WO2007072749A1

WO2007072749A1 - 鎮咳剤

Info

Publication number: WO2007072749A1
Application number: PCT/JP2006/325023
Authority: WO
Inventors: Naoki Izumimoto; Koji Kawai
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2007-06-28
Also published as: KR20080081057A; US8106065B2; AU2006328765A1; CN101340911A; CA2634055A1; CN101340911B; EP1974731A4; CA2634055C; JP5163127B2; ES2369571T3; TW200733963A; AU2006328765B2; US20090176818A1; EP1974731A1; EP1974731B1; JPWO2007072749A1

Abstract

咳嗽の治療または予防に適用できる鎮咳剤が開示されている。該鎮咳剤は、下記化合物[N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド]のような、含窒素環状置換基を有する特定モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。該鎮咳剤は、優れた咳嗽の治療または予防効果を有し、かつ、副作用が少ない。

Description

明細書

鎮咳剤

技術分野

[0001] 本発明は、咳嗽の治療または予防に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる鎮咳剤に関する。

背景技術

[0002] 鎮咳剤は、感冒（かぜ症候群)、気管支炎、肺炎などの呼吸器疾患に伴う咳嗽の治療に広く用いられており、咳中枢に作用する中枢性鎮咳剤と、末梢性鎮咳剤に分類することができる。現在用いられている薬剤はほとんどが中枢性であり、中枢性鎮咳剤は、さらに非麻薬性と麻薬性に分類されている。

[0003] 非麻薬性鎮咳剤としては、ヒベンズ酸チぺピジン、臭化水素酸デキストロメトルファンなどがよく用いられるが、咳中枢以外への作用によって、眠気、めまい、頭痛などを引き起こすことがあり、一般に麻薬性鎮咳剤に比較して作用は弱ぐ十分に鎮咳効果が得られない場合がある。

[0004] 麻薬性鎮咳薬としてはリン酸コディン、リン酸ジヒドロコディンなどが汎用されるが、強い鎮咳効果は期待できるものの、便秘、悪心'嘔吐、頭痛、眠気などの副作用が付随し、耐性や依存形成、濫用も問題となっている。

[0005] ところで、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディンもモルヒナン骨格を有する力その 6 位は水酸基で置換されており、本願になる 6位に含窒素環状置換基を有する化合物とは異なるものである。 6位に含窒素環状置換基を有するモルヒナンィ匕合物の中では、環状ァミノ置換ィ匕合物に鎮咳効果があることがすでに示唆されている (特許文献 1 , 2, 3)。また、 6位に環状イミド基を有するモルヒナンィ匕合物の中には、鎮咳作用を有することは直接的に示されてはヽな、ものの、化学構造が開示されて、るものもある (非特許文献 1, 2, 3)。一方では、本願になる化合物が頻尿'尿失禁治療効果を有すること (特許文献 4)、搔痒の治療効果を有すること (特許文献 5)、および疼痛の治療効果を有すること (特許文献 6)が開示されてヽる（ただし疼痛の治療用途にっヽては本願優先日より後の公開である）。

[0006] し力しながら、これらすベての開示情報は、本願化合物が著しい鎮咳作用を有し、副作用が少なぐ有用な鎮咳剤となりうることを、何ら類推させるものではない。

[0007] 特許文献 1：特公昭 41-18824号公報

特許文献 2：特公昭 41-18826号公報

特許文献 3：国際公開第 95/03308号パンフレット

特許文献 4:国際公開第 2004/033457号パンフレット（欧州特許庁公開 EP1555266 号）

特許文献 5：国際公開第 2005/094826号パンフレット

特許文献 6：国際公開第 2006/049248号パンフレット

非特許文献 1 : Simon C. et.al, Tetrahedron, 50, 9757-9768, 1994.

非特許文献 2 : Sayre L.M. et.al., J.Med.Chem., 27, 1325-1335, 1984.

非特許文献 3 : Simon C. et.al, Synth. Commun., 22, 913-921, 1992.

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明は、咳嗽の治療または予防に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0009] 上記目的を達成するため鋭意検討した結果、モルヒナン構造の特定の位置に含窒素環状置換基を有する化合物が、鎮咳効果を有し、かつ副作用が少ないことを見出し、本発明を完成した。

[0010] すなわち本発明は、一般式 (I)

[0011] [化 1]

( I )

[式中 R¹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7 から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、フラ-ルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)、チェニルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し；

R²、 R³は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 7のァルケ-ルォキシ、炭素数 7から 13のァラルキルォキシ、または炭素数 1から 5のアルカノィルォキシを表し；

- X-は、環状構造の一部になる炭素数 2から 7のアルキレン、ァルケ-レン、またはァルキ-レン (ただしそのうち 1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよい）を表し；

Yは、原子価結合、 - C(=0)-、 - C(=S) -、 - S(O)-、 - S(0 ) -、 - N(- R⁴)-、 - C(=0)- N(- R⁴)-

2

、または- C(=S)- N(- R⁴)-を表し；

R⁴は、水素、炭素数 1から 5のアルキルを表し；

kは、 1から 8の整数を表し；

R⁵は、環状構造上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキリデン、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、炭素数 6から 12のァリールォキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入イソチオシアナト、 (CH ) SR⁷、 (CH ) S(0)R⁷、 (CH ) S(0 )R⁷、 (CH ) OR⁷、 (CH ) C(=0)R⁷、 (

2 p 2 p 2 p 2 2 p 2 p

CH ) OC(=0)R⁷、 (CH ) CO R⁷、 (CH ) S(0)NR⁸R⁹、 (CH ) S(0 )NR⁸R⁹、 (CH ) C(=0)N R⁸R⁹、 (CH ) NR⁸R⁹、 (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹、もしくは (CH ) N(R⁸)S(0 )R⁹を表す力また

