WO2005085221A1 - Beta-ketoamide compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds - Google Patents

Beta-ketoamide compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds Download PDF

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WO2005085221A1
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alkyl
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amino
cycloalkyl
phenyl
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PCT/EP2005/002132
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Gerald-Juergen Roth
Philipp Lustenberger
Marcus Schindler
Leo Thomas
Dirk Stenkamp
Stephan Georg Mueller
Thorsten Lehmann-Lintz
Marco Santagostino
Ralf Richard Hermann Lotz
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to novel /? - Ketoamid compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or be in a different causal relationship with MCH.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior as well as for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal.
  • compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention, as well as processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • the term obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • obesity is basically considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk.
  • BMI body mass index
  • the individuals having a body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared are above the value of 25, especially above 30, as being obese considered suffering.
  • MCH antagonists inter alia WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH-1 R G ⁇ s -coupled MCH-1 R in rodents [3-6], since in contrast to primates, ferrets and dogs, no second MCH receptor has been detected in rodents.
  • Loss of the MCH-1 R leads to lower fat mass, an increased level, in "knock out” mice Energy expenditure and in high-fat diet no weight increase compared to control animals.
  • Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of the energy balance comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941) [3]. In long-term experiments, the animals treated with this antagonist lose significant weight.
  • the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3].
  • the MCH-MCH-1 R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
  • WO 01/82925 also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
  • an object of the present invention to provide novel medicaments suitable for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Further objects of the present invention relate to the demonstration of advantageous uses of the compounds of the invention.
  • It is also an object of this invention to provide a process for preparing the amide compounds of the present invention.
  • Other objects of the present invention will become apparent to those skilled in the art directly from the foregoing and following embodiments. Subject of the invention
  • a first object of the present invention are? -Ketoamide compounds of general formula I.
  • R 1, R 2 are independently H, an optionally mono- or with the radical R 11 multiply substituted C ⁇ alkyl or C. 3 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 - group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered Cydoalkyl distr by -O-, -S- or -NR 13 - may be replaced, or optionally with the remainder R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro-substituted phenyl or pyridinyl, or
  • R 3 H C ⁇ . 6- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C M -alkyl- or phenyl-C ⁇ -alkyl,
  • Z is a single bond or -CR 7a R 7b -CR 7c R 7d -,
  • Y is one of the meanings given for Cy, where R 1 is Y, including the group X and the N-atom joined to R 1 and X, to form a heterocyclic group fused to Y. and / or wherein X may be linked to Y to form a carbamoyl or heterocyclic group fused to Y, and
  • b is the value 0 or 1, -
  • Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings. - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - a unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group an N, O or S atom as a heteroatom, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or having one or two N atoms and an O or S atom as Heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group having one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S, wherein the above-mentioned 4-, 5-, 6- or 7-membered groups on two common adjacent carbon atoms may be fused to a phenyl or pyridine ring, and wherein in the aforementioned 5, 6 or 7 membere
  • R 4 is one of the meanings given for R 17 , C 3 . 6 alkenyl or C 3 . 6- alkynyl,
  • R 5a , R 5b are independently H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-C. 3 -alkyl, CF 3 , F or Cl, where R 5a and R 5b in the meaning of alkyl can be linked together in such a way that, together with the carbon atom to which R 5a and R 5b are bonded, a C 3 . 7- cycloalkyl group is formed,
  • R 7a , R 7c independently of one another are H, F, Cl, C 1-4 -alkyl or CF 3 ,
  • R 7b , R 7d independently H, F, C ⁇ . 4- alkyl, C 3 . Cycloalkyl, C 3-7 -CycIoalkyl-C. 1 3 - alkyl or CF 3 , where R 7a and R 7b, in the meaning of alkyl, can be linked to one another in such a way that they are bound by the CC - AAttoomm, which are bonded to RR 7a and R 7b , a C 3 . 7 cycloalkyl group is formed, wherein R may be connected 7c and R 7d in the meaning alkyl in such a manner that, together with the carbon atom, are bonded to the R 7d and R 7c, C 3 and / or.
  • R 7 cycloalkyl group is formed, or wherein R 7b, and R 7d, may be connected in the meaning of alkyl each other such that together with the two carbon atoms are bonded to the R 7d and 7b, R, C. 3 7 -cycloalkyl group is formed;
  • R 10 is hydroxy, hydroxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, (C 1 -alkoxy) -C 1 . 3- alkyl, carboxy, C ⁇ - alkoxycarbonyl, amino, C ⁇ -alkyl-amino, di- (C 1 ⁇ -alkyl) -amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, amino-C 1 .
  • R 11 is C 1-3 -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 15 -O-, R 15 -Od. 3 -alkyl-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 7 N-, R 18 R 19 N-CO- or cy-,
  • R 3 is one of the meanings given for R 17 ,
  • R 14 halogen, d. 6- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 15 -O-, R 5 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -od.
  • R 15 is H, C 1-4 -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1 . 3- alkyl, pyridinyl or pyridinyl-d .. 3- alkyl,
  • R 16 H d. 6- alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, C 3 - cycloo [kyl-d. 3- alkyl, C 4 . 7 cycloalkenyl, C 4 . 7 - cycloalkenyl-d. 3 -alkyl-, hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, C ⁇ ⁇ -Alkoxy-C 2 . 3- alkyl, amino-C 2 . 6 -alkyl, C ⁇ . 4- alkyl-amino-C 2 _ 6 -alkyl-, di- (C M -alkyl) -amino-C 2 . 6 -alkyl- or cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-C 2 . 6- alkyl,
  • R 17 is one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-d. 3 alkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, d ⁇ alkylcarbonyl, hydroxy-carbonyl-3 C ⁇ _ alkyl, C ⁇ alkoxycarbonyl, C ⁇ _ -AIkoxycarbonyl 4-C. 1 3 alkyl, d_ 4 alkylcarbonylamino-C. 2 3- alkyl-, N- (C 1 -alkylcarbonyl) -N- (C 1 -alkyl) -amino-C 2 . 3- alkyl- : d ⁇ -alkylsulfonyl, d.
  • R 18 , R 19 are independently H or d. 6- alkyl
  • R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C- ,. 6 -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 3 7 - cycloalkyl-d. 3- alkyl, hydroxy-d ⁇ -alkyl, R 22 -d. 3- alkyl or one of the meanings given for R 22 ,
  • R 21 C ⁇ _ 4 alkyl, hydroxy-C 2 . 3- alkyl, C ⁇ alkoxy-C ⁇ e-alkyl, C M alkyl-amino-C 2 . 6 alkyl, di (d ⁇ -alky amino-de-alkyl, cyclo-C 3. 6 -alkylenimino-C 2. 6 alkyl, phenyl-d. 3 alkyl, Cp 4 alkyl carbonyl, C ⁇ alkoxy-carbonyl or d. 4 alkylsulfonyl, R 22 is phenyl-d. 3 -alkoxy, cyclo-C 3 .
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by an in-vivo leaving group
  • the compounds of the present invention have particular activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies.
  • the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor.
  • the compounds according to the invention have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain clearance.
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual diastereomers, enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • physiologically acceptable salts of the above-described and hereinafter described? -Ketoamide compounds are also an object of this invention.
  • compositions comprising at least one inventive? -Ketoamide compound and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • medicaments containing at least one .alpha.-ketoamide compound and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
  • an object of this invention is the use of at least one ⁇ -ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • an object of the present invention is the use of at least one /? - ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in another causal relationship is appropriate.
  • Another object of this invention is the use of at least one inventive? -Ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa , Cachexia, anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia.
  • an object of this invention is the use of at least one .alpha.-ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes Type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diabetes Type II diabetes diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • the present invention has the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders , Depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is the subject.
  • a further subject matter of this invention is the use of at least one .alpha.-ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis, suitable is.
  • the present invention relates to the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
  • an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one inventive /? - Ketoamide compound and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents non-chemically ,
  • a further subject of this invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the ⁇ -ketoamide compounds and / or the corresponding salts according to the invention and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes , Drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of Dyslipidemia or Hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression, besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • an object of this invention is a process for the preparation of? -Ketoamide compounds of the formula I.
  • A, B, b, R 5a and R 5b have the meanings given above, and the radical M OH, Cl, d. 6- alkoxy, d. 6- alkylthio or d. 6 alkyl COO means
  • Another object of this invention relates to a process for the preparation of ß-ketoamide compounds of the formula I.
  • radicals and / or substituents in a compound may each have the same or different meanings given.
  • R 5b is an H atom
  • the following compounds are included, wherein the formula I (keto) indicates the keto form and the formula I (enol) the corresponding enol form:
  • keto form is explicitly indicated; the corresponding enol form which can be readily derived by the person skilled in the art is included according to the invention in each individual case.
  • R 5a , R 5b are each independently H, F, Cl, CF 3 , methyl, ethyl, in particular H, F, methyl, ethyl, particularly preferably H, F, methyl.
  • R 5a and R 5 are connected in is methyl another such that bound 5b together with the carbon atom to which R 5a and R, a cyclopropyl group is formed.
  • R 5a , R 5b are H.
  • R 3 are H, C 1-4 alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl; in particular H or d. 3- alkyl.
  • R 3 particularly preferably denotes H or methyl, in particular H.
  • the substituents R 1 and R 2 may have a meaning as defined above and below as separate radicals or as a bridge connected to one another.
  • the preferred meanings of R 1 and R 2 are described below as separate radicals and then the preferred meanings of interconnected, bridging radicals R 1 and R 2 .
  • Preferred compounds according to the invention therefore have one of the preferred meanings of R 1 and R 2 described below as separate radicals combined with one of the preferred meanings of R 1 and R 2 described below as interconnected radicals forming a bridge.
  • R 1 and R 2 are not linked to one another via an alkylene bridge, then R 1 and R 2, independently of one another, preferably represent an optionally monosubstituted or polysubstituted with the radical R 1 . 8 alkyl or C 3 . 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered Cydoalkyl distr by -O-, -S- or -NR 13 - may be replaced, or optionally with the rest R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro single substituted phenyl or pyridinyl, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 may also be H.
  • one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another with Cl, Br or CN.
  • Preferred meanings of the radical R 11 are d. 3- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 5 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 . 7 -cycloalkyl, cyclo-C 3 .
  • R 11 is one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or Cydo-C 3 . 6 -alkylenimino-, preferably the R 11 substituted C atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly connected to a heteroatom, such as the group -NX- connected.
  • the radicals R 1, R 2 are independently H, d_ 6 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl-3 C ⁇ _ alkyl, (hydroxy-C 3 H 7 -, cycloalkyl) -C- ⁇ _ 3 -alkyl, hydroxy-C ⁇ alkyl-, NC-C 2.
  • the C ⁇ alkyl may bridges in the meanings hydroxy-C. 2 4- alkyl and Ci. 4 -alkoxy-C M -alkyl- additionally be simply substituted with hydroxy, hydroxy-d_ 3 -alkyl, d_ 3 alkyl or C ⁇ - alkoxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy.
  • Preferred substituents of the abovementioned phenyl or pyridyl radicals are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, C, M- alkyl, C 1-4 -alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d. 3 alkylamino, di (C 1.
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C- ,. 6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d_ 3 alkyl,
  • 3- alkyloxy especially hydroxy, hydroxymethyl, methyl and methoxy may be substituted, and wherein C ⁇ alkyl bridges in the meanings hydroxy-C ⁇ -alkyl and C ⁇ alkoxy-C ⁇ -alkyl- additionally simple with hydroxy, Hydroxide. 3 -alkyl, d.
  • 3- alkyl or C ⁇ alkyloxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy may be substituted, and wherein alkyl groups may be mono- or polysubstituted by F and / or simply substituted with Cl.
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C- M- alkyl, C 3 . 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d. 3 -alkyl-, C- ⁇ ⁇ -alkoxy-C 2 .
  • alkyl, cycloalkyl or Cycldalkylalkyl may be mono- or disubstituted by hydroxy, mono- or polysubstituted by F or simply Br, Cl or CN, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 can also mean H
  • R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, propen-3-yl, propyne-3 yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, Pyridylmethy ⁇ , tetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-4-yl-methyl, piperidin-4-yl, N- (C ⁇ ⁇ alkyl ) -piperidin-4-yl, piperidin-4-yl-methyl, N- (C 1 -C 4) -alkyl) -piperidin-4-yl-methyl, where the said ethyl,
  • radicals R 1 and / or R 2 are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2- methyl-propyl, 2-methoxyethyl, 3-aminopropyl, propen-3-yl, propyn-3-yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl , Pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, N-methyl-piperidin-4-yl, N- (methylcarbonyl) -piperidin-4-yl and N- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl, with hydroxyalkyl groups in
  • the substituent R 1 has one of the meanings given above as preferred, but not H
  • the substituent R 2 very particularly preferably denotes H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl or 2-methoxyethyl.
  • At least one of the radicals R, R 2 has a meaning other than H.
  • one or more H atoms may be replaced by R 14 , and
  • R 13 is preferably H, d. 6 alkyl, C ⁇ alkylcarbonyl or d ⁇ alkyloxycarbonyl. More preferably R 13 is H or d- ⁇ -alkyl, in particular H, methyl, ethyl or propyl.
  • R and R 2 form such an alkylene bridge that R 1 R 2 N- is a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1 H-pyrrole, 1, 2,3,6 Tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6J-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, in which the free imine function is substituted with R 13 , piperidine-4 on, morpholine and thiomorpholine means
  • one or more H atoms may be replaced by R 14 , and / or the abovementioned groups in a manner given by the general definition of R 1 and R 2 with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy may be substituted.
  • Particularly preferred groups Cy are phenyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, aza-C 4 . 7 -cycloalkyl-, in particular phenyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, cyclo-C 3 . 5 -alkylenimino-, and NC 1 ⁇ alkyl- (C aza-4. 6 - cycloalkyl) -, where the cyclic groups Cy may be substituted as indicated.
  • the C formed by R 1 and R 2. 2 The 8- alkylene bridge in which -CH 2 groups may be replaced as indicated may be substituted as described with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy, which may be substituted as defined above.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, cyclo-C 3 " 6 -alky] enimino, piperazinyl, 1 H-imidazole, thienyl and phenyl, in particular C 3 . 6 - cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms may each be substituted by C- M- alkyl.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, aza-C 4 . 8 -cycloalky-, oxa-C 4 . 8 - cycloalkyl, 2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one, in particular cyclopentyl and cyclohexyl, the may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms in each case with C -, ⁇ - may be substituted alkyl.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 4 to C 7 cycloalkyl, aza -C 4 . 7 -cycloalky-, phenyl, thienyl, in particular phenyl and pyrrolidinyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms may each be substituted by C- M - alkyl.
  • Cy is preferably C 4 . 8 -cycloalkyl or aza-C. 8 -cycloalkyl.
  • the group has a meaning according to one of the following sub-formulas
  • H atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- by R 14 and / or an H atom by Cy in the meaning C 3 . 7 -cycloalkyl which is mono- or polysubstituted with R 20 , in particular with F, hydroxy, d. Alkyl, CF 3 , d. 3 alkyloxy, OCF 3 or Hydroxy-C ⁇ _3-alkyl may be substituted, and wherein the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more times at one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl Rings can also be substituted in addition simply with Nitro and
  • 3 -alkyl) - or -O- can mean, wherein in the above for X ', X" meanings each a C Atom with R 10 , preferably with a hydroxy, ⁇ -hydroxy-C ⁇ _ 3 -alkyl, ⁇ - (C 1 ⁇ alkoxy) - d_ 3 alkyl and / or C ⁇ alkoxy radical, and / or one or two carbon atoms, each having one or two identical or different substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 . 7 cycloalkyl-C ,.
  • C 4 7 -.. cycloalkenyl, and C 4 7 cycloalkenyl can be substituted C ⁇ 3 alkyl, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents forming a carbocyclic ring system.
  • X ', X "independently of one another in each case one or more C atoms one or more times with F and / or each one or two C atoms independently of one another may be substituted by Cl or Br, and
  • R 2 , R 10 , R 13 , R 14 , R 18 , R 20 , R 21 and X are those given above and below
  • X ', X means "are each independently a single bond or d_ 3 - alkylene and in the event that the group Y via a carbon atom where X' or X" is connected, also -d 3 alkylene-O-.
  • X also denotes -NH-, -N (D- 3- alkyl) - or -O-.
  • X ", X" independently of one another denote a single bond or methylene and in the case that the group Y is connected to X 'or X "via a C atom, also -CH 2 -O-, -CH 2 - NH- or -CH 2 -N (d 3 -alkyl) -, and in the case that the group Y is connected to X "via a C atom, X” also denotes -NH-, -N (C-) ⁇ _ 3 - alkyl) - or -O-.
  • R 14 the following definitions of the substituent R 14 are preferred: F, Cl, Br, d 1-4 -alkyl, C 2 . -Alkenyl, C 2 - 4 alkynyl, Cs ⁇ -cycloalkyl-C ⁇ s-alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ _ 3 -alkyl, C ⁇ alkoxy, ⁇ - (-C-4-alkoxy) -C 1 . 3- alkyl, C 1-4 alkyl-carbonyl, carboxy, d.
  • one or more C atoms may or may not be present repeatedly with F and / or one or two C atoms independently be substituted with Cl or Br, in particular alkyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • Very particularly preferred meanings of the substituent R 14 are F, Cl, C ⁇ alkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl-C ⁇ .. 3 alkyl, hydroxy, hydroxy-3 C ⁇ _ alkyl, d. Alkoxy, C ⁇ . 4- alkoxy-C. 3 -alkyl, amino-C ⁇ . 3- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-amino-C. 3 alkyl, N- (C 3 7 -. Cycloalkyl) -N- (C 1 ⁇ .- alkyl) amino-C 1. 3 alkyl, di (C 1. 4, alkyl) amino-C. 1 3 -alkyl, cyclo-C 3 .
  • R 14 Alkylenimino-C- ⁇ . 3 -alkyl, aminocarbonyl and pyridylamino.
  • R 14 may be a "barren more C atoms, in particular alkyl radicals mono- or polysubstituted with fluorine.
  • preferred meanings of R 14 include, for example, -CF 3 and -OCF 3 .
  • Cy are C 3 . 6 -cycloalkyl and 1-hydroxy-C 3 . 5 -cycloalkyl.
  • the group has a meaning according to one of the following sub-formulas
  • R 14 are each independently F, Cl, C ⁇ alkyl, de-cycloalkyl-d-alkyl, hydroxy, hydroxy-d_ 3 alkyl, d ⁇ alkyloxy, C M alkoxy-ds-alkyl, pyridylamino or aminocarbonyl in each case one or more C atoms, in particular alkyl radicals may be additionally mono- or polysubstituted by F; most preferably methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-hydroxycyclopropyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, pyridylamino or aminocarbonyl; and
  • R is as defined above, in particular H or C ⁇ _ 3 alkyl.
  • R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group
  • a -CH 2 group immediately adjacent to the group R 1 R 2 N- is not denoted by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 - replaced.
  • group X one or two -CH 2 groups are independently replaced by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 -, these are Preferably, groups are spaced from the group R 1 R 2 N- by an alkylene bridge having at least 2 C atoms.
  • two -CH 2 groups are independently replaced by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 -, these groups are preferred separated by an alkylene bridge with at least 2 C atoms.
  • this -CH 2 group is preferably not directly linked to a heteroatom, a double bond or a triple bond.
  • the alkylene bridge X, X 'or X has no or at most one imino group
  • the position of the imino group within the alkylene bridge X, X' or X" is preferably chosen such that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are not directly connected.
  • X is an unbranched d ⁇ -alkylene bridge
  • R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group, and wherein in X is a C atom with R 10 and / or one or two C atoms each having one or two identical or different substituents selected from d. 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 - alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C- ,. 3- alkyl, C 4 . 7 cycloalkenyl and C 4 . 7 cycloalkenyl d. 3 alkyl, in particular d_ 4 alkyl, may be substituted, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be joined together to form a carbocydischen ring system, and
  • one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another and may be substituted simply by Cl or Br, and
  • R 1 , R 4 and R 10 are as defined above and below.
  • -CH 2 -CH CH-, -CH 2 -C ⁇ C-, -CH 2 -CH 2 -O -, CH 2 -CH 2 -CH 2 -O- or
  • R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group
  • X is a C atom with R 10 , preferably a hydroxy, ⁇ -hydroxy-d. 3 alkyl, ⁇ - (C 1. 4 alkoxy) -d. 3 -alkyl and / or C-alkoxy radical, and / or one or two C atoms independently of one another each with one or two identical or different may be substituted, wherein two alkyl radicals may be connected together to form a carbocyclic ring system, and
  • the group Y is connected to X via a C atom (the group Y), -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, which may be unsubstituted or substituted as indicated.
  • R 4 has one of the meanings given for R 17 , preferably one of R 16 .
  • R 4 Particularly preferred meanings of the substituent R 4 are H, C ⁇ " 6 alkyl and C 3 . 6 - Alkenyl. Most preferably, R 4 is H, methyl or ethyl. If R 4 is linked to Y to form a heterocyclic ring system, particularly preferred meanings of R 4 are C 2 . 6- alkyl and C 2 . 6- alkenyl.
  • Y preferably has the meaning phenyl and R 4 preferably has the meaning C 2 . 6- alkyl or C 2 . 6- alkenyl.
  • Heterocyclic ring systems which are preferably formed here are indole, dihydroindole, quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline and benzoxazole.
  • the radical R 4 preferably has the meaning vinyl only if R 4 is bonded to Y to form a heterocyclic ring system.
  • the substituent R 10 is preferably hydroxy, ⁇ -hydroxy-d_3-alkyl, d. Alkoxy or ⁇ - (C 1-4 alkoxy) -C. 3 -alkyl, especially hydroxy, hydroxymethyl or methoxy.
  • the group X preferably has no carbonyl group.
  • substituents are selected from the group consisting of d ⁇ - ⁇ lkyl-, C2 ⁇ alkenyl, C ⁇ 2 alkynyl, C 3. 7, cycloalkyl , C 3 7 cycloalkyl-C ⁇ 3 -... (. C 1 -C 4 alkoxy) alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-C ⁇ -C3 alkyl, -C 1 alkyl ⁇ - 3 and d ⁇ .
  • one C atom may be monosubstituted and / or disubstituted by one C atom and / or one or two C atoms, preferred substituents being selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 1-4 alkenyl, C 1-4 alkynyl, C 3 .
  • Very particularly preferred substituents of one or two C atoms in X, X 'or X are selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, where two alkyl substituents on a C atom also form a Carbocyclic ring can be connected to each other.
  • one or more carbon atoms can additionally be mono- or polysubstituted by F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, may additionally be monosubstituted by Cl or Br.
  • Y denotes a fused bicyclic ring system
  • a preferred meaning of the group X is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, in particular -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -, which may be substituted as indicated.
  • the group Y preferably has a meaning selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl , Chromen-4-onyl, thienyl, benzothienyl, pyrimidinyl or benzofuranyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or one or more N atoms may be substituted with R 21 .
  • R 1 may
  • the bridges X and Z are preferably connected in para-position with the group Y.
  • Y has one of the following meanings
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally being monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups by R 21 .
  • the group Y meaning phenyl may be linked to the group X to form a carbo or heterocyclic group fused to Y.
  • preferred meanings of the interconnected groups -XY- are selected from the list consisting of
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro.
  • the group Y is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d " 4- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy-d. 3 -alkyl, d. 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 .
  • Very particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, d. 3- alkyl, C ⁇ _ 3 -alkoxy, d. 4 - alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, in the case of a phenyl ring also nitro.
  • the group Y represents substituted phenylene Partial formula in which L 1 is one of the previously for R 2 0
  • the bridge Z represents a single bond or -CR 7a R 7b -CR 7c R 7d - wherein R 7a, R 7b, R 7c, R 7d independently preferably H, F, CH 3 or CF mean. 3
  • bridge Z is selected from:
  • bridge Z is a single bond and -CH 2 -CH 2 - Most preferably, Z is a single bond.
  • a preferred meaning of group A is aryl or heteroaryl.
  • the group A is selected from the group of cyclic groups phenyl, pyridinyl or naphthyl, which may be mono- or polysubstituted to one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro.
  • the group A is preferably monosubstituted, disubstituted or trisubstituted. If b has the value 1, the group A is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. If b has the value 1 and the group A is monosubstituted, then the substituent is preferably in the ortho position relative to the ⁇ -ketoamide group.
  • A is one of the groups listed below
  • substituents R 20 of group A are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ⁇ -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy -C. 3 -alkyl, d. 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 alkynyl, carboxy, d- 4 alkoxycarbonyl, d ⁇ alkoxy-d- 3- alkyl, C ⁇ alkoxy-carbonylamino, amino, C lJr alkylamino , di (C 1 ⁇ -alkyl ) -amino-, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, -C. 4 alkyl-amino-carbonyl and di- (C 1. 4 alkyl) amino-carbonyl.
  • R 20 of the group A are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, d ⁇ alkyl, C M alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, C ⁇ alkyl amino and di (C 1 -C 4 alkyl) amino
  • L 2 has one of the meanings given for R 20 or H, preferably F, Cl, Br, I, CH 3 , CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , CN or NO 2 ,
  • L 3 has one of the meanings given for R 20 or H, preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , d ⁇ alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl, C ⁇ _ 4 -alkoxy, C 3 . 7 -cycloalkyl-O-, C 3 . 7 -cycloalkyl-d .. 3 -alkoxy, -COO-C ⁇ -alkyl or -COOH; particularly preferably F, Cl, Br, d. 4- alkyl, CF 3 , methoxy, OCF 3 , CN or NO 2 ; most preferably Cl, Br, CF 3 or NO 2 ;
  • q has the value 0, 1 or 2.
  • A is particularly preferably substituted phenyl according to the above sub-formula in which q is 1 or 2 and / or at least one substituent L 2 is in the meta position to the substituent L 3 .
  • substituent L 3 is Cl, methoxy and CF 3 .
  • the group A is preferably unsubstituted or substituted with L 2 phenyl, wherein L 2 is preferably in the ortho position to the? -Ketoamid- group.
  • L 2 has the meanings given above.
  • b has the value 1
  • a preferred meaning of the group B is aryl or heteroaryl, which may be substituted as indicated.
  • group B are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Most preferably, the group B is phenyl.
  • the group B in the meanings given may be monosubstituted or polysubstituted by R 20 , a phenyl group may additionally also be monosubstituted by nitro.
  • the group B is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. In the case of a single substitution, the substituent is preferably in ortho or para position, in particular para position to group A.
  • Preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d ⁇ -alkyl, hydroxy, hydroxy-C. 3 -alkyl, C- M alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 alkynyl, carboxy, d ⁇ alkoxycarbonyl, C ⁇ alkoxy C ⁇ - 3 alkyl, d ⁇ alkoxy-carbonylamino, amino, d .. amino-4 alkyl, di- (C 1 4- alkyl) amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, aminocarbonyl, C ⁇ ⁇ alkyl-amino-carbonyl and di- (C M -alkyl) - amino-carbonyl-.
  • substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 1-4 alkyl, d. 4- alkoxy, trifluoromethoxy and nitro; in particular fluorine, chlorine, bromine, methoxy, CF 3 and trifluoromethoxy.
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine and methoxy.
  • R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 . More preferably, R 13 is H, C 1-4 alkyl, C 3 . -Cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d_ 3 -alkyl-, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3- alkyl, ⁇ - (C 1 ⁇ alkoxy) -C 2 . 3 -alkyl. Most preferably, R 13 is H or The above-mentioned alkyl groups may be monosubstituted by Cl or mono- or polysubstituted by F.
  • R 15 are H, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d. 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently may additionally be additionally substituted simply with Cl or Br. More preferably R 15 is H, methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the substituent R 16 is preferably H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -Cydoalkyl -C ⁇ _ 3 - alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 " 3 -alkyl- or ⁇ - (C 1. 4 -alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or several C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C-atoms independently of each other additionally simply with Cl or Br can be substituted. More preferably R 16 is H, d. 3- alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 .
  • R 17 preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred or denotes phenyl, phenyl-d. 3 -alkyl, pyridinyl or d. 4- alkylcarbonyl. R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.
  • the substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, d. 4- alkyl, C 2 -
  • R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d ⁇ - alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl and d ⁇ alkoxy, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C-atoms independently can additionally be additionally substituted simply with Cl or Br , Most preferably R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or amino.
  • the substituent R 22 is preferably d. Alkoxy, C 1-4 alkylthio, carboxy,
  • Preferred meanings of the group R 21 are C ⁇ "4 alkyl, alkylcarbonyl, d_ 4 - alkylsulfonyl, -SO 2 -NH 2, -SO 2 -NH-d. 3 alkyl, -SO 2 -N (d. 3 alkyl) 2 and cyclo-C 3. 6 - alkylenimino-sulfonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally simply substituted with Cl or Br.
  • R 21 are H, d ⁇ alkyl, d ⁇ alkylcarbonyl, C - - alkoxycarbonyl, in particular H and C- ⁇ . 3- alkyl.
  • Cy is preferably a C 3 . 7 -cycloalkyl, in particular a C 3 . 6- cycloalkyl group, a C 5 . 7 -Cycloalkenyi group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, a phenyl ring on which a C 5 . 7 -cycloalkyl- or aza-C 4 .
  • aryl or heteroaryl is preferably a monocyclic or fused bicydisches ring system, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms with R 20 , in the case of Phenyl group may additionally be additionally substituted with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 .
  • aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl.
  • heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally be additionally substituted by nitro, and / or
  • Phenyl or pyridyl which may be mono- or polysubstituted by R 20 , and additionally in addition simply with nitro
  • / or B is phenyl which may be monosubstituted or polysubstituted by R 20 , and additionally simply by nitro, and / or
  • b has the value 0 or 1.
  • L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 5a , R 5b and R 20 have the meanings given above and multiply occurring substituents may have the same or different meanings; in particular
  • R 1 , R 2 are independently H, C ⁇ . 6- alkyl, C 3 . Cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl-d_ 3 alkyl, tetrahydropyran-3 or -4-yl, tetrahydropyranyl-d ..
  • R 1 , R 2 are independently methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy- ⁇ ropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl, 2-methoxyethyl, 3-amino propyl, propen-3-yl, propyn-3-yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, N- Methyl-piperidin-4-yl, N
  • R 3 is preferably H or methyl
  • R 14 are each independently of one another F, Cl, d-alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl-C ⁇ _ 3 -alkyl-, hydroxy, hydroxy-d. 3- alkyl, d ⁇ -Alkyloxy, C ⁇ _ 4 -alkoxy-C ⁇ .
  • R 13 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyloxycarbonyl; particularly preferably H or d ⁇ -alkyl;
  • Q is CH or N, in particular CH, where CH may be substituted by R 20 ,
  • L 1 , L 2 , L 3 each independently of one another has one of the meanings given above for R 20 , preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, d. 3- alkyl, C 1-6 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or nitro,
  • p has the value 0 or 1
  • r, s are each independently 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, and
  • Z is a single bond or -CH 2 -CH 2 -, more preferably a single bond means
  • R 5a , R 5 independently of one another are H, F, Cl, methyl or ethyl, particularly preferably H, R 2 0 each independently preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ⁇ - alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy-d. 3- alkyl, C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ alkynyl, carboxy, C-alkoxycarbonyl, C ⁇ alkoxy C ⁇ . 3- alkyl, C ⁇ alkoxy-carbonylamino, amino, C M alkylamino, di (C ⁇ alkyl) amino, cyclo C 3 .
  • R 20 is selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro , d. 4- alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-d. 3- alkyl, C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ alkynyl, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl and C ⁇ alkoxy C- ⁇ . 3 -alkyl.
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • C ⁇ . n- alkyl wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • C 1 . n -Alkylen where n can have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 - CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2 The term C 2 .
