zwei Düsen mit einem Durchmesser von 1,0 mm verwendet, wobei durch einen Sprühdruck von 0,8 bar und einen Formierdruck von 0,7 bar elipsoide Sprühkegel erzielt wurden. Der Sprüharm war während des gesamten Coating-Prozesses so eingestellt, dass ein homogenes Sprühbild erzielt wurde.To order an additional color lacquer 3.065 kg of the tablets were placed in a drum coater BFC 5 from the company LB Bohle Maschinen + Verfahren GmbH, incorporated D-59320 Ennigerloh and (at an inlet air temperature of 60 0 C, a feed air flow rate of 160 mVh and a drum speed of 18 rpm Revolutions per minute) preheated. The parameters of inlet air temperature (60 0 C), supply air (160 m 3 / h), and drum speed (18 rpm) were kept constant throughout the coating process. Two spray nozzles with a diameter of 1.0 mm were used to spray the lacquer suspension, whereby elipsoid spraying cones were achieved by a spray pressure of 0.8 bar and a forming pressure of 0.7 bar. The spray arm was adjusted throughout the coating process to achieve a homogeneous spray pattern.
Die Lacksuspension wurde durch Dispergieren von 165 g des Fertiglacks Opadry II 85F230009 in 495 g gereinigtem Wasser hergestellt. 444 g der so erhaltenen Farblacksuspension wurden mit einer Sprührate von 8 g/min auf die Tabletten aufgetragen. Die Gesamtzeit des Aufsprühens betrug ca. 55 Minuten. Der Endpunkt des Aufsprühvorgangs wurde durch die vorgegebene Menge an aufzusprühender Lacksuspension bestimmt. Danach wurden die Tabletten für weitere 15 Minuten ohne weiteres Aufsprühen in der Trommel poliert.The lacquer suspension was prepared by dispersing 165 g of the finished Opadry II 85F230009 finish in 495 g of purified water. 444 g of the color paint suspension thus obtained were applied to the tablets at a spray rate of 8 g / min. The total time of spraying was about 55 minutes. The end point of the spraying process was determined by the predetermined amount of paint suspension to be sprayed on. Thereafter, the tablets were polished for an additional 15 minutes without further spraying in the drum.
Die so erhaltenen lackierten Tabletten hatten ein Gewicht von 635,7 mg ± 6,7 mg. Dies entspricht einem theoretischen Lackauftrag ca. 23,1 mg. Die erhaltenen lackierten Tabletten hatten einen Durchmesser von 11,0 mm und eine Höhe von 7,1 mm. Die erhaltenen lackierten Tabletten hatten eine glatte, leicht glänzende Oberfläche.The coated tablets thus obtained had a weight of 635.7 mg ± 6.7 mg. This corresponds to a theoretical paint application of approx. 23.1 mg. The resulting coated tablets had a diameter of 11.0 mm and a height of 7.1 mm. The resulting lacquered tablets had a smooth, slightly glossy surface.
Die Wirkstoff-Freisetzung aus den lackierten Tabletten ist gegenüber der Freisetzung aus den Tabletten ohne Farblack um weniger als 5 Minuten verzögert. Beispiel 10: Zusammensetzungen von Nifedipin + Candesartan cilexetil-haltigen TablettenThe release of active substance from the coated tablets is delayed by less than 5 minutes compared to the release from the tablets without color coat. Example 10: Compositions of nifedipine + candesartan cilexetil-containing tablets
Alle Angaben in mg, Herstellung gemäß Beispiel 1, Ia, Ib und 9 unter Anpassung der Mengen und Konzentrationen.All data in mg, preparation according to Example 1, Ia, Ib and 9 with adjustment of the amounts and concentrations.
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Figure imgf000045_0001
* bei ansonsten gleicher Zusammensetzung kann die Menge an Fertiglack zwischen 6,0 und 16,0 mg variiert werden. * If the composition is otherwise the same, the amount of finished lacquer can be varied between 6.0 and 16.0 mg.