2 p 2 p 2 p 2

は k個の R⁵のうち、同一の炭素原子もしくは硫黄原子に結合した 2個の R⁵がーつの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した 2 個の R⁵がーつの硫黄原子となってチォカルボ二ル基を (ただし、 Yが原子価結合の場合、こうして形成されたカルボ-ル基がモルヒナン骨格に結合する窒素原子に直接結合することはない）、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁵力^個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵ が一緒になつて無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロノノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサノ、シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロヘプテノを表し；

R⁶はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入炭素数 6から 12のァリール、イソチオシアナト、 (CH ) SR⁷、 (CH ) S(0)R⁷、 (CH ) S(0 )R⁷、 (C

2 p 2 p 2 p 2

H ) OR⁷、 (CH ) C(=0)R⁷、 (CH ) OC(=0)R⁷、 (CH ) CO R⁷、 (CH ) S(0)NR⁸R⁹、 (CH ) S

2 p 2 p 2 p 2 p 2 2 p 2 p

(O )NR⁸R⁹、 (CH ) C(=0)NR⁸R⁹、 (CH ) NR⁸R⁹、 (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹、または (CH ) N(R⁸

2 2 p 2 p 2 p 2 p

)S(0 )R⁹を表し；

2

pは 0から 5の整数を表し；

R⁹は、それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 7のアルケニル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し； R^1Qは、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 5のァルケ-ル、炭素数 7から 13 のァラルキル、（CH R⁷(p、 R⁷は前記定義に同じ)を表し；

R^u、 R¹²は、結合して- 0-、 -S-もしくは- CH -を表すか、または R¹¹が水素で R¹²が水素

2

、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノィルォキシを表し；

R¹³、 R¹⁴は、一緒になつてォキソを表す力、または、 R¹³が水素で、 R¹⁴が水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノィルォキシを表し、一般式 (I)は（+ )体、（一）体、（士）体を含む。]で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供する。また、本発明は、上記含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、鎮咳剤の製造のための使用を提供する。さらに、本発明は、上記含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を患者に投与することを含む鎮咳方法を提供する。

発明の効果

[0013] 本発明の鎮咳剤は、優れた咳嗽の治療または予防効果を有し、かつ、副作用が少ない。

発明を実施するための最良の形態

[0014] 上記の通り、本発明の鎮咳剤は、前記一般式 (I)で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。

[0015] 一般式 (I)で表される化合物の中でも R¹³、 R¹⁴としては、一緒になつてォキソまたは、 R¹³が水素で R¹⁴が水素、ヒドロキシであるものが好ましぐ特に R¹³、 R¹⁴共に水素、すなわち無置換であるものが好まし、。

[0016] Yは、原子価結合または- C(=0)-のものが特に好ましい。

[0017] R¹は、水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 8のシクロアルケ -ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 3から 7のァルケ-ルが好ましぐ中でも水素、シクロプロピルメチル、 2_シクロプロピルェチル、 3-シクロプロピルプロピル、 4-シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロブテニルメチル、 2-シクロブテニルェチル、 3-シクロブテニルプロピル、フエ-ル、ナフチル、ァリル、プレ -ルが好ましい。これらの中でも、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、ァリル、プレニル、特に水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ァリルが好ましい。

[0018] R²、 R³は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ァリルォキシ、ベンジルォキシ、ァセトキシまたはプロピオノキシが好ましぐ中でも、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ァセトキシが好ましい。 [0019] -X-は環構造の一部になる炭素数 2から 4のアルキレンまたはァルケ-レン (ただしそのうち 1の炭素原子が硫黄原子で置き換わっていてもよい）であることが好ましぐ中でもエチレン（-CH - CH -)、ビ-レン（- CH=CH- )、プロべ-レン (-CH - CH=CH- )

2 2 2

、 -S-CH=CH-であることが好ましい。

[0020] kは 2から 8の整数、中でも 2から 6、特に 2あるいは 6であることが好ましい。

[0021] R⁵としては、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 1 3のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、または、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタ入シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセ入シクロヘプタノ、またはシクロヘプテノを形成すること、加えて、 Xが- S-CH=CH-の場合、 k個の R⁵のうち、硫黄原子に結合した 4個の R⁵力 ^個の酸素原子となりスルホン基となることが好ましい。中でもメチル、ェチル、ェチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、フエネチル、フエネチリデン、シクロへキシルメチル、または、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、シクロへキセノを形成することが好ましぐ特に隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換または 1以上 (特に 1から 4個）の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、シクロへキセノを形成することが好ましい。加えて、 Xカ S-CH=CH-の場合、 k個の R⁴のうち、硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ¾個の酸素原子となりスルホン基となることも特に好ましいもののひとつである。ベンゾ、シク口へキセノは無置換のものも好ましいが、置換基 R⁶としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィエル、メチルスルホ -ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、フエノキシ、ァセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミ入ァセトアミ入ァセトアミノメチル、メタンスルホンアミドが好ましい。

[0022] R^1Qとしては、水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、ベンジルが好ましぐ特に水素、メチルが好ましい。

[0023] R^u、 R¹²としては、結合して- 0-であるもの、または R¹¹が水素で、 R¹²が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましぐ特に、両者が結合して- 0-であるものが好ましい。