  • n- alkynyl wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • C,. n- alkoxy denotes a d. n- alkyl-O-group, in which C ⁇ . n- alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • n -Alkylthio denotes a C ⁇ . n-alkyl-S-group wherein n d_ alkyl is as defined above.
  • groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • n- Cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cydopropyl, cydobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • C 5 . n -Cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 5 to n carbon atoms. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
  • aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • a particularly preferred meaning of "aryl” is phenyl.
  • cyclo-C 3 . 7 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 7 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.
  • cyclo-C 3 . 7 -alkylenimino-carbonyl denotes a previously defined, .Cyclo-C 3 . 7 - Alkylenimino ring which is connected via the imino group with a carbonyl group.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. Examples of such groups are
  • heteroaryl also encompasses the partially hydrogenated heterocyclic aromatic ring systems, in particular the ring systems listed above.
  • partially hydrogenated heterocycles are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc.
  • Heteroaryl particularly preferably denotes a heteroaromatic mono- or bicydic ring system.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • a cleavable by a N-atom in vivo radical is understood to mean, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C t e alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C ⁇ _ 16 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl-, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl
  • Phenylpropoxycarbonyl group a C 1 . 3- alkylsulfonyl-C 2 _ -alkoxycarbonyl, -C. Alkoxy C 2 . -alkoxy-C 2 - alkoxycarbonyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O-CO- group in which R e a d. 8 alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
  • R f is a hydrogen atom, a C
  • R g represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O- group, in which R e to R g are defined as mentioned above,
  • the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
  • radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethy
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained in analogous application to the production process explained in more detail below, which also form the subject of this invention.
  • the abbreviations used below are defined in the introduction to the experimental part or are familiar to the person skilled in the art as such.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, Z, A or B with amine functions these are preferably in protected form, for example, with a Boc, Fmoc or Cbz protecting group used and released at the end of the reactions according to standard methods.
  • compounds of the formula I according to the invention are prepared by reacting an amine of the formula A1 with a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative of the formula A2 using amide derivatives known to the person skilled in the art.
  • the radical M preferably has a meaning selected from OH, Cl, d. 6- alkoxy, -C. 6- alkylthio, C ⁇ . 6- alkyl-COO-, etc.
  • the peptide coupling reagent such as TBTU, is used advantageously in equimolar amounts or in excess, preferably equimolar to 50 mol%, excess relative to the carboxylic acid A2.
  • the reaction can also be carried out in the presence of an equimolar amount of HOBt to the TBTU.
  • carboxylic acid and the corresponding activated carboxylic acid derivatives, such as esters, ortho-esters, carboxylic acid chlorides or anhydrides, are used.
  • Suitable bases are especially tertiary amines such as triethylamine or Hünigbase and alkali metal carbonates, such as potassium carbonate.
  • the reactions are carried out in a suitable solvent or solvent mixture, preference being given to using DMF and / or THF.
  • the carboxylic acid or the carboxylic acid derivative (A2) and the amine (A1) are preferably used in a molar ratio of 1, 5: 1 to 1: 1.5.
  • the reaction is advantageously carried out in a period of 1 to 24 hours in a temperature range from 0 ° C to 120 ° C, preferably from 20 ° C to 80 ° C.
  • the mixed anhydride of the respective carboxylic acid A2 is preferably prepared by reaction of the carboxylic acid with an excess of alkyl chloroformate, preferably isopropyl chloroformate, in a molar ratio of 1: 1 to 1: 1.2.
  • the bases used are preferably tertiary amines, for example N-methylmorpholine, which are used in equimolar amounts to the respective alkyl chloroformate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as THF at temperatures between -20 ° C and 20 ° C, in particular from -15 to 0 ° C, and takes place in a period of 10 to 2400 minutes.
  • a suitable solvent such as THF
  • the mixed anhydride thus obtained is preferably "reacted without further purification with an amine compound (A1).
  • the amine compound (A1) is in excess of the respective carboxylic acid derivative (A2), preferably 5-10 mol% excess, is used.
  • the reaction is carried out, for example, at 0 ° C to 60 ° C in a period of 1 to 4 hours.
  • compounds of the formula I according to the invention are obtained by hydrolysis of the triple bond of the propionic acid amide of the formula B1.
  • the hydrolysis of the propionic acid amide to the corresponding ⁇ -ketoamide is carried out by adding an acid or base and optionally in the presence of an activating nucleophile.
  • Suitable acids for this purpose are, in particular, strong inorganic or organic acids, such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid,
  • Suitable bases are in particular alkali metal hydroxides, carbonates or acetates, such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate or potassium carbonate, or aqueous solutions of secondary or tertiary amines, such as triethylamine, piperidine, morpholine, diisopropylethylamine or diethylamine.
  • the acid or base is advantageously used in molar excess in comparison to propoxide.
  • an activating nucleophile come ' especially secondary amines, such as piperidine, morpholine or diethylamine or thiols, such as ethanethiol or
  • phosphines such as triphenylphosphine or tributylphosphine in question.
  • the reaction is advantageously carried out in a suitable solvent or solvent mixture, for example in alcohols, for example in ethanol, or in acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, if appropriate in each case with the addition of small amounts of water, in particular less than or equal to 10% by volume, based on the volume Solvent, at temperatures between 20 and 120 ° C, preferably in the range Boiling temperature of the solvent, carried out. Suitable reaction times are usually in the range of 1 to 24 hours.
  • Compounds of formula B1 may be prepared by reaction of an amine compound of general formula B2 with a propynoic acid compound of general formula B3 in an organic solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile or toluene in the presence of a base such as triethylamine and activating reagents such as for example, CDI, TBTU or DCC.
  • a base such as triethylamine
  • activating reagents such as for example, CDI, TBTU or DCC.
  • the carboxylic acid chloride or a mixed anhydride of the compound B3 may also be used.
  • the amide linkage methods described in connection with Synthetic Scheme A can also be used here.
  • a compound of general formula B3 may also be prepared by reacting a compound of general formula B5 in an organic solvent such as dioxane, ethanol or THF with or without addition of water with a base such as potassium tertiarybutylate, sodium hydroxide or sodium ethylate at temperatures of 0 ° C to 150 ° C converts. But it is also possible to bring for this reaction, a compound of general formula B5 with pyridine or quinoline at temperatures of 0 ° C to 150 ° C to the reaction.
  • a compound of general formula B5 is obtained by bromination of a compound of general formula B4 in a solvent such as carbon tetrachloride at temperatures between -20 ° C to 100 ° C, preferably at temperatures between 0 ° C and room temperature.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or ⁇ () - tartaric acid, (+) - or ⁇ ( ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or " () -Monomethyltartrat or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example, with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -brucine arise.
  • an optically active acid for example (+) - or ⁇ () - tartaric acid, (+) - or ⁇ ( ) -Diacetyltartaric acid, (+)
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids.
  • the compound of formula (I) in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, for example, can be used to prepare the acid addition salts.
  • alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth metal hydroxides and hydrides into consideration, wherein the hydroxides and hydrides of Alkali metals, especially of sodium and potassium are preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the present invention have activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies.
  • Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the experimental section below.
  • the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Obesity, and eating disorders such as bulimia, including bulimia nervosa.
  • the indications of obesity include especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal
  • compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety.
  • diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may also include hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is suitable.
  • Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, in particular those with
  • obesity such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure , Cardiovascular diseases, in particular
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • an alimentary therapy such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, hyperactive urinary bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign Need to communicate with prostate hyperplasia.
  • the compounds of the invention are potentially useful to prevent and / or treat dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction, and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in nicotine withdrawal from smokers.
  • dependencies is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform certain acts, in particular either to achieve a feeling of well-being or to eliminate discomfort understood.
  • an addictive dependency is understood here as “dependency”.
  • withdrawal symptoms is meant generally symptoms which occur or may occur in the withdrawal of addictive substances in patients dependent on one or more such addictive agents.
  • the compounds of the invention are in particular potentially as active ingredients for To reduce or stop the consumption of tobacco, to treat or prevent nicotine dependence and / or to treat or prevent nicotine withdrawal symptoms, to reduce cravings for tobacco and / or nicotine and generally as anti-smoking agents. Furthermore, the compounds of the invention may be useful to prevent or at least reduce the weight gain typical of smoking cessation of smoking.
  • the substances can furthermore be suitable as active ingredients which prevent or at least reduce the craving for and / or relapse into dependence on addictive substances.
  • Addictive substances are understood to mean in particular but not exclusively psycho-motor active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
  • the compounds of general formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures , in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories incorporate.
  • compositions comprising at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
  • suitable further active substances are, in particular, those which, for example, have the therapeutic efficacy of a reinforce MCH antagonists according to the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a MCH antagonist of the invention.
  • one or more further active substances are selected from the group consisting of - active ingredients for the treatment of diabetes,
  • drugs for the treatment of obesity preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension,
  • - active substances for the treatment of hyperiipidemia including arteriosclerosis
  • - active substances for the treatment of dyslipidemia including arteriosclerosis
  • Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretion accelerators, biguanides, insulins, glucosidase inhibitors, ⁇ 3 adreno receptor agonists.
  • Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • glitazones especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopytamide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins which are synthesized enzymatically from animal-derived insulin, human insulin genetically engineered, e.g. Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood as meaning insulin zinc (containing 0.45 to 0.9% by weight of zinc) and protamine insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
  • Insulin may also include different types, for example, with regard to the time of onset and duration of action ("ultra-immediate action type”, “immediate action type”, “two-phase type”, “intermediate type”, “extended action type”, etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • drugs for the treatment of diabetes include ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
  • Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors are, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50 ⁇ , AS-3201.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
  • GLP-1 analogs are for example Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
  • SGLT-2 inhibitors are AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
  • Agents for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • Examples of preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted.
  • the scope of the substances which may be considered as preferred anti-adiposity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic drug, a serotonergic drug (such as dexfenfluramine, fenfluramine, a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or duloxetine), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexole
  • anorectics include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogues, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein Antagonists, agonists of the glucagon-like peptide-1 receptor, such as exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neutrophotropic factors, such as axokines.
  • therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • calcium antagonists examples include nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
  • Agents for the treatment of hyperlipidemia include arteriosclerosis, include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
  • Agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis include e.g. Drugs that increase HDL spotting, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Drugs that increase HDL spotting such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Agents for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen.
  • Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • the invention also relates to the use of at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety.
  • the eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight.
  • Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use.
  • Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, who have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence.
  • the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
  • BMI body mass index
  • Chamber saturation determined.
  • the R r values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 my
  • Alox E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 microns, item no: 1.01097.9050
  • Methyl-piperidine are dissolved in 100 ml of methylene chloride and 12 hours at
  • Patent application WO 01/27081 or can be carried out at least analogously to the method described therein: (X.1) 4- (piperidin-1-yl-methyl) -phenylamine
  • N-methyl-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine 10.7 g (280 mmol) of lithium aluminum hydride are initially charged in 600 ml of THF and 30.0 g (113 mmol) of N-methoxycarbonyl-4- (2-diethylamino) ethoxy) -phenylamine (Compound XI.l .a) in 300 ml of THF at 0 ° C carefully added dropwise. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After this time, a further 7.00 g (183 mmol) of lithium aluminum hydride are added and the mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature. After this time, carefully neutralize with sodium hydroxide solution. The mixture is filtered, the filtrate over
  • Example 1.0 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula 1-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
  • Example 1.0 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula 11-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
  • Example 4 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula IV-1 are prepared, the starting materials to be employed being indicated in the column "starting materials":
  • Example 5 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula V-1 are prepared, the starting materials to be employed being indicated in the column "starting materials":
  • Example 6 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula VI-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
  • N- ⁇ 4-r2- (4-Amino-piperidin-1-yl-ethyll-3-chloro-phenyl) -3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionamide 0.19 g (0.33 mmol) of N- ⁇ 4- [2- (4-tert-butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl) ethyl] -3-chlorophenyl ⁇ -3-biphenyl-4-yl 3-oxo-propionamide (compound 1.41) are dissolved in 7 ml of methylene chloride, 500 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours.
  • test methods for determining MCH receptor antagonist activity are described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and the biosensing measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of plasmon resonance antagonistic substances, as described by Karlsson OP and Lofas S. in Flow Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors ", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138. Further test methods for MCH receptor antagonist activity are contained in the cited references and patent documents whose description of the test methods is hereby incorporated in this application.
  • MCH-1 Receptor Binding Test Method MCH binding to hMCH-1 R transfected cells
  • Human test cell hMCH-1 R stably transfected into CHO / Galpha16 cells
  • Membranes from human hMCH-1R stably transfected CHO / Galpha16 cells are resuspended by syringe (0.6 x 25 mm needle) and assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1% bovine serum Albumin (protease-free), 0.021% Bacitracin, 1 ⁇ g / ml aprotinin, 1 ⁇ g / ml leupeptin and 1 ⁇ M phosphoramidone) to one
  • assay buffer 50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1% bovine serum Albumin (protease-free), 0.021% Bacitracin, 1 ⁇ g / ml aprotinin, 1 ⁇ g / ml leupeptin and 1 ⁇ M phosphoramidone
  • Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1
  • Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM.
  • the KD value of the radioligand is 0.156 nM.
  • Test Cells Stably-transfected CHO / Galpha 16 cells with hMCH-R1
  • HBSS (10x) (GIBCO) HEPES buffer (1M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probenseed (Sigma) MCH (Bachern) Bovine serum albumin (Serva) (Protease free ) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
  • Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat. No .: BE12-615F). This contains per mL mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM stock solution), 3 mL Hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 ⁇ g / mL stock solution).
  • the cells are plated on 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultured.
  • the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid are added at 37 ° C for 45 minutes. After loading with fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 ⁇ HBSS, 20 mM HEPES) supplemented with 0.07% Probenicid.
  • the test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO.
  • the background fluorescence of unstimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 instrument (Molecular Devices, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm).
  • MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last wash step to the 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 device.
  • D o cellular Ca 2+ mobilization is as a peak of the relative fluorescence minus the background and expressed as percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M) This measurement serves to identify any possible agonistic effect of a test substance.
  • the compounds according to the invention exhibit an MCH receptor antagonistic action in the abovementioned tests.
  • MCH-1 receptor binding test described above is "to 10 9" 6 M, obtain an antagonistic activity in a dose range of about 10 "10 to 10" 5 M, in particular of 10 degrees.
  • active compound 1 denotes one or more compounds according to the invention, including their salts.
  • Composition 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg lactose 20.0 mg hard gelatine capsules 50.0 mg 71.0 mg
  • Active ingredient 1.0 mg lactose 20.0 mg hard gelatine capsules 50.0 mg 71.0 mg
  • Method of preparation The active substance is ground to the particle size required for inhalants. The ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 hub contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
  • composition 1 vial contains:
  • Active substance sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • Composition 1 stroke contains:
  • Active ingredient 1.0 mg lecithin 0.1%
  • micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
  • composition active ingredient 1.0 mg
  • the active substance and the excipients are dissolved in water and in a corresponding
  • Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
  • Disodium hydrogenphosphate Na 2 HPO 4-2H 2 O 2 mg
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; fill in ampoules.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Wfl water for injections
  • Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
  • fill with Wfl to batch volume to fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • composition Active substance 20 mg
  • Preparation Mix active substance, lactose and corn starch homogeneously; granulate with an aqueous solution of povidone; mix with magnesium stearate; press on a tablet press; Tablet weight 200 mg.
  • composition active substance 20 mg corn starch 80 mg
  • Preparation Mix active substance, corn starch and silica homogeneously; mix with magnesium stearate; Fill mixture on a capsule filling machine into hard gelatin capsules size 3.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Wfl water for injections
  • Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
  • fill with Wfl to batch volume Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Abstract

The invention relates to β-ketoamide compounds of general formula (I) wherein the groups and radicals A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5a and R5b have the designations cited in patent claim 1. The invention also relates to medicaments containing at least one inventive amide. As a result of the MCH receptor antagonistic activity, the inventive medicaments are suitable for treating metabolic disorders and/or eating disorders, especially adipositas, bulimia, anorexia, hyperphagia and diabetes.

Description

BETA-KETOAMID-VERBINDUNGEN MIT MCH-ANTAGONISTISCHER WIRKUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL BETA KETOAMIDE COMPOUNDS WITH MCH ANTAGONISTIC EFFECT AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue /?-Ketoamid-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The present invention relates to novel /? - Ketoamid compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or be in a different causal relationship with MCH. Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior as well as for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal. Further, compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention, as well as processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
Hintergrund der ErfindungBackground of the invention
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewey ngsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.The intake of food and its implementation in the body plays an existential role in life for all living things. Therefore, deviations in the intake and conversion of food usually lead to disorders and diseases. The change in human eating and eating habits, particularly in industrialized countries, has in recent decades favored the development of pathological obesity (obesity or obesity), which directly leads to a reduction in mobility and a reduction in the number of people affected by obesity To make matters worse, obesity often leads to other illnesses such as diabetes, dyslipidaemia, high blood pressure, arteriosclerosis and coronary heart disease, and moreover, high body weight alone leads to an increased load on the musculo-skeletal system, leading to chronic complaints and diseases such as arthritis or osteoarthritis, thus obesity is a serious health problem for society.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Verewachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.The term obesity refers to an excess of adipose tissue in the body. In this context, obesity is basically considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk. There is no sharp separation between normal weight and obese individuals, but the health risk associated with obesity is likely to increase continuously with increasing obesity. For reasons of vigilance are related Preferably, with the present invention, the individuals having a body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, are above the value of 25, especially above 30, as being obese considered suffering.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).Apart from physical activity and dietary changes, there is currently no convincing treatment option for effectively reducing body weight. However, since obesity is a high risk factor in the development of serious and even life-threatening diseases, it is even more important to provide pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of obesity. One recently proposed approach is the therapeutic use of MCH antagonists (inter alia WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).Melanin-concentrating hormone (MCH) is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. It is mainly synthesized in the hypothalamus in mammals and reaches further brain regions via the projections of hypothalamic neurons. Its biological activity is mediated in humans by two distinct G protein-coupled receptors (GPCRs) from the family of rhodopsin-related GPCRs, MCH receptors 1 and 2 (MCH-1R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im - Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.Studies of the function of MCH in animal models provide good evidence for a role of the peptide in the regulation of energy balance, i. Alteration of metabolic activity and feed intake [1, 2]. For example, after intraventricular administration of MCH in rats, feed intake is increased compared to control animals. In addition, transgenic rats that produce more MCH than control animals respond after administration of a high-fat diet with greater weight gain than animals with non-experimentally-altered MCH levels. It was also found that there is a positive correlation between periods of increased craving for food and the amount of MCH mRNA in the rat hypothalamus. However, experiments with MCH "knock out" mice are of particular relevance to the function of MCH. Loss of the neuropeptide leads to leaner animals with reduced fat mass, which consume significantly less food than control animals.
Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1 R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.The anorectic effects of MCH are probably mediated by the G αs -coupled MCH-1 R in rodents [3-6], since in contrast to primates, ferrets and dogs, no second MCH receptor has been detected in rodents. Loss of the MCH-1 R leads to lower fat mass, an increased level, in "knock out" mice Energy expenditure and in high-fat diet no weight increase compared to control animals. Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of the energy balance comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941) [3]. In long-term experiments, the animals treated with this antagonist lose significant weight.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.In addition to its anorexic effect, the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3]. Thus, there is clear evidence that the MCH-MCH-1 R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
Literatur:Literature:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571 ): p. 243-7. 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior. Nature, 1996. 380 (6571): p. 243-7. 2. Shimada, M., et al., Mice Lacking melanin-concentrating hormones are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396 (6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8 (8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143 (7): p. 2469-77.
5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.5. Marsh, D., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Be U S A, 2002. 99 (5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438 (3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH- Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.In the patent literature, certain amine compounds are suggested as MCH antagonists. Thus, in WO 01/21577 (Takeda) compounds of the formula
Figure imgf000005_0001
in Ar 1 a cyclic group, X a spacer, Y a bond or a spacer, Ar an aromatic ring which may be condensed with a non-aromatic ring, R 1 and R 2 independently of one another denote H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N atom can form an N-containing hetero ring and R 2 with Ar can also form a spirocyclic ring, R together with the adjacent N atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel
Figure imgf000006_0001
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.Furthermore, in WO 01/82925 (Takeda) also compounds of the formula
Figure imgf000006_0001
in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
Aufgabe der ErfindungObject of the invention
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue ?-Ketoamid-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen.It is an object of the present invention to show novel -K-ketoamide compounds, in particular those which have activity as MCH antagonists.
Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue ?-Ketoamid-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.It is also an object of this invention to provide novel ω-ketoamide compounds which allow mammalian eating habits to be influenced and, particularly in mammals, to achieve a reduction in body weight and / or to prevent an increase in body weight.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen. Gegenstand der ErfindungFurther, it is an object of the present invention to provide novel medicaments suitable for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH. In particular, it is an object of the present invention to provide medicaments for the treatment of metabolic disorders, such as obesity and / or diabetes, as well as diseases and / or disorders associated with obesity and diabetes. Further objects of the present invention relate to the demonstration of advantageous uses of the compounds of the invention. It is also an object of this invention to provide a process for preparing the amide compounds of the present invention. Other objects of the present invention will become apparent to those skilled in the art directly from the foregoing and following embodiments. Subject of the invention
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ?-Ketoamid-Verbindungen der allgemeinen Formel IA first object of the present invention are? -Ketoamide compounds of general formula I.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
in derin the
R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 ein- oder mehrfach substituierte C^-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2- Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cydoalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oderR 1, R 2 are independently H, an optionally mono- or with the radical R 11 multiply substituted C ^ alkyl or C. 3 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 - group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered Cydoalkylgruppe by -O-, -S- or -NR 13 - may be replaced, or optionally with the remainder R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro-substituted phenyl or pyridinyl, or
R1 und R2 bilden eine C2.8-Alkylen-Brücke, in der - eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder - eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO-, -(S02)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R 14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,R 1 and R 2 form a C 2 . 8 -alkylene bridge, in which - one or two -CH 2 groups can be replaced independently of one another by -CH =N- or -CH =CH- and / or - one or two -CH 2 groups independently of one another by - O-, -S-, -SO-, - (S0 2 ) -, -CO-, -C (= CH 2 ) - or -NR 13 - can be replaced so that heteroatoms are not directly connected to each other, and that a group -CO- with the group R 1 R 2 N- is not directly connected, wherein or more H atoms may be replaced by R 1 4 in the above-defined alkylene bridge, and wherein the above-defined alkylene bridge one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy may be substituted such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy - via a single or double bond, - via a common C atom to form a spirocyclic ring system, - via two common adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic hen Ringsystems or - takes place via three or more C and / or N atoms to form a bridged ring system,
R3 H, Cι.6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-CM-alkyl- oder Phenyl-C^-alkyl,R 3 H, Cι. 6- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C M -alkyl- or phenyl-C ^ -alkyl,
X eine d-s-Alkylen-Brücke, in der - eine -CH2-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder - eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N- Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei zwei G-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C^-Aikylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein nicht mit einem Heteroatom unmittelbar verbundenes C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C-,.6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3.7-Cycioalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C1.3-alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl und C4.7-Cycloalkenyl- Cι_3-alkyl- substituierpsein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl- Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, undX is a ds-alkylene bridge in which - a -CH 2 group which is not directly connected to the group R 1 R 2 N- can be replaced by -CH =CH- or -C≡C- and / or - one or two non-adjacent -CH 2 - groups not directly connected to the group R 1 R 2 N-, independently of one another by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 - can be replaced such that in each case two O, S or N atoms or an O are not directly connected to an S atom, wherein the bridge X with R 1 below Inclusion of the N atom connected to R 1 and X may be linked to form a heterocyclic group, wherein the bridge X may additionally be linked to R 2 including the N atom connected to R 2 and X to form a heterocyclic group, and wherein two G atoms or one C and one N atom of the alkylene bridge may be linked together by an additional C 1-6 alkylene bridge, and wherein one not containing e in the heteroatom directly connected C atom with R 10 and / or one or two C atoms each having one or two identical or different substituents selected from C- ,. 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C 1 . 3- alkyl, C 4 . 7 cycloalkenyl and C 4 . 7 -Cycloalkenyl- Cι_ 3 -alkyl- substituierpsein, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be joined together to form a carbocyclic ring system, and
Z eine Einfachbindung oder -CR7aR7b-CR7cR7d-,Z is a single bond or -CR 7a R 7b -CR 7c R 7d -,
Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, undY is one of the meanings given for Cy, where R 1 is Y, including the group X and the N-atom joined to R 1 and X, to form a heterocyclic group fused to Y. and / or wherein X may be linked to Y to form a carbamoyl or heterocyclic group fused to Y, and
A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,A is one of the meanings given for Cy,
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,B is one of the meanings given for Cy,
b den Wert 0 oder 1 ,-b is the value 0 or 1, -
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen. - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatomen, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- oder -(SO2)-Gruppe ersetzt sein können, und wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C -alkyl)-imino-, Methylen-, C^-Alkyl- methylen- oder Di-(C1^-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings. - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - a unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group an N, O or S atom as a heteroatom, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or having one or two N atoms and an O or S atom as Heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group having one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S, wherein the above-mentioned 4-, 5-, 6- or 7-membered groups on two common adjacent carbon atoms may be fused to a phenyl or pyridine ring, and wherein in the aforementioned 5, 6 or 7 membered groups one or two non-adjacent -CH 2 groups independently of one another by a - CO-, -C (= CH 2 ) -, - (SO) - or - (SO 2 ) group may be replaced, and wherein the above-mentioned saturated 6- or 7-membered groups as bridged ring systems with an imino, N- (C -alkyl) -imino-, methylene, C ^ - Alkylmethylene or di (C 1 ^ -alkyl) methylene bridge may be present, and where the abovementioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 ,
R4 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, C3.6-Alkenyl oder C3.6-Alkinyl,R 4 is one of the meanings given for R 17 , C 3 . 6 alkenyl or C 3 . 6- alkynyl,
R5a, R5b unabhängig voneinander H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl, CF3, F oder Cl, wobei R5a und R5b in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C-Atom, an das R5a und R5b gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird,R 5a , R 5b are independently H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-C. 3 -alkyl, CF 3 , F or Cl, where R 5a and R 5b in the meaning of alkyl can be linked together in such a way that, together with the carbon atom to which R 5a and R 5b are bonded, a C 3 . 7- cycloalkyl group is formed,
R7a, R7c unabhängig voneinander H, F, Cl, C^-Alkyl oder CF3,R 7a , R 7c independently of one another are H, F, Cl, C 1-4 -alkyl or CF 3 ,
R7b, R7d unabhängig voneinander H, F, Cι.4-Alkyl, C3. -Cycloalkyl, C3-7-CycIoalkyl-C1.3- alkyl oder CF3, wobei R7a und R7b in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein kköönnnneenn,, ddaassss zzuussaammmmeenn mmiitt ddeemm CC--AAttoomm,, aann ddaass R R7a und R7b gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird, und/oder wobei R7c und R7d in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C-Atom, an das R7c und R7d gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird, oder wobei R7b und R7d in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit den beiden C-Atomen, an die R7b und R7d gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird;R 7b , R 7d independently H, F, Cι. 4- alkyl, C 3 . Cycloalkyl, C 3-7 -CycIoalkyl-C. 1 3 - alkyl or CF 3 , where R 7a and R 7b, in the meaning of alkyl, can be linked to one another in such a way that they are bound by the CC - AAttoomm, which are bonded to RR 7a and R 7b , a C 3 . 7 cycloalkyl group is formed, wherein R may be connected 7c and R 7d in the meaning alkyl in such a manner that, together with the carbon atom, are bonded to the R 7d and R 7c, C 3 and / or. 7 cycloalkyl group is formed, or wherein R 7b, and R 7d, may be connected in the meaning of alkyl each other such that together with the two carbon atoms are bonded to the R 7d and 7b, R, C. 3 7 -cycloalkyl group is formed;
R10 Hydroxy, Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkoxy, (C1 -Alkoxy)-C1.3-alkyl-, Carboxy, C^- Alkoxycarbonyl, Amino, C^-Alkyl-amino-, Di-(C1^-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-, Amino-C1.3-alkyl-,
Figure imgf000010_0001
3-alkyl, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-Ci-s-alkyl-, Amino-C^s-alkoxy-, Cι_4-Alkyl-amino-Cι„3- alkoxy-, Di-(C1^-alkyl)-amino-C1.3-alkoxy-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C1.3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C -alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl-, R11 Cι_3-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-d.3-alkyl-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R 7N-, R18R19N-CO- oder Cy-,R 10 is hydroxy, hydroxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, (C 1 -alkoxy) -C 1 . 3- alkyl, carboxy, C ^ - alkoxycarbonyl, amino, C ^ -alkyl-amino, di- (C 1 ^ -alkyl) -amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, amino-C 1 . 3- alkyl,
Figure imgf000010_0001
3-alkyl, cyclo-Cs-e-alkylenimino-Ci-s-alkyl, amino-C ^ s-alkoxy, Cι_ 4 alkyl-amino-Cι " 3 - alkoxy, di (C 1 ^ -alkyl ) -amino-C 1 . 3 -alkoxy, cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-C 1 . 3 -alkoxy, aminocarbonyl, C ^ -alkyl-aminocarbonyl, di- (C-alkyl) -aminocarbonyl- or cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-carbonyl, R 11 is C 1-3 -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 15 -O-, R 15 -Od. 3 -alkyl-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 7 N-, R 18 R 19 N-CO- or cy-,
R 3 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,R 3 is one of the meanings given for R 17 ,
R14 Halogen, d.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R 5-O-CO-, R15-CO-, R15-CO- O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-d.3-alkyl , R15-O-CO-C^-alkyl, R15-O-CO-NH-, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-d_3-alkyl-, R15-SO2-NH-C^-alkyl-, R15-CO-C1_3-aikyl-, R15-CO-O-C,.3-alkyl-, R16R17N-d.3-alkyl-, R18R19N-CO-d.3-alkyl- oder Cy-d.3- alkyl-,R 14 halogen, d. 6- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 15 -O-, R 5 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -od. 3 alkyl, R 15 -O-CO-C ^ alkyl, R 15 -O-CO-NH-, R 15 -SO 2 -NH-, R 15 -O-CO-NH-d_ 3 alkyl, R 15 -SO 2 -NH-C ^ alkyl, R 15 -CO-C 1 _ 3 -aikyl-, R 15 -CO-OC, .3-alkyl-, R 16 R 17 Nd. 3- alkyl, R 18 R 19 N-CO-d. 3 -alkyl or cy-d. 3 -alkyl,
R15 H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C1.3-alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-d..3-alkyl-,R 15 is H, C 1-4 -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1 . 3- alkyl, pyridinyl or pyridinyl-d .. 3- alkyl,
R16 H, d.6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3- -Cycloa[kyl-d.3-alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7- Cycloalkenyl-d.3-alkyl-, Hydroxy-C2.3-alkyl-, Cι^-Alkoxy-C2.3-alkyl-, Amino-C2.6-alkyl- , Cι.4-Alkyl-amino-C2_6-alkyl-, Di-(CM-alkyI)-amino-C2.6-alkyl- oder Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2.6-alkyl-,R 16 H, d. 6- alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, C 3 - cycloo [kyl-d. 3- alkyl, C 4 . 7 cycloalkenyl, C 4 . 7 - cycloalkenyl-d. 3 -alkyl-, hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, Cι ^ -Alkoxy-C 2 . 3- alkyl, amino-C 2 . 6 -alkyl, Cι. 4- alkyl-amino-C 2 _ 6 -alkyl-, di- (C M -alkyl) -amino-C 2 . 6 -alkyl- or cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-C 2 . 6- alkyl,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, d^-Alkylcarbonyl, Hydroxy- carbonyl-Cι_3-alkyl-, C^-Alkoxycarbonyl-, Cι_4-AIkoxycarbonyl-C1.3-alkyl-, d_ 4-Alkylcarbonylamino-C2.3-alkyl-, N-(C1^-Alkylcarbonyl)-N-(C1^-Alkyl)-amino- C2.3-alkyl-: d^-Alkylsulfonyl, d.4-Alkylsulfonylamino-C2.3-alkyl oder N-(Cι^-Alkylsulfonyi)-N-(d.4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl-,R 17 is one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-d. 3 alkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, d ^ alkylcarbonyl, hydroxy-carbonyl-3 Cι_ alkyl, C ^ alkoxycarbonyl, Cι_ -AIkoxycarbonyl 4-C. 1 3 alkyl, d_ 4 alkylcarbonylamino-C. 2 3- alkyl-, N- (C 1 -alkylcarbonyl) -N- (C 1 -alkyl) -amino-C 2 . 3- alkyl- : d ^ -alkylsulfonyl, d. 4- alkylsulfonylamino-C 2 . 3- alkyl or N- (C 1 -C 4 -alkylsulfonyi) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2 . 3- alkyl,
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d.6-Alkyl,R 18 , R 19 are independently H or d. 6- alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C-,.6-AIkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-d.3-alkyl-, Hydroxy-d^-alkyl, R22-d.3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C- ,. 6 -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 3 7 - cycloalkyl-d. 3- alkyl, hydroxy-d ^ -alkyl, R 22 -d. 3- alkyl or one of the meanings given for R 22 ,
R21 Cι_4-Alkyl, Hydroxy-C2.3-alkyl, C^-Alkoxy-C^e-alkyl, CM-Alkyl-amino-C2.6-alkyl-, Di- (d^-alky -amino-d-e-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.6-alkyl-, Phenyl-d.3-alkyl-, Cp4-Alkyl-carbonyl, C^-Alkoxy-carbonyl oder d.4-Alkylsulfonyl, R22 Phenyl-d.3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2^-alkoxy-, d^-Alkoxy, d.4-Alkylthio, Carboxy, d_4-Alkylcarbonyl, d.4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C-M-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1^.-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C^e-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl- amino-carbonyl, d.4-Alkyl-sulfonyl,
Figure imgf000012_0001
Amino-,
Figure imgf000012_0002
Cyclo- C3.6-alkylenimino-, Phenyl-C^-alkylamino-, N-(C1_4-Alkyl)-phenyl-Cι.3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-Ci-3-alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)-carbonyl, (1 -Pyrrolidinyl)-carbonyl, (l-Piperidinyl)-carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)-carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)- carbonyl, Aminocarbonylamino- oder C^-Alkylaminocarbonyl-amino-,R 21 Cι_ 4 alkyl, hydroxy-C 2 . 3- alkyl, C ^ alkoxy-C ^ e-alkyl, C M alkyl-amino-C 2 . 6 alkyl, di (d ^ -alky amino-de-alkyl, cyclo-C 3. 6 -alkylenimino-C 2. 6 alkyl, phenyl-d. 3 alkyl, Cp 4 alkyl carbonyl, C ^ alkoxy-carbonyl or d. 4 alkylsulfonyl, R 22 is phenyl-d. 3 -alkoxy, cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-C 2 -alkoxy, d 1 -alkoxy, d. 4 alkylthio, carboxy, d_ 4 alkylcarbonyl, d. 4- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C- M- alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -alkyl) -aminocarbonyl, cyclo-C 3 . 6- alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl, cyclo-C 1-6 -alkyleneimino-C 1-4 -alkylaminocarbonyl, phenylamino-carbonyl, d. 4- alkylsulfonyl,
Figure imgf000012_0001
amino,
Figure imgf000012_0002
CycloC 3 . 6 -alkylenimino-, phenyl-C ^ alkylamino, N- (C 1 _ 4 alkyl) phenyl-Cι. 3 -alkylamino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) -carbonyl, (1-pyrrolidinyl) -carbonyl, (1-piperidinyl) -carbonyl, (hexahydroxy) 1-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, aminocarbonylamino or C 1-4 alkylaminocarbonylamino,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in X, R1 bis R4, R10, R1 , R 3 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I,
Figure imgf000012_0003
Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C^-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-d_3-alkyl- und Di-(C1.3-Alkyl)-amino-C1^-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, undwherein in the aforementioned groups and radicals, in particular in X, R 1 to R 4 , R 10 , R 1 , R 3 to R 22 , in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another additionally additionally with Cl or Br and / or in each case one or more phenyl rings independently of one another additionally one, two or three substituents selected from the group F, Cl, Br, I,
Figure imgf000012_0003
Difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, Cι. 3- Alkylamino-, di- (C 1 3 -alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl, cyano, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-C ^ -alkyl-, -C. 3 -alkylamino-d_ 3 alkyl and di (C 1. 3, alkyl) amino-C 1 ^ may have alkyl and / or may be monosubstituted by nitro, and
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by an in-vivo leaving group,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf. Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Diastereomeren, Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.The compounds of the present invention, including the physiologically acceptable salts, have particular activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies. In addition, the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor. In general, the compounds according to the invention have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain clearance. The invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual diastereomers, enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds of the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.Further, the physiologically acceptable salts of the above-described and hereinafter described? -Ketoamide compounds are also an object of this invention.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße ?-Ketoamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.Likewise an object of this invention are compositions comprising at least one inventive? -Ketoamide compound and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße /?-Ketoamid- Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Furthermore, medicaments containing at least one .alpha.-ketoamide compound and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ^-Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.Likewise an object of this invention is the use of at least one ^ -ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.Furthermore, the use of at least one α-ketoamide compound and / or a salt according to the invention for reducing body weight and / or preventing an increase in the body weight of a mammal is an object of this invention.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen /?-Ketoamid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität. Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen -Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.Likewise an object of the present invention is the use of at least one /? - ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity. In addition, an object of this invention is the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in another causal relationship is appropriate.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.Another object of this invention is the use of at least one inventive? -Ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa , Cachexia, anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.Likewise an object of this invention is the use of at least one .alpha.-ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes Type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen -Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.In addition, the present invention has the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders , Depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is the subject.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist. Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen -Ketoamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.A further subject matter of this invention is the use of at least one .alpha.-ketoamide compound and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis, suitable is. In addition, the present invention relates to the use of at least one ketoamide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße /?-Ketoamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.In addition, an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one inventive /? - Ketoamide compound and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents non-chemically ,
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen ?-Ketoamid-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.A further subject of this invention is a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the ω-ketoamide compounds and / or the corresponding salts according to the invention and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes , Drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of Dyslipidemia or Hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression, besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ?-Ketoamid- Verbindungen der Formel IAlso an object of this invention is a process for the preparation of? -Ketoamide compounds of the formula I.
