WO2007055184A1

WO2007055184A1 - 機能性腸障害の治療または予防剤

Info

Publication number: WO2007055184A1
Application number: PCT/JP2006/322134
Authority: WO
Inventors: Koji Kawai; Morihiro Fujimura; Sayoko Kanie; Yohei Noro
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 2005-11-09
Filing date: 2006-11-07
Publication date: 2007-05-18
Also published as: AU2006313137B2; JP5119925B2; TW200806294A; CN101356176B; CA2628971A1; EP1953164A1; KR20080065664A; US8058286B2; US20090111843A1; CN101356176A; EP1953164A4; JPWO2007055184A1; ES2464593T3; CA2628971C; EP1953164B1; AU2006313137A1

Abstract

機能性腸障害、中でも過敏性腸症候群の治療または予防に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する機能性腸障害の治療または予防剤が開示されている。機能性腸障害の治療または予防剤は、N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド・酒石酸塩（化合物 10）のような、特定の構造を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。

Description

明細書

機能性腸障害の治療または予防剤

技術分野

[0001] 本発明は、機能性腸障害、中でも、過敏性腸症候群の治療または予防に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる機能性腸障害の治療または予防剤に関する。背景技術

[0002] 機能性消化管障害全体の診断基準である Romellでは、「下部消化管症状はあるが器質的疾患が見出されな、状態」を機能性腸障害と診断し、そのうえで特徴的な症候群をもつものを過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome: IBS)、機能性下痢、機能性便秘、または機能性腹部膨満に細分している。機能性下痢は腹痛のない慢性の下痢、機能性便秘は腹痛のない慢性の便秘、機能性腹部膨満は腹痛が優勢でない腹部膨満とガスを主徴とする疾患群である。過敏性腸症候群は、機能性下痢、機能性便秘、機能性腹部膨満のいずれにも該当しない疾患であり、腹痛を伴う下痢疾患 (下痢型 IBS)、腹痛を伴う便秘疾患 (便秘型 IBS)および腹痛を伴!、下痢と便秘を交互に発症する疾患（交替型 IBS)の総称と考えることができる。

[0003] 下痢型 IBSでは長期間にわたり少量頻回の下痢が持続する力この症状に対しては、平滑筋の収縮を抑制する目的で、鎮痙作用を有する抗コリン薬がよく用いられており、また、整腸薬が併用されることも多い。便秘型 IBSは腸管の運動が亢進しているために起こる痙攣性便秘であり、この症状に対しては、塩類下剤を用いて便の硬さを調節する方法がよく用いられている。交替型 IBSは時期により下痢と便秘が交替するタイプであり、一定の薬剤で治療することは困難であるが、基本的には消化管運動機能改善薬が症状緩和のために用いられている。しかしながら現在までのところ、過敏性腸症候群の根治薬は存在せず、各タイプの症状軽減を目的にした対症療法が行われているにすぎない。

[0004] ところで、モルヒナン骨格を有する化合物の機能性腸障害、特に過敏性腸症候群に対する治療効果を示す知見として、ォピオイド受容体アンタゴ-ストであるナルトレキソンの低用量処方が開示されている (特許文献 1)。また、直接的な薬効データは示されては!、な!/、ものの、特定の 6位ァミノ置換モルヒナン誘導体を含む化合物群が腸疾患へ適用可能であることが示唆されている（特許文献 2および 3)。さらに、本願で含有される化合物とは構造的な連関はないものの、オビオイドアゴ-ストである口ペラミド (非特許文献 1)、および末梢性ォピオイド κァゴ-ストであるフエドトジン (非特許文献 2)などが過敏性腸症候群に有効であることも報告されている。

[0005] 一方、本願になる 6位に含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体が、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤、止痒剤、鎮痛剤として有用であることはすでに開示されている（特許文献 4、 5、および 6。ただし鎮痛用途については本願優先日より後の公開である)。また、 6位に含窒素環状置換基を有するものを含むモルヒナン誘導体が鎮痛剤、利尿剤、鎮咳剤、脳細胞保護剤として有用であるとの報告もある (特許文献 7)。さらに、いくつかの文献 (特許文献 8および 9、非特許文献 3、 4、および 5)には、本願に包含される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体の報告があるが、いずれの文献にも機能性腸障害に対する効果は何ら示唆されて!、な、。

[0006] 上記公知文献に含まれる化合物の構造およびォピオイド受容体を介する薬理活性と、本願になる機能性腸障害に対する効果との間に一定の連関はなぐモルヒナン構造の 6位に含窒素環状置換基を有することを特徴とする本願化合物の顕著で有用な機能性腸障害、中でも過敏性腸症候群の治療または予防作用を、これら文献はなんら類推させるものではな、。

[0007] 特許文献 1 国際公開 WO 00/051592

特許文献 2 国際公開 WO 03/051888

特許文献 3 国際公開 WO 02/036573

特許文献 4 国際公開 WO 04/033457

特許文献 5 国際公開 WO 05/094826

特許文献 6 国際公開 WO 06/049248

特許文献 7 国際公開 WO 95/03308

特許文献 8特公昭 41-18824

特許文献 9特公昭 41-18826 非特許文献 l : Talley N.J., Am. J. Gastroenterol, 98(4), 750-8, 2003. 非特許文献 2 : Dapoigny M. et.al, Dig. Dis. Sci., 40(10), 2244-9, 1995.

非特許文献 3 : Simon C. et.al, Tetrahedron, 50, 9757, 1994.

非特許文献 4 : Sayre L.M. et.al., J.Med.Chem., 27, 1325, 1984.

非特許文献 5 : Simon C. et.al, Synth. Commun., 22, 913, 1992.

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明は、機能性腸障害、中でも過敏性腸症候群の治療または予防に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する機能性腸障害の治療または予防剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0009] 上記目的を達成するため鋭意検討した結果、モルヒナン構造の特定の位置に含窒素環状置換基を有する化合物が、優れた機能性腸障害の治療効果を有し、かつ副作用が少ないことを見出し、本発明を完成した。

[0010] すなわち本発明は、一般式 (I)

[0011] [化 1]

[0012] [式中 R¹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7 から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、フラ-ルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)、チェニルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し； R³は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 7のァルケ-口キシ、炭素数 7から 13のァラルキロキシ、または炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し；

Υ、 Ζは、独立して原子価結合、または- C(=0)_を表し；

- X-は、環状構造の一部になる炭素数 2から 7のアルキレン、ァルケ-レン、またはァルキ-レン (ただしそのうち 1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよい）を表し；

kは、 0から 8の整数を表し；

R⁴は、含窒素環状構造上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、イソチオシアナト、 (CH ) SR⁶、 (CH ) S(0)R⁶、 (CH ) S(0 )R⁶、 (CH ) OR⁶、 (CH ) C(=

2 p 2 p 2 p 2 2 p 2 p

0)R⁶、 (CH ) OC(=0)R⁶、 (CH ) CO R⁶、 (CH ) S(0 )NR⁷R⁸、 (CH ) C(=0)NR⁷R⁸、 (CH )

2 p 2 p 2 2 p 2 2 p 2 p

NR⁷R⁸、 (CH ) N(R⁷)C(=0)R⁸、 (CH ) N(R⁷)S(0 )R⁸を表すか、 k個の R⁴のうち、同一の炭

2 p 2 p 2

素原子または硫黄原子に結合した 2個の R⁴がーつの酸素原子となってカルボ-ル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁴がーつの硫黄原子となつてチォカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ^個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または k個の R⁴のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロノノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセノ、シクロヘプタノ、またはシクロヘプテノを表し；

R⁵はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入炭素数 6から 12のァリール、イソチオシアナト、（CH ) SR⁶、（CH ) S(0)R⁶、（CH ) S(0 )R⁶、

2 p 2 p 2 p 2

(CH ) OR⁶、 (CH ) OC(=0)R⁶、 (CH ) C(=0)R⁶、 (CH ) CO R⁶、 (CH ) S(0 )NR⁷R⁸、 (CH

2 p 2 p 2 p 2 p 2 2 p 2

) C(=0)NR⁷R⁸、 (CH ) NR⁷R⁸、 (CH ) N(R⁷)C(=0)R⁸ 、 (CH ) N(R⁷)S(0 )R⁸を表し；

2 p 2 p 2 p 2 p 2

pは 0から 5の整数を表し； R⁸は、それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 7のアルケニル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し； R⁹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 5のァルケ-ル、炭素数 7から 13 のァラルキル、 (CH ) OR⁶,または (CH ) CO R⁶ (p、 R⁶は前記定義に同じ)を表し；