[0024] 薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられる力これらに限られるものではない。

[0025] 本発明になる一般式（I)の化合物のうち、 - X-がビ-レン (- CH=CH -)、 Yカ C(=0)- 、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の置換基 R⁵が一緒になつて無置換またはひとつ以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、またはシクロへキセノを形成し、 R^1Q、 R¹³、 R "が水素、 R^U、 R¹²が結合して- O-である、それぞれ一般式 (la)、（la')、さらに、 -X-が - S-CH=CH -、 Yが原子価結合、硫黄原子に結合した 4個の R⁵力^個の酸素原子となつてスルホン基を形成し、また隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換またはひとつ以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾを形成し、 R¹⁰, R¹³、 R" が水素、 R^U、 R¹²が結合して- 0-である一般式 (la")で表される化合物の具体例を表 1 に示す。なお、以下の表中において CPMはシクロプロピルメチルを、置換基 R⁶に付した番号は、フタルイミド構造のベンゼン環上、テトラヒドロフタルイミド構造のシクロへキセン環上、あるいは 0-スルホン安息香酸イミド構造のベンゼン環上の置換位置を意味し、モルヒナン骨格 6位結合は αまたは βである。

[0026] [化 2]

(la")

[0029] また一般式（la)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³力ヒドロキシ、 R' が 4-フルォロであり、 6位の立体が 13である下記の化合物を、

[0030] [化 5]

N-[l 7- (シクロプロピルメチル )-4, 5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β ィル] -4-フルオロフタルイミドと命名する, [表 1-1]

R¹ R² R³ R⁶

CPM 0H 0H (無置換）

CPM 0H 0H 3-F

CPM 0H 0H 4- F

CPM 0H 0H 3, 6-F

CPM 0H 0H 4, 5- F

CPM 0H 0H 3, 4,5,6-F

CPM 0H 0H 3-C1

CPM 0H 0H 4-C1

CPM 0H 0H 3, 6-C1

CPM 0H 0H 4, 5-C1

CPM 0H 0H 3- Br

CPM 0H 0H 4- Br

CPM 0H 0H 3, 6 -Br

CPM 0H 0H 4, 5 -Br

CPM 0H 0H 3- Me

CPM 0H 0H 4- Me

CPM 0H 0H 3, 6 -Me

CPM 0H 0H 4, 5 -Me

CPM 0H 0H 3-OMe

CPM 0H 0H 4-OMe

CPM 0H 0H 3, 6-OMe

CPM 0H 0H 4, 5-OMe

CPM 0H 0H 3- OH

CPM 0H 0H 4- OH

CPM 0H 0H 3, 6 -OH

CPM 0H 0H 4, 5 -OH

CPM 0H 0H 3-N0₂

CPM 0H 0H 4- N0₂

CPM 0H 0H 3, 6-N0₂

CPM 0H 0H 4, 5- N0₂

CPM 0H 0H 3-NH₂

CPM 0H 0H

CPM 0H 0H 3, 6-匪 ₂

CPM 0H 0H 4, 5-NH₂ ァリル 0H 0H (無置換）ァリル 0H 0H 3-F ァリル 0H 0H 4- F ァリル 0H 0H 3, 6-F ァリル 0H 0H 4, 5- F ァリル 0H 0H 3, 4,5, 6-F 1-2] R¹ R² R³ R⁶ ァリル 0H 0H 3-C 1 ァリル 0H 0H 4-C 1 ァリル 0H 0H 3, 6-C1 ァリル 0H 0H 4, 5-C1 ァリル 0H 0H 3- Br ァリル 0H 0H 4- Br ァリル 0H 0H 3, 6 -Br ァリル 0H 0H 4, 5 -Br ァリル 0H 0H 3- Me ァリル 0H 0H 4- Me ァリル 0H 0H 3, 6 -Me ァリル 0H 0H 4, 5 -Me ァリル 0H 0H 3-OMe ァリル 0H 0H 4-OMe ァリル 0H 0H 3, 6-OMe ァリル 0H 0H 4, 5-OMe ァリル 0H 0H 3- OH ァリル 0H 0H 4- OH ァリル 0H 0H 3, 6 -OH ァリル 0H 0H 4, 5 -OH ァリル 0H 0H 3-N0₂ ァリル 0H 0H 4- N0₂ ァリル 0H 0H 3, 6-N0₂ ァリル 0H 0H 4, 5- N0₂ ァリル 0H 0H 3-NH₂ ァリル 0H 0H 4-NH₂ ァリル 0H 0H 3, 6-NH₂ ァリル 0H 0H 4, 5-NH₂