Beispiel 11 : beispielhafte Zusammensetzungen von Tabletten enthaltend Nifedipin + Candesartan- cilexetil + ein Diuretikum, ausgewählt aus Chlorthalidon und Hydochlorothiazid, wobei die Wirkstoffe gemeinsam in einem Mantelüberzug vorliegenExample 11 Exemplary Compositions of Tablets Containing Nifedipine + Candesartan Cilexetil + A Diuretic selected from chlorothalidone and hydochlorothiazide wherein the active ingredients coexist in a sheath coating
Alle Angaben in mg, Herstellung gemäß Beispiel 1,1a, Ib und 9 unter Anpassung der Mengen und Konzentrationen.All data in mg, preparation according to Example 1,1a, Ib and 9 with adjustment of the amounts and concentrations.
Figure imgf000046_0001
Beispiel 12: beispielhafte Zusammensetzungen von Tabletten enthaltend Nifedipin + ggf. Candesartan-cilexetil + ein Diuretikum, ausgewählt aus Chlorthalidon und Hydochlorothiazid, wobei die Wirkstoffe in dem Mantelüberzug in voneinander getrennten, nacheinander aufgetragenen Schichten vorliegen
Figure imgf000046_0001
Example 12 Exemplary Compositions of Tablets Containing Nifedipine + Candesartan Cilexetil if Needed + a diuretic selected from chlorothalidone and hydochlorothiazide, the active ingredients being present in the shell coating in separate, sequentially applied layers
Alle Angaben in mg, Herstellung gemäß Beispiel 1, Ia, Ib und 9 unter Anpassung der Mengen und Konzentrationen.All data in mg, preparation according to Example 1, Ia, Ib and 9 with adjustment of the amounts and concentrations.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
: Die Auftragsreihenfolge der beiden Wirkstoff enthaltenden Lackschichten ist austauschbar. Beispiel 13: Herstellung osmotischer Freisetzungssvsteme enthaltend 20 mg Nifedipin mit einer Mantelschicht enthaltend 70 mg Telmisartan : The order of order of the two drug-containing paint layers is interchangeable. Example 13: Preparation of osmotic release systems containing 20 mg of nifedipine with a coating layer containing 70 mg of telmisartan
Zur Herstellung der Lacksuspension wurden 264 g mikronisiertes Telmisartan (mit einer Partikelgrößenverteilung beschrieben durch X50 < 2 μm und X90 < 5 μm) in 1584 g gereinigtem Wasser mit einem Propellerrührer suspendiert. Nach Zugabe von 396 g des Fertiglacks Opadry II 85F19250 Clear und weiterem Rühren für ca. 45 Minuten wurde eine homogene Suspension erhalten.To prepare the lacquer suspension, 264 g of micronized telmisartan (having a particle size distribution of X 50 <2 μm and X 90 <5 μm) were suspended in 1584 g of purified water with a propeller stirrer. After addition of 396 g of the finished paint Opadry II 85F19250 Clear and further stirring for about 45 minutes, a homogeneous suspension was obtained.
700 g (entsprechend 3240 Stück) Kerne gemäß Beispiel Ic (deklarierter Gehalt = 20 mg Nifedipin) wurden in einen Coater Glatt GC300 eingebracht und bei einer Zulufttemperatur von 600C, einer Zuluftmenge von 120 m3/h und einer Trommeldrehzahl von 16 UpM (Umdrehungen pro Minute) vorgewärmt. Die Parameter Zulufttemperatur (600C), Zuluftmenge (120 mVh) und Trommeldrehzahl (16 UpM) wurden während des gesamten Coating-Prozesses konstant gehalten.700 g (corresponding to 3240 pieces) cores according to Example Ic (declared content = 20 mg nifedipine) were introduced into a coater Glatt GC300 and at an inlet air temperature of 60 0 C, a supply air volume of 120 m 3 / h and a drum speed of 16 rpm ( Revolutions per minute) preheated. The parameters supply air temperature (60 0 C), supply air volume (120 mVh) and drum speed (16 rpm) were kept constant during the entire coating process.
Für das Aufsprühen der Lacksuspension wurde eine Rundstrahldüse mit einem Durchmesser von 0,8 mm bei einem Zerstäuberdruck 1,6 bar verwendet, wobei der bewegliche Sprüharm während des gesamten Coating-Prozesses jeweils so eingestellt war, dass ein homogenes Sprühbild erzielt wurde.For spraying the paint suspension, a round jet nozzle with a diameter of 0.8 mm at a spray pressure 1.6 bar was used, the movable spray arm was set during the entire coating process in each case so that a homogeneous spray pattern was achieved.