2 p 2 p 2

R^1Q、 R¹¹は、結合して- 0-、 -S -、もしくは- CH -を表すか、または、 R^1Qが水素で R¹¹が水

2

素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し；

R¹²、 R¹³は、一緒になつてォキソを表す力、または、 R¹²が水素で、 R¹³が水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、もしくは炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し；一般式 (I)は (+)体、（-)体、（士)体を含む。]

で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する機能性腸障害、中でも過敏性腸症候群の治療または予防剤を提供する。

[0013] また、本発明は、上記一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、機能性腸障害の治療または予防剤の製造のための使用を提供する。

[0014] さらに、本発明は、上記一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を患者に投与することを含む機能性腸障害の治療または予防のための方法を提供する。

発明の効果

[0015] 本発明の機能性腸障害の治療または予防剤は、優れた機能性腸障害の治療または予防効果を有し、かつ、副作用が少ない。

発明を実施するための最良の形態

[0016] 上記の通り、本発明の機能性腸障害の治療または予防剤は、前記一般式 (I)で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。

[0017] 一般式 (I)で表される化合物の中でも Yが- C(=0)-のものが好ましぐ特に Y、 Ζが共に- C(=0)-のものが好まし!/、。 [0018] R¹は、水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 8のシクロアルケ -ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 3から 7のァルケ-ルが好ましぐ中でも水素、シクロプロピルメチル、 2_シクロプロピルェチル、 3-シクロプロピルプロピル、 4-シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロブテニルメチル、 2-シクロブテニルェチル、 3-シクロブテニルプロピル、フエ-ル、ナフチル、ァリル、プレ -ルが好ましい。これらの中でも、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、ァリル、プレニル、特に水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ァリルが好ましい。

[0019] R²、 R³は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ァリルォキシ、ベンジルォキシ、ァセトキシまたはプロピオノキシが好ましぐ中でも、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ァセトキシが好ましい。

[0020] -X-は環構造の一部になる炭素数 2から 4のアルキレンまたはァルケ-レン (ただしそのうち 1の炭素原子が硫黄原子で置き換わっていてもよい）であることが好ましぐ中でもエチレン (-CH - CH -)、ビ-レン (- CH=CH -)、プロべ-レン (-CH - CH=CH -)、

2 2 2

- S- CH=CH-であることが好まし!/、。

[0021] kは 2から 8の整数、中でも 2から 6、特に 2あるいは 6であることが好ましい。

[0022] R⁴としては、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 1 3のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、または、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサノ、シクロへキセノ、シクロヘプタノ、またはシクロヘプテノを形成すること、加えて、 Xが- S_CH=CH-の場合、 k個の R⁴のうち、硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ^個の酸素原子となりスルホン基となることが好ましい。中でもメチル、ェチル、ェチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、フエネチル、フエネチリデン、シクロへキシルメチル、または、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾ、シクロへキセノを形成することが好ましぐ特に隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上、特に 1から 4個の置換基 R⁵で置換されたべンゾ、シクロへキセノを形成することが好ましい。カロえて、 Xが- S-CH=CH-の場合、 k個の R⁴のうち、硫黄原子に結合した 4個の R⁴が 2個の酸素原子となりスルホン基となることも特に好ましいもののひとつである。ベンゾ、シク口へキセノは無置換のものも好ましいが、置換基 R⁵としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィエル、メチルスルホ -ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、フエノキシ、ァセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミ入ァセトアミ入ァセトアミノメチル、メタンスルホンアミドが好ましい。

[0023] R⁹としては、水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、ベンジルが好ましぐ特に水素、メチルが好ましい。

[0024] R^1Q、 R¹¹としては、結合して- 0-であるもの、または R^1Qが水素で、 R¹¹が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましぐ特に、両者が結合して- 0-であるものが好ましい。

[0025] R¹²、 R¹³としては、一緒になつてォキソまたは、 R¹²が水素で R¹³が水素、ヒドロキシであるものが好ましぐ特に R¹²、 R¹³共に水素、すなわち無置換であるものが好ましい。

[0026] 特に、（A) —般式 (I)において、 Yが- C(=0)-であり、 R¹が水素、炭素数 4力も 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 3から 7のァルケ-ルであり、 Zが原子価結合であり、

(1) Xがプロべ-レン（-CH - CH=CH- )、 kが 2、または

2

(2) Xが- S-CH=CH -、 kが 6、硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ¾個の酸素原子となってスルホン基であり、

隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて、無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾまたはシクロへキセノを形成するものが好ましい。

[0027] また、一般式 (I)において、 Y、 Ζがともに- C(=0)-であり、 R¹が水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12 のァリール、または炭素数 3から 7のァルケ-ルであり、 kが 2から 8の整数であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて、無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセ入シクロヘプタノ、もしくはシクロヘプテノを形成するものが好まし、。

[0028] さらにまた、一般式（I)において、 Y、 Ζがともに- C(=0)_であり、 R¹が、水素、シクロプ口ピルメチル、シクロブチルメチル、またはァリルであり、 R²、 R³が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはァセトキシであり、 -X-がビ-レンであり、 kが 2であり、 2個の R⁴が、一緒になって無置換または 1から 4個の置換基 R⁵で置換されたべンゾまたはシクロへキセノを形成し、 R⁵が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、メトキシメチル、ェトキシメチル、メトキシェチル、フエノキシ、ァセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミ入ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミ入ァセトアミ入ァセトアミノメチル、またはメタンスルホンアミドであり、 R⁹が水素、またはメチルであり、 R^1Q、 R¹¹が、結合して- 0-であり、 R¹²、 R¹³が共に水素であるものが好まし、。

[0029] 薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられる力これらに限られるものではない。

[0030] 本発明になる一般式（I)の化合物のうち、 - X-がビ-レン (- CH=CH -)、 Y、 Ζが- C(=0 ) -、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換またはひとつ以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾ、またはシクロへキセノを形成し、 R⁹、 R¹²、が水素、 R^1Q、 R¹¹が結合して- 0-である、それぞれ一般式 (la)、（la')、さらに、 -X-が- S- CH=CH -、 Yが- C(=0)-、 Zが原子価結合、硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ¾個の酸素原子となりスルホン基であり、また隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴がー緒になって無置換またはひとつ以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾを形成し、 R⁹、 R¹² 、 R¹³が水素、 R^1Q、 R¹¹が結合して- 0-である一般式 (la")で表される化合物の具体例を表 1に示す。なお、以下の表中において CPMはシクロプロピルメチル（Cyclopropyl methyl)を意味し、 R⁵の置換基に付した番号は、下式に示したフタルイミド構造のベンゼン環上、テトラヒドロフタルイミド構造のシクロへキセン環上、あるいは 0-スルホン安息香酸イミド構造のベンゼン環上の置換位置番号を示し、モルヒナン骨格 6位結合は aまたは βである。

[化 2]

(la")

[0032] また一般式（la)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³力ヒドロキシ、 R^: が 4-フルォロであり、 6位の立体が 13である下記の化合物を、

[0033] [化 3]

[0034] N-[l 7- (シクロプロピルメチル )-4, 5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β - ィルト 4-フルオロフタルイミドと命名する。

[0035] [表 1-1]

R¹ R² R³ R⁵ ァリル 0H 0H 3-F ァリル 0H 0H 4- F ァリル 0H 0H 3, 6-F ァリル 0H 0H 4, 5-F ァリル 0H 0H 3, 4,5,6-F ァリル 0H 0H 3-C1 ァリル 0H 0H 4- C1 ァリル 0H 0H 3, 6-C1 ァリル 0H 0H 4, 5-C1 ァリル 0H 0H 3- Br ァリル 0H 0H 4- Br ァリル 0H 0H 3, 6 -Br ァリル 0H 0H 4, 5 -Br ァリル 0H 0H 3- Me ァリル 0H 0H 4- Me ァリル 0H 0H 3, 6 -Me ァリル 0H 0H 4, 5 -Me ァリル 0H 0H 3-OMe ァリル 0H 0H 4-OMe ァリル 0H 0H 3, 6-OMe ァリル 0H 0H 4, 5-OMe ァリル 0H 0H 3- OH ァリル 0H 0H 4- OH ァリル 0H 0H 3, 6 -OH ァリル 0H 0H 4, 5- OH ァリル 0H 0H 3-N0₂ ァリル 0H 0H 4-N0₂ ァリル 0H 0H 3, 6-N0₂ ァリル 0H 0H 4, 5- N0₂ ァリル 0H 0H 3-NH₂ ァリル 0H 0H 4- N¾ ァリル 0H 0H 3, 6-NH₂ ァリル 0H 0H 4, 5-匪 ₂