CPM H 0H (無置換）

CPM H 0H 3-F

CPM H 0H 4- F

CPM H 0H 3, 6-F

CPM H 0H 4, 5- F

CPM H 0H 3, 4 , 5, 6-F

CPM H 0H 3- C I

CPM H 0H 4- C I

CPM H 0H 3, 6-Cl

CPM H 0H 4, 5 -CI

CPM H 0H 3- Br

CPM H 0H 4- Br

CPM H 0H 3, 6 -Br R¹ R² R³ R⁶

CPM H 0H 4, 5 -Br

CPM H 0H 3- Me

CPM H 0H 4- Me

CPM H 0H 3, 6 -Me

CPM H 0H 4, 5 -Me

CPM H 0H 3-OMe

CPM H 0H 4-OMe

CPM H 0H 3, 6-OMe

CPM H 0H 4, 5-OMe

CPM H 0H 3- OH

CPM H 0H 4- OH

CPM H 0H 3, 6 -OH

CPM H 0H 4, 5 -OH

CPM H 0H 3-N0₂

CPM H 0H 4-N0₂

CPM H 0H 3, 6-N0₂

CPM H 0H 4, 5- N0₂

CPM H 0H 3-NH₂

CPM H 0H 4- N¾

CPM H 0H 3, 6-NH₂

CPM H 0H 4, 5-NH₂ ァリル H 0H (無置換）ァリル H 0H 3-F ァリル H 0H 4-F ァリル H 0H 3, 6-F ァリル H 0H 4, 5-F ァリル H 0H 3, 4,5, 6-F ァリル H 0H 3- CI ァリル H 0H 4- CI ァリル H 0H 3, 6-Cl ァリル H 0H 4, 5- CI ァリル H 0H 3- Br ァリル H 0H 4- Br ァリル H 0H 3, 6 -Br ァリル H 0H 4, 5 -Br ァリル H 0H 3- Me ァリル H 0H 4- Me ァリル H 0H 3, 6 -Me ァリル H 0H 4, 5 -Me ァリル H 0H 3-OMe ァリル H 0H 4-OMe R¹ R² R³ R⁶ ァリル H OH 3, 6-OMe ァリル H OH 4, 5-OMe ァリル H OH 3- OH ァリル H OH 4- OH ァリル H OH 3, 6 -OH ァリル H OH 4, 5 -OH ァリル H OH 3-N0₂ ァリル H OH 4-N0₂ ァリル H OH 3, 6-N0₂ ァリル H OH 4, 5- N0₂ ァリル H OH 3-NH₂ ァリル H OH 4- N¾ ァリル H OH 3, 6-NH₂ ァリル H OH 4, 5-NH₂

CPM OAc OH (無置換）

CPM OAc OH 3-F

CPM OAc OH 4-F

CPM OAc OH 3, 6-F

CPM OAc OH 4, 5-F

CPM OAc OH 3, 4,5, 6-F

CPM OAc OH 3- CI

CPM OAc OH 4- CI

CPM OAc OH 3, 6-C1

CPM OAc OH 4, 5 -CI

CPM OAc OH 3- Br

CPM OAc OH 4- Br

CPM OAc OH 3, 6 -Br

CPM OAc OH 4, 5 -Br

CPM OAc OH 3- Me

CPM OAc OH 4- Me

CPM OAc OH 3, 6 -Me

CPM OAc OH 4, 5 -Me

CPM OAc OH 3-OMe

CPM OAc OH 4-OMe

CPM OAc OH 3, 6-OMe

CPM OAc OH 4, 5-OMe

CPM OAc OH 3- OH

CPM OAc OH 4- OH

CPM OAc OH 3, 6 -OH

CPM OAc OH 4, 5 -OH

CPM OAc OH 3-N0₂

[0037] 本発明になる一般式（I)の化合物の内、 -X-がプロべ-レン（-CH - CH=CH -)、 Yが

2

原子価結合、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて無置換またはひとつ以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾを形成し、 R^1Q、 R¹³、 R¹⁴が水素、 R^u、 R¹² が結合して- 0-である下記一般式 (lb)で表される化合物の具体例を表 2に示す。なお、置換基 R⁶に付した番号は、イソインドール構造のベンゼン環上の置換位置を表し、「-」は、無置換であることを表す。またモルヒナン骨格 6位結合はまたは βである

[0038] [ィ匕 6]

[0039] また一般式（lb)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³がヒドロキシ、 R' が 6-フルォロであり、 6位の立体が 13である下記の化合物を、

[0040] [化 7]

[0041] 2-[17- (シクロプロピルメチル )-4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル]- 6-フルォロ- 2,3-ジヒドロ-イソインドール- 1-オンと命名する。

[0042] [表 2-1]

2-2] R¹ R² R³ R⁵

ァリノレ 0H 0H - 5-OMe ァリノレ 0H 0H - 6-OMe ァリノレ 0H 0H - 7-OMe ァリノレ 0H 0H - 5, 6-OMe

CPM H 0H - (無置換）

CPM H 0H - 4-F

CPM H 0H - 5-F

CPM H 0H - 6-F

CPM H 0H - 7-F

CPM H 0H - 5, 6-F

CPM H 0H - 4, 5, 6, 7-F

CPM H 0H - 4- CI

CPM H 0H - 5- CI

CPM H 0H - 6- CI

CPM H 0H - 7- CI

CPM H 0H - 5, 6- CI

CPM H 0H - 4- Me

CPM H 0H - 5 - Me

CPM H 0H - 6-Me

CPM H 0H - 7- Me

CPM H 0H - 5, 6-Me

CPM H 0H - 4-OMe

CPM H 0H - 5-OMe

CPM H 0H - 6-OMe

CPM H 0H - 7-OMe

CPM H 0H - 5, 6-OMe ァリノレ H 0H - (無置換）ァリノレ H 0H - 4-F ァリノレ H 0H - 5-F ァリノレ H 0H - 6-F ァリノレ H 0H 7-F ァリノレ H 0H - 5, 6-F ァリノレ H 0H A, 5, 6, 7-F ァリノレ H 0H - 4- CI ァリノレ H 0H 5- CI ァリノレ H 0H - 6- CI ァリノレ H 0H 7- CI ァリノレ H 0H - 5, 6- CI ァリノレ H 0H 4- Me ァリノレ H 0H - 5 - Me ァリノレ H 0H 6 - Me 2-3]

R¹ R² R³ R⁵

ァリノレ H 0H - 7- Me ァリノレ H 0H - 5, 6-Me ァリノレ H 0H - 4-OMe ァリノレ H 0H - 5-OMe ァリノレ H 0H - 6-OMe ァリノレ H 0H - 7-OMe ァリノレ H 0H - 5, 6-OMe