Die Lacksuspension wurde mit einer über die Dauer des Coating-Prozesses stufenweise gesteigerten Sprührate auf die Kerne aufgetragen, und zwar innerhalb der ersten Stunde mit 3,5 g/min und ab der zweiten Stunde mit 7 g/min.The lacquer suspension was applied to the cores with a spray rate which was increased stepwise over the duration of the coating process, namely 3.5 g / min in the first hour and 7 g / min from the second hour.
Die Gesamtzeit des Aufsprühens betrug 300 Minuten. Danach wurden die Tabletten für weitere 10 Minuten ohne weiteres Aufsprühen in der Trommel poliert.The total time of spraying was 300 minutes. Thereafter, the tablets were polished for an additional 10 minutes without further spraying in the drum.
Vor dem Coating-Prozess, zu verschiedenen Zeitpunkten während des Coating-Prozesses, und sofort nach dem Coating-Prozess wurden Muster der Tabletten entnommen und die Gewichtszunahme bestimmt. Anhand der Gewichtszunahme wurde der Endpunkt des Aufsprühvorgangs bestimmt.Before the coating process, at various times during the coating process, and immediately after the coating process, samples of the tablets were taken and the weight gain determined. Based on the weight gain, the end point of the spraying process was determined.
Die so erhaltenen Tabletten hatten ein Gewicht von 389,5 mg ± 8,1 mg. Dies entspricht einem theoretischen Lackauftrag ca. 173,5 mg. Die erhaltenen Tabletten hatten einen Durchmesser von 9,9 mm und eine Höhe von 5,8 mm. Die erhaltenen Tabletten hatten eine gleichmäßige Oberfläche. Bei den Inprozesskontrollen wurden folgende Ergebnisse erhalten:The tablets thus obtained had a weight of 389.5 mg ± 8.1 mg. This corresponds to a theoretical paint application of about 173.5 mg. The tablets obtained had a diameter of 9.9 mm and a height of 5.8 mm. The resulting tablets had a uniform surface. In the in-process controls the following results were obtained:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
Die Bruchfestigkeit von 10 der erhaltenen Tabletten wurden mittels eines Bruchfestigkeitstesters (Schleuniger Typ 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Schweiz) untersucht. Die mittlere Bruchfestigkeit betrug 320 N, es wurden Einzelwerte zwischen 280 und 390 N gemessen.The breaking strength of 10 of the tablets obtained was investigated by means of a breaking strength tester (Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland). The average breaking strength was 320 N, individual values between 280 and 390 N were measured.
Die erhaltenen Tabletten wurden der Prüfung auf Abrieb gemäß USP 31 (<1216> Tablet Friability) unterzogen. Es konnte kein Abrieb festgestellt werden.The resulting tablets were subjected to abrasion testing in accordance with USP 31 (<1216> Tablet Friability). There was no abrasion.
Die erhaltenen Tabletten wurden der Prüfung auf Zerfallszeit gemäß USP 31 (<701> Disintegration) mit Gereinigtem Wasser als Medium bei 37°C unterzogen und fortlaufend beobachtet. Nach spätestens 27 Minuten war der Filmlack vollständig abgelöst.The resulting tablets were subjected to the disintegration time test according to USP 31 (<701> Disintegration) with purified water as a medium at 37 ° C and continuously monitored. After 27 minutes at the latest the film paint was completely detached.
Die erhaltenen Tabletten wurden einem Freisetzungstest gemäß USP 31 (<711> Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) mit 75 UpM (Umdrehungen pro Minute) und 900 ml Acetatpuffer pH 4,5 mit einem Zusatz von 0,6 % Natriumlaurylsulfat als Medium bei 37°C unterzogen. Es wurden 6 Tabletten untersucht. Die Wirkstoffgehalte im Freisetzungsmedium wurden mittels HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Nach 30 Minuten waren durchschnittlich 65 % des Telmisartans freigesetzt, nach 60 Minuten war das Telmisartan aus allen Tabletten vollständig freigesetzt. Die Freisetzung von Nifedipin beträgt 10% nach 4 Stunden, 55 % nach 12 Stunden und 90 % nach 24 Stunden.The resulting tablets were subjected to a release test according to USP 31 (<711> Dissolution) apparatus 2 (paddle apparatus) at 75 rpm (revolutions per minute) and 900 ml acetate buffer pH 4.5 with an addition of 0.6% sodium lauryl sulfate as medium at 37 ° C subjected. 6 tablets were examined. The active substance contents in the release medium were determined by means of HPLC with UV detection. After 30 minutes, an average of 65% of telmisartan was released, after 60 minutes telmisartan was completely released from all tablets. The release of nifedipine is 10% after 4 hours, 55% after 12 hours and 90% after 24 hours.