CPM H 0H (無置換）

CPM H 0H 3-F

CPM H 0H 4-F R¹ R² R³ R⁵

CPM H 0H 3, 6-F

CPM H 0H 4, 5- F

CPM H 0H 3, 4,5,6-F

CPM H 0H 3-C1

CPM H 0H 4- C1

CPM H 0H 3, 6-C1

CPM H 0H 4, 5-C1

CPM H 0H 3- Br

CPM H 0H 4- Br

CPM H 0H 3, 6 -Br

CPM H 0H 4, 5 -Br

CPM H 0H 3-Me

CPM H 0H 4- Me

CPM H 0H 3, 6 -Me

CPM H 0H 4, 5 -Me

CPM H 0H 3-OMe

CPM H 0H 4-OMe

CPM H 0H 3, 6-OMe

CPM H 0H 4, 5-OMe

CPM H 0H 3- OH

CPM H 0H 4- OH

CPM H 0H 3, 6 -OH

CPM H 0H 4, 5 -OH

CPM H 0H 3-N0₂

CPM H 0H 4- N0₂

CPM H 0H 3, 6-N0₂

CPM H 0H 4, 5- N0₂

CPM H 0H

CPM H 0H 3, 6-NH₂

CPM H 0H 4, 5-NH₂ ァリル H 0H (無置換）ァリル H 0H 3-F ァリル H 0H 4- F ァリル H 0H 3, 6-F ァリル H 0H 4, 5-F R¹ R² R³ R⁵ ァリル H OH 3, 4,5,6- F ァリル H OH 3- CI ァリル H OH 4- CI ァリル H OH 3, 6-Cl ァリル H OH 4, 5- CI ァリル H OH 3- Br ァリル H OH 4- Br ァリル H OH 3, 6 -Br ァリル H OH 4, 5 -Br ァリル H OH 3- Me ァリル H OH 4- Me ァリル H OH 3, 6 -Me ァリル H OH 4, 5 -Me ァリル H OH 3-OMe ァリル H OH 4-OMe ァリル H OH 3, 6-OMe ァリル H OH 4, 5-OMe ァリル H OH 3- OH ァリル H OH 4- OH ァリル H OH 3, 6 -OH ァリル H OH 4, 5 -OH ァリル H OH 3-N0₂ ァリル H OH 4-N0₂ ァリル H OH 3, 6-N0₂ ァリル H OH 4, 5- N0₂ ァリル H OH 3-NH₂ ァリル H OH 4- N¾ ァリル H OH 3, 6-匪 ₂ ァリル H OH 4, 5-NH₂

CPM OAc OH (無置換）

CPM OAc OH 3-F

CPM OAc OH 4-F

CPM OAc OH 3, 6-F

CPM OAc OH 4, 5- F

CPM OAc OH 3, 4,5, 6-F R¹ R² R³ R⁵

CPM OAc OH 3- CI

CPM OAc OH 4- CI

CPM OAc OH 3, 6-C1

CPM OAc OH 4, 5 -CI

CPM OAc OH 3- Br

CPM OAc OH 4- Br

CPM OAc OH 3, 6 -Br

CPM OAc OH 4, 5 -Br

CPM OAc OH 3- Me

CPM OAc OH 4-Me

CPM OAc OH 3, 6 -Me

CPM OAc OH 4, 5 -Me

CPM OAc OH 3-OMe

CPM OAc OH 4-OMe

CPM OAc OH 3, 6-OMe

CPM OAc OH 4, 5-OMe

CPM OAc OH 3- OH

CPM OAc OH 4- OH

CPM OAc OH 3, 6 -OH

CPM OAc OH 4, 5 -OH

CPM OAc OH 3-N0₂

CPM OAc OH 4- N0₂

CPM OAc OH 3, 6-N0₂

CPM OAc OH 4, 5- N0₂

CPM OAc OH

CPM OAc OH 4-NH₂

CPM OAc OH 3, 6-NH₂

CPM OAc OH 4, 5-匪 ₂ ァリル OAc OH (無置換）ァリル OAc OH 3-F ァリル OAc OH 4- F ァリル OAc OH 3, 6-F ァリル OAc OH 4, 5- F ァリル OAc OH 3, 4, 5, 6-F ァリル OAc OH 3- CI R¹ R² R³ R⁵

ァリル OAc OH 4- C I

ァリル OAc OH 3, 6- CI

ァリル OAc OH 4, 5- CI

ァリル OAc OH 3- Br

ァリル OAc OH 4 - Br

ァリル OAc OH 3, 6- Br

ァリル OAc OH 4, 5- Br

ァリル OAc OH 3- Me

ァリル OAc OH 4- Me

ァリル OAc OH 3, 6- Me

ァリル OAc OH 4, 5- Me

ァリル OAc OH 3-OMe

ァリル OAc OH 4-OMe

ァリル OAc OH 3, 6-OMe

ァリル OAc OH 4, 5-OMe

ァリル OAc OH 3- OH

ァリル OAc OH 4- OH

ァリル OAc OH 3, 6- OH

ァリル OAc OH 4, 5- OH

ァリル OAc OH 3-N0₂

ァリル OAc OH 4-N0₂

ァリル OAc OH 3, 6- N0₂

ァリル OAc OH 4, 5- N0₂

ァリル OAc OH 3-NH₂

ァリル OAc OH 4- N¾

ァリル OAc OH 3, 6-匪 ₂

ァリル OAc OH 4, 5-匪 ₂

[0041] 本発明になる一般式（I)の化合物の内、 - X-がプロぺニレン（- CH - CH=CH -)、 Yが

2

-C(=0)-、 Zが原子価結合、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換またはひとつ以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾを形成し、 R⁹、 R¹²、 R¹³が水素、 R^1Q、 R¹¹が結合して- 0-である下記一般式 (lb)で表される化合物の具体例を表 2に示す。なお、表 2中のハイフンは、その置換基が化学式中に表記されない（すなわち水素原子である）ことを示し (他の表中のハイフンも同じ）、 R⁵の置換基に付した番号は、下式に示したジヒドロイソインドール環上の置換位置番号を示し、モルヒナン骨格 6位結合は aまたは βである。

[0042] [化 4]

(lb)

[0043] また一般式 (lb)の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²、 R³がヒドロキシ、 R^! が 6-フルォロであり、 6位の立体が βである下記の化合物を、

[0044] [化 5]

[0045] 2-[17- (シクロプロピルメチノレ) -4,5 a -エポキシ - 3, 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル]- 6-フルォロ- 2,3-ジヒドロ-イソインドール- 1 -オンと命名する。

[0046] [表 2-1]

2-2]

2-3] R¹ R² R³ R⁴ R⁵ ァリノレ H 0H 5， 6- F ァリノレ H 0H 4， 5, 6, 7-F ァリノレ H 0H 4-C1 ァリノレ H 0H - 5-C1 ァリノレ H 0H 6-C1 ァリノレ H 0H 7-C1 ァリノレ H 0H 5， 6-C1 ァリノレ H 0H - 4- Me ァリノレ H 0H - 5 - Me ァリノレ H 0H 6 - Me ァリノレ H 0H 7- Me ァリノレ H 0H 5， 6 - Me ァリノレ H 0H - 4-OMe ァリノレ H 0H - 5-OMe ァリノレ H 0H - 6-OMe ァリノレ H 0H 7-OMe ァリノレ H 0H 5， 6-OMe