CPM 0H 0H 0H (無置換）

CPM 0H 0H 0H 4-F

CPM 0H 0H 0H 5-F

CPM 0H 0H 0H 6-F

CPM 0H 0H 0H 7-F

CPM 0H 0H 0H 5, 6-F

CPM 0H 0H 0H 4, 5, 6, 7-F

CPM 0H 0H 0H 4- CI

CPM 0H 0H 0H 5- CI

CPM 0H 0H 0H 6- CI

CPM 0H 0H 0H 7- CI

CPM 0H 0H 0H 5, 6- CI

CPM 0H 0H 0H 4- Me

CPM 0H 0H 0H 5 - Me

CPM 0H 0H 0H 6-Me

CPM 0H 0H 0H 7- Me

CPM 0H 0H 0H 5, 6-Me

CPM 0H 0H 0H 4-OMe

CPM 0H 0H 0H 5-OMe

CPM 0H 0H 0H 6-OMe

CPM 0H 0H 0H 7-OMe

CPM 0H 0H 0H 5, 6-OMe ァリノレ 0H 0H 0H (無置換）ァリノレ 0H 0H 0H 4-F ァリノレ 0H 0H 0H 5-F ァリノレ 0H 0H 0H 6-F ァリノレ 0H 0H 0H 7-F ァリノレ 0H 0H 0H 5， 6-F ァリノレ 0H 0H 0H 4, 5, 6, 7-F ァリノレ 0H 0H 0H 4- CI ァリノレ 0H 0H 0H 5- CI ァリノレ 0H 0H 0H 6- CI ァリノレ 0H 0H 0H 7- CI ァリノレ 0H 0H 0H 5， 6- CI 2-4]

R¹ R² R³ R⁵

ァリノレ 0H 0H 0H 4- Me ァリノレ 0H 0H 0H 5 - Me ァリノレ 0H 0H 0H 6-Me ァリノレ 0H 0H 0H 7- Me ァリノレ 0H 0H 0H 5, 6-Me ァリノレ 0H 0H 0H 4-OMe ァリノレ 0H 0H 0H 5-OMe ァリノレ 0H 0H 0H 6-OMe ァリノレ 0H 0H 0H 7-OMe ァリノレ 0H 0H 0H 5, 6-OMe

CPM H 0H 0H (無置換）

CPM H 0H 0H 4-F

CPM H 0H 0H 5-F

CPM H 0H 0H 6-F

CPM H 0H 0H 7-F

CPM H 0H 0H 5, 6-F

CPM H 0H 0H 4, 5, 6, 7-F

CPM H 0H 0H 4- CI

CPM H 0H 0H 5- CI

CPM H 0H 0H 6- CI

CPM H 0H 0H 7- CI

CPM H 0H 0H 5, 6- CI

CPM H 0H 0H 4- Me

CPM H 0H 0H 5 - Me

CPM H 0H 0H 6-Me

CPM H 0H 0H 7- Me

CPM H 0H 0H 5, 6-Me

CPM H 0H 0H 4-OMe

CPM H 0H 0H 5-OMe

CPM H 0H 0H 6-OMe

CPM H 0H 0H 7-OMe

CPM H 0H 0H 5, 6-OMe ァリノレ H 0H 0H (無置換）ァリノレ H 0H 0H 4-F ァリノレ H 0H 0H 5-F ァリノレ H 0H 0H 6-F ァリノレ H 0H 0H 7-F ァリノレ H 0H 0H 5, 6-F ァリノレ H 0H 0H A, 5, 6, 7-F ァリノレ H 0H 0H 4- CI ァリノレ H 0H 0H 5- CI

u92001

[0048] [表 2- 7]

[0049] 一般式 (I)で示される、本発明の鎮咳剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の内、 R¹³ と R¹⁴が共に水素である一般式 (Ic)

R⁵、 R^1Q、 R^U、 R¹²、 k、 X、 Yは前記定義に同じ)で示される化合物、またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、具体的には国際公開特許 WO 04/033457 (欧州特許庁公開 EP1555266号）に記載された方法によって製造することができる。

[0050] [化 8]

[0051] また、一般式 (I)で示される、本発明の鎮咳剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の内、 R¹³と R¹⁴がそれぞれ R¹³'と R¹⁴' (R¹³'と R¹⁴'は一緒になつてォキソ、または R¹³'が水素で R¹⁴'がヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表す)である一般式 (Id)

R²、 R³、 R⁵、 R¹⁰、 R^U、 R¹²、 k、 X、 Yは前記定義に同じ)で示される化合物は、スキーム 1に示すように、国際公開 WO 04/033457 (欧州特許庁公開 EP1555266号）に示された方法で得られる一般式 (Ic)

R⁵、 R^1Q、 R^U、 R 1²、 k、 X、 Yは前記定義に同じ)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体のベンジル位を直接酸化するか、一般式 (Ila)

R²、 R³、 R^1Q、 R^U、 R¹²は前記定義に同じ、二 Qはォキソ、またはジベンジルァミノを表す)で表されるモルヒナン誘導体のベンジル位を酸ィ匕して得られる、一般式 (lib)

R^U、 R¹²、 R¹³'、 R 1⁴'、二 Qは前記定義に同じ)で表される中間体に、国際公開 WO 04/033457 (欧州特許庁公開 EP1555266号）に示された方法を適用することにより製造することができる。ベンジル位の酸ィ匕では直接ヒドロキシ基、もしくはォキソ基を導入することもできるが、ォキソ基を導入した後、ヒドロキシ基に還元する工程、ヒドロキシ基を導入した後、ォキソ基に酸ィ匕する工程を経ることもできる。また置換基の種類により、必要に応じて、保護、脱保護工程を加えてもよい。

[0052] [化 9]

