WO2005028426A1 - 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用 - Google Patents

新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用 Download PDF

Info

Publication number
WO2005028426A1
WO2005028426A1 PCT/JP2004/013501 JP2004013501W WO2005028426A1 WO 2005028426 A1 WO2005028426 A1 WO 2005028426A1 JP 2004013501 W JP2004013501 W JP 2004013501W WO 2005028426 A1 WO2005028426 A1 WO 2005028426A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydroxy
methyl
hydrogen atom
fluoro
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/013501
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiaki Isshiki
Yasunori Kohchi
Kazuo Hattori
Nobuo Shimma
Masanori Miwa
Naohito Inagaki
Hitoshi Iikura
Yasuaki Matsubara
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to EP04773160A priority Critical patent/EP1674452A4/en
Priority to JP2005514046A priority patent/JP4931419B2/ja
Priority to US10/572,255 priority patent/US8084645B2/en
Publication of WO2005028426A1 publication Critical patent/WO2005028426A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention provides a novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a synthetic intermediate of the compound, a method of producing the compound using the intermediate, the method
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the invention are MEK inhibitors.
  • the compounds are also useful for the treatment of proliferative diseases such as cancer, psoriasis, restenosis, autoimmune diseases and atherosclerosis, etc., heart failure sequelae, xenograft rejection, osteoarthritis, rheumatoid arthritis It is useful for the treatment of asthma, cystic fibrosis, hepatoma, cardiac hypertrophy, Alzheimer's disease, diabetes, septic shock, HIV infection and the like.
  • proliferative diseases such as cancer, psoriasis, restenosis, autoimmune diseases and atherosclerosis, etc.
  • heart failure sequelae xenograft rejection
  • osteoarthritis osteoarthritis
  • rheumatoid arthritis It is useful for the treatment of asthma, cystic fibrosis, hepatoma, cardiac hypertrophy, Alzheimer's disease, diabetes, septic shock, HIV infection and the like.
  • Cell survival is regulated through receptors on the cell surface by various extracellular signals such as growth factors, cytokinins, and extracellular matrix (ECM).
  • extracellular signals such as growth factors, cytokinins, and extracellular matrix (ECM).
  • S Two major signaling pathways, S, control the process of signal transduction from the cell surface into the cell nucleus.
  • Phosphatidylinositol 3 kinase pathway The PI3K pathway is activated by cell surface receptors, and some are indirectly activated by Ras.
  • the present invention focuses on the Ras signaling pathway.
  • Ras mitogen-activated protein kinase cascade
  • GEFs GTP exchange factors
  • GAPs GTPase activating proteins
  • Ras activation results from Ras-GTP complex formation, and GAPs leads to Ras deactivation by Ras_GDP complex formation.
  • the activation of Ras is caused by the action of extracellular signals such as growth factors on receptors on the cell surface or by the mutation of Ras itself. Mutations of Ras have been observed in many human cancer cells, and Ras mutation maintains a state in which Ras is always activated (GTP complex) and plays an important role in human cancer cell growth. It is known.
  • Activated Ras interacts with Raf-1 which is a serine 'threonine protein kinase to activate Raf-1 (Non-patent Documents 9 and 10).
  • Raf-1 Activated Raf-1 subsequently phosphorylates and activates MEK1 and MEK2.
  • the phosphorylation occurs on two serine residues (Ser218, Ser222) on MEK (Non-patent Literature 11-15).
  • MEK is a dual specificity kinase, and activated MEK phosphorylates ERK1 and ERK2 on tyrosine (185) and threonine (183) residues (non-patent document) 16, 17).
  • Phosphorylation of ERK by MEK not only activates ERK but also transposes translocation to the nucleus of ERK.
  • activated ERK activates various substrates in the cytoplasm and cell nucleus, such as transcription factors, and causes cell transformation (proliferation, differentiation, transformation) in response to extracellular signals. .
  • Substrate Specificity of MEK is High ERK1 and ERK2 have substrates other than those phosphorylated by MEK, and have been identified (Non-patent Document 18).
  • MEK plays a central role in integrating signals into the MAPK pathway.
  • Non-patent literature 19 1 21 It has been shown that constitutive activation of the MEK / MAPK pathway is associated with a relatively large number of neoplastic phenotypes of cancer cells.
  • MEK inhibitors such as PD 98059
  • inhibition of MEK not only causes impaired proliferation of cells, but also causes differentiation of cells, apoptosis, and the like. It has become clear that it has an impact (interference) on various cell phenomena including angiogenesis (angiogenesis) (non-patent documents 24-31).
  • MEK power which is one of the main mediators of the MAPK cascade
  • anomalous power of cell proliferation It is considered to be potentially a target for therapeutic agents in the therapeutic field of the resulting diseases.
  • Patent Documents 1 to 31 A large number of compounds for MEK inhibition have been reported so far (Patent Documents 1 to 31).
  • Non-patent Document 32 the compound is rapidly hydrolyzed and inactivated in the body, and the lipid solubility is Problems such as high water solubility and low patient-to-patient differences in pharmacokinetics were pointed out.
  • Patent document 1 US6251943
  • Patent document 2 US6310060
  • Patent document 3 US6506798 Patent Document 4: International Publication WO98 / 37881 Patent Document 5: International Publication WO99 / 01421 Patent Document 6: International Publication WO99 / 01426 Patent Document 7: International Publication WO00Z35435 Patent Document 8: International Publication WO00Z35436 Patent Document 9: International Publication WO00Z37141 Patent Document 10: International Publication WO00Z40235 Patent Document 11: International Publication WO00 / 40237 Patent Document 12: International Publication WO00 / 41505 Patent Document 13: International Publication WO00 / 41994 Patent Document 14: International Publication WO00 / 42002 Patent Document 15: International Publication WO00 / 42003 Patent Document 16: International Publication WO00 / 42022 Patent Document 17: International Publication WO00 / 42029 Patent Document 18: International Publication WO00 / 64856 Patent Document 19: International Publication WO01 / 05390 Patent Document 20: International Publication WO 01/05391
  • Non Patent Literature 2 Bryan A. Ballif and John Blenis, Cell Growth & Differentiation, 12, 397-408 (2001)
  • Non Patent Literature 3 Cobb MH, Prog. Biophys. Mol. Biol., 71 479-500 (1999)
  • Non Patent Literature 4 Lewis TS, Shapiro PS and Ahn NG. Adv. Cancer Res., 74 49-139
  • Non Patent Literature 5 Kolch W, Biochem. J., 351, 289-305 (2000)
  • Non-patent literature 6 Judith S Sebolt-Leopold, Oncogene, 19, 6594-6599 (2000)
  • Non-speaking meridian literature 7 Roman Herrera and Judith S. Sebolt-Leopoid, Treds in Molecular
  • J.C. 8 Giorgio Scita, Pierluigi Tenca, Emanuela Frittoli Arianna Tocchetti, Metello Innocenti, Giuseppina Giardina and Pier Paolo Di Fiore, EMBO Journal. 19, 2393-2398 (2000)
  • Non-Japanese Speech Reference 9 Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Tropppmair J and Rapp UR, Trends Biochem. Sci "19, 474-480 (1994),
  • Non-Patent Document 10 Stokoe D, Macdonald SG, Cadhallader K, Symons M and Hacock JF, Science, 264, 1463-1467 (1994)
  • Non Patent Literature 11 Dent P, Haser W, Haystead TA, Vincent LA, Roberts TM and Sturgill TW, Science, 257, 1404-1407 (1992)
  • Non Patent Literature 12 Crews CM, Alessandrini A and Erikson R, Science, 258, 478-480 (1992)
  • Non-patent literature 13 Her JH, Lakhani S, Zu K, Vila J, Dent P, Sturgill TW and Weber MJ, Biochem. J “296, 25-31 (1993)
  • Nonpatent literature 14 Alessi, DR, Y. Saito, DG Campgell, P. Cohen, G. Sithanandam, U. Rapp, A. Ashworth, CJ Marshall, and S. Cowley. Trends Biochem. Sci. 21 373-372 ( 1994)
  • Non-patent literature 15 Zheng, CF, and K. Shi Guan. J. Biol. Chem. 268, 23933-233939 (1993)
  • Non-patent literature 16 Anderson NG, Mailer JL, Tonks NK and Sturgill TW, Nature, 343, 651-653 (1990).
  • Nonpatent literature 17 Seger R and Krebs EG, FASEG J, 9 716-735 (1995)
  • Non Patent Literature 18 Seger R, Ahn NG, Posada J, Munar ES, Jensen AM, Cooper JA,
  • Non Patent Literature 19 Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, Tsuruo T, Oka H, Yoshida O,
  • Non-patent literature 20 Kim SC, Hahn JS, Min YH, Yoo NC, Ko YW, Lee WJ, Blood, 93,
  • Nonpatent Literature 21 Morgan MA, Dolp O, Reuter CW, Blood, 97, 1823 (2001)
  • Nonpatent Literature 22 Cowley S, Paterson H, Kemp P and Marshall CJ, Cell, 77, 841-852
  • Nonpatent literature 23 Mansour SJ, Matten WT, Hermann AS, Candia JM, Rong S, Fukasawa K, Vande Woude GF and Ahn NG, Science, 265, 966-970 (1994)
  • Nonpatent literature 24 Dudley DT, Pang L Decker SJ, Bridges AJ and Saltiel AR, Pro Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7686-7689 (1995)
  • Non-patent literature 25 Alessi DR, Cuenda A, Cohen P, Dudley DT and Saltiel AR, J. Biol. Chem., 270, 27489-27494 (1995)
  • Non-patent literature 26 Pages G, Lenorman D, L'Allemain G, Chambard JC, Meloche S and Puyssegur J, Pro Natl. Acad. Sci. USA., 90, 8319-8323 (1993)
  • Non-patent literature 27 Pang L, Sawada T, Decker SJ and Saltiel AR "J. Biol. Chem., 270, 13585-13588 (1995)
  • Nonpatent literature 28 Finalay D, Healy V, Furlong F, O'Connell FC, Keon NK and Martin F, Cell Death Differ. 7, 303-313 (2000)
  • Nonpatent literature 29 Holmstrom TH, Tran SE, Johnson VL, Ahn NG, Chow SC and Eriksson JE, Mol. Cell. Biol., 19, 5991-6002 (1999)
  • Non-patent literature 30 Elliceiri BP, Klemke R, Stromblad S and Cherexh DA, J. Cell Biol. 141, 1255-1263 (1998)
  • Non-patent literature 31 Milanini J, Vinals F, Pouyssegur J and Pages G, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172 (1998)
  • Non Patent Literature 32 2002 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (May 18, 2002 21st, abstract No. 320, 321)
  • the inventors of the present invention have made intensive efforts to develop a compound having an excellent MEK inhibitory effect, and as a result, the power of 2_phenylamino-benzaldoxime derivative having a unique structure has an excellent MEK inhibitory activity. It has been found that it is useful as a preventive agent or a therapeutic agent (in particular, a therapeutic agent) having excellent stability in the body and solubility in water and excellent safety against proliferative diseases, and the present invention has been completed.
  • a preventive agent or a therapeutic agent in particular, a therapeutic agent
  • the compound of the present invention exhibits excellent stability in stability to liver microsomes. Moreover, as for the solubility in water, the compound of the present invention boasts excellent water solubility.
  • the compounds of the present invention can be expected to show higher values of Cmax, AUC value and half life than conventional compounds.
  • the compound of the present invention can also be expected to have an angiogenesis inhibitory action, and can be expected to be a clinically effective therapeutic agent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a , SO-R -SO -R _CO ⁇ R a , the following A
  • An optionally substituted alkyl group selected from the group 13 an optionally selected alkenyl group selected from the following group A, or the following A A group selected from the group consisting of 1 to 3 substituent groups, which represent an alkynyl group;
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • Each R 5 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group;
  • Each R 9 independently represents a hydrogen atom,
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group Alkylalkenyl group, cycloalkylalkynyl group, arylalkyl group, arylolenolenodonor group, arylalkyl group, heteroarylalkyl group, heteroarylalkenyl group, heteroarylalkyl group, heterocyclic alkyl group, hetero Represents a cyclic alkenyl group or a heterocyclic alkynyl group;
  • Q represents a group represented by _NR a R b or R 7 ;
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or aryl group: Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have one to three substituents selected from Group A below;
  • R 6 and R 9 each independently represent a hydrogen atom
  • D group 10 _ R a , _ (C 1 -C 4 alkylene group) _ R R a , _ [0 _ (C 1-C 4 alkylene group)] n ⁇ R NR NR b ((-C 4 alkylene group) OR OR a , — C NN—OR a , —C ⁇ NR a R b , —NR a C ⁇ R b , —SR a , —SO R oxo group, C 1 -C 4 alkyl group;
  • RR b may be the same or different and may have a hydrogen atom or an OH group
  • a C1-C4 aminolequinole group, an aryl group or a heteroaryl group, n 1-4;
  • R 6 represents a hydrogen atom, methyl group, isopropyl group, 2-hydroxyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2, 3-dihydroxypropyl group, 2-hydroxy-1- (Hydroxymethyl) ethyl group, 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-2-methylopropyl group, 2-hydroxy-1-monomethylethyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobenzylmethyl group, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl group 2_ (2-hydroxy phenylalanine) cetyl group, 2 _ (morpholine-4 ynole) ethyl group, 2 _ (4-methyl piperazine _1-ynole) ethyl group, 2 _ (4-hydroxy piperidine 1 1 yl ) Ethyl group, 2- (hydroxyimino) ethyl group, 2- (me
  • R 6 is a hydrogen atom, 2-hydroxyl group, 3-hydroxypropyl group, 3-hydroxy 3-methylbutyl group, 3-hydroxy-2, 2-dimethyl-pyl group, 1-hydroxymethylcyclopropyl Methyl, 4-hydroxybutyl, 3-methoxy-3-methylbutyl, 2-methoxyethyl, 2, 3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl, 2-hydroxypropyl, 2 —Hydroxy 2-methylpropyl group, 2—hydroxy 1_methylethyl group, or 2_ (2-hydroxyethoxy) ethyl group, 2-methyl noresulfanylethyl group, 2_methanesulfonyl ethyl group [1] 1 [1] 10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6 represents 2_ aminoethyl group, 2_ methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2_ (2-hydroxy amino) ethyl group, 2_ (morpholine_ 4_ yl) ethyl group 2_ (Piperidine _1 _yl) ethyl group, 2_ (4-methyl piperazine-1 1 yl) ethyl group, 2_ (4 — hydroxypiperidine _1 1 yl) ethyl group, 2_ (pyrrolidine _1 _yl) ethyl Group, 2_ ((S)-2-hydroxymethyl mono pyrrolidine 1 1-ynole) ethyl group, 2- ((R)-2-hydroxymethyl nore-pyrrolidine _ 1 yl) ethyl group, 2- (hydroxy imino) ) Ethyl group, 2- (methoxyimino) ethyl group, methyl carb
  • R 6 is a methyl group, an isopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a 2-propenyl group, a 2-propynyl group, or a benzyl group Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6 is a hydrogen atom, 2-hydroxyl group, 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxy 2-methylpropyl group, 2, 3-dihydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl, 2-dimethyl group Aminoethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-acetylaminoethyl group, 2-acetylmethylaminoethyl group, 2- (2-oxo-pyrrolidine-mono-yl) hexyl group, 2_ (2-oxoimidazolidine-1-yl) ethyl, 1H_imidazonol-2-ylmethyl, pyridine-4-ylmethyl, 3-hydroxy_2, 2-dimethyl-pyl group,
  • R 9 represents a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2, 3-dihydroxypropyl group, a 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl group, 2 —Hydroxypropyl group, 2-hydroxy _2_methylpropyl group, 2-hydroxy_1 monomethylethyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopentyl methyl group, 2_ (2-hydroxyethoxy) ethyl group, 2_ (2-hydroxy ethyl group) Mino) ethyl group, 2 _ (morpholine-4 yl) ethyl group, 2 _ (4- methyl piperazine 1 1 yl) ethyl group, 2 _ (4-hydroxy piperidine 1 1 yl) ethyl group, 2- (hydroxymethyl I amino) Echiru group, 2- (Metokishiimino) E Ji group,
  • R 9 represents 2-hydroxyl group, 3-hydroxypropyl group, 2, 3-dihydroxypropyl group, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl group, 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group A compound according to any one of [1] and [22], which is a droxy 2-methylpropyl group, or a 2-hydroxy-1-monomethylethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 9 represents a 2_ (2-hydroxy amino) ethyl group, a 2_ (morpholine-4_ yl) ethyl group, a 2_ (4-methyl bioperazine 1 1 yl) ethyl group, 2_ ( 4-hydroxypiperidine-1-yl) ethyl group, 2- (hydroxyimino) ethyl group, 2- (methoxyimino) ethyl group, pyridinyl methyl group, or oxazol-2-ylmethyl group [1]-[22] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 9 is Mechinore group, an isopropyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopentyl methylcarbamoyl group, 2-propenyl group, a 2-propynyl group or base Njiru group, [1] one [21] Neu Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q has the same meaning as R 6 and Q in formula (1).
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a , SO-R -SO -R 1 CO ⁇ R a ,
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • Each R 5 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or aryl group: Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • Group A a halogen atom, a nitro group, -0-R - (alkylene) - ⁇ _R a, _ [0_ (alkylene group)] N_ ⁇ _R a, _NR b, _NR b _ ( alkylene group) - ⁇ _R a , _NR a SO R b
  • R 1 ′ is an iodine atom, a bromine atom, a vinyl group or an etul group which may be protected by a protecting group;
  • R 2 is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 7 is a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from Group E below: an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • R a and R b may be the same or different and may have a hydrogen atom or an OH group
  • T represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 7 is a hydrogen atom, the following groups which may have one to three substituents selected from Group E below: an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, or
  • RR b may be the same or different and may have a hydrogen atom or an OH group
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a _SO_R a -SO _R a _CO ⁇ R a ,
  • Each R 5 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or aryl group: Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have one to three substituents selected from Group A below;
  • R 9 ' is a hydrogen atom
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloalkyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloallcyl group Alkyl alkenyl group, cycloalkyl alkynyl group, aryl group alkyl group, arynoreal keninole group, aryl group alkynyl group, heteroaryl group, heteroaryl alkenyl group, heteroaryl group, heterocyclic alkyl group, heterocyclic ring Represents an alkenyl group of the formula or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 9 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected by a protecting group and may be,
  • R 1 'of the above-mentioned synthetic intermediate (V) is an iodine atom, a bromine atom, a vinyl group or a etul group which may be protected by a protecting group;
  • R 2 is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 8 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 7 and R 9 ′ each independently represent a hydrogen atom
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • R 9 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected with a protecting group,
  • T and T each independently represent a hydrogen atom or a protecting group
  • R e and R f each independently represent a hydrogen atom or-a C 4 alkyl group, a aryl group or a heteroaryl group;
  • C 1 -C 4 alkyl group, aryl group or heteroaryl group which may be substituted by a hydroxyl group which may be protected by a protective group; If the hydrogen atoms are substituted by, they may be identical to or different from one another;
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • RR b may be the same or different and may have a hydrogen atom or an OH group
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a , SO-R -SO -R 1 CO ⁇ R a ,
  • alkyl group selected from group A an optionally substituted alkyl group selected from group A; an optionally selected alkenyl group selected from group A below: And alkinyl group which may be protected by a protecting group which may have one to three substituents selected from the group;
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • R 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro group,;
  • R 6 ' is a hydrogen atom,
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group Alkyl alkenyl group, cycloalkyl alkynyl group, aryl group alkyl group, arynoreal keninole group, aryl group alkynyl group, heteroaryl group, heteroaryl alkenyl group, heteroaryl group, heterocyclic alkyl group, heterocyclic ring Represents an alkenyl group of the formula or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 6 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group may be protected by a protecting group,
  • Q represents a group represented by _NR a R b or R 7 ;
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having a substituent selected from Group B have the following groups: cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 1 'in the synthetic intermediate (W) is an iodine atom, a bromine atom, a vinyl group or a protecting group And may be protected by
  • R 2 is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 6 ' is a hydrogen atom
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • R 6 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group may be protected by a protecting group,
  • Q is a hydrogen atom, one NR a R b ,
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • the synthetic intermediate (W) is selected from the following formulas (41), (42), (63) and (64) Or one of the compounds of [37] or [38];
  • T and T each independently represent a hydrogen atom or a protective group.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group, having 1 to 13 substituents selected from the following group A,
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or the following group B: The following groups optionally having one to three substituents: cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl alkyl group, or heterocyclic alkyl group Indicate a group;
  • An alkyl group an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group
  • Q is a hydrogen atom, one NR a R b ,
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-C4 anorenoquinole group which may have an OH group, an aryl group or a heteroaryl group, and n is 1 to 4;
  • R e and R f each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 4 ano requinole group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • Any hydrogen atom in the repeating unit represented by one [CH 2] m-(m is an integer of 14) may be substituted by a group represented by optionally substituted by C1-C4 alkyl group in which may hydroxyl group, shows the Ariru group or heteroaryl group, when two or more hydrogen atoms have been replaced with, those R e different identical or mutually Tsutei May be ].
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a, _SO_R a, -SO _R a, _CO_ ⁇ _R a, below
  • alkyl group selected from group A an optionally substituted alkyl group selected from group A; an optionally selected alkenyl group selected from group A below: And alkinyl group which may be protected by a protecting group which may have one to three substituents selected from the group;
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group
  • R 7 is a hydrogen atom, although it may have one to three substituents selected from group A below Good Lower group; alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, or
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or aryl group: Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 1 'of the synthetic intermediate (X) is an iodine atom, a bromine atom, a vinyl group or an ethynyl group which may be protected by a protecting group;
  • R 2 is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • R a and R b may be the same or different and may have a hydrogen atom or an OH group
  • T represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 7 is a hydrogen atom
  • the following groups which may have one or more substituents selected from the following F group: a cycloalkylalkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, or a heterocyclic alkyl group;
  • RR b may be the same or different and may have a hydrogen atom or an OH group
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a , SO-R -SO -R 1 CO ⁇ R a ,
  • alkyl group selected from group A an optionally substituted alkyl group selected from group A; an optionally selected alkenyl group selected from group A below: And alkinyl group which may be protected by a protecting group which may have one to three substituents selected from the group;
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • Each R 5 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or aryl group: Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have one to three substituents selected from Group A below;
  • R 9 ' is a hydrogen atom
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cyclo alkyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkyl alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group Alkyl alkenyl group, cycloalkyl alkynyl group, aryl alkyl group, And represents a noreanolekeninole group, an arylalkynyl group, a heteroarylalkyl group, a heteroarylalkenyl group, a heteroarylalkynyl group, a heterocyclic alkyl group, a heterocyclic alkenyl group, or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 9 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected by a protecting group and may be,
  • R 1 'of the synthetic intermediate (Y) is an iodine atom, a bromine atom, a vinyl group or an ethynyl group which may be protected by a protecting group;
  • R 2 is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • the following groups optionally having one to three substituents selected from the following F group; a cycloalkylalkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, or a heterocyclic alkyl group;
  • R 8 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 9 ' is hydrogen, The following groups having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • R 9 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected by a protecting group, and the compound described in [43];
  • each ⁇ independently represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R e R each independently represents a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, an aryl group or a heteroarene group; Any hydrogen atom in the repeating unit represented by one [CH 2] m-(m is an integer of 14) may be substituted by a group represented by And C 1 -C 4 alkyl group, aryl group or heteroaryl group which may be substituted by optionally substituted hydroxyl group, and when two or more hydrogen atoms are substituted by, they may be the same or different from each other Good;
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • the following groups which may have one or more substituents selected from the following F group: a cycloalkylalkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, or a heterocyclic alkyl group;
  • R a and R b may be the same or different and may have a hydrogen atom or an OH group
  • R 8 is a hydrogen atom, or has one to three substituents selected from the following group A, and is an alkyl group;
  • R 9 ' is a hydrogen atom
  • the following groups which may have one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or The following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group Alkylalkenyl group, cycloalkylalkynyl group, arylalkyl group, arylolenolenodonor group, arylalkyl group, heteroarylalkyl group, heteroarylalkenyl group, heteroarylalkyl group, heterocyclic alkyl group, hetero Represents a cyclic alkenyl group or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 9 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected by a protecting group and may be,
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a , _S ⁇ _R a , -SO _R a
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group
  • R 6 ′ and R 9 ′ each independently represent a hydrogen atom
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloalkyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloallcyl group Alkyl alkenyl group, cycloalkyl alkynyl group, aryl group alkyl group, arynoreal keninole group, aryl group alkynyl group, heteroaryl group, heteroaryl alkenyl group, heteroaryl group, heterocyclic alkyl group, heterocyclic ring Represents an alkenyl group of the formula or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 6 ′ and R 9 ′ have a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected by a protecting group, which may be,
  • Q represents a group represented by _NR a R b or R 7 ;
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or aryl group: Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 8 is a hydrogen atom, or has one to three substituents selected from the following group A, and is an alkyl group;
  • R 9 ' is a hydrogen atom
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloalkyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloallcyl group Alkyl alkenyl group, cycloalkyl alkynyl group, aryl group alkyl group, arynoreal keninole group, aryl group alkynyl group, heteroaryl group, heteroaryl alkenyl group, heteroaryl group, heterocyclic alkyl group, heterocyclic ring Represents an alkenyl group of the formula or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 9 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected by a protecting group and may be,
  • R 6 ′ represents a hydrogen atom
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cyclo alkyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkyl alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group, cyclo alkyl group Alkylalkenyl group, cycloalkylalkynyl group, arylalkyl group, arylolenolenodonor group, arylalkyl group, heteroarylalkyl group, heteroarylalkenyl group, heteroarylalkyl group, heterocyclic alkyl group, hetero A cyclic alkenyl group or a heterocyclic alkynyl group is shown, and when R 6 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, amino group or alkylamino group may be protected by a protecting group
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a , _S _ R a , -SO _R a , _C OROR a ,
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group;
  • R 6 ′ and R 9 ′ each independently represent a hydrogen atom,
  • the following groups which may have one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or The following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group Alkylalkenyl group, cycloalkylalkynyl group, arylalkyl group, arylolenolenodonor group, arylalkyl group, heteroarylalkyl group, heteroarylalkenyl group, heteroarylalkyl group, heterocyclic alkyl group, hetero Represents a cyclic alkenyl group or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 6 ′ and R 9 ′ have a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected by a protecting group, which may be,
  • Q represents a group represented by _NR a R b or R 7 ;
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having a substituent selected from Group B have the following groups: cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have one to three substituents selected from Group A below;
  • R 6 ′ represents a hydrogen atom
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloalkyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloallcyl group Alkyl alkenyl group, cycloalkyl alkynyl group, aryl group alkyl group, arynoreal keninole group, aryl group alkynyl group, heteroaryl group, heteroaryl alkenyl group, heteroaryl group, heterocyclic alkyl group, heterocyclic ring Represents an alkenyl group of the formula or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a , _S ⁇ _R a , -SO _R a
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group
  • R 6 ′ and R 9 ′ each independently represent a hydrogen atom
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloalkyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloallcyl group Alkyl alkenyl group, cycloalkyl alkynyl group, aryl group alkyl group, arynoreal keninole group, aryl group alkynyl group, heteroaryl group, heteroaryl alkenyl group, heteroaryl group, heterocyclic alkyl group, heterocyclic ring Represents an alkenyl group of the formula or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 6 ′ and R 9 ′ have a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, amino A group or an alkylamino group is protected by a protecting group;
  • Q represents a group represented by _NR a R b or R 7 ;
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or aryl group: Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have one to three substituents selected from Group A below;
  • R 1 ' is a hydrogen atom, a halogen atom, _S_R a , _SO_R a , -SO 2 -R _CO ⁇ R a ,
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group which may have one to three substituents selected from the following group A;
  • Each R 5 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having a substituent selected from Group B have the following groups: cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or Represents a group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have one to three substituents selected from Group A below;
  • R 9 ' is a hydrogen atom
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, alanole group, heteroaryl group, heterocyclic group, cycloalkylalkyl group, cycloalkenyl group Alkylalkenyl group, cycloalkylalkynyl group, arylalkyl group, arylolenolenodonor group, arylalkyl group, heteroarylalkyl group, heteroarylalkenyl group, heteroarylalkyl group, heterocyclic alkyl group, hetero Represents a cyclic alkenyl group or a heterocyclic alkynyl group,
  • R 9 ′ has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, the amino group or the alkylamino group is protected by a protecting group and may be,
  • ⁇ represents CH or oxygen atom
  • Each R 5 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitro group
  • R 7 represents a hydrogen atom, the following groups optionally having one to three substituents selected from the following group A; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • the following groups having 1 to 13 substituents selected from Group B below are, for example, cycloanenyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, aryl group, or aryl group: A group represented by a heterocyclic alkyl group;
  • the above leaving group is a halogen atom or an activated hydroxyl group. ].
  • L is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a MEK inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An agent for preventing or treating a proliferative disease which comprises the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • [58] The agent for preventing or treating a proliferative disease according to [56] or [57], wherein the cancer is breast, lung, colorectal, prostate, liver, ovary, uterus, or spleen cancer.
  • proliferative disease is at least one selected from psoriasis, restenosis, autoimmune disease and atherosclerosis.
  • [64] [1] An agent for preventing or treating sequelae of heart failure, which comprises the compound according to any one of [1] or [30] as an active ingredient.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in need of the treatment of the sequelae of heart failure.
  • a method of preventing, treating or reducing seizure sequelae comprising administering to a patient.
  • [66] [1] An agent for preventing or treating a symptom of xenograft rejection, which comprises the compound according to any one of [1] or [30] as an active ingredient.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to an organ transplant or bone marrow transplant patient A method of preventing, treating or reducing the symptoms of xenograft rejection, comprising
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in need of treatment for osteoarthritis.
  • a method of preventing or treating osteoarthritis comprising administering to a patient.
  • [70] An agent for preventing or treating rheumatoid arthritis, which comprises the compound according to any one of [1] or [30] as an active ingredient.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment for asthma.
  • [74] [1] An agent for the prophylaxis or treatment of cystic fibrosis, comprising the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in need of treatment for cystic fibrosis.
  • An agent for the prophylaxis or treatment of cardiac hypertrophy which comprises the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a patient in need of treatment for cardiac hypertrophy Administration A method of preventing or treating cardiac hypertrophy comprising:
  • An agent for preventing or treating Alzheimer's disease which comprises the compound of any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a patient in need of treatment for Alzheimer's disease A method of preventing or treating Alzheimer's disease, comprising administering.
  • [82] [1] An agent for the prophylaxis or treatment of diabetes comprising the compound according to any one of [1] or [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment for diabetes.
  • a method of preventing or treating diabetes which consists of
  • An agent for the prophylaxis or treatment of septic shock which comprises the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • [86] [1] An agent for the prophylaxis or treatment of a viral infection, which comprises the compound according to any one of the items [1] or [30] as an active ingredient.
  • [88] [1] A pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need of treatment for viral infection.
  • a method of preventing or treating viral infections which comprises administering.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [30] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, radiation therapy, a chemotherapeutic agent or an angiogenesis inhibitor
  • alkyl group refers to a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon, and a hetero atom or unsaturated carbon-carbon bond in the skeleton. It has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms without containing any bonds. Alkyl groups include straight and branched structures.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (C1-C8, hereinafter "C1-C8" means the number of carbon atoms), more preferably a C1-C6 alkyl group. In the case of an alkyl group of group A or B, it is preferably a C1-C4 alkyl group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an i propyl group, an n butyl group, a sec butyl group, a t butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, an isopentyl group, Examples thereof include 3-dimethylpropyl, hexyl, 2, 3-dimethylhexyl, 1, 1 dimethylpentyl, heptyl and octyl groups.
  • the substituent is preferably
  • R b is a hydrogen atom or an OH group and is preferably an alkyl group.
  • the alkylene group is preferably a C1-C4 alkylene group, and the alkyl group is preferably a C1-C4 alkyl group. 1 to 4 is preferable as n.
  • the "alkenyl group” in the present specification is a monovalent group having at least one double bond (two adjacent SP 2 carbon atoms). Depending on the arrangement of the double bond and the substitution (if present), the geometric form of the double bond can be in entogogen (E) or phasin (Z), cis or trans configuration.
  • the alkenyl group includes linear or branched ones, preferably a C2-C8 alkenyl group, more preferably a C2-C4 alkenyl group. In the case of an alkenyl group of group A or B, it is preferably a C2-C4 alkenyl group.
  • such an alkenyl group is, for example, a buryl group, an aryl group, a 1-propenoyl group, a 2 propenyl group, a 1-butyl group, a 2-butenyl group (including cis and trans), 3 Boutule group, pentule group, hexenyl group etc. are mentioned.
  • alkynyl group in the present specification is a monovalent group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms).
  • a linear or branched alkynyl group is mentioned, preferably a C2-C8 alkynyl group, more preferably a C2-C4 alkynyl group.
  • an alkynyl group of group A or B it is preferably a C3-C4 alkynyl group.
  • examples of the alkynyl group include, for example, an etul group, 1_propynyl group, a pronorol group, a 3-butul group, a pentur group, a hexir group, a 3-phen-2-ole _2-propyniole group, 3- (2'-fluoropheninole)-2-propion group, 2-hydroxy-2-propynyl group, 3-(3-fluorophenyl) 1 2-propynyl group, 3-methinole (5-phenyl) 1-4- Pentur group etc. are mentioned.
  • the alkenyl group or alkynyl group can have one or more double bonds or triple bonds, respectively. It can also have a double bond and a triple bond simultaneously
  • cycloalkyl group in the present specification means a cyclic aliphatic hydrocarbon group, preferably a C3-C8 cycloalkyl group.
  • Specific examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group and cyclooctyl group.
  • alkylene group in the present specification means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above "alkyl group”, and the alkylene group is preferably C1-C4. Examples thereof include an alkylene group, more preferably a C1-C2 alkylene group. Specific examples of the alkylene group include, for example, methylene group, 1,2 _ ethylene group, 1,1 ethylene group, 1,3 _ propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like. Be
  • aryl group in the present specification means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably a C6-C10 aryl group.
  • Specific examples of the aryl group include, for example, a phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group and the like.
  • heteroaryl group examples include, for example, a furyl group, a cenyl group and a pyrrolyl group
  • the "heterocyclic group” in the present specification is preferably such that the number of atoms constituting the ring is 3-8 (C3-C8 heterocyclic group), and one to three of the atoms constituting the ring are contained. It means a non-aromatic monovalent ring which is a monocyclic ring which contains a hetero atom and which may have a double bond in the ring.
  • heterocyclic group examples include, for example, morpholino group, thiomorpholino group, piperidine 1-yl group, 4-monosubstituted piperidine 1-yl group, piperazin 1-yl group, 4-monosubstituted Piperazin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolynyl group, biazolidinyl group, biazolinyl group, 2- oxopyrrolidine-1-yl group, 2-oxoimidazolidine 1 —Yl and the like.
  • morpholino group thiomorpholino group
  • piperidine 1-yl group 4_substituted piperidine 1-yl group
  • piperazin 1-yl group 4-monosubstituted piperazine 1-yl group It can be used preferably.
  • the heterocyclic group has a substituent selected from Group B above, it is preferably a -0-R alkyl group, and as Ra, a hydrogen atom or an alkyl group is preferable,
  • the alkyl group is preferably a C1-C4 alkyl group.
  • the "halogen atom" in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a boron atom.
  • the "cycloalkylalkyl group” in the present specification means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the above-defined “alkyl group” with the above-defined "cycloalkyl group", and as the cycloalkylalkyl group, Preferably, a C3-C8 cycloalkyl C1-C4 alkyl group is mentioned. Specifically, examples include cyclopropylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylethyl group and the like.
  • cycloalkylalkenyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkenyl group” is substituted by the above-defined "cycloalkyl group”.
  • Preferred examples of the cycloalkylalkenyl group include C3-C8 cycloalkyl C2-C4 alkenyl group.
  • cycloalkylalkynyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkynyl group” is substituted with the above-mentioned "cycloalkyl group”.
  • Preferred examples of the cycloalkyl alkynyl group include C3 to C8 cycloalkyl C2 to C4 alkynyl groups.
  • arylalkyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkyl group” is substituted with the above-defined “aryl group”.
  • Preferred examples of the arylalkyl group include C6-C10 aryl C1-C4 alkyl group.
  • the "aryl group” in the present specification means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the above-defined “alkenyl group” with the above-defined “aryl group”, and as the aryl group, Preferably, a C6-C10 aryl C2-C4 alkenyl group is mentioned.
  • the "arylalkyl group” in the present specification means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the above-defined “alkynyl group” with the above-defined “aryl group”, and as the arylalkyl group, Preferably, a C6-C10 aryl C2-C4 alkynyl group is mentioned.
  • heteroaryl alkyl group in the present specification is not limited to any one in the above-defined “alkyl group”.
  • heteroaryl group means a group in which any hydrogen atom is substituted by the above-mentioned “heteroaryl group”, and preferred examples of the heteroalkyl group include C5-C10 heteroaryl C1-C4 alkyl group.
  • pyridyl-4-ylmethyl, oxazolyl-2-ylmethyl, 2_ (pyridyl_4_yl) ethyl, 2- (oxazolyl_2_yl) ethyl, 1H-imidazole- 2- ylmethyl, 3H- Imidazole-4-yl methyl group etc. are mentioned.
  • heteroaryl alkenyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkenyl group” is substituted with the above-defined “heteroaryl group”, and as a heteroaryl alkenyl group Preferably, C5-C10 heteroaryl C2-C4 alkenyl group is mentioned.
  • heteroaryl alkynyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkynyl group” is substituted with the above-defined “heteroaryl group”, and as a heteroaryl alkynyl group Preferably, C5-C10 heteroaryl C2-C4 alkynyl group is mentioned.
  • heterocyclic alkyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkyl group” is substituted by the above-defined "heterocyclic group", and heterocyclic alkyl group Preferred examples of the alkyl group include C3-C8 heterocyclic C1-C4 alkyl group. Specifically, for example, morpholine_4_yl-methyl group, 2_ (morpholine_4_yl) ethyl group, 4 -hydroxy group. Lysine _1_inole methyle group, 2- (4-hydroxy group.
  • Lysine 1-group) cetyl group 4-methyl- piperazine 1-ylyl group, 2_ (4-methyl- piperazine 1 1_ yl) ethyl group, 2- (2-oxo-pyrrolidine — 1 — yl) ethyl group, 2 — (2—oxoimidazolysine-1-yl) ethyl group and the like.