CPM 0H 0H 0H (無置換）

CPM 0H 0H 0H 4-F

CPM 0H 0H 0H 5- F

CPM 0H 0H 0H 6- F

CPM 0H 0H 0H 7-F

CPM 0H 0H 0H 5, 6-F

CPM 0H 0H 0H 4, 5, 6, 7-F

CPM 0H 0H 0H 4- CI

CPM 0H 0H 0H 5- CI

CPM 0H 0H 0H 6- CI

CPM 0H 0H 0H 7- CI

CPM 0H 0H 0H 5， 6- CI

CPM 0H 0H 0H 4- Me

CPM 0H 0H 0H 5 - Me

CPM 0H 0H 0H 6- Me

CPM 0H 0H 0H 7- Me

CPM 0H 0H 0H 5， 6 - Me

CPM 0H 0H 0H 4-OMe

CPM 0H 0H 0H 5-OMe 2- 4]

2- 5] R¹ R² R³ R⁴ R⁵

CPM H 0H 0H 5， 6- CI

CPM H 0H 0H 4- Me

CPM H 0H 0H 5 - Me

CPM H 0H 0H 6- Me

CPM H 0H 0H 7- Me

CPM H 0H 0H 5， 6 - Me

CPM H 0H 0H 4-OMe

CPM H 0H 0H 5-OMe

CPM H 0H 0H 6-OMe

CPM H 0H 0H 7-OMe

CPM H 0H 0H 5， 6-OMe ァリノレ H 0H 0H (無置換）ァリノレ H 0H 0H 4-F ァリノレ H 0H 0H 5-F ァリノレ H 0H 0H 6-F ァリノレ H 0H 0H 7-F ァリノレ H 0H 0H 5， 6-F ァリノレ H 0H 0H 4, 5, 6, 7-F ァリノレ H 0H 0H 4- CI ァリノレ H 0H 0H 5- CI ァリノレ H 0H 0H 6- CI ァリノレ H 0H 0H 7- CI ァリノレ H 0H 0H 5, 6- CI ァリノレ H 0H 0H 4- Me ァリノレ H 0H 0H 5 - Me ァリノレ H 0H 0H 6- Me ァリノレ H 0H 0H 7- Me ァリノレ H 0H 0H 5， 6 - Me ァリノレ H 0H 0H 4-OMe ァリノレ H 0H 0H 5-OMe ァリノレ H 0H 0H 6-OMe ァリノレ H 0H 0H 7-OMe ァリノレ H 0H 0H 5， 6-OMe

CPM 0H 0H CH₂COOMe (無置換）

CPM 0H 0H CH^OOMe 4-F

CPM 0H 0H CH₂COOMe 5-F 2- 6]

而 90ozdf/ェ:) d SSO/ OOZ OAV [s-z [seoo]

而 90ozdf/ェ:) d z SSO/ OOZ OAV R¹ R ² R⁴ R⁵

ァリル H 0H CH₂C00Me 5- CI

ァリル H 0H CH₂C00Me 6- CI

ァリル H 0H CH₂C00Me 7- CI

ァリル H 0H CH₂C00Me 5, 6- CI

ァリル H 0H CH₂C00Me 4- Me

ァリル H 0H CH₂C00Me 5- Me

ァリル H 0H CH₂C00Me 6 - Me

ァリル H 0H CH₂C00Me 7- Me

ァリル H 0H CH₂C00Me 5, 6-Me

ァリル H 0H CH₂C00Me 4- OMe

ァリル H 0H CH₂C00Me 5- 0 e

ァリル H 0H CH₂C00Me 6- O e

ァリル H 0H CH₂C00Me 7- 0Me

ァリル H 0H CH₂C00Me 5, 6-OMe

[0054] 一般式 (I)で示される、本発明の機能性腸障害の治療または予防剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の内、 R¹²と R¹³が共に水素である一般式 (Ic)

R³、 R⁴、 R⁹、 R^1Q、 R^U、 k、 X、 Y、 Zは前記定義に同じ)で示される化合物、またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、具体的には国際公開特許 WO 04/033457に記載された方法によって製造することができる。

[0055] [化 6]

( Ic )

[0056] また、一般式 (I)で示される、本発明の機能性腸障害の治療または予防剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の内、 R¹²と R¹³がそれぞれ R¹²'と R¹³' (R¹²'と R¹³'は一緒になつてォキソ、または R¹²'が水素で R¹³'がヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から⁵のアルカノイロキシを表す)である一般式 (Id)

R^1Q、 R^u、 k、 X、 Y、 Zは前記定義に同じ)で示される化合物は、スキーム 1に示すように、国際公開 WO 04/033457に示された方法で得られる一般式（Ic) (R¹,

R⁹、 R^1Q、 R^U、 k 、 X、 Y、 Zは前記定義に同じ)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体のベンジル位を直接酸ィ匕するか、一般式 (Ila)

R²、 R³、 R⁹、 R^1Q、 R¹¹は前記定義に同じ、二 Qはォキソ、またはジベンジルァミノを表す)で表されるモルヒナン誘導体のベンジル位を酸ィ匕して得られる、一般式 (lib)

R^U、 R¹²'、 R¹³'、二 Qは前記定義に同じ)で表される中間体に、国際公開 WO 04/033457に示された方法を適用することにより製造することができる。ベンジル位の酸ィ匕では直接ヒドロキシ基、もしくはォキソ基を導入することもできるが、ォキソ基を導入した後、ヒドロキシ基に還元する工程、ヒドロキシ基を導入した後、ォキソ基に酸ィ匕する工程を経ることもできる。また置換基の種類により、必要に応じて、保護、脱保護工程を加えてもよい。

[化 7]

スキーム 1

酸ィ匕工程では、通常べンジル位の酸ィ匕に用いうる酸化剤はすべて適用可能である 1S ヒドロキシ基を導入する場合、例えば、酢酸マンガン (III)などのマンガン (III)塩、四酢酸鉛などの鉛化合物、 t-ブチルヒドロパーォキシド、ベンゾィルパーォキシドなどの有機過酸ィ匕物、硝酸セリウム (IV)アンモニゥム (CAN)などのセリウム化合物、酸素などを酸化剤として用いることができる。中でも、硝酸セリウム (IV)アンモ-ゥムを用いると、 α -ヒドロキシ体を選択的に得ることができる場合があり、有用である。化合物構造中に酢酸などの有機酸を含む酸化剤を用いると、場合によってはァセトキシなどのアルカノイロキシ基を効率的〖こ導入できることもある。

[0059] ォキソ基を導入する場合、例えば、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、二酸化マンガンなどのマンガン化合物、酸化クロム、クロム酸ナトリウムなどのクロム化合物、二酸化セレンなどのセレン化合物、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩、 DD Qなどのキノン類、酸化銀などの銀化合物、硝酸セリウム（IV)アンモニゥム（CAN)などのセリウム化合物、ハロゲン (塩素、臭素、ヨウ素）、酸素、過酸化水素などを用いることができる。

[0060] 反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる酸化剤によって適宜選択されるが、例えば硝酸セリウム（IV)アンモ-ゥム (CAN) などのセリウム化合物を用いる場合、ァセトニトリル Z水の混合溶媒系において、基質に対して 4当量の酸化剤を室温で反応させることで、目的とする化合物を収率よく得ることができる。

[0061] ォキソ基を還元してヒドロキシ基とする場合、カルボ-ル化合物を還元する場合に通常用いられる還元剤はすべて適用可能であるが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどのハイドライド還元剤が好ましく用いられる。

[0062] 反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる還元剤によって適宜選択されるが、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、メタノールなどのアルコール系溶媒において室温で反応させることで目的とするィ匕合物を収率よく得ることができる。なお、ォキソ基の還元工程を経てヒドロキシ基を合成した場合には、直接ヒドロキシ化の場合とは逆に β -体が選択的に得られる場合がある。

[0063] ヒドロキシ基を酸化してォキソ基とする場合、ヒドロキシ化合物を酸化する場合に通常用いられる酸化剤はすべて適用可能である力クロ口クロム酸ピリジニゥム (PCC)、ニクロム酸ピリジ-ゥム（PDC)、二酸化マンガン、 DMSO/ォキザリルクロリド、過ヨウ素酸酸化物類などが好ましく用いられる。

[0064] 反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる酸化剤によって適宜選択されるが、例えば DMSO/ォキザリルクロリドを用いる場合、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒において- 78 °Cから 0 °Cで反応させることで目的とする化合物を収率よく得ることができる。