Von 10 zufällig ausgewählten Tabletten den erhaltenen Tabletten wurde jeweils der Einzelgehalt an Telmisartan mittels HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Der Mittelwert der Einzelgehalte betrug 70,0 mg bei einer Standardabweichung von 5,7% bezogen auf den Mittelwert. Daraus ergibt sich bei der Prüfung auf Gehaltseinheitlichkeit (content uniformity) ein Akzeptanzwert von 13,7 %. From 10 randomly selected tablets of the tablets obtained, in each case the individual content of telmisartan was determined by means of HPLC with UV detection. The mean of the individual contents was 70.0 mg with a standard deviation of 5.7% based on the mean. This results in an acceptance value of 13.7% for the content uniformity check.

Claims

Patentansprtiche Patentansprtiche
1. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten und/oder mindestens einem Diuretikum, dadurch gekennzeichnet, dass sich Nifedipin oder Nisoldipin im Kern und der Angiotensin-II Antagonist und/oder das Diuretikum in einem Mantelüberzug um den Kern befinden.1. A pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the nucleus and the angiotensin II antagonist and / or the diuretic in a sheath coating to the core.
2. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten und/oder mindestens einem Diuretikum und mindestens ein Film bildendes Polymer, dadurch gekennzeichnet, dass sich Nifedipin oder Nisoldipin im Kern und der Angiotensin-II Antagonist und/oder das Diuretikum in einem Mantelüberzug um den Kern befinden.2. Pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist and / or at least one diuretic and at least one film-forming polymer, characterized in that nifedipine or nisoldipine in the nucleus and the angiotensin II antagonist and / or the diuretic is in a sheath coating around the nucleus.
3. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin kontrolliert (modifiziert) und der Angiotensin-II Antagonist und/oder das Diuretikum schnell im Körper freigegeben werden.3. Pharmaceutical dosage form according to claim 1 or 2, characterized in that nifedipine or nisoldipine controlled (modified) and the angiotensin II antagonist and / or the diuretic are released rapidly in the body.
4. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei der Angiotensin-II Antagonist aus der Gruppe Candesartan, Losartan, Telmisartan, Irbesartan, Embursartan, Eprosartan, Valsartan oder Olmesartan oder eines der Prodrugs dieser Angiotensin-H Antagonisten ausgewählt ist.4. A pharmaceutical dosage form according to any one of claims 1, 2 or 3, wherein the angiotensin II antagonist from the group candesartan, losartan, telmisartan, irbesartan, embursartan, eprosartan, valsartan or olmesartan or one of the prodrugs of these angiotensin H antagonists is selected.
5. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 4, wobei Candesartan in Form von Candesartan cilexetil und Olmesartan in Form von Olmesartan medoxomil verwendet wird.5. Pharmaceutical dosage form according to claim 4, wherein candesartan in the form of candesartan cilexetil and olmesartan in the form of olmesartan medoxomil is used.
6. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Diuretikum aus der Gruppe Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Furosemid, Torasemid, Bumetanid, Etacrynsäure, Piretanid, Amilorid, Triamteren, Spironolacton, Kaliumcanreonat, Eplerenon, Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid,6. The pharmaceutical dosage form according to claim 1, wherein the diuretic is selected from the group of acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, furosemide, torasemide, bumetanide, ethacrynic acid, piretanide, amiloride, triamterene, spironolactone, potassium canreonate, eplerenone, hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide,
Metolazon, Mefrusid oder Indapamid ausgewählt ist.Metolazon, Mefrusid or indapamide is selected.
7. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass dass mindestens 85 % des Nifedipins oder Nisoldipins (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) über einen Zeitraum von mindestens 4 und höchstens 24 Stunden und mindestens 70 % des7. Pharmaceutical dosage form according to one or more of claims 1 to 6, characterized in that that at least 85% of nifedipine or nisoldipine (based on the declared total amount of the respective active substance) over a period of at least 4 and at most 24 hours and at least 70% of
Angiotensin-II Antagonisten und/oder des Diuretikums (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle).Angiotensin II antagonists and / or diuretic (based on the declared Total amount of the respective active substance) within 30 minutes according to USP release method with apparatus 2 (paddle).
8. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin in einer Mindestdosis von 5 mg und einer Maximaldosis von 90 mg und der Angiotensin-II Antagonist in einer8. Pharmaceutical dosage form according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that nifedipine or nisoldipine in a minimum dose of 5 mg and a maximum dose of 90 mg and the angiotensin II antagonist in a
Mindestdosis von 2 mg und einer Maximaldosis von 500 mg und/oder das Diuretikum in einer Mindestdosis von 0,5 mg und einer Maximaldosis von 500 mg eingesetzt werden.Minimum dose of 2 mg and a maximum dose of 500 mg and / or the diuretic in a minimum dose of 0.5 mg and a maximum dose of 500 mg.
9. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern ein osmotisches Freisetzungssystem ist.9. Pharmaceutical dosage form according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that the core is an osmotic release system.
10. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle des osmotischen Freisetzungssystems aus Celluloseacetat oder einem Gemisch von Celluloseacetat und Polyethylenglykol besteht.10. A pharmaceutical dosage form according to claim 9, characterized in that the shell of the osmotic release system consists of cellulose acetate or a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol.
11. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Mantelüberzug mindestens ein Film bildendes Polymer geeignet für die schnelle Freisetzung von Wirkstoffen enthält.11. Pharmaceutical dosage form according to one or more of claims 1 to 10, characterized in that the sheath coating contains at least one film-forming polymer suitable for the rapid release of active ingredients.
12. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Film bildende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe der Cellulosederivate umfassend Methylcellulose (MC), Hydroxymethylpropylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose-Natrium (Na-CMC), Hydroxyethylcellulose (HEC) und Mischungen daraus, oder aus der Gruppe der synthetischen Polymere umfassend12. Pharmaceutical dosage form according to claim 11, characterized in that the film-forming polymer is selected from the group of cellulose derivatives comprising methylcellulose (MC), hydroxymethylpropylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), carboxymethylcellulose sodium (Na-CMC), hydroxyethylcellulose ( HEC) and mixtures thereof, or from the group of synthetic polymers
Polyvinylpyrrolidon (Povidone, PVP), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Copovidone), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylacetat (PVAc), partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Copolymere (PVA-co-PEG) und Mischungen daraus.Polyvinylpyrrolidone (povidone, PVP), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (copovidone), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate (PVAc), partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (PVA-co-PEG), and mixtures thereof.
13. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Film bildende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylacetat (PVAc), partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol, Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Copolymere (PVA-PEG Co-Polymer) und Mischungen daraus.13. A pharmaceutical dosage form according to claim 12, characterized in that the film-forming polymer is selected from the group comprising polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate (PVAc), partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (PVA-PEG co-polymer) and Mixtures thereof.
14. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass im Mantelüberzug der Anteil des Angiotensin-II Antagonisten und/oder des Diuretikums 10 bis 50 % bezogen auf das Trockengewicht des Mantelüberzugs beträgt.14. Pharmaceutical dosage form according to one or more of claims 1 to 13, characterized in that in the sheath coating, the proportion of angiotensin II Antagonists and / or diuretic 10 to 50% based on the dry weight of the sheath coating.
15. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewicht des Mantelüberzugs in der erfindungsgemäßen Darreichungsform 20 bis 300 mg beträgt.15. A pharmaceutical dosage form according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that the weight of the coat coating in the dosage form according to the invention is 20 to 300 mg.
16. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke des Mantelüberzugs 50 bis 1500 μm beträgt.16. A pharmaceutical dosage form according to one or more of claims 1 to 15, characterized in that the thickness of the cladding coating is 50 to 1500 microns.
17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß einem oder mehreren der der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lacksuspension enthaltend mindestens einen Angiotensin-H Antagonisten und/oder mindestens ein Diuretikum, mindestens ein Film bildendes Polymer und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe auf die Kerne bei einer Zulufttemperatur von 40 bis 700C aufgesprüht wird. 17. A process for producing a pharmaceutical dosage form according to one or more of claims 1 to 16, characterized in that an aqueous lacquer suspension containing at least one angiotensin H antagonist and / or at least one diuretic, at least one film-forming polymer and optionally further excipients the cores are sprayed at a supply air temperature of 40 to 70 0 C.
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