  • heterocyclic alkenyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkenyl group” is substituted with the above-defined “heterocyclic group”, and is a heterocyclic group.
  • Preferred examples of the alkenyl group include C3-C8 heterocyclic C2-C4 alkenyl group.
  • heterocyclic alkynyl group in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkynyl group” is substituted with the above-defined “heterocyclic group”, and is a heterocyclic group.
  • the alkynyl group is preferably a C3-C8 heterocyclic C2-C4 alkynyl group.
  • the “hydroxyalkyl group” in the present specification means a group in which any hydrogen atom in the above-defined “alkyl group” is substituted with a hydroxyl group, and as the hydroxyalkyl group, preferably a hydroxy C1-C4 alkyl. Groups are mentioned.
  • dihydroxyalkyl group refers to a group obtained by replacing any two hydrogen atoms in the above-defined “alkyl group” with two hydroxyl groups, and as the dihydroxyalkyl group, And preferably a dihydroxy C to C 4 alkyl group.
  • alkyloxyalkyl group in the present specification means a group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group in the above-defined “hydroxyalkyl group” is substituted with the above-defined “alkyl group”, and is an alkoxyalkyl group.
  • Preferred examples of the group include C1-C8 alkyloxy C1-C4 alkyl group.
  • hydroxyalkyloxyalkyl group as used herein means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the terminal alkyl group in the above-defined "alkyloxyalkyl group” with a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group.
  • the oxyalkyl group preferably includes a hydroxy C 1 -C 8 alkyloxy C 1 -C 4 alkyl group.
  • aminoalkyl group in the present specification means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the above-defined “alkyl group” with an amino group (HN-), and as the aminoalkyl group, amino group is preferably amino.
  • HN- amino group
  • amino group is preferably amino.
  • a C1-C4 alkyl group is mentioned.
  • hydroxyalkylaminoalkyl group as used herein means a group obtained by substituting any hydrogen atom in the terminal alkyl group in the above-defined "alkylaminoalkyl group” with a hydroxyl group, and is a hydroxyalkylaminoalkyl group.
  • the group preferably includes a hydroxy C 1 -C 8 alkylamino C 1 -C 4 alkyl group.
  • hydroxyiminoalkyl group in the present specification means a group in which a hydrogen atom in an amino group in the above-defined “iminoalkyl group” is substituted with a hydroxyl group, and as the hydroxyiminoanolequinole group, Preferably, a hydroxyimino C1-C4 alkyl group is mentioned.
  • alkoxyiminoalkyl group in the present specification means a group obtained by substituting a hydrogen atom in a hydroxyl group in the above-defined "hydroxyinaminoalkyl group” with the above-mentioned "alkyl group", alkoxyl group
  • the minoalkyl group preferably includes a C1-C8 alkyloxymino C1-C4 alkyl group.
  • Compound I is included in the present invention regardless of whether it is a free form or a pharmaceutically acceptable salt.
  • Such “salts” are not particularly limited as long as they form salts with Compound I according to the present invention and are pharmaceutically acceptable, and, for example, Compound I of the present invention and an acid are reacted Acid salts, base salts reacted with a base, and the like.
  • the acid used to prepare the pharmaceutically acceptable acid salt of compound I of the present invention is preferably one which reacts with compound I of the present invention to form a non-toxic acid salt.
  • acid salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, and citrate.
  • Acid citrate, tartrate, tartrate, bicarbonate, succinate, maleate, fumarate, d'alconate, sugarate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzene Sulfonate, p-toluenesulfonate, 1,1, _methylene-bis_ (2-hydroxy_3_naphthoic acid) salt, etc. may be mentioned.
  • the base used to prepare the pharmaceutically acceptable base salt of the compound I of the present invention is preferably one which reacts with the compound I of the present invention to form a non-toxic base salt.
  • a base salt for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, water-soluble amine addition salts such as ammonium salt and N-methyl dalcamine salt, Mention may be made of lower alkanol ammonium salts, salts derived from other bases of pharmaceutically acceptable organic amines.
  • the compound I of the present invention may absorb moisture, adhere to adsorbed water or become a hydrate when left in the air, and such salts may also be present. Included in the invention Furthermore, the compound I of the present invention absorbs certain other solvents and may become a solvate, and such salts are also included in the present invention.
  • MEK (MAPK / gRK / Kinase: MAPK is an abbreviation of mitogen-activated protein kinase (mitogen activated protein kinase) and ERK is an abbreviation of extracellular stimulus regulated kinase) is
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • ERK extracellular stimulus regulated kinase
  • MEK inhibition means to antagonize, inhibit or counteract the activity of the MEK cascade or protein produced accordingly. Therefore, it involves antagonizing, inhibiting or canceling the activity of MAP / ERK kinase or the gene encoding MAP / ERK kinase.
  • proliferative disease refers to a disease caused by a defect in an intracellular signal transduction system or a signal transduction mechanism of a certain type of protein, for example, cancer, psoriasis, restenosis. , Autoimmune diseases and atherosclerosis.
  • the "protecting group” included in T or R 1 ' is generally a protecting group for the ethynyl group.
  • trimethylsilyl and the like are preferred.
  • protecting group included in ⁇ , ⁇ , 'or', generally, a protecting group for a hydroxyl group
  • Any group can be used without particular limitation as long as it is a group used.
  • alkylsilyl group such as a nylbutylsilyl group, a diphenylisopropyrylsilyl group or a phenyldiisopropyl silyl group; a C 1-6 alkylcarbonyl group such as an acetyl group or a propionyl group; a phenyl carbonyl group; a methoxycarbonyl group 1-6 alkyl such as ethoxycarbonyl group and t butoxycarbonyl group Alkoxycarbonyl group such as alkoxycarbonyl group; tetrahydrofuranyl group; methoxymethyl group, ethoxymethyl group etc .; alkoxylated alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl group; alkoxyethyl group such as 1-ethoxyethyl group; benzylo Benzyl group, 4-methylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, substituted benzyl group such as
  • any group generally used as an amino group or alkylamino group protecting group can be used without particular limitation.
  • Preferred examples of the compound I represented by the above formula (1) of the present invention include the following compounds.
  • (L) R 1 preferably includes an iodine atom, a bromine atom, a burly group or an etul group, and more preferably an iodine atom or an ethynyl group.
  • R 2 preferably includes a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group, and more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 3 preferably includes a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 preferably includes a hydrogen atom or a fluorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • R 5 preferably includes a halogen atom, and more preferably a fluorine atom.
  • RR b is the same or different and represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have an OH group, a aryl group or a heteroaryl group.
  • the alkylene group of the C group and the D group is preferably an alkyl group to which a C4 alkylene group is preferred, and the alkyl group of a C4 alkyl group is preferred.
  • the alkyl group of RR b is preferably a C1-C4 alkyl group. 1 to 4 is preferable as n.
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group, a hydroxyalkyloxyalkyl group, a hydroxyalkylaminoalkyl group, a hydroxyiminoalkyl group.
  • R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, or 2-hydroxyethyl group.
  • R 6 a hydrogen atom, 2-hydroxyl group, 3-hydroxypropyl group, 3-hydroxy _ 3-methylbutyl group, 3-hydroxy-2, 2-dimethyl- propanol group, 1- Hydroxy methinol cyclopentanore methyl group, 4-hydroxybutyl group, 3-methoxy 3-methylbutyl group, 2-methoxyethyl group, 2, 3-dihydroxypropyl group, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) 2) Hydroxy group, 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 2-hydroxy-1-monomethylethyl group, or 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl group, 2-methylsulfanylethyl group, 2-methanesulfonyl group Is a cetyl group Further, as R 6 , more preferably, 2_aminoethyl group, 2_methyoleaminoethynole group, 2-dimethylaminoethyl group, 2_
  • R 6 is even more preferably a methyl group, an isopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a 2-propenyl group, a 2-propynyl group, or a benzyl group. Good.
  • R 6 is particularly preferably a hydrogen atom, 2-hydroxyl group, 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 2, 3-dihydroxypropyl group, 3- Hydroxypropyl, 2-dimethylaminoethyl group, 2 _ aminoethyl group, 2 _ methyloleaminoethyl group, 2-acetylaminoethyl group, 2-acetylmethylaminoethyl group, 2 _ (2- xo-pyrrolidine one 1 _ Yl) ethyl group, 2 _ (2-oxo imidazolidine 1 1 yl) ethyl group, 1H imidazonol 2 yl methyl group, pyridin 4 yl methyl group, 3 hydroxy 2 2, 2 dimethinolep mouth pill Group, 2-methylsulfanylethyl group, 2_ methanesulfonylethyl group, methyl carbamoyl group, 2-methyl
  • alkyl groups An alkenyl group, or an alkynyl group, or
  • RR b is the same or different and represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have an OH group, a aryl group or a heteroaryl group.
  • the alkylene group of the C group and the D group is preferably an alkyl group to which a C4 alkylene group is preferred, and the alkyl group of a C4 alkyl group is preferred.
  • the alkyl group of RR b is preferably a C1-C4 alkyl group. 1 to 4 is preferable as n.
  • Q is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyl group, a 2, 3-dihydroxypropyl group, a 2- (morpholine- 1 -yl) ethyl group, 2- Examples thereof include a probenyl group, a benzyl group, an amino group or a methylamino group, and more preferable examples include a hydrogen atom and a methyl group.
  • Q may more preferably be _NR a R b .
  • R 7 is more preferably a hydrogen atom or an alkyl group, preferably.
  • R 8 preferably includes a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 9 is a hydrogen atom, the following groups optionally having 1 to 13 substituents selected from the following group C; an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group Or a group having 1 to 13 substituents selected from the following group D, and is a group of the following: a cycloanenoquinoreanoquinole group, an arylalkyl group, a heteroaryl group; And arylalkyl groups or heterocyclic alkyl groups.
  • R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • the C1-C4 alkylene group is preferable as the alkylene group of C group and D group
  • the C1-C4 alkyl group is preferable as the alkyl group
  • the C1-C4 alkyl group is preferable as the alkyl group of RR b .
  • n, 14 is preferable.
  • R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a hydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group, a hydroxyalkyloxyalkyl group, a hydroxyalkylaminoalkyl group, a hydroxyiminoalkyl group.
  • R 9 represents a 2-hydroxyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2, 3-dihydroxypropinore group, a 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl group, a 2-hydroxypropyl group, It may be methylol-2-hydroxypropyl, or 1-methylol-2-hydroxyl.
  • R 9 is a 2- (2-hydroxy amino) ethyl group, 2- (morpholine 4-yl) Group, 2- (4-methylbiperazine-1yl) ethyl group, 2- (4-hydroxypiperidine-1-yl) ethyl group, 2- (hydroxyimino) ethyl group, 2- (methoxyimino) ethyl group, pyridinium It may be a methyl group or a oxazolone 2-ylmethyl group.
  • R 9 may be a methyl group, an isopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a 2_propenyl group, a 2_propynyl group, or a benzyl group,
  • R 9 is preferably an alkyl group having at least one hydroxy group.
  • R a is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a phenyl group or a pyridinole group.
  • oxazolyl group and 2-hydroxyl group more preferably hydrogen atom, methyl group and ethyl group.
  • (Ll) R b is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, or a pyridinole group.
  • oxazolyl group and 2-hydroxyl group more preferably hydrogen atom, methyl group and ethyl group.
  • the R 2 is preferably a fluorine atom
  • the R 3 is a hydrogen atom
  • the R 4 is a fluorine atom
  • the R 5 is preferably a fluorine atom
  • R 6 and Q have the same meaning as R 6 and Q in formula (1).
  • a Z-type oxime is preferable. From the preferred embodiments (1) and (13) described above, The compound which selected arbitrary aspect about R b and combined them can be mentioned.
  • Compound I according to the present invention is preferably exemplified compound numbers (1), (2), (3), (5), (6), (7), (11), (12), ( 13), (14), (15), (17), (19), (20), (21), (24), (25), (32), (44), (45), (46) , (55), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), ( 78), (79), (80), (81), (82), (83), (84), (85), (86), (90), (92), (94), (96) , (97), (98), (99), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (( 110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), and more preferably exemplified compound numbers (1), (2), (11) , (12), (14), (15), (17), (24), (25), (32), (44), (45), (
  • synthetic intermediates U, V, W, X, ⁇ , ⁇ represented by the following formulas (2) to (6) can be preferably used as a synthetic intermediate thereof.
  • the force synthetic intermediates are not limited to these.
  • Synthetic intermediate (U) represented by the following general formula (2).
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are each selected from the group consisting of R 7 and R 7 have the same meaning, and so are their preferred embodiments and embodiments.
  • R 1 when R 1 contains an alkynyl group, the alkynyl group may be protected by a protecting group.
  • R 1 may be indicated as R 1 'in the present specification.
  • R 1 may be an iodine atom, a bromine atom, an ethynyl group or a vinyl group, and the ethynyl group may be protected by a protecting group.
  • R 2 may be a chlorine atom or a fluorine group.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R having one to three substituents selected from Group E below: R, R, R, the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or
  • a compound selected from the following F group which is a substituted or unsubstituted arylalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, or a heterocyclic alkyl group: Can be mentioned.
  • synthetic intermediate (U) examples include compounds represented by the following formulas (21) and (22).
  • ⁇ represents a hydrogen atom or a protecting group.
  • Synthetic intermediate (V) represented by the following general formula (3).
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 and R 9 are each selected from
  • R 9 has the same meaning as that of R 9, and preferred embodiments thereof are also the same.
  • R 1 when R 1 contains an alkynyl group, the alkynyl group may be protected by a protecting group. In this case, R 1 may be indicated as R 1 'in the present specification.
  • R 9 when R 9 has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, amino or alkylamino group may be protected by a protecting group. In this case, in the present specification, R 9 may be indicated as R 9 .
  • R 1 is an iodine atom, a bromine atom, an etul group or a burle group, which may be protected by a protecting group
  • R 2 is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 8 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, optionally selected from the following group E: optionally having one or more substituents selected from the following groups: alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or selected from the following group F: The following groups which may have one to three substituents: a compound which is a cycloalkyl alkyl group, a aryl alkyl group, a heteroaryl alkyl group, or a heterocyclic alkyl group, and further R When 9 has a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group, the hydroxyl group, amino group or alkylamino group may be protected by a protecting group.

Abstract

　本発明に係る化合物、その医薬的に許容し得る塩は、下記一般式（１）で表される。 〔式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｑ、Ｒ8、Ｒ9は、明細書中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｑ、Ｒ8、Ｒ9と同意義を示す。〕

Description

明 細 書
新規 4一フエニルアミノーベンズアルドォキシム誘導体並びにその MEK阻 害剤としての使用
技術分野
[0001] 本発明は、新規な 4一フエニルアミノーベンズアルドォキシム誘導体、その医薬的に 許容し得る塩、前記化合物の合成中間体、該中間体を用いる前記化合物の製造方 法、前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。 本発明の化合物は MEK阻害剤である。前記化合物は、増殖性疾患、例えば癌、 乾癬、再狭窄、 自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬化症などの治療に、また、 心不全続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、嚢胞 性繊維症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、 HIV感 染症などの治療に有用である。
背景技術
[0002] Cell survivalは種々の細胞外シグナル、例えば成長因子、サイト力イン、そして細 胞外マトリックス（ECM)により、細胞表面の受容体を通して規制（regulate)される。
2つの主要なシグナル伝達経路力 S、この細胞表面から細胞核内へのシグナルの伝 達プロセスを制御する。一つは Rasシグナル伝達経路であり、一つは PI3K (
Phosphatidylinositol 3 kinase)経路である。 PI3K経路は細胞表面受容体によって、あ るレ、は、間接的に Rasにより活性化される。本発明はこのうち Rasシグナル伝達経路に 焦点をあてている。
[0003] 3つのキナーゼすなわち Raf、 MEK (=MAPK or ERK kinase), ERK(=extracellular stimulus regulated kinase)により構成される、 MAPK ( = mitogen— activated protein kinase)カスケードは、 Rasシグナル伝達経路の鍵となるモジュールであり、 Rasの活性 ィ匕により開始され、細胞外シグナルの呼応して、細胞の増殖（proliferation)、分化 (differentiation)、および形質転換 (transformation)の調整に重要な役割をはたす。 （ 非特許文献 1一 7)
[0004] Rasの活性化は、 GTP exchange factors (GEFs)と GTPase activating proteins (GAPs)間の相互作用（interlay)により制御されている（非特許文献 8)。 GEFsは
Ras-GTP複合体形成をおこなうことにより Rasの活性化を、 GAPsは Ras_GDP複合体 形成を行なうことにより Rasの非活性化をもたらす。 Rasの活性化は増殖因子などの細 胞外シグナルが細胞表面の受容体に作用することにより、あるいは Ras自身の突然変 異（mutation)によりもたらされる。多くのヒトがん細胞において Rasの mutationが観察 されており、 Rasの mutationは Rasが常に活性化である状態（GTP複合体）を維持し、ヒ トがん細胞増殖において重要な役割を果たしていることが知られている。
[0005] 活性化された Rasはセリン 'トレオニンプロテインキナーゼである Raf-1と相互作用し Raf-1を活性化する (非特許文献 9、 10)。
活性化された Raf-1は引き続き、 MEK1および MEK2をリン酸化し活性化する。そのリ ン酸化は MEK上の 2つのセリン残基上（Ser218， Ser222)で起こる（非特許文献 11一 1 5)。
[0006] MEKは二重特異性（dual specificity)キナーゼであり、活性化された MEKは ERK1お よび ERK2をチロシン (185)およびトレオニン（183)残基上にてリン酸化する（非特許文 献 16、 17)。
MEKによる ERKのリン酸化は ERKの活性化のみならず、 ERKの細胞核内への転座 (translocation to the nucleus)を bプこらす。
活性化された ERK (MAPK)は結果的に細胞質内や細胞核内のさまざまな基質たと えば transcription factorsなどを活性化し、細胞外シグナルに呼応した細胞変ィ匕（増 殖、分化、転換)をもたらす。
[0007] MEKの基質特異性は高 ERK1および ERK2以外には MEKがリン酸化する基質は 見つかってレ、なレヽ（非特許文献 18)。
このような、 MEKが併せ持つ、高い基質特異性（ERK1、 2のみが基質）および二重 特異性（dual specificity) (チロシンとトレオニンをリン酸ィ匕）とレ、う他のキナーゼにはあ まり見られないユニークな性質は、 MEKが MAPKパスウェイにシグナルを統合していく 上で中心的な役割を果たしていることを示している。
[0008] MEK/MAPK経路（pathway)の構成性活性化 (constitutive activation)が比較的多 くのがん細胞の腫瘍性表現系（neoplastic phenotype)に関連していることが示されて レヽる（非特許文献 19一 21)。
また、構成的な MEKの活性化が、結果的に細胞の変質 (転換）（癌化）をもたらすこ とが知られている（非特許文献 22、 23)。
[0009] さらに、 MEK阻害剤（PD98059など）を用いた研究によって、 MEKを阻害することに より、細胞増殖に欠陥 (impaired proliferation)が起きるのみならず、細胞の分化（ differentiation)、アポトーシス (apoptosis)、そして皿管新生 (angiogenesis)を含む ま ざまな細胞の現象に対してインパクト（支障）を与えることが明らかになつている（非特 許文献 24— 31)。
[0010] 以上のこと力 MAPKカスケードの主要なメディエーターの一つである MEK力 細胞 増殖の異常性力 もたらされる疾患の治療分野において潜在的に治療剤の標的とな ると考えられる。
[0011] これまで、 MEK阻害のための化合物が数多く報告されている（特許文献 1一 31)。
しかし、これらの化合物には、溶解性、あるいは代謝安定性に問題がある化合物があ つた。また、 PK差に問題のある化合物もあった。たとえば下記化合物 CI-1040 (特許 文献 6、実施例 95)は、 MEK阻害剤として報告されている力 2002年 American
Society of Clinical Oncology Annual Meetingにおける前記化合物の第一相臨床試 験の結果報告 (非特許文献 32)では、該化合物は、体内において速やかに加水分 解を受け不活性化されること、脂溶性が高く水に対する溶解性が低いこと、薬物動態 ノ メータの患者間差が大きいこと等の問題が指摘された。
Figure imgf000005_0001
特許文献 1 : US6251943
特許文献 2 : US6310060
特許文献 3 : US6506798 特許文献 4 :国際公開公報 W098/37881 特許文献 5：国際公開公報 WO99/01421 特許文献 6：国際公開公報 WO99/01426 特許文献 7：国際公開公報 WO00Z35435 特許文献 8：国際公開公報 WO00Z35436 特許文献 9：国際公開公報 WO00Z37141 特許文献 10：国際公開公報 WO00Z40235 特許文献 11：国際公開公報 WO00/40237 特許文献 12 :国際公開公報 WO00/41505 特許文献 13 :国際公開公報 WO00/41994 特許文献 14：国際公開公報 WO00/42002 特許文献 15：国際公開公報 WO00/42003 特許文献 16：国際公開公報 WO00/42022 特許文献 17：国際公開公報 WO00/42029 特許文献 18：国際公開公報 WO00/64856 特許文献 19：国際公開公報 WO01/05390 特許文献 20 :国際公開公報 WO01/05391 特許文献 21：国際公開公報 WO01Z05392 特許文献 22：国際公開公報 WO01Z05393 特許文献 23 :国際公開公報 WO01Z68619 特許文献 24 :国際公開公報 WO02Z06213 特許文献 25 :国際公開公報 WO02Z18319 特許文献 26：国際公開公報 WO03Z062189 特許文献 27 :国際公開公報 WO03Z062191 特許文献 28：国際公開公報 WO03Z077855 特許文献 29：国際公開公報 WO03Z077914 特許文献 30：国際公開公報 WO04Z056789 特許文献 31：特開 2001 - 55376号公報 非特許文献 1 : Person, G.， F. Robinson, T. Beers Gibson, B. Xu, M. Karandikar, K. Berman, and M. H. Cobb. Endocrine Rev., 22, 153-183 (2001)
非特許文献 2 : Bryan A. Ballif and John Blenis, Cell Growth & Differentiation, 12, 397-408 (2001)
非特許文献 3 : Cobb MH, Prog. Biophys. Mol. Biol., 71 479-500 (1999)
非特許文献 4 : Lewis TS, Shapiro PS and Ahn NG. Adv. Cancer Res., 74 49-139
(1998)
非特許文献 5 : Kolch W， Biochem. J., 351, 289-305 (2000)
非特許文献 6 : Judith S Sebolt-Leopold, Oncogene, 19, 6594-6599 (2000) 非特言午文献 7 : Roman Herrera and Judith S.Sebolt-Leopoid, Treds in Molecular
Medicine, 8, S27- S31 (2002)
特言午文献 8： Giorgio Scita, Pierluigi Tenca, Emanuela Frittoli Arianna Tocchetti, Metello Innocenti, Giuseppina Giardina and Pier Paolo Di Fiore, EMBO Journal. 19， 2393-2398 (2000)
非特言午文献 9： Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Troppmair J and Rapp UR, Trends Biochem. Sci" 19， 474-480 (1994),
非特許文献 10 : Stokoe D, Macdonald SG, Cadwallader K, Symons M and Hacock JF, Science, 264, 1463-1467 (1994)
非特許文献 11 : Dent P, Haser W， Haystead TA， Vincent LA, Roberts TM and Sturgill TW, Science, 257, 1404-1407 (1992)
非特許文献 12 : Crews CM, Alessandrini A and Erikson Rし, Science, 258, 478-480 (1992)
非特許文献 13 : Her JH, Lakhani S， Zu K， Vila J， Dent P, Sturgill TW and Weber MJ, Biochem. J" 296, 25-31 (1993)
非特許文献 14 : Alessi， D. R.， Y. Saito, D. G. Campgell, P. Cohen, G. Sithanandam, U. Rapp, A. Ashworth, C. J. Marshall, and S. Cowley. Trends Biochem. Sci. 21 373-372 (1994)
非特許文献 15 : Zheng, C. F. , and K.し Guan. J. Biol. Chem. 268, 23933-23939 (1993)
非特許文献 16 : Anderson NG， Mailer JL, Tonks NK and Sturgill TW， Nature, 343, 651-653 (1990).
非特許文献 17 : Seger R and Krebs EG, FASEG J， 9 716-735 (1995)
非特許文献 18 : Seger R， Ahn NG, Posada J, Munar ES， Jensen AM, Cooper JA，
Cobb MH and Kregs EG, J. Biol. Chem., 267, 14373-14381 (1992)
非特許文献 19 : Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, Tsuruo T， Oka H， Yoshida O,
Sshimada Y, Ari_I S, Wada H, Fujimoot J, Kohno M, oncogene, 18， 813 (1999) 非特許文献 20 : Kim SC, Hahn JS, Min YH， Yoo NC, Ko YW, Lee WJ， Blood, 93,
3893 (1999)
非特許文献 21 : Morgan MA, Dolp O, Reuter CW, Blood, 97， 1823 (2001) 非特許文献 22 : Cowley S, Paterson H, Kemp P and Marshall CJ, Cell, 77, 841-852
(1994)
非特許文献 23 : Mansour SJ, Matten WT, Hermann AS, Candia JM, Rong S, Fukasawa K, Vande Woude GF and Ahn NG, Science, 265, 966-970 (1994) 非特許文献 24： Dudley DT, Pang L, Decker SJ, Bridges AJ and Saltiel AR, Pro Natl. Acad. Sci. USA, 92， 7686-7689 (1995)
非特許文献 25 : Alessi DR, Cuenda A, Cohen P， Dudley DT and Saltiel AR, J. Biol. Chem. , 270, 27489-27494 (1995)
非特許文献 26 : Pages G, Lenorman D, L'Allemain G, Chambard JC, Meloche S and Puyssegur J, Pro Natl. Acad. Sci. USA., 90， 8319-8323 (1993)
非特許文献 27 : Pang L， Sawada T， Decker SJ and Saltiel AR" J. Biol. Chem., 270, 13585-13588 (1995)
非特許文献 28 : Finalay D, Healy V, Furlong F, O'Connell FC, Keon NK and Martin F, Cell Death Differ. 7, 303-313 (2000)
非特許文献 29： Holmstrom TH, Tran SE， Johnson VL， Ahn NG, Chow SC and Eriksson JE, Mol. Cell. Biol., 19， 5991-6002 (1999)
非特許文献 30 : Elliceiri BP, Klemke R, Stromblad S and Cherexh DA, J. Cell Biol. , 141, 1255-1263 (1998)
非特許文献 31 : Milanini J， Vinals F， Pouyssegur J and Pages G, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172 (1998)
非特許文献 32 : 2002年 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (200 2年 5月 18日一 21日、アブストラクト No.320， 321)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本件発明者らは、優れた MEK阻害効果を有する化合物の開発を鋭意行なった結 果、特異な構造を有する 2_フヱニルアミノーベンズアルドォキシム誘導体力 優れた MEK阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖 性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用であ ることを見いだし、本件発明を完成するに至った。
[0013] すなわち肝ミクロソームに対する安定性において本発明の化合物は、優れた安定 性を示す。また、水に対する溶解性も、本発明の化合物は優れた水溶性を誇る。
[0014] また、本発明の化合物は Cmax、 AUC値、半減期において、従来の化合物よりも高 い値を示すことが期待できる。本発明の化合物は、 α-1040あるいはその類似の物理 化学的性質をもつ ΜΕΚ阻害剤にくらべ、体内での吸収に優れ、患者間 ΡΚパラメータ の差が小さいことが期待でき、さらに、活性体が血中で高い濃度を長時間保つことか ら、ターゲット分子（ = ΜΕΚ)に対して、従来の化合物にくらべ十分な量の活性体が曝 露し、そのことによる薬効の増大、および投与頻度低減による患者負担の軽減も期待 できる。また、本発明の化合物には血管新生阻害作用も期待でき、臨床上、効果の 高い治療剤となることが期待できる。
課題を解決するための手段
[0015] 〔1〕 下記一般式（1)
Figure imgf000010_0001
〔前記式（1)中、波線
は、 R60_と _Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形 成してもよいことを示し、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 SO-R -SO -R _CO〇Ra、下記 A
2
群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から選 択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から選 択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、アルキニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Figure imgf000010_0002
R9は、それぞれ独立に、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し； R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000011_0001
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表される化合 物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔2〕 R1が、ヨウ素原子、臭素原子、ビュル基またはェチュル基である〔1〕に記載の 化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔3〕 R2が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、またはヒドロキシメチル基 である〔1〕または〔2〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔4〕 R2が、塩素原子またはフッ素原子である〔1〕一〔3〕のいずれかに記載の化合物 またはその医薬的に許容し得る塩。
[5] R3が、水素原子、塩素原子、またはフッ素原子である〔1〕一〔4〕のいずれかに 記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔6〕 R3が、水素原子である〔1〕一〔5〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬 的に許容し得る塩。
[7] R4が、水素原子、またはフッ素原子である〔1〕一〔6〕のいずれかに記載の化合 物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔8〕 R5が、フッ素原子である〔1〕一〔7〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬 的に許容し得る塩。
〔9〕 R6、 R9が、それぞれ独立に、水素原子、
下記 C群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 D群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基;シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基；
C群：— O— Ra、— NRaRb、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、— [O— (C1-C4アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NRb_ (Cl-C4アルキレン基） _ORa、 _NRaSO _C = N_ORa
Figure imgf000012_0001
、 -
C〇NR b、— NRaCORb、— SRa、—SO Ra;
2
D群：一〇_Ra、 _ (C1-C4アルキレン基） _〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n—〇 R — NRb—( - C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaC〇Rb 、— SRa、 -SO R ォキソ基、 C1-C4アルキル基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4 ;
である〔1〕一〔8〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 〔10〕 R6が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロ キシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキ シ— 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ— 2—メチ ノレプロピル基、 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基、シクロプロピルメチル基、シクロべ ンチルメチル基、 2_ (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル基、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ） ェチル基、 2_ (モルホリン— 4—ィノレ）ェチル基、 2_ (4—メチルピペラジン _1—ィノレ）ェ チル基、 2_ (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチル基、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル 基、 2—(メトキシィミノ）ェチル基、 2—メチルカルバモイルーェチル基、 2—プロぺニル 基、 2_プロピニル基、ベンジル基、ピリジン一 4—ィルメチル基、ォキサゾールー 2—ィ ルメチル基、 3—ヒドロキシー 3—メチルブチル基、 3—ヒドロキシ _2, 2—ジメチループロピ ノレ基、 1—ヒドロキシメチノレ一シクロプロピノレーメチル基、 4—ヒドロキシルブチル基、 3—メ トキシ一 3—メチルブチル基、 2—メトキシェチル基、 2—メチルスルファニルェチル基、 2 一メタンスルホニルェチル基、 2_アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチ ノレアミノエチノレ基、 2— (ピペリジン— 1—ィル）ェチル基、 2— (ピロリジン— 1—ィル）ェチ ル基、 2_ ( (S) _2—ヒドロキシメチノレ—ピロリジン _1_ィル）ェチル基、 2_( (R)_2—ヒド 口キシメチノレーピロリジン一 1—ィノレ）ェチル基、メチルカルバモイノレ一メチル基、 2—ジメ チルカルバモイノレ—ェチル基、 3—メチルカルバモイノレ—プロピル基、 （2—ヒドロキシェ チルカルバモイル）メチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、 2—ァセチルメチルアミノエ チル基、 2_ (2—ォキソ—ピロリジン一 1一ィル）ェチル基、 2_ (2—ォキソイミダゾリジン一 1一ィル）ェチル基、 1H—イミダゾーノレ一 2—ィルメチル基、 3H—イミダゾールー 4一ィルメ チル基、または 2—メタンスルホニルアミノーェチル基である〔1〕一〔9〕のいずれかに記 載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔11〕 R6が、水素原子、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキ シー 3—メチルブチル基、 3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチループ口ピル基、 1ーヒドロキシメチ ルーシクロプロピル一メチル基、 4ーヒドロキシルブチル基、 3—メトキシー 3—メチルブチ ル基、 2—メトキシェチル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1—(ヒドロキ シメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 2 —ヒドロキシー 1_メチルェチル基、または 2_ (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル基、 2—メチ ノレスルファニルェチル基、 2_メタンスルホニルェチル基である〔1〕一〔10〕のいずれ かに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔12〕 R6が、 2_アミノエチル基、 2_メチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル 基、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホリン _4_ィル）ェチル基、 2_ (ピペリジン _1_ィル）ェチル基、 2_ (4—メチルピペラジン— 1一ィル）ェチル基、 2_ (4 —ヒドロキシピペリジン _1一ィル）ェチル基、 2_ (ピロリジン _1_ィル）ェチル基、 2_ ( ( S)—2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1—ィノレ）ェチル基、 2- ( (R)—2—ヒドロキシメチ ノレ—ピロリジン _1_ィル）ェチル基、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2—(メトキシィミノ） ェチル基、メチルカルバモイノレ—メチル基、 2—メチルカルバモイノレ—ェチル基、 2—ジ メチルカルバモイノレーエチル基、 3—メチルカルバモイループ口ピル基、 （2—ヒドロキシ ェチルカルバモイル）メチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、 2—ァセチルメチルァミノ ェチル基、 2_ (2—ォキソ—ピロリジン一 1一ィル）ェチル基、 2_ (2—ォキソイミダゾリジン _1—ィノレ）ェチル基、 1H—イミダゾーノレ _2—ィルメチル基、 3H—イミダゾーノレ _4—ィル メチノレ基、ピリジン一 4ーィルメチル基、ォキサゾールー 2—ィルメチル基、または 2—メタ ンスルホニルァミノ—ェチル基である〔1〕一〔10〕のいずれかに記載の化合物または その医薬的に許容し得る塩。
〔13〕 R6が、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチ ル基、 2—プロぺニル基、 2—プロピニル基、またはべンジル基である〔1〕一〔10〕のい ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[14] R6が、水素原子、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキ シー 2—メチルプロピル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル、 2—ジ メチルアミノエチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ァセチルアミ ノエチル基、 2—ァセチルメチルアミノエチル基、 2— (2—ォキソ—ピロリジン一 1一ィル） ェチル基、 2_ (2—ォキソイミダゾリジン一 1一ィル）ェチル基、 1H_イミダゾーノレ一 2—ィ ルメチル基、ピリジン一 4ーィルメチル基、 3—ヒドロキシ _2, 2—ジメチループ口ピル基、
2—メチルスルファニルェチル基、 2—メタンスルホニルェチル基、メチルカルバモイル メチル基、 2—メチルカルバモイルーェチル基、 2—ジメチルカルバモイルーェチル基、
3—メチルカルバモイルプロピル基、（2—ヒドロキシェチルカルバモイノレ）メチル基、ま たは 2_メタンスルホニルァミノ—ェチル基である〔1〕一〔13〕のいずれかに記載の化 合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[15] Q力 水素原子、— NRaRb、
下記 C群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 D群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基;シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基である、〔1〕一〔14〕のいずれかに記載の化合物；
C群：—〇_Ra、— [O— (アルキレン基）] n_〇Ra、— NRb— (アルキレン基）— ORa、— C = N_〇Ra; D群： _〇_Ra、 _[〇_ (アルキレン基）] n_ORa、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _C = N_〇Ra、アルキル基；
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、ァリール基または ヘテロァリール基を示し、 n= l— 4である。
〔16〕 Q力 水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル基、 2_ (モルホリン— 4—イノレ）ェチル基、 2_プロぺニル基、ベンジル 基、アミノ基、またはメチルァミノ基である〔1〕一〔15〕のいずれかに記載の化合物ま たはその医薬的に許容し得る塩。
[17] Qがー NR bである〔1〕一〔15〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬 的に許容し得る塩。
〔18〕 Qがアルキル基である〔1〕一〔15〕のいずれかに記載の化合物またはその医 薬的に許容し得る塩。
〔19〕 Qが水素原子である〔1〕一〔15〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬 的に許容し得る塩。
〔20〕 R8が、水素原子またはメチル基である〔1〕一〔19〕のいずれかに記載の化合 物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔21〕 R8が、水素原子である〔1〕一〔20〕のいずれかに記載の化合物またはその医 薬的に許容し得る塩。