[0065] ヒドロキシ体のアルコキシ体、アルカノイロキシ体への変換は通常のエーテル化、ァシルイ匕条件で行うことができ、塩化は、水または種々の有機溶媒中で薬理学的に許容される酸と混合し、濃縮乾固、再沈殿、再結晶などをすることで得ることができる。

[0066] 一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が機能性腸障害に有効であることは、拘束ストレスの負荷によって亢進した大腸輸送能に対して抑制作用を示すことで確認することができる。亢進した大腸輸送能に対する抑制作用は、すでに報告されている文献 [Miyata K et.al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, 297-303, 1992.または Kobayashi S et.al, Jpn. J. Pharmacol, 86, 281-8, 2001.]に記載の方法で確認しうる力必ずしもこの方法に限定されるものではない。

[0067] 本発明の機能性腸障害の治療または予防剤は、動物での試験にぉ、て拘束ストレスの負荷によって亢進した大腸輸送能に対して抑制作用を示すので、機能性腸障害、特に、過敏性腸症候群における排便異常、腹痛、腹部膨満感、腹部不快感、食欲不振、腹鳴、嘔吐、おくび、胸やけなどの諸症状の改善に用いることができる。また本発明の機能性腸障害の治療または予防剤は哺乳動物 (例えば、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト）に用いることができる。

[0068] 本発明の機能性腸障害の治療または予防剤では、本発明で用いる化合物を、単独で、または、疾患の治療もしくは予防のために、または、症状の減少もしくは抑制のために用いられる 1種類またはそれ以上の物質と組み合わせて投与することができる。このような物質の例には、ビフィズス菌、カゼィ菌、酪酸菌、ラクトミン、耐性乳酸菌、乾燥酵母などの整腸剤、ポリカルボフィルカルシウムなどの高分子重合体、硫酸アト口ピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、メチル硫酸 N-メチルスコポラミン、臭ィ匕メチルァ-ソトロピン (臭ィ匕メチルォクタトロピン）、塩酸パパべリン、ヨウィ匕ォキサピウム、臭化バレタメート、塩酸ピペリドレート、ロートエキス、臭化ブト口ピウム、トレプビトン、塩化トロスピウム、エトミドリン、臭化チメビジゥム、臭化チキジゥム、臭化プリフィ-ゥム、臭化工チルピぺタナート、ヨウ化チェモ-ゥム、臭ィ匕メチルべナクチジゥム、臭化プロパンテリン、塩酸ジシクロべリン (塩酸ジサイクロミン）、フロプロピオン、塩酸トリへキシフエ-ジル、ビペリデン、プロフエナミン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセン、塩酸マザチコール、塩酸プロピベリン、塩酸ォキシブチニン、塩酸トルテロジン、コハク酸ソリフエナシン、臭化水素酸ダリフエナシン、 KRP-197などの抗コリン剤（副交感神経遮断薬)、マレイン酸トリメブチン、メトクロブラミド、ドンペリドン、塩酸イトプリド、クェン酸モサプリドなどの消化管運動調整剤、酸化マグネシウム、水酸化マグネシゥム、硫酸マグネシウム、クェン酸マグネシウム、人工カルルス塩、カルメロースナトリウム、ヒマシ油、ビサコジル、ピコスルフアートナトリウム、フエノバリン、センナェキス、センノシドなどの下剤、塩酸口ペラミド、次硝酸ビスマス、タンニン酸アルブミン、塩化ベルべリン、硫化ベルべリン、タンニン酸ベルべリン、天然ケィ酸アルミニウムなどの止寫剤、ポリカルボフィルカルシウム、臭化メペンゾラート、ァカメガシヮなどの過敏性腸症候群治療剤、ジメチルポリシロキサンなどの腸内ガス除去剤、塩酸ノルトリブチリン、ァモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸イミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸口フエプラミン、塩酸ドスレビン、塩酸トラゾドン、マレイン酸プルボキサミン、塩酸パロキセチン水和物、塩酸ミルナシプラン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン、スルピリドなどの抗うつ剤、ェチゾラム、クロチアゼバム、フルタゾラム、プロマゼパム、メキサゾラム、ジァゼパム、クロキサゾラム、クロノレジァゼポキシド、クロラゼプ酸-カリウム、メダゼパム、ォキサゾラム、フルトプラゼパム、ロフラゼプ酸ェチル、プラゼパム、クェン酸タンドスピロンヒドロキシジンなどの抗不安剤、トフイソパムなどの自律神経調整剤などが含まれるが、これらは例として与えるものであり、制限するものと解釈されるべきではな、。

本発明の機能性腸障害の治療または予防剤を臨床で使用する際には、薬剤はフリ一の塩基またはその塩自体でもよぐまた賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤'カプセル剤'顆粒剤 '散剤'シロップ剤などによる経口剤、注射剤'座剤 '液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤'クリーム剤'貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。これらの組成物は通常使用される方法にしたがって製造することができる。

[0070] 本発明の機能性腸障害の治療または予防剤は上記有効成分を 0.00001〜90重量 %、より好ましくは 0.0001〜70重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として 1日 0.1 μ g〜lg、経口剤の場合 1 μ g〜10gであり、それぞれ 1回または数回に分けて投与することができる。

[0071] 一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、機能性腸障害の治療または予防剤のための使用に用いることができる。また一般式 (I)で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を患者に投与することを含む機能性腸障害の治療または予防のための方法にも用いることができる。実施例

[0072] 以下、参考例、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

[0073] 参考例 1

N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル) -フタルイミド (ィ匕合物丄)の合成

[0074] [化 8]

化合物 1

[0075] 6 β -ナルトレキサミン 150 mg (0.44 mmol)を DMF 7mLに溶解させ、フタル酸無水物 71 mg (0.48 mmol),トリェチルァミン 0.92 mL (0.66 mmol)をカ卩えて、 140 °Cにて 4 [Οΐ^ ] [0800]

[6^ ] [6Ζ00] ^Ο) ( ^)、厶 ( - £ 9- ww [8 oo]

(₊n) ZL ： (m) ss，

ezoi

'εζπ Ό6Π 'ο^ΐ 'ΐ ^ΐ '£Z£i 'βζετ 's '99 ΐ osi '929ΐ '80Ζΐ '69Ζΐ εε

( ） (_τ_ωο) HI

(ω Ή2) 2 -Γ0 '(ω Ή2) 9 -3 '(ω Ήΐ) 6 -8 '(ω Ή^) Ζ"ΐ- ·ΐ '(ΖΗ '0 ΐ = f '^Ρ 'Ηΐ) VZ '(ω Ήε) ΥΖ-Ζ'Ζ '(ω Ήε) 6 — 9 '(^ΖΗ 8·8ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) SOT '(^ΖΗ 9'S = f 'Ρ 'Ηΐ) ΐΐ·ε '(ω 'Ηΐ) Vf-0-f '(ΖΗ S'8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 8Γ3

Η = f 'Ρ 'Ηΐ) ε9·9 '(^ΖΗ 6-Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ9 '(ω Ή¾ 8'Ζ-Ζ'Ζ '(ω 'Η2) 6"Z-8"Z

θοαο 'ZHW οοε) (^dd) WN— [LLOO]

。 ^翻

i-eizze/90ozdf/i3d SSO/ OOi OAV

化合物 2

[0081] 参考例 1の方法で得られる N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 -ィル)-フタルイミド（ィ匕合物 1) 8.00 g (16.93 mmol)を DMF 13

5 mLに溶解させ、炭酸カリウム 5.15 g (37.26 mmol)を加えて攪拌、懸濁した。ベンジルブロミド 3.19 g (18.65 mmol)を加えて、 40 °Cで 19時間攪拌し、さらにベンジルブ口ミド 1.15 g (6.72 mmol)を追カ卩して 6時間攪拌した。

[0082] 反応溶液を室温まで放冷し、蒸留水を加えて酢酸ェチルにて抽出した。有機層にテトラヒドロフランと 0.1 N塩酸を加えて抽出を行い、得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層の pHを 8とし、再度酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。

[0083] 得られた粗生成物をメタノールにてスラリー洗浄を行うことで N-(3-ベンジルォキシ- 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 14-ヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル) -フタルイミド (化合物 8.11 g (収率 85%)を得た。

[0084] 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

0.13 (2H, m), 0.54 (2H, m), 0.86 (IH, m), 1.46-1.59 (3H, m), 1.71 (IH, m), 2.12 ( IH, dt, J =4.0, 12.0 Hz), 2.33—2.39 (3H, m), 2.61—2.69 (2H, m), 2.79 (IH, dq, J = 2 .4, 13.2 Hz), 3.06 (IH, d, J = 18.4 Hz), 3.11 (IH, d, J = 5.2 Hz), 4.16 (IH, ddd, J = 4.8, 8.4, 13.2 Hz), 5.09 (IH, d, J = 12.0 Hz), 5.19 (IH, d, J = 12.0 Hz), 5.27 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.61 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.76 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (IH, t, J = 7.