スキーム 1

[0053] 酸ィ匕工程では、通常べンジル位の酸ィ匕に用いうる酸化剤はすべて適用可能である力ヒドロキシ基を導入する場合、例えば、酢酸マンガン (III)などのマンガン (III)塩、四酢酸鉛などの鉛化合物、 t-ブチルヒドロパーォキシド、ベンゾィルパーォキシドなどの有機過酸ィ匕物、硝酸セリウム (IV)アンモニゥム (CAN)などのセリウム化合物、酸素などを酸化剤として用いることができる。中でも、硝酸セリウム (IV)アンモ-ゥムを用いると、 α -ヒドロキシ体を選択的に得ることができる場合があり、有用である。化合物構造中に酢酸などの有機酸を含む酸化剤を用いると、場合によってはァセトキシなどのアルカノィルォキシ基を効率的に導入できることもある。

[0054] ォキソ基を導入する場合、例えば、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、二酸化マンガンなどのマンガン化合物、酸化クロム、重クロム酸ナトリウムなどのクロム化合物、二酸ィ匕セレンなどのセレンィ匕合物、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩、 DDQなどのキノン類、酸化銀などの銀化合物、硝酸セリウム（IV)アンモニゥム（CAN) などのセリウム化合物、ハロゲン (塩素、臭素、ヨウ素）、酸素、過酸ィ匕水素などを用いることがでさる。

[0055] 反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる酸化剤によって適宜選択されるが、例えば硝酸セリウム（IV)アンモ-ゥム (CAN) などのセリウム化合物を用いる場合、ァセトニトリル Z水の混合溶媒系において、基質に対して 4当量の酸化剤を室温で反応させることで、目的とする化合物を収率よく得ることができる。

[0056] ォキソ基を還元してヒドロキシ基とする場合、通常のカルボニル化合物を還元する場合に用いられる還元剤はすべて適用可能である力水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどのハイドライド還元剤が好ましく用いられる。

[0057] 反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる還元剤によって適宜選択されるが、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、メタノールなどのアルコール系溶媒において室温で反応させることで目的とするィ匕合物を収率よく得ることができる。なお、ォキソ基の還元工程を経てヒドロキシ基を合成した場合には、直接ヒドロキシ化の場合とは逆に β -体が選択的に得られる場合がある。

[0058] ヒドロキシ基を酸化してォキソ基とする場合、ヒドロキシ化合物を酸化する場合に通常用いられる酸化剤はすべて適用可能である力クロ口クロム酸ピリジニゥム (PCC)、ニクロム酸ピリジ-ゥム（PDC)、二酸化マンガン、 DMSO/ォキザリルクロリド、過ヨウ素酸酸化物類などが好ましく用いられる。

[0059] 反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる酸化剤によって適宜選択されるが、例えば DMSO/ォキザリルクロリドを用いる場合、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒において- 78 °Cから 0 °Cで反応させることで目的とする化合物を収率よく得ることができる。

[0060] ヒドロキシ体のアルコキシ体、アルカノィルォキシ体への変換は通常のエーテル化、ァシルイ匕条件で行うことができ、塩化は、水または種々の有機溶媒中で薬理学的に許容される酸と混合し、濃縮乾固、再沈殿、再結晶などをすることで得ることができる

[0061] 一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が咳嗽の治療に有効であることは、クェン酸を用、てモルモットに誘発した咳嗽に対して抑制作用を示すことで確認することができる。タエン酸誘発の咳嗽に対する抑制作用は、実施例に示した方法で確認しうるが、必ずしもこの方法に限定されるものではない。

[0062] 本発明の鎮咳剤は、動物での試験においてクェン酸誘発の咳嗽に対して強力な抑制作用を示すので、咳嗽を伴うあらゆる疾患、例えば、感冒（かぜ症候群）、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、ケィ肺およびケィ肺結核、肺癌、上気道炎（咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル)、喘息性気管支炎、気管支喘息、小児喘息、（慢性)肺気腫、塵肺 (症)、肺線維症、肺化膿症、胸膜炎、扁桃炎、咳嗽じんま疹、百日咳等の各種呼吸器疾患や、気管支造影術時、気管支鏡検査時に伴う咳嗽等に適用可能な医薬品として期待できる。

[0063] また本発明の鎮咳剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト）に用いることができる。

[0064] 本発明の鎮咳剤では、本発明で用いる化合物を、単独で、あるいは、疾患の治療もしくは予防のために、または症状の減少もしくは抑制のために用いられる 1種類またはそれ以上の物質と組み合わせて投与することができる。このような物質の例には、非麻薬性鎮咳剤、例えば、エフェドリン、クロフエダノール、クロペラスチン、ジメモルファン、デキストロメトルファン、トラ-ラスト、ノス力ピン、ペントキシベリン、ベンプロぺリン、ホミノベン、メチルエフヱドリン、チぺピジンなど;麻薬性鎮咳剤、例えば、コディン、ジヒドロコディンなど；去たん剤、例えば、ァセチルシスティン、メチルシスティン、ェチルシスティン、カルボシスティン、フドスティン、アンブロキノール、ブロムへキシンなど;気管支拡張剤、例えば、アミノフィリン、イソプレナリン、ォキシトロピウム、オルシプレナリン、クレンブテロール、サルブタモール、サルメテロール、ジプロフィリン、ッロブテロール、テオフィリン、テルブタリン、トリメトキノール、フエノテロール、プロカテローノレ、ベクロメタゾン、ホルモテロール、マブテロ一ノレ、メトキシフエナミンなど；非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)、例えば、アスピリン、インドメタシン、ジクロフエナック、イブプロフェン、ァセトァミノフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、メフエナム酸、チアラミド、ナプロキセン、ロキソプロフェン、ォキサプロジン、ザルトプロフェン、エトドラク、メロキシカム、ロルノキシカム、アンプロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、リコフエロンなど；抗ヒスタミン剤、例えば、ァリメマジン、クレマスチン、クロルフエ二ラミン、ジフエニルピラリン、ジフェンヒドラミン、シプロへプタジン、トリプロリジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、メキタジンなど；アレルギー用薬、例えば、ァゼラスチン、アンレキサノクス、ィプジラスト、ェバスチン、ェピナスチン、ェメダスチン、ォキサトミド、ォザダレル、ォロパタジン、グリチロン、クロモグリル酸、ケトチフェン、ザフィルルカスト、スプラタスト、セチリジン、セラトロダスト、タザノラスト、トラ-ラスト、トラネキサム酸、フエキソフエナジン、プランルカスト、べポタスチン、ぺミ口ラスト、モンテルカスト、ラマトロバン、レビリナスト、口ラタジンなど；各種の生薬、漠方製剤など；が含まれるが、これらは例として与えるものであり、制限するものと解釈されるべきではない。