[22] R9が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロ キシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1—(ヒドロキシメチル） ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2-ヒドロキシ _2_メチルプロピル基、 2—ヒドロキシ _1一メチルェチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、 2_ (2—ヒド ロキシエトキシ）ェチル基、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホリン— 4一ィル）ェチル基、 2_ (4—メチルピペラジン一 1一ィル）ェチル基、 2_ (4—ヒドロキシピ ペリジン一 1一ィル）ェチル基、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2—(メトキシィミノ）ェチ ル基、 2_プロぺニル基、 2_プロピニル基、ベンジル基、ピリジノレメチノレ基、またはォ キサゾ一ルー 2ーィルメチル基である 〕一 21]のいずれかに記載の化合物またはそ の医薬的に許容し得る塩。 〔23〕 R9が、少なくとも一つのヒドロキシ基を有するアルキル基である〔1〕一〔21〕の いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔24〕 R9が、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2, 3—ジヒドロキシプロ ピル基、 2—ヒドロキシー 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2-ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル基、または 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基である〔1〕一 〔22〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[25] R9が、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホリン— 4_ィル）ェチ ル基、 2_ (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ェチル基、 2_ (4—ヒドロキシピペリジン一 1_ ィル)ェチル基、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2—(メトキシィミノ）ェチル基、ピリジ ルメチル基、またはォキサゾールー 2—ィルメチル基である〔1〕一〔22〕のいずれかに 記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔26〕 R9が、メチノレ基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチ ル基、 2—プロぺニル基、 2—プロピニル基、またはべンジル基である〔1〕一〔21〕のい ずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[27] 前記 R2がフッ素原子、前記 R3が水素原子、前記 R4がフッ素原子、前記 R5がフ ッ素原子である、〔1〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔28〕 前記一般式（1)中、置換基 R6-0-N = C (Q) _が下記式 (a)
Figure imgf000016_0001
(式中、
Figure imgf000016_0002
Qは、式（1)中の R6、 Qと同意義である。）で表される E型ォキシムである、 〔1〕一〔27〕いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔29〕 前記一般式（1)中、置換基 R6-0-N = C (Q) _が下記式 (b)
Figure imgf000016_0003
(式中、
Figure imgf000017_0001
Qは、式（1)中の R6、 Qと同意義である。）で表される Z型ォキシムである、 〔1〕一〔27〕いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔30〕 前記一般式（1)記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれか 1つであ る〔 1〕に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(1)： (E) _3， 4-ジフルォロ _2_(2_フルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ) _N- (2—ヒド 口キシ—エトキシ） _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(2)： (E) _2_ (4—ェチュル _2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォロ—N- (2 —ヒドロキシーエトキシ)—5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(3)： (E)— 3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ビニルーフエニルァミノ)— N- (2—ヒド 口キシーエトキシ） _5_[ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミド、
(4)： (E)— 3, 4—ジフルォロ一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ] _2_(4_ョード—フエニルァミノ)一べンズアミド、
(5)： (E) _2_ (2—クロ口 _4ーョードーフエニノレアミノ） _3, 4—ジフノレオロー N_ ( 2—ヒドロ キシ-エトキシ) -5-[ (2-ヒドロキシ-エトキシィミノ） -メチル] -ベンズアミド、
(6)： (E)— 3, 4—ジフルォロ一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ]_2_(4_ョード _2—メチルーフエニルァミノ)一べンズアミド、
(7)： (E)— 3, 4—ジフルォロ一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ]_2_(2—ヒドロキシメチル _4_ョード—フエニルァミノ)—ベンズアミ ド、、
(8)： (E)— 2— (2—クロ口— 6—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ )_3， 4—ジフルォロ— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズァ ミド、
(9)： (E) -2-(2, 6—ジフルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ )_3， 4—ジフルォロ— N— ( 2—ヒドロキシ—エトキシ)—5— [ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(10)： (E) _4-フルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒドロキ シ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(11)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ) _5_[ (3—ヒドロキシープロポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、 (12)： (E) -5-[ (2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシィミノ）—メチル ]—3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミ ド、、
(13)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)—5— [ (2—ヒドロキシ _1—ヒドロキシメチル—エトキシィミノ）—メチル]
(14)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ) _5_[ (2—ヒドロキシープロポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(15)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[ (2—ヒドロキシー 2—メチループロポキシィミノ）ーメチル]—ベン ズアミド、
(16)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[ (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズ アミド、
(17)： (E) _3, 4-ジフルォロ _2_(2_フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ)一 N- (2—ヒ ドロキシーエトキシ)一 5— { [ (2-ヒドロキシーエトキシ)一エトキシィミノ]一メチル卜べンズ アミド、
(18)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ )— 5_{ [ (2—ヒドロキシ—ェチルァミノ）—エトキシィミノ]—メチル卜べ
(19)： (E) _3, 4-ジフルォロ— 2_(2_フルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ) _N- (2—ヒ ドロキシ—エトキシ） _5_[ (2—モルホリン _4—ィル—エトキシィミノ）—メチノレ]—ベンズァ ミド、
(20)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)—5_{ [2— (4—ヒドロキシ—ピぺリジン _1_ィル)—エトキシィミノ]—メ チル卜ベンズアミド、
(21)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ-エトキシ) -5-{ [2- (4-メチル-ピペラジン- 1-ィル) -エトキシィミノ] -メチ (22)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシィミノ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(23)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) _5_[ (2—メトキシィミノ—エトキシィミノ)—メチル]—ベンズアミド、
(24)： (E) _3, 4-ジフルォロ— 2_(2_フルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) -5- (ヒドロキシィミノ—メチル)—ベンズアミド、
(25)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ) -5- (メトキシイミノーメチル)一べンズアミド、
(26)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ) -5- (イソプロポキシイミノ―メチル)—ベンズアミド、
(27)： (E) _5—(シクロプロピルメトキシイミノーメチル )—3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フル ォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(28)： (E) _5—(シクロペンチルメトキシィミノ—メチル )—3, 4—ジフルォロ _2_(2—フ ルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ) N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(29)： (E) _5—(ァリルォキシイミノーメチル ) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ ョード—フエニルァミノ) -N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド、
(30)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) _5_ (2—プロピニルォキシィミノ—メチノレ)—ベンズアミド、
(31)： (E) _5_ (ベンジルォキシィミノ—メチル）_3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(32)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) _5_ [ (ピリジン _4_ィルメトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(33)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) -5-[ (ォキサゾーノレ— 2_ィルメトキシィミノ）—メチノレ]—ベンズアミ ド、、
(34)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—ェチル]—ベンズアミド、 (35)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）— 2_メチル—プロピル]—ベ
(36)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ） _3—ブテュル]—ベンズアミ ド、、
(37)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ）— 5— [ 1— (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—2—フエニルェチル]—ベ ンズアミド、
(38)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[3—ヒドロキシー 1_ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—プロピル] 一べンズアミド、
(39)： (E) _5_[3, 4—ジヒドロキシ _1_ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一ブチノレ ]_3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシーェトキ シ)—ベンズアミド、
(40)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ） _5_[ 1_ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）— 3_モルホリン一 4ーィルー プロピル]—ベンズアミド、
(41)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)—5— [N- (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—カルノ ミミドイル]—ベンズ アミド、
(42)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[N- (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）— N，—メチル—カルノ ミミド ィノレ]—ベンズアミド、
(43)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N—メチノレ—ベンズ アミド、
(44)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_ (3—ヒドロキシ—プロポキシ)—ベンズアミド、
(45)： (E) -N- (2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシ）—3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ _4_ョード—フエニルァミノ )_5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミ ド、、
(46)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (2—ヒドロキシ— 1—ヒドロキシメチル—エトキシ )—ベンズアミド、
(47)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシープロポキシ）—ベンズアミド、
(48)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシー 2—メチノレープロポキシ）—ベン ズアミド、
(49)： (E) -3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルォ口- 4—ョード—フエニルァミノ) -5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシー 1ーメチノレーエトキシ）—ベンズ アミド、
(50)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ)— N_[ (2_ ヒドロキシーエトキシ）—エトキシ] _5_[ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—メチル]—ベンズ アミド、
(51)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[ (2—ヒドロキシ—ェチルァミノ）—エトキシ]—ベ
(52)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ)— 5_[ (2_ ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] _N_ (2_モルホリン— 4_ィル—エトキシ）—ベンズァ ミド、
(53)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ)— 5_[ (2_ ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[2_ (4—ヒドロキシ—ピぺリジン _1_ィル）—ェ トキシ] ]—ベンズアミド、
(54)： (E) -3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) -5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[2_ (4—メチルーピペラジン _1_ィル)—ェトキ シココ—ベンズアミド、
(55)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (2—ヒドロキシィミノ—エトキシ)—ベンズアミド、
(56)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (2—メトキシィミノ—エトキシ)—ベンズアミド、
(57)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N—ヒドロ キシー 5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ)—メチル]一べンズアミド、
(58)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N—メトキシ一べンズアミド、
(59)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N—イソプロポキシ—ベンズアミド、
(60)： (E) _N—シクロプロピノレメトキシ一 3, 4—ジフノレ才ロー 2_(2—フノレ才ロー 4一ョード —フエニルァミノ) -5— [ (2—ヒドロキシ-エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(61)： (E)— N—シクロペンチルメトキシ _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード —フエニルァミノ) -5— [ (2—ヒドロキシ-エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(62)： (E)— N—ァリルォキシ _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエ二 ルァミノ)— 5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(63)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] _N_ (2—プロピニルォキシ)—ベンズアミド、
(64)： (E)— N—ベンジルォキシ _3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ—4—ョード—フエ ニルァミノ)— 5— [ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(65)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (ピリジン— 4—ィルメトキシ)—ベンズアミド、
(66)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] _N_ (ォキサゾーノレ _2_ィルメトキシ)—ベンズアミ ド、、
(67)： (E) _2_ (4_ェチニルー 2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォロ— 5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_ (3—ヒドロキシ—プロポキシ)—ベンズアミ ド、、
(68)： (E) -N- (2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシ）—2— (4—ェチュル— 2—フルォロ—フ ェニノレアミノ）_3， 4—ジフルォロ— 5— [ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベン ズアミド、
(69)： (E)— 2— (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— 5— [ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一メチル]— N— (2—ヒドロキシ一1—ヒドロキシメチル一エト キシ)一べンズアミド、
(70)： (E) _2_ (4—ェチニル—2—フルォ口-フエニルァミノ）—3, 4—ジフルォロ— N_ ( 2—ヒドロキシーエトキシ )_5_[ (3—ヒドロキシープロポキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミ ド、、
(71)： (E) -5-[ (2, 3—ジヒドロキシープロポキシィミノ）—メチル ]_2_ (4—ェチニルー 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— N— (2—ヒドロキシーエトキシ）—ベン ズアミド、
(72)： (E) _2_ (4—ェチニル— 2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォロ— N_ ( 2—ヒドロキシーエトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシー 1—ヒドロキシメチルーエトキシィミノ）ーメ チル]一べンズアミド、
(73)： (E) _2_ (4—ェチュル _2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォ口— N_ ( 2—ヒドロキシエトキシ)一 5— [ (2—ヒドロキシ一 2_メチル一プロボキシィミノ）一メチル]—ベ
(74)： (E) _3, 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ）— N_ (2— ヒドロキシ—エトキシ）_5_[ (2_メチルカルバモイルーエトキシィミノ）—メチル]—ベンズ アミド、
(75)： (E)_5_[(2 -ジメチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル]- 3,4 -ジフルォ口- 2-(2_フルォ 口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(76)： (E)_3,4 -ジフルォ口- 2_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2 -ヒドロキシ -エトキシ) -5- [(2-ピぺリジン- 1-ィル-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(77)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ） -5- [(3-メトキシ -3-メチル-ブトキシィミノ)-メチルトベンズアミド、
(78)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_[(3-ヒドロキシ- 3-メチル-ブトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(79)： (E)-3，4 -ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4 -ョード -フエニルァミノ )_5- [(3-ヒドロキシ -2, 2 -ジメチル-プロポキシィミノ) -メチル]- N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(80)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_[(1 -ヒドロキシメチル-シクロプロピルメトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(81)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _5-[(4-ヒドロキシ -ブトキシィミノ) -メチル] -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(82)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(2-メチルスルファニル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(83)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(2-メタンスルホエル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(84)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- [メチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル] -ベンズアミド、
(85)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-{[(2-ヒドロキシェチルカルバモイル) -メトキシィミノ] -メチルトベンズアミド
(86)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_{[(3 -メチルカルバモイル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(87)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- [(2-メトキシ-エトキシィミノ) -メチルトベンズアミド、
(88)： (E)-3，4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) _5_ [イソプロポキシィミノ-メチル]-ベンズアミド、
(89)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_[(3H -イミダゾール -4-ィルメトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、
(90)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- {[2- (2-ォキソ -ピロリジン-トイル)-エトキシィミノ] -メチルトベンズアミド、 (91)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ハイドロキ シ -エトキシ) _5_[(2_ピロリジン- 1 -ィル -エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(92)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ハイドロキ シ -エトキシ) -5- {[2- (2-ォキソ -イミダゾリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ]-メチル } -ベンズ アミド、
(93)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ハイドロキ シ -エトキシ) -5- {[2- ((S)_ハイドロキシメチル -ピロリジン-トイル)-エトキシィミノ]-メチ ルトベンズアミド、
(94)： (E) -5-[(2-ァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ ード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(95)： (E)-{2-[2,3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -5-(2-ヒドロキ シ-エトキシカルバモイル) -ベンジリデンアミノォキシ] -ェチル}-力ルバミン酸 tert-ブ
(96)： (E)-5-[(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(97)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(m-イミダゾール -2-ィルメトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(98)： (E)_3,4-ジフルォロ- 2_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- [(2-メチルァミノ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(99)： (E)_5_{[2_ (ァセチル-メチル -ァミノ) -エトキシィミノ]-メチル }_3,4-ジフルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシエトキシ) -ベンズアミド、
(101)： (E)-2-(4-ェチュル- 2-フルォ口-フエニルァミノ) -3，4-ジフルォ口- N-(2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5-[(2 -メチルカルバモイル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(102)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ )_5_[(2 -ヒドロキシ-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(103)： (Z)-2-(4-ェチュル- 2-フルォ口-フエニルァミノ)- 3,4-ジフルォ口- N- (2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5-[(2 -ヒドロキシ -エトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、
(104)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) _5_[(2_メタンスルホエル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(105)： (dl)-(Z)_5_[(2,3 -ジヒドロキシ -プロポキシィミノ) -メチル]- 3,4 -ジフルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(106)： (Z)-5-[(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3，4-ジフルォロ- 2_(2_フル ォロ- 4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(107)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ -エトキシ )_5_[(2 -メチルカルバモイル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(108)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5-[(2-ヒドロキシ -2-メチル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(109)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5- (メチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル) -ベンズアミド、
(110)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5-{[(2-ヒドロキシェチルカルバモイル) -メトキシィミノ] -メチル}-ベンズァ ミド、
(111)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5-{[(3-メチルカルバモイル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド
(112)： d卜 (Z)-N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ ード-フエニルァミノ)- 5- [(2-ヒドロキシ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド
(113)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイド口 キシ-エトキシ) -5-{[2- (2-ォキソ-イミダゾリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ] -メチルトベン ズアミド
(114)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5- {[2- (2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ]-メチル } -ベンズアミ
(115)： (E) _3，4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) _5_[(2_メタンスルホニルァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド
(116)： (E)-3，4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5- [ジメチルカルバモイルエトキシィミノ-メチル] -ベンズアミド。 〔31〕 下記一般式（2)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (U) ;
Figure imgf000027_0001
〔式 (2)中、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 SO-R -SO -R 一 CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb
2 、 _C = N_〇Ra
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R 一（アルキレン基)一 ORa、— [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO Ra、 _C〇NRaR 、一 NRaCOR 、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaR、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である〕。
〔32〕 前記合成中間体 (U)のうち、 R1 'がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保 護基で保護されていてもよいェチュル基であり、；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R7が水素原子、下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の 基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、である〔31〕に記載の合成中間体 (U)；
E群： O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa、— C〇NR b — NR ORb SRa S〇Ra ;
2
F群： O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。 〔33〕 前記合成中間体 (U)が、下記式（21)および（22)で表される化合物から選択 されるいずれ力 4つである〔31〕または〔32〕に記載の合成中間体 (U) ；
Figure imgf000028_0001
〔上記式（21)または（22)中、 Tは、水素原子または保護基を示し、
1
R7が水素原子、下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下 の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、である〔27〕に記載の合成中間体 (U)；
E群：— 0_Ra _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NRaRb — NRaCORb SRa S〇Ra ;
2
F群：一 O— Ra —（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NRaRb — NRaCORb _SRa -SO R CI— C4ァノレキノレ基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕 〔34〕 下記一般式（3)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (V) ;
Figure imgf000029_0001
〔式 (3)中、
R1 'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra _SO_Ra -SO _Ra _CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し； R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000030_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000030_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕
[35] 前記合成中間体 (V)の R1 'がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基 で保護されていてもよいェチュル基であり；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R8が水素原子またはメチル基であり；
R7、 R9'がそれぞれ独立に、水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基であり、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレ、、
〔34〕に記載の合成中間体 (V) ;
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra ;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもょレヽ C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。 〔36〕 前記合成中間体 (V)が、下記式（31)および（32)から選択されるいずれか 1つである〔34〕または〔35〕に記載の化合物；
Figure imgf000032_0001
または
(32 )
Figure imgf000032_0002
〗
〔上記式（31)、（32)中、 T、 Tは、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す
1 2
。 Re、 Rfはそれぞれ独立に水素原子または - C4アルキル基、ァリール基またはへ テロアリール基を示す；
前記一 [CH ]m— (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、
2
で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい；
R7は水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
[37] 下記一般式 (4)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合 成中間体 (W) ;
Figure imgf000033_0001
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 SO-R -SO -R 一 CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていても良いァ ルキニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し； R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R6'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよく；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000034_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000034_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
〔38〕 前記合成中間体 (W)の R1'がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基 で保護されていても良いェチュル基であり；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R6'が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、であり、
R6'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよく；
Qが水素原子、一 NRaRb、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、である、〔37〕に記載の化合物；
E群：— 0_Ra、 _NRaRb、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1_C4アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N—〇Ra、— C〇NRaRb、 - NRaCORb、 _SRa、 -SO Ra;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R ォキソ基、 CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもょレヽ C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。 〔39〕 前記合成中間体 (W)が、下記式 (41)、 （42)、 （63)および（64)から選択さ れるレ、ずれか 1つである〔37〕または〔38〕に記載の化合物；
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0003
〔上記式中、波線 は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
T、 Tは、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。
1 3
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、アルキル基を示し、
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記 B群から選択 される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式 基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキ ル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO _C = N_〇Ra
Figure imgf000037_0001
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0— Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、— NR b、— NRb—(アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO Rb、— C = N—〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000037_0002
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基；
Qは水素原子、一 NRaRb、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、である；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、一 SRa、一 S〇Ra;
2
F群：一 O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である；
Re、 Rfはそれぞれ独立に水素原子、 C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロア リール基を示す；
前記一 [CH ] m— (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら Reは互いに同一又は異な つていてもよい。〕。
[40] 下記一般式（5)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (X) ;
Figure imgf000038_0001
〔式 (5)中、
R1 'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _SO_Ra、 -SO _Ra、 _CO〇Ra、下記
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていても良いァ ルキニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R4、 R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000039_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000039_0002
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
〔41〕 前記合成中間体 (X)の R1 'がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基 で保護されていてもよいェチニル基であり；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R7が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基である、〔40〕に記載の化合物；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、一 SRa、一 S〇Ra ;
2 F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。 〔42〕 前記合成中間体 (X)が、下記式（51)および（52)から選択されるいずれか 1 つである〔40〕または〔41〕に記載の化合物；
Figure imgf000040_0001
( 5 1 ) または 1 (5 2)
〔上記式（51)または（52)中、 Tは、水素原子または保護基を示し；
1
R7は水素原子、
下記 Ε群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基である；
Ε群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb SRa S〇Ra ;
2
F群：一 O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI— C4ァノレキノレ基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l 4である。〕。 〔43〕 下記一般式 (6)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (Y) ;
Figure imgf000041_0001
〔式 (6)中、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 SO-R -SO -R 一 CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていても良いァ ルキニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000042_0001
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000042_0002
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
[44] 前記合成中間体 (Y)の R1'がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基 で保護されていても良いェチニル基であり；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R7が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基であり；
R8が水素原子またはメチル基であり；
R9'が水素、 下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基であり、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレ、、 〔43〕に記載の化合物；
E群： O— Ra —（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NRaRb — NRaCORb SRa S〇Ra ;
2
F群： O— Ra —（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NRaRb — NRaCORb _SRa -SO R CI— C4ァノレキノレ基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l 4である。 〔45〕 前記合成中間体 (Y)が、下記式（61 )および（62)から選択されるいずれか 1 つである〔43〕または〔44〕に記載の化合物；
Figure imgf000043_0001
(6 1 ) ( 62 )
〔上記式 (61) （62)中、 Τ Τは、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す
1 2
Re Rはそれぞれ独立に水素原子、 C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロア リーノレ基を示す； 前記一 [CH ] m— (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい；
R7が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基である；
E群： O— Ra —（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NRaRb — NRaCORb SRa S〇Ra ;
F群： O— Ra —（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NR b NRaCORb _SRa -SO R CI— C4ァノレキノレ基；
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
CI- C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。 〔46〕 〔37〕に記載の合成中間体 (W)と、下記一般式 (7)
Figure imgf000044_0001
〔式（7)中、 R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有し てレ、てもよレ、アルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または 下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、— NR b、— NR。—（アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO R。、— C = N—〇Ra
a^b
、 -CO R、一 CONR R 、一 NR COR 、 -COR ,一 SR、一 SO R 、一 SO NR R ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCOR°、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRD、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表されるヒドロ z誘導体 (Z1)とを反応させることを特徴とする、下記一般式（1 ' )
Figure imgf000045_0001
〔式（1 ' )中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _S〇_Ra、 -SO _Ra
2 、 _C〇ORa、下記
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R6'、 R9'は、それぞれ独立に、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'、 R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示す； A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000047_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000047_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表される化合 物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
[47] 〔40〕に記載の合成中間体 (X)と、下記一般式 (7)
D R 9
H N 7 )
一 0 (
〔式（7)中、 R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有し てレ、てもよレ、アルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000048_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000048_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表されるヒドロ キシノレアミン誘導体 (Z1)と、下記一般式 (8)
Figure imgf000048_0003
〔式 (8)中、 R6'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、 R6'が水酸基、アミノ基また はアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護 基で保護されていてもよい；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、—〇— Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、—[O— (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
2
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2 、 -CO Ra、 _C〇NRaR、 _NRaCOR、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaR、ォ
2 2 2
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表されるヒドロ キシノレアミン誘導体 (Z2)とを、同一反応系内で同時にまたは、順次に反応させること を特徴とする、下記一般式（1 ' )
Figure imgf000049_0001
〔式 ( ι ' )中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _S〇_Ra、 -SO _Ra、 _C〇ORa、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R4、 R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R6'、 R9'は、それぞれ独立に、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または 下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'、 R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000050_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000050_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表される化合 物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
〔48〕 〔43〕に記載の合成中間体 (Y)と、下記一般式 (8)
Figure imgf000051_0001
〔式 (8)中、 R6'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、—〇— Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、—[O— (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
2
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
2
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表されるヒドロ キシノレアミン誘導体 (Z2)とを反応させることを特徴とする、下記一般式（1 ' ) R 6、n N
Figure imgf000052_0001
〔式 (1 ' )中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _S〇_Ra、 -SO _Ra
2 、 _C〇ORa、下記
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R6'、 R9'は、それぞれ独立に、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'、 R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、— NR b、— NR。—（アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO R。、— C = N—〇Ra a^b
、 -CO R、一 CONR R 、一 NR COR 、 -COR ,一 SR、一 SO R 、一 SO NR R ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000053_0001
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表される化合 物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
〔49〕 下記一般式（65)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成 中間体 (Z) ;
R k , (6 5 )
Figure imgf000053_0002
〔式（65)中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
R1 'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _SO_Ra、 -SO -R _CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、 R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb ;
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000055_0001
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である；
Rkは水素原子または C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す 前記 [CH ] m (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ Reは保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい。〕。
[50] 下記一般式 (66)で表される、〔1〕に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (P) ;
Figure imgf000055_0002
〔上記式 (66)中、 Υは CHまたは酸素原子を示し；
Lは脱離基を示し、
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基、である；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000056_0001
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000056_0002
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である；
m= l— 4である；
上記の脱離基は、ハロゲン原子または活性化された水酸基である。〕。
〔51〕 前記合成中間体 (P)の Lがフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原 子であり、
Y力 CHまたは酸素原子であり、
2
R4、 R5は、それぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子を示し、
R7は、水素原子である、〔50〕に記載の化合物。
[52] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、医薬組成物。
[53] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、 MEK阻害剤。
[54] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、増殖性疾患の予防剤又は治療剤。
〔55〕 前記増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、 自己免疫疾患およびァテローム性動脈 硬化症から選択された少なくとも 1つである、 [54]に記載の増殖性疾患の予防剤ま たは治療剤。
[56] 前記増殖性疾患が癌である、〔54〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療 剤。
[57] 前記癌力 MEKが高発現している癌である、〔56〕に記載の増殖性疾患の予 防剤または治療剤。
[58] 前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または瞎臓癌で ある〔56〕または〔57〕に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
〔59〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とする患者に投 与することからなる、増殖性疾患の予防または治療方法。
〔60〕 前記増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、 自己免疫疾患およびァテローム性動脈 硬化症から選択された少なくとも 1つである〔59〕に記載の方法。
〔61〕 前記増殖性疾患が癌である〔59〕に記載の方法。
〔62〕 前記癌力 MEKが高発現している癌である、〔61〕に記載の方法。
〔63〕 前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または膝臓癌で ある〔61〕または〔62〕に記載の方法。
〔64〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、心不全の続発症の予防剤または治療剤。
[65] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要とする患者 に投与することからなる、発作の続発症を予防、治療または減少する方法。
〔66〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、異種移植片拒絶の症状の予防剤または治療剤。
[67] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、器官移植または骨髄移植患者に投与する ことからなる、異種移植片拒絶の症状を予防、治療または減少する方法。
〔68〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、変形性関節症の予防剤または治療剤。
〔69〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要とする患者に 投与することからなる、変形性関節症を予防または治療する方法。
[70] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、慢性関節リウマチの予防剤または治療剤。
[71] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必要とする患者 に投与することからなる、慢性関節リウマチを予防または治療する方法。
[72] 〔1〕一〔30〕いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、喘息の予防剤または治療剤。
[73] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、喘息の治療を必要とする患者に投与するこ とからなる、喘息を予防または治療する方法。
[74] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、嚢胞性繊維症の予防剤または治療剤。
[75] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、嚢胞性繊維症の治療を必要とする患者に 投与することからなる、嚢胞性繊維症を予防または治療する方法。