6 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 7.82-7 .85 (2H, m).

IR (cm— (KBr)

3434, 2928, 1773, 1712, 1612, 1500, 1453, 1377, 1333, 1281, 1241, 1190, 1172, 1148, 1108, 1089, 1059, 1042, 1017

Mass (ESI)： 563 (M+l) ⁺

<ステップ 2 >

[0085] [化 11]

化合物 4

[0086] ステップ 1で得られた N-(3-ベンジルォキシ -17-シクロプロピルメチル -4,5 a -ェポキシ -14-ヒドロキシ-モルヒナン- 6 j8 -ィル) -フタルイミド（ィ匕合物 2) 6.δ0 g (11.55 mmol) をァセトニトリル 600 mLおよび蒸留水 32.5 mLに懸濁し、硝酸セリウム（IV)アンモ-ゥム 25.01 g (45.62 mmol)を加えて室温にて 24時間攪拌を行った。

[0087] 反応液に固体の炭酸水素ナトリウムとセライトを加え 15分間攪拌した後、濾過した。

濾液に酢酸ェチル、セライトおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振騰した後、セライトと共に固体成分を濾別した。得られた濾液を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N-(3-ベンジルォキシ -17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 10 a ,14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル) -フタルイミド（ィ匕合物） 2. 72 g (4.71 mmol,収率 41%)を得た。

[0088] 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

0.13 (1H, m), 0.20 (1H, m), 0.58 (2H, m), 0.92 (1H, m), 1.47-1.52 (2H, m), 1.83- 1.89 (2H, m), 2.02 (1H, dt, J = 4.0, 12.4 Hz), 2.36 (1H, dt, J = 5.2, 12.4 Hz), 2.52 ( 2H, dq, J = 6.4, 12.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 5.2, 12.0 Hz), 2.78 (1H, dq, J = 4.8, 12 .8 Hz), 3.16 (1H, s), 4.17 (1H, ddd, 4.8, 8.4, 13.2 Hz), 4.99—5.00 (2H, m), 5.14 (1H , d, J = 12.0 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.35 (2H, t, J = 7.2 H z), 7.44 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 7.83—7.86 (2H, m).

IR (cm— (KBr)

3402, 2928, 1770, 1710, 1632, 1611, 1499, 1377, 1335, 1279, 1192, 1170, 1095, 10

60, 1043, 1027

Mass (ESI)： 579 (M+l) ⁺

[0089] <ステップ 3 >

ステップ 2で得られた N-(3-ベンジルォキシ -17-シクロプロピルメチル -4,5 a -ェポキシ- 10 a ,14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル)-フタルイミド（ィ匕合物 ) 2.72 g (4.71 mmol)をテトラヒドロフラン 90 mLに溶解し、 10% Pd- C (50% wet) 1.36 gをカ卩えて攪拌、懸濁した後、ギ酸 (88%水溶液） 18 mLを滴下し、 22〜26°Cにて 15時間攪拌した。

[0090] 反応液を濾過して Pd-Cを除去した後、濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン、メタノール、クロ口ホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて中和および抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮乾固することで粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物、 1.31 g (2.68 mmol,収率 57%)を得た。

JH-NMR (ppm) (500 MHz, CDC1 /CD OD=7/3)

3 3

0.16 (IH, m), 0.23 (IH, m), 0.58 (2H, m), 0.95 (IH, m), 1.48-1.52 (2H, m), 1.76 ( IH, m), 1.96 (IH, dt, J = 3.0, 14.0 Hz), 2.07 (IH, dt, J = 4.0, 12.5 Hz), 2.32 (IH, d t, J = 5.5, 12.5 Hz), 2.44 (IH, dd, J = 6.5, 12.5 Hz), 2.62-2.74 (3H, m), 3.10 (IH, s ), 4.12 (IH, ddd, J = 4.5, 8.0, 13.0 Hz), 4.98 (IH, s), 5.23 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.82

(IH, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.78 (2H, m), 7.84-7.87 (2H, m ).

IR (cm— (KBr)

3392, 2945, 1768, 1697, 1624, 1503, 1465, 1397, 1375, 1306, 1244, 1189, 1165, 10 90, 1061, 1025

Mass (ESI)： 489 (M+l) ⁺

[0091] 参考例 3

N- (17-シクロプロピルメチル -4, 5 α -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ -10-ォキソ -モルヒナン- 6 β -ィル)フタルイミド (ィ匕合物 )の合成

[0092] [化 12]

化合物

<ステップ 1 >

[0093] [化 13]

化合物 £

[0094] 参考例 2、ステップ 1で得られた Ν-(3-ベンジルォキシ -17-シクロプロピルメチル -4,5 ひ-エポキシ- 14-ヒドロキシ-モルヒナン- 6 β -ィル) -フタルイミド（ィ匕合物 2) 1.51 g (2.6 7 mmol)をアセトン 50 mLに溶解し、 1N塩酸 5 mLをカ卩えて氷冷した。別の容器に酸化クロム（VI) 274 mg (2.74 mmol)を 9N塩酸 15 mLに溶解し、この溶液を前記の反応溶液に加えて 3 °Cにて 48時間攪拌した。

[0095] 反応液にイソプロピルアルコールを加えて 30分攪拌を行った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて水層の pHを 8とし、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N-(3-ベンジルォキシ -17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 14-ヒドロキシ -10-ォキソ -モルヒナン- 6 β -ィル) -フタルイミド (化合物 £) 435 mg (0.74 mmol,収率 28%)を得た。

[0096] ^JH-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

0.09 (1H, m), 0.33 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.93 (1H, m), 1.50—1.66 (2H, m), 1.79 (

WW [00 TO] + (I+W)98 ： (IS3) ^ss

9皿 '26

ΟΪ '89π 'ζβπ 'ηζι ' 8ζι 'ιεει 'βζετ ' \ 'ΘΪΘΪ 'Z\L\ 'ΘΘΖΪ 'IZSZ 'szez 'uzz

( !) (_τ_ωο) HI

"(ω 'ΗΖ) LS'L-£S'L '(ω 'ΗΖ) SZ'Z— ΐΖ· '(ΖΗ VS = f 'Ρ 'Ηΐ) ZV

I '(^ΖΗ VS = ί 'Ρ 'Ηΐ) 6·9 '(^ΖΗ VS = ί 'Ρ 'Ηΐ) 82"3 '(ω 'Ηΐ) Ζ0· '(^s 'Ηΐ) 8Ζ '(ω

'Η 06 — SZ '(ΖΗ Ζτΐ 'τΐ = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 99 '(^ΖΗ 8 ΐ '9'S = f '^Ρ 'Ηΐ) WZ '(^ζ

Η 2X1 'τΐ = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) WZ '(^ΖΗ ΐ = f ' Ρ 'Ηΐ) Γ2 '(ω 'Ηΐ) 08·ΐ '(ω 'Ηΐ

) ε9·ΐ '(ω Ή2) ε3·ΐ-3^ΐ '(ω 'Ηΐ) S6 '(ω 'Η2) ½ '(ω 'Ηΐ) SS '(ω 'Ηΐ) ZVO

(OQD 'ζ 00，）（ d) 顺- Η_τ [6600] (% 6ε ¾ί鑭南 'louiui iz-0)Sm _0εΐ 呦挲

、缀氺マ fH 峯氺邈 ^¾¾¾QTfiマ crn^ " ^Ο-Μ ^Μ^Μ^ [8600] つ

、

U §ui 86S ( ％ OS) D-Pd

89 •0) ^§ω 00 (9i¾^^» A^ ^^ l-^ - ϋ

^。ェ- » 3^- ^^ ₀¾ΰ₀^ΰ^ - ΐ- ^^ ^>^-ε)-Ν^¾ ΐ₀^^^^

く τ 、 > 600]