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Figure imgf000015_0001
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5a und R5b die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,where A, B, b, X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 5a and R 5b have the meanings given above and below,
bei dem eine Amin-Verbindung der Formel A1
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wobei X, Y, Z, R1, R2 und R3 die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,in which an amine compound of the formula A1
Figure imgf000016_0001
where X, Y, Z, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above and below,
mit einer Carbonsäure-Verbindung oder einem Carbonsäurederivat der Formel A2with a carboxylic acid compound or a carboxylic acid derivative of the formula A2
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Figure imgf000016_0002
wobei A, B, b, R5a und R5b die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, und der Rest M OH, Cl, d.6-Alkoxy, d.6-Alkylthio oder d.6-Alkyl-COO- bedeutet,wherein A, B, b, R 5a and R 5b have the meanings given above, and the radical M OH, Cl, d. 6- alkoxy, d. 6- alkylthio or d. 6 alkyl COO means
in Gegenwart mindestens einer Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.is reacted in the presence of at least one base in a solvent or solvent mixture.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ß- Ketoamid-Verbindungen der Formel IAnother object of this invention relates to a process for the preparation of ß-ketoamide compounds of the formula I.
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Figure imgf000016_0003
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2 und R3 die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,where A, B, b, X, Y, Z, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above and below,
bei dem eine Propinsäureamid-Verbindung der Formel B1wherein a propionic acid amide compound of formula B1
Figure imgf000016_0004
wobei A, B, b, X, Y, Z, R , R und R die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
Figure imgf000016_0004
where A, B, b, X, Y, Z, R, R and R have the meanings given above,
durch Zugabe einer Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und gegebenenfalls in Gegenwart eines aktivierenden Nucleophils hydrolysiert wird.is hydrolyzed by adding an acid or base in a solvent or solvent mixture and optionally in the presence of an activating nucleophile.
Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, insbesondere die Verbindungen der Formel A1 , A2 und B1 , sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.The starting materials and intermediates used in the synthesis according to the invention, in particular the compounds of the formula A1, A2 and B1, are likewise an object of this invention.
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, X, Y, Z, R1 bis R4, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R10, R11, R13 bis R22, sowie der Index b die zuvor angegebenen Bedeutungen.Unless stated otherwise, the groups, radicals and substituents, in particular A, B, X, Y, Z, R 1 to R 4 , R 5a , R 5b , R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R 10 , R 11 , R 13 to R 22 , and the index b the meanings given above.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.If groups, radicals and / or substituents in a compound occur several times, these may each have the same or different meanings given.
Erfindungsgemäß sind auch die Tautomere der Verbindungen der Formel I, insbesondere auch die Enol-Tautomere der durch die Formel I repräsentierten Keto-Form, umfasst.Also included according to the invention are the tautomers of the compounds of the formula I, in particular also the enol tautomers of the keto form represented by the formula I.
Für den Fall, dass R5b ein H-Atom bedeutet, sind erfindungsgemäß folgende Verbindungen umfasst, wobei die Formel l(Keto) die Keto-Form und die Formel l(Enol) die zugehörige Enol- Form angibt:In the case where R 5b is an H atom, according to the invention the following compounds are included, wherein the formula I (keto) indicates the keto form and the formula I (enol) the corresponding enol form:
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In den nachfolgend angeführten Ausführungsformen und Beispielen ist lediglich die Ketoform explizit angegeben; die entsprechende, für den Fachmann ohne weiteres ableitbare Enolform ist erfindungsgemäß in jedem Einzelfall mit umfasst.
Figure imgf000017_0001
In the embodiments and examples given below, only the keto form is explicitly indicated; the corresponding enol form which can be readily derived by the person skilled in the art is included according to the invention in each individual case.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R5a, R5b sind jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, insbesondere H, F, Methyl, Ethyl, besonders bevorzugt H, F, Methyl. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R5a und R5 in der Bedeutung Methyl derart miteinander verbunden, dass zusammen mit dem C- Atom, an das R5a und R5b gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe gebildet wird.Particularly preferred meanings of the radicals R 5a , R 5b are each independently H, F, Cl, CF 3 , methyl, ethyl, in particular H, F, methyl, ethyl, particularly preferably H, F, methyl. According to a further preferred embodiment, R 5a and R 5 are connected in is methyl another such that bound 5b together with the carbon atom to which R 5a and R, a cyclopropyl group is formed.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten R5a, R5b H.Most preferably, R 5a , R 5b are H.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R3 sind H, C^-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder C3.6-Cycloalkyl-d.3-alkyl-; insbesondere H oder d.3-Alkyl. Besonders bevorzugt bedeutet R3 H oder Methyl, insbesondere H.Preferred meanings of the substituent R 3 are H, C 1-4 alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl; in particular H or d. 3- alkyl. R 3 particularly preferably denotes H or methyl, in particular H.
Die Substituenten R1 und R2 können eine wie zuvor und nachfolgend definierte Bedeutung als separate Reste oder als miteinander verbundene Brücke aufweisen. Der Übersichtlichkeit halber werden nachfolgend zunächst die bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als separate Reste und anschließend die bevorzugten Bedeutungen von miteinander verbundenenen, eine Brücke bildenden Resten R1 und R2 beschrieben. Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen weisen daher eine der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als separate Reste kombiniert mit einer der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als miteinander verbundene, eine Brücke bildende Reste auf.The substituents R 1 and R 2 may have a meaning as defined above and below as separate radicals or as a bridge connected to one another. For the sake of clarity, the preferred meanings of R 1 and R 2 are described below as separate radicals and then the preferred meanings of interconnected, bridging radicals R 1 and R 2 . Preferred compounds according to the invention therefore have one of the preferred meanings of R 1 and R 2 described below as separate radicals combined with one of the preferred meanings of R 1 and R 2 described below as interconnected radicals forming a bridge.
Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine gegebenenfalls mit dem Rest R 1 ein- oder mehrfach substituierte d.8-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cydoalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann. In den Resten R1 und R2 können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br oder CN substituiert sein. Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei d.3-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R 5- O-, Cyano, R16R17N-, C3.7-Cycloalkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(C1^-alkyl)- pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1^-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cydo-C3.6- alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.If R 1 and R 2 are not linked to one another via an alkylene bridge, then R 1 and R 2, independently of one another, preferably represent an optionally monosubstituted or polysubstituted with the radical R 1 . 8 alkyl or C 3 . 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered Cydoalkylgruppe by -O-, -S- or -NR 13 - may be replaced, or optionally with the rest R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro single substituted phenyl or pyridinyl, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 may also be H. In the radicals R 1 and R 2 , one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another with Cl, Br or CN. Preferred meanings of the radical R 11 are d. 3- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 5 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 . 7 -cycloalkyl, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, pyrrolidinyl, N- (C 1 -alkyl) -pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1 -alkyl) -piperidinyl, phenyl and pyridyl, where in the abovementioned groups and radicals one or more carbon atoms Atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another with Cl, Br or CN, and where the abovementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted to one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl group may also be additionally substituted simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 . If R 11 is one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or Cydo-C 3 . 6 -alkylenimino-, preferably the R 11 substituted C atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly connected to a heteroatom, such as the group -NX- connected.
Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, d_6-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3. 5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7- cycloalkyl)-C-ι_3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, NC-C2.3-alkyl-, C^-Alkoxy-C^-alkyl-, Hydroxy-d. 4-alkoxy-C2_4-alkyl-, C-M-Alkoxy-carbonyl-C- -alkyl-, Carboxyl-C^-alkyl-, Amino-C^-alkyl-, C-M-Alkyl-amino-CM-alkyl-, Di-(C -alkyl)-amino-C2. -alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2^- alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1.4-alkyl)-pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl-C^s-alkyl-, N-(C1^-Alkyl)- pyrrolidinyl-C^-alkyl, Piperidin-3-yl oder -4-yl, N-(C1.4-Alkyl)-piperidin-3-yl oder -4-yl, Piperidinyl-C^-alkyl-, N-(C1^-Alkyl)-piperidinyl-C _3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydropyranyi-Cι_3-alkyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrofuranyl- C-|.3-alkyl, Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d_3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome, insbesondere ein C-Atom, unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem Rest R20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. Vorzugsweise können die zuvor angeführten Cycloalkyl-Ringe ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-alkyl, d.3-Alkyl oder d.3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein. Weiterhin vorzugsweise können die C^-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C2.4-alkyl- und Ci. 4-Alkoxy-CM-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-d_3-alkyl, d_3-Alkyl oder C^- Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, CM-Alkyl, d^-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d.3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d-s-alkyl-, d-s-AIkylamino-d-s-alkyl- und Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι_3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.Preferably, the radicals R 1, R 2 are independently H, d_ 6 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl-3 Cι_ alkyl, (hydroxy-C 3 H 7 -, cycloalkyl) -C-ι_ 3 -alkyl, hydroxy-C ^ alkyl-, NC-C 2. 3- alkyl, C ^ alkoxy-C ^ alkyl, hydroxy-d. 4 -alkoxy-C 2 _ 4 -alkyl, C- M- alkoxy-carbonyl-C-alkyl, carboxyl-C 1-6 -alkyl, amino-C 1-6 -alkyl, C- M- alkyl-amino- C is M alkyl, di (C alkyl) amino C 2 . alkyl, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-C 2 ^ - alkyl-, pyrrolidin-3-yl, N- (C 1 4 alkyl.) -Pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-C ^ s-alkyl, N- (C 1 ^ alkyl) - pyrrolidinyl -C ^ alkyl, piperidin-3-yl -4-yl or N- (C 1. 4, alkyl) -piperidin-3-yl or -4-yl, piperidinyl-C ^ alkyl-, N- ( C 1 ^ -alkyl) -piperidinyl-C 3 -alkyl-, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyranyl-C 1 -3 -alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrofuranyl-C-. 3 -alkyl, phenyl, phenyl-d. 3 alkyl, pyridyl or pyridyl alkyl d_ 3, wherein in the above-mentioned groups and radicals one or more C atoms or polysubstituted by F and / or one or two C atoms, in particular a C-atom, independently of one another may simply be substituted by Cl or Br, and wherein the phenyl or pyridyl radical may be monosubstituted or polysubstituted by the radical R 20 and / or simply by nitro. Preferably, the previously mentioned cycloalkyl rings may be mono- or polysubstituted with substituents selected from hydroxy, hydroxy-C. 3 -alkyl, d. 3- alkyl or d. 3 alkyloxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl and methoxy substituted. Further preferably, the C ^ alkyl may bridges in the meanings hydroxy-C. 2 4- alkyl and Ci. 4 -alkoxy-C M -alkyl- additionally be simply substituted with hydroxy, hydroxy-d_ 3 -alkyl, d_ 3 alkyl or C ^ - alkoxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy. Preferred substituents of the abovementioned phenyl or pyridyl radicals are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, C, M- alkyl, C 1-4 -alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d. 3 alkylamino, di (C 1. 3, alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-ds-alkyl, ds-AIkylamino-ds-alkyl and Di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl-, where a phenyl radical may also be monosubstituted by nitro.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C-,.6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d_3-alkyl-,Particularly preferred meanings of the radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C- ,. 6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d_ 3 alkyl,
Tetrahydropyran-3- oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-Cι_3-alkyl, Piperidin-3-yl oder -4-yl, N-(C^- Alkyl)-piperidin-3-yl oder -4-yl, Piperidinyl-Cι.3-alkyl-, N-(CM-Alkyl)-piperidinyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl, Pyridyl, Phenyl-Cι_3-alkyl, Pyridyl-d-s-alkyl, Hydroxy-C2 t-alkyl, C- -Alkoxy-C^-alkyl, Amino-C^-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C^-alkyl- und Di-(C1^-alkyl)-amino-CM-alkyl-, wobei Cycloalkyl-Ringe ein-, zwei- oder dreifach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-d_3-alkyl, C^-Alkyl oder Cι.3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei C^-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C^-alkyl- und C^-Alkoxy-C^-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, d.3-Alkyl oder C^-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und wobei Alkyl-Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder einfach mit Cl substituiert sein können.Tetrahydropyran-3 or 4-yl, tetrahydropyranyl-C 1-3 -alkyl, piperidin-3-yl or -4-yl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidin-3-yl or -4-yl, piperidinyl Cι. 3- alkyl, N- (C M alkyl) piperidinyl -C. 3 -alkyl-, phenyl, pyridyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridyl-ds-alkyl, hydroxy-C 2 -t- alkyl, C 1-6 -alkoxy-C 1-4 -alkyl, amino-C 1-4 -alkyl-, d 1 - alkyl-amino-C ^ alkyl- and di- (C 1 ^ alkyl) amino-C M alkyl, wherein cycloalkyl rings once, twice or three times with substituents selected from hydroxy, hydroxy-d_ 3 - alkyl, C ^ -alkyl or -C. 3- alkyloxy, especially hydroxy, hydroxymethyl, methyl and methoxy may be substituted, and wherein C ^ alkyl bridges in the meanings hydroxy-C ^ -alkyl and C ^ alkoxy-C ^ -alkyl- additionally simple with hydroxy, Hydroxide. 3 -alkyl, d. 3- alkyl or C ^ alkyloxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy may be substituted, and wherein alkyl groups may be mono- or polysubstituted by F and / or simply substituted with Cl.
Ebenfalls besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C-M-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-d.3-alkyl-, C-ι^-Alkoxy-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycldalkylalkylgruppe ein- oder zweifach mit Hydroxy, ein- oder mehrfach mit F oder einfach Br, Cl oder CN substituiert sein kann, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.Also particularly preferred meanings of the radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C- M- alkyl, C 3 . 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d. 3 -alkyl-, C-ι ^ -alkoxy-C 2 . 3 -alkyl, pyridyl and benzyl, where the alkyl, cycloalkyl or Cycldalkylalkylgruppe may be mono- or disubstituted by hydroxy, mono- or polysubstituted by F or simply Br, Cl or CN, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 can also mean H
Ganz besonders bevorzugte Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Propen-3-yl, Propin-3-yl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl methyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Pyridyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyϊ, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl-methyl, Piperidin-4-yl, N-(Cι^-Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidin-4-yl- methyl, N-(Cι^-Alkyl)-piperidin-4-yl-methyl, wobei die genannten Ethyl, Propyl und Butyl- Reste einfach mit Amino, Methylamino oder Dimethylamino oder ein- oder zweifach mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, und wobei die genannten Cycloalkyl-Ringe ein- oder zweifach mit Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methyl substituiert sein können, und wobei Methyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können.Very particularly preferred radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, propen-3-yl, propyne-3 yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, Pyridylmethyϊ, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-4-yl-methyl, piperidin-4-yl, N- (Cι ^ alkyl ) -piperidin-4-yl, piperidin-4-yl-methyl, N- (C 1 -C 4) -alkyl) -piperidin-4-yl-methyl, where the said ethyl, propyl and butyl radicals are readily substituted with amino, methylamino or dimethylamino or may be monosubstituted or disubstituted by hydroxy, methoxy or ethoxy, and wherein said cycloalkyl rings may be substituted once or twice with hydroxy, hydroxymethyl or methyl, and wherein methyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine ,
Beispiele ganz besonders bevorzugter Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-HydroxyethyI, 2-Hydroxy-propyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2- methyl-propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Amino-propyl, Propen-3-yl, Propin-3-yl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, (1-Hydroxycyclo- propyl)methyl, Phenyl, Pyrdiyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4-yl, N-Methyl- piperidin-4-yl, N-(Methylcarbonyl)-piperidin-4-yl und N-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl, wobei Hydroxyalkyl-Gruppen zusätzlich mit Hydroxy substituiert sein können, und wobei einer der Reste R , R2 auch H bedeuten kann.Examples of very particularly preferred meanings of the radicals R 1 and / or R 2 are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2- methyl-propyl, 2-methoxyethyl, 3-aminopropyl, propen-3-yl, propyn-3-yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl , Pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, N-methyl-piperidin-4-yl, N- (methylcarbonyl) -piperidin-4-yl and N- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl, with hydroxyalkyl groups in addition may be substituted by hydroxy, and wherein one of the radicals R, R 2 may also be H.
Besitzt der Substituent R1 eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, aber nicht H, so bedeutet der Substituent R2 ganz besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2Ηydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl.If the substituent R 1 has one of the meanings given above as preferred, but not H, then the substituent R 2 very particularly preferably denotes H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl or 2-methoxyethyl.
Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R , R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.Particularly preferably, at least one of the radicals R, R 2 , very particularly preferably both radicals, has a meaning other than H.
Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3.7- Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=CH- ersetzt sein kann und/oder eine -CH2-Gruppe, die vorzugsweise nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbart ist, durch -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13-, besonders bevorzugt durch durch -O-, -S- oder -NR13-, derart ersetzt sein kann, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist,If R 1 and R 2 form an alkylene bridge, this is preferably a C 3 . 7 - Alkylene bridge in which a not adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group -CH 2 group can be replaced by -CH = CH- and / or a -CH 2 group, preferably is not adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group, by -O-, -S-, -CO-, -C (= CH 2 ) - or -NR 13 -, more preferably by -O -, -S- or -NR 13 -, may be replaced such that heteroatoms are not directly connected to each other, and that a group -CO- is not directly connected to the group R 1 R 2 N-,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, undwherein in the above-defined alkylene bridge, one or more H atoms may be replaced by R 14 , and
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy über eine Einfach- oder Doppelbindung, über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt. R13 bedeutet vorzugsweise H, d.6-Alkyl, C^-Alkylcarbonyl oder d^-Alkyloxycarbonyl. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder d-β-Alkyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl oder Propyl.wherein the previously defined alkylene bridge with a carbo- or heterocyclic group Cy may be substituted such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy via a single or double bond, via a common carbon atom to form a spirocyclic ring system on two common adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system or - over three or more C and / or N atoms to form a bridged ring system takes place. R 13 is preferably H, d. 6 alkyl, C ^ alkylcarbonyl or d ^ alkyloxycarbonyl. More preferably R 13 is H or d-β-alkyl, in particular H, methyl, ethyl or propyl.
Weiterhin bevorzugt bilden R und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol, 1 ,2,3,6- Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6J-Tetrahydro-1 H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet,Further preferably, R and R 2 form such an alkylene bridge that R 1 R 2 N- is a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1 H-pyrrole, 1, 2,3,6 Tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6J-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, in which the free imine function is substituted with R 13 , piperidine-4 on, morpholine and thiomorpholine means
insbesondere ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperidin-4-on, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet,in particular selected from pyrrolidine, piperidine, piperidin-4-one, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 , morpholine and thiomorpholine,
wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein- oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann. Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind Phenyl, C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4.7-cycloalkyl-, insbesondere Phenyl, C3.6-Cycloalkyl, Cyclo-C3.5-alkylenimino-, sowie N-C1^-Alkyl-(aza-C4.6- cycloalkyl)-, wobei die cyclischen Gruppen Cy wie angegeben substituiert sein können.wherein according to the general definition of R 1 and R 2, one or more H atoms may be replaced by R 14 , and / or the abovementioned groups in a manner given by the general definition of R 1 and R 2 with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy may be substituted. Particularly preferred groups Cy are phenyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, aza-C 4 . 7 -cycloalkyl-, in particular phenyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, cyclo-C 3 . 5 -alkylenimino-, and NC 1 ^ alkyl- (C aza-4. 6 - cycloalkyl) -, where the cyclic groups Cy may be substituted as indicated.
Die von R1 und R2 gebildete C2.8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein, die wie zuvor angegeben definiert substituiert sein können.The C formed by R 1 and R 2. 2 The 8- alkylene bridge in which -CH 2 groups may be replaced as indicated may be substituted as described with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy, which may be substituted as defined above.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über eine Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Cyclo-C3„6-alky]enimino-, Piperazinyl, 1 H-lmidazol, Thienyl und Phenyl, insbesondere C3.6- Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C-M-Alkyl substituiert sein können.In the case that the alkylene bridge is connected to a group Cy via a single bond, Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, cyclo-C 3 " 6 -alky] enimino, piperazinyl, 1 H-imidazole, thienyl and phenyl, in particular C 3 . 6 - cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms may each be substituted by C- M- alkyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4.8-cycloalky-, Oxa-C4.8- cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1 H-chinazolin-4-on, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C-,^- Alkyl substituiert sein können.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via a common carbon atom to form a spirocyclic ring system, Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, aza-C 4 . 8 -cycloalky-, oxa-C 4 . 8 - cycloalkyl, 2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one, in particular cyclopentyl and cyclohexyl, the may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms in each case with C -, ^ - may be substituted alkyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicydischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4_ 7-Cycloalkyl, Aza-C4.7-cycloalky-, Phenyl, Thienyl, insbesondere Phenyl und Pyrrolidinyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C-M- Alkyl substituiert sein können.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via two common adjacent C and / or N atoms to form a fused bicydic ring system, Cy is preferably selected from the group consisting of C 4 to C 7 cycloalkyl, aza -C 4 . 7 -cycloalky-, phenyl, thienyl, in particular phenyl and pyrrolidinyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms may each be substituted by C- M - alkyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4.8-Cycloalkyl oder Aza-C .8-cycloalkyl.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via three or more C and / or N atoms to form a bridged ring system, Cy is preferably C 4 . 8 -cycloalkyl or aza-C. 8 -cycloalkyl.
Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe
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eine Bedeutung gemäß einer der folgenden TeilformelnMost preferably, the group has
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a meaning according to one of the following sub-formulas
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worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3.7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, d. -Alkyl, CF3, d.3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-Cι_3-Alkyl substituiert sein kann, ersetzt sein können und wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann undwherein one or more H atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- by R 14 and / or an H atom by Cy in the meaning C 3 . 7 -cycloalkyl which is mono- or polysubstituted with R 20 , in particular with F, hydroxy, d. Alkyl, CF 3 , d. 3 alkyloxy, OCF 3 or Hydroxy-Cι_3-alkyl may be substituted, and wherein the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more times at one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl Rings can also be substituted in addition simply with Nitro and
X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder d.3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Grupe Y) mit X' bzw. X" verbunden ist, auch -C^-Alkylen-O-, -d.3-Alkylen-NH- oder -C1.3-Alkylen-N(C1.3-alkyl)-, undX ', X "independently of one another a single bond or the d 3 -alkylene and for the case that the group Y is connected via a C atom (the group Y) with X' or X", also -C ^ alkylene -O-, -d. 3 -alkylene-NH- or -C 1 . 3- alkylene-N (C 1, 3 -alkyl) -, and
X" zusätzlich auch -O-d„3-Alkylen, -NH-d-3-Alkylen oder -N(C1.3-alkyl)-C1.3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X" verbunden ist, auch -NH-, -N(O,.3-alkyl)- oder -O- bedeuten kann, wobei in den zuvor für X', X" genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R10, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι_3-alkyl-, ω-(C1^-Alkoxy)- d_3-alkyl- und/oder C^-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d. 6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C-,.3-alkyl, C4.7- Cycloalkenyl und C4.7-Cycloalkenyl-Cι.3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in X', X" unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können undX "additionally also -Od" 3 -alkylene, -NH-d- 3- alkylene or -N (C 1, 3 -alkyl) -C 1, 3 -alkylene and in the event that the group Y is replaced by a C Atom (the group Y) with X ", also -NH-, -N (O ,. 3 -alkyl) - or -O- can mean, wherein in the above for X ', X" meanings each a C Atom with R 10 , preferably with a hydroxy, ω-hydroxy-Cι_ 3 -alkyl, ω- (C 1 ^ alkoxy) - d_ 3 alkyl and / or C ^ alkoxy radical, and / or one or two carbon atoms, each having one or two identical or different substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 . 7 cycloalkyl-C ,. 3 alkyl, C 4 7 -.. cycloalkenyl, and C 4 7 cycloalkenyl can be substituted Cι 3 alkyl, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents forming a carbocyclic ring system. in which X ', X "independently of one another in each case one or more C atoms one or more times with F and / or each one or two C atoms independently of one another may be substituted by Cl or Br, and
worin R2, R10, R13, R14, R18, R20, R21 und X die zuvor und nachstehend angegebenenwherein R 2 , R 10 , R 13 , R 14 , R 18 , R 20 , R 21 and X are those given above and below
Bedeutungen besitzen.Own meanings.
Vorzugsweise bedeuten X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder d_3- Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" bzw. X" verbunden ist, auch -d.3-Alkylen-O-, -C|..3-Alkylen-NH- oder -d.3-Alkylen-N(Cι.3-alkyI)-, und X" zusätzlich auch -O-d.3-Alkylen, -NH-d.3-Alkylen oder -N(C1.3-alkyl)-C1.3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, bedeutet X " auch -NH-, -N(d-3-alkyl)- oder -O-. Besonders bevorzugt bedeuten X", X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder Methylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X' bzw. X" verbunden ist, auch -CH2-O-, -CH2-NH- oder -CH2-N(d.3-alkyl)-, und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, bedeutet X" auch -NH-, -N(C-ι_3- alkyl)- oder -O-.Preferably, X ', X means "are each independently a single bond or d_ 3 - alkylene and in the event that the group Y via a carbon atom where X' or X" is connected, also -d 3 alkylene-O-. C 1 -C 3 -alkylene-NH- or -d-C 3 -alkylene-N (C 1 -C 3 -alkylene) -, and X "additionally also -Od 3 -alkylene, -NH-d. 3- alkylene or -N (C 1, 3 -alkyl) -C 1 . 3 -alkylene and in the event that the group Y is connected to X "via a C atom, X" also denotes -NH-, -N (D- 3- alkyl) - or -O-. Particularly preferably, X ", X" independently of one another denote a single bond or methylene and in the case that the group Y is connected to X 'or X "via a C atom, also -CH 2 -O-, -CH 2 - NH- or -CH 2 -N (d 3 -alkyl) -, and in the case that the group Y is connected to X "via a C atom, X" also denotes -NH-, -N (C-) ι_ 3 - alkyl) - or -O-.