[76] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、肝腫の予防剤または治療剤。
[77] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者に投与するこ とからなる、肝腫を予防または治療する方法。
[78] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、心臓肥大の予防剤または治療剤。
[79] 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする患者に投与 することからなる、心臓肥大を予防または治療する方法。
〔80〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、アルツハイマー病の予防剤または治療剤。
〔81〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必要とする患者 に投与することからなる、アルツハイマー病を予防または治療する方法。
〔82〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、糖尿病の予防剤または治療剤。
〔83〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患者に投与す ることからなる、糖尿病を予防または治療する方法。
〔84〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、敗血症性ショックの予防剤または治療剤。
〔85〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必要とする患者 に投与することからなる、敗血症性ショックを予防または治療する方法。
〔86〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する、ウィルス感染症の予防剤または治療剤。
[87] 前記ウィルスが、 HIVウィルスである〔86〕に記載の予防剤または治療剤。
〔88〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 含有する組成物の医薬的に有効な量を、ウィルス感染の治療を必要とする患者に投 与することからなる、ウィルス感染を予防または治療する方法。
〔89〕 前記ウィルスが HIVウィルスである〔88〕に記載の方法。
〔90〕 〔1〕一〔30〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を 有効成分として含有する医薬組成物と、放射線療法、化学療法剤または血管新生阻 害剤との併用による、癌の予防または治療方法。
〔91〕 MEK阻害が有効な疾患の予防剤または治療剤の製造のための、〔1〕一〔30 〕のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。 [0016] 本明細書における「アルキル基」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を 1個 除いて誘導される 1価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素一炭素結 合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構 造の部分集合を有する。アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アル キル基としては、好ましくは炭素原子数 1一 8 (C1-C8、以下「C1-C8」とは炭素原子 数を意味する。）のアルキル基、さらに好ましくは C1-C6アルキル基である。 A群また は B群のアルキル基の場合、好ましくは C1-C4アルキル基である。
[0017] アルキル基としては、具体的にはメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル 基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペン チル基、 2, 3—ジメチルプロピル基、へキシル基、 2, 3—ジメチルへキシル基、 1 , 1 ジメチルペンチル基、ヘプチル基およびォクチル基が挙げられる。
アルキル基が前記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有する場合、置換基とし ては好ましくは、
C群：— O— Ra、— NRaRb、—（C1-C4アルキレン基） 〇Ra、— [O— (C1-C4アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NRb_ (Cl-C4アルキレン基） _ORa、 _NRaSO _C = N_ORa
Figure imgf000060_0001
、 -
C〇NR b、— NRaCORb、— SRa、—SO Ra;が挙げられ、 Ra
2 、 Rbとしては、水素原子ま たは OH基を有してレ、てもよレ、アルキル基が好ましレ、。
アルキレン基としては C1-C4アルキレン基が好まし アルキル基としては C1-C4ァ ルキル基が好ましレ、。 nとしては 1一 4が好ましレ、。
[0018] 本明細書における「アルケニル基」は、少なくとも 1個の二重結合（2個の隣接 SP2炭 素原子）を有する 1価の基である。二重結合および置換分 (存在する場合)の配置に よって、二重結合の幾何学的形態は、ェントグーゲン (E)またはッザンメン (Z)、シス またはトランス配置をとることができる。アルケニル基としては、直鎖状または分枝鎖 状のものが挙げられ、好ましくは C2-C8アルケニル基、さらに好ましくは C2-C4アルケ ニル基が挙げられる。 A群または B群のアルケニル基の場合、好ましくは C2-C4アル ケニル基である。
このようなアルケニル基は、具体的には、たとえば、ビュル基、ァリル基、 1—プロべ 二ノレ基、 2 プロぺニル基、 1ーブテュル基、 2—ブテニル基（シス、トランスを含む）、 3 ーブテュル基、ペンテュル基、へキセニル基などが挙げられる。
[0019] 本明細書における「アルキニル基」は、少なくとも 1個の三重結合（2個の隣接 SP炭 素原子）を有する、 1価の基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げら れ、好ましくは C2-C8アルキニル基、さらに好ましくは C2-C4アルキニル基が挙げら れる。 A群または B群のアルキニル基の場合、好ましくは C3-C4アルキニル基である。 アルキニル基としては具体的には、たとえば、ェチュル基、 1_プロピニル基、プロ ノ ノレギル基、 3—ブチュル基、ペンチュル基、へキシュル基、 3—フエ二ノレ _2_プロピ 二ノレ基、 3— (2 '―フルオロフェニノレ）— 2—プロピエル基、 2—ヒドロキシ -2—プロピニル 基、 3— (3—フルオロフェニル）一2—プロピニル基、 3—メチノレー（5—フエ二ル）一 4—ペン チュル基などが挙げられる。
[0020] アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ 1個または 2個以上の二重結合また は三重結合を有することができる。二重結合と三重結合とを同時に有することもできる
[0021] 本明細書における「シクロアルキル基」は、環状の脂肪族炭化水素基を意味し、好 ましくは C3-C8シクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には 、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基 、シクロへプチル基およびシクロォクチル基などが挙げられる。
[0022] 本明細書における「アルキレン基」は、前記「アルキル基」からさらに任意の水素原 子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、アルキレン基としては好ましくは C1-C4アルキレン基、さらに好ましくは C1-C2アルキレン基が挙げられる。アルキレン 基としては具体的には、たとえば、メチレン基、 1， 2_エチレン基、 1， 1一エチレン基、 1， 3_プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基などが挙 げられる。
[0023] 本明細書における「ァリール基」は、 1価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくは C6-C10ァリール基が挙げられる。ァリール基としては具体的には、たとえば、フエ二 ル基、 1_ナフチル基、 2_ナフチル基などが挙げられる。
[0024] 本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を意 味する。 [0025] 本明細書における「ヘテロァリール基」は、環を構成する原子中に 1または複数個 のへテロ原子を含有する芳香族性の環の基を意味し、部分的に飽和されていてもよ レ、。環は単環、またはベンゼン環または単環へテロァリール環と縮合した 2環式へテ ロアリール基であってもよい。環を構成する原子の数は好ましくは 5— 10である（ C5- C10ヘテロァリール基。）。
ヘテロァリール基としては具体的には、たとえば、フリル基、チェニル基、ピロリル基
、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソ ォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリノレ 基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ビラジニル基、トリアジニル基、ベンゾ フラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベン ゾォキサゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ィ ソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリ ニル基、キノキサリニル基、ベンゾジォキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジノレ 基などが挙げられる。
[0026] 本明細書における「ヘテロ環式基」は、環を構成する原子数が好ましくは 3— 8 ( C3-C8ヘテロ環式基）であり、環を構成する原子中に 1一 3個のへテロ原子を含み、 環中に二重結合を有していてもよぐ単環式である非芳香族性の 1価の環を意味す る。
ヘテロ環式基としては具体的には、たとえば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピぺ リジン一 1ーィル基、 4一置換ピぺリジン一 1ーィル基、ピぺラジン一 1ーィル基、 4一置換ピ ペラジン— 1—ィル基、ピロリジン— 1—ィル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダ ゾリニル基、ビラゾリジニル基、ビラゾリニル基、 2-ォキソ一ピロリジン一 1ーィル基、 2_ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基などが挙げられる。これらのうちでは、モルホリノ基、 チオモルホリノ基、ピぺリジン一 1ーィル基、 4_置換ピぺリジン— 1ーィル基、ピぺラジン 一 1ーィル基、 4一置換ピぺラジン一 1ーィル基を好ましく用いることができる。
ヘテロ環式基が前記 B群から選ばれる置換基を有する場合、好ましくは、 -0-R アルキル基であり、 Raとしては、水素原子またはアルキル基が好ましレ、。前記アルキ ル基は C1-C4アルキル基が好ましレ、。 [0027] 本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはョ ゥ素原子を意味する。
[0028] 本明細書における「シクロアルキルアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任 意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味し、シクロアルキ ルアルキル基としては好ましくは、 C3-C8シクロアルキル C1-C4アルキル基が挙げら れる。具体的にはたとえば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルェチル基、シクロ ペンチルメチル基、シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへキシ ルェチル基などが挙げられる。
[0029] 本明細書における「シクロアルキルアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中 の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味する。シクロ アルキルアルケニル基としては好ましくは、 C3-C8シクロアルキル C2-C4アルケニル 基が挙げられる。
[0030] 本明細書における「シクロアルキルアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中 の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル基」で置換した基を意味する。シクロ アルキルアルキニル基としては好ましくは、 C3-C8シクロアルキル C2-C4アルキニル 基が挙げられる。
[0031] 本明細書における「ァリールアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水 素原子を、前記定義「ァリール基」で置換した基を意味する。ァリールアルキル基とし ては、好ましくは C6-C10ァリール C1-C4アルキル基が挙げられる。
具体的にはたとえば、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエ二ルー 1_プロピル基など が挙げられる。
[0032] 本明細書における「ァリールアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任意 の水素原子を、前記定義「ァリール基」で置換した基を意味し、ァリールアルケニル 基としては、好ましくは C6-C10ァリール C2-C4アルケニル基が挙げられる。
[0033] 本明細書における「ァリールアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任意 の水素原子を、前記定義「ァリール基」で置換した基を意味し、ァリールアルキニル 基としては、好ましくは C6-C10ァリール C2-C4アルキニル基が挙げられる。
[0034] 本明細書における「ヘテロァリールアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任 意の水素原子を、前記定義「ヘテロァリール基」で置換した基を意味し、ヘテロァリー ルアルキル基としては、好ましくは C5-C10ヘテロァリール C1-C4アルキル基が挙げら れる。具体的にはたとえば、ピリジルー 4ーィルーメチル基、ォキサゾリルー 2—ィルーメチ ル基、 2_ (ピリジル _4_ィル）ェチル基、 2—(ォキサゾリル _2_ィル）ェチル基、 1H— イミダゾールー 2ーィルメチル基、 3H—イミダゾールー 4—ィルメチル基などが挙げられる
[0035] 本明細書における「ヘテロァリールアルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中 の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロァリール基」で置換した基を意味し、ヘテロ ァリールアルケニル基としては、好ましくは C5-C10ヘテロァリール C2-C4アルケニル 基が挙げられる。
[0036] 本明細書における「ヘテロァリールアルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中 の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロァリール基」で置換した基を意味し、ヘテロ ァリールアルキニル基としては、好ましくは C5-C10ヘテロァリール C2-C4アルキニル 基が挙げられる。
[0037] 本明細書における「ヘテロ環式アルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意 の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アルキ ル基としては、好ましくは C3-C8ヘテロ環式 C1-C4アルキル基が挙げられる。具体的 にはたとえば、モルホリン _4_ィル—メチル基、 2_ (モルホリン _4_ィル）ェチル基、 4 —ヒドロキシ一ヒ。 リジン _1_イノレーメチノレ基、 2- (4—ヒドロキシ一ヒ。 リジン一 1—ィノレ） ェチル基、 4ーメチルーピペラジン一 1ーィルーメチル基、 2_ (4—メチルーピペラジン一 1_ ィルー）ェチル基、 2-(2-ォキソ—ピロリジン _1_ィル)ェチル基、 2_ (2_ォキソイミダゾ リジン- 1-ィル)ェチル基などが挙げられる。
[0038] 本明細書における「ヘテロ環式アルケニル基」は、前記定義「アルケニル基」中の任 意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アル ケニル基としては、好ましくは C3- C8ヘテロ環式 C2- C4アルケニル基が挙げられる。
[0039] 本明細書における「ヘテロ環式アルキニル基」は、前記定義「アルキニル基」中の任 意の水素原子を、前記定義「ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、ヘテロ環式アル キニル基としては、好ましくは C3-C8ヘテロ環式 C2-C4アルキニル基が挙げられる。 [0040] 本明細書における「ヒドロキシアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の 水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシアルキル基としては、好ましく はヒドロキシ C1-C4アルキル基が挙げられる。
[0041] 本明細書における「ジヒドロキシアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意 の 2個の水素原子を、 2個の水酸基で置換した基を意味し、ジヒドロキシアルキル基と しては、好ましくはジヒドロキシ Cト C4アルキル基が挙げられる。
[0042] 本明細書における「アルキルォキシアルキル基」は、前記定義「ヒドロキシアルキル 基」中の水酸基の水素原子を、前記定義「アルキル基」で置換した基を意味し、アル キルォキシアルキル基としては、好ましくは C1-C8アルキルォキシ C1-C4アルキル基 が挙げられる。
[0043] 本明細書における「ヒドロキシアルキルォキシアルキル基」は、前記定義「アルキル ォキシアルキル基」中の末端のアルキル基中の任意の水素原子を、水酸基で置換し た基を意味し、ヒドロキシアルキルォキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ C 1-C8アルキルォキシ C 1-C4アルキル基が挙げられる。
[0044] 本明細書における「ァミノアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素 原子を、アミノ基 (H N—)で置換した基を意味し、アミノアルキル基としては、好ましく はァミノ C1-C4アルキル基が挙げられる。
[0045] 本明細書における「アルキルアミノアルキル基」は、前記定義「ァミノアルキル基」中 のァミノ基中の任意の 1個または 2個の水素原子を、前記定義「アルキル基」で置換し た基を意味し、アルキルアミノアルキル基としては、好ましくは C1-C8アルキルアミノ C1-C4アルキル基が挙げられる。 2個の水素原子がアルキル基で置換されてレ、る場 合、 2つのアルキル基は同一または異なってレ、てもよレ、。
[0046] 本明細書における「ヒドロキシアルキルアミノアルキル基」は、前記定義「アルキルァ ミノアルキル基」中の末端のアルキル基中の任意の水素原子を、水酸基で置換した 基を意味し、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ C 1-C8アルキルアミノ C 1-C4アルキル基が挙げられる。
[0047] 本明細書における「ィミノアルキル基」は、前記定義「アルキル基」中の任意の水素 原子を、イミノ基（ = NH)で置換した基を意味し、イミノアルキル基としては、好ましく はィミノ C1-C4アルキル基が挙げられる。
[0048] 本明細書における「ヒドロキシィミノアルキル基」は、前記定義「ィミノアルキル基」中 のィミノ基中の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、ヒドロキシイミノアノレキノレ 基としては、好ましくはヒドロキシィミノ C1-C4アルキル基が挙げられる。
[0049] 本明細書における「アルコキシィミノアルキル基」は、前記定義「ヒドロキシイノミノァ ルキル基」中の水酸基中の水素原子を、前記定義「アルキル基」置換した基を意味し 、アルコキシィミノアルキル基としては、好ましくは C1-C8アルキルォキシィミノ C1-C4 アルキル基が挙げられる。
[0050] 化合物 Iはフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる 。このような「塩」とは、本発明に係る化合物 Iと塩を形成し、かつ医薬的に許容される ものであれば特に限定されず、たとえば、本発明の化合物 Iと、酸とが反応した酸塩、 塩基とが反応した塩基塩などが挙げられる。
[0051] 本発明の化合物 Iの薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、本 発明の化合物 Iと反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たと えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸 塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、酸性クェン酸塩、酒石酸塩、重酒 石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸 塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンス ルホン酸塩、 1 , 1，_メチレン—ビス _ (2—ヒドロキシ _3_ナフトェ酸）塩などが挙げられ る。
[0052] 本発明の化合物 Iの薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は 、本発明の化合物 Iと反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩とし ては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ シゥム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、 N—メチルダルカミン塩などの 水溶性ァミン付加塩、低級アルカノールアンモニゥム塩、薬学的に許容することがで きる有機ァミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
[0053] また、本発明の化合物 Iは、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着 水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も本発明に包含される [0054] さらに、本発明の化合物 Iは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があ るが、そのような塩も本発明に包含される。
[0055] 本明細書において、「MEK：」（MAPK/gRK/Kinase： MAPKは mitogen- activated protein kinase (ミトゲン活性化蛋白キナーゼ）の略、 ERKは extracellular stimulus regulated kinaseの略である。）は、 MAPキナーゼおよび ERKキナーゼに関係する二 重特異性キナーゼを意味し、「MEK阻害」とは、 MEKによるカスケードまたはそれに 応じて産生されるタンパタ質の活性を拮抗、阻害または相殺することを意味する。し たがって、 MAP/ERKキナーゼ、または MAP/ERKキナーゼをコードする遺伝子 の活性を拮抗、阻害または相殺することを含む。
[0056] 本明細書において、「増殖性疾患」とは、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋 白質のシグナル伝達機構における欠陥によって引き起こされる疾患を意味し、たとえ ば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬化症を含む。
[0057] 本発明中、 Tまたは R1'に含まれる「保護基」としては、一般にェチニル基の保護基
1
として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。たとえば、トリメチルシ リル基、トリェチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、 t-ブチルジメチルシリル 基、メチルジイソプロビルシリル基、メチルジ -t-ブチルシリル基、トリイソプロピルシリ ル基、ジフヱニルメチルシリル基、ジフヱニルブチルシリル基、ジフヱ二ルイソプロピル シリル基またはフエニルジイソプロビルシリル基などのシリル類が挙げられる。これら のうちでは、トリメチルシリル基などが好ましレ、。
[0058] また、 τ、 τ、 'または 'に含まれる「保護基」としては、一般に水酸基の保護基と
2 3
して使用される基であれば特に限定なく用いることができる。たとえば、トリメチルシリ ル基、トリェチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、 t-ブチルジメチルシリル基 、メチルジイソプロビルシリル基、メチルジ _t-ブチルシリル基、トリイソプロピルシリノレ 基、ジフヱニルメチルシリル基、ジフヱニルブチルシリル基、ジフヱニルイソプロビルシ リル基またはフエニルジイソプロビルシリル基などのアルキルシリル基；ァセチル基、 プロピオニル基などの C 1-6アルキルカルボニル基；フエ二ルカルボニル基；メトキシカ ルボニル基、エトキシカルボニル基、 t ブトキシカルボニル基などの C 1-6アルキル ォキシカルボニル基；テトラヒドロフラニル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基など のアルコキシメチル基； 2—メトキシエトキシメチル基などのアルコキシ化アルコキシメ チル基； 1_エトキシェチル基などのアルコキシェチル基；ベンジルォキシメチル基； ベンジル基、 4一メチルベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基など の置換べンジル基；ホルミル基などが挙げられる。これらのうちでは、アルキルシリノレ 基が好ましぐこのうちでは t -ブチルジメチルシリル基などがより好ましい。
[0059] またさらに、 R6'、 R9'に含まれる「保護基」としては、一般にアミノ基またはアルキルァ ミノ基の保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。たとえ ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 2, 2, 2_トリクロ口エトキシカルボ 二ノレ基、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニル基、 2—クロ口エトキシカルボニル基、 2 , 2—ジクロ口エトキシカルボニル基、 1ーメチノレー 1_ (4ービフエ二リル）エトキシカルボ 二ノレ基、 t ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；ベンジルチオカル ボニノレ基、ホノレミル基、ァセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾ イノレ基、 o—二トロフエニルァセチル基、プロピオニル基、ビバロイル基などのカルボ二 ル基；トリメチルシリル基、トリエチノレシリル基、トリイソプロビルシリル基、 t-ブチルジメ チルシリル基、 t-ブチルジフエニルシリル基、 i プロピルジメチルシリル基などのアル キルシリル基が挙げられる。これらのうちでは、アルコキシカルボニル基が好ましぐこ のうちでは tーブトキシカルボニル基などがより好ましい。
[0060] 本発明の前記式（1)で表される化合物 Iとして、好適には、以下の化合物が挙げら れる。
[0061] (l) R1としては、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ビュル基またはェチュル基が挙げ られ、より好ましくはヨウ素原子、ェチニル基が挙げられる。
[0062] (2) R2としては、好ましくは水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、またはヒドロ キシメチル基が挙げられ、より好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
[0063] (3) R3としては、好ましくは水素原子、塩素原子、またはフッ素原子が挙げられ、より 好ましくは水素原子が挙げられる。
[0064] (4) R4としては、好ましくは水素原子、またはフッ素原子が挙げられ、さらに好ましくは フッ素原子が挙げられる。 [0065] (5) R5としては、好ましくはハロゲン原子が挙げられ、さらに好ましくはフッ素原子が 挙げられる。
[0066] (6) R6としては、好ましくは、水素原子、下記 C群から選択される 1一 3個の置換基を 有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、また は、下記 D群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロア ノレキノレアノレキノレ基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ 環式アルキル基；が挙げられる。
C群：— O— Ra、— NRaRb、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、— [O— (C1-C4アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NRb_ (Cl-C4アルキレン基） _ORa、 _NRaSO
Figure imgf000069_0001
_C = N_ORa、 -
C〇NRaRb、一 NRaC〇Rb、一 SRa、一 SO Ra ;
D群：一〇_Ra、 _ (C1-C4アルキレン基） _〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n—〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R C1_C4 ノレキノレ基、才キソ基。
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアル キル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す。 C群、 D群のアルキレン基は - C4アルキレン基が好ましぐアルキル基は - C4アルキル基が好ましぐ R Rb のアルキル基は C1-C4アルキル基が好ましレ、。 nとしては 1一 4が好ましレ、。
[0067] R6としては、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニノレ 基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルォキシアルキ ル基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシィミノアルキル基、アルコキシィ ミノアノレキノレ基、シクロアルキルアルキル基、ァリーノレァノレキノレ基、ヘテロァリールァ ルキル基、ヘテロ環式アルキル基、ヒドロキシ基含有へテロ環式アルキル基、アルキ ノレ力ルバモイルアルキル基、ヒドロキシアルキル力ルバモイルアルキル基、ヒドロキシ アルキルシクロアルキルアルキル基、ァセチルァミノアルキル基、ァセチル（アルキル )ァミノアルキル基、ォキソ基含有へテロ環式アルキル基、ォキソ基含有へテロアリー ノレアルキル基、アルキルスルファニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、 アミノアノレキノレ基、アルキルアミノアルキル基、などが挙げられる。
[0068] R6としては、より好ましくは水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチ ル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピノレ 基、 2—ヒドロキシ— 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロ キシー 2_メチルプロピル基、 2—ヒドロキシー 1_メチルェチル基、シクロプロピルメチル 基、シクロペンチルメチル基、 2_ (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル基、 2_ (2—ヒドロキシ ェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホリン一 4一ィル）ェチル基、 2_ (4—メチルピペラジ ン _1_ィル）ェチル基、 2_ (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチル基、 2—(ヒドロキ シィミノ）ェチル基、 2—(メトキシィミノ）ェチル基、 2—メチルカルバモイルーェチル基、 2—プロぺニル基、 2—プロピニル基、ベンジル基、ピリジン一 4ーィルメチル基、ォキサ ゾーノレ一 2—ィルメチル基、 3—ヒドロキシー 3—メチルブチル基、 3—ヒドロキシー 2, 2—ジ メチループ口ピル基、 1—ヒドロキシメチルーシクロプロピル一メチル基、 4—ヒドロキシル ブチル基、 3—メトキシー 3—メチルブチル基、 2—メトキシェチル基、 2—メチルスルファ ニルェチル基、 2—メタンスルホニルェチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエ チル基、 2-ジメチルアミノエチル基、 2- (ピペリジン- 1-ィル）ェチル基、 2- (ピロリジ ン一 1_ィル）ェチル基、 2_ ( (S) _2—ヒドロキシメチルーピ口リジン一 1ーィノレ）ェチル基 、 2_ ( (R) _2—ヒドロキシメチノレーピロリジン一 1一ィル）ェチル基、メチルカルバモイルー メチル基、 2—ジメチルカルバモイルーェチル基、 3—メチルカルバモイループ口ピル基 、（2—ヒドロキシェチルカルバモイル）メチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、 2—ァセ チルメチルアミノエチル基、 2_ (2—ォキソ—ピロリジン一 1一ィル）ェチル基、 2_ (2—ォ キソイミダゾリジン _1_ィル）ェチル基、 1H_イミダゾーノレ— 2—ィルメチル基、 3H_イミ ダゾールー 4—ィルメチル基、 2—メタンスルホニルァミノ—ェチル基などが挙げられる。
R6としては、またさらに好ましくは、水素原子、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシ プロピル基、 3—ヒドロキシ _3_メチルブチル基、 3—ヒドロキシ— 2， 2—ジメチル—プロピ ノレ基、 1—ヒドロキシメチノレ一シクロプロピノレーメチル基、 4—ヒドロキシルブチル基、 3—メ トキシ一 3—メチルブチル基、 2—メトキシェチル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒ ドロキシ— 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ _2_ メチルプロピル基、 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基、または 2_ (2—ヒドロキシェトキ シ）ェチル基、 2—メチルスルファニルェチル基、 2_メタンスルホニルェチル基である [0070] また、 R6としては、またさらに好ましくは、 2_アミノエチル基、 2_メチノレアミノェチノレ 基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホ リン _4_ィル）ェチル基、 2—(ピペリジン _1_ィル）ェチル基、 2_(4—メチルピペラジ ン _1_ィル）ェチル基、 2_ (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチル基、 2_ (ピロリジ ン _1_ィル）ェチル基、 2_ ( (S) _2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1—ィノレ）ェチル基 、 2— ( (R)— 2—ヒドロキシメチノレ一ピロリジン _1_ィル）ェチル基、 2— (ヒドロキシィミノ） ェチル基、 2—(メトキシィミノ）ェチル基、メチルカルバモイルーメチル基、 2—メチルカ ルバモイノレーエチル基、 2—ジメチルカルバモイノレーエチル基、 3—メチルカルバモイル 一プロピル基、（2—ヒドロキシェチルカルバモイル）メチル基、 2—ァセチルアミノエチル 基、 2—ァセチルメチルアミノエチル基、 2_ (2—ォキソ—ピロリジン一 1一ィル）ェチル基 、 2_ (2_ォキソイミダゾリジン一 1_ィル）ェチル基、 1H—イミダゾールー 2_ィルメチル基 、 3H—イミダゾールー 4ーィルメチル基、ピリジン一 4ーィルメチル基、ォキサゾールー 2— ィルメチル基、または 2—メタンスルホニルアミノーェチル基であってもよレ、。
[0071] さらに、 R6が、またさらに好ましくは、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチ ル基、シクロペンチルメチル基、 2—プロぺニル基、 2—プロピニル基、またはべンジル 基であってもよい。
[0072] これらのうち、 R6は、特に好ましくは、水素原子、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキ シプロピル基、 2—ヒドロキシー 2_メチルプロピル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 3 —ヒドロキシプロピル、 2—ジメチルアミノエチル基、 2_アミノエチル基、 2_メチノレアミノ ェチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、 2—ァセチルメチルアミノエチル基、 2_ (2—ォ キソ—ピロリジン一 1_ィル）ェチル基、 2_ (2—ォキソイミダゾリジン一 1一ィル）ェチル基 、 1H_イミダゾーノレ— 2—ィルメチル基、ピリジン— 4—ィルメチル基、 3—ヒドロキシ— 2， 2 —ジメチノレープ口ピル基、 2—メチルスルファニルェチル基、 2_メタンスルホニルェチル 基、メチルカルバモイルメチル基、 2—メチルカルバモイノレーエチル基、 2_ジメチルカ ノレバモイノレ—ェチル基、 3—メチルカルバモイルプロピル基、または（2—ヒドロキシェチ ルカルバモイル）メチル基である。
[0073] (7) Qとしては、好ましくは、水素原子、一 NR b、
下記 C群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 D群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基;シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基が挙げられる。
C群：—〇_Ra、—（C1-C4アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (C1- C4アルキレン基）] n—O R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、一 SRa、一 S〇Ra ;
2
D群：一〇_Ra、 _ (C1-C4アルキレン基） _〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n—〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R C1_C4 ノレキノレ基、才キソ基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアル キル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す。 C群、 D群のアルキレン基は - C4アルキレン基が好ましぐアルキル基は - C4アルキル基が好ましぐ R Rb のアルキル基は C1-C4アルキル基が好ましレ、。 nとしては 1一 4が好ましレ、。
[0074] また、 Qは、より好ましくは、水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチ ル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—（モルホリン一 4一ィル）ェチル基、 2—プロべ ニル基、ベンジル基、アミノ基、またはメチルァミノ基が挙げられ、さらに好ましくは水 素原子、メチル基が挙げられる。 Qは、さらに好ましくは、 _NRaRbであってもよい。
Qが R7の場合、 R7は、より好ましくは水素原子またはアルキル基であることが望まし レ、。
[0075] (8) R8としては、好ましくは水素原子又はメチル基が挙げられ、さらに好ましくは水素 原子が挙げられる。
[0076] (9) R9としては、好ましくは、水素原子、下記 C群から選択される 1一 3個の置換基を 有していてもよい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、また は、下記 D群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロア ノレキノレアノレキノレ基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ 環式アルキル基；が挙げられる。
C群：_〇一 Ra、 _[0_ (アルキレン基）] n—〇Ra、 _NRb_ (アルキレン基）— ORa、 _C = N_〇Ra、
D群： _〇_Ra、 _[〇_ (アルキレン基）] n_ORa、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _C = N_〇Ra、アルキル基。
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、ァリール基または ヘテロァリール基を示す。 C群、 D群のアルキレン基は C1-C4アルキレン基が好ましく 、アルキル基は C1-C4アルキル基が好ましぐ R Rbのアルキル基は C1-C4アルキル 基が好ましい。 nとしては 1一 4が好ましい。
[0077] R9としては、さらに好ましくは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニノレ 基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルォキシアルキ ル基、ヒドロキシアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシィミノアルキル基、アルコキシィ ミノアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリーノレアルキノレ基、ヘテロァリールァ ルキル基、ヘテロ環式アルキル基、またはヒドロキシ基含有へテロ環式アルキル基が 挙げられる。
[0078] R9としては、より好ましくは水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチ ル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1_ (ヒド 口キシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—メチルー 2—ヒドロキシプロピル基 、 1ーメチノレー 2—ヒドロキシェチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基 、 2_ (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル基、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ ( モルホリン一 4一ィル）ェチル基、 2_ (4—メチルピペラジン一 1一ィル）ェチル基、 2_ (4— ヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチル基、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2—(メトキシ ィミノ）ェチル基、 2_プロぺニル基、 2_プロピニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基 、またはォキサゾールー 2—ィルメチル基が挙げられ、特に好ましくは、 2—ヒドロキシェ チル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基 、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル基が挙げられる。
[0079] R9は、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピノレ 基、 2—ヒドロキシ— 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—メチノレ _2—ヒドロキシプロピル基、または 1_メチノレ— 2—ヒドロキシェチル基であってもよレ、。
[0080] また、 R9は、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホリン 4 ィル）ェチ ル基、 2_ (4—メチルビペラジン— 1一ィル）ェチル基、 2_ (4—ヒドロキシピペリジン一 1_ ィル）ェチル基、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2—(メトキシィミノ）ェチル基、ピリジ ルメチル基、またはォキサゾーノレ一 2—ィルメチル基であってもよレ、。
[0081] さらに、 R9は、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメ チル基、 2_プロぺニル基、 2_プロピニル基、またはべンジル基であってもよレ、。
[0082] このうち、 R9としては、少なくとも 1つのヒドロキシ基を有するアルキル基が好ましい。
[0083] (10) Raとしては、好ましくは水素原子、メチル基、ェチル基、フエ二ル基、ピリジノレ基
、ォキサゾリル基、 2—ヒドロキシェチル基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、メ チル基、ェチル基が挙げられる。
[0084] (l l) Rbとしては、好ましくは水素原子、メチル基、ェチル基、フエニル基、ピリジノレ基
、ォキサゾリル基、 2—ヒドロキシェチル基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、メ チル基、ェチル基が挙げられる。
[0085] (12)前記 R2はフッ素原子、前記 R3は水素原子、前記 R4はフッ素原子、前記 R5はフッ 素原子であることが好ましレ、。
[0086] (13)前記一般式（1)中、置換基 R6— 0_N = C (Q)—で表されるォキシムエーテル基 は、 E型、 Z型のいずれでもよい。
[0087] 具体的には、該置換基は、下記式 (a)
Figure imgf000074_0001
で表される E型ォキシム、または、下記式 (b)
R
Figure imgf000074_0002
で表される Z型ォキシムのいずれの異性体を採ることもできる。式中、 R6、 Qは、式（1 )中の R6、 Qと同意義である。
このうち、好ましくは Z型ォキシムである。 [0088] 前記の好ましい態様（1)一（13)から、
Figure imgf000075_0001
Rbについて任意の態様を選択 し、それらを組み合わせた化合物を挙げることができる。
[0089] 本発明の一般式（1)
Figure imgf000075_0002
で表される化合物 Iとしてより具体的には、たとえば、以下に記載するものを挙げること ができるが、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。なお、表中の番号に 対応する化合物名を併せて示す。下記表において、「Me」はメチル基を示し、「i_Pr」 はイソプロピル基を示し、「拿」は結合部分を示す。波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよいことを示す。
[0090] [表 1]
Η Η d d d d I 3 6
Η Η J 10 d I 3 8
Η Η d d H H0!H0 I 3 L
Η Η d j H I 3 Θ
Η Η d j H 10 I 3 9
Η Η d d H H I 3
Η Η d J H j 3 ε
Η Η J j H d 3 Z
Η Η J J H d I 3
Z
0 9y /
3
PL
/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV
Figure imgf000077_0001
91
0/l700Zdf/X3d 9ひ簡 OAV
Figure imgf000078_0001
9/
/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV
Figure imgf000079_0001
LL
/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV
Figure imgf000080_0001
8/
Cl0/l700Zdf/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV
Figure imgf000081_0001
61
T0SCT0/tO0idf/X3d 9ひ而 OM H H d d H d 3 9
H H J J H J I 3 99
H H J d H J I 3 99
H H d d H d I 3
H H J l H J I 3 89
H H J J H J I 3 ΖΘ
H H J H I 3 L9
H H d d H d I 3 09
H H d d H d I 3 6S
H H J d H J I 3 89
08
T0SCl0/l700Zdf/X3d 9ひ簡 OAV
Figure imgf000083_0001
!■8
0SCl0/l700Zdf/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV
Figure imgf000084_0001
28
f/X3d 9ひ簡 OAV
Figure imgf000085_0001
98
TOSClO/l700Zdf/X3d 9ひ簡 OW
Figure imgf000086_0001
f/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV 、 八
H H d d H ή I z ε
し NH
H H d d H d I z Z l i
H H J d H J I z
0
H H d d H J I z on
0
H H J d H d I z 60 L
H H d J H ά I z 80 L
H H ヽ d J H d I z L01
0
0
H H J J H d I z 901
H 0
H H d d H d I z sen
H 0
0
H H d J H d I z
98
/X3d 9ひ簡 OAV 1 14 z I F H F F H H
Figure imgf000088_0001
H
1 15 E I F H F F ゝ
Λ 、ゝ^^· H H
0 0
0
1 16 E I F H F F H H
I 以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(1)： (E)— 3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルァミノ) _N- (2—ヒド 口キシーエトキシ） _5_[ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミド、
(2)： (E) _2_ (4_ェチニルー 2_フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ—N- (2 —ヒドロキシーエトキシ)—5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(3)： (E)— 3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ビニルーフエニルァミノ)— N- (2—ヒド 口キシーエトキシ） _5_[ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミド、
(4)： (E)— 3, 4—ジフルォロ一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ] _2_(4_ョード—フエニルァミノ)一べンズアミド、
(5)： (E) _2_ (2—クロ口 _4ーョードーフエニノレアミノ） _3, 4—ジフノレオロー N_ ( 2—ヒドロ キシ一エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一メチノレ]—ベンズアミド、
(6)： (E)— 3， 4—ジフノレオ口一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ]_2_(4_ョード _2—メチノレ—フエニルァミノ)—ベンズアミド、
(7)： (E)— 3， 4—ジフノレオ口一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ]_2_(2—ヒドロキシメチル _4_ョード—フエニルァミノ)—ベンズアミ ド、、
(8)： (E)— 2— (2—クロ口— 6—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ )_3， 4—ジフルォロ— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズァ ミド、
(9)： (E) -2-(2, 6—ジフルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ )_3， 4—ジフルォロ— N— ( 2—ヒドロキシ—エトキシ)—5— [ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(10)： (E) _4-フルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒドロキ シ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(11)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ (3—ヒドロキシ—プロポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(12)： (E) -5-[ (2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシィミノ）—メチル ]—3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミ ド、、
(13)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[ (2—ヒドロキシー 1—ヒドロキシメチルーエトキシィミノ）ーメチル] 一べンズアミド、
(14)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ) _5_[ (2—ヒドロキシープロポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(15)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[ (2—ヒドロキシー 2—メチループロポキシィミノ）ーメチル]—ベン ズアミド、
(16)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ _1_メチル—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズ アミド、
(17)： (E) _3, 4-ジフルォロ— 2_(2_フルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ) _N- (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)— 5_{ [ (2—ヒドロキシ—エトキシ)—エトキシィミノ]—メチル卜べンズ アミド、
(18)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ )— 5_{ [ (2—ヒドロキシ—ェチルァミノ）—エトキシィミノ]—メチル卜べ
(19)： (E) _3, 4-ジフルォロ— 2_(2_フルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ) _N- (2—ヒ ドロキシ—エトキシ） _5_[ (2—モルホリン _4—ィル—エトキシィミノ）—メチノレ]—ベンズァ ミド、 (20)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)—5_{ [2— (4—ヒドロキシ—ピぺリジン _1_ィル)—エトキシィミノ]—メ チル卜ベンズアミド、
(21)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ )—5_{ [2— (4—メチル—ピぺラジン _1_ィル)—エトキシィミノ]—メチ
(22)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ)一 5— [ (2—ヒドロキシィミノ-エトキシィミノ）ーメチル]一べンズアミド、
(23)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ)一 5— [ (2—メトキシィミノ-エトキシィミノ)ーメチル]一べンズアミド、
(24)： (E) _3, 4-ジフルォロ _2_(2_フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ)一 N- (2—ヒ ドロキシーエトキシ) -5- (ヒドロキシイミノーメチル)一べンズアミド、
(25)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ) -5- (メトキシイミノーメチル)一べンズアミド、
(26)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ) -5- (イソプロポキシイミノ―メチル)—ベンズアミド、
(27)： (E) _5—(シクロプロピルメトキシイミノーメチル )—3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フル ォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(28)： (E)— 5— (シクロペンチルメトキシィミノ—メチル）—3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フ ルォ口— 4—ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(29)： (E) _5—(ァリルォキシィミノ—メチル）_3， 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド、
(30)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) -5- (2—プロピニルイミノ—メチル)—ベンズアミド、
(31)： (E) _5_ (ベンジルォキシィミノ—メチル）_3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(32)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ)一 5— [ (ピリジン一 4一ィルメトキシィミノ）ーメチル]一べンズアミド、 (33)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) -5-[ (ォキサゾーノレ— 2_ィルメトキシィミノ）—メチノレ]—ベンズアミ ド、、
(34)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—ェチル]—ベンズアミド、
(35)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）— 2_メチル—プロピル]—ベ ンズアミド、
(36)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）— 3_ブテニル]—ベンズアミ ド、、
(37)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ）— 5— [ 1— (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—2—フエニルェチル]—ベ ンズアミド、
(38)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[3—ヒドロキシー 1_ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—プロピル] 一べンズアミド、
(39)： (E) -5-[3, 4—ジヒドロキシ一1— (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一ブチノレ]— 3， 4-ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキ シ)—ベンズアミド、
(40)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ）—5— [ 1— (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）— 3—モルホリン— 4_ィル— プロピル]—ベンズアミド、
(41)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)—5— [N- (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—カルノ ミミドイル]—ベンズ アミド、
(42)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[N- (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—N，一メチルー力ルバミミド ィルト
(43)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N—メチノレ—ベンズ アミド、
(44)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ)— 5_[ (2_ ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (3—ヒドロキシ—プロポキシ)—ベンズアミド、
(45)： (E) -N- (2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシ）—3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ 一 4_ョード—フエニルァミノ)一 5_[ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミ ド、、
(46)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)一 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシー 1—ヒドロキシメチルーエトキシ ) _ベンズアミド、
(47)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)一 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシープロポキシ）—ベンズアミド、
(48)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)一 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシー 2—メチノレープロポキシ）—ベン ズアミド、
(49)： (E) _3, 4-ジフルォロ— 2_(2_フルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ)— 5_[ (2_ ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (2—ヒドロキシ— 1—メチノレーエトキシ）—ベンズ アミド、
(50)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N—[ (2— ヒドロキシ—エトキシ)—エトキシ ]_5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズ アミド、
(51)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ)— 5_[ (2_ ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[ (2—ヒドロキシ—ェチルァミノ）—エトキシ]—ベ
(52)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ)— 5_[ (2_ ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル] _N_ (2_モルホリン一 4ーィルーエトキシ）—ベンズァ ミド、
(53)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[2_ (4—ヒドロキシ—ピぺリジン _1_ィル）—ェ トキシ] ]—ベンズアミド、
(54)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[2_ (4—メチルーピペラジン _1_ィル)—ェトキ シココ—ベンズアミド、
(55)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシィミノ—エトキシ)—ベンズアミド、
(56)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]一 N— (2—メトキシィミノ-エトキシ)一べンズアミド、
(57)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N—ヒドロ キシー 5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ)—メチル]一べンズアミド、
(58)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N—メトキシ一べンズアミド、
(59)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N—イソプロポキシ—ベンズアミド、
(60)： (E) _N_シクロプロピノレメトキシ一 3， 4—ジフノレ才ロ _2_(2—フノレ才口一 4_ョード —フエニルァミノ)— 5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(61)： (E)—N—シクロペンチルメトキシ— 3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード —フエニルァミノ)— 5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(62)： (E)— N—ァリルォキシ—3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエ二 ルァミノ)— 5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(63)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] _N_ (2—プロピニルォキシ)—ベンズアミド、