[0065] 本発明の鎮咳剤を臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよぐまた賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤'カプセル剤'顆粒剤 '散剤'シロップ剤などによる経口剤、注射剤'座剤'液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤'クリーム剤 ·貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。これらの組成物は通常使用される方法にしたがって製造することができる。

[0066] 本発明の咳嗽の治療または予防剤は上記有効成分を 0.00001〜90重量％、より好ましくは 0.0001〜70重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤等の非経口剤の場合、有効成分量として 1日 0.1 g〜lg、経口剤の場合 1 ₈〜1(^、軟膏剤等の局所投与剤の場合 0.1 μ g〜lgであり、それぞれ 1回または数回に分けて投与することができる。

実施例

[0067] 以下、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明する。

[0068] 実施例 1および 2 (ィ匕合物丄)、実施例 3 (化合物 - )、および比較例 1 (ィ匕合物 2および £)にそれぞれ用いられた化合物丄 [N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル) -フタルイミド]、化合物 2[17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 6 β - (ピロリジン- 1-ィル) -モルヒナン- 3, 14-ジオール酒石酸塩 ]、化合物 [Ν- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )-3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド酒石酸塩]、化合物 [2- (17-シクロプ口ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )- 2,3-ジヒドロ -イソインドール- 1-オン酒石酸塩]、化合物 [Ν- (17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポキシ -3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル )-0-スルホン安息香酸イミド酒石酸塩]は、国際公開 WO 2004/033457号（欧州公開 EP1555266号）の実施例 11、 111、 77 、 28、 108に記載された方法にて合成した。

[0069] [化 10]

[0070] [化 11]

[0071] [化 12]

[0072] [化 13]

酒石酸

[0074] 参考例 1

N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル) -マレイン酸イミド酒石酸塩 (化合物 £)の合成

[0075] [化 15]

[0076] 6 β -ナルトレキサミン 800 mg (2.34 mmol)を DMF(30 mL)に溶解させ、マレイン酸無水物 252 mg (2.57 mmol),トリェチルァミン 0.48 mL (3.50 mmol)を加えて、室温にて 1 時間半撹拌した。その後、メタンスノレホン酸 0.53 mL (8.18 mmol)を加えて 120 °Cにて 8時間攪拌した。

[0077] 反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物 βのフリー体 141 mg (収率 14%)を得た。これを酒石酸塩として表題ィ匕合物 βを得た。

[0078] 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

6.70-6.75 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.8—3.9 (1H , m), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.6-2.7 (3H, m), 2.3—2.4 ( 3H, m), 2.12 (1H, dt, J = 12.0, 3.6 Hz), 1.4-1.7 (4H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 ( 2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)

Mass (ESI)： 423 (M+l)

[0079] 実施例 1

モルモットクェン酸誘発晐モデルに針する効

6週齢の Hartley系モルモットに被験物質溶液、陽性対照物質 (リン酸コディン)溶液、または投与溶媒を 0.1 mL/100 gの投与量で皮下投与し、約 25分間放置した後、咳検出用アクリルチャンバ一に保定し、測定装置にセットした。被験物質の皮下投与 30 分後にネブライザ一のスィッチを入れ、咳誘発剤であるクェン酸の 100 mM溶液を霧化させてモルモットの顔面に 15分間吹きつけた (速度: 50 mm/分)。記録にはミニポリグラフを用い、この 15分間の呼吸波形を記録した。呼吸波形よりも大きく急激な流量変化が単独に生じた場合を咳とし、記録シート上にマーキングした。マーキングは波形記録を取りながら実施し、暴れによる大きく連続的な振幅が生じた場合は、それが暴れによるものであることを記録シートに記載して区別した。咳は暴れの直前や暴れと暴れの間に生じることもあるので、記録シートとモルモットの動きを出来るだけ同時に観察した。

[0080] 生理食塩水を霧化 ·吸入させた病態非誘発群の平均咳嗽数 3.7回 (n=7)に対し、 10 0 mMのクェン酸を霧化 ·吸入させた病態誘発群の咳嗽数は約 5倍 (平均咳 17.7回、 n =7)となり、咳嗽モデルとして成立することを確認した (pく 0.01)。鎮咳薬として知られる陽性対照物質、リン酸コディン（10 mg/kg,s.c.)を投与すると、約 51%の咳嗽数の抑制作用が確認された (Pく 0.05、 n=7)。このことから本モデルで、的確に鎮咳作用を評価できると判断した。

[0081] これに対し化合物丄（lmg/kg,_S.c.)を投与すると病態誘発群の咳嗽数に対し、約 94% の咳嗽数の抑制作用、すなわち、鎮咳効果を認めた (pく 0.01、 n=7)。 [0082] 実施例 2