In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, Cl, Br, d^-Alkyl, C2. -Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Cs^-Cycloalkyl-C^s-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-Cι_3-alkyl-, C^-Alkoxy, ω-(Cι-4- Alkoxy)-C1.3-alkyl-, C^-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, d.4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl- d_3-alkyl-, C1_4-Alkoxycarbonyl-C1..3-alkyl-l d.4-Alkoxy-carbonylamino-, C^-Alkoxy-carbonyl- amino-C^^alkyl, Amino-, d^-Alkyl-amino-, C3.7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3.7-Cycloalkyl)-N- (d^-alky -amino-, Di-(C1^-alkyl)-amino-, Amino-d.3-alkyl-, C1.4-Alkyl-amino-C1.3-alkyl-, C3.7- Cydoalkyl-amino-d.3-alkyl-, N-(C3.7-Cycloalkyl)-N-(C -alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Di-(C-ι^- alkyl)-amino-Cι^-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-d.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino- carbonyl-, C3.7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3.7-Cydoalkyl)-N-(Cι.4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di^C^-alky -amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-d.3-alkyl-amino-. In den genannten Bedeutungen des Rests R14 können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein, insbesondere Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein.In the above-mentioned preferred and particularly preferred meanings of R 1 R 2 N, the following definitions of the substituent R 14 are preferred: F, Cl, Br, d 1-4 -alkyl, C 2 . -Alkenyl, C 2 - 4 alkynyl, Cs ^ -cycloalkyl-C ^ s-alkyl, hydroxy, hydroxy-Cι_ 3 -alkyl, C ^ alkoxy, ω- (-C-4-alkoxy) -C 1 . 3- alkyl, C 1-4 alkyl-carbonyl, carboxy, d. 4 alkoxycarbonyl, hydroxy-carbonyl-d_ 3 alkyl, C 1 _ 4 alkoxycarbonyl-C 1 3 alkyl .. l d. 4- alkoxycarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylamino C 1-4 alkyl, amino, C 1-6 alkylamino, C 3 . 7 cycloalkyl-amino, N- (C 3. 7 cycloalkyl) -N- (d ^ -alky -amino, di- (C1 ^ alkyl) -amino, amino-d. 3 alkyl .., C 1 -C 4 alkyl-amino-C 1 3 alkyl, C 3 7 -.. Cydoalkyl d-amino-3 alkyl, N- (C 3 7 cycloalkyl.) -N- (C - alkyl) amino-C 1 alkyl 3, di (Cι. ^ - alkyl) amino-Cι ^ alkyl, cyclo-C 3 H 6 -alkylenimino d-3 alkyl, aminocarbonyl.. , C ^ alkyl-amino- carbonyl, C 3. 7 cycloalkyl-amino-carbonyl, N- (C3. 7 -cycloalkyl) -N- (Cι. 4 -alkyl) -amino-carbonyl, di C 1 -C 4 -alkyl -amino-carbonyl-, pyridinyl-oxy-, pyridinyl-amino-, pyridinyl-d 3 -alkyl-amino-. In the abovementioned meanings of the radical R 14 , one or more C atoms may or may not be present repeatedly with F and / or one or two C atoms independently be substituted with Cl or Br, in particular alkyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
Ganz besonders bevorzugten Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, Cl, C^-Alkyl, C3_ 6-Cycloalkyl-Cι..3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-Cι_3-alkyl, d. -Alkoxy, Cι.4-Alkoxy-Cι.3-alkyl, Amino-Cι.3-alkyl-,
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C3.7-Cycloalkyl-amino-Cι.3-alkyl-, N-(C3.7- Cycloalkyl)-N-(C1^.-alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Di-(C1.4-alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-C-ι.3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino. In den genannten Bedeutungen des Rests R14 können ein'öder mehrere C-Atome, insbesondere Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. So umfassen bevorzugte Bedeutungen von R14 beispielsweise auch -CF3 und -OCF3.Very particularly preferred meanings of the substituent R 14 are F, Cl, C ^ alkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl-Cι .. 3 alkyl, hydroxy, hydroxy-3 Cι_ alkyl, d. Alkoxy, Cι. 4- alkoxy-C. 3 -alkyl, amino-Cι. 3- alkyl,
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C 3 . 7 -cycloalkyl-amino-C. 3 alkyl, N- (C 3 7 -. Cycloalkyl) -N- (C 1 ^ .- alkyl) amino-C 1. 3 alkyl, di (C 1. 4, alkyl) amino-C. 1 3 -alkyl, cyclo-C 3 . 6 - Alkylenimino-C-ι. 3 -alkyl, aminocarbonyl and pyridylamino. In the above-mentioned meanings of the group R 14 may be a "barren more C atoms, in particular alkyl radicals mono- or polysubstituted with fluorine. Thus, preferred meanings of R 14 include, for example, -CF 3 and -OCF 3 .
Ist in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3.7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, ersetzt, so bedeutet Cy vorzugsweise C3.6-cycloalkyl und R20 vorzugsweise F, Hydroxy, C^-Alkyl, CF3, d_3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-d_3-Alkyl, insbesondere F, Hydroxy, Methyl, Methoxy,Is in the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- an H atom by Cy in the meaning C 3 . 7 -cycloalkyl, which may be mono- or polysubstituted with R 20 , replaced, so Cy preferably C 3 . 6 cycloalkyl and R 20 is preferably F, hydroxy, C ^ alkyl, CF 3, D_3 alkyloxy, OCF 3, or hydroxy-d_ 3 alkyl, in particular F, hydroxy, methyl, methoxy,
CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl. Hierbei besonders bevorzugte Bedeutungen von Cy sind C3. 6-Cycloalkyl und 1-Hydroxy-C3.5-cycloalkyl. Ganz besonders bevorzugt besitzt die Gruppe
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eine Bedeutung gemäß einer der folgenden TeilformelnCF 3 , OCF 3 or hydroxymethyl. Particularly preferred meanings of Cy are C 3 . 6 -cycloalkyl and 1-hydroxy-C 3 . 5 -cycloalkyl. Most preferably, the group has
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a meaning according to one of the following sub-formulas
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wobei die Gruppe R13 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, undwherein the group R 13 has the meanings given above and below, and
wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3.6-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, d.3-Alkyl, CF3, d_3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-Cι„3-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können, und wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und wobeiwherein in the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more H atoms by R 14 and / or an H atom by Cy in the meaning C 3 . 6 -cycloalkyl which is mono- or polysubstituted by R 20 , in particular by F, hydroxy, d. 3 alkyl, CF 3, d_ 3 alkyloxy, OCF 3, or hydroxy-Cι "3 alkyl, particularly preferably with F, hydroxy, methyl, methoxy, CF 3, OCF 3 or hydroxymethyl may be substituted, may be substituted, and wherein the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be monosubstituted or polysubstituted, preferably simply substituted on one or more carbon atoms by R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally also be substituted simply by nitro and in which
R14 jeweils unabhängig voneinander F, Cl, C^-Alkyl, d-e-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-d_3-alkyl, d^-Alkyloxy, C-M-Alkoxy-d-s-alkyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet, wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome, insbesondere Alkyl-Reste zusätzlich ein- oder mehrfach mit F substituiert sein können; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-Hydroxycyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet; undR 14 are each independently F, Cl, C ^ alkyl, de-cycloalkyl-d-alkyl, hydroxy, hydroxy-d_ 3 alkyl, d ^ alkyloxy, C M alkoxy-ds-alkyl, pyridylamino or aminocarbonyl in each case one or more C atoms, in particular alkyl radicals may be additionally mono- or polysubstituted by F; most preferably methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-hydroxycyclopropyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, pyridylamino or aminocarbonyl; and
R wie zuvor definiert ist, insbesondere H oder Cι_3-Alkyl bedeutet.R is as defined above, in particular H or Cι_ 3 alkyl.
Vorzugsweise bedeutet X eine Cι.6-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -O-, -S- , -CO- oder -NR4-, besonders bevorzugt durch -O-, -S- oder -NR4-, derart ersetzt sein kann, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,Preferably, X is a Cι. 6 -alkylene bridge, in which a non-adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group -CH 2 group can be replaced by -CH = CH- or -C≡C- and / or one not with the N atom of the R 1 R 2 N group adjacent -CH 2 group by -O-, -S-, -CO- or -NR 4 -, more preferably by -O-, -S- or -NR 4 can be replaced in such a way that in each case two O, S or N atoms or one O with one S atom are not directly connected to one another,
wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,wherein R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, undwherein the bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group, and
wobei ein nicht mit einem Heteroatom unmittelbar verbundenes C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d_6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3- alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl und C4„7-Cycloalkenyl-d_3-alkyl-, insbesondere C^-Alkyl-, substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems, insbesondere einer Cydopropyl-, Cydobutyl- oder Cyclopentylgruppe, miteinander verbunden sein können. In der zuvor angeführten Bedeutung der Brücke X können zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche d.4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein.wherein a C atom not directly connected to a heteroatom having R 10 and / or one or two C atoms each having one or two identical or different substituents selected from d_ 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl and C 4 " 7 -Cycloalkenyl-d_ 3 alkyl, in particular C ^ alkyl, may be substituted, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents to form a carbocyclic ring system, in particular a Cydopropyl-, Cydobutyl - or cyclopentyl group, may be joined together. In the above-mentioned meaning of the bridge X, two C atoms or one C and one N atom of the alkylene bridge can be replaced by an additional d. 4- alkylene bridge connected to each other.
Vorzugsweise ist in der Gruppe X eine unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- benachbarte -CH2-Gruppe nicht durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt.Preferably, in group X, a -CH 2 group immediately adjacent to the group R 1 R 2 N- is not denoted by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 - replaced.
Sind in der Gruppe X ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen von der Gruppe R1R2N- beabstandet.If, in group X, one or two -CH 2 groups are independently replaced by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 -, these are Preferably, groups are spaced from the group R 1 R 2 N- by an alkylene bridge having at least 2 C atoms.
Sind in der Gruppe X zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, - (SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen voneinander getrennt.If, in the group X, two -CH 2 groups are independently replaced by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 -, these groups are preferred separated by an alkylene bridge with at least 2 C atoms.
Ist in der Gruppe X eine -CH2-Gruppe der Alkylen-Brücke erfindungsgemäß ersetzt, so ist diese -CH2-Gruppe vorzugsweise nicht mit einem Heteroatom, einer Doppel- oder Dreifachbindung unmittelbar verbunden.If, in the group X, a -CH 2 group of the alkylene bridge is replaced according to the invention, this -CH 2 group is preferably not directly linked to a heteroatom, a double bond or a triple bond.
Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke X, X' oder X" keine oder maximal eine Imino-Gruppe auf. Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X, X' oder X" ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR1R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind.Preferably, the alkylene bridge X, X 'or X "has no or at most one imino group The position of the imino group within the alkylene bridge X, X' or X" is preferably chosen such that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are not directly connected.
Bevorzugt bedeutet X eine unverzweigte d^-Alkylen-Brücke undPreferably, X is an unbranched d ^ -alkylene bridge and
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C^-Alkylenoxy oder C2_4-Alkylen-NR4-, insbesondere C^- Alkylenoxy oder C2^-Alkylen-NR4-,in the case that the group Y is connected to X via a C atom (the group Y), also -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, C 1-4 -alkyleneoxy or C 2 _ 4- alkylene-NR 4 -, in particular C 1 -C 4 -alkyleneoxy or C 2 -C 4 -alkylene-NR 4 -,
wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,wherein R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbunden N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d.6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2.6- Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C-,.3-alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl und C4.7-Cycloalkenyl- d.3-alkyl-, insbesondere d_4-Alkyl-, substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, undwherein the bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group, and wherein in X is a C atom with R 10 and / or one or two C atoms each having one or two identical or different substituents selected from d. 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 - alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C- ,. 3- alkyl, C 4 . 7 cycloalkenyl and C 4 . 7 cycloalkenyl d. 3 alkyl, in particular d_ 4 alkyl, may be substituted, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be joined together to form a carbocydischen ring system, and
wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können undwherein in the above-mentioned groups and radicals, one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another and may be substituted simply by Cl or Br, and
worin R1, R4 und R10 wie zuvor und nachstehend definiert sind.wherein R 1 , R 4 and R 10 are as defined above and below.
Besonders bevorzugt bedeutet X -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH=CH- CH2- undMore preferably X is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH = CH-CH 2 - and
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O- oderfor the case that the group Y is connected to X via a C atom (the group Y), also -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O -, CH 2 -CH 2 -CH 2 -O- or
-CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, insbesondere -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, - CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-,-CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, in particular -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-, - CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 -,
wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,wherein R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, undwherein the bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group, and
wobei in X ein C-Atom mit R10, vorzugsweise einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-d.3-alkyl-, ω-(C1. 4-Alkoxy)-d.3-alkyl- und/oder C- -Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen
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substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, undwhere in X is a C atom with R 10 , preferably a hydroxy, ω-hydroxy-d. 3 alkyl, ω- (C 1. 4 alkoxy) -d. 3 -alkyl and / or C-alkoxy radical, and / or one or two C atoms independently of one another each with one or two identical or different
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may be substituted, wherein two alkyl radicals may be connected together to form a carbocyclic ring system, and
wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet X für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2- CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, die unsubstituiert oder wie angegeben substituiert sein können.wherein in each case one or more C atoms can be mono- or polysubstituted by F and / or in each case one or two C atoms independently of one another can be substituted simply by Cl or Br. It is very particularly preferred for the case that the group Y is connected to X via a C atom (the group Y), -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, which may be unsubstituted or substituted as indicated.
R4 weist eine der für R17, vorzugsweise eine der für R16, angegebenen Bedeutungen auf.R 4 has one of the meanings given for R 17 , preferably one of R 16 .
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R4 sind H, Cι„6-Alkyl und C3.6- Alkenyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H, Methyl oder Ethyl. Ist R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden, so sind besonders bevorzugte Bedeutungen von R4 C2.6-Alkyl und C2.6-Alkenyl.Particularly preferred meanings of the substituent R 4 are H, Cι " 6 alkyl and C 3 . 6 - Alkenyl. Most preferably, R 4 is H, methyl or ethyl. If R 4 is linked to Y to form a heterocyclic ring system, particularly preferred meanings of R 4 are C 2 . 6- alkyl and C 2 . 6- alkenyl.
Für den Fall, dass R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden ist, besitzt Y vorzugsweise die Bedeutung Phenyl und R4 vorzugsweise die Bedeutung C2.6-Alkyl oder C2.6-Alkenyl. Hierbei bevorzugt gebildete heterocyclische Ringsysteme sind Indol, Dihydroindol, Chinolin, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin und Benzoxazol.In the case where R 4 is linked to Y to form a heterocyclic ring system, Y preferably has the meaning phenyl and R 4 preferably has the meaning C 2 . 6- alkyl or C 2 . 6- alkenyl. Heterocyclic ring systems which are preferably formed here are indole, dihydroindole, quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline and benzoxazole.
Der Rest R4 weist vorzugsweise nur dann die Bedeutung Vinyl auf, wenn R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden ist.The radical R 4 preferably has the meaning vinyl only if R 4 is bonded to Y to form a heterocyclic ring system.
Der Substituent R10 bedeutet vorzugsweise Hydroxy, ω-Hydroxy-d_3-alkyl, d. -Alkoxy oder ω-(C ^-Alkoxy)-C .3-alkyl-, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methoxy.The substituent R 10 is preferably hydroxy, ω-hydroxy-d_3-alkyl, d. Alkoxy or ω- (C 1-4 alkoxy) -C. 3 -alkyl, especially hydroxy, hydroxymethyl or methoxy.
Die Gruppe X weist vorzugsweise keine Carbonyl-Gruppe auf.The group X preferably has no carbonyl group.
Ist in X, X' oder X" ein C-Atom substituiert, so sind bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe der d^-Älkyl-, C2^-Alkenyl-, C2^-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι.3- alkyl, Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι.3-alkyl-, ω-(C1.4-Alkoxy)-C1.3-alkyl- und d^-Alkoxy-Reste. Des weiteren können in X, X' oder X" ein C-Atom zweifach und/oder ein oder zwei C-Atome ein- oder zweifach substituiert sein, wobei bevorzugte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe C^-Alkyl-, C^-Alkenyl-, C^-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und Cs-rCycloalkyl-d-s-alkyl, insbesondere d^-Alkyl-, und wobei zwei C^-Alkyl- und/oder C^-Alkenyl-Substituenten auch unter Ausbildung eines gesättigten oder einfach ungesättigten carbocydischen Rings miteinander verbunden sein können. Sind in der Gruppe X, X' oder X" ein oder mehrere C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder d. 4-Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einem weiteren Heteroatom benachbart.Is a carbon atom substituted at X, X 'or X ", preferred substituents are selected from the group consisting of d ^ -Älkyl-, C2 ^ alkenyl, C ^ 2 alkynyl, C 3. 7, cycloalkyl , C 3 7 cycloalkyl-Cι 3 -... (. C 1 -C 4 alkoxy) alkyl, hydroxy, ω-hydroxy-Cι-C3 alkyl, -C 1 alkyl ω- 3 and d ^. - Furthermore, in X, X 'or X ", one C atom may be monosubstituted and / or disubstituted by one C atom and / or one or two C atoms, preferred substituents being selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 1-4 alkenyl, C 1-4 alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl and Cs-rCycloalkyl-ds-alkyl, in particular d ^ -alkyl-, and wherein two C ^ -alkyl and / or C ^ -alkenyl substituents may also be joined together to form a saturated or monounsaturated carbocyclic ring , If one or more carbon atoms in the group X, X 'or X "are substituted by one hydroxyl and / or one d 4- alkoxy radical, the substituted carbon atom is preferably not immediately adjacent to another heteroatom.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten eines oder zweier C-Atome in X, X' oder X" sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Cydopropyl, Cydopropyl methyl, wobei zwei Alkylsubstituenten an einem C-Atom auch unter Ausbildung eines carbocydischen Rings miteinander verbunden sein können.Very particularly preferred substituents of one or two C atoms in X, X 'or X "are selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, where two alkyl substituents on a C atom also form a Carbocyclic ring can be connected to each other.
In den zuvor und nachfolgend aufgeführten Bedeutungen der Substituenten der Brücken X, X' und/oder X" sowie der Bedeutungen der Brücken X, X' und/oder X" selbst können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein.In the meanings of the substituents of the bridges X, X 'and / or X "listed above and below as well as the meanings of the bridges X, X' and / or X" themselves, one or more carbon atoms can additionally be mono- or polysubstituted by F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, may additionally be monosubstituted by Cl or Br.
Sind in der Gruppe X, X' oder X" ein oder mehrere C-Atome wie zuvor angegeben substituiert, so sind hierbei besonders bevorzugte Bedeutungen von X, X' bzw. X" ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausIf one or more C atoms are substituted in the group X, X 'or X "as indicated above, then particularly preferred meanings of X, X' or X" are selected from the group consisting of
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Bedeutet Y ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe X -CH2-, -CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-, insbesondere -CH2- oder -CH2-CH2-, die wie angegeben substituiert sein können.If Y denotes a fused bicyclic ring system, a preferred meaning of the group X is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, in particular -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -, which may be substituted as indicated.
Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl oder Benzofuranyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können. Hierbei kann R1 mit Y und/oder X mit Y wie zuvor angegeben verbunden sein, wobei Y vorzugsweise Phenyl bedeutet.The group Y preferably has a meaning selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl , Chromen-4-onyl, thienyl, benzothienyl, pyrimidinyl or benzofuranyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or one or more N atoms may be substituted with R 21 . Here, R 1 may be connected to Y and / or X to Y as indicated above, wherein Y is preferably phenyl.
Falls die Gruppe Y die Bedeutung Phenyl oder Pyridinyl besitzt, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.If the group Y has the meaning phenyl or pyridinyl, the bridges X and Z are preferably connected in para-position with the group Y.
Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen GruppenParticularly preferred is a meaning of the group Y selected from the group of bivalent cyclic groups
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insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen aufIn particular, Y has one of the following meanings
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein. Die Gruppe Y in der Bedeutung Phenyl kann mit der Gruppe X unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein. Hierbei bevorzugte Bedeutungen der miteinander verbundenen Gruppen -X-Y- sind ausgewählt aus der Liste bestehend auswhere the abovementioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally being monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups by R 21 . The group Y meaning phenyl may be linked to the group X to form a carbo or heterocyclic group fused to Y. Here preferred meanings of the interconnected groups -XY- are selected from the list consisting of
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wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro.
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where the abovementioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro.
Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.The group Y is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d„4-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, d.4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, d^-Alkoxy- carbonyl-, C^-Alkoxy-C^s-alkyl-, d^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di- (C-M-alkyiy-amino-, Aminocarbonyl-, C-u-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(d.4-alkyl)-amino- carbonykParticularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d " 4- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy-d. 3 -alkyl, d. 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 alkynyl, d ^ alkoxy carbonyl, C ^ alkoxy-C ^ s-alkyl, d ^ alkoxy-carbonylamino, amino, C ^ alkyl amino, di- (C M - alkyiy-amino, aminocarbonyl, Cu-alkyl-amino-carbonyl and di- (d. 4-alkyl) -amino carbonyk
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d.3-Alkyl, Cι_3-Alkoxy, d.4- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.Very particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, d. 3- alkyl, Cι_ 3 -alkoxy, d. 4 - alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, in the case of a phenyl ring also nitro.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der Teilformel , worin L1 eine der zuvor für R 20
Figure imgf000037_0001
Most preferably, the group Y represents substituted phenylene Partial formula in which L 1 is one of the previously for R 2 0
Figure imgf000037_0001
angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,- CN, Amino oder NO2, besitzt oder H bedeutet. Besonderes bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L1 sind H, Cl oder Methoxy.as defined, preferably F, Cl, Br, I, CH 3 , CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, - CN, amino or NO 2 , or H means. Particularly preferred meanings of the substituent L 1 are H, Cl or methoxy.
Die Brücke Z bedeutet eine Einfachbindung oder -CR7aR7b-CR7cR7d-, worin R7a, R7b, R7c, R7d unabhängig voneinander vorzugsweise H, F, CH3 oder CF3 bedeuten.The bridge Z represents a single bond or -CR 7a R 7b -CR 7c R 7d - wherein R 7a, R 7b, R 7c, R 7d independently preferably H, F, CH 3 or CF mean. 3
Weitere bevorzugte Bedeutungen der Brücke Z sind ausgewählt aus:Further preferred meanings of the bridge Z are selected from:
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke Z sind eine Einfachbindung und -CH2-CH2- Ganz besonders bevorzugt ist Z eine Einfachbindung.Particularly preferred meanings of the bridge Z are a single bond and -CH 2 -CH 2 - Most preferably, Z is a single bond.
Eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe A ist Aryl oder Heteroaryl.A preferred meaning of group A is aryl or heteroaryl.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.Preferably, the group A is selected from the group of cyclic groups phenyl, pyridinyl or naphthyl, which may be mono- or polysubstituted to one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro.
Besitzt b den Wert 0, so ist die Gruppe A vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach substituiert. Besitzt b den Wert 1 , so ist die Gruppe A vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Besitzt b den Wert 1 und ist die Gruppe A einfach substituiert, so befindet sich der Substituent vorzugsweise in ortho Position bezogen auf die /?-Ketoamid- Gruppe.If b has the value 0, the group A is preferably monosubstituted, disubstituted or trisubstituted. If b has the value 1, the group A is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. If b has the value 1 and the group A is monosubstituted, then the substituent is preferably in the ortho position relative to the α-ketoamide group.
Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten GruppenMost preferably, A is one of the groups listed below
Figure imgf000038_0001
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wobei die aufgeführten Gruppen wie angegeben mit R20 ein- oder mehrfach substituiert sein können.where the groups listed can be monosubstituted or polysubstituted with R 20 as indicated.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-alkyl, d.4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, Carboxy, d- 4-Alkoxycarbonyl-, d^-Alkoxy-d-3-alkyl, C^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, ClJrAlkyl- amino-, Di-(C1^-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyl-amino- carbonyl- und Di-(C1.4-alkyl)-amino-carbonyl-.Particularly preferred substituents R 20 of group A are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ^ -alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy -C. 3 -alkyl, d. 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 alkynyl, carboxy, d- 4 alkoxycarbonyl, d ^ alkoxy-d- 3- alkyl, C ^ alkoxy-carbonylamino, amino, C lJr alkylamino , di (C 1 ^ -alkyl ) -amino-, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, -C. 4 alkyl-amino-carbonyl and di- (C 1. 4 alkyl) amino-carbonyl.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d^-Alkyl, CM-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl-, C^-Alkyl-amino- und Di-(Cι^-alkyl)-amino-Very particularly preferred substituents R 20 of the group A are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, d ^ alkyl, C M alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, C ^ alkyl amino and di (C 1 -C 4 alkyl) amino
Für den Fall, dass b den Wert 0 besitzt, ist eine besonders bevorzugte Bedeutung der Gruppe A substituiertes Phenyl der TeilformelIn the event that b has the value 0, a particularly preferred meaning of the group A is substituted phenyl of the partial formula
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Figure imgf000038_0002
worin L2 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, CN oder NO2 bedeutet,wherein L 2 has one of the meanings given for R 20 or H, preferably F, Cl, Br, I, CH 3 , CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , CN or NO 2 ,
L3 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NO2, d^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3-alkyl, Cι_4-Alkoxy, C3.7-Cycloalkyl-O-, C3.7-Cycloalkyl-d..3-alkoxy, -COO-C^-alkyl oder -COOH bedeutet; besonders bevorzugt F, Cl, Br, d.4-Alkyl, CF3, Methoxy, OCF3, CN oder NO2; ganz besonders bevorzugt Cl, Br, CF3 oder NO2;L 3 has one of the meanings given for R 20 or H, preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , d ^ alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d. 3 -alkyl, Cι_ 4 -alkoxy, C 3 . 7 -cycloalkyl-O-, C 3 . 7 -cycloalkyl-d .. 3 -alkoxy, -COO-C ^ -alkyl or -COOH; particularly preferably F, Cl, Br, d. 4- alkyl, CF 3 , methoxy, OCF 3 , CN or NO 2 ; most preferably Cl, Br, CF 3 or NO 2 ;
q den Wert 0, 1 oder 2 besitzt.q has the value 0, 1 or 2.
mit der Maßgabe, dass die Phenyl-Gruppe lediglich maximal einfach mit Nitro substituiert sein kann.with the proviso that the phenyl group can only be substituted with nitro at most.
Besonders bevorzugt ist A substituiertes Phenyl gemäß obiger Teilformel, in der q 1 oder 2 bedeutet und/oder mindestens ein Substituent L2 zum Substituenten L3 in meta-Stellung steht.A is particularly preferably substituted phenyl according to the above sub-formula in which q is 1 or 2 and / or at least one substituent L 2 is in the meta position to the substituent L 3 .
Eine besonders bevorzugte Bedeutung des Substituenten L2 ist Cl.A particularly preferred meaning of the substituent L 2 is Cl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L3 sind Cl, Methoxy und CF3.Particularly preferred meanings of the substituent L 3 are Cl, methoxy and CF 3 .
Für den Fall, dass b = 1 ist, bedeutet die Gruppe A vorzugsweise unsubstituiert.es oder mit L2 substituiertes Phenyl, wobei sich L2 vorzugsweise in ortho Stellung zur ?-Ketoamid- Gruppe befindet. L2 besitzt die zuvor angegebenen Bedeutungen.In the case where b = 1, the group A is preferably unsubstituted or substituted with L 2 phenyl, wherein L 2 is preferably in the ortho position to the? -Ketoamid- group. L 2 has the meanings given above.
Für den Fall, dass b den Wert 1 besitzt, ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe B Aryl oder Heteroaryl, das wie angegeben substituiert sein kann.In the case where b has the value 1, a preferred meaning of the group B is aryl or heteroaryl, which may be substituted as indicated.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in ortho- oder para-Position, insbesondere para-Position zur Gruppe A. Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d^-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-alkyl, C-M-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, Carboxy, d^-Alkoxycarbonyl-, C^-Alkoxy- Cι-3-alkyl-, d^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d..4-Alkyl-amino-, Di-(C1_4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, Cι^.-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(CM-alkyl)- amino-carbonyl-.Preferred meanings of group B are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Most preferably, the group B is phenyl. The group B in the meanings given may be monosubstituted or polysubstituted by R 20 , a phenyl group may additionally also be monosubstituted by nitro. Preferably, the group B is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. In the case of a single substitution, the substituent is preferably in ortho or para position, in particular para position to group A. Preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d ^ -alkyl, hydroxy, hydroxy-C. 3 -alkyl, C- M alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 alkynyl, carboxy, d ^ alkoxycarbonyl, C ^ alkoxy Cι- 3 alkyl, d ^ alkoxy-carbonylamino, amino, d .. amino-4 alkyl, di- (C 1 4- alkyl) amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, aminocarbonyl, C ^ ^ alkyl-amino-carbonyl and di- (C M -alkyl) - amino-carbonyl-.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C^-Alkyl, d.4-Alkoxy, Trifluormethoxy und Nitro; insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, CF3 und Trifluormethoxy.Particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 1-4 alkyl, d. 4- alkoxy, trifluoromethoxy and nitro; in particular fluorine, chlorine, bromine, methoxy, CF 3 and trifluoromethoxy.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Methoxy.Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine and methoxy.
Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben:The following are preferred definitions of further substituents according to the invention:
Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, C^-Alkyl, C3. -Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d_3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl-, ω-(C1^-Alkoxy)-C2.3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit Cl oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.The substituent R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 . More preferably, R 13 is H, C 1-4 alkyl, C 3 . -Cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d_ 3 -alkyl-, ω-hydroxy-C 2 . 3- alkyl, ω- (C 1 ^ alkoxy) -C 2 . 3 -alkyl. Most preferably, R 13 is H or The above-mentioned alkyl groups may be monosubstituted by Cl or mono- or polysubstituted by F.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H,
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C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-d.3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, Methyl, Ethyl, Propyl odefButyl.Preferred meanings of the substituent R 15 are H,
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C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d. 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently may additionally be additionally substituted simply with Cl or Br. More preferably R 15 is H, methyl, ethyl, propyl or butyl.
Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cydoalkyl-Cι_3- alkyl-, ω-Hydroxy-C2„3-alkyl- oder ω-(C1.4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, d.3-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder C3.6- Cycloalkyl-Cι.3-alkyk Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridinyl oder d.4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.The substituent R 16 is preferably H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -Cydoalkyl -Cι_ 3 - alkyl, ω-hydroxy-C 2 " 3 -alkyl- or ω- (C 1. 4 -alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or several C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C-atoms independently of each other additionally simply with Cl or Br can be substituted. More preferably R 16 is H, d. 3- alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 - Cycloalkyl -Cι. 3 -alky The substituent R 17 preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred or denotes phenyl, phenyl-d. 3 -alkyl, pyridinyl or d. 4- alkylcarbonyl. R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.
Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, d.4-Alkyl, C2 -The substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, d. 4- alkyl, C 2 -
Alkenyl, Cs^-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- d_3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl, R22-d.3- alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.Alkenyl, Cs ^ alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d_ 3 -alkyl, hydroxy-C ^ -alkyl, R 22 -d. 3 - alkyl or one of the preferred meanings for R 22 , where, as defined above, in each case one or more carbon atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two carbon atoms, independently of one another, in addition simply with Cl or Br may be substituted.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, d^- Alkyl, C3.7-Cycloalkyl und d^-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Amino.Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d ^ - alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl and d ^ alkoxy, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C-atoms independently can additionally be additionally substituted simply with Cl or Br , Most preferably R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or amino.
Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise d. -Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy,The substituent R 22 is preferably d. Alkoxy, C 1-4 alkylthio, carboxy,
Cι_4-Alkylcarbonyl, C-|.4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d_4-Alkylaminocarbonyl, Di-(d_ 4-alkyl)-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, C-M-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, d^-alkylamino-, Di-(C1 -alkyl)-amino-, d^-Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-d.3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder d.4-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.Cι_ 4 alkylcarbonyl, C- |. 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d_ 4 alkylaminocarbonyl, di- (d_ 4 alkyl) aminocarbonyl, C ^ alkyl-sulfonyl, C ^ alkyl sulfinyl, C M-alkyl sulfonylamino, amino, d ^ -alkylamino, di- (C 1 -alkyl) amino, d ^ -alkyl-carbonyl-amino, hydroxy-d. 3 -alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or d. 4- Alkylaminocarbonyl-amino-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently can additionally be additionally substituted simply with Cl or Br.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind Cι„4-Alkyl, ^-Alkylcarbonyl, d_4- Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-d.3-alkyl, -SO2-N(d.3-alkyl)2 und Cyclo-C3.6- alkylenimino-sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.Preferred meanings of the group R 21 are Cι "4 alkyl, alkylcarbonyl, d_ 4 - alkylsulfonyl, -SO 2 -NH 2, -SO 2 -NH-d. 3 alkyl, -SO 2 -N (d. 3 alkyl) 2 and cyclo-C 3. 6 - alkylenimino-sulfonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally simply substituted with Cl or Br.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R21 sind H, d^-Alkyl, d^-Alkylcarbonyl, C- - Alkoxycarbonyl, insbesondere H und C-ι.3-Alkyl. Cy bedeutet vorzugsweise eine C3.7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3.6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5.7-Cycloalkenyi-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, ein Phenyl-Ring, an dem eine C5.7-Cycloalkyl- oder Aza-C4.7-cycloalkyl- Gruppe kondensiert ist, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl vorzugsweise ein monocydisches oder kondensiert bicydisches Ringsystem darstellt, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können.Very particularly preferred meanings of R 21 are H, d ^ alkyl, d ^ alkylcarbonyl, C - - alkoxycarbonyl, in particular H and C-ι. 3- alkyl. Cy is preferably a C 3 . 7 -cycloalkyl, in particular a C 3 . 6- cycloalkyl group, a C 5 . 7 -Cycloalkenyi group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, a phenyl ring on which a C 5 . 7 -cycloalkyl- or aza-C 4 . 7 -cycloalkyl group is condensed, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl is preferably a monocyclic or fused bicydisches ring system, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms with R 20 , in the case of Phenyl group may additionally be additionally substituted with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 .
Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.The term aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl.
Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.The term heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.Those compounds according to the invention are preferred in which one or more of the groups, radicals, substituents and / or indices has one of the meanings given above as being preferred.
Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denenIn particular, those compounds according to the invention are preferred in which
Y eine der folgenden Bedeutungen aufweist
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Y has one of the following meanings
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wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, und/oderwhere the abovementioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally be additionally substituted by nitro, and / or
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das ein- oder mehrfach mit R20, auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein kann, und/oder B Phenyl bedeutet, das ein- oder mehrfach mit R20, auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein kann, und/oderPhenyl or pyridyl, which may be mono- or polysubstituted by R 20 , and additionally in addition simply with nitro, and / or B is phenyl which may be monosubstituted or polysubstituted by R 20 , and additionally simply by nitro, and / or
b den Wert 0 oder 1 besitzt.b has the value 0 or 1.
Ganz besonders sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5a und R5b unabhängig voneinander eine oder mehrere der vorstehend genannten bevorzugten Bedeutungen aufweisen.Very particular preference is given to those compounds according to the invention in which A, B, b, X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 5a and R 5b independently of one another have one or more of the abovementioned preferred meanings.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen gemäß dieser Erfindung lassen sich durch folgende Formeln, insbesondere La, l.b und l.c, beschreibenPreferred groups of compounds according to this invention can be described by the following formulas, in particular La, l.b and l.c
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wobei die in den Formeln La bis I.j enthaltenen Brücken X in den Bedeutungen -CH2-, -CH2- CH2- und -CH2-CH2-O- ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d_3-Alkyl und C3.5-Cycloalkyl aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können; besonders bevorzugt können die genannten Brücken X, insbesondere in der Bedeutung -CH2-, einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Methyl- Substituenten unter Ausbildung einer Cyclopropyl-Gruppe miteinander verbunden sein können; und
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wherein the bridges contained in the formulas Ia to Ij X in the meaning -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -O- one or two substituents independently selected from the group consisting of d_ 3 Alkyl and C 3 . 5 -cycloalkyl, wherein two alkyl substituents to form a C 3 . 6 -Cycloalkyl group may be linked together; particularly preferably, the abovementioned bridges X, in particular the meaning -CH 2 -, may have one or two methyl substituents, where two methyl substituents may be linked together to form a cyclopropyl group; and
wobei L1, L2, L3, R1, R2, R3, R5a, R5b und R20 die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und mehrfach vorkommende Substituenten die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können; insbesondere wobeiwherein L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 5a , R 5b and R 20 have the meanings given above and multiply occurring substituents may have the same or different meanings; in particular
R1, R2 unabhängig voneinander H, Cι.6-Alkyl, C3. -Cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-d_3-alkyl-, Tetrahydropyran-3- oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-d..3-alkyl, Piperidin-3-yl oder - 4-yl, N-(CM-Alkyl)-piperidin-3-yl oder -4-yl, Piperidinyl-d_3-alkyl-, N-(C1^-Alkyl)- piperidinyl-C^s-alkyl-, Phenyl, Pyridyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridyl-Cι.3-alkyl, Hydroxy-C^-alkyl, C1^-Alkoxy-C2^-alkyl, Amino-C ^-alkyl-, C1^-Alkyl-amino-C2- - alkyl- oder Di-(C-ι^-alkyl)-amino-C2^.-alkyl-, wobei Cycloalkyl-Ringe ein-, zwei- oder dreifach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-alkyl, Cι„3- Alkyl oder d_3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei C2^-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C^-alkyl- und C1^-Alkoxy-C2.4-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, d.3-Alkyl oder Cι.3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und wobei Alkyl-Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder einfach mit Cl substituiert sein können; R1, R2 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2- Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-ρropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2- Methoxyethyl, 3-Amino-propyl, Propen-3-yl, Propin-3-yl, Cydopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, (1-Hydroxycyclo- propyl)methyl, Phenyl, Pyrdiyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4- yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, N-(Methylcarbonyl)-piperidin-4-yl oder N- (tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl, wobei Hydroxyalkyl-Gruppen zusätzlich mit Hydroxy substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1, R2 auch H bedeuten kann; oder R , R sind derart miteinander verbunden, dass die Gruppe
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eine Bedeutung gemäß einer der folgenden TeilformelnR 1 , R 2 are independently H, Cι. 6- alkyl, C 3 . Cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl-d_ 3 alkyl, tetrahydropyran-3 or -4-yl, tetrahydropyranyl-d .. 3 alkyl, piperidin-3-yl or - 4-yl, N- (C M alkyl) -piperidin-3-yl or -4-yl, piperidinyl-d_ 3 alkyl, N- (C 1 ^ alkyl) - piperidinyl-C ^ s-alkyl-, phenyl, pyridyl, phenyl-d , 3 -alkyl, pyridyl -C. 3- alkyl, hydroxyC ^ alkyl, C 1 ^ alkoxy-C 2 ^ -alkyl, amino-C ^ -alkyl, C 1 ^ -alkyl-amino-C 2 - - alkyl- or di- (C -ι ^ -alkyl) -amino-C 2 ^ .- alkyl, wherein cycloalkyl rings one, two or three times with substituents selected from hydroxy, hydroxy-C. 3 -alkyl, "3 - alkyl or d_ 3 alkyloxy, especially hydroxy, hydroxymethyl, methyl and methoxy may be substituted, and wherein C 2 ^ alkyl bridges in the meanings hydroxy-C ^ alkyl and C ^ 1 Alkoxy-C 2 . 4 -alkyl additionally easy with hydroxy, hydroxy-d. 3 -alkyl, d. 3- alkyl or -C. 3- alkyloxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy may be substituted, and wherein alkyl groups may be mono- or polysubstituted by F and / or simply substituted with Cl; R 1 , R 2 are independently methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-ρropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl, 2-methoxyethyl, 3-amino propyl, propen-3-yl, propyn-3-yl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, N- Methyl-piperidin-4-yl, N- (methylcarbonyl) -piperidin-4-yl or N- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl, wherein hydroxyalkyl groups may be additionally substituted with hydroxy, and wherein one of the radicals R 1 , R 2 can also be H; or R, R are linked together in such a way that the group
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a meaning according to one of the following sub-formulas
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besitzt, wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3. 6-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, C-,-3- Alkyl, CF3, C^^Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C^s-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können, undwherein, in the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more H atoms by R 14 and / or an H atom by Cy in the meaning C 3 . 6 -cycloalkyl which is mono- or polysubstituted by R 20 , in particular by F, hydroxy, C 1-6 -alkyl, CF 3 , C 1-10 -alkyloxy, OCF 3 or hydroxy-C 1-6 -alkyl, particularly preferably F , Hydroxy, methyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 or hydroxymethyl may be substituted, and
wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann undwherein the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more times, preferably simply on one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simple may be substituted with nitro and
R3 vorzugsweise H oder Methyl bedeutet,R 3 is preferably H or methyl,
R14 jeweils unabhängig voneinander F, Cl, d- -Alkyl, C3.6-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, d^-Alkyloxy, Cι_4-Alkoxy-Cι.3-alkyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet, wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F oder jeweils ein C-Atom einfach mit Cl substituiert sein kann; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1- Hydroxy-1-methyl-ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet; undR 14 are each independently of one another F, Cl, d-alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl-Cι_ 3 -alkyl-, hydroxy, hydroxy-d. 3- alkyl, d ^ -Alkyloxy, Cι_ 4 -alkoxy-Cι. 3 -alkyl, pyridylamino or aminocarbonyl, where in each case one or more C atoms may additionally be monosubstituted or polysubstituted by F or in each case one C atom may simply be substituted by Cl; most preferably methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methyl-ethyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, pyridylamino or aminocarbonyl; and
R13 H, C^-Alkyl, C^-Alkylcarbonyl oder C^-Alkyloxycarbonyl bedeutet; besonders bevorzugt H oder d^-Alkyl bedeutet; undR 13 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyloxycarbonyl; particularly preferably H or d ^ -alkyl; and
Q CH oder N bedeutet, insbesondere CH bedeutet, wobei CH mit R20 substituiert sein kann,Q is CH or N, in particular CH, where CH may be substituted by R 20 ,
L1 , L2, L3 jeweils unabhängig voneinander eine der zuvor für R20 angegebenen Bedeutungen aufweist, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d.3-Alkyl, C^- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro bedeutet,L 1 , L 2 , L 3 each independently of one another has one of the meanings given above for R 20 , preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, d. 3- alkyl, C 1-6 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or nitro,
p den Wert 0 oder 1 besitzt,p has the value 0 or 1,
r, s jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 besitzen, vorzugsweise 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 bedeutet, undr, s are each independently 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, and
wobei Z, R5a, R5b und R20 die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und mehrfach vorkommende Substituenten die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und insbesonderewherein Z, R 5a , R 5b and R 20 have the meanings given above and multiply occurring substituents may have the same or different meanings, and in particular
Z eine Einfachbindung oder -CH2-CH2- bedeutet, besonders bevorzugt eine Einfachbindung bedeutet,Z is a single bond or -CH 2 -CH 2 -, more preferably a single bond means,
R5a, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt H, bedeuten, R 20 jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C^- Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, C -Alkoxycarbonyl-, C^-Alkoxy- Cι.3-alkyl, C^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, CM-Alkyl-amino-, Di-(C^-alkyl)- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1^-alkyl)-amino-carbonyl- bedeutet, besonders bevorzugt ist R20 ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d. 4-Alkyl, Hydroxy-, ω-Hydroxy-d.3-alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl- und C^-Alkoxy- C-ι.3-alkyl-.R 5a , R 5 independently of one another are H, F, Cl, methyl or ethyl, particularly preferably H, R 2 0 each independently preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ^ - alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, hydroxy-d. 3- alkyl, C ^ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ^ alkynyl, carboxy, C-alkoxycarbonyl, C ^ alkoxy Cι. 3- alkyl, C ^ alkoxy-carbonylamino, amino, C M alkylamino, di (C ^ alkyl) amino, cyclo C 3 . 6 -alkylenimino, aminocarbonyl, C ^ -alkyl-amino-carbonyl- and di- (C 1 ^ -alkyl) -aminocarbonyl-, more preferably R 20 is selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro , d. 4- alkyl, hydroxy, ω-hydroxy-d. 3- alkyl, C ^ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ^ alkynyl, carboxy, C ^ alkoxycarbonyl and C ^ alkoxy C-ι. 3 -alkyl.
Die in dem experimentelle Teil aufgeführten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt. Nachfolgend werden besonders bevorzugte Verbindungen angegeben:The compounds listed in the experimental part are preferred according to the invention. In the following, particularly preferred compounds are given:
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Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.In the following, terms which are used previously and hereinafter for the description of the compounds according to the invention are defined in more detail.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.The term halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
Die Bezeichnung Cι.n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..The name Cι. n- alkyl, wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
Die Bezeichnung C1.n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl- ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2- CH2-), 1-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH2-CH(CH3)- CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.The designation C 1 . n -Alkylen, where n can have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 - CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
Der Begriff C2.n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc.. Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1 -Pentinyl, 2-Pentinyl, 3- Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..The term C 2 . n alkenyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C = C double bond. Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc. The term C 2 . n- alkynyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C≡C triple bond. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
Der Begriff C.,.n-Alkoxy bezeichnet eine d.n-Alkyl-O-Gruppe, worin Cι.n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..The term C,. n- alkoxy denotes a d. n- alkyl-O-group, in which Cι. n- alkyl is as defined above. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
Der Begriff d.n-Alkylthio bezeichnet eine Cι.n-Alkyl-S-Gruppe, worin d_n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..The term d. n -Alkylthio denotes a Cι. n-alkyl-S-group wherein n d_ alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
Der Begriff d_n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine d_n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin d.n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..The term d_ n denotes an alkylcarbonyl d_ n-alkyl-C (= O) group, wherein d. n- alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
Der Begriff C3.n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cydopropyl, Cydobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..The term C 3 . n- Cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cydopropyl, cydobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
Der Begriff C5.n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..The term C 5 . n -Cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 5 to n carbon atoms. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3.n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3_ n-Cycloalkyl wie oben definiert ist. Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.The term C 3 . n -cycloalkylcarbonyl denotes a C 3 . n -cycloalkyl-C (= O) group, wherein C 3 _ n -cycloalkyl is as defined above. The term aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc. A particularly preferred meaning of "aryl" is phenyl.
Der Begriff Cyclo-C3.7-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-giiedrigen Ring, der 3 bis 7 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.The term cyclo-C 3 . 7 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 7 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.
Der Begriff Cyclo-C3.7-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten,.Cyclo-C3.7- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.The term cyclo-C 3 . 7 -alkylenimino-carbonyl denotes a previously defined, .Cyclo-C 3 . 7 - Alkylenimino ring which is connected via the imino group with a carbonyl group.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sindThe term heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. Examples of such groups are
Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicydisches Ringsystem.Furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4-oxadiazolyl, 1, 2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl), indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl , Benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl, etc. The term heteroaryl also encompasses the partially hydrogenated heterocyclic aromatic ring systems, in particular the ring systems listed above. Examples of such partially hydrogenated heterocycles are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc. Heteroaryl particularly preferably denotes a heteroaromatic mono- or bicydic ring system.
Begriffe, wie C3.7-Cycloalkyl-d.n-alkyl, Aryl-d.n-alkyl, Heteroaryl-Cι_n-alkyl, etc. bezeichnen d_n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3.7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.Terms such as C 3 . 7 -cycloalkyl-d. n -alkyl, aryl-d. n-alkyl, heteroaryl-n Cι_ alkyl, etc. denote d_ n alkyl, as defined above, with a C. 3 7 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is substituted.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.Some of the previously mentioned terms can be used multiple times in the definition of a formula or group and each independently have one of the meanings given. The term "unsaturated", for example in "unsaturated carbocyclic group" or "unsaturated heterocyclic group", as used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the mono- or polyunsaturated groups also includes the corresponding fully unsaturated groups, but especially mono- and diunsaturated groups.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.The term "optionally substituted" used in this application means that the group so designated is either unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by the specified substituents. If the group in question is substituted several times, the substituents may be the same or different.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.The notation used above and below in which a bond of a substituent to the center of this cyclic group is represented in a cyclic group means, unless otherwise indicated, that this substituent bonds to any free position of the cyclic group carrying an H atom can be.
So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an
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jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unterschiedlich voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.Thus, in the example, the substituent R in the case s = 1 on
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each of the free positions of the phenyl ring be bonded; in the case of s = 2, substituents R 20 selected from one another can be bonded to different, free positions of the phenyl ring.
Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine d-te-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι_16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-d.6-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oderThe H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo. Under a cleavable by a N-atom in vivo radical is understood to mean, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C t e alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a Cι_ 16 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl-, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl-d. 6 -alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or
Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1.3-AIkylsulfonyl-C2_ -alkoxycarbonyl-, Cι. -Alkoxy- C2. -alkoxy-C2- -alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der Re eine d.8-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe,Phenylpropoxycarbonyl group, a C 1 . 3- alkylsulfonyl-C 2 _ -alkoxycarbonyl, -C. Alkoxy C 2 . -alkoxy-C 2 - alkoxycarbonyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O-CO- group in which R e a d. 8 alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
Rf ein Wasserstoffatom, eine C|_3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe undR f is a hydrogen atom, a C | _ 3 alkyl, C. 5 7 -cycloalkyl or phenyl group and
Rg ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,R g represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O- group, in which R e to R g are defined as mentioned above,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.in addition, for an amino group, the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.The radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described. Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B.The compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g.
Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.Amino functions. Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen in analoger Anwendung zu den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten, die ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung darstellen. Nachfolgend verwendete Abkürzungen sind in der Einleitung zum experimentellen Teil definiert oder dem Fachmann als solche geläufig.The compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle. The compounds are preferably obtained in analogous application to the production process explained in more detail below, which also form the subject of this invention. The abbreviations used below are defined in the introduction to the experimental part or are familiar to the person skilled in the art as such.
Enthalten nachfolgend aufgeführte Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte Reste R1, R2, R3, X, Y, Z, A oder B mit Aminfunktionen, so werden diese vorzugsweise in geschützter Form, beispielsweise mit einer Boc-, Fmoc- oder Cbz-Schutzgruppe, eingesetzt und am Ende der Reaktionen nach Standardmethoden freigesetzt.If the starting materials or intermediates listed below contain radicals R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, Z, A or B with amine functions, these are preferably in protected form, for example, with a Boc, Fmoc or Cbz protecting group used and released at the end of the reactions according to standard methods.
Svntheseschema A:SYNTHESIS SCHEME A:
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A1 A2
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A1 A2
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Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I werden gemäß Syntheseschema A durch Umsetzung eines Amins der Formel A1 mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat der Formel A2 unter Einsatz dem Fachmann bekannter Amid-According to synthesis scheme A, compounds of the formula I according to the invention are prepared by reacting an amine of the formula A1 with a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative of the formula A2 using amide derivatives known to the person skilled in the art.
Syntheseverfahren erhalten. In dem Carbonsäurederivat A2 besitzt der Rest M vorzugsweise eine Bedeutung ausgewählt aus OH, Cl, d.6-Alkoxy, Cι.6-Alkylthio, Cι.6-Alkyl-COO-, etc..Synthesis method obtained. In the carboxylic acid derivative A2, the radical M preferably has a meaning selected from OH, Cl, d. 6- alkoxy, -C. 6- alkylthio, Cι. 6- alkyl-COO-, etc.
Vorzugsweise wird hierbei die Carbonsäure-Verbindung der Formel A2 (M = OH) mit mindestens einem Peptidkupplungsreagenz, wie beispielsweise TBTU, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt und anschließend die Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel A1 weiter umgesetzt, wobei die mindestens eine Base vor und/oder nach der Umsetzung der Carbonsäure-Verbindung mit TBTU der Reaktionsmischung hinzugegeben wird. Das Peptidkupplungsreagenz, wie TBTU, wird im Verhältnis zur Carbonsäure A2 vorteilhaft äquimolar oder im Überschuss, bevorzugt äquimolar bis 50 mol% Überschuss, eingesetzt wird. Alternativ kann die Umsetzung auch in Gegenwart einer zum TBTU äquimolaren Menge an HOBt durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Carbonsäure der Formel A2 mit TBTU sowie anschließend diese Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel A1 in einem molaren Verhältnis der Carbonsäure-Verbindung der Formel A2 : Amin-Verbindung der Formel A1 : TBTU : Base von 1 + 0,25 : 1 + 0,25 : 1 + 0,25 : 1 bis 4 eingesetzt.Preferably, in this case, the carboxylic acid compound of the formula A2 (M = OH) is reacted with at least one peptide coupling reagent, such as TBTU, in a solvent or solvent mixture and then the reaction mixture further reacted with the amine compound of the formula A1, wherein the at least one base before and / or after the reaction of the carboxylic acid compound with TBTU is added to the reaction mixture. The peptide coupling reagent, such as TBTU, is used advantageously in equimolar amounts or in excess, preferably equimolar to 50 mol%, excess relative to the carboxylic acid A2. Alternatively, the reaction can also be carried out in the presence of an equimolar amount of HOBt to the TBTU. Advantageously, the carboxylic acid of formula A2 with TBTU and then this reaction mixture with the amine compound of the formula A1 in a molar ratio of Carboxylic acid compound of the formula A2: Amine compound of the formula A1: TBTU: base of 1 + 0.25: 1 + 0.25: 1 + 0.25: 1 to 4 used.
Anstatt einer Carbonsäure können auch die entsprechenden aktivierten Carbonsäure- Derivate, wie beispielsweise Ester, ortho-Ester, Carbonsäurechloride oder Anhydride, zum Einsatz kommen.Instead of a carboxylic acid and the corresponding activated carboxylic acid derivatives, such as esters, ortho-esters, carboxylic acid chlorides or anhydrides, are used.
Geeignete Basen sind insbesondere tertiäre Amine wie Triethylamin oder Hünigbase sowie Alkalicarbonate, beispielsweise Kaliumcarbonat. Die Reaktionen erfolgen in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei bevorzugt DMF und/oder THF verwendet wird. Die Carbonsäure bzw. das Carbonsäurederivat (A2) und das Amin (A1) werden bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 ,5:1 bis 1 :1,5 eingesetzt.Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem Zeitraum von 1 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 120 °C, bevorzugt 20°C bis 80 °C.Suitable bases are especially tertiary amines such as triethylamine or Hünigbase and alkali metal carbonates, such as potassium carbonate. The reactions are carried out in a suitable solvent or solvent mixture, preference being given to using DMF and / or THF. The carboxylic acid or the carboxylic acid derivative (A2) and the amine (A1) are preferably used in a molar ratio of 1, 5: 1 to 1: 1.5. The reaction is advantageously carried out in a period of 1 to 24 hours in a temperature range from 0 ° C to 120 ° C, preferably from 20 ° C to 80 ° C.
Falls eine Aktivierung der Carbonsäure-Verbindung A2 (M = OH) gewünscht wird, kann diese vorteilhaft über ein gemischtes Anhydrid erfolgen. Das gemischte Anhydrid der jeweiligen Carbonsäure A2 wird bevorzugt durch Reaktion der Carbonsäure mit einem Überschuss Chlorameisensäure-alkylester, bevorzugt Chlorameisensäure-isopropylester in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 1:1,2, hergestellt. Als Basen werden bevorzugt tertiäre Amine, beispielsweise N-Methylmorpholin, verwendet, die äquimolar zum jeweiligen Chlorameisensäure-alkylester eingesetzt werden.If an activation of the carboxylic acid compound A2 (M = OH) is desired, this can advantageously take place via a mixed anhydride. The mixed anhydride of the respective carboxylic acid A2 is preferably prepared by reaction of the carboxylic acid with an excess of alkyl chloroformate, preferably isopropyl chloroformate, in a molar ratio of 1: 1 to 1: 1.2. The bases used are preferably tertiary amines, for example N-methylmorpholine, which are used in equimolar amounts to the respective alkyl chloroformate.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF bei Temperaturen zwischen -20 °C und 20 °C, insbesondere von -15 bis 0°C, durchgeführt und erfolgt in einem Zeitraum von 10 bis 2400 Minuten.The reaction is carried out in a suitable solvent such as THF at temperatures between -20 ° C and 20 ° C, in particular from -15 to 0 ° C, and takes place in a period of 10 to 2400 minutes.
Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird bevorzugt" ohne weitere Reinigung mit einer Amin- Verbindung (A1) umgesetzt. Die Amin-Verbindung (A1 ) wird im Überschuss zum jeweiligen Carbonsäurederivat (A2), bevorzugt 5-10 mol% Überschuss, eingesetzt. Die Umsetzung wird beispielsweise bei 0°C bis 60°C in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Svntheseschema B1 :The mixed anhydride thus obtained is preferably "reacted without further purification with an amine compound (A1). The amine compound (A1) is in excess of the respective carboxylic acid derivative (A2), preferably 5-10 mol% excess, is used. The reaction is carried out, for example, at 0 ° C to 60 ° C in a period of 1 to 4 hours. Synthesis scheme B1:
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Alternativ werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I gemäß Syntheseschema B1 durch Hydrolyse der Dreifachbindung des Propinsäureamids der Formel B1 erhalten. Die Hydrolyse des Propinsäureamids zum entsprechenden ß-Ketoamid wird durch Zugabe einer Säure oder Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines aktivierenden Nucleophils durchgeführt. Hierfür geeignete Säuren sind insbesondere starke anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,Alternatively, compounds of the formula I according to the invention are obtained by hydrolysis of the triple bond of the propionic acid amide of the formula B1. The hydrolysis of the propionic acid amide to the corresponding β-ketoamide is carried out by adding an acid or base and optionally in the presence of an activating nucleophile. Suitable acids for this purpose are, in particular, strong inorganic or organic acids, such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid,
Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Geeignete Basen sind insbesondere Alkalihydroxide, -carbonate oder -acetate, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumacetat oder Kaliumcarbonat, oder auch wäßrige Lösungen von sekundären oder tertiären Aminen, wie beispielsweise Triethylamin, Piperidin, Morpholin, Diisopropylethylamin oder Diethylamin.Formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid. Suitable bases are in particular alkali metal hydroxides, carbonates or acetates, such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium acetate or potassium carbonate, or aqueous solutions of secondary or tertiary amines, such as triethylamine, piperidine, morpholine, diisopropylethylamine or diethylamine.
Die Säure bzw. Base wird vorteilhaft im molaren Überschuss im Vergleich zum Propinsäureamid eingesetzt.The acid or base is advantageously used in molar excess in comparison to propoxide.
Als aktivierendes Nucleophil kommen'insbesondere sekundäre Amine, wie beispielsweise Piperidin, Morpholin oder Diethylamin oder Thiole, wie beispielsweise Ethanthiol oderAs an activating nucleophile come ' especially secondary amines, such as piperidine, morpholine or diethylamine or thiols, such as ethanethiol or
Thiophenol, oder Phosphine, wie beispielsweise Triphenylphosphin oderTributylphosphin in Frage.Thiophenol, or phosphines, such as triphenylphosphine or tributylphosphine in question.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, etwa in Alkoholen, wie beispielsweise in Ethanol, oder in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, gegebenenfalls jeweils unter Zugabe geringer Mengen Wassers, insbesondere kleiner gleich 10 Vol-% bezogen auf das Volumen an Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise im Bereich der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Geeignete Reaktionszeiten liegen üblicherweise im Bereich von 1 bis 24 Stunden.The reaction is advantageously carried out in a suitable solvent or solvent mixture, for example in alcohols, for example in ethanol, or in acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, if appropriate in each case with the addition of small amounts of water, in particular less than or equal to 10% by volume, based on the volume Solvent, at temperatures between 20 and 120 ° C, preferably in the range Boiling temperature of the solvent, carried out. Suitable reaction times are usually in the range of 1 to 24 hours.
Svntheseschema B2:Synthesis scheme B2:
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B2 B3
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B2 B3
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B1B1
Verbindungen der Formel B1 können durch Reaktion einer Amin-Verbindung der allgemeinen Formel B2 mit einer Propinsäure-Verbindung der allgemeinen Formel B3 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF, Dioxan, Acetonitril oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC erhalten werden. Anstelle der Verbindung B3 kann auch das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung B3 verwendet werden. Die im Zusammenhang mit dem Syntheseschema A beschriebenen Amidknüpfungsverfahren können auch hier zu Anwendung kommen. Compounds of formula B1 may be prepared by reaction of an amine compound of general formula B2 with a propynoic acid compound of general formula B3 in an organic solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile or toluene in the presence of a base such as triethylamine and activating reagents such as for example, CDI, TBTU or DCC. Instead of the compound B3, the carboxylic acid chloride or a mixed anhydride of the compound B3 may also be used. The amide linkage methods described in connection with Synthetic Scheme A can also be used here.
Svntheseschema B3:Synthesis scheme B3:
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O . A+B HO B3
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O. A + B HO B3
Eine Verbindung der allgemeinen Formel B3 kann auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel B5 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, Ethanol oder THF mit oder ohne Zusatz von Wasser mit einer Base wie Kaliumtertiärbutylat, Natriumhydroxid oder Natriumethylat bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C umsetzt. Es ist aber auch möglich, für diese Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel B5 mit Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C zur Reaktion zu bringen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel B5 erhält man durch Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel B4 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -20 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur.A compound of general formula B3 may also be prepared by reacting a compound of general formula B5 in an organic solvent such as dioxane, ethanol or THF with or without addition of water with a base such as potassium tertiarybutylate, sodium hydroxide or sodium ethylate at temperatures of 0 ° C to 150 ° C converts. But it is also possible to bring for this reaction, a compound of general formula B5 with pyridine or quinoline at temperatures of 0 ° C to 150 ° C to the reaction. A compound of general formula B5 is obtained by bromination of a compound of general formula B4 in a solvent such as carbon tetrachloride at temperatures between -20 ° C to 100 ° C, preferably at temperatures between 0 ° C and room temperature.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit demThe compounds of the invention are advantageously also accessible by the methods described in the following examples, which this also with the
Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.For example, skilled in the art can be combined by methods known from the literature.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.In principle, stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods. The separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder ~()-Weinsäure, (+)- oder ~()-Diacetylweinsäure, (+)- oder "()-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.The separation of racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or ~ () - tartaric acid, (+) - or ~ ( ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or " () -Monomethyltartrat or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example, with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -brucine arise.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.According to a conventional isomer separation method, the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated. This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used. Then, each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.In each case only the (R) - or (S) -enantiomer or a mixture of two optically active diastereomeric compounds falling under the general formula (I) is also obtained by reacting the syntheses described above with in each case one suitable (R) - or (S) - configured reaction component.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,As mentioned above, the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, for example, can be used to prepare the acid addition salts.
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used. For the preparation of the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth metal hydroxides and hydrides into consideration, wherein the hydroxides and hydrides of Alkali metals, especially of sodium and potassium are preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.The compounds of the present invention, including the physiologically acceptable salts, have activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies. Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the experimental section below.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.As antagonists of the MCH receptor, the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH. In general, the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.Therefore, MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweiseDiseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH are especially metabolic disorders, such as
Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa.Obesity, and eating disorders, such as bulimia, including bulimia nervosa.
Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadalerThe indications of obesity include especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal
Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auchObesity, central obesity. Furthermore, in this indication environment too
Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.Cachexia, anorexia and hyperphagia.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, , Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, 5 Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.In particular, compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety. In addition, diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may also include hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is suitable.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mitCompounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, in particular those with
10. Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere10. obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure , Cardiovascular diseases, in particular
15 Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.15 arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis is suitable.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes- Therapie, und Übung eingesetzt werden. 0 Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner 5 Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise. Another indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, hyperactive urinary bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign Need to communicate with prostate hyperplasia.
Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, 0 vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier 5 allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungs- gemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.In general, the compounds of the invention are potentially useful to prevent and / or treat dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction, and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in nicotine withdrawal from smokers. By "dependency" is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform certain acts, in particular either to achieve a feeling of well-being or to eliminate discomfort understood. In particular, an addictive dependency is understood here as "dependency". By "withdrawal symptoms" is meant generally symptoms which occur or may occur in the withdrawal of addictive substances in patients dependent on one or more such addictive agents. The compounds of the invention are in particular potentially as active ingredients for To reduce or stop the consumption of tobacco, to treat or prevent nicotine dependence and / or to treat or prevent nicotine withdrawal symptoms, to reduce cravings for tobacco and / or nicotine and generally as anti-smoking agents. Furthermore, the compounds of the invention may be useful to prevent or at least reduce the weight gain typical of smoking cessation of smoking. The substances can furthermore be suitable as active ingredients which prevent or at least reduce the craving for and / or relapse into dependence on addictive substances. Addictive substances are understood to mean in particular but not exclusively psycho-motor active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Supposilorien einarbeiten. "-For this purpose, the compounds of general formula I according to the invention, optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures , in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories incorporate. "-
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.In addition to medicaments, the invention also encompasses compositions comprising at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients. Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,For the above-mentioned combinations, suitable further active substances are, in particular, those which, for example, have the therapeutic efficacy of a reinforce MCH antagonists according to the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a MCH antagonist of the invention. Preferably, one or more further active substances are selected from the group consisting of - active ingredients for the treatment of diabetes,
- Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,- agents for the treatment of diabetic complications,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,- drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose,- active substances for the treatment of hyperiipidemia, including arteriosclerosis, - active substances for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,- agents for the treatment of arthritis,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,- agents for the treatment of anxiety,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.- agents for the treatment of depression.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.The aforementioned classes of active compounds are explained in more detail below by means of examples.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, -Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretion accelerators, biguanides, insulins, glucosidase inhibitors, β3 adreno receptor agonists.
Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopytamide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD- 1229), JTT-608.Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopytamide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin. Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden.Biguanides include metformin, buformin, phenformin. Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins which are synthesized enzymatically from animal-derived insulin, human insulin genetically engineered, e.g. Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood as meaning insulin zinc (containing 0.45 to 0.9% by weight of zinc) and protamine insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate. ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.Insulin may also include different types, for example, with regard to the time of onset and duration of action ("ultra-immediate action type", "immediate action type", "two-phase type", "intermediate type", "extended action type", etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients. α-glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate. β3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.Other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetes include ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren. Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201.Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors. Aldose reductase inhibitors are, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine. Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.An example of a glycation inhibitor is pimagedine. Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541, 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline). GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211 ) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin). SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline). GLP-1 analogs are for example Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin). For example, SGLT-2 inhibitors are AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).Alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711), other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetic complications.
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.Agents for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, include lipase inhibitors and anorectics.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.A preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.Examples of preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.Other than the aforementioned drugs for the treatment of obesity include lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimuliererider Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukagon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neürotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.Furthermore, anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted. The scope of the substances which may be considered as preferred anti-adiposity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic drug, a serotonergic drug (such as dexfenfluramine, fenfluramine, a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or duloxetine), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexole ), a melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic, an analog of melanocyte-stimulating hormone, a cannabinoid receptor antagonist (rimonabant, ACOMPLIA ™), an MCH antagonist, OB protein (hereinafter referred to as leptin), a leptin analog Fatty Acid Synthase (FAS) Antagonist, a leptin receptor agonist, a galanin antagonist, an Eq Lipase inhibitor or reducer (such as orlistat). Other anorectics include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogues, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein Antagonists, agonists of the glucagon-like peptide-1 receptor, such as exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neutrophotropic factors, such as axokines. In addition, therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.Agents for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds.
HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze. Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts. Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.Agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis, include e.g. Drugs that increase HDL spotting, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen. Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.Agents for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen. Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.The dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nichttherapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nichttherapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.In a further embodiment, the invention also relates to the use of at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal. This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety. The eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight. Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use. Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition. The compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, who have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence. Preferably, the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail: The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Vorbemerkungen: Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, "Η-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohnePreliminary remarks. For compounds prepared are usually IR, "Η-NMR and / or mass spectra have Unless otherwise indicated, R r values using DC-finished plates of silica gel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Item No. 1.05714) without
Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Arti- kel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.Chamber saturation determined. The R r values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation. The ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents. The indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water. For chromatographic purifications, silica gel from Millipore (MATREX ™, 35-70 my) is used. For chromatographic purifications Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 microns, item no: 1.01097.9050) is used.
Folgende Abkürzungen der eingesetzten Fließmittelgemische werden nachfolgend bei der Angabe der RrWerte verwendet: (A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (9:1 :0,01) (B) Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (5:1 :0,01 )The following abbreviations of the solvent mixtures used are used below in the specification of the R r values: (A): silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia (9: 1: 0.01) (B) silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia (5: 1 : 0.01)
(C) Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol (9:1) (D) Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (9:1 :0,1 ) (E) Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol (30:1)(C) Silica gel, methylene chloride / methanol (9: 1) (D) silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia (9: 1: 0.1) (E) alumina, methylene chloride / methanol (30: 1)
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.If further information on the configuration is missing, it remains unclear whether they are pure enantiomers or whether partial or even complete racemization has occurred.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet:The following abbreviations are used above and below:
abs. absolutiertSection. made absolute
Cbz BenzyloxycarbonylCbz benzyloxycarbonyl
DMF N,N-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
ESI ElektronenstoßionisationESI electron impact ionization
Ether DiethyletherEther diethyl ether
EtOAc Essigsäureethylester EtOH EthanolEtOAc ethyl acetate EtOH ethanol
Fmoc 9-FluorenylmethoxycarbonyiFmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyi
MeOH MethanolMeOH methanol
Ph PhenylPh phenyl
RT RaumtemperaturRT room temperature
TBTU 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboratTBTU 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
Herstellung der Aυsqangsverbindungen:Preparation of the arrival connections:
Beispiel 1.1 3-Biphenyl-4-yl-3-oxo-propionsäureethylesterExample 1.1 Ethyl 3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionate
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
14,7 g (75,0 mmol) 4-Acetyl-biphenyl werden in 150 ml Diethylcarbonat gelöst. Unter Schutzgas werden bei 0°C insgesamt 6,50 g (150 mmol) Natriumhydrid in Öl (55-prozentig) portionsweise zugegeben. Der Ansatz wird 5 Minuten bei 0°C gehalten, danach wird über 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die Wasserphase wird mit Diethylether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen. Zum Schluss wird aus Petrolether umkristallisiert und das Produkt im Vakuum bei 50°C getrocknet.14.7 g (75.0 mmol) of 4-acetyl-biphenyl are dissolved in 150 ml of diethyl carbonate. Under protective gas, a total of 6.50 g (150 mmol) of sodium hydride in oil (55%) are added in portions at 0 ° C. The batch is kept for 5 minutes at 0 ° C, then stirred for 2 hours at 80 ° C. After cooling, the mixture is poured into water, extracted with methylene chloride, the organic phase washed with water and finally dried over sodium sulfate. The solvent is stripped off, the residue is suspended in water and neutralized with 1N hydrochloric acid. The water phase is extracted with diethyl ether, the organic phase is dried over sodium sulfate and finally the solvent is stripped off. Finally, it is recrystallized from petroleum ether and the product is dried in vacuo at 50 ° C.
Ausbeute: 15,3 g (76% der Theorie),Yield: 15.3 g (76% of theory),
RrWert: 0,60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:2)Rr value: 0.60 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 2)
Fp. 75-77 °CMp 75-77 ° C
ESI-Massenspektrum: m/z = 269 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 269 [M + H] +
Beispiel 11.1 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-oxo-propionsäureethylester
Figure imgf000073_0001
Example 11.1 Ethyl 3- (4'-chlorobiphenyl-4-yl) -3-oxo-propionate
Figure imgf000073_0001
4,29 g (32,5 mmol) Malonsäuremonoethylester werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -60°C 42,3 ml (67,7 mmol) Butyllithium-Lösung (1,6N in Hexan) zugetropft. Man lässt die Temperatur bis auf -15°C kommen, kühlt dann erneut auf -65°C und tropft 3,40 g (13,5 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäurechlorid (Herstellung siehe Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453.) in 30 ml Tetrahydrofuran zu. Der Ansatz wird 5 Minuten bei -65°C gehalten, danach wird über 2 Stunden bis auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird auf 50 ml 1 N Salzsäure gegossen, mit 300 ml Diethylether extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand aus Petrolether umkristallisiert und das Produkt im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,10 g (76% der Theorie), RrWert: 0,60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:2) Fp. 45-50 °C4.29 g (32.5 mmol) of malonic acid monoethyl ester are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and added dropwise at -60 ° C 42.3 ml (67.7 mmol) of butyllithium solution (1.6N in hexane). The temperature is allowed to come to -15 ° C, then cooled again to -65 ° C and dropwise 3.40 g (13.5 mmol) of 4'-chloro-biphenyl-4-carboxylic acid chloride (preparation see Gazz. Chim. Ital 1949, 79, 453) in 30 ml of tetrahydrofuran. The batch is kept for 5 minutes at -65 ° C, then it is warmed to room temperature over 2 hours. The mixture is poured into 50 ml of 1 N hydrochloric acid, extracted with 300 ml of diethyl ether, the organic phase washed with saturated sodium bicarbonate solution and water and finally dried over sodium sulfate. The solvent is stripped off, the residue is recrystallised from petroleum ether and the product is dried in vacuo. Yield: 3.10 g (76% of theory), Rr value: 0.60 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 2) mp 45-50 ° C
ESI-Massenspektrum: m/z = 303/305 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 303/305 [M + H] +
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (II.2) 3-(3-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-oxo-propionsäureethylesterAnalogously to the above preparation, the following compounds are also synthesized: (II.2) Ethyl 3- (3-chlorobiphenyl-4-yl) -3-oxo-propionate
(II.3) 3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxo-propionsäureethylester(II.3) Ethyl 3- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-propionate
Beispiel 111.1 3-Chlor-4-r2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxyl-phenylaminExample 111.1 3-Chloro-4-r2- (4-methylpiperidin-1-yl) -ethoxyl-phenylamine
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0002
IIM .aIIM .a
4-(2-Brom-ethoxy)-3-chlor-nitrobenzol4- (2-bromo-ethoxy) -3-chloro-nitrobenzene
36,6 ml (416 mmol) 1 ,2-Dibromethan werden in 200 ml DMF gelöst und 1 1 ,5 g (83,3 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Zu diesem Gemisch werden 7,20 g (41 ,6 mmol) 2-Chlor-4-nit.ro- phenol in 40 ml DMF langsam zugetropft. Der Ansatz wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gradienten aus Petrolether/Essigester (4:1 bis 9:1) aufgereinigt. Ausbeute: 7,9 g (68% der Theorie), Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1) C8H7BrCINO3 36.6 ml (416 mmol) of 1,2-dibromoethane are dissolved in 200 ml of DMF, and 1.15 g (83.3 mmol) of potassium carbonate are added. To this mixture, 7.20 g (41, 6 mmol) of 2-chloro-4-nitro- phenol in 40 ml DMF slowly added dropwise. The batch is stirred for 3 hours at room temperature. The solvent is stripped off, the residue taken up in ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic phase is dried over sodium sulfate. The solvent is stripped off and the residue is purified on a silica gel column with a gradient of petroleum ether / ethyl acetate (4: 1 to 9: 1). Yield: 7.9 g (68% of theory), R f value: 0.55 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1) C 8 H 7 BrCINO 3
IILlbIILlb
3-Chlor-4-r2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxyl-nitrobenzol3-chloro-4-r2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy-nitrobenzene
7,80 g (27,8 mmol) 4-(2-Brom-ethoxy)-3-chlor-nitrobenzol (III.1.a) und 10,1 ml (84,0 mmol) 4-7.80 g (27.8 mmol) 4- (2-bromoethoxy) -3-chloro-nitrobenzene (III.1.a) and 10.1 ml (84.0 mmol) 4-
Methyl-piperidin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 12 Stunden beiMethyl-piperidine are dissolved in 100 ml of methylene chloride and 12 hours at
Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch über 400 g Aluminiumoxid (Aktivität 2-3) mit Methylenchlorid/Methanol 49:1 als Laufmittel filtriert.Room temperature stirred. Thereafter, the mixture is filtered through 400 g of alumina (activity 2-3) with methylene chloride / methanol 49: 1 as eluent.
Ausbeute: 6,9 g (83% der Theorie),Yield: 6.9 g (83% of theory),
RrWert: 0,50 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigester = 3:1)
Figure imgf000074_0001
R r value: 0.50 (alumina, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1)
Figure imgf000074_0001
ESI-Massenspektrum: m/z = 299/301 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 299/301 [M + H] +
III.1 .cIII.1 .c
3-Chlor-4-l2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxyl-phenylamin3-chloro-4-L2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy-phenylamine
6,90 g (23,1 mmol) 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-nitrobenzol (III.1.b) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 20 psi mit Wasserstoff und 3,0 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Danach wird der3.90 g (23.1 mmol) of 3-chloro-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -nitrobenzene (III.1.b) are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and 8 Hydrogenated at room temperature and a pressure of 20 psi with hydrogen and 3.0 g of Raney nickel as a catalyst. After that, the
Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eineCatalyst filtered off, the solvent was removed and the residue over a
Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (33:1 bis 9:1) alsSilica gel column with a gradient of methylene chloride / methanol (33: 1 to 9: 1) as
Laufmittel aufgereinigt.Eluent purified.
Ausbeute: 3,66 g (59% der Theorie), RrWert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) d4H2ιCIN2OYield: 3.66 g (59% of theory), R r value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) d 4 H 2 ιCIN 2 O.
ESI-Massenspektrum: m/z = 269/271 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 269/271 [M + H] +
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (III.2) 4-[2-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylaminAnalogously to the above preparation procedure, the following compounds are also synthesized: (III.2) 4- [2- (3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -3-methoxy-phenylamine
(111.3) 4-[2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin(111.3) 4- [2- (4-Methylpiperidin-1-yl) ethoxy] -3-methoxy-phenylamine
(111.4) 3-Chlor-4-[2-(morpholin-4-yl)-ethoxy]-phenylamin (111.5) 3-Chlor-4-[2-(N-methyl-cyclopropylmethylamino)-ethoxy]-phenylamin(111.4) 3-Chloro-4- [2- (morpholin-4-yl) -ethoxy] -phenylamine (111.5) 3-Chloro-4- [2- (N -methylcyclopropylmethylamino) -ethoxy] -phenylamine
(111.6) 3-Chlor-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin(111.6) 3-Chloro-4- [2- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -ethoxy] -phenylamine
(111.7) 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin(111.7) 3-Chloro-4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -ethoxy] -phenylamine
(111.8) 3-Chlor-4-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin(111.8) 3-Chloro-4- [2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -ethoxy] -phenylamine
Beispiel IV.1 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylaminExample IV.1 3-Chloro-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
IV.I .aIV.I.a
3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-nitrobenzol3-chloro-4- (2-diethylamino-ethoxy) -nitrobenzene
52,0 g (0,30 mol) 2-Chlor-4-nitro-phenol werden in 500 ml DMF gelöst und 165 g (1 ,20 mol) Kaliumcarbonat portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 51 ,6 g (0,30 mol) 2-Diethylamino- ethylchlorid-hydrochlorid zugegeben und der Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Aluminiumoxid (Aktivität 2-3) filtriert und eingedampft. Ausbeute: 41 ,0 g (50% der Theorie), RrWert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,01) C12H17CIN2O3 52.0 g (0.30 mol) of 2-chloro-4-nitro-phenol are dissolved in 500 ml of DMF and 165 g (1, 20 mol) of potassium carbonate added in portions. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. Then 51.6 g (0.30 mol) of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride are added and the batch is stirred for 3 days at room temperature. After this time, the mixture is filtered off, the solvent removed, the residue taken up in ethyl acetate and washed with water. The organic phase is filtered through aluminum oxide (activity 2-3) and evaporated. Yield: 41.0 g (50% of theory), R r value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.01) C 12 H 17 CIN 2 O 3
IV. bIV. B
3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin 41 ,0 g (150 mmol) 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-nitrobenzol (IV.I .a) werden in 250 ml3-Chloro-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine 41.0 g (150 mmol) of 3-chloro-4- (2-diethylamino-ethoxy) -nitrobenzene (IV.I.a) are dissolved in 250 ml
Methanol gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 psi mitDissolved methanol and with 5 hours at room temperature and a pressure of 50 psi with
Wasserstoff und 4,0 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 33,0 g (91 % der Theorie),Hydrogen and 4.0 g of Raney nickel hydrogenated as a catalyst. Thereafter, the catalyst is filtered off and the solvent is removed. The residue is recrystallized from petroleum ether and dried in vacuo. Yield: 33.0 g (91% of theory),
RrWert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,01)Rr value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.01)
C12H19CIN2OC 12 H 19 CIN 2 O
ESI-Massenspektrum: m/z = 243/245 [M+H]+ Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (IV.2) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylaminESI mass spectrum: m / z = 243/245 [M + H] + Analogously to the above preparation, the following compounds are also synthesized: (IV.2) 4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine
(IV.3) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin(IV.3) 4- (2-diethylamino-ethoxy) -3-methoxy-phenylamine
(IV.4) 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3-trifluormethyl-phenylamin(IV.4) 4- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -3-trifluoromethyl-phenylamine
(IV.5) 4-(3-Diethylamino-propoxy)-phenylamin(IV.5) 4- (3-diethylamino-propoxy) -phenylamine
Beispiel V.1 3-Methoxycarbonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy -phenylaminExample V.1 3-Methoxycarbonyl-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy-phenylamine
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
V.1.aV.1.a
3-Methoxycarbonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-nitrobenzol3-methoxycarbonyl-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -nitrobenzene
3,43 g (29,8 mmol) 2-Pyrrolidin-1-yl-ethanol werden in 60 ml Toluol gelöst und 575 mg (25,0 mmol) Natrium portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird auf 100°C erhitzt und dann für weitere 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 5,00 g (22,5 mmol) 2- Chlor-5-nitro-benzoesäuremethylester portionsweise zugegeben und der Ansatz 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Schließlich wird das Produkt über eine Kieselgelsäule mit einem Gradienten aus Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (8:2 bis 8:2:0,1) als Fließmittel aufgereinigt. Ausbeute: 1 ,65 g (25% der Theorie),3.43 g (29.8 mmol) of 2-pyrrolidin-1-yl-ethanol are dissolved in 60 ml of toluene and 575 mg (25.0 mmol) of sodium are added in portions. The mixture is heated to 100 ° C and then stirred for a further 12 hours at 50 ° C. After cooling, 5.00 g (22.5 mmol) of 2-chloro-5-nitro-benzoic acid methyl ester are added in portions and the mixture is stirred for 1 day at room temperature. After this time, the solvent is removed, the residue taken up in methylene chloride and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. Finally, the product is purified on a silica gel column with a gradient of methylene chloride / methanol / ammonia (8: 2 to 8: 2: 0.1) as a flow agent. Yield: 1.65 g (25% of theory),
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1) Cι4Hι8N2θ5 ESI-Massenspektrum: m/z = 295 [M+H]+ R r value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) Cι 4 Hι 8 N 2 θ 5 ESI mass spectrum: m / z = 295 [M + H] +
V.1.bV.1.b
3-Methoxycarbonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin3-methoxycarbonyl-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenylamine
1 ,65 g (5,61 mmol) 3-Methoxycarbonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-nitrobenzol (V. a) werden in 100 ml Methanol gelöst und mit Wasserstoff und 200 mg Raney-Nickel als Katalysator bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 1 ,43 g (97% der Theorie), RrWert: 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1 ) Cι4H20N2O3 1.65 g (5.61 mmol) of 3-methoxycarbonyl-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -nitrobenzene (v. A) are dissolved in 100 ml of methanol and treated with hydrogen and 200 mg of Raney nickel as Catalyst hydrogenated until complete reaction. Thereafter, the catalyst is filtered off and the solvent is removed. Yield: 1.43 g (97% of theory), R r value: 0.15 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) C 4 H 20 N 2 O 3
ESI-Massenspektrum: m/z = 265 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 265 [M + H] +
Beispiel VI.1Example VI.1
3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin3-chloro-4- (2-diethylamino-ethyl) -phenylamine
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
Vl.l .a (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essiqsäurechloridVl.l .a (2-chloro-4-nitro-phenyl) -acetic acid chloride
8,10 g (37,6 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäure werden in 40 ml Thionylchlorid suspendiert und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.8.10 g (37.6 mmol) of (2-chloro-4-nitro-phenyl) -acetic acid are suspended in 40 ml of thionyl chloride and boiled for 2 hours under reflux. The product is reacted further without further purification.
Rohausbeute: 8,80 g (100% der Theorie) C8H5CI2NO3 Crude yield: 8.80 g (100% of theory) C 8 H 5 Cl 2 NO 3
VU .bVU .b
2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-Λ/,Λ/-diethyl-acetamid2- (2-chloro-4-nitro-phenyl) -Λ /, Λ / diethyl-acetamide
5,67 ml (54,0 mmol) Diethylamin werden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst und 3,20 g (13,7 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid (Vl.l .a) in 50 ml Essigsäureethylester bei 0°C langsam zugetropft. Danach wir noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird noch etwas Essigsäureethylester zugegeben und je zweimal mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,70 g (100% der Theorie)5.67 ml (54.0 mmol) of diethylamine are dissolved in 50 ml of ethyl acetate and 3.20 g (13.7 mmol) of (2-chloro-4-nitro-phenyl) -acetic acid chloride (Vl.l .a) in the 50th ml of ethyl acetate slowly added dropwise at 0 ° C. Then we stirred for 2 hours at room temperature. After this time, a little more ethyl acetate is added and washed twice each with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is stripped off and the residue is dried in vacuo. Yield: 3.70 g (100% of theory)
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1) C 12 H 15 CIN 2 O 3R r value: 0.45 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) C 12 H 15 CIN 2 O 3
ESI-Massenspektrum: m/z = 271/273 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 271/273 [M + H] +
Vl. cVl. c
[2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethvπ-diethyl-amin[2- (2-chloro-4-nitro-phenyl) -ethvπ-diethyl-amine
Zu einer Lösung von 3,70 g (13,7 mmol) 2-(2-ChIor-4-nitro-phenyl)-/V,A/-diethyl-acetamid (VI.Lb) in 130 ml THF werden bei Raumtemperatur 65,0 ml (65,0 mmol) einer 1 M Boran- THF-Lösung zugetropft und 4 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mit 15 ml Methanol und 15 ml verdünnter Salzsäure versetzt. Danach wird die Mischung 15 Minuten bei 100°C gerührt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Im Anschluss wird die Mischung mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox (neutral, Aktivität ll-lll) mit Petrolether/Essigsäuerethylester (4:1) als Fließmittel. Ausbeute: 2,10 g (60% der Theorie) RrWert: 0,65 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester = 3:1)To a solution of 3.70 g (13.7 mmol) of 2- (2-chloro-4-nitro-phenyl) - / V, A / -diethyl-acetamide (VI.Lb) in 130 ml of THF at room temperature 65 , 0 ml (65.0 mmol) of a 1 M borane-THF solution was added dropwise and stirred for 4 hours. The reaction mixture is then concentrated and the residue is combined with 15 ml of methanol and 15 ml of dilute hydrochloric acid. Thereafter, the mixture is stirred for 15 minutes at 100 ° C, cooled and diluted with water. The mixture is then made alkaline with sodium carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are extracted twice with water and once with saturated brine and dried over sodium sulfate. The purification is carried out by column chromatography on Alox (neutral, activity II-III) with petroleum ether / acetic acid ethyl ester (4: 1) as eluant. Yield: 2.10 g (60% of theory) R r value: 0.65 (Alox, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1)
C12 17CIN202 C 1 2 17 CIN 2 0 2
Vl.l .dVl.l .d
3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin3-chloro-4- (2-diethylamino-ethyl) -phenylamine
2,00 g (7,79 mmol) [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-diethyl-amin (Vl.l .c) werden in 50 ml THF gelöst und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 25 psi mit Wasserstoff und 0,8 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 1 ,80 g (100% der Theorie) RrWert: 0,45 (Alox, Petrolether/Essigsäuerethylester = 1:1)
Figure imgf000078_0001
ESI-Massenspektrum: m/z = 227/229 [M+H]+ 2.00 g (7.79 mmol) of [2- (2-chloro-4-nitro-phenyl) -ethyl] -diethyl-amine (Vl.l.c) are dissolved in 50 ml of THF and 2.5 hours at Room temperature and a pressure of 25 psi with hydrogen and 0.8 g of Raney nickel hydrogenated as a catalyst. Thereafter, the catalyst is filtered off and the solvent is removed. Yield: 1.80 g (100% of theory) Rr value: 0.45 (Alox, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
Figure imgf000078_0001
ESI mass spectrum: m / z = 227/229 [M + H] +
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (VI.2) 3-Chior-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylaminAnalogously to the above preparation procedure, the following compounds are also synthesized: (VI.2) 3-chloro-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -ethyl] -phenylamine
(VI.3) 3-Chlor-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin (VI.4) 3-Chlor-4-[2-(N-methyl-isopropylamin)-ethyl]-phenylamin(VI.3) 3-Chloro-4- [2- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -ethyl] -phenylamine (VI.4) 3-Chloro-4- [2- (N-methyl-isopropylamine ) ethyl] -phenylamine
(VI.5) 3-Chlor-4-{2-[4-(morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-phenylamin(VI.5) 3-Chloro-4- {2- [4- (morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -phenylamine
(VI.6) 3-Chlor-4-[2-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- phenylamin (VI.7) 3-Chlor-4-[2-(4-tert.butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-ethyl]- phenylamin(VI.6) 3-Chloro-4- [2- (4-hydroxy-4-trifluoromethyl-piperidin-1-yl) -ethyl] -phenylamine (VI.7) 3-Chloro-4- [2- (4 tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl) -ethyl] -phenylamine
(VI.8) 3-Chlor-4-[2-(N-ethyl-2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-phenylamin(VI.8) 3-Chloro-4- [2- (N-ethyl-2-hydroxy-ethylamino) -ethyl] -phenylamine
(VI.9) 2-Amino-5-(piperidin-1-yI-methyl)-pyridin(VI.9) 2-Amino-5- (piperidin-1-yl-methyl) -pyridine
Beispiel V11.1 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol
Figure imgf000079_0001
Example V11.1 5-Amino-1- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -1H-indole
Figure imgf000079_0001
VII. LaVII. La
5-Nitro-1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-indol Eine Reaktionsmischung aus 16,2 g (100 mmol) 5-Nitroindol, 35,0 g (206 mmol) 1-(2-Chlor- ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid und 51 ,0 g (369 mmol) Kaliumcarbonat in 500 ml DMF wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 25 g (96% der Theorie)5-Nitro-1- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -1H-indole A reaction mixture of 16.2 g (100 mmol) 5-nitroindole, 35.0 g (206 mmol) 1- (2- Chloroethyl) -pyrrolidine hydrochloride and 51, 0 g (369 mmol) of potassium carbonate in 500 ml of DMF is stirred for 48 hours at room temperature and then filtered. The filtrate is concentrated, the residue dissolved in dichloromethane and dried over sodium sulfate. The desiccant is filtered off and the filtrate is concentrated. Yield: 25 g (96% of theory)
RrWert: 0,65 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Figure imgf000079_0002
R r value: 0.65 (silica gel, dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Figure imgf000079_0002
ESI-Massenspektrum: m/z = 260 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 260 [M + H] +
Vll.l .bVII. B
5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-indol5-amino-1- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -1H-indole
Hergestellt analog Beispiel Vl.l .d aus 27,0 g (104 mmol) 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-Prepared analogously to Example VI.1.d from 27.0 g (104 mmol) of 5-nitro-1- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -
1 H-indol (VII.1.a) in THF als Solvens.1 H-indole (VII.1.a) in THF as solvent.
Ausbeute: 23,2 g (97% der Theorie) RrWert: 0,50 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Figure imgf000079_0003
Yield: 23.2 g (97% of theory) R r value: 0.50 (silica gel, dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Figure imgf000079_0003
ESI-Massenspektrum: m/z = 230 [M+HfESI mass spectrum: m / z = 230 [M + Hf
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: ((VVIIII..22)) 5-Amino-1-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1 H-indolAnalogously to the above preparation procedure, the following compounds are also synthesized: ((VVIIII..22)) 5-amino-1- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-indole
(VII.3) 5-Amino-1-(2-azepan-1-yl-ethyl)-1 H-indol(VII.3) 5-Amino-1- (2-azepan-1-yl-ethyl) -1H-indole
(VII.4) 5-Amino-1 -(2-diisoproylamino-ethyl)-1 H-indol(VII.4) 5-Amino-1 - (2-diisopropylamino-ethyl) -1H-indole
(VII.5) 5-Amino-1 -{2-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-ethyl}-1 H-indol(VII.5) 5-Amino-1 - {2- [bis (2-methoxyethyl) amino] ethyl} -1H-indole
(VII.6) 5-Amino-1 -[2-(N-benzyl-ethylamino)-ethyl]-1 H-indol ((VVllll..77)) 5-Amino-1-(2-diethylamino-ethyl)-1 H-indol(VII.6) 5-Amino-1 - [2- (N-benzyl-ethylamino) -ethyl] -1H-indole ((VVIIIII..77)) 5-Amino-1- (2-diethylamino-ethyl) -1H-indole
Beispiel VIII.1Example VIII.1
2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzoxazol-6-yl-amin
Figure imgf000080_0001
2- (pyrrolidin-1-yl-methyl) benzoxazol-6-yl-amine
Figure imgf000080_0001
Vlll. aVIII. a
2-Chlormethyl-6-nitro-benzoxazol Eine Reaktionsmischung aus 12,0 g (77,9 mmol) 2-Amino-4-nitro-phenol und 10,5 ml (77,9 mmol) 2-Chlor-1,1,1-trimethoxy-ethan in 110 ml Ethanol wird 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dieser Zeit wird der Ansatz auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 14,2 g (86% der Theorie) C8H5CIN2O3 2-Chloromethyl-6-nitrobenzoxazole A reaction mixture of 12.0 g (77.9 mmol) of 2-amino-4-nitro-phenol and 10.5 ml (77.9 mmol) of 2-chloro-1,1, 1-trimethoxy-ethane in 110 ml of ethanol is stirred at 80 ° C for 3 hours. After this time, the batch is poured onto water and filtered off the precipitate. The filtrate is washed with water and dried at 80 ° C. Yield: 14.2 g (86% of theory) C 8 H 5 CIN 2 O 3
ESI-Massenspektrum: m/z = 213/215 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 213/215 [M + H] +
Vlll.l .bVIII.b.