₊ (ΐ+ )Ζ83： (IS3) SSB^

•(ω 'ΗΖ) Z8"Z-S8"Z '(ω 'ΗΖ) L-ZVL '(ω 'Η9) WL-6Z'L '(^ζ

Η ·8 = 1" 'Ρ 'Ηΐ) S6'9 '(^ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) TS '(ΖΗ 0 ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) OS'S '(ΖΗ 0 ΐ

= f 'Ρ 'Ηΐ) '(^ΖΗ 8 ΐ ' ·8 '8·， = f 'PPP 'Ηΐ) 9Vf '(^s 'Ηΐ) 8Ζ '(ω 'ΗΖ) 68 —

08 '(ω 'ΗΖ) L^Z-Z^Z '(^ΖΗ Ζτΐ '0·9 = f ' Ρ 'Ηΐ) WZ '(ω 'Η2) ^Z-ZVZ '(ω 'Ηΐ 而 90ozdf/ェ:) d 9ε SSO/ OOZ OAV -6 β -ィル)フタルイミド (ィ匕合物 £)の合成

[化 14]

化合物 Ζ

<ステップ 1 >

[0102] [化 15]

化合物 S

[0103] 参考例 3の方法で得られる Ν- (17-シクロプロピルメチル -4, 5 α -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ- 10-ォキソ -モルヒナン- 6 j8 -ィル)フタルイミド（ィ匕合物互） 210 mg (0.43 mmol )をクロ口ホルム 10 mLに溶解し、ジ -t-ブチルジカルボナート 100 mg (0.46 mmol)および 4-ジメチルァミノピリジン 5 mg (0.04 mmol)をカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。

[0104] 反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N-(3-t-ブトキシカルボ二ロキシ -17-シクロプロピルメチル -4, 5 α -エポキシ- 14-ヒドロキシ -10-ォキソ-モルヒナン- 6 j8 -ィル)フタルイミド（ィ匕合物 152 mg (0.26 mmol,収率 60%)を得た。

[0105] ^JH-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

0.11 (IH, m), 0.35 (IH, m), 0.55 (2H, m), 0.92 (IH, m), 1.46-1.57 (11H, m), 1.66 (IH, dd, J = 3.2, 12.8 Hz), 1.80 (IH, m), 2.15 (IH, dt, J = 4.4, 12.4 Hz), 2.25 (IH, dd, J = 7.2, 12.8 Hz), 2.57 (IH, dt, J = 5.6, 12.8 Hz), 2.63 (IH, dd, J = 6.4, 12.8 H z), 2.74(1H, dq, J = 2.4, 13.6 Hz), 2.87 (IH, dd, J = 4.8, 12.4 Hz), 3.31 (IH, s), 4.0 7 (1H, m), 5.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 H z), 7.71-7.75 (2H, m), 7.82-7.88 (2H, m).

IR (cm— (KBr)

3375, 2974, 1777, 1712, 1681 , 1620, 1383

Mass (ESI)： 587 (M+1) ⁺

<ステップ 2 >

[0106] [化 16]

化合物 2

[0107] ステップ 1で得られた N-(3-t-ブトキシカルボ-口キシ -17-シクロプロピルメチル -4, 5

a -エポキシ- 14-ヒドロキシ -10-ォキソ -モルヒナン- 6 β -ィル)フタルイミド（ィ匕合物 S) 1 13 mg (0.19 mmol)をテトラヒドロフラン 10 mLに溶解し、氷浴にて反応容器を冷却した。 0 °Cにて水素化ホウ素ナトリウム 4.0 mg (0.10 mmol)をカ卩え、添加終了後、氷浴を外して反応液を室温に戻し、室温にて 26時間攪拌した。

[0108] 反応液に酢酸ェチル、蒸留水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、有機層を蒸留水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮乾固を行うことで粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 N-(3-t-ブトキシカルボ-口キシ -17-シクロプロピルメチル -4, 5 α -ェポキシ -10 β , 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル)フタルイミド（ィ匕合物 2) 53 mg (0.09 ,収率 47%)を得た。

JH-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

0.16 (2H, m), 0.53 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.41-1.51 (12H, m), 1.74 (1H, m), 2.38 (1H, dt, J=5.2, 12.4 Hz), 2.55 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J = 6.4, 13.2 Hz), 3.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.09 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 5.2 H z), 5.35 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.70 -7.72 (2H, ,m), 7.81-7.84 (2H, m).

Mass (ESI)： 589 (M+l) ⁺

[0109] <ステップ 3 >

ステップ 2で得られた N-(3-t-ブトキシカルボ-口キシ -17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 10 β , 14-ジヒドロキシモルヒナン- 6 β -ィル)フタルイミド（ィ匕合物 2) 50 mg (0.07 mmol)をクロ口ホルム 4 mLに溶解し、これにトリフルォロ酢酸 1 mLをカ卩えて室温にて 3.5時間攪拌した。

[0110] 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて水層の pHを 8とした後、クロ口ホルムで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮乾固することで粗生成物を得た。得られた粗生成物を、分取シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 Z、 13 mg (0.03 mmol,収率 32%)を得た。

[0111] ^JH-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

0.16 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.91 (IH, m), 1.41-1.48 (3H, m), 1.74 (IH, m), 2.37 ( IH, m), 2.60 (IH, m), 2.76-2.90 (3H, m), 3.00 (IH, dd, J = 6.0, 13.2 Hz), 3.19 (IH, d, J = 5.2 Hz), 4.07 (IH, m), 5.05 (IH, d, J = 5.2 Hz), 5.16 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.8 6 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (IH, d, J = 8.4 Hz),7.71-7.73 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m ).

Mass (ESI)： 489 (M+l) ⁺

[0112] 参考例 5

N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル) -3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド '酒石酸塩 (ィ匕合物 Ιβ)の合成

[0113] [化 17]

10 - ϋ 9—ベ ; M/¾— 、^ 、 ¾^— W'S— ^^。ェ— » ^-Λ^ Λ^Ά ^ΐ ^-ί\)-Η

WW [6Π0]

(i+₊n)LLf ： (IS3) ^ss

fi ）（^ZH 8"Z = f 'P 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) Wl-ZYl

'(ΖΗ Ζ·8 = f ^ 'Ηΐ) ZZ'L '(^ΖΗ Γ8 = f 'P 'Ηΐ) 9Γ9 '(^ΖΗ ΐ·8 = f 'P 'Ηΐ) Z9'9 '(^ΖΗ 8"Z

= f 'P 'Ηΐ) 89·， '(^ 'HS) Z -f '(ZH 8· 'ΐ·8 'STT = f 'PPP 'Ηΐ) Z'f '(^ZH V = Γ

P 'Ηΐ) ΟΓε '(^ΖΗ 6·8ΐ = f 'P 'Ηΐ) SOT '(ω 'ΗΖ) 9 — 6S '(ΖΗ ε·9 = f 'Ρ 'ΗΖ) 8S

'(ω 'Η ^Z-ZVZ '(ω 'Η ε ·ΐ- Π '(ω 'Ηΐ) 38 '(ω 'Η2) W0 '(ω 'Η2) ΓΟ

Ποαο 'ζ οοε) ( a) 顺- Η_Τ

swso/w) O ^国 [8πο] ττ

翻 ψ1

（

WW [9πο] (i+₊n)LLf ： (IS3) ^ss

fi ) (^ZH VS = f 'P 'Ηΐ) 09·9 '(^ΖΗ VS = f 'P

'Hi)eo"s '(ZH 9·ε 8 'ζτι = f 'PPP 'ΗΪ) ε8·ε '(^ζΗ 9'S = f 'p 'ΗΪ) 80·ε '(^ζΗ VSI

= f 'p 'ΗΪ) εο·ε '(ω'Ηε) ζ^ζ '(ω 'ΗΖ) ^Ζ-^Ζ '(^ΖΗ 9·ε Ό'ζι = ί 'ρ Ήε) ζνζ

' ) 9Γΐ '(ω 'ΗΪ) 39"ΐ '(ω Ήε)

'(ω 'ΗΪ) 8·Ο '(ω Ήζ) SS '(ω Ήζ) ζνο

Ποαο 'ζ οοε) ( a) 顺- Η_τ [eno]

^m^ ^m^^^ ^ imm L mo/fo O ^国 [wio] 而 90ozdf/ェ:) d 017 sso/ ooz OAV [0120] [化 19]