実施例 1と同様の方法にて、化合物丄を評価した。

[0083] 生理食塩水を霧化 '吸入させた病態非誘発群の平均咳嗽数 4.3回 (n=3)に対し、 10 0 mMのクェン酸を霧化 ·吸入させた病態誘発群の咳嗽数は約 7倍 (平均咳 30.8回、 n =4)となり、咳嗽モデルとして成立することを確認した (pく 0.05 :t-Test)。陽性対照物質、リン酸コディン（10 mg/kg,s. ）を投与すると、約 37%の咳嗽数の抑制作用が確認された（p〈0.05 :Welch-Test、 n=3)。このことから本モデルで、的確に鎮咳作用を評価できると判断した。

[0084] これに対しィ匕合物丄 (0.003mg/kg,_S.c.)を投与すると病態誘発群の咳嗽数に対し、約 50%の咳嗽数の抑制作用、すなわち、顕著な鎮咳効果を認めた (pく 0.025 : 1 tailed ShirleyWilliams- Test、 n=3)。

[0085] 実飾 13

実施例 1と同様の方法にて、化合物 2、および≥を評価した。

[0086] 生理食塩水を霧化 '吸入させた病態非誘発群の平均咳嗽数 5.3回 (n=3)に対し、 10 0 mMのクェン酸を霧化 '吸入させた病態誘発群の咳嗽数は約 8倍 (平均咳 42.0回、 n =3)となり、咳嗽モデルとして成立することを確認した（p〈0.05 :t-Test)。

[0087] これに対して、化合物 2、および (0.1 mg/kg,s.c.)を投与すると病態誘発群の咳嗽数に対し、それぞれが約 29%、約 25%および約 28%の咳嗽数の抑制作用、すなわち、顕著な鎮咳効果を認めた (pく 0.05 :t-Test、 n=3)。

[0088] 比較例 1

比較例として、化合物 2(10mg/kg,s. ）、化合物 (lmg/kg,s. ）を実施例 1と同様に評価したところ、 2例共にまったく咳嗽数を低減させず、むしろ増悪傾向が認められ、鎮咳効果を認めな力つた。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)

[化 1]

2

、または- C(=S)- N(- R⁴)-を表し；

R⁴は、水素、炭素数 1から 5のアルキルを表し；

kは、 1から 8の整数を表し；

2 p 2 p 2 p 2 2 p 2 p

CH ) OC(=0)R⁷、 (CH ) CO R⁷、 (CH ) S(0)NR⁸R⁹、 (CH ) S(0 )NR⁸R⁹、 (CH ) C(=0)N

2 p 2 p 2 2 p 2 p 2 2 p

R⁸R⁹、 (CH ) NR⁸R⁹、 (CH ) N(R⁸)C(=0)R⁹、もしくは (CH ) N(R⁸)S(0 )R⁹を表す力また

2 p 2 p 2 p 2

は k個の R⁵のうち、同一の炭素原子もしくは硫黄原子に結合した 2個の R⁵がーつの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を (ただし、 Yが原子価結合の場合、こうして形成されたカルボ-ル基がモルヒナン骨格に結合する窒素原子に直接結合することはない）、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁵がーつの硫黄原子となつてチォカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁵力 ^個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または k個の R⁵のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R ⁵が一緒になつて無置換もしくは 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロノノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサノ、シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロヘプテノを表し；

2 p 2 p 2 p 2

2 p 2 p 2 p 2 p 2 2 p 2 p

2 2 p 2 p 2 p 2 p

)S(0 )R⁹を表し；

2

pは 0から 5の整数を表し；

2

R¹³、 R¹⁴は、一緒になつてォキソを表す力、または、 R¹³が水素で、 R¹⁴が水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノィルォキシを表す。 ] で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤。

[2] 一般式 (I)にお、て、 R¹³、 R¹⁴が共に水素である請求項 1に記載の鎮咳剤。

[3] 一般式（I)にお!/、て、 R¹が水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5 力 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 3から 7 のアルケニルであり、

(1) Xがプロべ-レン（-CH - CH=CH- )、 kが 2、または

2

(2) Xが- S-CH=CH -、 kが 6、硫黄原子に結合した 4個の R⁵力 ¾個の酸素原子となってスルホン基であり、

隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて、無置換または 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、シクロへキセノを形成し、

Yが原子価結合である請求項 2に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤。

[4] 一般式 (I)にお、て、 Yが- C(=0)_である請求項 2に記載の鎮咳剤。

[5] 一般式 (I)にお、て R^u、 R¹²が結合して- 0-である請求項 4に記載の鎮咳剤。

[6] 一般式（I)にお!/、て、 R¹が水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 6 力 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 3から 7 のアルケニルであり、 kが 2から 8の整数であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁵が一緒になつて、無置換または 1以上の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロノノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセノ、シクロヘプタノ、もしくはシクロヘプテノを形成する請求項 5に記載の鎮咳剤。

[7] 一般式（I)にお!/、て、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはァリルであり、 R²、 R³が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはァセトキシであり、 -X-がビ-レンであり、 kが 2であり、 2個の R⁵が、一緒になつて無置換または 1から 4個の置換基 R⁶で置換されたべンゾ、シクロへキセノを形成し、 R⁶が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィエル、メチルスルホ -ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、フエノキシ、ァセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミ入ァセトアミ入ァセトアミノメチル、またはメタンスルホンアミドであり、 R^1Qが水素、またはメチルである請求項 6に記載の鎮咳剤。

[8] 請求項 1から 71ヽずれか 1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、鎮咳剤の製造のための使用。

[9] 請求項 1から 71ヽずれか 1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を患者に投与することを含む鎮咳方法。