(64)： (E)— N—ベンジルォキシ _3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ—4—ョード—フエ ニルァミノ)— 5— [ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(65)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (ピリジン— 4—ィルメトキシ)—ベンズアミド、
(66)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] _N_ (ォキサゾーノレ _2_ィルメトキシ)—ベンズアミ ド、、
(67)： (E)— 2— (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— 5— [ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (3—ヒドロキシ—プロポキシ)—ベンズアミ ド、、
(68)： (E)— N— (2, 3—ジヒドロキシ-プロポキシ）—2— (4—ェチェル- 2—フルォロ—フ ェニノレアミノ） 3, 4—ジフルォロ— 5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—メチル]—ベン ズアミド、
(69)： (E) _2_ (4—ェチニル— 2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォロ— 5_[ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一メチル]— N— (2—ヒドロキシ 1—ヒドロキシメチル一エト キシ)一べンズアミド、
(70)： (E) _2_ (4—ェチニル—2—フルォ口-フエニルァミノ）—3, 4—ジフルォロ— N_ ( 2—ヒドロキシーエトキシ ) _5_[ (3—ヒドロキシープロポキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミ ド、、
(71)： (E) -5-[ (2, 3—ジヒドロキシープロポキシィミノ）—メチル ]_2_ (4—ェチニルー 2_フルォロ—フエニルァミノ）_3， 4—ジフルォロ _N_ (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベン ズアミド、
(72)： (E)— 2— (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— N— ( 2—ヒドロキシ一エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ一 1—ヒドロキシメチル一エトキシィミノ）一メ チル]—ベンズアミド、
(73)： (E) _2_ (4—ェチュル _2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォ口— N_ ( 2—ヒドロキシエトキシ)一 5— [ (2—ヒドロキシ一 2_メチル一プロボキシィミノ）一メチル]—ベ
(74)： (E) _3, 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ）— N_ (2— ヒドロキシ—エトキシ）_5_[ (2_メチルカルバモイルーエトキシィミノ）—メチル]—ベンズ アミド、 (75)： (E)_5_[(2 -ジメチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル]- 3,4 -ジフルォ口- 2-(2_フルォ 口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(76)： (E)_3,4 -ジフルォ口- 2_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2 -ヒドロキシ -エトキシ) -5- [(2-ピぺリジン- 1-ィル-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(77)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ） _5_[(3 -メトキシ -3-メチル-ブトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(78)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(3_ヒドロキシ -3-メチル-ブトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(79)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -5-[(E)-(3-ヒドロ キシ -2,2-ジメチル-プロポキシィミノ) -メチル] -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド
(80)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(1_ヒドロキシメチル-シクロプロピルメトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(81)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -5-[(4-ヒドロキシ -ブトキシィミノ) -メチル] -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(82)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(2-メチルスルファニル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(83)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) _5_[(2_メタンスルホエル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(84)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) _5_ [メチルカルバモイルメトキシィミノ -メチル] -ベンズアミド、
(85)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_{[(2 -ヒドロキシェチルカルバモイル) -メトキシィミノ]-メチル }_ベンズアミド
(86)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_{[(3 -メチルカルバモイル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(87)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(2_メトキシ-エトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、 (88)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) _5_ [イソプロポキシィミノ-メチル]-ベンズアミド、
(89)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_[(3H -イミダゾール -4-ィルメトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、
(90)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- {[2-(2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ] -メチルトベンズアミド、
(91)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ハイドロキ シ-エトキシ) -5-[(2_ピロリジン- 1-ィル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(92)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイドロキ シ-エトキシ) -5-{[2-(2-ォキソ-イミダゾリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ] -メチル}-ベンズ アミド、
(93)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイドロキ シ-エトキシ) -5-{[2-((S)_ハイド口キシメチル-ピロリジン-トイル) -エトキシィミノ] -メチ ルトベンズアミド、
(94)： (E) -5-[(2-ァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ ード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(95)： (E)-{2-[2,3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -5-(2-ヒドロキ シ -エトキシカルバモイル) -ベンジリデンアミノォキシ] -ェチル} -力ルバミン酸 tert-ブ
(96)： (E)_5_[(2 -ァセチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル]- 3,4 -ジフルォ口- 2-(2_フル ォロ- 4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(97)： (E)_3,4-ジフルォロ- 2_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_[(1H -イミダゾール -2-ィルメトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、
(98)： (E)_3,4-ジフルォロ- 2_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- [(2-メチルァミノ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(99)： (E)_5_{[2_ (ァセチル-メチル -ァミノ) -エトキシィミノ]-メチル }_3,4-ジフルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシエトキシ) -ベンズアミド、 (101)： (E)-2-(4-ェチニル -2-フルォ口-フエニルァミノ) -3,4-ジフルォ口- N-(2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5-[(2 -メチルカルバモイル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(102)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ )_5_[(2 -ヒドロキシ-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(103)： (Z)-2-(4-ェチュル- 2-フルォ口-フエニルァミノ)- 3,4-ジフルォ口- N- (2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5-[(2 -ヒドロキシ -エトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、
(104)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) _5_[(2_メタンスルホエル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(105)： (dl)-(Z)-5-[(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォロ -2-(2-フルォロ -4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(106)： (Z)-5-[(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(107)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(108)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5-[(2-ヒドロキシ -2-メチル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(109)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5- (メチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル) -ベンズアミド、
(110)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ )_5_{[(2 -ヒドロキシェチルカルバモイル) -メトキシィミノ]-メチル }-ベンズァ ミド、
(111)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ -エトキシ )_5_{[(3 -メチルカルバモイル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド
(112)： dHZ)-N_(2,3 -ジヒドロキシ -プロポキシ )_3，4-ジフルォロ- 2_(2_フルォ口- 4-ョ ード-フエニルァミノ)- 5- [(2-ヒドロキシ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド
(113)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイド口 キシ-エトキシ) -5-{[2- (2-ォキソ-イミダゾリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ] -メチルトベン ズアミド
(114)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5- {[2- (2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ]-メチル } -ベンズアミ
(115)： (E) _3，4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) _5_[(2_メタンスルホニルァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド
(116)： (E)-3，4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N-(2-ヒドロキ シ -エトキシ )_5 -[ジメチルカルバモイルェトキシィミノ-メチル]-ベンズアミド。
[0092] 本発明に係る化合物 Iとしては、好ましくは例示化合物番号（1)、 (2)、 （3)、（5)、 ( 6)、（7)、 （11)、（12)、（13)、 （14)、（15)、（17)、（19)、 （20)、（21)、（24)、 (25 )、（32)、 （44)、（45)、（46)、 （55)、（67)、（68)、（69)、 （70)、（71)、（72)、 （73 )、（74)、 （75)、（76)、（77)、 （78)、（79)、（80)、（81)、 （82)、（83)、（84)、 (85 )、 (86)、 （90)、（92)、（94)、 （96)、（97)、（98)、（99)、 （101)、 (102)、 (103) 、（104)、 （105)、（106)、（107)、（108)、（109)、（110)、（111)、（112)、 (113 )、（114)、 （115)、 (116)を挙げることができ、さらに好ましくは、例示化合物番号 ( 1)、（2)、 （11)、（12)、（14)、 （15)、（17)、（24)、（25)、 （32)、（44)、（45)、 (46 )、 (67)、 （68)、（70)、（71)、 （73)、（74)、（78)、（79)、 （80)、（81)、（83)、 (84 )、 (85)、 （86)、（90)、（92)、 （94)、（96)、（97)、（98)、 （99)、 (101)、 (102)、 ( 103)、（104)、（105)、（106)、 （107)、（108)、（109)、 （110)、（111) (112)、 ( 113)、 (114)、を挙げることができ、特に好ましくは例示化合物番号（1)、 (2)、 (11) 、（15)、 （73)、（74)、 （83)、 （84)、（85)、 （86)、 （90)、 （94)、（96)、 （97)、 （98) 、（99)、 （101)、（102)、 （103)、 （104)、（105)、 （106)、 （107)、 （108)、 （109) 、（110)、 （111)、 （112)、 （113)、（114)を挙げることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0093] 化合物 Iの製造に際し、その合成中間体として、たとえば、下記式（2)—（6)で表さ れる合成中間体 U、 V、 W、 X、 Υ、 Ρを好ましく用いることができる力 合成中間体は、 これらに限定されない。
[0094] 合成中間体 U
下記一般式 (2)で表される、合成中間体 (U)。
Figure imgf000099_0001
式（2)中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R7は、前記式（1)中の 、
Figure imgf000099_0002
R7とそれ ぞれ同意義を示し、これらの好ましレ、態様も同様である。
ここで、 R1がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていて もよい。この場合、本明細書中、 R1を R1 'と示すことがある。
たとえば、好ましい態様として、 R1がヨウ素原子、臭素原子、ェチニル基またはビニ ル基であり、該ェチ二ル基は保護基で保護されていてもよぐ R2が塩素原子またはフ ッ素原子であり、 R3が水素原子であり、 R4が水素原子またはフッ素原子であり、 R5が フッ素原子であり、
R7が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキ ルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式 アルキル基、である化合物が挙げられる。
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。
[0096] 前記合成中間体 (U)のうち、具体的には、たとえば、下記式（21)および（22)で表 される化合物が挙げられる。
Figure imgf000100_0001
1 ( 2 2) 上記式 (22)中、 Τは、水素原子または保護基を示す。
1
[0097] 式（21)の化合物としては、 3, 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4_ョードフエニル ァミノ ) _5—ビニルー安息香酸 (R7 =水素原子）などが挙げられる。
式（22)の化合物としてはたとえば、
2_ (4—ェチュル _2_フルオロフェニルァミノ）_3， 4—ジフルォロ— 5_ビュル—安息 香酸 (T =水素原子）、
1
2_ (4—トリメチルシラニルェチュル _2_フルオロフェニルァミノ）—3, 4—ジフルォロ _5—ビニルー安息香酸 (R7 =水素原子、 T =トリメチルシリル基)などが挙げられる。
1
[0098] 合成中間体 V
下記一般式 (3)で表される合成中間体 (V)。
Figure imgf000100_0002
式（3)中、 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R8、 R9は、前記式（1)中の 、
Figure imgf000100_0003
R9とそれぞれ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。
ここで、 R1がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていて もよい。この場合、本明細書中、 R1を R1 'と示すことがある。 また、 R9が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中 、R9を R9，と示すことがある。
[0099] 好ましい態様としては、たとえば、
R1がヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基またはビュル基であり、該ェチュル基は保 護基で保護されていてもよぐ
R2が塩素原子またはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子またはフッ素原子であり、
R5がフッ素原子であり、 R8が水素原子またはメチル基であり、
R9が水素原子、下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい 以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記 F群から選 択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、 ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基であ る化合物が挙げられ、さらに R9が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場 合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。
E群：一 O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra ;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。
[0100] 前記合成中間体 (V)のうち、具体的には、たとえば、下記式（31)および（32)で表 される化合物が挙げられる。
Figure imgf000102_0001
(3 1 )ま たは (32 )
上記式（31)、 (32)中、 T、 Tは、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す
1 2
。 Re、 Rfはそれぞれ独立に水素原子または - C4アルキル基、ァリール基またはへ テロアリール基を示す；
前記一 [CH ]m— (mは 1
2 一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい。
[0101] 式（31)で表される化合物としては、たとえば、
3， 4—ジフルォロ— 2— ( 2—フルォロ— 4—ョ一ドフエニルァミノ） -N- ( 2—ヒドロキシ—ェ トキシ）— 5—ビュルべンズアミド（Re=Rd=Re=Rf=R7=T =水素原子、 m= l)、
2
3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ—4—ョードフエニルァミノ） -N- (t-ブチル—2—ジ メチルシラニルォキシ—エトキシ）—5—ビュルべンズアミド（Rc=Rd=Re=Rf=R7=水素原 子、 T =ジメチル t -ブチルシリル基、 m= l)などが挙げられる。
2
[0102] 式（32)で表される化合物としては、たとえば、
2_ (4—ェチュル _2_フルオロフェニルァミノ）_3， 4—ジフルォロ _N_ (2—ヒドロキシ —エトキシ ) _5—ビュルべンズアミド（T =T =水素原子）、
1 2
2_ (4—トリメチルシラニルェチュル _2_フルオロフェニルァミノ）—3, 4—ジフルォロ -Ν- (t-ブチル _2—ジメチルシラニルォキシ—エトキシ）—5—ビュルべンズアミド（Re=R d=Re=Rf=R7=水素原子、 T =トリメチノレシリル基、 T =ジメチル t-ブチルシリル基、 m
1 2
= 1)などが挙げられる。
[0103] 合成中間体 W 下記一般式 (4)で表される合成中間体 (W)；
Figure imgf000103_0001
式 (4)中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよいことを示し、
R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Qは、前記式（1)中の 、
Figure imgf000103_0002
Qとそれぞ れ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。
ここで、 R1がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていて もよレ、。この場合、本明細書中、 R1を R1 'と示すことがある。
また、 R6が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中 、R6を R6，と示すことがある。
合成中間体 (W)の好ましい態様として、たとえば、
R1がヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基またはビュル基であり、該ェチュル基は保 護基で保護されていてもよぐ
R2が塩素原子またはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子またはフッ素原子であり、
R5がフッ素原子であり、
R6が水素原子、下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下 の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記 F群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基;シクロアルキルアルキル基、ァリ ールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基、であり
Qが水素原子、一 NRaRb、下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していても よい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記 F群か ら選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基;シクロアルキルアルキル 基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基 、である、化合物が挙げられ、さらに R6が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を 有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていて ちょい。
E群： _0— Ra、 _NRaRb、—（C1-C4アルキレン基） _〇Ra、 _[0_ (C1_C4アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NRb_ (Cl-C4アルキレン基） _ORa、 _C = N_〇Ra、 _NRaSO Rb、 -
C〇NRaRb、一 NRaC〇Rb、一 SRa、一 SO Ra ;
F群：一 O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NR b、— NRaCORb 、— SRa、 -SO R ォキソ基、 C1-C4アルキル基；
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。 前記合成中間体 (W)のうち、より具体的には、たとえば、下記式 (41)、 (42)、 (63 )、（64)で表される化合物が挙げられる。
'
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0003
上記式中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよいことを示す。 τ、 Tは、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。
1 3
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、アルキル基を示し、
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記 B群から選択 される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式 基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキ ル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb ；
2 、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb
2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 O— Ra、一（アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000106_0001
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基；
Qは水素原子、 NR b、下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していても よい以下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記 F群か ら選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基;シクロアルキルアルキル 基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基 、である；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもょレヽ C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。 Re、 Rfはそれぞれ独立に水素原子、 C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロア リール基を示す；
前記一 [CH ]m— (mは 1
2 一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい。
[0106] 式 (41)で表される化合物としては、たとえば、
3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルァミノ）— 5— [ (2—ヒドロキシ 一エトキシィミノ)ーメチル]一安息香酸 (Re=Rd=Re=Rf=Q=T =水素原子、 m= l)、
3
3, 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ）— 5_[ (t—ブチノレー 2 ージメチルシラニルォキシ一エトキシィミノ)ーメチル]一安息香酸 (Re=Rd=Re=Rf=Q =水 素原子、 T =ジメチル t-ブチルシリル基、 m= l)
3 、
3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルァミノ）— 5— [ (2—ヒドロキシ— 2—メチルエトキシィミノ)ーメチル]一安息香酸、
3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルァミノ）— 5— [ (2—ヒドロキシ— プロボキシィミノ)ーメチル]一安息香酸、
3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルァミノ）— 5_[ (2—メチルカル バモイルーエトキシィミノ)ーメチル]一安息香酸などが挙げられる。
[0107] 式 (42)で表される化合物としては、たとえば、
2_ (4—ェチュル _2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォロ— 5_[ (2—ヒドロキ シ—エトキシィミノ)—メチル]—安息香酸 (Re=Rd=Re=Rf=Q =T =T =水素原子、 m =
1 3
1)、
2_ (4—トリメチルシラニルェチュル _2_フルオローフエニルァミノ）_3， 4—ジフルォ 口— 5_[ (t—ブチルー 2_ジメチルシラニルォキシーエトキシィミノ）ーメチル]一安息香酸（ Re=Rd=Re=Rf=Q =水素原子、 T =トリメチルシリル基、 T =ジメチル t -ブチルシリノレ
1 3
ォキシ基、 m= l)、
2_ (4—トリメチルシラニルェチニノレー 2_フルォロ—フエニルァミノ）—3, 4—ジフルォ 口 _5— [ (2—ヒドロキシー 2—メチルプロポキシィミノ）—メチル]一安息香酸、
2_ (4—トリメチルシラニルェチュル _2_フルオローフエニルァミノ）_3， 4—ジフルォ 口— 5_[ (t—ブチノレー 2_ジメチルシラニルォキシー 2—メチルプロポキシィミノ）ーメチル]
-安息香酸などが挙げられる。
[0108] 合成中間体 X
下記一般式 (5)で表される合成中間体 (X)。
Figure imgf000108_0001
式（5)中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R7は、前記式（1)中の R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R7とそれ ぞれ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。
ここで、 R1がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていて もよレ、。この場合、本明細書中、 R1を R1 'と示すことがある。
[0109] 合成中間体 Xの好ましい態様として、たとえば、
R1がヨウ素原子、臭素原子、ェチニル基またはビニル基であり、該ェチェル基は保 護基で保護されていてもよぐ
R2が塩素原子またはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子またはフッ素原子であり、
R5がフッ素原子であり、
R7が水素原子、前記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下 の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または前記 F群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、ァリ ールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である、 化合物が挙げられる。
[0110] 前記合成中間体 (X)としては、より具体的には、下記式（51)、（52)で表される化 合物が挙げられる c
Figure imgf000109_0001
( 5 2 ) 上記式（52)中、 Tは、水素原子または保護基を示す。
1
[0111] 式（51)で表される化合物としては、たとえば、 3, 4—ジフルオロー 2_ (2 フルオロー 4 ョードフエニルァミノ) _5—ホルミル 安息香酸（R7 =水素原子）などが挙げられる。
[0112] 式（52)で表される化合物としては、たとえば、
2— (4—ェチニノレー 2—フルオローフエニルァミノ）—3, 4—ジフルオロー 5—ホルミル一安 息香酸 (R7=T =水素原子）、
1
2_ (4—トリメチルシラニルェチュル _2_フルオローフエニルァミノ）_3， 4—ジフルォ 口一 5—ホルミル一安息香酸 (R7 =水素原子、 T =トリメチルシリル基)などが挙げられ
1
る。
[0113] 合成中間体 Y
下記一般式 (6)で表される合成中間体 (Y)。
Figure imgf000109_0002
式（6)中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R8、 R9は、前記式（1)中の 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R8、 R9とそれぞれ同意義を示し、これらの好ましい態様も同様である。 ここで、 R1がアルキニル基を含む場合、該アルキニル基は保護基で保護されていて もよレ、。この場合、本明細書中、 R1を R1 'と示すことがある。
また、 R9が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。この場合、本明細書中 、R9を R9，と示すことがある。
[0114] 合成中間体 Yの好ましい態様として、たとえば、
R1がヨウ素原子、臭素原子、ェチュル基またはビュル基であり、該ェチュル基は保 護基で保護されていてもよぐ
R2が塩素原子またはフッ素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子またはフッ素原子であり、
R5がフッ素原子であり、
R7が水素原子、前記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下 の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または前記 F群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、ァリ ールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基であり、
R8が水素原子またはメチル基であり；
R9が水素原子、前記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下 の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または前記 F群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキルアルキル基、ァリ ールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキル基である、 化合物が挙げられ、さらに R9が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合 、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい。
[0115] 合成中間体 (Y)としては、より具体的には、たとえば下記式 (61)、（62)で表される 化合物が挙げられる。
Figure imgf000111_0001
(61 ) (62 )
上記式 (61)、 (62)中、 T 、 Tは、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す
1 2
Re、 Rはそれぞれ独立に水素原子、 C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロア リーノレ基を示す。
前記 [CH ]m (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、
2
で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい。
[0116] 式（61)で表される化合物としては、たとえば、
3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルァミノ）—5—ホルミル—N— (2 —ヒドロキシェトキシ）—ベンズアミド（Rc=Rd=Re=Rf=R7=T =水素原子、 m= l)、
2
3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルァミノ）—5—ホルミル—N— ( t-ブチル _2—ジメチルシラニルォキシエトキシ）—ベンズアミド（Re=Rd=Re=Rf=R7=水素 原子、 T =ジメチル t -ブチルシリル基、 m= l)などが挙げられる。
2
[0117] 式（62)で表される化合物としては、たとえば、
2- (4—ェチュル _2_フルオローフエニルァミノ）—3, 4—ジフルオロー 5_ホルミル—N _(2—ヒドロキシェトキシ）—ベンズアミド（Rc=Rd=Re=Rf=R7=T =T =水素原子、 m= l
1 2
)、
2_ (4—トリメチルシラニルェチニノレー 2_フルォロ—フエニルァミノ）—3, 4—ジフルォ 口— 5—ホルミル N— (t-ブチノレー 2—ジメチルシラニルォキシエトキシ）—ベンズアミド（R e=Rd=Re=Rf=R7=水素原子、 T =トリメチルシリル基、 Τ =ジメチル t-ブチルシリル基、
1 2
m= l)などが挙げられる。
[0118] また、化合物（1)の合成中間体として、下記一般式 (65)で表される合成中間体 (Z )を用レ、ることもできる。
Figure imgf000112_0001
式（65)中、波線
は、 O—と Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよいことを示す。
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 SO-R -SO -R CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示す。
[0119] R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、アルキル基を示す。
[0120] R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示す。
[0121] R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示す。 R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ レヽアルキル基を示す。
[0122] R9'は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示す。
[0123] R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレ、。
[0124] A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra _NR b _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra _NRaSO Rb _C = N_〇Ra -CO Ra _C〇NRaRb NRaCORb _CORa _SRa SO R SO NRaRb
[0125] B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0— Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n_〇Ra — NR b — NRb—(アルキレン基）—〇Ra — NRaSO Rb — C = N—〇Ra -CO Ra _C〇NRaR _NRaCOR _CORa _SRa -SO R —SO NRaR、ォ キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基。
[0126] 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。
Rkは水素原子または C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す 前記一 [CH ]m— (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい。〕 合成中間体 P
式（1)で表される化合物の合成中間体 Pとしては、下記式（66)で表される化合物 が挙げられる。
Figure imgf000114_0001
〔上記式 (66)中、 Yは CHまたは酸素原子を示し；
2
Lは脱離基を示し、
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基、である；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、— NR b、— NRb—(アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO Rb、— C = N—〇Ra
2
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
2
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である；
m = 1— 4である；
上記の脱離基は、ハロゲン原子または活性化された水酸基である。〕 [0128] 前記活性化された水酸基は、例えば燐酸エステル、スルホン酸エステルが挙げら れる。
前記合成中間体 (P)の Lは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ 素原子である。 Yは、好ましくは CHまたは酸素原子である。 R4、 R5は、好ましくは、そ
2
れぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子である。 R7は、好ましくは水素原子である
[0129] 本発明に係る式（1)で表される化合物 Iは、たとえば、下記の方法に従って製造す ることができる。なお、以下の反応工程 1一 7およびその説明において、 ー 、 R 化合物 Iは、前記（1)に記載のものと同意義である。
[0130] 反応工程 1
Figure imgf000115_0001
III
Figure imgf000115_0002
[0131] 反応工程 2
^Ή [εετο]
Figure imgf000116_0001
^W ^ βετο]
Figure imgf000116_0002
セ
T0SCl0/l700Zdf/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV H
Figure imgf000117_0001
9W ^ [9GT0] AX II λΧ
Figure imgf000117_0002
W ^ [mo]
ΙΛΧ
Figure imgf000117_0003
s
00Zdf/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV [0136] 反応工程 7
Figure imgf000118_0001
X, XII, XIV, XV, XVI XXIV
[0137] 前記反応工程中の式中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよいことを示す。
〈反応工程 1>
前記反応工程 1は、式（1 )で表される化合物 Iのうち、化合物 (X)の製造方法を示 すものである。反応工程 1において、 Lは脱離基、例えばフッ素、塩素、臭素またはョ ゥ素、あるいは活性化された水酸基、例えば燐酸エステル、スルホン酸エステルを意 味する。
[0138] 式 (II)で示される化合物（5—ヨウ素化または 5—臭素化安息香酸誘導体）は、たとえ は、公知の文 nx (F. Mongm, E. Marzi, and M. Schlosser, European Journal of Organic Chemistry, 2771-2777 (2001)または A. Groweiss, Organic Process Research & Development, 4, 30-33 (2000) )に記載された方法あるいは類似の方法を用いる ことにより、容易に入手することができる。
[0139] 5 -ビュル安息香酸誘導体 (III)の調製
5—ビュル安息香酸誘導体 (III)は、たとえば、 5_ヨウ素ィ匕、 5 -臭素化安息香酸誘 導体 (Π)を、適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試薬と反応させる ことにより得ること力できる。
[0140] 前記溶媒としては、たとえば、ジメチノレホノレムアミド、 THF (テトラヒドロフラン）、 DM S〇（ジメチルスルホキシド）、イソプロパノール、メタノーノレ、またはエタノールが挙げ られ、好ましくは THFまたはイソプロパノールを用いる。
[0141] 前記遷移金属触媒としては、例えばパラジウム錯体を好ましく用いることができる。
パラジウム錯体としては具体的には、たとえば、 Pd(PPh )、 Pd(dppf)Cl、 (PhCN) PdCl
、 (MeCN) PdCl、 (PPh ) PdClなどを用いることができる。
[0142] 前記ビュル化有機金属試薬としては、たとえば、ビュル化マグネシウム試薬、ビニ ル化アルミニウム試薬、ビュル化珪素試薬、ビュル化ホウ素試薬、ビュル化亜鉛試薬 、ビニルイ匕錫試薬などが揚げられる。これらのうちでは、ビニル化錫試薬 (Stille法)あ るいはビュル化ホウ素試薬（Suzuki法）を好ましく用いることができる。必要に応じ、反 応系に適当な塩基、例えばトリェチルァミンあるいはハニグ塩基（Hunig's base)、炭 酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムェチラートな どを添加することができる。
[0143] 反応は、通常、約 15°C—約 130°C、好ましくは約 60°C— 100°Cで、約 4時間一約 4
日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
該反応は、以下の文献を参照することにより容易に実施できる。
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986， 25， 508-524·
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995， 95, 2457-2483
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999， 576, 147-168.
d) Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F.， Stan g， P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998;卯 49- 97.
[0144] 2- (フエニルァミノ) _5_ビニル安息香酸誘導体 (V)の調製
2_ (フエニルァミノ)— 5_ビニル安息香酸誘導体 (V)は、ァニリン誘導体 (IV)と 5_ ビニル安息香酸誘導体 (III)との反応により合成できる。この反応は、たとえば、特許 文献 (WO0064856)、文献（M. H. Chen, V. G. Beylin, E. lakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002))に記載され た方法あるいは類似した方法を用いて実施することができる。
[0145] 反応は、具体的には、 5—ビニル安息香酸誘導体 (III)と等量または過剰量のァニリ ン誘導体 (IV)とを、溶媒中、塩基存在下にて実施できる。
前記溶媒としては、例えば THF、トルエンなどが挙げられ、好ましくは THFを挙げ ること力 Sできる。
前記塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラ ジド、 n—ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられ、好ましく はリチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムへキサメチルジシラジドを挙げることが できる。
[0146] 前記反応は、通常、約 _78°C—約 25°Cにて、約 4時間から約 4日間、好ましくは約 1
日にわたり実施できる。
[0147] ヒドロキサム酸誘導体 (VII)の調製
ヒドロキサム酸誘導体 (VII)への変換は、 2-フエニルァミノ- 5-ビニル安息香酸誘 導体 (V)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存在下、 NHR8OR9 で表されるヒドロキシルァミン誘導体 (VI)と反応させることにより達成できる。
[0148] 前記溶媒としては、ジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好 ましくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBU (1 ,
8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7_ゥンデセン)などが挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙 げること力 Sできる。
前記ペプチド縮合剤としては、 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 2—ェ トキシ— 1—エトキシカルボ二ルー 1， 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、ブロモ—トリス（ピロリ ジノ）—ホスホニゥム へキサフルォロホスファー MPyBrOP)、 1—ェチノレ— 3_(3しジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、 （ベンゾトリァゾールイルォキシ)トリピロリ ジノ一ホスホニゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)などを挙げること力できる。
[0149] 前記反応は、通常、約 10°C—約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間一 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
[0150] カルボニル体 (VIII)の調製
カルボニル体 (VIII)への変換は、前記ヒドロキサム酸誘導体 (VII)を、適当な溶媒 中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。
前記溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド 、 DMS〇、クロロホノレム、四塩化炭素、またはァセトニトリルなどが挙げられ、好ましく は THF、ジクロロメタンを挙げること力 Sできる。
前記酸化剤としては、オゾン、四酸化オスミウム-メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテ 二ゥムーメタ過沃素酸ナトリウムなどを挙げることができる。
前記反応は、通常、約 10°C—約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 2時間か ら約 2日間、好ましくは約 10時間かけて実施できる。
[0151] 化合物 Xの調製
カルボニル体 (VIII)から化合物（X)への変換は、カルボニル体 (VIII)を、溶媒中、 NH OR6で表されるヒドロキシルァミン誘導体（IX)と反応させることにより達成できる。 前記溶媒としては、ジクロロメタン、エタノール、クロ口ホルム、 THF、ジメチルホルム アミド、ジェチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、またはエタノー ノレを挙げることができる。
[0152] 前記反応は、通常、約 10°C—約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間一 約 2日間、好ましくは約 10時間かけて実施できる。
[0153] く反応工程 2>
反応工程 2は、反応工程 1中の 2- (フエニルァミノ) -5-ビニル安息香酸誘導体 (V )から、反応工程 1とは別工程にて化合物 (X)を調製する例である。
[0154] カルボニル体（XI)の調製
2- (フエニルァミノ） _5_ビニル安息香酸誘導体（V)からカルボニル体（XI)への変 換は、前述したヒドロキサム酸誘導体 (VII)からカルボニル体 (VIII)への変換方法に 準じて行なうことができる。
[0155] すなわち、 2_ (4—ョードフエニルァミノ） _5_ビニル安息香酸誘導体 (V)を適当な 溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成できる。
[0156] 適当な溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ ド、 DMSO、クロロホノレム、四塩化炭素、またはァセトニトリルなどが挙げられ、好まし くは THF、ジクロロメタンを挙げることができる。前記酸化剤としては、オゾン、四酸化 オスミウム一メタ過沃素酸ナトリウム、塩化ルテニウム一メタ過沃素酸ナトリウムなどを挙 げること力 Sできる。前記反応は、通常、約 10°C—約 30°C、好ましくは約 22°C (室温） にて、約 2時間から約 2日間、好ましくは約 10時間かけて実施することができる。 [0157] 化合物 (XII)の調製
カルボニル体（XI)から化合物（XII)への変換は、前述したアルデヒド体 (VIII)ある いはケトン体 (X)から化合物 Iへの変換方法に準じて行なうことができる。
すなわち、カルボニル体（XI)を、溶媒中、 NH OR6で表されるヒドロキシルァミン誘
2
導体 (IX)と反応させることにより化合物 (XII)を得ることができる。
前記溶媒としては、ジクロロメタン、エタノール、クロ口ホルム、 THF、ジメチルホルム アミド、ジェチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、またはエタノー ノレを挙げることができる。
[0158] 前記反応は、通常、約 10°C—約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間一 約 2日間、好ましくは約 10時間かけて実施できる。
[0159] 化合物 Xの調製（1)
化合物 (XII)から化合物 (X)への変換は、前述した 2- (フエニルァミノ) -5-ビュル 安息香酸誘導体 (V)からヒドロキサム酸誘導体 (VII)への変換方法に準じて行なうこ とがでさる。
[0160] すなわち、化合物 (XII)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩基存 在下、 NHR8OR9で表されるヒドロキシノレアミン誘導体 (VI)と反応させることにより、化 合物 Iを得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ま しくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリエチノレアミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 2—ェ トキシ— 1—エトキシカルボ二ルー 1， 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、ブロモ—トリス（ピロリ ジノ）—ホスホニゥム へキサフルォロホスファー MPyBrOP)、 1—ェチノレ— 3_(3，—ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、または （ベンゾトリァゾールイルォキシ)トリ ピロリジノ—ホスホニゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)を挙げることができる。
[0161] 前記反応は、通常、約 10°C—約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間一 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。 [0162] 化合物 Iの調製（2)
また、例えば、カルボニル体 (XI)から 1工程にて化合物 (X)を得ることができる。こ の場合、 NHR8〇R9および NH〇R6を同一反応系内で同時にまたは、順次に添加し てカルボニル体 (XI)と反応させることができる。該反応を行う場合、ヒドロキシルァミン 誘導体 (IX)と (VI)とが同一の化合物であることが好ましレ、。
この変換は前述したカルボニル体 (XI)から化合物 (XII)への変換方法に準じて行 なうことができる。
[0163] すなわち、カルボニル体 (XI)を、適当な溶媒中、ペプチド合成用縮合剤および塩 基存在下、 NHR8OR9および/または NH OR6で表されるヒドロキシノレアミン誘導体（
VI)および/または (IX)と反応させることにより化合物 Iを得ることができる。
前記溶媒としてはジクロロメタン、 THF、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ま しくはジクロロメタンを挙げることができる。
前記塩基としては、トリェチルァミン、ハニグ塩基（Hunig's base)、または DBUなど が挙げられ、好ましくはハニグ塩基を挙げることができる。
前記ペプチド縮合剤としては、 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 2—ェ トキシ一 1—エトキシカルボ二ルー 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、ブロモ—トリス（ピロリ ジノ）—ホスホニゥム へキサフルォロホスファー MPyBrOP)、 1—ェチノレー 3_(3 '—ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、または （ベンゾトリァゾールイルォキシ)トリ ピロリジノーホスホニゥム へキサフルォロホスフアート（PyBOP)などを挙げることがで きる。
[0164] 前記反応は、通常、約 10°C—約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 1時間一 約 2日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
[0165] く反応工程 3>
反応工程 3は、反応工程 2中のカルボニル体 (XI)を、 5 -ビニル安息香酸誘導体 (I Π)から反応工程 2とは別工程にて調製するものである。最終的に、カルボニル体 (XI )は反応工程 2と同様にして化合物 (I)へ導くことが出来る。
[0166] 化合物 (XIII)の調製
化合物 (XIII)は、反応工程 2で示した 2- (フエニルァミノ) -5-ビニル安息香酸誘 導体 (V)からカルボニル体 (XI)への変換方法に準じて、 5_ビニル安息香酸誘導体 (III)から調製できる。
[0167] すなわち、 5—ビニル安息香酸誘導体 (III)を適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応 させることにより化合物 (XIII)を得ることができる。
[0168] 溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、 D MS〇、クロロホノレム、四塩化炭素、またはァセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは T HF、ジクロロメタンを挙げることができる。前記酸化剤としては、オゾン、四酸化ォスミ ゥムーメタ過沃素酸ナトリウム、塩ィ匕ルテニウム一メタ過沃素酸ナトリウムなどを挙げるこ とができる。前記反応は、通常、約 10°C—約 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、 約 2時間から約 2日間、好ましくは約 10時間かけて実施できる。
[0169] カルボニル体（XI)の調製
カルボニル体 (XI)は、反応工程 1で示した 5-ビュル安息香酸誘導体 (III)から 2—（ フエニルァミノ) -5-ビュル安息香酸誘導体 (V)への変換方法に準じて、化合物 (XII I)から調製できる。
すなわち、特許文献 (WO0064856)または文献（Μ· H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Dneze, synthetic communications, 32 ), 411-417 (2002))に記載された方法あるいは類似した方法を用いて行なうことができる
[0170] 具体的には、化合物 (XIII)と等量または過剰量のァニリン誘導体 (IV)とを、溶媒 中、塩基存在下にて反応を行なうことにより、カルボニル体 (XI)を得ることができる。 前記溶媒としては、例えば THFあるいはトルエンなどが挙げられ、好ましくは THF が挙げられる。
前記塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラ ジド、 n—ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられ、好ましく は、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムへキサメチルジシラジドが挙げられる
[0171] 前記反応は、通常、約 _78°C—約 25°Cにて、約 4時間から約 4日間、好ましくは約 1
日にわたり実施できる。 [0172] く反応工程 4>
反応工程 4は、特に式（1)で示される化合物 Iのうち、化合物 (XV)および化合物（
XVI)を、化合物 (XIV)力も調製する例を示したものである。
[0173] 化合物 (XIV)は、化合物 Iのうち、 R1がハロゲン原子、例えばヨウ素原子、臭素原子
、あるいは塩素原子、好ましくはヨウ素原子であるものである。
[0174] 化合物（XV)および（XVI)は、 R1がアルキニル基、またはアルケニル基であり、そ の不飽和結合が、 R2、 R3が存在しているベンゼン環に直接結合している炭素および それに隣接する炭素の間に存在する場合のものを意味する。また、 Rg— Rjは不飽 和結合上に存在する置換基を表す。
[0175] 化合物 (XV)の調製
化合物 (XIV)から化合物 (XV)への変換は、たとえば、園頭法 (文献 K. Sonogashira, Y. Tohda and N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 16, 44& -4470 (1975》を 用いて行なうことができる。具体的には、化合物 (XIV)を適当な溶媒、例えば THF 中、触媒量のパラジウム錯体、例えば (PPh ) PdCl、さらに、触媒量の銅試薬、例えば
3 2 2
ヨウ化銅、および適当な塩基、例えばトリェチルァミンあるいはハニグ塩基（Hunig's base)の存在下、アルキンと作用させることにより、化合物 (XV)を得ること力 Sできる。 前記反応は、通常、約 10°C—約 100°C、好ましくは約 40°C— 60°Cにて、約 2時間一 約 2日間かけて実施できる。
[0176] 化合物 (XVI)の調製（1)
また、化合物 (XIV)から化合物 (XVI)への変換は、反応工程 1で示した、 5_ヨウ素 ィ匕、 5 -臭素化安息香酸誘導体 (II)から 5 -ビニル安息香酸誘導体 (III)への変換方 法に準じて行なうことができる。
[0177] すなわち、化合物 (XIV)を適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化金属試薬と 反応させることにより化合物 (XVI)を得ることができる。前記溶媒としては、ジメチルホ ルムアミド、 THF、 DMS〇、イソプロパノール、メタノーノレ、エタノールなどが挙げられ 、好ましくは THF、あるいはイソプロパノールなどが挙げられる。前記遷移金属触媒と しては、例えばパラジウム錯体が挙げられ、具体的な例としては Pd(PPh ) , (PhCN)
3 4 2
PdCl ， (MeCN) PdCl ， Pd(dppf)Cl、あるいは (PPh ) PdClなどを挙げることができる。
2 2 2 2 3 2 2 前記ビュル化金属試薬としては、たとえばビュルィ匕マグネシウム試薬、ビュル化アル ミニゥム試薬、ビュル化珪素試薬、ビュル化ホウ素試薬、ビュル化亜鉛試薬、あるい はビュル化錫試薬などが挙げられ、好ましくはビュル化錫試薬（Stille法)あるいはビ ニル化ホウ素試薬（Suzuki法）が挙げられる。必要に応じ、反応系に適当な塩基、例 えばトリェチルァミンあるいはハニグ塩基（Hunig's base)、炭酸カリウム、炭酸セシゥ ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムェチラートなどを添加することができ る。
[0178] 前記反応は、通常、約 15°C—約 130°C、好ましくは約 60°C— 100°Cで、約 4時間 一約 4日間、好ましくは約 10時間にわたり実施できる。
当該反応は以下の文献を参照することにより容易に実施できる
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986， 25， 508-524·
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995， 95, 2457-2483
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999， 576, 147-168.
d) Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F.， Stan g， P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49- 97·
[0179] 化合物 (XVI)の調製 (2)
化合物 (XVI)は、前記化合物 (XV)を還元することによつても得られる。 還元方法としては、たとえば、溶媒中、リンドラー触媒存在下、水素添加を行なう方 法が挙げられる。前記溶媒としてはエタノール、メタノーノレ、へキサンなどが挙げられ る。反応は、通常、約 10— 30°C、好ましくは約 22°C (室温）にて、約 10分一約 2日間 力けて実施できる。
[0180] く反応工程 5>
前記反応工程 5は、式（1)で表される化合物（I)のうち、特に化合物 (XVIII)の製 造方法を示すものである。また、反応工程 1、 2にて得られる化合物（X)の R6が、特に 化合物 (XVII)のように表されるとき、反応工程 5を用いて化合物（XVIII)の製造を行う ことができる（このとき、 Rk、 Rmはそれぞれ独立して、水素原子または置換されていて もよい C1一 C4アルキル基であることを示す。前記— [CH ]m_(mは 1
2 一 4の整数）で 示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ Reは保護某で保護されてレ、てもよレ、水酸某で置換されてレ、てもよレ、C1_C4アルキル 基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 2以上の水素原子が で置換されて いる場合、それら は互いに同一又は異なっていてもよい。
[0181] 反応工程 5において、 Rm— M—Xは有機金属試薬を表し、例えば Mはマグネシウム、 亜鉛などが挙げられ、 Xはハロゲン (例えば、臭素、ヨウ素、塩素が挙げられ、好ましく は臭素またはヨウ素である）を意味してレ、る（Grignard法）。 Rm— M—Xで表される有機 どが挙げられ、好ましくはアルキルマグネシウムプロミド、を用いることができる。
[0182] 化合物（XVIII)の製造
化合物（XVII)から化合物（XVIII)への変換は、例えば Grignard法を用いて行うこと が出来る。具体的には、化合物 (XVII)を適当な溶媒、例えば THF、ジェチルエーテ ルなどが挙げられ、好ましくは THF中に溶解し、これに上記有機金属試薬、例えば ルマグネシウムブロマイドを加えて、カルボニルと作用させることにより、化合物（XVIII )を得ることが出来る。有機金属試薬は低温下で加え、徐々に昇温させる。通常、前 記反応は約- 80°C— 40°C、好ましくは約- 50°C— 0°C下にて、約 1時間一 1日間か けて実施できる。
[0183] く反応工程 6>
前記反応工程 6は、式（1)で表される化合物（I)のうち、特に化合物 (ΧΧΠ)の製造 方法を示すものである。また、化合物（XIX)は、反応工程 1または反応工程 2を用い て製造することができる。 Rn、 R°はそれぞれ独立して、水素原子または置換されてい てもよレ、C 1一 C4アルキル基である。
[0184] 化合物（XXI)の調製
化合物 (XXI)の調製は、化合物 (XIX)または化合物 (XX)のどちらからでも製造で きる。
[0185] 化合物 (XX)は化合物 (XIX)を適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより 達成できる。場合によっては、触媒量の酸化剤、および原料に対して等モル以上の 再酸化剤との組み合わせを用いることができる。 適当な溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、などが挙げられる。前記酸化剤と しては、四酸化オスミウムが挙げられる。適当な再酸化剤としては、 N—メチルモルフ ォリン一 N—ォキシドや、過酸化水素水を挙げることができる。
前記反応は、 0°C—室温にて、通常 1時間一 10日間、好ましくは約 1日にて実施で きる。
[0186] ォレフィン化合物（XIX)からアルデヒド化合物（XXI)への変換は、適当な溶媒中、 適当な酸化剤を作用させることにより達成できる。
適当な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。適 当な酸化剤としては、オゾン（ォゾニドの還元には、ジメチルスルフイド、トリフエニルホ スフインなどを用レ、る）、四酸化オスミウム メタ過ヨウ素酸ナトリウム、塩ィ匕ルテニウム -メタ過ヨウ素酸ナトリウム、などを挙げること力 Sできる。
前記反応は、 78度一室温にて、通常 1時間一 10日間、好ましくは約 1日にて実施 できる。
[0187] ジオール化合物（XX)から、アルデヒド化合物（XXI)への変換は、 （XX)を適当な溶 媒中、適当な酸化開裂剤を作用させることにより達成できる。適当な溶媒としては、ァ セトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、水、酢酸、含水塩化メチレン、などを挙 げること力 Sできる。適当な酸化開裂剤としては、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素 酸カリウム、四酢酸鉛などを挙げることができる。
前記反応は、 0°C—室温にて、通常 1時間一 10日間、好ましくは約 1日にて実施で きる。
[0188] 化合物（ΧΧΙΠ)の調製
アルデヒド化合物（XXI)からアミノ化合物 (ΧΧΠΙ)への変換は、化合物 (XXI)を溶媒 中、ァミン (ΧΧΠ)と、適当な溶媒中、適当な還元剤、および必要であれば適当な酸の 存在下、反応させることにより達成できる。
適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどを挙げることが できる。適当な還元剤としては、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシ ホウ素ナトリウム、ボラン-ピリジンコンプレックスなどを挙げることができる。適当な酸と しては、塩酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、などを挙げることができる。 前記反応は、通常、約 0°C— 80°Cにて、通常 1時間一 10日間、好ましくは約 1日に て実施できる。
[0189] く反応工程 7>
前記反応工程 7は、式（1)で表される化合物（I)のうち、特に化合物 (XXIV)の製造 方法を示すものである。また、化合物（I)のうち、特にォキシムエーテル部分が Z体で あるとき、反応工程 7を用いて化合物 (XXIV)の製造を行うことができる。
[0190] 化合物（XXIV)の製造
化合物（X)、 (XII)、 (XIV)、（XV)、（XVI)力 化合物（XXIV)への変換は、適当な 酸を用いて行うことができる。
[0191] 適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩ィ匕メチレン、トルエン、エタノールなどが 挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。前記酸としては、例えば PPTS (ピリンジニゥムパラトルエンスルホン酸）、パラトルエンスルホン酸、塩酸、など が挙げられ、好ましくは PPTSを挙げることができる。
[0192] 前記反応は、通常、室温一約 100°Cにて、約 1時間から約 2日間、好ましくは約 1日 にわたり実施できる。
[0193] 以上、本発明に係る化合物 Iの製造方法の一例を示したが、前記反応工程 1一 7に 示した目的化合物の単離 ·精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種 クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
[0194] 本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（1)で表される化合物 I の全ての立体異性体（例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー（シス及びトランス 幾何異性体を含む。 ) )、前記異性体のラセミ体、及びその他の混合物が含まれる。 特に本発明において、化合物 Iは立体異性体を含む。
[0195] また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、レ、くつかの互変異性 形態、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、並びにそれらの混合 物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物とし て存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変 異性体を記載することがある力 本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体 が含まれる。 [0196] さらに、本発明には、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体とは、回 転が制限された異性体に分割できる式（1)で表される化合物 Iを意味する。
[0197] これらの異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離 することができる。たとえば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法、たとえば、酒石酸 等の光学活性酸とのジァステレオマー塩に誘導し光学分割する方法等により、立体 的に純粋な異性体にすることができる。ジァステレオマーの混合物は分別結晶化、 各種クロマトグラフィー（たとえば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより分離できる。
[0198] 本発明に係る化合物 Iがフリー体として得られる場合、前記化合物 Iが形成してレ、て もよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換するこ とがでさる。
また、本発明に係る化合物 Iが、化合物 Iの塩、水和物、または溶媒和物として得ら れる場合、化合物 Iのフリー体に常法に従って変換することができる。
[0199] 本発明に係る化合物ほたはその医薬的に許容し得る塩は、優れた MEK阻害作用 を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防 剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。また、本発明に係る化合物 Iまたは その医薬的に許容し得る塩は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、膝臓癌、肝臓癌 、子宮癌、脳癌、前立腺癌、急性白血病、胃癌および非 -小細胞肺癌のような種々 の癌、乾癬、再狭窄、 自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬化症、また、心不全 続発症、異種移植片拒絶症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、嚢胞性繊維 症、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー症、糖尿病、敗血症性ショック、 HIV感染症な どの疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。特に、 MEKが高 発現している癌の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。
[0200] さらに、本発明は増殖性疾患、例えば癌を予防又は治療する方法に関するもので ある。本発明の他の態様は、固形または造血性の MEK—関連（ラス関連を包含する） 癌を治療する方法を包含する。癌の例は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、膝臓 癌、肝臓癌、子宮癌、脳癌、前立腺癌、急性白血病、胃癌および非 -小細胞肺癌を 包含する。 [0201] これらの方法は、開示した化合物ほたはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組 成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とする力またはこのような疾患ま たは状態に力かった患者に投与する工程を包含する。
[0202] 本発明の医薬組成物を、 MEK阻害剤、増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使 用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的 (静脈内的、筋肉内的、 皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲル またはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その 投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水 性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容 器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節 された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
[0203] 上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤 (コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味 矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0204] 例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等の デンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
[0205] コーティング剤としては、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナゥバロウ、パラフィン等 を挙げることができる。
[0206] 結合剤としては、例えばポリビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様 の化合物を挙げることができる。
[0207] 崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾さ れたデンプン.セルロース類を挙げることができる。
[0208] 安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息 香酸エステノレ類；クロロブタノ一ノレ、ベンジノレアノレコーノレ、フエニノレエチノレアノレコーノレ のようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエェ ノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
[0209] 矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げるこ とがでさる。
[0210] また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フエノール、クロ口クレゾ一 ル、精製水、蒸留水等を使用することができる。
[0211] 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキ シノレ 40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
[0212] 本発明の医薬組成物を、 MEK阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予 防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうるる塩の使 用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により 異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成 分 (ィ匕合物 I)として、経口剤の場合、一日につき体重 lkg当たり好ましくは 0. 1— 10 00mg、さらに好ましくは体重 lkg当たり 1一 300mgであり、一日当たりの使用量は、 普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは 10— 800mgの範囲にある。非経口 剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 1— 1000mg、さらに好ましくは 体重 lkg当たり 10— 800mgである。これを 1日 1回又は数回に分けて、症状に応じ て投与することが望ましい。
実施例
[0213] 以下本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定 されるものではない。
なお、 NMR解析は JEOL社製 JNM- EX270(270MHz)あるいは同社製 JNM- GSX400 ( 400MHz)を用いて行なレ、、 NMRデータは、 ppm (parts per million) ( δ )で示し、サン プル溶媒からのデューテリゥムロック信号を参照した。
質量スペクトルデータは、 JEOL社製 JMS-DX303あるいは同社製 JMS-SX/SX102A を用いて、または、 Agilent Technologies社製 Agilent 1100勾配高速液体クロマトグラ フィーを備えたマイクロマス（Finnigan社製 Navigator)を用いて得た。
比旋光度は、ナトリウム D線（589nm)を用いて室温で測定した。
市販の試薬を更に精製しないで用いた。室温とは 20— 25°C程度の範囲をいう。全 ての非水性反応は窒素雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮あるいは溶媒留去と は、ロータリーエバポレータを用いたことを意味する。 [0214] 化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調 製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、「 Greene and Wuts, Protective Groups m Organic Sythesis ( 2片 j¾、 John Wiley & Sons 1991)」に記載の方法により実施した。実施例中の化合物の番号は実施例に対 応した番号で、表 1、 2の化合物番号とは整合しない。
[0215] 〔実施例 1〕
(E)— 3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルォロ—4—ョード—フエニルァミノ)—N- (2—ヒドロキ シ エトキシ) _5_「（2—ヒドロキシーエトキシィミノ) メチル Ί一べンズアミド（化合物 1) の fi t
Figure imgf000133_0001
[0216] 工程 A
[2, 3， 4_トリフルォロ— 5_ョード—安息香酸の調製]
Figure imgf000133_0002
2， 3, 4—トリフルォ口- 5—ョードー安息香酸を、下記の文献記載の方法により合成し た (F. Mongin, E. Marzi, and M. Schlosser, European Journal of Organicし hemistry, 2771-2777 (2001)、特開平 11— 80075、特開平 11— 80076、 WO9807682)。
[0217] 工程 B
[2, 3， 4_トリフルォロ— 5_ビュル—安息香酸の調製]
Figure imgf000134_0001
工程 Aで調製した 2, 3， 4_トリフルォロ— 5_ョード—安息香酸 447mg(1.48mmol)に、 テトラヒドロフラン 10mLを加えて溶解し、アルゴン雰囲気下、これにトリス（ジベンジリ デンアセトン）二パラジウム 45mg(0.05mmol) (商品番号 32877-4、アルドリッチ社製）、 トリ- 2-フリルフォスフィン 23mg(0.01mmol)、ビエルトリブチルスズ 865 μ L(3.0mmol)をカロ えて、 40°Cで 3時間攪拌した。
[0218] 反応終了後、不溶物をセライトカラムで除去し、 lmol/L水酸化ナトリウム溶液 30mL をカロえた後、塩化メチレンを加えて分液操作を行った。再度、有機層に lmol/L水酸 化ナトリウム溶液 30mLを加えて分配した。得られた水層へ lmol/L塩酸溶液 60mLを 加えて水層を酸性にしたのち、塩ィ匕メチレン 50mLで 2回抽出した。分配し得られた 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去して得られ た生成物を、へキサンで洗浄してろ過し、さらに乾燥し、淡黄色固体の 2, 3, 4-トリフ ルオロー 5—ビニル-安息香酸 248.9mg (収率 83%)を得た。
[0219] 'H-NMRCCDCl , 270ΜΗζ) δ (PPM)： 5.54(1H, d, J=11.2Hz), 5.92(1H, d， J=17.8Hz),
3
6.78(1H, dd, J= 17.8, 11.2Hz), 7.95(1H, td， J=7.6, 2.6Hz)
EIMS m/z 202(M+')
[0220] 工程 C
[3, 4—ジフルオロー 2_ (2_フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ）— 5_ビュル—安息香 酸の調製]
Figure imgf000134_0002
2—フノレ才ロ _4—ョードア二リン 5.056g (21.336mmol)を、テトラヒドロフラン（脱水） 30mLに溶解し、攪拌しながら 2.0Mリチウムジイソプロピルアミド (ヘプタン.テトラヒドロ フラン ·ェチルベンゼン溶液) 13mL (26mmol)を一 78。C、アルゴン雰囲気下で滴下した
[0221] 5分後、工程 Bで調製した 2, 3, 4_トリフルォロ— 5_ビュル—安息香酸 1.724g (8.534 mmol)をテトラヒドロフラン (脱水） 20mLに溶解した溶液を、反応液中に滴下した。反 応温度を徐々に室温に上げた。その後 3日間攪拌し反応させた。
[0222] 反応液に lmol/Lの塩酸を加えて、反応液が pH3になるまでカ卩えた。続いてこの溶 液を酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた暗褐色の 固体は塩化メチレンでトリチユレーシヨンして、淡黄色固体の 3, 4—ジフルォロ _2_ (2 一フルオロー 4ーョードーフエニルァミノ） _5—ビニルー安息香酸を 2.352g (収率 66%)得 十 I'
[0223] 'H-NMRCCD OD, 270ΜΗΖ) δ (PPM) : 5.41(1Η, d, J=11.5Hz), 5.86(1H, d,
3
J=17.2Hz), 6.76(1H, td, J=8.6, 5.6Hz)， 6.79(1H, dd, J=17.2, 11.5Hz), 7.41(1H, m), 7.48(1H, dd,』=10.6， 2.0Hz), 8.05(1H, dd, 7.9, 2.0Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 420 (M+H)
[0224] 工程 D
[3, 4—ジフルオロー 2_ (2_フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ）— 5_ホルミル—安息 香酸の調製]
Figure imgf000135_0001
工程 Cで調製した 3, 4—ジフルオロー 2_(2—フルオロー 4ーョードーフエニルァミノ)一 5 —ビュル一安息香酸 200mg (0.477mmol)を、テトラヒドロフラン 20mL、水 lmLに溶解し た。この反応液に 0.1M四酸化オスミウム水溶液 1.0mL、メタ過ヨウ素酸ナトリウム
510mg (2.39mmol)を室温下に加えて、 2時間攪拌した。不溶物はセライトカラムにて 除去した後、酢酸ェチルで抽出した。
[0225] 抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた喑褐色の固体をメタノールでトリチユレ ーシヨンして淡黄色固体の 3, 4—ジフルオロー 2_(2_フルオロー 4_ョードフエニルアミ ノ)一 5—ホルミル一安息香酸を 133.6mg (収率 66 % )得た。
[0226] 'H-NMR( DMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 7.11(1H, td， J=8.6， 3.6), 7.53(1H, m),
6
7.71(1H, dd, J=10.2, 1.7Hz), 8.27(1H, dd， J=7.3, 1.3Hz), 10.00(lH,s), 10.08(1H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 422 (M+H)
[0227] 工程 E
[ (E) _N_[2_(t-ブチルージメチノレーシラニルォキシ)一エトキシ]一 5— {[2_(t_ブチルー ジメチルーシラニルォキシ)一エトキシィミノ]一メチル }一 3, 4_ジフォ口 _2_(2_フルォロ 一 4一ョード—フエニルァミノ)一べンズイミドの調製]
Figure imgf000136_0001
工程 Dで調製した 3, 4—ジフルオロー 2_(2_フルオロー 4_ョードフエニルァミノ)一 5_ ホルミル一安息香酸 130mg (0.309mmol)を、塩化メチレン（脱水） 5mLに溶解し、この 溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 42mg (0.309mmol)、 1—ェチル 3— (3—ジメチ ルァミノプロピル)—カルポジイミド塩酸塩 177mg (0.926mmol)、 N, N—ジイソプロピルェ チルァミン 161 μ L (0.926mmol)を室温、アルゴン気流下で加えてよく攪拌した。続い て、 0_[2_(t-ブチルージメチノレーシラニルォキシ)ーェチル]ーヒドロキシァミン
177mg(0.926mmol)を加えて、 17時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸： 抽出した。 [0228] 抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質を、メガボンドエルート シリカゲル (バリアン社、 10g)で精製した。 10%酢酸ェチル Zへキサン溶出部から、 N_[2_(t-ブチルージメチルーシラニルォキシ)一エトキシ]一 5— {[2— (t -ブチノレージメチ ノレ—シラニルォキシ)—エトキシィミノ]—メチル }_3, 4—ジフォ口— 2— (2—フルォロ— 4—ョ 一ドーフエニルァミノ)—ベンズイミド 137.1mg (収率 58%)を淡黄色固体として得た。
[0229] 'H-NMR( CDC1， 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 0.08(6H，s)， 0.09(6H， s), 0.87(9H,s),
0.91(9H,s), 3.92(4H,m), 4.12(2H,m), 4.26(2H,m), 6.64(1H, td， J=8.6, 5.3Hz), 7.35(lH,m), 7.41(1H, dd, J=10.3, 1.7Hz)， 7.73(1H, br.s), 8.22(lH,s), 8.78(lH,br.s), 9.43(1H, br.s)
EIMS m/z 767(Μ+·)
[0230] 工程 F
[ (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)一 N— (2—ヒドロキ シ一エトキシ) _5_[ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ)ーメチル]一べンズアミド（化合物 1) の調製]
Figure imgf000137_0001
工程 Eで調製した、 N_[2— (t-ブチルージメチルーシラニルォキシ)一エトキシ]一 5— {[2 一 (t-ブチノレージメチルーシラニルォキシ)一エトキシィミノ]一メチル }一 3, 4—ジフォロー 2— (2—フルォロ一 4—ョード一フエニルァミノ)一べンズイミド 410mg (0.534mmol)を、テトラヒド 口フラン (脱水） 20mLに溶解し、室温下、テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリド（ lmol/Lテトラヒドロフラン溶液） 1.4mL (1.4mmol)滴下し 4時間攪拌した。
[0231] 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸ェチルにて抽出した。抽 出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し た。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質をメガボンドエルートシリカ ゲル (バリアン社、 5g)で精製した。 100%酢酸ェチル溶出部より得られた淡黄色固 体を、酢酸ェチルにてトリチュレーシヨンし、 白色固体の 3, 4—ジフルォロ _2_(2—フ ルォ口— 4—ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—5— [ (2—ヒドロキシ— エトキシィミノ)ーメチル]一べンズアミド (化合物 1) 134mg (収率 47%)を得た。
[0232] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 3.72(2H, t, J=4.9Hz), 3.82(2H, t, J=4.9Hz),
3.95(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 4.26(2H, dd， J=4.9, 4.6), 6.72(1H, td， J=8.6, 4.3Hz), 7.39(1H, m), 7.47(1H, dd, J=10.6, 1.6Hz), 7.81(1H, dd, J=4.9, 1.6Hz)， 8.29(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 540 (M+H)
[0233] 〔実施例 2〕
(E)—2— (4—ェチニルー 2—フルォロ—フエニルァミノ） -3, 4—ジフルォロ— N— (2—ヒド 口キシーエトキシ)一 5_「（2-ヒドロキシーエトキシィミノ) -メチル Ί一べンズアミド（化合物
2)の製造
Figure imgf000138_0001
[0234] 工程 A
[ (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_トリメチルシラニルェチ二ルーフェニル ァミノ)一 N— (2—ヒドロキシーエトキシ)一 5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]一べ ンズアミドの調製]
Figure imgf000139_0001
実施例 1で製造した 3, 4—ジフルオロー 2_(2_フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズァ ミド 334mg (0.620mmol)を、テトラヒドロフラン（脱水） lOmLに溶解した。さらに、室温下 で、（PPh ) PdCl 21mg (0.031mmol) (20,867-1、アルドリッチ社製）、ヨウ化銅 llmg (
0.0062mmol)、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン130microL (0.774mmol)、トリメチル シリルアセチレン lmLを添加し、 50°Cで 2時間攪拌した。
[0235] 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、褐色油状物質を酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した 。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた褐色の油状物質をプレセップシリカゲル (和光 純薬社、 10g)で精製した。 10%メタノール/塩化メチレン溶出部より 3, 4-ジフルォロ —2— (2—フルォロ— 4—トリメチルシラニルェチ二ルーフエニルァミノ)一 N— (2—ヒドロキシ 一エトキシ)一 5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ)ーメチル]一べンズアミドを黄色固体と して 239.6mg (収率 79%)を得た。
[0236] 'H-NMRCCDCl， 270ΜΗζ) δ (PPM) : 0.24(9H,s), 2.58(1H, br.s), 3.80(2H, m),
3.95(2H, m), 4.11(2H, m), 4.31(2H, m), 6.77(1H, td， J=8.2, 5.3Hz)， 7.15(1H, dd, J=6.6， 2.0Hz), 7.18(1H, dd, J=11.5, 1.7Hz)， 7.76(1H, br.d, J=6.6Hz)， 8.23(lH,s)， 8.77(1H, br.s), 9.75(1H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 510 (M+H)
[0237] 工程 B
[ (E) -2- (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）—3， 4—ジフルォロ— N— (2—ヒド 口キシ—エトキシ） _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] - 物 2)の調製]
Figure imgf000140_0001
工程 Aで得られた 3, 4—ジフルオロー 2_(2—フルオロー 4一トリメチルシラニルェチ二 ルーフエニルァミノ)一 N— (2—ヒドロキシーエトキシ)一5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ） ーメチル]—ベンズアミド 231.1mg (0.454mmol)をテトラヒドロフラン（脱水） 10mLに溶解 した。室温下、テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリド（lmol/Lテトラヒドロフラン溶 W) 0.5mL (0.5mmol)滴下し 30分 攪拌した。
[0238] 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸ェチルにて抽出した。抽 出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し た。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた黄色の油状物質をメガボンドエルートシリカ ゲル (バリアン社、 10g)で精製した。 5%メタノール/塩化メチレン溶出部より得られた 淡黄色固体を 20%酢酸ェチル /へキサンにてトリチュレーシヨンし、淡黄色固体の 2_ (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— N— (2—ヒドロキシ— エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ)—メチル]—ベンズアミド（ィ匕合物 2) 147.3mg (収率 74%)を得た。
[0239] 'H-NMRCCD OD, 270ΜΗΖ) δ (PPM) : 3.45(1Η, s), 3.72( 2H, dd， J=4.9, 4.3Hz),
3
3.82(2H, dd, J=5.3, 4.6Hz), 3.96(2H, dd， 4.9, 4.3Hz), 4.27(2H, t， J=4.9Hz), 6.85(1H， td， J=8.6, 4.6Hz), 7.18(2H, m), 7.83(1H, dd,』=7.0， 2.0Hz), 8.39(lH,s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 438 (M+H)
[0240] 〔実施例 3〕
(E) -3. 4—ジフルォロ 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ） -N- (2—ヒドロキ シ—エトキシ」 -5- (ヒドロキシイミノメチル)一べンズアミド（ィ匕合物 3)の製造
Figure imgf000141_0001
[0241] 工程 A
N— [ 2— (t—ブチルジメチルシラニルォキシ)—エトキシ]—3 , 4—ジフルォロ— 2— ( 2—フ ルオロー 4—ョードフエニルァミノ）_5—ビュル—ベンズアミドの調製
Figure imgf000141_0002
実施例 1の工程 Cで調製した 3, 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4ーョードーフエ二 ルァミノ） _5—ビュル一安息香酸（6.2 g, 14.8 mmol)を塩化メチレン（100 ml)に溶解し 、 0_[2_ (t_ブチルジメチルシラ二ルォキシ)—ェチル]ーヒドロキシルァミン（3.40 g， 17.8 mmol) , 1一ェチル 3— (3—ジメチルァミノプロピル)一カルボジイミド塩酸塩（3.40 g,
17.8 mmol) , 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (3.0 g， 22.1 mmol),および Ν,Ν ージイソプロピルェチルァミン (5.1 ml, 29.6 mmol) をカロえ、室温にて 20時間攪拌した
[0242] 反応液を減圧濃縮し、水（300ml)を加え、酢酸ェチル（500 ml)にて抽出した。有機 層を飽和食塩水（200 ml)で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (500 g、 n—へキサン/酢酸ェチル（20 : 1) )に て精製し、 N_[2_ (t_ブチルジメチルシラ二ルォキシ)—エトキシ ]_3， 4—ジフルォロ —2— (2—フルォロ— 4—ョードフエニルァミノ）— 5—ビュル—ベンズアミド（6.36 g, 73 %) を淡黄色固体として得た。
[0243] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.07 (6H, s)， 0.86 (9H， s), 3.91 (2H, dd， J =
5.0, 4.0 Hz), 4.07 (2H, dd， J = 5.0, 4.0 Hz), 5.44 (1H， d, J = 11.2 Hz), 5.81 (1H， d, J = 17.5 Hz), 6.57 (1H, td, J = 8.9， 5.0 Hz), 6.74 (1H, dd， J = 17.8, 10.9 Hz), 7.32 (1H, br. d， J = 7.9 Hz), 7.37 - 7.42 (2H, m), 8.20 (1H， br. s)， 9.38 (1H， br. s) ESKLC/MS positive mode) m/z 593 (M+H)
[0244] 工程 B
N— [2_ (t_ブチルジメチルシラニルォキシ）—エトキシ ]—3, 4—ジフルォロ _2_ (2—フ ルオロー 4_ョードフエニルァミノ）— 5_ホルミルーベンズアミドの調製
Figure imgf000142_0001
[0245] 工程 Aで製造した N_[2_ (t_ブチルジメチルシラニルォキシ)一エトキシ] _3, 4—ジ フルオロー 2— (2—フルオロー 4—ョードフエニルァミノ）— 5—ビニノレーべンズアミド（6.35 g， 10.7 mmol)を、 THF (100 ml)および水（30ml)の混合溶媒に溶解し、 10°Cにて四 酸化オスミウム水溶液（0.1 mM, 2ml, 0.2 mmol)、およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム (9.0 g， 42.1 mmol)を加え、室温にて 17時間攪拌した。不溶物はセライトカラムにて除去し た後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ 300g、 n—へキサン Z酢酸ェチル（5 : 1) )にて精製し、 N_ [2_ (t_ブチルジメチルシラ 二ルォキシ）—エトキシ ]_3, 4—ジフルォ口— 2_ (2—フルォロ— 4_ョードフエニルァミノ ) _5_ホルミルーベンズアミド（3.24 g 51%)を褐色固体にて得た。 [0246] 'H-NMR( CD OD, 270MHz) δ (PPM) 0.11 (6H, s)， 0.78 (9H， s), 3.97 (2H, dd， J =
5.1, 4.3 Hz), 4.13 (2H, dd， J = 4.6, 4.3 Hz), 6.82 (1H， td, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.30 - 7.38 (2H, m), 7.78 (1H， dd, J = 6.8, 2.2 Hz), 9.64 (2H, br s), 10.15 (1H, s) ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0247] また副生成物として脱 TBDMS化された化合物 3， 4—ジフルオロー 2_ (2—フルォ口- 4—ョード—フエニルァミノ）— 5—ホルミル—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド（ 1.96g、 38%) (下記の式）を黄色固体として得た。
Figure imgf000143_0001
[0248] H-NMR(DMSOd- 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.17(1H, d， J=4.6Hz), 3.59(2H， t， J=4.6Hz),
3.85(2H, t， J=4.6Hz), 6.99(1H, td, J=8.9, 3.0), 7.48(1H, d=8.3Hz), 7.67(1H, d， J=10.9Hz)， 7.86(1H, d， J=6.9Hz), 9.64(1H, br.s), 10.02(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 481 (M+H)
[0249] 工程 C
(E)— N— [ 2- (t—ブチルジメチルシラニルォキシ）—エトキシ]—3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4_ョードフエニルァミノ）_5—(ヒドロキシイミノメチル）—ベンズアミドの 調製
Figure imgf000144_0001
[0250] 工程 Bで調製した N_[2_ (t_ブチルジメチルシラニルォキシ)一エトキシ] _3, 4—ジ フルォロ— 2— ( 2—フルォロ— 4—ョ一ドフエニルァミノ）—5—ホルミルーベンズアミド（ 10 · 5 mg, 17.7 /i mol)を、エタノール（1.5 ml)に溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩（40 mg, 0.57 mmol) および飽和重曹水（0.3ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液に 水 (5 ml)を加え、酢酸ェチル（6 ml x 3)にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水 (8 ml)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ（Pres印（r) Silicagel,和光純薬社製、 10g、 n—へキサン Z酢酸 ェチル (4 : 1) )にて精製し、 N— [2_ (t—ブチルジメチルシラニルォキシ)一エトキシ]一 3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョードフエニルァミノ）— 5— (ヒドロキシイミノメ チル)—ベンズアミド（5.0 mg, 46 %)を得た。
[0251] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.05 (6H x 1/2, s), 0.09 (6H x 1/2, s)， 0.85
(9H x 1/2, s)， 0.87 (9H x 1/2, s)， 3.87 - 3.95 (2H, m), 4.09 (2H x 1/2, dd, J = 4.6, 4.3 Hz), 4.31 (2H x 1/2, t, J = 4.3), 6.59 (1H x 1/2, td， J = 8.6, 7.3 Hz), 6.66 (1H x 1/2, td， J = 8.6, 5.0 Hz), 7.35 (1H x 1/2, br. d， J = 9.2 Hz), 7.41 (1H x 1/2, dt, J = 10.2， 1.7 Hz), 7.60 (1H x 1/2, br. s), 7.67 (1H x 1/2, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 8.25 (1H x 1/2, s)， 8.38 (1H x 1/2, s)， 8.55 (1H x 1/2， dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.78 (1H x 1/2, br. s), 9.27 (1H x 1/2, br. s), 9.36 (1H x 1/2, br. s), 9.46 (1H x 1/2， br. s), 10.85 (1H x 1/2， br. s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 610 (M+H)
[0252] 工程 D
(E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）— N— (2—ヒドロキ シ一エトキシ) -5- (ヒドロキシイミノメチル)—ベンズアミド（化合物 3)の調製
Figure imgf000145_0001
[0253] 工程 Cで調製した N_[2_ (t_ブチルジメチルシラ二ルォキシ)—エトキシ ]_3， 4—ジ フルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョードフエニルァミノ） -5- (ヒドロキシイミノメチル）—ベ ンズアミド（5.0 mg, 46 %) (2種の幾何あるいはアトロプ異性体混合物）（5.0 mg, 8.2 μ mol)を THF (lml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニゥム（1Μ THF溶液、 30 μ \, 30 μ mol)を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応液に水（8 ml)を加え、酢酸ェチル (8 ml x3)にて抽出した。有機層を合わせ、 0.1N塩酸（8 ml)、飽和食塩水（8 ml)で洗 浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフ ィ（メルク社製、 Silicagel 60 F254, 0.5mm厚、 CH2C12/MeOH (10:1))にて精製し、 3 ， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ） -N- (2—ヒドロキシ—エト キシ) _5—(ヒドロキシイミノメチル)一べンズアミド（3.9 mg, 96%) (ィ匕合物 3)を白色固体 として得た。
[0254] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.71 (2H, dd， J = 4.9, 4.3 Hz), 3.93 (2H， dd,
J = 4.6, 4.3 Hz), 6.70 (1H， td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.38 (1H， dt， J = 8.3, 1.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.9, 2.0 Hz), 7.80 (1H， br. d, J = 5.9 Hz), 8.21 (1H， s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 496 (M+H)
[0255] 〔実施例 4〕
(E) _3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エト キシ )_5-「(3-ヒドロキシ-プロボキシィミノ) -メチル Ί -ベンズアミド（化合物 4)
Figure imgf000146_0001
imm [ so]
(U+n)ZQ ζ/ω (apoui eATiisod S 31)IS3
(s 'Ηΐ) ·8 '(ΖΗ9"9=Γ 'P-Jq 'HI)^8" '^ΗΟ'Ζ '6-εΐ=Γ 'PP 'HT)I2-Z
'(ΖΗ6"8=Γ 'P-Jq 'Ηΐ)ΖΓΖ '(ΖΗ6· '2·8=Γ 'PI 'Ηΐ) 8·9 '(ZH8"9 '9·9=Γ 'PP 'Η 62·
'(ζΗε· '9· =f 'PP 'Η2)96·ε '(ζΗε· '9· =1" 'PP 'ΗΖ)Ζΐ '(ζΗε-9 '9"9=Γ 'ΡΡ 'Η 89Έ
'(s 'Ηΐ)9 Έ '(ζΗε"9=Γ "um '\ z)W\ (Wdd) 9 { OLZ 'GO QD )HPNN-HT
Figure imgf000146_0002
(s ^ 、 xベ^ -L /^ - 、 - 、^ c^ - ε)」- s- ( 、^
- 、^ c^3-2)-N- ^/^^- 'ε-( -ェ厶 / ^ェ- i m [9 o]
(H+n) ^9 ζ/ω (apoui eAiijsod SPN/31)ISa
(s 'Ηΐ) 8 '(ΖΗ0·2 '£ =[ 'PP 'Ηΐ)ΐ8·Ζ '(ΖΗ0 '9·0ΐ=ί" 'PP ' \)LVL U\ 'ε·8=ί" 'W 'Ηΐ)6ε· '(ΖΗ9· '9·8=ί" 'Ρΐ Ήΐ)Ζ 9 '(ζΗε·9=ί"
Ί 'Η 62· '(ζΗε· '6· =1" 'PP 'HZ)96"G '(ζΗε· '6· =ί" 'PP 'ΗΖ)Ζ £ '(ζΗε·9=ί"
Ή 89·ε '(ζΗε·9=ί" "um '\ z)w\ (wdd) 9 { oLz 'αο'αο )ΗΡΝΝ-ΗΈ
Figure imgf000146_0003
T0SCl0/l700Zdf/X3d 9ひ簡 SOOZ OAV -ニルァミノ) __N— (2—ヒドロキシ—エトキシ) _—ベンズアミド
Figure imgf000147_0001
'H-NMRC CD OD, 270MHz) δ (PPM) 3.71(2H, dd, J=4.9, 4.3Hz), 3.94(2H, dd,
3
J=4.9, 4.3Hz), 4.69(2H, dt, J=5.6, 1.3Hz), 5.23(1H, dd, J=10.6, 1.3Hz), 5.33(1H, dd, J=17.2, 1.7Hz), 6.01(1H, quadruple of triplet J=17.2, 10.6, 5.6Hz)， 6.71(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.38(1H, d, J=8.2Hz), 7.47(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.80(1H, dd, J=6.9, 2.0Hz), 8.27(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 536 (M+H)
〔実施例 7〕
(E) _d卜 5_「(2,3 -ジヒドロキシ -プロポキシィミノ) -メチル Ί_3,4-ジフルォロ- 2_(2_フル ォロ -4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ -エトキシ) -ベンズアミド（ィ匕合物 7)
Figure imgf000147_0002
H-NMR( CD OD, 400ΜΗζ) δ (PPM) 3.58(1H, dd, J=11.2, 5.9Hz), 3.63(1H, dd,
3
J=11.2, 4.9Hz), 3.77(2H, m), 3.95(1H, m), 4.00(2H, m), 4.16(1H, dd, J=11.2, 6.3Hz), 4.26(1H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 6.67(1H, td, J=8.8, 4.9Hz), 7.36(1H, d, J=8.3Hz)， 7.44(1H, dd, J=10.7， 1.5Hz), 7.89(1H, br.d, J=6.3Hz), 8.27(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 684(M+H) [0259] 〔実施例 8〕
(E) -dl- 5-「(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシィミノ)_メチルト2-(4-ェチニル_2_フルォロ -フエニルァミノ)- 3,4-ジフルォ口- N- (2-ヒドロキシ -エトキシ) -ベンズアミド（ィ匕合物 8)
Figure imgf000148_0001
H-NMR( CD OD, 400ΜΗζ) δ (PPM) 3.46(1H, s), 3.60(2H, m), 3.72(2H, t,
J=4.4Hz), 3.95(2H, t, J=4.4Hz), 3.96(1H, m)， 4.18(1H, dd, J=11.2, 6.3Hz)， 4.29(1H, dd, J=11.2, 4.9Hz), 6.85(1H, td， J=8.3, 4.9Hz), 7.17(1H, d, J=8.8Hz), 7.21(1H, d, J=13.2Hz), 7.84(1H, d, J=5.4Hz), 8.30(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 468(M+H)
[0260] 〔実施例 9〕
(E) _3, 4—ジフルォロ— 2_ (2_フルォロ— 4_ョードフエニルァミノ）— 5_「（2—ヒドロキ シェ tキシ^!ミノ）ーメチル] _Ν_ί3—ヒトロキシプロポキシ )_ベンズアミヒ
Figure imgf000148_0002
[0261] 工程 A
5-{「2-(tert-ブチル-ジメチル -シラニルォキシ) -エトキシイミノ メチル 3,4-ジフルォ 口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -安息香酸の調製
Figure imgf000149_0001
[0262] 実施例 1工程 Dで得られたアルデヒド体 3， 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4—ョー ドーフエニルァミノ) _5_ホルミル一安息香酸を塩化メチレンに懸濁させ、等モル量の 0 _[2— (t -ブチノレージメチルーシラニルォキシ)ーェチル]ーヒドロキシァミンを加え、室温 にて攪拌する。反応液を濃縮し、溶媒を除去すると、粗ィ匕合物として 5_{[2-(tert-プチ ル-ジメチル -シラニルォキシ) -エトキシィミノ]-メチル }_3, 4-ジフルォロ _2_(2_フルォロ _4_ョード -フヱニルァミノ) -安息香酸を得る。得られた粗ィ匕合物をそのまま次の反応 に用いた。
[0263] ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0264] 工程 B
5-{「2-(tert-ブチル-ジメチル -シラニルォキシ) -エトキシィミノトメチル N-「3-(tert-ブ チル-ジメチル -シラニルォキシ) -プロポキシ 1-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョー ド-フエニルァミノ) -ベンズアミドの調製
Figure imgf000149_0002
[0265] 工程 Aで得られた 5-{[2-(tert-ブチル-ジメチル -シラニルォキシ) -エトキシィミノ] -メ チル }-3, 4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -安息香酸（166.4 mg, 0.280 mmol)を塩化メチレン（4 ml)に溶解し、 0-[3_(tert-ブチル-ジメチル-シラエル ォキシ) -プロピル] -ヒドロキシルァミン（92.3 mg, 0.449 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール (49.2 mg, 0.321 mmol)、 1_ェチル 3_(3—ジメチルァミノプロピル)—カルボ ジイミド塩酸塩（131 mg, 0.683 mmol)、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（0.4 ml)を 加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水（20 ml)をカ卩え、塩化メチレンにて抽出し た。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウム (無水）にて乾燥し、減圧濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-hexane:AcOEt = 5: 1)にて精製し、 5- {[2-(tert -ブチル-ジメチル -シラニルォキシ) -エトキシィミノ] -メチルト N- [3-(tert-ブ チル -ジメチル -シラニルォキシ) -プロポキシ ]_3, 4-ジフルォロ _2_(2_フルォ口- 4-ョー ド-フエニルァミノ) -ベンズアミド（101.5 mg, 36%)を得た。
[0266] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.06 (6H, s)， 0.09 (6H， s), 0.90 (9H, s), 0.91
(9H, s)， 1.92 (2H， quin, J = 5.9 Hz), 3.79 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.26 (2H， dd, J = 5.6, 4.6 Hz), 6.65 (1H, td, J = 8.6, 5.3 Hz), 7.35 (1H， br.d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.3， 2.0 Hz), 7.71 (1H， dd, J = 7.3, 2.3 Hz), 8.23 (1H， s), 8.71 (1H, br. s), 9.27 (1H, br. s).
[0267] 上記縮合反応で用いた 0-[3-(tert-ブチル-ジメチル -シラニルォキシ) -プロピル] -ヒ ：ンは下記文献記載の方法で調製した。
Si、 0 0
NHゥ
Harnden, Michael; Wyatt, Paul G. ; Boyd, Malcolm R. ; Sutton, David, J.Med.Chem., 33, 1990， 187-196.
[0268] 工程 C
(E) _3, 4—ジフルォロ— 2_ (2_フルォロ— 4_ョードフエニルァミノ）— 5_「（2—ヒドロキ シェヒキシィミノ) _メチル 1 N— (3—ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミドの調製
Figure imgf000150_0001
[0269] 工程 Bで得られた 5_{[2-(tert_ブチル -ジメチル-シラニルォキシ)-エトキシィミノ] -メ チル }_N-[3_(tert_ブチル -ジメチル-シラニルォキシ)-プロポキシ ]_3,4 -ジフルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)-ベンズアミド（101.5 mg, 0.139 mmol)をテト ラヒドロフラン（5 ml)に溶解し、フッ化テトラ n-ブチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラ ン溶液、 0.5 ml, 0.5 mmol)を加え、室温にてー晚攪拌した。反応液に水（8 ml)およ び飽和食塩水（2 ml)をカロえ、酢酸ェチル（15 ml x 2)にて抽出した。有機層を合わせ 、飽和食塩水（15 ml X 2)にて洗浄、硫酸ナトリウム (無水）にて乾燥後、減圧濃縮し た。残渣を分取用 TLCにて精製し、（E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョ ードフエニルァミノ） _5_[ (2—ヒドロキシエトキシィミノ）ーメチル]— N— (3—ヒドロキシプ ロポキシ）ベンズアミド（29.5 mg, 38%)を得た。
[0270] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.85 (2H, quin, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, t, J =
3
6.3 Hz), 3.82 (2H, dd， J = 5.0, 4.0 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H， dd, J = 5.3, 4.6 Hz), 6.71 (1H, td, J = 8.9, 4.6 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.80 (1H， dd, J = 7.3, 2.3 Hz), 8.28 (1H， s).
ESKLC/MS positive mode) m/z 554(M+H)
[0271] 〔実施例 10〕
(E) _N—ァリルォキシ一 3, 4—ジフルォロ— 2_ (2—フルォロ— 4_ョードフエニルァミノ） —5—LL2—ヒドロキシエトキシィミノ」—メチル 1ベンズアミド
Figure imgf000151_0001
[0272] 工程 A
N-ァリルォキシ -5-i「2-(tert-ブチル-ジメチル -シラニルォキシ) -エトキシィミノ Ί-メチ ノレ }_3,4 -ジフルォ口- 2-(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)-ベンズアミドの調製
Figure imgf000152_0001
[0273] 実施例 9工程 Aで得られる 5-{[2-(tert_ブチル -ジメチル -シラニルォキシ) -エトキシィ ミノ] -メチル}-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -安息香酸を原 料とし、実施例 9工程 Bと同様の反応条件下、〇-ァリルヒドロキシノレアミンと縮合させ ることによって得られる。
[0274] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.09 (6H, s)， 0.91 (9H， s), 3.91 (2H, t, J =
3
5.0 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.38 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.06 (1H， ddt, J = 17.2, 10.6， 6.6 Hz), 6.64 (1H， td， J =
8.6, 4.6 Hz), 7.35 (br. d, J = 8.9 Hz), 7.41 (1H, dd， J = 9.9, 1.7 Hz), 7.71 (br. d, J = 5.0 Hz), 8.14 (1H， s), 8.60 (1H, br, s), 8.80 (1H, br. s).
ESKLC/MS positive mode) m/z 650(M+H)
[0275] 上記縮合反応で用いた〇—ァリルヒドロキシルァミンは購入可能試薬（Fluka社製）で める。
Figure imgf000152_0002
[0276] 工程 B
(E)—N—ァリルォキシ 3, 4—ジフルォロ _2_ (2—フルォロ— 4_ョードフエニルァミノ） _5 U2—ヒビロキシエト _キシイミ/) メチル _Ίベンズアミドの調製
Figure imgf000153_0001
[0277] 上記工程 A得られた化合物を実施例 9工程 Cと同様な条件下、脱シリル化を行うこと によって得られる。
[0278] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.82 (2H, dd， J = 5.0, 3.6 Hz), 4.26 (2H， dd,
3
J = 6.3, 5.0 Hz), 4.36 (2H， d, J = 6.3 Hz), 5.25 (1H， ddd, J = 10.2, 1.0, 0.7 Hz), 5.33 (1H， dq, J = 17.5, 1.3 Hz), 6.00 (1H, ddt, J = 16.8, 10.6, 6.6 Hz), 6.71 (1H, td, J = 8.9, 4.6 Hz), 7.39 (1H， ddd, J = 8.3， 2.0, 1.3 Hz), 7.48 (1H， dd, J = 10.9， 2.0 Hz), 7.62 (1H， dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 8.29 (1H, s).
ESKLC/MS positive mode) m/z 536(M+H)
[0279] 〔実施例 11〕
(E) -dl-N-(2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシ）_3, 4—ジフルオロー 2_ (2_フルオロー 4 —ョードフエ二ルァミノ) __5_Li2—ヒドロキシエトキシィミノ) __メチル]ベンズアミド
Figure imgf000153_0002
[0280] 実施例 10工程 Aで得られた N-ァリルォキシ -5-{[2-(tert-ブチル -ジメチル-シラニ ルォキシ) -エトキシィミノ] -メチル}-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニル ァミノ) -ベンズアミド（73.2 mg, 0.113 mmol)をテトラヒドロフラン（4 ml)に溶解し、四酸 ィ匕オスミウム（0.1 M水溶液、 0.113 ml, 0.011 mmol)および過酸化水素水（30%水溶 液、 0.1 ml)を加え、室温にて 5時間、 4°Cにて 3日間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリ ゥム水溶液をカ卩え、その後、 pHが約 6になるように 1N塩酸をカ卩えた。酢酸ェチル (8 ml X 3)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム（無水）に て乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗化合物 (77.5 mg)を実施例 9工程 Cと同様な条 件下、脱シリル化を行うことによって（E)_d卜 N_ (2， 3—ジヒドロキシ—プロポキシ )_3 ， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョードフエニルァミノ）— 5— [ (2—ヒドロキシェトキ シィミノ）—メチル]ベンズアミド（41.5 mg, 65%)を得た。
[0281] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.55 (1H, dd， J = 11.2, 5.3 Hz), 3.60 (1H， dd,
3
J = 11.2, 4.3 Hz), 3.80-3.90 (4H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 4.26 (2H， dd, J = 4.6, 3.6 Hz), 6.72 (1H， td， J = 8.6， 4.3 Hz), 7.39 (1H， br d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 10.6, 1.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.9, 2.0 Hz), 8.29 (1H， s).