•酒石酸

12

[0121] 国際公開 WO 04/033457、実施例 108に記載の方法で表題ィ匕合物 12を得た。

[0122] ^JH-NMR (ppm) (300 MHz, CDC1 )

3

8.06-8.08 (m, 1H), 7.82-7.97 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8 .1 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.92 (ddd, 1H, J = 3.9, 8.3, 13.1 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.32— 2.39 (m, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.46—1.76 (m, 4H), 0.82—0.88 (m, 1H), 0.52—0.57 (m, 2H), 0.12-0.15 (m, 2H) (フリー体）

Mass (ESI)： 509 (M⁺+l)

[0123] 参考例 8

N- (17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14-ジヒドロキシ-モルヒナン- 6 β - ィル) -マレイン酸イミド ·酒石酸塩 (ィ匕合物の合成

[0124] [化 20]

[0125] 6 β -ナルトレキサミン 800 mg (2.34 mmol)を DMF(30 mL)に溶解させ、マレイン酸無水物 252 mg (2.57 mmol),トリェチルァミン 0.48 mL (3.50 mmol)をカ卩えて、室温にて 1 時間半撹拌した。その後、メタンスノレホン酸 0.53 mL (8.18 mmol)を加えて 120 °Cにて 8時間攪拌した。

[0126] 反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物！ ^のフリー体 141 mg (収率 14%)を得た。これを酒石酸塩として表題ィ匕合物を得た。

[0127] 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDC1 )

3

6.70-6.75 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.8—3.9 (1H

, m), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.6-2.7 (3H, m), 2.3—2.4 (

3H, m), 2.12 (1H, dt, J = 12.0, 3.6 Hz), 1.4-1.7 (4H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (

2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) (フリー体)

Mass (ESI)： 423 (M+l)

[0128] ¾細11

ラット拘亩ストレス荷謙脱,雀モデルに針する効

溶媒または化合物 1を皮下投与し、 15分後に拘束ストレス負荷を開始した。その後、

60分間の脱糞数を計測し効果を判定した (1群は 6匹とした)。拘束ストレスを負荷しな

Vヽ対照群は新 U、プラスチックケージに移すのみとした。

[0129] 溶媒として用いた 0.1 w/v %クェン酸含有 5 w/v %キシリトール溶液のみの投与群では、拘束ストレスを負荷しない動物が 60分間に平均 1.0個の糞をしたのに対して拘束ストレス負荷群は平均 6.5個の糞をし、ストレスによる脱糞数の増加が認められた。

[0130] これに対し、化合物丄 (0.15 mg/kg)を投与した拘束ストレス負荷群の脱糞数は平均

1.0個であり、溶媒投与群との比較において、統計学的に有意の脱糞数抑制作用が認められ、機能性腸障害に有効であることが示された。

[0131] 実施例 2

実施例 1と同様にして化合物！^ 11、 12, を評価した。溶媒として用いた 0.1 w/v % クェン酸含有 5 w/v %キシリトール溶液投与群は、拘束ストレス負荷 60分間で平均 7.5 個の糞をした。化合物 Ifiを 0.3 mg/kg投与すると平均 0.3個、化合物 Uを lmg/kg投与すると平均 4.2個、化合物 12を 0.3 mg/kg投与すると平均 3.7個、化合物 13を 10 mg/kg 投与すると平均 4.1個の糞数に減少した。これらの被験物質はいずれも溶媒投与群との比較において、有意な脱糞数抑制作用が認められ、機能性腸障害に有効であるこ

而 90ozdf/ェ:) d £ sso/ ooz OAV

Claims

請求の範囲 [1] -般式 (I)

[化 1]

[式中 R¹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7 から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケ-ル、フラ-ルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)、チェニルアルキル (アルキル部の炭素数は 1から 5)、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し；

R²、 R³は、それぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 7のァルケ-口キシ、炭素数 7から 13のァラルキロキシ、または炭素数 1から 5のアルカノイロキシを表し；

Υ、 Ζは、独立して原子価結合、または- C(=0)_を表し；

kは、 0から 8の整数を表し；

R⁴は、含窒素環状構造上の k個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルキリデン、炭素数 7から 13のシクロアルキルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 7から 13のァラルキリデン、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、イソチオシアナト、（CH ) SR⁶、（CH ) S(0)R⁶、（CH ) S(0 )R⁶、（CH ) OR⁶、（CH )

2 p 2 p 2 p 2 2 p 2 p

C(=0)R⁶、 (CH ) OC(=0)R⁶、 (CH ) CO R⁶、 (CH ) S(0 )NR⁷R⁸、 (CH ) C(=0)NR⁷R⁸、 (C H ) NR⁷R⁸、 (CH ) N(R⁷)C(=0)R⁸、 (CH ) N(R⁷)S(0 )R⁸を表す力 k個の R⁴のうち、同一

2 p 2 p 2 p 2

の炭素原子または硫黄原子に結合した 2個の R⁴がーつの酸素原子となってカルボ- ル基またはスルホキシド基を、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁴がーつの硫黄原子となってチォカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した 4個の R⁴力 ^個の酸素原子となりスルホン基を表す力、または k個の R⁴のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロパノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセ入シクロヘプタノ、またはシクロヘプテノを表し；

2 p 2 p 2 p 2

(CH NR⁷R⁸、 (C

H ) C(=0)NR⁷R⁸、 (CH ) NR⁷R⁸、 (CH ) N(R⁷)C(=0)R⁸、 (CH ) N(R⁷)S(0 )R⁸を表し；

2 p 2 p 2 p 2 p 2

pは 0から 5の整数を表し；

R⁸は、それぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 7のアルケニル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 7から 13のァラルキルを表し； R⁹は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 5のァルケ-ル、炭素数 7から 13 のァラルキル、 (CH R⁶ (p、 R⁶は前記定義に同じ)を表し；

2

で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する機能性腸障害の治療または予防剤。一般式 (I)において、 Yが- C(=0)-である請求項 1に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する機能性腸障害の治療または予防剤。

[3] 一般式（I)にお!/、て、 R¹が水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5 力 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 3から 7 のァルケ-ルであり、 Zが原子価結合であり、

(1) Xがプロべ-レン（-CH - CH=CH- )、 kが 2、または

2

隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて、無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾまたはシクロへキセノを形成する請求項 2に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付カロ塩を有効成分として含有する機能性腸障害の治療または予防剤。

[4] 一般式 (I)において、 Y、 Ζがともに- C(=0)-である請求項 1に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する機能性腸障害の治療または予防剤。

[5] 一般式（I)にお!/、て、 R¹が水素、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5 力 8のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、または炭素数 3から 7 のアルケニルであり、 kが 2から 8の整数であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する 2個の R⁴が一緒になつて、無置換または 1以上の置換基 R⁵で置換されたべンゾ、ピリド、ナフト、シクロプロノノ、シクロブタノ、シクロペンタノ、シクロペンテノ、シクロへキサ入シクロへキセノ、シクロヘプタノ、もしくはシクロヘプテノを形成する請求項 4に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する機能性腸障害の治療または予防剤。

[6] 一般式（I)にお!/、て、 R¹が、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはァリルであり、 R²、 R³が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはァセトキシであり、 -X-がビ-レンであり、 kが 2であり、 2個の R⁴が、一緒になつて無置換または 1から 4個の置換基 R⁵で置換されたべンゾまたはシクロへキセノを形成し、 R⁵が、それぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァ入フエニル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィエル、メチルスルホ -ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、フエノキシ、ァセトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、ェトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミ入ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミ入ァセトアミ入ァセトアミノメチル、またはメタンスルホンアミドであり、 R⁹が水素、またはメチルであり、 R¹

°、 R¹¹が、結合して- 0-であり、 R¹²、 R¹³が共に水素である請求項 4に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩有効成分として含有する機能性腸障害の治療または予防剤。

[7] 機能性腸障害が過敏性腸症候群である請求項 1から 6いずれか一項に記載の機能性腸障害の治療または予防剤。

[8] 請求項 1から 6 、ずれか 1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、機能性腸障害の治療または予防剤の製造のための使用。

[9] 請求項 1から 6 、ずれか 1項に記載の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を患者に投与することを含む機能性腸障害の治療または予防のための方法。