6-Nitro-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzoxazol Eine Reaktionsmischung aus 3,00 g (14,1 mmol) 2-Chlormethyl-6-nitro-benzoxazol (VIII.1.a), 1,50 ml (18,0 mmol) Pyrrolidin und 3,90 g (28,2 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml DMF wird 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dieser Zeit wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und mit Diethylether überschichtet. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 1 ,80 g (52% der Theorie) C 12 H 13 N 3 O 36-Nitro-2- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -benzoxazole A reaction mixture of 3.00 g (14.1 mmol) 2-chloromethyl-6-nitrobenzoxazole (VIII.1.a), 1.50 ml (18.0 mmol) of pyrrolidine and 3.90 g (28.2 mmol) of potassium carbonate in 30 ml of DMF is stirred at 50 ° C for 12 hours. After this time, the batch is diluted with water and covered with diethyl ether. The precipitate is filtered off and dried at 80 ° C. Yield: 1.80 g (52% of theory) of C 12 H 13 N 3 O 3
ESI-Massenspektrum: m/z = 248 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 248 [M + H] +
VIII.1.C 2-(Pyrrolidin-1-yl-methvO-benzoxazol-6-yl-aminVIII.1.C 2- (pyrrolidin-1-yl-methvO-benzoxazol-6-yl-amine
Hergestellt analog Beispiel Vl.l .d aus 1 ,80 g (7,28 mmol) 6-Nitro-2-(pyrrolidin-1-yl-methyl)- benzoxazol (Vlll.l.b) in Methanol als Solvens.Prepared analogously to Example VI.1.d from 1.80 g (7.28 mmol) of 6-nitro-2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) benzoxazole (VIIIb.lb) in methanol as solvent.
Ausbeute: 1 ,10 g (70% der Theorie)Yield: 1, 10 g (70% of theory)
RrWert: 0,60 (Aluminiumoxid, Dichlormethan/Ethanol = 20:1) C12H15N3ORr value: 0.60 (alumina, dichloromethane / ethanol = 20: 1) C 12 H 15 N 3 O.
ESI-Massenspektrum: m/z = 218 [M+H]+ Beispiel IX.1 2-(4-Dimethylaminomethyl-phenvO-ethylaminESI mass spectrum: m / z = 218 [M + H] + Example IX.1 2- (4-dimethylaminomethyl-phenvO-ethylamine
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
IX.laIX.la
(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril(4-dimethylaminomethyl-phenyl) -acetonitrile
Eine Reaktionsmischung aus 4,40 g (20,9 mmol) (4-Brommethyl)-acetonitril (Darstellung siehe Magnet. Reson. Chem. 2000, 38, 129-134), 1 ,71 g (21 ,0 mmol) Dimethylamin- hydrochlorid und 9,12 g (66,0 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Aceton wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird der Ansatz eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgezogen. Ausbeute: 3,60 g (99% der Theorie)
Figure imgf000081_0002
ESI-Massenspektrum: m/z = 175 [M+H]+ A reaction mixture of 4.40 g (20.9 mmol) of (4-bromomethyl) -acetonitrile (for illustration, see Magnet, Reson. Chem. 2000, 38, 129-134), 1.71 g (21.0 mmol) of dimethylamine- hydrochloride and 9.12 g (66.0 mmol) of potassium carbonate in 30 ml of acetone is stirred for 4 hours at room temperature. After this time, the batch is evaporated, taken up in methylene chloride and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and then the solvent is removed. Yield: 3.60 g (99% of theory)
Figure imgf000081_0002
ESI mass spectrum: m / z = 175 [M + H] +
IX. bIX. b
2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin2- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -ethylamine
3,60 g (20,7 mmol) (4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril (IX. a) werden in 50 ml methanolischem Ammoniak gelöst und 5 Stunden bei 50°C und einem Druck von 3 bar mit3.60 g (20.7 mmol) of (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -acetonitrile (IX.a) are dissolved in 50 ml of methanolic ammonia and stirred for 5 hours at 50 ° C. and under a pressure of 3 bar
Wasserstoff und 0,45 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.Hydrogen and 0.45 g of Raney nickel hydrogenated as a catalyst. Thereafter, the catalyst is filtered off and the solvent is removed.
Ausbeute: 3,60 g (98% der Theorie)Yield: 3.60 g (98% of theory)
RrWert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000081_0003
Rr value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Figure imgf000081_0003
ESI-Massenspektrum: m/z = 179 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 179 [M + H] +
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (IX.2) 2-[4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-phenyl]-ethylamin (IX.3) 2-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl-methyl)-phenyl]-ethylaminAnalogously to the above preparation, the following compounds are also synthesized: (IX.2) 2- [4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl] ethylamine (IX.3) 2- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl-methyl) -phenyl] -ethylamine
(IX.4) 2-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl-methyl)-phenyl]-ethylamin(IX.4) 2- [4- (4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl) -phenyl] -ethylamine
(IX.5) {1-[4-(2-Amino-ethyl)-benzyl]-piperidin-4-yl}-pyridin-2-yl-amin(IX.5) {1- [4- (2-Amino-ethyl) -benzyl] -piperidin-4-yl} -pyridin-2-yl-amine
(IX.6) 2-Methyl-2-[4-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenyl]-propylamin Beispiel X(IX.6) 2-Methyl-2- [4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -phenyl] -propylamine Example X
Die Synthesen der folgenden Verbindungen sind bereits in der internationalenThe syntheses of the following compounds are already in the international
Patentanmeldung WO 01/27081 beschrieben oder können zumindest analog zu darin beschriebenen Verfahren durchgeführt werden: (X.1) 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-phenylaminPatent application WO 01/27081 or can be carried out at least analogously to the method described therein: (X.1) 4- (piperidin-1-yl-methyl) -phenylamine
(X.2) 4-(Diethylaminomethyl)-phenylamin(X.2) 4- (diethylaminomethyl) -phenylamine
(X.3) 4-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin(X.3) 4- (2-diethylamino-ethyl) -phenylamine
(X.4) 3-Chlor-4-(piperidin-1 -yl-methyl)-phenylamin(X.4) 3-Chloro-4- (piperidin-1-ylmethyl) phenylamine
(X.5) 3-Chlor-4-[(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-phenylamin (X.6) 4-[(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methylj-phenylamin(X.5) 3-Chloro-4 - [(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) -methyl] -phenylamine (X.6) 4 - [(3,5-dimethyl-piperidine-1 yl) -methylj-phenylamine
(X.7) 4-[(4-Methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-phenylamin(X.7) 4 - [(4-Methoxy-piperidin-1-yl) -methyl] -phenylamine
(X.8) 4-[(4-Methyl-piperidin-1 -yl)-methyl]-phenylamin(X.8) 4 - [(4-Methyl-piperidin-1-yl) -methyl] -phenylamine
(X.9) 4-[(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methyl]-phenylamin(X.9) 4 - [(4-Methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -phenylamine
(X.10) 4-[(N-Methyl-cyclopropylmethylamino)-methyl]-phenylamin (X.11 ) 4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-phenylamin(X.10) 4 - [(N-Methyl-cyclopropylmethylamino) -methyl] -phenylamine (X.11) 4 - [(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl) -methyl] -phenylamine
(X.12) 4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-phenylamin(X.12) 4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) -phenylamine
(X.13) 4-(Morpholin-4-yl-methyl)-phenylamin(X.13) 4- (morpholin-4-ylmethyl) -phenylamine
(X.14) 4-[(4-Hydroxy-piperidin-4-yl)-methyl]-phenylamin(X.14) 4 - [(4-Hydroxy-piperidin-4-yl) -methyl] -phenylamine
Beispiel XI.1 N-Methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylaminExample XI.1 N-Methyl-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
Xl. aXl. a
N-Methoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylaminN-methoxycarbonyl-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine
76,4 g (0,367 mol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Verbindung IV.2) und 102 ml (0,733 mol) Triethylamin werden in 400 ml THF gelöst und 49,2 g (0,367 mol) Dimethylpyrocarbonat in 200 ml THF über 45 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird für 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel eingeengt, der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Aluminiumoxid-Säule mit Petrolether/Essigester (3:1) als Laufmittel aufgereinigt.76.4 g (0.367 mol) of 4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine (Compound IV.2) and 102 ml (0.733 mol) of triethylamine are dissolved in 400 ml of THF and 49.2 g (0.367 mol) of dimethyl pyrocarbonate in 200 ml THF added over 45 minutes at room temperature. The mixture is stirred for 2 more hours at room temperature. After this time, the solvent is concentrated, the residue taken up in ethyl acetate and water and the organic phase washed twice with water. The solvent is removed and the residue was purified on an aluminum oxide column with petroleum ether / ethyl acetate (3: 1) as the eluent.
Ausbeute: 63,3 g (65% der Theorie), RrWert: 0,60 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigester = 1 :3) Cι4H22N2O3 Yield: 63.3 g (65% of theory), R r value: 0.60 (aluminum oxide, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 3) C 4 H 22 N 2 O 3
ESI-Massenspektrum: m/z = 267 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 267 [M + H] +
Xl. bXl. b
N-Methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin 10,7 g (280 mmol) Lithiumaluminiύmhydrid werden in 600 ml THF vorgelegt und 30,0 g (113 mmol) N-Methoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Verbindung Xl.l .a) in 300 ml THF bei 0°C vorsichtig zugetropft. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden weitere 7,00 g (183 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und der Ansatz weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird mit Natronlauge vorsichtig neutralisiert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat überN-methyl-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenylamine 10.7 g (280 mmol) of lithium aluminum hydride are initially charged in 600 ml of THF and 30.0 g (113 mmol) of N-methoxycarbonyl-4- (2-diethylamino) ethoxy) -phenylamine (Compound XI.l .a) in 300 ml of THF at 0 ° C carefully added dropwise. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After this time, a further 7.00 g (183 mmol) of lithium aluminum hydride are added and the mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature. After this time, carefully neutralize with sodium hydroxide solution. The mixture is filtered, the filtrate over
Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen.Dried sodium sulfate and finally stripped of the solvent.
Ausbeute: 24,7 g (99% der Theorie),Yield: 24.7 g (99% of theory),
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1 ) d3H 2N20 ESI-Massenspektrum: m/z = 223 [M+H]+ Rr value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) d 3 H 2 N 2 O ESI mass spectrum: m / z = 223 [M + H] +
Analog obiger Herstellungsvorschrift wird auch die folgende Verbindung synthetisiert: (XI.2) N-Methyl-4-(piperidin-1-yl-methyl)-phenylaminAnalogously to the above preparation procedure, the following compound is also synthesized: (XI.2) N-methyl-4- (piperidin-1-ylmethyl) -phenylamine
Beispiel XII.1 3-Biphenyl-4-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenvn-amidExample XII.1 3-Biphenyl-4-yl-propynoic acid [3-chloro-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenvn-amide
Figure imgf000083_0001
0,48 g (2,0 mmol) Biphenyl-4-yl-propinsäurechlorid (Darstellung siehe Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 851) werden in 15 ml Toluol gelöst und 0,58 g (2,4 mmol) [2-(2-Chlor-4-amino- phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin (Edukt IV.1) in 10 ml Toluol bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (9:1 :0,01 ) als Laufmittel aufgereinigt.
Figure imgf000083_0001
0.48 g (2.0 mmol) of biphenyl-4-yl-propionic acid chloride (preparation see Bioorg Med Med Chem., 1996, 4, 851) are dissolved in 15 ml of toluene and 0.58 g (2.4 mmol) 2- (2-chloro-4-amino-phenoxy) -ethyl] -diethyl-amine (educt IV.1) in 10 ml of toluene was added dropwise at room temperature. The mixture is stirred for 8 hours at room temperature, the solvent evaporated, the residue taken up in ethyl acetate and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is stripped off and the residue is purified on a silica gel column with dichloromethane / methanol / ammonia (9: 1: 0.01) as eluent.
Ausbeute: 0,28 g (31 % der Theorie) Fp.: 105-108°CYield: 0.28 g (31% of theory) mp: 105-108 ° C
RrWert: 0,50 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)Rr value: 0.50 (silica gel, dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
C27H27CIN2O2 C 27 H 27 CIN 2 O 2
ESI-Massenspektrum: m/z = 447/449 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 447/449 [M + H] +
Analog obiger Herstellungsvorschrift werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert: (XII.2) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl-)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino- ethoxy)-phenyl]-amid (XII.3) 3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl-)- ethyl]-phenyl}-amidAnalogously to the above preparation, the following compounds are also synthesized: (XII.2) 3- (2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl) -propanoic acid [3-chloro-4- (2-diethylaminoethoxy) -phenyl] - amide (XII.3) 3- (3-Bromo-biphenyl-4-yl) -propynoic acid {3-chloro-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -ethyl] -phenyl} amide
Herstellung der Endverbindungen:Preparation of the end compounds:
Beispiel 1.0 3-Biphenyl-4-yl-N-{3-chloro-4-r2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxyl-phenyl)-3-oxo-propionamidExample 1.0 3-Biphenyl-4-yl-N- {3-chloro-4-r2- (4-methylpiperidin-1-yl) ethoxylphenyl) -3-oxo-propionamide
Figure imgf000084_0001
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300 mg (1 ,00 mmol) 3-Biphenyl-4-yI-3-oxo-propinsäureethylester (Edukt 1.1) und 269 mg (1 ,00 mmol) 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin (Edukt III.1) werden in 5 ml Toluol gelöst und 8 Stunden bei 120°C im offenen Reagenzglas gerührt, wobei Ethanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird Petrolether zugegeben, der erhaltene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei 80°C getrocknet.300 mg (1.00 mmol) of ethyl 3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propenate (starting material 1.1) and 269 mg (1.00 mmol) of 3-chloro-4- [2- (4-methylpiperidine). 1-yl) -ethoxy] -phenylamine (educt III.1) are dissolved in 5 ml of toluene and stirred for 8 hours at 120 ° C in an open test tube, with ethanol distilled off. After cooling, petroleum ether is added, and the resulting precipitate is filtered off with suction and dried in vacuo at 80 ° C.
Ausbeute: 300 mg (61% der Theorie),Yield: 300 mg (61% of theory),
RrWert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)R r value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Fp. 135-139°C
Figure imgf000085_0001
Mp 135-139 ° C
Figure imgf000085_0001
ESI-Massenspektrum: m/z = 491/493 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 491/493 [M + H] +
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula 1-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0002
BeiMassenFp. Rr RπR^NX L1 B Edukte spiel spektrum [°C] Wert* 499/501/ 11.1 175- 0,50 1.1 Et2N-\^0 ,. -cι -Cl -H 503 IV.1 180 (A) [M+H]+ 1.1 E ,N-^θ . 431 140- 0,40 1.2 -H -H IV.2 [M+H]+ 142 (A) 1.1 461 108- 0,60 1.3 E^N-N^o . -OCHa -H IV.3 [M+H]+ 110 (B)BeiMassenFp. Rr R π R ^ NX L 1 B Educt play spectrum [° C] Value * 499/501 / 11.1 175- 0,50 1.1 Et 2 N - \ ^ 0 ,. -CC -Cl -H 503 IV.1 180 (A) [M + H] + 1.1 E, N-> θ. 431 140- 0.40 1.2 -H-H IV.2 [M + H] + 142 (A) 1.1 461 108- 0.60 1.3 E ^ NN ^ o. -OCH a -H IV.3 [M + H] + 110 (B)
499/501/ II.2 108- 0,40 1.4 E^N-^o . -Cl -Cl 503 IV.1 111 (C) [M+H]+ II.2 465/467 108- 0,40 1.5 Et2N-^0 .. -H -Cl IV.2 [M+H]+ 112 (A)499/501 / II.2 108- 0,40 1.4 E ^ N- o. -Cl-Cl 503 IV.1 III (C) [M + H] + II.2 465/467 108- 0.40 1.5 Et 2 N-> 0 .. -H-Cl IV.2 [M + H] + 112 (A)
II.2 495/497 157- 0,70 1.6 Et2 -χ, 0.. -OCH3 -Cl IV.3 [M+H]+ 160 (B)
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Beispiel 2II.2 495/497 157-0.70 1.6 Et 2 -χ , 0 .. -OCH 3 -Cl IV.3 [M + H] + 160 (B)
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
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Example 2
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Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 11-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
Figure imgf000089_0001
Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula 11-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
Figure imgf000089_0003
Figure imgf000089_0003
Beispiel 3Example 3
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel -1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula -1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
BeiMassenFp. Rr RπR NX B Edukte spiel spektrum [°C] Wert* II.2 419/421 0,40 3.0 w -Cl 120-122 ^P ' VII.1 [M+H]+ (A) 1.1 0,50 3.1 - N -H 452 [M+H]+ 135-142 VII.1 (A) 1.1 0,50 3.2 N -H 466 [M+H]+ 60-65 VII.2 (D)
Figure imgf000090_0001
BeiMassenFp. Rr R π R NX B Educts spectrum [° C] Value * II.2 419/421 0.40 3.0 w -Cl 120-122 ^ P 'VII.1 [M + H] + (A) 1.1 0.50 3.1 - N -H 452 [M + H] + 135-142 VII.1 (A) 1.1 0.50 3.2 N -H 466 [M + H] + 60-65 VII.2 (D)
Figure imgf000090_0001
Beispiel 4 Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel IV-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:Example 4 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula IV-1 are prepared, the starting materials to be employed being indicated in the column "starting materials":
Figure imgf000090_0002
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Beispiel 5 Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel V-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
Figure imgf000091_0001
Example 5 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula V-1 are prepared, the starting materials to be employed being indicated in the column "starting materials":
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Beispiel 6 Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VI-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:Example 6 Analogously to Example 1.0, the following compounds of the general formula VI-1 are prepared, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
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Beispiel 7.0 3-Biphenyl-4-yl-N-|'3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyll-3-oxo-propionamidExample 7.0 3-biphenyl-4-yl-N- | ' 3-Chloro-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl-3-oxo-propionamide
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0,16 g (0,36 mmol) 3-Biphenyl-4-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid (Edukt XII.1 ) werden in 10 ml wäßrigem Ethanol gelöst und 0,10 ml (1 ,0 mmol)0.16 g (0.36 mmol) of 3-biphenyl-4-yl-propynoic acid [3-chloro-4- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] - amide (educt XII.1) are dissolved in 10 ml of aqueous Ethanol dissolved and 0.10 ml (1, 0 mmol)
Piperidin zugegeben. Das Gemisch wird für 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach demPiperidine added. The mixture is stirred for 8 hours under reflux. After this
Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Ether suspendiert und abfiltriert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 50°C getrocknet.After cooling, the solvent is stripped off, the residue is suspended in ether and filtered off. The residue is dried in vacuo at 50 ° C.
Ausbeute: 75 mg (45% der Theorie), RrWert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,01)Yield: 75 mg (45% of theory), R r value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.01)
Fp. 148-151 °C
Figure imgf000092_0002
Mp 148-151 ° C
Figure imgf000092_0002
ESI-Massenspektrum: m/z = 465/467 [M+H]+ ESI mass spectrum: m / z = 465/467 [M + H] +
Analog Beispiel 7.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VII-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:The following compounds of the general formula VII-1 are prepared analogously to Example 7.0, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
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Figure imgf000093_0003
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Beispiel 8.0 5-(3-Biphenyl-4-yl-3-oxo-propionylamino)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzoesäureExample 8.0 5- (3-Biphenyl-4-yl-3-oxo-propionylamino) -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzoic acid
Figure imgf000093_0001
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0,25 g (0,51 mmol) 5-(3-Biphenyl-4-yl-3-oxo-propionylamino)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- benzoesäure-methylester (Verbindung 1.9) werden in 20 ml Methanol gelöst, 2,0 ml 1 N Natronlauge zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei 50°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde nochmals 1 ,0 ml 1N Natronlauge zugegeben und erneut für 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 3,0 ml 1 N Salzsäure zugegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen und der erhaltene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 240 mg (100% der Theorie), RrWert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1) Fp. 236-240°C
Figure imgf000093_0002
ESI-Massenspektrum: m/z = 473 [M+H]+ 0.25 g (0.51 mmol) of methyl 5- (3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionylamino) -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzoate (Compound 1.9) dissolved in 20 ml of methanol, 2.0 ml of 1 N sodium hydroxide solution was added and the mixture was stirred for 3 hours at 50 ° C and 12 hours at room temperature. After this time, another 1, 0 ml of 1N sodium hydroxide solution was added and stirred again at 50 ° C for 3 hours. After cooling, 3.0 ml of 1 N hydrochloric acid are added and stirred for 1 hour at room temperature. The solvent was concentrated, the residue taken up in a little methanol and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried in vacuo at 80 ° C. Yield: 240 mg (100% of theory), Rr value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) mp 236-240 ° C
Figure imgf000093_0002
ESI mass spectrum: m / z = 473 [M + H] +
Beispiel 9.0 N-{4-r2-(4-Amino-piperidin-1-yl -ethyll-3-chlor-pheny|)-3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionamid
Figure imgf000094_0001
0,19 g (0,33 mmol) N-{4-[2-(4-tert.Butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-chlor-phenyl}- 3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionamid (Verbindung 1.41 ) werden in 7 ml Methylenchlorid gelöst, 500 ml Trifluoressigsäure zugegeben und das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird im Vakuum über Natriumhydroxid getrocknet. Ausbeute: 160 mg (100% der Theorie), RrWert: 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 ) Fp. über 144°C (Zersetzung)
Figure imgf000094_0002
ESI-Massenspektrum: m/z = 476/478 [M+H]+ Example 9.0 N- {4-r2- (4-Amino-piperidin-1-yl-ethyll-3-chloro-phenyl) -3-biphenyl-4-yl-3-oxo-propionamide
Figure imgf000094_0001
0.19 g (0.33 mmol) of N- {4- [2- (4-tert-butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl) ethyl] -3-chlorophenyl} -3-biphenyl-4-yl 3-oxo-propionamide (compound 1.41) are dissolved in 7 ml of methylene chloride, 500 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. After this time, saturated sodium bicarbonate solution is added and the resulting precipitate is filtered off with suction. The residue is dried in vacuo over sodium hydroxide. Yield: 160 mg (100% of theory), Rr value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1), mp above 144 ° C. (decomposition)
Figure imgf000094_0002
ESI mass spectrum: m / z = 476/478 [M + H] +
Beispiel 10Example 10
Figure imgf000094_0003
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VIII-1 hergestellt, wobei die einzusetzenden Edukte in der Spalte "Edukte" angegeben sind:
Figure imgf000094_0003
The following compounds of general formula VIII-1 are prepared analogously to Example 1.0, the starting materials to be used being indicated in the column "starting materials":
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In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000094_0004
In analogy to the examples mentioned above, the following compounds are prepared:
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Figure imgf000100_0001
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.The following describes test methods for determining MCH receptor antagonist activity. In addition, other test methods known to those skilled in the art, for example via the inhibition of the MCH receptor-mediated inhibition of cAMP production, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and the biosensing measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of plasmon resonance antagonistic substances, as described by Karlsson OP and Lofas S. in Flow Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors ", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138. Further test methods for MCH receptor antagonist activity are contained in the cited references and patent documents whose description of the test methods is hereby incorporated in this application.
MCH-1 Rezeptorbindungstest Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten ZellenMCH-1 Receptor Binding Test Method: MCH binding to hMCH-1 R transfected cells
Spezies: Human Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 ZellenSpecies: Human test cell: hMCH-1 R stably transfected into CHO / Galpha16 cells
Resultate: IC50 WerteResults: IC50 values
Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eineMembranes from human hMCH-1R stably transfected CHO / Galpha16 cells are resuspended by syringe (0.6 x 25 mm needle) and assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1% bovine serum Albumin (protease-free), 0.021% Bacitracin, 1 μg / ml aprotinin, 1 μg / ml leupeptin and 1 μM phosphoramidone) to one
Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.Concentration of 5 to 15 ug / mL diluted.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei200 microliters of this membrane fraction (containing 1 to 3 μg of protein) are added for 60 minutes
Raumtemperatur mit 100 pM 125I-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unterRoom temperature with 100 pM 125 I-tyrosyl melanin concentrating hormone ( 125 I-MCH commercially available from NEN) and increasing concentrations of the test compound in a final volume of 250 microliters. After incubation, the reaction is subsided
Benutzung eines Zellemters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, UnifilterUsing a cell strainer with 0.5% PEI treated glass fiber filters (GF / B, Unifilter
Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einemPackard). The membrane-bound radioactivity rescued on the filter is then added after addition of scintillator substance (Packard Microscint 20) in a
Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).Meter determined (TopCount by Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1
Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.Micromolar MCH during the incubation period.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einerThe analysis of the concentration-binding curve is performed assuming a
Rezeptorbindungsstelle.Receptor binding site.
Standard:Default:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM.
Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.The KD value of the radioligand is 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ MobilisierungstestMCH-1 receptor-coupled Ca 2+ mobilization test
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)Method: Calcium mobilization test with human MCH (FLIPR 384 )
Spezies: HumanSpecies: Human
Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 ZellenTest Cells: Stably-transfected CHO / Galpha 16 cells with hMCH-R1
Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB WertResults:: 1st measurement:% stimulation of the reference (MCH 10 "6 M) 2nd measurement: pKB value
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffer (1 M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)Reagents: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES buffer (1M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probenseed (Sigma) MCH (Bachern) Bovine serum albumin (Serva) (Protease free ) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 rnL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zeilen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat. No .: BE12-615F). This contains per mL mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM stock solution), 3 mL Hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg / mL stock solution). One day prior to the experiment, the cells are plated on 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultured. On the day of the experiment, the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid are added at 37 ° C for 45 minutes. After loading with fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 × HBSS, 20 mM HEPES) supplemented with 0.07% Probenicid. The test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO. The background fluorescence of unstimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 instrument (Molecular Devices, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm). For cell stimulation, MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last wash step to the 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 device.
Datenanalyse:Data analysis:
1. Messung: D o zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.1. Measurement: D o cellular Ca 2+ mobilization is as a peak of the relative fluorescence minus the background and expressed as percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M) This measurement serves to identify any possible agonistic effect of a test substance..
2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+ CH) / ECSOJMCH) "1 ) "lθg C(Testsubstanz)2nd measurement: The cellular Ca 2+ mobilization is as a peak of the relative fluorescence minus the background and measured as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M, signal is standardized to 100%) expressed the EC50 values of the MCH dosage. - Effect curve with and without test substance (defined concentration) are graphically determined by the GraphPad Prism 2.01 curve program MCH antagonists cause a right shift in the generated graph of the MCH stimulation curve. The inhibition is expressed in pKB value: pKB = lθg (EC50 (test substance + CH) / ECSOJMCH) "1)" lθg C (test substance)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"5 M, insbesondere von 10"9 bis 10"6 M, erhalten.The compounds according to the invention, including their salts, exhibit an MCH receptor antagonistic action in the abovementioned tests. Using the MCH-1 receptor binding test described above is "to 10 9" 6 M, obtain an antagonistic activity in a dose range of about 10 "10 to 10" 5 M, in particular of 10 degrees.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt: The following IC 50 values were determined using the previously described MCH-1 receptor binding assay:
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff1 eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff' auch die weiteren Wirksubstanzen.In the following, examples of administration forms are described in which the term "active compound 1 " denotes one or more compounds according to the invention, including their salts.
Beispiel A Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg WirkstoffExample A Capsules for powder inhalation with 1 mg of active ingredient
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.Composition: 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg lactose 20.0 mg hard gelatine capsules 50.0 mg 71.0 mg Method of preparation: The active substance is ground to the particle size required for inhalants. The ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
Beispiel B jnhalationslösung für Respimat® mit 1 mg WirkstoffExample B Solution for Respimat® with 1 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
1 Hub enthält:1 hub contains:
Wirkstoff 1.0 mgActive ingredient 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mgBenzalkonium chloride 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mgDisodium edetate 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μlWater purified ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:Production method:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
Beispiel CExample C
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg WirkstoffInhalation solution for nebulizers containing 1 mg of active ingredient
Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:Composition: 1 vial contains:
Wirkstoff 0.1 gActive ingredient 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 gSodium chloride 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 gBenzalkonium chloride 0.002 g
Wasser gereinigt ad . 20.0 mlWater cleaned ad. 20.0 ml
Herstellungsverfahren:Production method:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.Active substance, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
Beispiel D Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg WirkstoffExample D Propellant metered dose inhaler with 1 mg active substance
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:Composition: 1 stroke contains:
Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 %Active ingredient 1.0 mg lecithin 0.1%
Treibgas ad 50.0 μl Herstellungsverfahren:Propellant ad 50.0 μl Production method:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.The micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant. The suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
Beispiel EExample E
Nasalspray mit 1 mg WirkstoffNasal spray with 1 mg of active ingredient
Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mgComposition: active ingredient 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mgSodium chloride 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mgBenzalkonium chloride 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mgDisodium edetate 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 mlWater cleaned ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:Production method:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendesThe active substance and the excipients are dissolved in water and in a corresponding
Behältnis abgefüllt.Bottled container.
Beispiel FExample F
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 mlInjection solution with 5 mg active substance per 5 ml
Zusammensetzung:Composition:
Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mgActive substance 5 mg glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mgHuman serum albumin 10 mg
Glykofurol 250 mgGlykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 mlWater for injections ad 5 ml
Herstellung:production:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
Beispiel GExample G
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mgInjection solution with 100 mg active substance per 20 ml Composition: Active substance 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mgMonopotassium dihydrogen phosphate = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mgDisodium hydrogenphosphate = Na 2 HPO 4-2H 2 O 2 mg
Natriumchlorid 180 mgSodium chloride 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mgHuman serum albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mgPolysorbate 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 mlWater for injections ad 20 ml
Herstellung:production:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.Dissolve polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; fill in ampoules.
Beispiel HExample H
Lvophilisat mit 10 mg WirksubstanzLvophilisate with 10 mg active substance
Zusammensetzung:Composition:
Wirksubstanz 10 mgActive substance 10 mg
Mannit 300 mgMannitol 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mgHuman serum albumin 20 mg
Herstellung:production:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.Dissolve mannitol in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; to fill in vials; freeze-dry.
Lösungsmittel für Lyophilisat:Solvent for lyophilisate:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mgPolysorbate 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mgMannitol 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 mlWater for injections ad 10 ml
Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.production: Dissolve polysorbate 80 and mannitol in water for injections (Wfl); fill in ampoules.
Beispiel I Tabletten mit 20 mg WirksubstanzExample I Tablets containing 20 mg of active substance
Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mgComposition: Active substance 20 mg
Lactose 120 mg Maisstärke 40 mgLactose 120 mg corn starch 40 mg
Magnesiumstearat 2 mgMagnesium stearate 2 mg
Povidon K 25 18 mgPovidone K 25 18 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.Preparation: Mix active substance, lactose and corn starch homogeneously; granulate with an aqueous solution of povidone; mix with magnesium stearate; press on a tablet press; Tablet weight 200 mg.
Beispiel JExample J
Kapseln mit 20 mg WirksubstanzCapsules with 20 mg active substance
Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mgComposition: active substance 20 mg corn starch 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mgSilica, highly dispersed 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mgMagnesium stearate 2.5 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.Preparation: Mix active substance, corn starch and silica homogeneously; mix with magnesium stearate; Fill mixture on a capsule filling machine into hard gelatin capsules size 3.
Beispiel KExample K
Zäpfchen mit 50 mg WirksubstanzSuppository with 50 mg active substance
Zusammensetzung:Composition:
Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mgActive substance 50 mg Hard fat (Adeps solidus) qs ad 1700 mg
Herstellung:production:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.Melt hard fat at approx. 38 ° C; homogeneously disperse the ground active substance in the molten hard fat; after cooling to approx. 35 ° C pour into pre-cooled molds.
Beispiel LExample L
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 mlInjection solution with 10 mg active substance per 1 ml
Zusammensetzung:Composition:
Wirksubstanz 10 mgActive substance 10 mg
Mannitol 50 mgMannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mgHuman serum albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 mlWater for injections ad 1 ml
Herstellung:production:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen. Dissolve mannitol in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Claims

Patentansprücheclaims
1. -Ketoamid-Verbindungen der allgemeinen Formel I1. ketoamide compounds of general formula I.