ESKLC/MS positive mode) m/z 570(M+H)
[0282] 〔実施例 12〕
(E)—3,4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョードフエニルァミノ）—N— (2—ヒドロキシ —エ キシ」—5—「12—ヒ K口キシー 2—メチループロポキシィミノ) _ーメチルトベンズアミ Hi 化合物 12)の製造
Figure imgf000154_0001
[0283] 工程 A
1_アミノォキシ一 2—メチル- -2 -オール塩酸塩の調製
Figure imgf000154_0002
1一アミノォキシー 2—メチル- -2 -オール塩酸塩の調製を、以下の文献記 載の通り行った。 Monatsh Chem Verw Teile Andere Wiss (1961) 92p725-739
[0284] 工程 B
(E)—3,4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョードフエニルァミノ）—N— (2—ヒドロキシ —エトキシ)— 5— [ (2—ヒドロキシ— 2_メチル—プロボキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド（ 化合物 12)の調製
H
Figure imgf000155_0001
[0285] 実施例 3の工程 Βにおいて、 Ν— [2— (t一ブチルジメチルシラニルォキシ)一エトキシ ]_3, 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4_ョードフエニルァミノ）— 5_ホルミル—ベンズ アミドの調製時に副生成物として得られた 3,4—ジフルオロー 2_ (2_フルオロー 4—ョー ドフエニルァミノ— 5—ホルミル—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド 32mg ( 0.067mmol)を、塩化メチレン（3. OmL)、 N，N—ジイソプロピルェチルァミン lmlに溶解し 、室温下、上記工程 Aにて調製した 1_アミノォキシー 2—メチループロパン一 2—オール 塩酸塩を加え、 16時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、褐色油状物質を酢酸ェチルにて抽出した。抽出 液は、 0.1N塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、ろ過した。溶媒を減圧下留去し得られた褐色の油状物質はメガボンドエルート シリカゲル (バリアン社、 5g:溶出溶媒 5%塩化メチレン/メタノール)で精製し、淡褐色 固体の 3,4—ジフルォロ— 2_ (2—フルォロ— 4_ョードフエニルァミノ） _N_ (2—ヒドロキ シ一エトキシ)一 5— [ (2—ヒドロキシ一 2-メチル一プロポキシィミノ）一メチル] -ベンズアミド 24.4mg (65%) (化合物 12)を得た。
[0286] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.30(6H, s), 3.72(2H, m), 3.94(2H, m),
3
4.08(2H, s)， 6.72(1H, m), 7.38(1H, d=8.6Hz), 7.47(1H, d, J=10.9Hz), 7.80(1H, br.d, J=5.3Hz), 8.30(1H, s) ESKLC/MS positive mode) m/z 568 (M+H)
[0287] 〔実施例 13〕
(E) -2- (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）—3, 4—ジフルォロ— N— (2—ヒド 口キシ—エトキシ） _5_「（2—ヒドロキシ _2_メチル—プロボキシィミノ）—メチル卜べンズ アミドの製造
Figure imgf000156_0001
[0288] 工程 A
(E)—3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—トリメチルシラニルェチ二ルーフエニルァ ミノ） _N_ (2—ヒドロキシ一エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ _2—メチノレプロポキシィミノ）一 メチル]—ベンズアミドの調製
H
Figure imgf000156_0002
[0289] 〔実施例 12〕で製造した 3,4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4一ョードフエニルァミノ ) _N_ (2—ヒドロキシーエトキシ） -5-[ (2—ヒドロキシー 2—メチノレープロポキシィミノ）ーメ チル]一べンズアミド 14.6mg (0.025mmol)を、テトラヒドロフラン（脱水、 2.0ml)に溶解し た。さらに室温下で、 （PPh3) 2PdC12 1.0mg (0.00127mmol) (20,867-1、アルドリッチ 社製）、ヨウ化銅 2.0mg (0.0094mmol)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン lOmicro L (0.057mmol)、トリメチルシリルアセチレン 35micro L (0.25mmol)を添加し、 50°Cで終 夜攪拌した。
[0290] 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した 。溶媒を減圧下留去し、得られた黄色の油状物質をメガボンドエルートシリカゲル (バ リアン社、 5g)で精製した。 50。/。酢酸ェチル /へキサン一 100%酢酸ェチル溶出部よ り黄色固体の 3, 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4_トリメチルシラニルェチ二ルーフ ェニルァミノ） _N_ (2—ヒドロキシ—エトキシ) _5_[ (2—ヒドロキシ _2_メチルプロポキシ ィミノ）ーメチル]一べンズアミド 12· 2mg (88%)を得た。
[0291] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.21(9H, s), 1.26(6H, s)， 3.72(2H, m),
3.94(2H, m), 4.08(2H, s)， 6.83(1H, m), 7.13(1H, d, J=9.6Hz), 7.17(1H, dd， J=13.5, 2.0Hz), 7.83(1H, br.d, J=7.6Hz)， 8.31(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 538 (M+H)
[0292] 工程 B
(E) -2- (4_ェチニルー 2_フルォロ—フエニルァミノ） -3, 4—ジフルォロ— N— (2—ヒド 口キシーエトキシ） _5— [ (2—ヒドロキシー 2—メチループロポキシィミノ）—メチル]一べンズ アミドの調製
H
Figure imgf000157_0001
前記工程 Aで得られた 3， 4—ジフルォロ— 2_ (2—フルオロー 4_トリメチルシラニルェ チュル—フエニルァミノ）—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ） -5-[ (2—ヒドロキシ— 2—メチル プロポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド 12. 2mg (0.027mmol)をテトラヒドロフラン（脱 水、 2.0ml)に溶解した。室温下、テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリド（lmol/Lテ トラヒドロフラン溶液） 50microL (0.05mmol)を滴下し、 1時間攪拌した。
[0293] 反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した 。溶媒を減圧下留去し、得られた黄色の油状物質をメガボンドエルートシリカゲル (バ リアン社、 5g:溶出溶媒 100%塩化メチレン一 5%塩化メチレン/メタノール)続いて、プ レパレーティブ TLC (展開溶媒、 100%酢酸ェチル）による精製を行って淡白色固体 の 2— (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— N— (2—ヒドロキ シ—エトキシ)— 5— [ (2—ヒドロキシ—2—メチル—プロボキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド 8.2mg (68%)を得た。
[0294] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.26(6H, s), 3.46(1H, s)， 3.71(2H, m),
3.95(2H, m), 4.08(2H, s)， 6.85(1H, m), 7.16(d, J=8.9Hz)， 7.21(1H, dd, J=13.9, 1.6Hz), 7.82(1H, br.d, J=5.3Hz), 8.31(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 466 (M+H)
[0295] 〔実施例 14〕
(E) -3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）—N— (2—ヒドロキ シーェトキシ)— 5—「（2—メチルカルバモイルーエトキシィミノ）—メチル Ί一べンズアミド（化 合物 14)の製造
Figure imgf000158_0001
[0296] 3_アミノォキシー N—メチループロピオンアミドの製造
Figure imgf000158_0002
[0297] 工程 A
3_ (1 , 3—ジ才キソ- 3—ジヒドロ- -イソインドーノレ _2—ィルォキシ)一プロピオニックァ シッド メチルエステルの調製
Figure imgf000159_0001
3—ヒドロキシ—プロピオニックアシッド メチルエステル 5g (48.27mmol)をアルゴン気 流下、テトラヒドロフラン (脱水、 150ml)に溶解した。撹拌下、この溶液にトリフエニル ホスフィン 12.6g (48.027mmol)、 N—ヒドロキシフタルイミド 7.83g(48.027mmol)を加えて 溶解した。さらに反応液を氷浴で冷却し、ジイソプロピルァゾカルボキシレート 11m L(52.83mmol)を滴下した、滴下後反応液は室温で 4時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得られた黄色油状残渣をジェチルエーテル 一へキサン (1:1)を加えて室温下でよく撹拌した。暫く撹拌すると、白色沈殿物が生じ る。これを濾別し、濾液を減圧下濃縮、得られた黄色油状残渣は、室温下で 10時間 静置させ、白色固体を析出させた。これを 20%酢酸ェチルーへキサンでよく洗浄し、 3_ (1 , 3—ジォキソ 1 , 3—ジヒドロ一イソインドーノレ 2 ィルォキシ)一プロピオニックァ シッド メチルエステルを 1.5g (12%)得た。
[0298] 'H-NMRC CDC1 ， 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 3.73(3H, s), 4.52(2H, t,
3
J=6.6Hz), 7.66-7.89(4H, m)
ESKLC/MS positive mode) m/z 250 (M+H)
[0299] 工程 B
3_アミノォキシー N—メチループロピオンアミドの調製
Figure imgf000159_0002
[0300] 3_ (1 , 3—ジォキソ一1 , 3—ジヒドロ一イソインドーノレ _2_ィルォキシ)一プロピオニック アシッド メチルエステル 1.5g (6.019mmol)を塩化メチレン（50mL)に溶解し、室温下 で、 40%メチルアミンーメタノール溶液をカ卩えて、 40度で 17時間撹拌した。
反応後、析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧下溶媒を留去し、得られた淡黄色 油状残渣をメガボンドエルートシリカゲル (バリアン社、 5g:溶出溶媒 10%塩化メチレン /メタノール）で精製し、無色油状の 3_アミノォキシー N—メチループロピオンアミドを 233mg(33%)得た。
[0301] 'H-NMR( CDC1， 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.50(2H, t, J=5.9Hz), 2.81(3H, d， J=4.6Hz),
3.94(2H, t， J=5.9Hz), 5.40(2H, br.s), 6.10(1H, br.s)
EIMS m/z 118(M+)
[0302] 工程 C
(E)—3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）—N— (2—ヒドロキ シーェトキシ）— 5— [ (2—メチルカルバモイルーエトキシィミノ）ーメチル]一べンズアミドの 調製
Figure imgf000160_0001
[0303] 前記実施例 3の工程 Bにおいて、 N_[2_ (t_ブチルジメチルシラ二ルォキシ)—エト キシ]—3 , 4—ジフルォロ— 2— ( 2—フルォロ— 4—ョ一ドフエニルァミノ） _5_ホルミル—ベ ンズアミドの調製時に副生成物として得られた 3,4—ジフルオロー 2_ (2_フルオロー 4_ ョードフエニルァミノ— 5—ホルミル—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド 25mg ( 0.052mmol)を塩化メチレン（3.0mL)—テトラヒドロフラン（脱水、 1.0ml)混液に溶解し、 室温下、 3_アミノォキシー N—メチループロピオンアミドを加え、 17時間攪拌した。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、淡黄色固体物質を 20%酢酸ェチル-へキサン溶 液でトリチユレーシヨンを行い、それを濾別し白色固体の、 3, 4—ジフルォ口— 2_ (2_ フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）— 5_[ (2—メチルカ ルバモイルーエトキシィミノ）ーメチル]一べンズアミド（ィ匕合物 14) (17mg, 56%)を得た [0304] 'H-NMR( CD OD, 270MHz) δ (PPM) 2.59(2H, t, J=5.9Hz)， 2.72(3H, s), 3.72(2H, m), 3.95(2H, m), 4.43(2H, t， J=5.9Hz), 6.72(1H, dt, J=8.9， 4.3Hz), 7.39(1H， m), 7.47(1H, dd, J=10.9， 2.0Hz), 7.80(1H, dd， J=6.9， 2.0Hz), 8.23(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)
[0305] 〔実施例 15〕
(E) -3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）—N— (2—ヒドロキ シ一エトキシ) -5—「（2-ヒドロキシ-プロポキシィミノ） -メチル Ί一べンズアミド（化合物 15 )の製造
H
Figure imgf000161_0001
[0306] 工程 A
(E) _N_[2_ (t_ブチルジメチルシラニルォキシ）—エトキシ]一 3, 4—ジフルォロ— 2_ ( 2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ）_5— [ (2—ォキソ—エトキシィミノ）ーメチル]一べ ンズアミドの調製
Figure imgf000161_0002
[0307] 実施例 12の工程 Bと同様な方法で、原料に実施例 3の工程 Bで得られた N— [2— (t
-ブチルジメチルシラエルォキシ）—エトキシ]一 3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ _4 -ョードフエニルァミノ）— 5_ホルミル一べンズアミドと 0—ァリルヒドロキシルアミンを用 レ、て調製した 5_ (ァリルォキシイミノーメチル) _N_[2_ (t_ブチルジメチルシラニルォ キシ）—エトキシ ]_3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）—ベ ンズアミド（下記式） 100mg (0.154mmol)をテトラヒドロフラン 10mL、水 3mLに溶解した 。この反応液に 0.1M四酸化オスミウム水溶液 0.05mL、メタ過ヨウ素酸ナトリウム 131mg (0.616mmol)を室温下加えて、 19時間攪拌した。不溶物はセライトカラムにて 除去した後、酢酸ェチルで抽出した。
Figure imgf000162_0001
抽出液は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過した。溶媒を減圧下溶媒留去し得られた暗褐色の固体は、メガボンドエルートシリ 力ゲル (バリアン社、 5g)で精製した。 60%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より淡褐色 固体の N_[2_ (t_ブチルジメチルシラ二ルォキシ）—エトキシ]一 3， 4—ジフルォ口— 2_ (2—フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ）_5— [ (2—ォキソ—エトキシィミノ）ーメチル] ベンズアミド 83. lmg (83%)を得た。
[0308] 'H-NMRC CDC1， 270ΜΗζ) δ (PPM) 0.08(6H, s)， 0.86(9H, s)， 3.94(2H, m),
4.11(2H, m), 4.70(2H, s)， 6.87(1H, m), 7.38(1H, m)， 7.43(1H, m), 7.53(1H, m), 7.64(1H, s)， 8.86(0.5H, br.s), 9.42(0.5H, br.s), 9.87(1H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 652 (M+H)
[0309] 工程 B
(E) _N_[2_ (t_ブチルジメチルシラニルォキシ）—エトキシ] 3, 4—ジフルォロ— 2_ ( 2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）— 5— [ (2—ヒドロキシープロポキシィミノ）ーメチ ル]一べンズアミドの調製 H
Figure imgf000163_0001
[0310] 工程 Aにて調製した N_[2_ (t_ブチルジメチルシラ二ルォキシ)—エトキシ]一 3, 4- ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）— 5— [ (2—ォキソ—エトキシィ ミノ）ーメチル]—ベンズアミド 60mg (0.092mmol)をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン (脱水) 2.0mLに溶解した。この反応液を- 78°Cに冷却したのち、 0.93Mメチルマグネ シユームブロマイド 0.25mLをカ卩えた。反応液は徐々に室温まで昇温させ、 8時間攪拌 した。反応は飽和塩化アンモニゥム水溶液で停止させ、その溶液は、酢酸ェチルで 抽出した。
抽出液は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過した。溶媒を減圧下溶媒留去し得られた油状残渣は、メガボンドエルートシリカゲ ル (バリアン社、 5g)で精製した。 60。/0酢酸ェチル /へキサン溶出部より白色固体の N-[2- (t_ブチルジメチルシラニルォキシ）—エトキシ ]_3, 4—ジフルォロ _2_ (2—フ ルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ）— 5_[ (2—ヒドロキシ—プロポキシィミノ）—メチル]—ベ ンズアミド 21.5mg (35%)を得た。
[0311] 'H-NMR( CDC1， 270ΜΗζ) δ (PPM) 0·08(6Η, s)， 0.87(9Η, s)， 1.24(3Η, d,
J=6.3Hz), 3.93— 4·20(7Η， m), 6.64(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.41(1H, dd, J=10.2, 1.6Hz), 7.66(1H, m), 8.25(1H, s), 8.83(0.5H, br.s), 9.64(0.5H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 668 (M+H)
[0312] 工程 C
(E)—3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ）—N— (2—ヒドロキ シーェトキシ)— 5— [ (2—ヒドロキシ-プロポキシィミノ）ーメチル]一べンズアミド（ィ匕合物 15 )の調製 H
Figure imgf000164_0001
[0313] 工程 Bにて調製した N_[2_ (t_ブチルジメチルシラ二ルォキシ）—エトキシ]一 3, 4_ ジフルォロ _2_ (2—フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ）_5— [ (2—ヒドロキシープロボ キシィミノ）—メチル]一べンズアミド 20mg (0.029mmol)をテトラヒドロフラン（脱水） 2mLに 溶解し、室温下テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリド（lmol/Lテトラヒドロフラン溶 液） 30microL (0.03 mmol)滴下し 1.5時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、黄色油状物質を酢酸ェチルにて抽出した。抽 出液は水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過 した。溶媒を減圧下溶媒留去し得られた褐色の油状物質は、 Preparative TLC (メル ク社、 TLCプレート 'シリカゲル 60F254)で精製した。展開溶媒は 5%メタノール/ジクロ ロメタンを用いた。分画はメタノール-酢酸ェチル混液で行いこれを濃縮し、白色固体 の 3, 4—ジフルォロ— 2_ (2—フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ） _N_ (2—ヒドロキシ —エトキシ) _5_[ (2—ヒドロキシ-プロポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド 6.7mg (40%) (化合物 15)を得た。
[0314] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.20(3H, d， J=6.2Hz), 3.72(2H, m), 3.94(2H, m), 4.08(3H, m), 6.71(1H, dt， J=8.6, 4.3Hz), 7.38(1H, m), 7.47(1H, dd, J=10.9, 2.0Hz), 7.81(1H, dd, J=6.9, 2.0Hz), 8.28(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 554 (M+H)
[0315] 〔実施例 16〕
(E)-5-「(2-ジメチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4- ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 16)の製造
Figure imgf000165_0001
[0316] 化合物 16を実施例 3と同様の方法で製造した。
[0317] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.49(6H, s), 2.93(2H, t, J=5.3Hz), 3.72(2H, m), 3.96(2H, m), 4.36(2H, t， J=5.3Hz), 6.70(1H, m), 7.38(1H, d， J=8.2Hz), 7.46(1H, d, J=10.6Hz), 7.85(1H, br.d, J=6.3Hz), 8.27(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 567 (M+H)
[0318] 化合物 16を製造するにあたり、カップリングアイテムの下記 0-(2-ジメチルァミノ-ェ チル) -ヒドロキシルァミン塩酸塩は、以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000165_0002
Ref; Villani,F.J. et al.; J.Pharm.Sci.; 1969; 138-141
[0319] 〔実施例 17〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-「(2-ピぺリジン- 1-ィル-エトキシィミノ) -メチルトベンズアミド (化合物 17)の製
Figure imgf000165_0003
[0320] 化合物 17を実施例 3と同様の製造方法で製造した。
[0321] 'H-NMR (DMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.38(2H, m), 1.50(4H, m), 2.45(4H, m)，
2.64(2H, m), 3.56(2H, m), 3.83(2H, m), 4.26(2H, t, J=5.3Hz), 6.79(1H, m),
7.46(1H, d, J=8.2Hz), 7.61(1H, d, J=10.2Hz), 7.73(1H, d, J=5.6Hz), 8.26(1H, s) ESKLC/MS positive mode) m/z 607 (M+H) [0322] 化合物 17を製造するにあたり、カップリングアイテムの下記 0-[2_(1 -ピペリジニル） ェチル]ヒドロキシノレアミン塩酸塩は、以下の文献記載の方法に準じて調製した。 HCI
Figure imgf000166_0001
Rer. ； Favara, D.; Nicola, M. ; Pappalardo, M. ; Bonardi, u. ; Luca, し.； et al.;
Farmaco Ed.Sci. ; 10; 1987; 697-708.
[0323] 〔実施例 18〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ) _5_「(2_モルホリン- 4-ィル-エトキシィミノ)-メチル卜べンズアミド（化合物 18)の製
Figure imgf000166_0002
[0324] 化合物 18を実施例 3と同様の製造方法で製造した。
[0325] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.59(4H, m), 2.77(2H, t， J=5.6Hz)， 3.72(6H, m), 3.95(2H, dd， J=4.9, 4.3Hz), 4.36(2H, t, J=5.6Hz)， 6.72(1H, td， J=8.6， 4.3Hz), 7.38(1H, d, J=8.6Hz)， 7.47(1H, dd, J=10.9, 2.0Hz), 7.80(1H, dd， J=6.9， 2.0Hz), 8.25(1H， s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 609 (M+H)
[0326] 化合物 18の製造において、カップリングアイテムの下記 0_(2_モルホリン _4 -ィル- ェチル) -ヒドロキシルァミン塩酸塩は以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000166_0003
Rer. ; Favara, D. ; Nicola, M.; Pappalardo, . ; Bonardi, . ; Luca, C ; et al.; Parmaco Ed.Sci. ; 10; 1987; 697-708.
[0327] 〔実施例 19〕 (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ハイドロキシ -エト キシ) -5- 2_(4-ハイドロキシ -ピぺリジン _1_ィル) -エトキシイミノトメチル ベンズアミド (化合物 19)の製造
Figure imgf000167_0001
[0328] 本明細書に記載の (R,S)5_[(2，3 -ジヒドロキシ-プロポキシィミノ)-メチル ]-3，4 -ジフル ォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイド口キシ-エトキシ) -ベンズァ ミド（実施例 7) 20.4mg (0.036mmol)に無水テトラヒドロフラン 2.0mlおよび、蒸留水 1.0mlをカ卩え、—15度に冷却し 10分攪拌した。その溶液に過ヨウ素酸ナトリウム 9.2mg (3.0eq, 0.108mmol)を加え、 _15度にて 10分攪拌し、室温に昇温し、 8時間攪拌した。 反応の進行を LC-MSにて追跡し、原料消失を確認した後、蒸留水（10ml)を加え、酢 酸ェチル 60mlで抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去すると、粗生成アル デヒド 19.3mg (収率 100%)を得た。
[0329] 得られたアルデヒドをメタノール 1.0mlに溶解し、 MS4A 30mg、 4-hydroxy-piperidine 3.8mg (1.05eq, 0.037mmol)、ボラン-ピリジンコンプレックス l l. lul (3.2eq,
O.lllmmol)を順番に加え、室温で 14時間攪拌した。反応の進行を LC-MSにて追跡 し、原料消失を確認した後、 6N塩酸水溶液 3mlを加え室温で 2時間攪拌した。その後 、水酸化ナトリウム水溶液を加えて ρΗ7に調整し、酢酸ェチル 60mlで抽出した。飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で 20mlで 2回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去 すると、淡黄色固体が 14mg得られた。精製用薄層クロマトグラフィー（Rf 0.5、展開溶 媒 CH2C12/MeOH=2:l) で精製し (E)_3，4_ジフルォロ _2_(2_フルォロ- 4_ョード -フヱ ニルァミノ) -N-(2-ハイド口キシ-エトキシ) -5_{[2-(4-ハイドロキシ -ピぺリジン- 1-ィル) - エトキシィミノ] -メチルドべンズアミド（ィ匕合物 19)を 4.2mg (収率 18.9%)で得た。
[0330] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1·50_1·68(2Η, m), 1.75-1.90 (3H, m),
2.40-2.55(2H, m), 2.87(2H, t, J=5.3Hz), 2.95—3.05 (2H， m)， 3.62(4H, t, J=4.6Hz), 3.85(2H, t， J=4.6Hz), 4.31(2H, t, J=5.3Hz), 6.72(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.29(1H, d， J=8.6Hz), 7.47(1H, dd, J=10.6， 2.0Hz), 7.74(1H, dd， J=6.9, 2.0Hz), 8.19(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 623 (M+H)
[0331] 〔実施例 20〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ハイドロキシ -エト キシ) -5_i「2_((S) -ハイド口キシメチル-ピロリジン- 1-ィル) -エトキシイミノトメチル ベン ズアミド (化合物 20)の製造
Figure imgf000168_0001
[0332] 実施例 19と同様の手法を用いて化合物 20を調製した。
[0333] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1·55_1·70(1Η, m), 1·70_1·78(1Η, m),
1.85— 1.95(1H， m), 2.40— 2.50(1H， m), 2.70— 2.80(2H， m), 3·20_3·35(2Η, m), 3.45-3.55(3H, m)， 3.67(2H, t， J=4.6Hz), 3.90(2H, t, J=4.6Hz), 4.25(2H, t, J=5.6Hz)， 6.72(1H, td, J=8.6, 5.3Hz)， 7.25(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, dd, J=10.9, 2.0Hz), 7.85(1H, d， J=6.6Hz), 8.17(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 623 (M+H)
[0334] 〔実施例 21〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイド口キシ-エト キシ) -5-「(2-ピロリジン-トイル-エトキシィミノ) -メチル Ί -ベンズアミド（化合物 21 )の製 造
化合物 21を実施例 3と同様の手法を用いて調製した。
Figure imgf000168_0002
[0335] 'H-NMR (CDCl 270MHz) δ (PPM) 1.92(4H, br, s), 2.85(4H, br, s), 3.04 (2H t,
J=5.6Hz) 3.78(2H, br-t, J=4.6Hz), 4.10(2H, br-t, J=4.6Hz), 4.37(2H, t J=5.6Hz)， 6.58(1H td J=8.3, 5.6Hz), 7.32(1H, d, J=8.6Hz), 7.38(1H, dd, J=10.2, 2.0Hz), 7.85(1H, d, J=6.9Hz)， 8.14(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 593 (M+H)
[0336] 化合物 21の製造において、カップリングアイテムの下記 0_(2_ピロリジン _1_ィル-ェ チル) -ヒドロキシルァミンは WO02/06213A2に記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000169_0001
[0337] 'H-NMR (CDCl 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.80_1·95(4Η m), 2.75- 2.85(4Η, m), 2.92(2Η, t, J=5.6Hz), 3·90(2Η t, J=5.6Hz), 5.95(2H, br,s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 131 (M+H)
[0338] 〔実施例 22〕
(E)- 5-「(2-ァミノ -エトキシィミノ)-メチル卜 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ _4-ョード-フ ェニルァミノ) -N_(2 -ヒドロキシ -エトキシ) -ベンズアミド（化合物 22)の製造
Figure imgf000169_0002
[0339] 工程 A
(E)-{2-[2,3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -5-(2-ヒドロキシ-ェ トキシカルバモイル) -ベンジリデンアミノォキシ] -ェチルド力ルバミン酸 tert-ブチノレ エステルの調製
Figure imgf000169_0003
[0340] まず、 J. Med. Chem., 1999 42, 2007.および WO02/06213記載の方法に準じて合 成した既知化合物 (CAS75051-55-7)
Figure imgf000170_0001
を用い、実施例 3の手法に従って上記中間体 (Ε)-{2-[2 , 3-ジフルォロ _4_(2_フルォロ -4 -ョード-フエニルァミノ) -5_(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル) -ベンジリデンァミノ ォキシ]-ェチル }-力ルバミン酸 tert -ブチノレエステルを調製した。
[0341] 'H-NMR (DMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.38 (9H, s), 3.26 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.56
6
(2H, t, J = 4.3 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.72 (1H， s), 6.79 (1H， m), 6.95 (1H， m), 7.38 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, d， J = 10.6 Hz), 7.69 (1H， d, J = 6.3 Hz), 8.27(1H, s)， 8.86 (0.5H, br.s), 11.98 (0.5H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 639 (M+H)
[0342] 工程 B
5-[(2-ァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエ二 ルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミドの調製
Figure imgf000170_0002
[0343] 工程 Aにて調製した {2-[2，3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ )-5-(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル) -ベンジリデンアミノォキシ] -ェチル}-力ルバ ミン酸 tert-ブチルエステル 55 mg (0.31 mmol)を、酢酸ェチル 5 mlに溶解し、 1N HC1酢酸ェチル溶液 1 mlを加え室温で 1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム溶液 50 mlで中和し酢酸ェチル (100 ml 3回)で抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。溶媒を 減圧下溶媒留去し、得られた残渣を、ジェチルエーテル 10 mlで洗浄した後メタノー ルから再結晶して 5-[(2 -ァミノ-エトキシィミノ) -メチル]- 3,4 -ジフルォ口- 2-(2_フルォ 口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド 17.31mg (収率 37 %)を淡黄色固体として得た。
[0344] 'H-NMR( DMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.05 (2H, t， J = 5.6), 3.56(2H, t, J = 4.6),
6
3.80 (2H， t， J = 4.6), 4.28 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.79 (1H， m), 7.38 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d， J = 10.9 Hz), 8.08 (1H, d， J = 7.3 Hz), 8.26 (1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 539 (M+H)
[0345] 〔実施例 23〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ) -5-「(2_メチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル 1_ベンズアミド（化合物 23)の製造
化合物 23を実施例 3と同様の手法を用いて調製した。
Figure imgf000171_0001
[0346] H-NMR( DMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.05 (2H, t, J = 5.6), 3.54 (2H, t, J = 4.6),
6
3.80 (2H， t, J = 4.6), 4.29 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.79 (1H， m), 7.38 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 553 (M+H)
[0347] 化合物 23を調製するにあたり、カップリングアイテムには、下記既知化合物 (2-メチ ルァミノ -ェチル) -ヒドロキシルァミン塩酸塩（CAS 187617-82-9)を用いた。
H
/N^^ zNH2 2HC I
[0348] 〔実施例 24〕
(E)- 5-「(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル Ί- 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4- ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 24)の製造
Figure imgf000171_0002
[0349] 実施例 22記載の 5-[(2-ァミノ-エトキシィミノ) -メチル]- 3, 4-ジフルォロ- 2_(2_フルォ 口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド 8.14 mg (0.02 mmol)を、ジメチルホルムアミド 1 mlとメタノール 5mlの混合液に溶解し、 N—メトキシジ ァセトアミド 100 mg (0.76 mmol)をカ卩ぇ室温で 14時間攪拌した。反応終了後溶媒を 減圧下留去し、得られた残渣を、メガボンドエルートシリカゲル (バリアン社、 5g)で精 製した。 6 %メタノール/塩化メチレン溶出部より 5-[(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ) - メチル ]-3，4-ジフルォロ _2_(2-フルォロ _4 -ョード-フエニルァミノ) _N-(2-ヒドロキシ-ェ トキシ) -ベンズアミド 8.10 mg (収率 92 %)を淡黄色固体として得た。
[0350] 'H-NMR (DMSO-d， 400ΜΗζ) δ (PPM) 1.82 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 5.6), 3.57(2H,
6
br.s), 3.84 (2H， br.s), 4.15 (2H， t, J = 5.6 Hz), 4.73 (1H, s)， 6.81 (1H， m), 7.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.71 (1H, br.s), 8.00 (1H, s)， 8.28 (1H, s)， 8.90 (0.5H, br.s), 11.98 (0.5H, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)
[0351] 〔実施例 25〕
(E)-5-{「2- (ァセチル -メチル-ァミノ) -エトキシィミノトメチルド 3,4-ジフルォ口- 2-(2-フ ルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシエトキシ) -ベンズアミド（化合物 25) の調製
Figure imgf000172_0001
[0352] 実施例 23記載の化合物を用いて実施例 24の合成法に準じて合成した。
'H-NMR (DMSO-d， 270MHz) δ (PPM) 1.98 and 1.99 (3H, each s), 2.84 and 3.01
6
(3H, each s), 3.50 - 3.70 (4H, m), 3.84 (2H, br.s), 4.23 and 4.29 (2H, each t， J = 5.3 Hz), 4.73 (1H， s)， 6.81 (1H， m), 7.40 (1H， d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H， d, J = 10.8 Hz), 7.71 (1H, br.d), 8.00 (1H, s)， 8.29 (1H， d, J = 9.2), 8.89 (0.5H, br.s), 11.96 (0.5H, br.s) ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0353] 〔実施例 26〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ)- 5- {「2- (2-ォキソ -ピロリジン-トイル) -エトキシィミノ Ί-メチル ベンズアミド（ィ匕合物 26)の製造
Figure imgf000173_0001
[0354] 化合物 26を実施例 3と同様の手法で調製した。
[0355] 'H-NMR (DMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.95(2H, m), 2.20(2H, t, J=6.2Hz),
6
3.42(2H, t, J=7.2Hz), 3.50(2H, t, J=5.2Hz), 3.56(2H, br), 3.83(2H, br), 4.29(2H, t, J=5.2Hz), 6.81(1H, m), 7.40(1H, d, J=8.2Hz), 7.59(1H, d, J=10.9Hz)， 7.70(1H, br), 8.28(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 607(M+H)
[0356] 化合物 26を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 1-(2-アミノォキシ -ェチ ル) -ピロリジン- 2-オンは、以下の調製方法に準じて調製した。
Figure imgf000173_0002
[0357] 工程 1
1- (2-ヒドロキシ-ェチル) -ピロリジン- 2-オン（市販品） 1.00g(7.74 mmol)、 PPh
3
2.07g(7.90mmol)、 N-ヒドロキシフタルイミド 1.29g(7.90 mmol)、ジイソプロピノレァゾジ カルボキシレート 1.60g(7.90 mmol)を 0°C、窒素雰囲気下で無水 THFに加えて攪拌 した。 4時間後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して 1.21gの 2-(2-(2-ォキソ-ピ 口リジン- 1ィル) -エトキシ) -イソインドール- 1,3-ジオンを得た。 [0358] 'H-NMR( CDCl， 270MHz) δ (PPM) 2.13 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=8.0Hz), 3.70 (4H, m), 4.39 (2H， t， J = 8.6 Hz) 7.52 (2H, m), 7.83 (2H, m)
[0359] 工程 2
2-(2-(2-ォキノ-ピロリジン- 1ィル) -エトキシ) -イソインドール- 1，3-ジオン（590mg、 2.15mmol)とメチルヒドラジン（119mg、 2.58 mmol)を塩化メチレン中に混合させ、室温 にて 3時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、 1_(2_アミノォキシ- ェチル) -ピロリジン- 2-オン (表題化合物）を 298mg得た。
[0360] 'H-NMRC CDCl， 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.05 (2H， m), 2.41 (2H, t, J=8.0Hz), 3.43 (2H, t, J=8.0Hz), 3.54 (2H， t, J = 5.2 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.2 Hz)
[0361] 〔実施例 27〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイド口キシ-エト キシ) -5-ί「2-(2-ォキソ-イミダゾリジン-トイル) -エトキシィミノ 1-メチルトベンズアミド（ 化合物 27)の製造
Figure imgf000174_0001
[0362] 化合物 27を実施例 3と同様の手法で調製した。
[0363] 'H-NMR (CDCl， 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.35— 3·43(2Η， m), 3.49(2H, t, J=5.3Hz),
3.55-3.63(2H, m), 3.72(2H, t, J=4.6Hz), 3.95(2H,t J= 4.6Hz), 4.30(2H, t,
J=5.3Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 6.71(1H, td, J=8.6, 4.6Hz), 7.38(1H, d, J=7.4Hz), 7.47(1H, dd,』=10.6， 2.0Hz), 7.82(1H, d, J=7.3Hz), 8.26(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 608 (M+H)
[0364] 化合物 27を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 0-[2- (2-ォキソ -イミダ ゾリジン- 1-ィル) -ェチル] -ヒドロキシルァミンは、 WO02/06213A2に記載の方法に準 じて調製した。
Figure imgf000175_0001
[0365] Ή-NMR (CDCl， 270ΜΗζ) δ (PPM), 3.45(2Η, t, J=5.3Hz), 3.45_3·60(4Η， m),
3.79(2H, t, J=5.3Hz), 4.65(2H, br,s)
[0366] 〔実施例 28〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-「(1Η-イミダゾール -2-ィルメトキシィミノ) -メチル Ί-ベンズアミド（化合物 28)の
Figure imgf000175_0002
[0367] 化合物 28を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0368] 'H-NMR (DMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.56 (2H, m), 3.82 (2H， m), 5.25 (2H， s),
6.79 (1H， m), 7.25 (2H， br.s), 7.39 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H， d, J = 10.5 Hz), 7.70 (1H， m), 7.74 (1H， m), 8.35 (1H， s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 576 (M+H)
[0369] 化合物 28を調製するにあたり、カップリングアイテムには下記 0-(lH-イミダゾール -2-ィルメチル) -ヒドロキシルァミン (CAS 372105-57-2)を用いた。この化合物は特許 DE3040257記載の方法に従って調製できる。
Figure imgf000175_0003
[0370] 〔実施例 29〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-「(3H-イミダゾール -4-ィルメトキシィミノ) -メチルトベンズアミド（化合物 29)の
Figure imgf000176_0001
[0371] 化合物 29を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0372] 'H-NMRCCD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3·73(2Η， t, J=4.6Hz), 3·96(2Η， t, J=4.6Hz),
5·16(2Η， s)， 6.71(1H, m), 7.16(1H, s)， 7.38(1H, dd,』=6.5， l.OHz), 7.47(1H, dd, J=10.5, 2.0Hz), 7.69(1H, s), 7.85(1H, dd, J=7.2, 2.0Hz), 8.24(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 576(M+H)
[0373] 化合物 29を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 0-(3H -イミダゾール -4- ィルメチル) -ヒドロキシノレアミンは、以下の方法に従って調製した。
Figure imgf000176_0002
[0374] 工程 1
3H -イミダゾール -4-カルボアルデヒド（市販品）をリチウムアルミニウムハイドライドに て THF中還元させて得た (3H-イミダゾーノレ一 4-ィル) -メタノール 90mg(0.92 mmol)を PPh 245mg (0.94 mmol), N_ヒドロキシフタルイミド 153mg(0.94 mmol),ジイソプロピ ノレァゾジカルボキシレート 189mg (0.94 mmol)と 0°C、窒素雰囲気下、無水 THFにて 混合させて攪拌した。 4時間後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して 30mgの 2- (3H-イミダゾール -4-ィルメトキシ) -イソインドール- 1,3-ジオンを得た。
[0375] 'H-NMR( CDCl， 270ΜΗζ) δ (PPM) 5.26 (2H, s)， 7.21 (IH, s), 7.66 (IH, s)， 7.75
(2H, m), 7.83 (2H, m)
工程 2
2-(3H-イミダゾール -4-ィルメトキシ) -イソインドール- 1,3-ジオン（30mg、 0.12 mmol)と メチルヒドラジン（6.8 mg、 0.15 mmol)を塩化メチレン中に混合させ、室温にて 3時間 攪拌した。反応混合物をそのまま、次反応（CH4926623合成）に使用した。
[0376] 〔実施例 30〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ)- 5-「(ピリジン -4-ィルメトキシィミノ) -メチル Ί-ベンズアミド（化合物 30)の製造
Figure imgf000177_0001
[0377] 化合物 30を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0378] 'H-NMR (DMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 3·53(2Η， m), 3.80(2H, m), 5.28(2H, s),
6
6.77(1H, m), 7.39(2H, d, J=5.9Hz), 7.60(1H, d, J=8.9Hz)，7.60(lH, partially hidden) 7.74(1H, m), 8.43(1H, s)， 8.57(2H, d, J=5.9Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 587 (M+H)
[0379] 化合物 30を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 0-ピリジン- 4-ィルメチ ル-ヒドロキシノレアミンは以下の文献記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000177_0002
Patent; Giogyszerkutato Intezet; CH 566961; 1972; DE 2241035
[0380] 〔実施例 31〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ)- 5-「メトキシィミノ-メチル Ί -ベンズアミド (化合物 31)の調製
Figure imgf000177_0003
化合物 31を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0381] 'H-NMR( DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.57 (2Η, br. q, J = 5.3 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.94 (3H， s), 4.73 (1H, br. t， J = 5.3 Hz), 6.81 (1H, td, J = 8.6， 4.0 Hz), 7.41 (1H， br. d， J = 7.6 Hz), 7.61 (1H， dd， J = 10.9, 2.0 Hz), 7.68 (1H, br. d, J = 7.0 Hz), 8.27 (1H， s)， 8.88 (1H， br. s， NH)， 11.98 (1H， br. s， NH).