Figure imgf000110_0001
in der
Figure imgf000110_0001
in the
R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 ein- oder mehrfach substituierte Cι.8-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cydoalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oderR 1 , R 2 independently of one another H, one optionally substituted by the radical R 11 mono- or polysubstituted. 8 alkyl or C 3 . 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered Cydoalkylgruppe by -O-, -S- or -NR 13 - may be replaced, or optionally with the rest R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro-substituted phenyl or pyridinyl, or
R1 und R2 bilden eine C2-8-Alkylen-Brücke, in der - ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder - ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicydischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,R 1 and R 2 form a C 2 - 8 -alkylene bridge, in which - one or two -CH2- groups independently of one another by -CH = N- or -CH = CH- and / or - one or two -CH 2 groups can be independently replaced by -O-, -S-, -SO, - (SO 2 ) -, -CO-, -C (= CH 2 ) - or -NR 13 - such that Heteroatoms are not directly connected to each other, and that a group -CO- is not directly connected to the group R 1 R 2 N-, wherein in the alkylene bridge previously defined one or more H atoms may be replaced by R 14 , and wherein the previously defined alkylene bridge with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy may be substituted such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy - via a single or double bond, - via a common carbon atom forming a spirocyclic ring system, via two common adjacent C and / or N atoms to form a fused bicydic ring system, or via three or more C and / or N atoms to form a bridged ring system,
R3 H, C^-Alkyl, C3.7-CycloalkyI, C3.7-Cycloalkyl-C-,.4-alkyl- oder Phenyl-C-,.3- alkyl,R 3 is H, C 1-4 -alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C- ,. 4 -alkyl- or phenyl-C- ,. 3 -alkyl,
X eine C^s-Alkylen-Brücke, in der - eine -CH2-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder - ein oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C-M-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein nicht mit einem Heteroatom unmittelbar verbundenes C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus
Figure imgf000111_0001
C2_6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, Cs-r-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C4. rCycloalkenyl und C^-Cycloalkenyl-C^s-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und Z eine Einfachbindung oder -CR7aR7b-CR7cR7d-,X is a C ^ s-alkylene bridge in which - a -CH 2 - group, which is not directly connected to the group R 1 R 2 N-, may be replaced by -CH = CH- or -C≡C- and / or - one or two non-adjacent -CH 2 groups which are not directly connected to the group R 1 R 2 N-, independently of one another by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 - can be replaced such that in each case two O, S or N atoms or an O are not directly connected to an S atom, wherein the bridge X with R 1 , including the N-atom joined to R 1 and X, to form a heterocyclic group, the bridge X additionally being joined to R 2 including the N atom joined to R 2 and X to form a heterocyclic group can, and wherein two carbon atoms or a C and an N-atom of the alkylene bridge can be connected to each other by an additional C- M- alkylene bridge, and wherein one with a C atom directly bonded to a heteroatom with R 10 and / or one or two C atoms each having one or two identical or different substituents selected from
Figure imgf000111_0001
C 2 _ 6 alkenyl, C. 2 6- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, Cs-r-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, C 4 . rCycloalkenyl and C ^ -Cycloalkenyl-C ^ s-alkyl may be substituted, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be connected together to form a carbocyclic ring system, and Z is a single bond or -CR 7a R 7b -CR 7c R 7d -,
Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, undY is one of the meanings given for Cy, wherein R 1 may be joined to Y including the group X and the N atom joined to R 1 and X to form a heterocyclic group fused to Y, and / or wherein X is Y to form a carbo or heterocyclic group fused to Y, and
A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,A is one of the meanings given for Cy,
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,B is one of the meanings given for Cy,
b den Wert 0 oder 1 ,b is 0 or 1,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatomen, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- oder -(SO2)-Gruppe ersetzt sein können, und wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(ClJralkyl)-imino-, Methylen-, C^-Alkyl-methylen- oder Di-(C1^-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4-7 a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as a heteroatom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or with one or more two N atoms and one O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S, wherein the above-mentioned 4- , 5-, 6- or 7-membered groups may be connected via two common, adjacent carbon atoms condensed with a phenyl or pyridine ring, and where in the abovementioned 5, 6 or 7-membered groups one or two nonadjacent -CH 2 groups are independently of one another denoted by -CO-, -C (CHCH 2 ) -, - (SO) - or - ( SO 2 ) group may be replaced, and wherein the above-mentioned saturated 6- or 7-membered groups also as bridged ring systems with an imino, N- (C lJr alkyl) -imino-, methylene, C ^ alkyl methylene or di- (C 1 ^ -alkyl) -methylen-bridge may be present, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply with nitro , and / or one or more NH groups may be substituted by R 21 ,
R4 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, C3.6-Alkenyl oder C3.6- Alkinyl,R 4 is one of the meanings given for R 17 , C 3 . 6 alkenyl or C 3 . 6 - alkynyl,
R5a, R5b unabhängig voneinander H, Cι.3-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- C|.3-alkyl, CF3, F oder Cl, wobei R5a und R5b in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C- Atom, an das R5a und R5b gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird,R 5a , R 5b are independently H, Cι. 3- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl- C |. 3 -alkyl, CF 3 , F or Cl, where R 5a and R 5b in the meaning of alkyl can be linked to one another in such a way that, together with the carbon atom to which R 5a and R 5b are bonded, a C 3 . 7- cycloalkyl group is formed,
R7a, R7c unabhängig voneinander H, F, Cl, C^-Alkyl oder CF3,R 7a , R 7c independently of one another are H, F, Cl, C 1-4 -alkyl or CF 3 ,
R7b, R7d unabhängig voneinander H, F, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-Cι.3-alkyl oder CF3, wobei R7a und R7 in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C-Atom, an das R7a und R7b gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird, und/oder wobei R7° und R7d in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit dem C-Atom, an das R7G und R7d gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird, oder wobei R7b und R7d in der Bedeutung Alkyl derart miteinander verbunden sein können, dass zusammen mit den beiden C-Atomen, an die R7b und R7d gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyl-Gruppe gebildet wird;R 7b , R 7d independently H, F, C ^ alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl -Cι. 3 -alkyl or CF 3 , where R 7a and R 7 in the meaning of alkyl can be linked together in such a way that together with the carbon atom to which R 7a and R 7b are bonded, a C 3 . 7 cycloalkyl group is formed, R 7 and R ° 7d may be connected in the meaning alkyl in such a manner that are bonded together with the carbon atom to which R 7G, and R 7d, a C 3 and / or wherein. 7 -Cycloalkyl group is formed, or where R 7b and R 7d in the meaning of alkyl can be linked together in such a way that together with the two carbon atoms to which R 7b and R 7d are bonded, a C 3 . 7 -cycloalkyl group is formed;
R10 Hydroxy, Hydroxy-d_3-alkyl, C^-Alkoxy, (C1^t-Alkoxy)-C1.3-alkyl-, Carboxy, C-ι.4-Alkoxycarbonyl, Amino, C-M-Alkyl-amino-, Di-(C1^-alkyl)- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Amino-d_3-alkyl-, C^-Alkyl-amino-C^ 3-aIkyl, Di-(C1^-alkyl)-amino-C1.3-alkyl, Cyclo-C3.6-alkylenimino-d.3-alkyl- , Amino-d.3-alkoxy-, Cι. -Alkyl-amino-C1_3-alkoxy-, Di-(Cι^-alkyl)-amino- d_3-alkoxy- oder Cyclo-C3„6-alkylenimino-C1.3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, d.4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1^-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C3. 6-alkylenimino-carbonyl-,R 10 is hydroxy, hydroxy-d_ 3 alkyl, C ^ alkoxy, (C 1 ^ t alkoxy) -C. 1 3 -alkyl-, carboxy, C-ι. 4- alkoxycarbonyl, amino, C- M- alkyl-amino, di (C 1 ^ -alkyl) -amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-, amino-alkyl d_ 3, C ^ alkyl-amino-C ^ 3 -alkyl, di- (C 1 ^ alkyl) amino-C. 1 3 -alkyl, cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-d. 3- alkyl, amino-d. 3 -alkoxy-, Cι. -Alkyl-amino-C 1 _ 3 -alkoxy-, di (C 1 -C 4 -alkyl) -amino-d_ 3 -alkoxy- or cyclo-C 3 " 6 -alkylenimino-C 1 . 3 -alkoxy, aminocarbonyl, d. 4- alkyl-aminocarbonyl, di (C 1 ^ -alkyl) aminocarbonyl or cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-carbonyl,
R11 d-3-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R^-O-CLs-alkyl-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-,R 11 is D- 3- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, R 15 -O-, R 1 -OC L s -alkyl, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N -CO- or cy-,
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,R 13 is one of the meanings given for R 17 ,
R14 Halogen, C,.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15- CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-d.3-alkyl , R15-O-CO-d. 3-alkyl, R15-O-CO-NH-, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-d.3-alkyl-, R15-SO2- NH-d.3-alkyl-, R15-CO-d.3-alkyl-, R15-CO-O-d.3-alkyl-, R16R17N-d.3- alkyl-, R18R19N-CO-C^-alkyl- oder Cy-d.3-alkyl-,R 14 is halogen, C ,. 6- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -od. 3 -alkyl, R 15 -O-CO-d. 3 -alkyl, R 15 -O-CO-NH-, R 15 -SO 2 -NH-, R 15 -O-CO-NH-d. 3- alkyl, R 15 -SO 2 - NH-d. 3- alkyl, R 15 -CO-d. 3- alkyl, R 15 -CO-Od. 3- alkyl, R 16 R 17 Nd. 3 -alkyl, R 18 R 19 N-CO-C 1-6 alkyl or cy-d. 3- alkyl,
R15 H,
Figure imgf000114_0001
C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3-alkyl-, Phenyl, Phenyl- d-3-alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-d_3-alkyl-,R 15 H,
Figure imgf000114_0001
C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d. 3 alkyl, phenyl, alkyl phenyl d- 3, pyridinyl or pyridinyl-d_ 3 alkyl,
R16 H, d.6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-, C4.7- Cycloalkenyl, C4.7-Cycloalkenyl-d.3-alkyl-, Hydroxy-C2.3-alkyl-, Ci. 4-Alkoxy-C2.3-alkyl-, Amino-C2.6-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C2.6-alkyl-, Di-(C1. 4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl- oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2_6-alkyl-,R 16 is H, d.6-alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-Cι. 3- alkyl, C 4 . 7 - Cycloalkenyl, C 4 . 7 -cycloalkenyl-d. 3 -alkyl-, hydroxy-C 2 . 3- alkyl, Ci. 4- alkoxy-C 2 . 3- alkyl, amino-C 2 . 6- alkyl, d ^ -alkyl-amino-C 2 . 6 -alkyl, di- (C 1. 4, alkyl) amino-C. 2 6 -alkyl- or cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-C 2 _ 6 -alkyl,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, d^-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkyl-,
Figure imgf000114_0002
carbonyl-d.3-alkyl-, Ci^-Alkylcarbonylamino-C^-alkyl-, N-(C1^-Alkylcarbonyl)-N-(CM-Alkyl)-amino-C2^-alkyl-, C^-Alkylsulfonyl, Cι_4-Alkylsulfonylamino-C2_3-alkyl oder N-(C1^-Alkylsulfonyl)-N-(C1. 4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl-,R 17 is one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-d. 3- alkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, d ^ -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl -C. 3- alkyl,
Figure imgf000114_0002
carbonyl-d. 3- alkyl, C 1-4 -alkylcarbonylamino-C 1-4 -alkyl, N- (C 1 ^ alkylcarbonyl) -N- (C M alkyl) amino-C ^ alkyl 2, C ^ alkylsulfonyl, Cι_ 4 alkylsulfonylamino-C 2 _ 3 alkyl, or N- (C 1 C 1 -C 4 alkyl) amino C 2 . 3- alkyl,
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d.6-Alkyl,R 18 , R 19 are independently H or d. 6- alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d_3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl, R22-d.3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,R 20 is halogen, hydroxy, cyano, d. 6- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 . 7 - cycloalkyl, C 3 . 7 cycloalkyl-d_ 3 -alkyl, hydroxy-C ^ alkyl, R 22 d. 3- alkyl or one of the meanings given for R 22 ,
R2 Cι.4-Alkyl, Hydroxy-C2.3-alkyl, Cι^-Alkoxy-C .6-alkyl, d.4-Alkyl-amino-C2. 6-alkyl-, Di-(CM-alkyl)-amino-C2.6-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.6- alkyl-, Phenyl-d.3-alkyl-, d_4-Alkyl-carbonyl, C^-Alkoxy-carbonyl oder d. -Alkylsulfonyl,R 2 -C. 4- alkyl, hydroxy-C 2 . 3 -alkyl, Cι ^ -Alkoxy-C. 6 -alkyl, d. 4- alkyl-amino-C 2 . 6- alkyl, di- (C M -alkyl) -amino-C 2 . 6 -alkyl, cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-C 2 . 6 -alkyl, phenyl-d. 3 alkyl, d_ 4 -alkyl-carbonyl, C ^ alkoxy-carbonyl or d. -alkylsulfonyl,
R22 Phenyl-d..3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.4-alkoxy-, C^-Alkoxy, d_ 4-Alkylthio, Carboxy, d^-Alkylcarbonyl, C^-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C^-Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι^-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-aIkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.4-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino- carbonyl, d^-Alkyl-sulfonyl, d. -Alkyl-sulfinyI, d^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, C^-alkylamino-, Di-(d^-alkyl)-amino-, Cι.4-Alkyl-carbonyl- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Phenyl-d.3-alkylamino-, N-(C1J).-Alkyl)- phenyl-d_3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-Cι.3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)-carbonyl, (1 -Pyrrolidinyl)-carbonyl, (l-Piperidinyl)-carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)-carbonyl, (4-Methyl-1- piperazinyl)-carbonyl, Aminocarbonylamino- oder d^- Alkylaminocarbonylamino-,R 22 is phenyl- 3- alkoxy, cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-C 2 . 4 alkoxy, C ^ alkoxy, d_ 4 alkylthio, carboxy, d ^ alkylcarbonyl, C ^ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl, di (Cι ^ alkyl) -aminocarbonyl, cyclo-C. 3 6 -alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl, cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-C 2 . 4- alkyl-aminocarbonyl, phenyl-amino-carbonyl, d ^ -alkyl-sulfonyl, d. -Alkyl-sulfinyI, d ^ -alkyl-sulfonylamino, amino, C ^ -alkylamino, di (d ^ -alkyl) -amino, -C. 4- alkyl-carbonyl-amino, cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino, phenyl-d. 3 -alkylamino, N- (C 1J) -alkyl) - phenyl-d_ 3 -alkylamino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C. 3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, (1-piperidinyl) carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl) -carbonyl, Aminocarbonylamino or d ^ -alkylaminocarbonylamino,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in insbesondere X, R bis R4, R10 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, d^-Alkyl, C-M-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d_3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-a!kyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d..3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-d-3-alkyl- und Di-(Cι_3-Alkyl)-amino-C1.3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.wherein in the abovementioned groups and radicals, in particular in particular X, R to R 4 , R 10 to R 22 , in each case one or more C atoms are additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another additionally be monosubstituted by Cl or Br and / or in each case one or more phenyl rings independently of one another additionally containing one, two or three substituents selected from the group F, Cl, Br, I, d ^ alkyl, C M alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d_ 3 alkylamino, di- (Cι. 3 -a! alkyl) amino, acetylamino, Aminocarbonyl, cyano, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-d .. 3 -alkyl, Cι. 3 -alkylamino-d- C3 alkyl and di (Cι_ 3 alkyl) amino-C. 1 May have 3 -alkyl- and / or may be substituted with nitro, and the H atom of an existing carboxy group or an atom attached to an H atom may be replaced by a cleavable radical in each case mean their Tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
2. jff-Ketoamid-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 unabhängig voneinander H, d-e-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7-cycloalkyl)-C1.3- alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, NC-C2.3-alkyl-, C^-Alkoxy-C^-alkyl-, Hydroxy-Cι„ 4-alkoxy-C2.4-alkyl-, d^-Alkoxy-carbonyl-C-M-alkyl-, Carboxyl-C-M-alkyl-, Amino-C2Jr alkyl-, C^-Alkyl-amino-C^-alkyl-, Di-(C1^.-alkyl)-amino-C2^-alkyl-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2. -alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(Cι^-alkyl)-pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl-Cι.3- alkyl-, N-(C1. -Alkyl)-pyrrolidinyl-C1^-alkyl, Piperidin-3-yl oder -4-yl, N-(Cι^-Alkyl)- piperidin-3-yl oder -4-yl, Piperidinyl-Cι-3-alkyl-, N-(ClJrAlkyl)-piperidinyl-C1.3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydropyranyl-d„3-alkyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrofuranyl-d.3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C-|.3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-Cι.3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome, insbesondere ein C-Atom, unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem in Anspruch 1 definierten Rest R20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann.2. jff ketoamide compounds according to claim 1, characterized in that R 1 , R 2 independently of one another H, de-alkyl, C 3 . 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 cycloalkyl-3 Cι_ alkyl, (hydroxy-C. 3 7 cycloalkyl) -C. 1 3 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkyl, NC-C 2 . 3 -alkyl-, C ^ -alkoxy-C ^ -alkyl-, hydroxy-Cι " 4 -alkoxy-C 2 . 4- alkyl-, d ^ -alkoxycarbonyl-C- M- alkyl-, carboxyl-C- M- alkyl-, amino-C 2 -alkyl, C 1-6 -alkyl-amino-C 1-4 -alkyl-, di- (C 1 -C. -alkyl) -amino-C 2 ^ -alkyl-, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-C 2 . alkyl, pyrrolidin-3-yl, N- (Cι ^ -alkyl) pyrrolidinyl, pyrrolidinyl -C. 3 -alkyl-, N- (C 1 -alkyl) -pyrrolidinyl-C 1 -4 -alkyl, piperidin-3-yl or -4-yl, N- (C 1 -C 4 -alkyl) -piperidin-3-yl or 4-yl, piperidinyl-C 3 -alkyl, N- (C 1- alkyl) -piperidinyl-C 1 . 3- alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyranyl-d " 3- alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrofuranyl-d. 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C- |. 3 -alkyl, pyridyl or pyridyl -C. 3 -alkyl-, wherein in the above-mentioned groups and radicals one or more C atoms mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms, in particular a C atom, independently of one another are simply substituted by Cl or Br can, and wherein the phenyl or pyridyl radical one or more times with the radical R 20 defined in claim 1 and / or may be substituted by nitro.
3. jff-Ketoamid-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke gemäß Anspruch 1 bilden, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1 H- pyrrol, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro- 1 H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin- 4-on, Morpholin und Thiomorpholin bildet, wobei gemäß Anspruch 1 ein- oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder wobei die Alkylenbrücke in der in Anspruch 1 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann,3. jff ketoamide compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 form such an alkylene bridge according to claim 1 that R 1 R 2 N- is a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2 , 5-Dihydro-1H-pyrrole, 1, 2,3,6-tetrahydropyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine , Piperazine, in which the free imine function is substituted with R 13 , piperidin-4-one, morpholine and thiomorpholine, wherein according to claim 1 one or more H atoms are replaced by R 14 and / or wherein the alkylene bridge may be substituted in the manner indicated in claim 1 with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy,
wobei R13, R14 und Cy die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.wherein R 13 , R 14 and Cy have the meaning given in claim 1.
jff-Ketoamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
Figure imgf000117_0001
Jff ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group
Figure imgf000117_0001
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln besitzthas a meaning according to one of the following sub-formulas
Figure imgf000117_0002
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worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus durch R14 ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocydus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann undwherein one or more H atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be replaced by R 14 and the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more times on one or more more C atoms with R 20 may be, in the case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro, and
X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder Cι_3-Alkylen und ' für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X' bzw. X" verbunden ist, auch -C^-Alkylen-O-, -d.3-Alkylen-NH- oder -C1.3-AlkyIen-N(C1.3-alkyl)-, undX ', X "independently of one another a single bond or Cι_ 3 alkylene and 'In the event that the group Y via a carbon atom to X' or X "is connected, and -C ^ alkylene-O-, -d 3 -alkylene-NH- or -C 1 3.. - AlkyIen-N (. 1 C 3 alkyl) -, and
X" zusätzlich auch -O-Cι_3-Alkylen, -NH-d-3-Alkylen oder -N(C1.3-alkyl)-C1.3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, auch -NH-, -N(d.3-alkyl)- oder -O- bedeutet, wobei in den zuvor für X', X" genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R10, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι.3-alkyl-, ω-(C1. 4-Alkoxy)-d.3-alkyl- und/oder C^-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C- Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d.6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7- Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d.3-alkyl-, C4.7-Cycloalkenyl und C4.7- Cycloalkenyl-d_3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in X', X" unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können undX "additionally also -O-Cι_ 3 -alkylene, -NH-d- 3- alkylene or -N (C 1 3 -alkyl) -C 1 3 -alkylene and in the event that the group Y via a C atom with X "is connected, and -NH-, -N (d-C3 alkyl.) - or -O-, wherein in the above for X ', X" as defined in each case a C atom with R 10, preferably alkyl having a hydroxy, ω-hydroxy-Cι. 3,. ω- (C 1. 4 alkoxy) -d 3 alkyl and / or C ^ alkoxy radical, and / or one or two C- atoms by one or two identical or different substituents selected from d 6 alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 3 7 -..... cycloalkyl, C 3 7 cycloalkyl . alkyl- -d 3, C 4 7 cycloalkenyl and C 4 7 -.. cycloalkenyl d_ 3 may be substituted alkyl, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be joined together to form a ring system carbocydischen , and wherein in X ', X "independently of one another in each case one or more C atoms one or more times with F and / or in each case one or more r two C atoms independently of one another can be substituted simply by Cl or Br, and
worin R2, R10, R13, R14, R20, R21 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein R 2 , R 10 , R 13 , R 14 , R 20 , R 21 and X have the meanings given in claim 1.
?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X eine unverzweigte C^-Alkylen-Brücke und? -Ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that X is a straight-chain C ^ alkylene bridge and
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C^-Alkylenoxy oder C2.4-Alkylen-NR4- bedeutet,for the case that the group Y is connected via a carbon atom with X, also -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, C ^ -alkyleneoxy or C 2 . 4 -alkylene-NR 4 - means
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d.6-Alkyl-, C2_6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-d..3-alkyl-, C4.7- Cycloalkenyl und C4.7-Cycloalkenyl-Cι.3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R1, R2, R4 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind.wherein the bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group, and wherein the bridge X may additionally be linked to R 2 including the N atom connected to R 2 and X to form a heterocyclic group, and in which X is a C atom having R 10 and / or one or two C atoms in each case with one or two identical or different substituents selected from d. 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl-d .. 3 alkyl, C. 4 7 - Cycloalkenyl and C 4 . 7 -Cycloalkenyl -C. May be substituted by 3 alkyl, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be connected together to form a carbocyclic ring system, and wherein in the above groups and radicals one or more carbon atoms one or more times with F and or one or two carbon atoms may be independently substituted with Cl or Br independently and wherein R 1 , R 2 , R 4 and R 10 are as defined in claim 1.
6. ?-Ketoamid-Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH2- , -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH=CH-CH2- und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4- bedeutet, wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R10, vorzugsweise einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-d..3-alkyl-, ω-(C1_4-Alkoxy)-C .3-alkyl- und/oder C^-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C- Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C^-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocydischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R , R und R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.6.-ketoamide compounds according to claim 5, characterized in that X is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH = CH-CH 2 - and in the event that the group Y is connected to X via a C atom, also -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, wherein the bridge X with R 1 including the with R and X connected N atom may be connected to form a heterocyclic group, and wherein in X is a C atom with R 10 , preferably a hydroxy, ω-hydroxy-d .. 3 -alkyl-, ω- (C 1 _ 4- alkoxy) -C. 3- alkyl and / or C ^ alkoxy radical, and / or one or two C atoms each with one or two identical or different substituents selected from C ^ alkyl radicals may be substituted, wherein two alkyl radicals Formation of a carbocyclic ring system may be connected to each other, and wherein in each case one or more C atoms mono- or polysubstituted with F and / or each one or two carbon atoms independently of one another simply substituted with Cl or Br in which R, R and R have one of the meanings given in claim 1.
?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl und Benzoxazolinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können, wobei R1 mit Y und/oder X mit Y wie in Anspruch 1 angegeben verbunden sein können, und? -Ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group Y is selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl , Tetrahydro-isoquinolinyl and benzoxazolinyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply with nitro, and / or to one or more N atoms with R 21 may be substituted, wherein R 1 may be connected to Y and / or X to Y as defined in claim 1, and
X, R , R und R ϊ21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.X, R, R and R ϊ21 have the meanings given in claim 1.
8. ?-Ketoamid-Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen8.? -Ketoamide compounds according to claim 7, characterized in that the group Y is selected from the group of bivalent cyclic groups
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können, worin R20 und R21 wie in Anspruch 1 definiert sind.
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
where the abovementioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 , where R 20 and R 21 are as defined in claim 1.
?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, und? -Ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group A is phenyl, pyridyl or naphthyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms with R 20 , in the case a phenyl ring may also be additionally substituted with nitro, and
R und R 321 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.R and R 321 have the meanings given in claim 1.
10. ?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass b den Wert 0 besitzt. 10.-ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that b has the value 0.
11. /?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass b den Wert 1 besitzt und B eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furanyl, Thienyl und Pyridyl besitzt, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, und11. /? - Ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that b has the value 1 and B has a meaning selected from the group consisting of phenyl, furanyl, thienyl and pyridyl, wherein the aforementioned cyclic groups mono- or polysubstituted by one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, and
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.R has the meaning given in claim 1.
12. jff-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder -CH2-CH2- bedeutet.12. jff ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that Z is a single bond or -CH 2 -CH 2 - means.
13. ?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R3 H oder Methyl bedeutet.13.? -Ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that R 3 is H or methyl.
14. /?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass14. /? - Ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0001
bedeutet,
Figure imgf000124_0002
means
Figure imgf000124_0002
// oder bedeutet.
Figure imgf000124_0003
B Phenyl bedeutet, wobei die vorstehend zu Y, A und B aufgeführten cyclischen Gruppen unabhängig voneinander ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und b den Wert 0 oder 1 besitzt.// or means.
Figure imgf000124_0003
B denotes phenyl, where the cyclic groups listed above for Y, A and B independently of one another may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms having the same or different R 20 ; in the case of a phenyl group, additionally simply by nitro, and b has the value 0 or 1.
15. jff-Ketoamid-Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass15. jff ketoamide compounds according to claim 14, characterized in that
R1 , R2 wie in Anspruch 2 oder 3 definiert sind, X wie in Anspruch 5 definiert ist.R 1 , R 2 are as defined in claim 2 or 3, X as defined in claim 5.
16. ?-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass16.? -Ketoamide compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C^-Alkenyl, CM-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- d.3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl, R22-Cι.3-alkyl bedeutet oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen aufweist, undR 20 is halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C ^ alkenyl, C M alkynyl, C. 3 7 - cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl d. 3 -alkyl-, hydroxy-C ^ -alkyl, R 22 -Cι. 3 -alkyl or has one of the meanings given for R 22 , and
R22 Cι.4-Alkoxy, d. -Alkylthio, Carboxy, d.4-Alkylcarbonyl, Cι.4-A!koxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Figure imgf000125_0001
Di-(d. »alkyl)-aminocarbonyl, d^-Alkyl-sulfonyl, d_4-Alkyl-sulfinyl, d.4-Alkyl- sulfonylamino-, Amino-, Cι.4-alkylamino-, Di-(Cι^-alkyl)-amino-, C - Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-C^s-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder C-M-Alkyiaminocarbonyl-amino- bedeutet, wobei in den für R20 und R22 angegebenen Bedeutungen jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. R 22 Cι. 4- alkoxy, d. Alkylthio, carboxy, d. 4- alkylcarbonyl, Cι. 4- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
Figure imgf000125_0001
Di- (d. "Alkyl) aminocarbonyl, d ^ alkyl-sulfonyl, d_ 4 alkyl-sulfinyl, d. 4- alkylsulfonylamino, amino, Cι. 4 -alkylamino, di- (Cι ^ -alkyl) -amino, C-alkyl-carbonyl-amino, hydroxy-C ^ s-alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or C- M -Alkyiaminocarbonyl-amino-, where in the for R 20 and R 22 given meanings in each case one or more carbon atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br.
17. Physiologisch verträgliche Salze der -Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16.17. Physiologically acceptable salts of ketoamide compounds according to one or more of claims 1 to 16.
18. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 17 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.18. A composition comprising at least one -K-ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
19. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine jff-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 17 neben .gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.19. A pharmaceutical composition comprising at least one jff ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 in addition. Optionally one or more inert carriers and / or diluents.
20. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.20. Use of at least one? -Ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 for influencing the eating behavior of a mammal.
21. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.21. Use of at least one? -Ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 for reducing the body weight and / or preventing an increase in the body weight of a mammal.
22. • Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.22. • using at least one? Ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 antagonist for preparing a medicament with an MCH-receptor activity.
23. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. 23. Use of at least one? -Ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or be in a different causal relationship with MCH.
24. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.24. Use of at least one? -Ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity , Bulimia, bulimia nervosa, cachexia, anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia.
25. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.25. Use of at least one? -Ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-associated diseases and / or disorders, in particular diabetes, particularly type II diabetes, diabetic complications including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
26. Verwendung mindestens einer -Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist.26. Use of at least one ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis , emotional disorders, mood disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia, and hormonal disorders.
27. Verwendung mindestens einer /?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist. 27. Use of at least one α-ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, Urinary urgency, nocturia, enuresis, is appropriate.
28. Verwendung mindestens einer ?-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist.28. Use of at least one? -Ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 for the preparation of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
29. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine yS-Ketoamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 17 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.29. A process for the preparation of a composition or a medicament according to one or more of claims 18 to 28, characterized in that non-chemical way at least one yS-ketoamide compound according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.
30. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den ß-Ketoamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 17 ausgewählt ist sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 30. A pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the β-ketoamide compounds according to one or more of claims 1 to 16 and / or a salt according to claim 17 and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of dyslipidemia or hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for the treatment anxiety disorders and drugs for the treatment of depression, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
1. Verfahren zur Herstellung von ß-Ketoamid-Verbindungen der Formel I1. A process for the preparation of ß-ketoamide compounds of the formula I.
Figure imgf000129_0001
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5a und R5b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei dem eine Amin-Verbindung der Formel A1
Figure imgf000129_0001
wherein A, B, b, X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 5a and R 5b have the meanings given in claim 1, wherein an amine compound of formula A1
Figure imgf000129_0002
wobei X, Y, Z, R , R und R die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Carbonsäure-Verbindung oder einem Carbonsäurederivat der Formel A2
Figure imgf000129_0002
where X, Y, Z, R, R and R have the meanings given above, with a carboxylic acid compound or a carboxylic acid derivative of the formula A2
Figure imgf000129_0003
wobei A, B, b, R5a und R5b die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, und der Rest M OH, Cl, d.6-Alkoxy, d.6-Alkylthio oder O,.6-Alkyl-COO- bedeutet, in Gegenwart mindestens einer Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
Figure imgf000129_0003
wherein A, B, b, R 5a and R 5b have the meanings given above, and the radical M OH, Cl, d. 6- alkoxy, d. 6- alkylthio or O ,. 6 alkyl-COO-, is reacted in the presence of at least one base in a solvent or solvent mixture.
2. Verfahren zur Herstellung von ß-Ketoamid-Verbindungen der Formel2. A process for the preparation of ß-ketoamide compounds of the formula
Figure imgf000130_0001
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei dem eine Propinsäureamid-Verbindung der Formel B1
Figure imgf000130_0001
where A, B, b, X, Y, Z, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1, wherein a propionic acid amide compound of formula B1
Figure imgf000130_0002
wobei A, B, b, X, Y, Z, R1, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, durch Zugabe einer Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und gegebenenfalls in Gegenwart eines aktivierenden Nucleophils hydrolysiert wird.
Figure imgf000130_0002
wherein A, B, b, X, Y, Z, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, is hydrolyzed by adding an acid or base in a solvent or solvent mixture and optionally in the presence of an activating nucleophile.
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