ESKLC/MS positive mode) m/z 510 (M+H)
[0382] 化合物 31を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 0-メチルヒドロキシアミ ンは購入可能試薬（関東化学社製)である。 zNH2 HCI
0
[0383] 〔実施例 32〕
(E)- 34-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フ: ：ニルァミノ)： N- (2_ヒドロキシ-エトキ シ 1-5- Jイソプロボキシィミノ-メチル 1=ベンズアミド (化合物 32)の ¾ϋ
Figure imgf000178_0001
[0384] 化合物 32を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0385] 'H-NMR( DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.27 (6Η, d， J = 6.3 Hz), 3.57 (2H, br. q, J
= 4.3 Hz), 3.84 (2H, t， J = 4.6 Hz), 4.44 (1H, qui, J = 6.3 Hz) 4.73 (1H, br. t, J = 5.6 Hz), 6.80 (1H， td, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.40 (1H， br. d， J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd， J = 10.9, 2.0 Hz), 7.69 (1H， br. d， J = 6.9 Hz), 8.22 (1H, s)， 8.84 (1H， br. s， NH), 11.98 (1H， br. s， NH).
ESKLC/MS positive mode) m/z 538 (M+H)
[0386] 化合物 32を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 2_ (ammoniooxy) pro pane chlorideは購入可能試薬（Interchim S.A.社製）である。
Figure imgf000179_0001
[0387] 〔実施例 33〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ)- 5-「(3-ヒドロキシ -3-メチル -ブトキシィミノ) -メチル 1_ベンズアミド（化合物 33)の製
Figure imgf000179_0002
[0388] 化合物 33を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0389] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.25(6H, s), 1.91(2H, t, J=6.9Hz), 3.72(2H, dd, J=5.0, 4.3Hz), 3.95(2H, dd， J=5.0, 4.3Hz), 4.87(2H, t, J=6.9Hz), 6.71(1H, t, J=8.6, 4.3Hz ), 7.39(1H, br.d, J=8.6Hz), 7.47(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.81(1H, br.d, J=5.3Hz), 8.22(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 582 (M+H)
[0390] 化合物 33を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 4-アミノォキシ -2-メチル -ブタン- 2-オールは、 WO02/06213に記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000179_0003
[0391] 'H-NMR (CDC1， 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.25(3H， s)， 1.26(3H，s)， 1.80(2H, t,
J=5.9Hz)， 3.90(2H, dt, J=6.3. 1.3Hz)， 5.30(2H, br. s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 120 (M+H)
[0392] 〔実施例 34〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- 5-「(E)- (3-ヒドロキシ -2, 2 -ジメチル -プロポキシィミノ) -メチル Ί_Ν-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（ィ匕 合物 34)の製造
Figure imgf000180_0001
[0393] 化合物 34を実施例 3の手法に準じて、調製した。
[0394] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0·96(6Η, s), 3·52(2Η, s)， 3.72(2H, t，
J=4.6Hz), 3.95(2H, t, J=4.6Hz), 4.05(2H, s), 6.71(1H, dt, J=8.6, 4.6Hz), 7.39(1H, br.d, J=8.6Hz), 7.47(1H, dd， J=10.9， 2.0Hz), 7.80(1H, br.d, J=4.9Hz), 8.25(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 582 (M+H)
[0395] 化合物 34を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 3-アミノォキシ -2,2-ジメ チル-プロパン- 1-オールは、 WO02/06213に記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000180_0002
[0396] 〔実施例 35〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-「(1-ヒドロキシメチル -シクロプロピルメトキシィミノ) -メチルトベンズアミド（化合 ^35).
Figure imgf000180_0003
[0397] 化合物 35を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0398] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 0·53(2Η, m), 0.60(2H, m), 3.50(2H, s)，
3.71(2H, m), 3.94(2H, m), 4.16(2H, s), 6.71(1H, td, J=8.6, 4.6Hz), 7.38(1H, br.d, J=8.9Hz)， 7.47(1H, dd， J=10.6， 1.6Hz), 7.79(1H, br.d, J=6.3Hz), 8.26(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 580(M+H)
[0399] 化合物 35を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 (1-アミノォキシメチル- シクロプロピル) -メタノールは WO02/06213に記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000181_0001
[0400] 〔実施例 36〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- 5-「(4-ヒドロキシ-ブトキ シィミノ) -メチル Ί-Ν- (2-ヒドロキシ -エトキシ) -ベンズアミド（化合物 36)の製造
Figure imgf000181_0002
[0401] 実施例 3の手法に準じて下記の 0-[4-(tert-ブチル -ジメチル -シラニルォキシ) -ブ チル] -ヒドロキシノレアミンとカップリングを行った後、脱シリルイ匕して化合物 36を得た。
[0402] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.64(2H, m), 1.79(2H, m), 3.60(2H, t,
J=6.3Hz)， 3.72(2H, dd， J=4.9, 4.3Hz), 3.95(2H, dd， J=4.9, 4.3Hz), 4.22(2H, t, J=6.3Hz)， 6.71(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.39(1H, m), 7.47(1H, dd， J=10.6, 2.0Hz), 7.80(1H, br.d J=5.3Hz), 8.23(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 568(M+H)
[0403] 実施例 36に用いた下記 0-[4-(tert-ブチル-ジメチル -シラニルォキシ) -ブチル] -ヒ ドロキシルァミンは、 WO02/06213に記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000181_0003
[0404] 〔実施例 37〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ） _5-「(3-メトキシ -3-メチル -ブトキシィミノ) -メチル べンズアミド（化合物 37)の製
Figure imgf000182_0001
[0405] 化合物 37を実施例 3の方法に準じて調製した。
[0406] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.22(6H, s), 1.99(2H, t, J=7.3Hz), 3.23(3H, s), 3.71(2H, m), 3.95(2H, m), 4.28(2H, t, J=7.3Hz), 6.71(1H, td， J=8.9, 4.6Hz), 7.38(1H, m), 7.47(1H, dd， J=10.6, 2.0Hz), 7.80(1H, m), 8.21(lH,s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 596 (M+H)
[0407] 化合物 37を調製するにあたり、カップリングアイテムの下記 4-アミノォキシ -2-メチル
- 2-オールは WO02/06213に記載の方法に準じて調製した。
Figure imgf000182_0002
[0408] 'H-NMR (CDC1， 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.25(3H， s)， 1.26(3H，s)， 1.80(2H, t,
J=5.9Hz)， 3.90(2H, dt, J=6.3. 1.3Hz)， 5.30(2H, br. s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 120 (M+H)
[0409] 〔実施例 38〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ)- 5_「(2 -メトキシ-エトキシィミノ) -メチル べンズアミド (化合物 38)の製造
Figure imgf000182_0003
[0410] 化合物 38を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0411] 'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.29 (3Η, s， Me), 3.56 (2H, t, J = 4.9 Hz),
3.61 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.27 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.80 (1H, td, J = 8.9， 4.3 Hz), 7.40 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd， J = 10.9, 2.0 Hz), 7.73 (1H， d, J = 7.3 Hz), 8.29 (1H， s), 8.84 (1H, br. s, NH)， 11.98 (1H, br. s， NH). ESKLC/MS positive mode) m/z 554 (M+H)
[0412] 化合物 38を調製するにあたり、カップリングに用いる下記 0_(2-メトキシ-ェチル) -ヒ ドロキシルァミンは WO0206213記載の方法に基づいて合成した。
Figure imgf000183_0001
[0413] 〔実施例 39〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ_)- 5_「12__メチルスルフ ニル-エトキシィミノ) _ -メチルトベンズアミド（化^ 39)_の製
Figure imgf000183_0002
[0414] 化合物 39を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0415] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2· 15(3Η, s), 2.82(2H, dd， J=6.9， 6.6Hz),
3
3.72(2H, dd, J= 4.9, 4.3Hz), 3.95(2H， dd， J= 4.9, 4.3Hz), 4.34(2H, dd， J=6.9, 6.6Hz), 6.72(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.39(1H, m), 7.47(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.81(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz), 8.25(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 570(M+H)
[0416] 化合物 39を調製するにあたり、カップリングに用いる下記 0_(2-メチルスルファニル -ェチル) -ヒドロキシルァミンは WO03077855A2の記載の方法に準じて調製した。
S. ,ΝΗ 2
0'
[0417] 〔実施例 40〕
(Ε)- 34-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- Ν-〔2-ヒドロキシ-エトキ シ)- 5-「(2-メタンスルホエル-エトキシィミノ)-メチルトベンズアミド（化合物 40)の製造
Figure imgf000184_0001
[0418] 化合物 40を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0419] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.02(3H, s), 3.57(2H, dd， J=5.9, 5.6Hz),
3.72(2H, dd, J= 4.9, 4.3Hz), 3.95(2H, dd， J= 4.9, 4.3Hz), 4.61(2H, dd， J=5.9, 5.6Hz), 6.88(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.39(1H, m), 7.48(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 7.84(1H, dd,』=6.9， 2.0Hz), 8.33(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 602 (M+H)
[0420] ィ匕合物 40のカップリングに用いた下記 0-(2-メタンスルホ二ル-ェチル) -ヒドロキシ ルァミンは WO03077855A2の記載の方法に従って調製した。
0 0
、： S? 風
[0421] 〔実施例 41〕
(E)-2-(4-ェチニル -2-フルォ口-フエニルァミノ) -3,4-ジフルォ口- N-(2-ヒドロキシ-ェ トキシ) -5-「(2-メチルカルバモイル-エトキシィミノ) -メチルトベンズアミド（化合物 41) の fi t
Figure imgf000184_0002
[0422] この化合物は 3, 4—ジフルオロー 2_ (2 フルオロー 4ーョードーフエニルァミノ） Ν_( 2—ヒドロキシーエトキシ）_5 [ (2—メチルカルバモイルーエトキシィミノ）ーメチル] ベン ズアミド（実施例 14、化合物 14)から合成したもので、実際の反応は 2- (4-ェチュル —2—フルォロ—フエニルァミノ）—3, 4—ジフルォロ— Ν— (2—ヒドロキシ—エトキシ） 5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ)ーメチル]一べンズアミド（実施例 2、化合物 2)を製造し た方法に準じて行った。
[0423] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.59(2H, t, J=6.3Hz)， 2.73(3H， s), 3.45(1H, s), 3.76(2H, m), 3.79(2H, m), 4.43(2H, t, J=6.3Hz), 6.83(1H， td, J=8.3, 5.3Hz), 7.16(1H, br.d, J=8.6Hz), 7.20(1H, dd， J=13.6， 2.0Hz), 7.90(1H, m), 8.23(1H， s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 479 (M+H)
[0424] 〔実施例 42〕
(E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-「ジメチルカルバモイルエトキシィミノ-メチルトベンズアミド（化合物 42)の製造
Figure imgf000185_0001
[0425] 工程 A
(E) -3-「l-「2,3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- 5- (2-ヒドロキシ -エトキシカルバモイル) -フヱニルトメタ -(E)-イリデンアミノォキシトプロピオン酸メチ ノレエステルの調製
Figure imgf000185_0002
[0426] 化合物 42を実施例 3の手法に準じて調製した。反応を後処理して得られた粗化合 物はそれ以上精製すること無しに次の反応に用いた。
'H-NMR( CD OD, 270MHz) δ (PPM) 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (3H， s), 3.72
(2H, t, J = 5.0 Hz), 3.95 (2H, t， J = 5.0 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.72 (1H， td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.39 (1H， ddd, J = 8.6， 2.0, 1.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 10.6, 2.0
Hz), 7.79 (1H, d， J = 5.3 Hz), 8.22 (1H, s).
ESKLC/MS positive mode) m/z 582 (M+H)
[0427] 化合物 42のカップリングに用いた 3-アミノォキシ-プロピオン酸メチルエステルは
J.Gen.Chem.USSR (Engl.TransL), 31， 1961, 1863-1865; Zh.Obshch.Khim., 31，
1961, 1992-1995 記載の方法に準じて調製した。
[0428] 工程 B
(El-3-Jl- 2.3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョー -フエニルアミ/) -5-〔2-ヒビロキシ- ェ _キシカルバモイル_) -フエ二ルュ-メタ- (El-ィ ンァミノォキシ J-プロピオン の疆
Figure imgf000186_0001
[0429] 工程 Aで得られた、 （E) -3-[1-[2，3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァ ミノ) -5-(2-ヒドロキシ-エトキシカルバモイル) -フエニル] -メタ- (E)-イリデンァミノォキシ プロピオン酸メチルエステル（159mg)をテトラヒドロフラン (4 ml)に溶解し、氷冷下 1N水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 1N 塩酸（2.5 ml)を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫 酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（CH2C12:MeOH:AcOH = 100:10:1)にて精製し、淡黄色固体として（
E)-3-[l-[2,3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -5-(2-ヒドロキシ- エトキシカルバモイル) -フエ二ル]-メタ -(E)-イリデンアミノォキシ] -プロピオン酸（124 mg)を得た。
[0430] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J = 4.3
3
Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.43 (2H, t， J = 6.3 Hz), 6.72 (1H, td, J = 8.9, 4.6 Hz), 7.38 (1H, d， J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.6, 1.7 Hz), 7.80 (1H， dd, J = 6.9, 2.0 Hz), 8.23 (1H, s).
[0431] 工程 C
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ)- 5 -「ジメチルカルバモイルエトキシィミノ-メチル Ί -ベンズアミド（化合物 42)の製造
Figure imgf000187_0001
工程 Bで得られた（E)_3_[l-[2,3-ジフルォロ- 4_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルアミ ノ)- 5_(2 -ヒドロキシ -エトキシカルバモイル) -フエ二ル]-メタ -(E)-イリデンアミノォキシ] - プロピオン酸（19.9 mg, 0.035 mmol)を塩化メチレン（2 ml)に溶解し、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール（9.7 mg, 0.071 mmol)、 1—ェチル _3— (3—ジメチルァミノプロピル）— カルボジイミド塩酸塩（14.3 mg, 0.074 mmol)、ジメチルァミン（2Nテトラヒドロフラン溶 液， 100 ul)、および Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（18.5 μ 1)を加え、 6時間攪拌し た。反応液に、 0.2Ν塩酸をカ卩ぇ酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて 洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（CH2C12:MeOH = 20:1)にて精製し、（E)_3,4 -ジフルォ口- 2_(2_ フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2 -ヒドロキシ -エトキシ )_5 -[ジメチルカルバモイ ルエトキシィミノ-メチル] -ベンズアミド（ィ匕合物 42) (12.6 mg, 61%)を無色固体として 得た。
[0432] 'H-NMRC CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.94 (3H， s), 3.09
3
(3H, s)， 3.72 (2H， t, J = 4.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.46 (2H， t, J = 6.6 Hz), 6.72 (1H， td， J = 8.9, 4.3 Hz), 7.39 (1H， ddd, J = 8.3, 2.0, 1.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.80 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz), 8.23 (1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0433] 〔実施例 43〕
(E)-34_ジフルォロ- 2-(2-フルォロ- 4-ョービ -フエニルァミノ) -N-〔2-ヒビロキシ-ェ b± シ) _5_「メチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル卜べンズアミド（化合物 43)の製造
Figure imgf000188_0001
[0434] 化合物 43を実施例 3の手法に準じて調製した。
[0435] 'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.63 (3Η, d, J = 4.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.57 (2H, s), 4.73 (1H, br. s, OH), 6.82 (1H, td, J = 8.9， 4.0 Hz), 7.41 (1H， br. d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd， J = 10.9， 2.0 Hz), 7.69 (1H, br. d， J = 6.3 Hz), 7.87 (1H, br q, J = 4.6 Hz, NH), 8.40 (1H, s)， 8.92 (1H， br. s, NH), 12.01 (1H， br. s， NH).
ESKLC/MS positive mode) m/z 567 (M+H)
[0436] 化合物 43を合成するにあたり、カップリングには下記 2 -ァミノォキシ -N-メチル -ァセ トアミドを用いた。以下に、 2-アミノォキシ -N-メチル-ァセトアミドの調製方法を記載す る。
Figure imgf000188_0002
[0437] 工程 A
(1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) -酢酸ェチルエステルの 合成
Figure imgf000188_0003
[0438] ブロモ酢酸ェチル（2.05 g, 12.3 mmol)をジメチルホルムアミド (15 ml)に溶解し、室 温にて N-ヒドロキシフタルイミド（3.04 g, 18.4 mmol)および Hunig base (N，N-ジイソ プロピルェチルァミン)（4.24 mL)を加え、 80°Cにてー晚攪拌した。反応液を飽和塩 化アンモニゥム水溶液に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸ェチル（3 X 40 ml)にて抽 出した。有機層を合わせ飽和食塩水（2 X 30 ml)にて洗浄、 Na2S04にて乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (100g, n-へキサン/酢酸 ェチル =2: 1)にて精製し、淡黄色固体として (1，3-ジォキソ -1，3 -ジヒドロ-イソインドー ノレ- 2-ィルォキシ) -酢酸ェチルエステル (1.83 g， 60%)を得た。
[0439] 'H-NMR (CDC ， 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.31 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.82 (2H, s), 7.75-7.80 (2H， m), 7.83-7.88 (2H， m).
[0440] 工程 B
2-アミノォキシ -N-メチル-ァセトアミドの合成
Figure imgf000189_0001
[0441] 前述の方法に準じて調製した (1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォ キシ) -酢酸ェチルエステノレ（922.5 mg， 3.70 mmol)をメタノール (4 mL)に溶解し、室 温にてメチルァミン (40%メタノール溶液、 10 ml)を加え、 60度にてー晚攪拌した。反 応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固体を濾過、塩化メ チレンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ（30g， CH2C12/MeOH = 8:1)にて精製し、無色シロップとして 2-アミノォ キシ -N-メチル-ァセトアミド（329.6 mg, 86%)を得た。
[0442] 'H-NMR (CDC13, 270ΜΗζ) δ (PPM) 2.88 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.17 (2H, s), 5.69 (2H, br. s).
[0443] 〔実施例 44〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ)- 5_{「(3 -メチルカルバモイル-プロポキシィミノ)-メチル卜べンズアミド（化合物 44) の製造
Figure imgf000190_0001
[0444] 化合物 44は、実施例 3の手法に準じて調製した。
[0445] 'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.88 (2Η, qui, J = 7.6 Hz), 2.17 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.56 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.57 (2H, br. q, J = 4.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.14 (2H， t， J = 6.3 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 6.80 (1H, td, J = 8.9, 4.0 Hz), 7.40 (1H, br. d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H， dd, J = 10.9， 2.0 Hz), 7.68 (1H, br. d， J = 5.6 Hz), 7.77 (1H, br q, J = 4.6 Hz, NH), 8.26 (1H, s)， 8.87 (1H， br. s, NH), 11.99 (1H， br. s， NH).
ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0446] 化合物 44を調製するにあたり、下記 4-アミノォキシ -N-メチル-ブチルアミドをカップ リングに用いた。この調製方法を以下に記す。
Figure imgf000190_0002
[0447] 工程 A
4-(1, 3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) -酪酸ェチルエステル の合成
Figure imgf000190_0003
[0448] 4-ブロモ -n-酪酸ェチルエステノレ （1.2 g, 6.13 mmol)をジメチルホルムアミド（9 ml)に溶解し、室温にて N -ヒドロキシフタルイミド（1.5 g, 9. 19 mmol)および Hunig base (N，N-ジイソプロピルェチルァミン）（2.13 mL)をカロえ、 80°Cにてー晚攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸ェチル（ 3 x 40 ml)にて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水（2 x 30 ml)にて洗浄、 Na2S04にて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (lOOg, n -へキサン/酢酸ェチル =2:1)にて精製し、 4-(1，3 -ジォキソ -1,3 -ジヒドロ-イソ インドール- 2-ィルォキシ) -酪酸ェチルエステノレ （1.47 g, 100%)を得た。
[0449] 'H-NMR (CDC13, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.28 (3H, t， J = 6.9 Hz), 2.11 (2H， q, J = 6.9 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (2H, t， J = 6.3 Hz), 7.72-7.79 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m).
[0450] 工程 B
4-アミノォキシ -N-メチル-ブチルアミドの合成
Figure imgf000191_0001
[0451] 前述の手法に準じて調製した 4-(1，3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィル ォキシ) -酪酸ェチルエステノレ （997.5 mg, 4.59 mmol)をメタノール (4 mL)に溶解し 、室温にてメチルァミン（40%メタノール溶液、 10 ml, 98.0 mmol)を加え、 60度にて一 晚攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加え析出した固 体を濾過、塩化メチレンにて洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ（30g, CH2C12/MeOH = 8:1)にて精製し、無色シロッ プとして 4 -ァミノォキシ -N -メチル-ブチルアミド（467.3 mg, 77%)を得た。
[0452] 'H-NMR (CDC13, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.94 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.25 (2H, t， J = 6.9 Hz), 2.81 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.70 (t， J = 5.9 Hz).
[0453] 〔実施例 45〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ)- 5_{「(2 -ヒドロキシェチルカルバモイル) -メトキシィミノ卜メチル ベンズアミド（ィ匕合 物 45)の製造
Figure imgf000192_0001
[0454] 化合物 45は実施例 3の手法に準じて調製した。
[0455] 'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.19 (2Η, q, J = 5.9 Hz), 3.42 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.56 (2H, br. q, J = 4.6 Hz), 3.83 (2H, bt. t, J = ca 5.7 Hz), 4.59 (2H， s), 4.71 (1H， t， J = 4.7 Hz, OH), 4.73 (1H, t, J = 4.7 Hz, OH), 6.80 (1H, td, J = 8.9， 3.6 Hz), 7.41 (1H， br. d， J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, br. d, J = 10.9 Hz), 7.67 (1H， d, J -- 7.5 Hz), 7.87 (br. t， J = 5.6 Hz, NH), 8.41 (1H, s)， 8.91 (1H， br. s, NH), 12.00 (1H, br. s, NH).
ESKLC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)
[0456] 化合物 45を調製するにあたり、カップリングに用いる 2 -ァミノォキシ _N-(2-ヒドロキ シ-ェチル) -ァセトアミドの調製方法を以下に記した。
Figure imgf000192_0002
[0457] 化合物 43を調製するときのカップリングアイテムに用いた 2-アミノォキシ -N -メチル- ァセトアミドを合成する際に用いた中間体 （1，3 -ジォキソ -1 ,3 -ジヒドロ-イソインドー ル -2-ィルォキシ) -酢酸ェチルエステル (276.3 mg, 1.11 mmol)をメタノーノレ (2 mL) に溶解し、室温にてエタノールァミン（293 mg, 4.79 mmol)を加え、 60度にてー晚攪 拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（30g, CH2C12/MeOH = 8: 1)にて精製し、無色シロップとして 2_アミノォキシ- N-メチル -ァ セトアミド（107.4 mg, 72%)を得た。
[0458] 'H-NMR (CD30D, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.37 (2H， t, J = 5.6 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.6
Hz), 4.10 (2H, s). [0459] 〔実施例 46〕
(E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ -エトキ シ)- 5- {「2- (2-ヒドロキシ -エトキシ) -エトキシイミノトメチル ベンズアミド（化合物 46)の
Figure imgf000193_0001
[0460] 化合物 46は、実施例 3の手法に準じて調製した。
'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.59 (2Η, td, J = 5.6， 1.0 Hz), 3.68 (2H， td, J = 5.6， 0.7 Hz), 3.72 (2H, t， J = 4.6 Hz), 3.79 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.34 (2H, t， J = 5.0 Hz), 6.72 (1H, td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.39 (1H， br. d， J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd， J = 10.6, 2.0 Hz), 7.81 (1H， dd, J = 6.9， 2.0 Hz), 8.26 (1H, s).
ESKLC/MS positive mode) m/z 584 (M+H)
[0461] 化合物 46を調製するにあたり、カップリングに用いる 2_(2_アミノォキシ-エトキシ) - エタノールは以下の文献記載の方法により調製した。
Sebesta, David P.; O ourke, Sarah S.; Martinez, Rogelio L.; Pieken, Wolfgang A.; McGee, Danny P. C, Tetrahedron, 52, 1996, 14385-14402.
O 風
HO O'
[0462] 〔実施例 47〕
(E) _3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エト キシ )_5-「(2-メタンスルホニルァミノ-エトキシィミノ) -メチル 1_ベンズアミド（化合物 47) の製造
Figure imgf000194_0001
[0463] 化合物 47は、実施例 3の手法に準じて調製した。
'H-NMRC CD OD, 270MHz) δ (PPM) 2.96(3H, s), 3.43(2H, m), 3.73(2H, m),
3
3.95(2H, m), 4.28(2H, m), 6.73(1H, m), 7.40(1H, m), 7.49(1H, m)， 7.82(1H, m), 8.31(1H, s)
ESKLC/MS positive mode) m/z617(M+H)
[0464] 化合物 47を調製するにあたり、カップリングに用いた N-(2-アミノォキシ-ェチル) -メタ ンスルホンアミドは以下の方法により調製した。
Figure imgf000194_0002
[0465] 工程 A
2- (2-ァミノ-エトキシ) -イソインドール- 1,3-ジオン ·塩酸塩の調製
Figure imgf000194_0003
[0466] 文献 (Takasugi, Hisashi; Kochi, hiromu; Masugi, TaKashi; NaKano, Hirosm;
Takaya, Takao. Journal of Antibiotics (1983), 36(7), 846-54.)記載の方法により得ら れる化合物 [2-(1，3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) -ェチル] -カ ルバミン酸 tert-ブチルエステル（下図） 500mg (l . 63mmol) をメタノーノレ（10mL) に溶解し、この溶液に 5%塩酸'メタノール溶液（lmL)をカ卩えて室温下で一昼夜よく 撹拌した。反応溶液は減圧下濃縮し、得られたワックス様固体を水に溶解した。この 水溶液をジェチルエーテルで洗浄したのち水層部を凍結乾燥させ、 2-(2-ァミノ-エト キシ -イソインドール- 1，3-ジオン'塩酸塩を 322mg (収率 84%)白色固体として得た
[0467] 'H-NMR( CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.40(2H, m), 4.43(2H, dd, J=5.9, 4.9Hz),
7.87(4H, m)
ESKLC/MS positive mode) m/z 207(M+H)
Figure imgf000195_0001
[0468] 工程 B
N_「2-(l,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ)-ェチル Ί-メタンスル ホンアミドの調製
Figure imgf000195_0002
工程 Αで得られた 2-(2-ァミノ-エトキシ) -イソインドール- 1,3-ジオン ·塩酸塩 322mg (1. 36mmol)を室温下、塩化メチレン (脱水) 50mLに溶解させ、メタンスルホニルクロ リド 106 /i L (l . 36mmol)、ピリジン lmLの順に加えて 4時間撹拌した。反応終了後、 反応液を塩化メチレンで抽出した。
[0469] 抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過した。溶媒を減圧下溶媒留去し、得られた黄色の油状物質を、メガボンドエルート シリカゲル (バリアン社、 5g)で精製した。 100。/0酢酸ェチル溶出部から N-[2_(l,3-ジ ォキソ -1,3 -ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) -ェチル]-メタンスルホンアミド 108.7mg (収率 24%)を得た。
[0470] 'H-NMR( CDCL , 270ΜΗζ) δ (PPM) 3·05(3Η, s), 3.45(2Η, m), 4.36(2Η, dd, J=4.9,
4.6Ηζ), 5·69(1Η, m), 7.84(4Η, m)
ESKLC/MS positive mode) m/z 285(M+H)
[0471] ェ禾 N_(2-アミノォキシ-ェチル) -メタンスルホンアミドの調製
Figure imgf000196_0001
[0472] 工程 Bで得られた N_[2-(l，3 -ジォキソ -1,3 -ジヒドロ-イソインドール- 2-ィルォキシ) - ェチル] -メタンスルホンアミド 33.2mg (0. 116mmol)を塩化メチレン（脱水） 10mLに 溶解し、室温下でメチルヒドラジン 100 z Lをカ卩えて 3時間撹拌した。反応の進行ととも に、白色沈殿物が生成してくる。反応終了後、減圧下溶媒留去し、この残渣にジェチ ルエーテル一酢酸ェチル（9： 1)の混液を加えてよく撹拌して、白色不溶物を濾別し た。得られた濾液を減圧下濃縮して、 N-(2-アミノォキシ-ェチル) -メタンスルホンアミ ド 16.7mg (収率 93%)をワックス様油状物質として得た。
[0473] 'H-NMRC CDCL , 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.00(3Η, s), 3.38(2Η, dd， J=5.3, 4.6Hz),
3
3·80(2Η， dd, J=4.9, 4.6Hz), 4.82(2Η, br.s)
ESKLC/MS positive mode) m/zl55(M+H)
[0474] 〔実施例 48〕
(Z)-2-(4-ェチュル- 2-フルォ口-フエニルァミノ) -3,4-ジフルォ口- N-(2-ヒドロキシ-ェ トキシ)- 5-「(2-ヒドロキシ -エトキシィミノ) -メチルトベンズアミド (化合物 48)の製造
Figure imgf000196_0002
[0475] 本明細書に記載の対応する E異性体 (5-[Z-(2-ハイド口キシ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ェチニル-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -ベンズアミド）（ィ匕合物 2)より、下記のようにして合成した。
[0476] 14.2g (32.5mmol)の E異性体と 16.3g (65. Ommol)のピリジニゥムパラトルエンスルホン 酸を EtOH(400mL)と THF(lOOmL)に溶解させた。窒素雰囲気下、室温にて 12時間攪 拌後、 LC-MasSにて反応の進行を確認した(E : Z = 93 : 7)。溶媒留去後、得られた固 体に水 (300mL)を加えた。これを EtOAc(200mL)/THF(200mL)で 3回抽出した。有機 層をまとめて NaCl水溶液、 Na SOにて乾燥後、溶媒留去した。 SiOクロマトグラフィー
2 4 2
にて精製すると 730mg (収率 5.1%)の表題化合物 (Z)-2-(4-ェチュル- 2-フルォ口-フエ ニルァミノ) -3，4-ジフルォロ- N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -5-K2-ヒドロキシ -エトキシイミ ノ) -メチル] -ベンズアミドを得た。
[0477] 'H-NMRCDMSO-d， 400ΜΗζ) δ (PPM) 3.37(2H, br), 3.49(2H, br), 3.63(2H, br),
6
3.95(1H， s)， 4.00(2H, t， J= 5.1Hz), 4.55 (2H, br), 6.76(1H, ddd, J=8.3,8.3,3.9Hz)， 6.99(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H, d, J=11.7Hz), 7.41(1H, s), 8.07(1H, d, J=5.9), 8.75(1H, br), 11.90(1H, br)
ESKLC/MS positive mode) m/z 438(M+H)
[0478] 以下に示す Z-ォキシム体は上記実施例 48の合成法の方法に準じて本明細書に 記載の対応する E体から調製した。
[0479] 〔実施例 49〕
(Z)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ)- 5-「(2-ヒドロキシ -エトキシィミノ) -メチル べンズアミド (化合物 49)の製造
Figure imgf000197_0001
'H-NMRCDMSO-d， 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.57(2Η, br), 3·68(2Η, br), 3·80(2Η, br),
6
4.19(2Η, t， J= 5.0Hz), 4.75 (2H, br), 6.83(1H， m), 7.41(1H, d， J=8.3Hz), 7.59(1H, s), 7.61(1H, d, J=9.6Hz), 8.26(1H, d, J=6.9), 8.86(1H, br), 11.85(1H, br)
ESKLC/MS positive mode) m/z 540(M+H)
[0480] 〔実施例 50〕
(Z)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-「(2-メチルカルバモイル-エトキシィミノ) -メチル べンズアミド（化合物 50)
Figure imgf000198_0001
[0481] 'H-NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM) 2.63 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.70 (3H, s, Me), 3.74 (2H， t, J = 5.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.47 (2H， t, J = 5.9 Hz), 6.77 (1H, td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.40 (1H， ddd, J = 8.6, 1.9， 1.1 Hz), 7.48 (1H， dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.54 (1H, s), 8.40 (1H， dd, J = 7.3, 2.0 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)
[0482] 〔実施例 51〕
(Z)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ)- 5_「(2 -ヒドロキシ _2 -メチル-プロポキシィミノ)-メチル べンズアミド（ィ匕合物 51)
Figure imgf000198_0002
[0483] 'H-NMR (CD30D, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.29 (6H， s， 2Me), 3.72 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.94 (2H, t， J = 4.3 Hz), 4.13 (2H, s)， 6.78 (1H， td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.40 (1H， br. d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H， dd, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.52 (1H, s)， 8.56 (1H， dd, J = 7.3, 2.0 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 568 (M+H)
[0484] 〔実施例 52〕
((11)-(2)_5_「(2,3_ジヒドロキシ_プロポキシィミノ)_メチル卜3,4_ジフルォロ-2-(2-フルォ 口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド（化合物 52)
Figure imgf000199_0001
[0485] H-NMR (CD OD, 270MHz) δ (PPM) 3.62(2H, dd, J=5.9, 4.9Hz), 3.73(2H, dd,
J=5.6, 4.9 Hz), 3.96(2H, dd, J=5.6, 4.9Hz), 4.00(1H, m), 4.25(1H, dd, J=11.2， 5.9Hz), 4.33(1H, dd, J=11.2, 4.6 Hz), 6.76(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.40(1H, m), 7.48(1H, dd, J=10.6， 2.0Hz), 7.54(1H, s)， 8.53(1H, dd, J=7.2, 2.0Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 570 (M+H)
[0486] 〔実施例 53〕
(Z)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5-「(2-メタンスルホニル -エトキシィミノ) -メチルトベンズアミド（化合物 53)
Figure imgf000199_0002
[0487] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3·01(3Η, s), 3·63(2Η, dd, J=5.6， 5.3Hz),
3.74(2H, dd, J= 4.9, 4.3Hz), 3.98(2H， dd, J= 4.9, 4.3Hz), 4.68(2H, dd, J=5.6, 5.3Hz), 6.78(1H, td, J=8.6, 4.3Hz), 7.41(1H, m), 7.49(1H, dd, J=10.2, 1.6Hz)， 7.61(1H, s)， 8.45(1H, dd, J=6.9, 2.0Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 602 (M+H)
[0488] 〔実施例 54〕
(Z)-5-「(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル 1-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4- ョ一トニ-フエニルアミ )-Ν_ί2-ヒビロキシ-ェヒキシ) -ベンズアミド (化合物 54)
Figure imgf000200_0001
[0489] H-NMR (CD OD, 270MHz) δ (PPM) 1.93(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.3Hz), 3.73(2H, dd, J= 4.9, 4.3Hz), 3.95(2H, dd, J= 4.9, 4.3Hz), 4.28(2H, t, J=5.3Hz), 6.77(1H, td, J=8.6, 4.0Hz), 7.41(1H, br.d, J=8.6Hz), 7.48(1H, dd, J=10.0, 2.0 Hz), 7.53(1H, s)， 8.41(1H, br.d, J=5.9Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 581 (M+H)
[0490] 〔実施例 55〕
(Z)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ) -5- (メチルカルバモイルプロボキシィミノ-メチル) -ベンズアミド（化合物 55)
Figure imgf000200_0002
[0491] 'H-NMR (DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) 1.95 (2Η, qui, J = 6.6 Hz), 2.18 (2H, t, J 7.3 Hz), 2.50 (3H， d， J = 4.6 Hz), 3.58 (2H， br. q, J = 4.9 Hz), 3.82 (2H, br. t， J = 4.6 Hz), 4.18 (2H， t， J = 6.6 Hz), 4.74 (1H, br. t， J = 5.6 Hz, OH), 6.84 (1H, td, J = 8.9， 4.0 Hz), 7.42 (1H, br. d， J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.79 (1H, br q, J = 4.6 Hz, NH), 8.21 (br. d, J = 6.3 Hz), 8.93 (1H， br. s, NH), 11.98 (1H, br. s, NH).
ESKLC/MS positive mode) m/z 595 (M+H)
[0492] 〔実施例 56〕
(Z)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ)- 5- (メチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル)-ベンズアミド（化合物 56)
Figure imgf000201_0001
[0493] 'H-NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM) 2.80 (3H， s), 3.73 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.67 (2H， s), 6.79 (1H, td, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.42 (1H, br. d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H， dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.61 (1H, s)， 8.49 (1H， dd, J = 7.3, 2.3 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 567 (M+H)
[0494] 〔実施例 57〕
(Z)-3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ _4-ョード-フエニルァミノ)- N-(2-ヒドロキシ-ェトキ シ)- 5_{「(2 -ヒドロキシェチルカルバモイル) -メトキシィミノ卜メチル ベンズアミド（ィ匕合 物 57)
Figure imgf000201_0002
[0495] 'H-NMR (CD OD, 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.38 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.9
Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.78 (2H, s), 6.79 (1H， td, J = 8.6， 4.3 Hz), 7.42 (1H, br. d， J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.62 (1H, s)， 8.48 (1H， dd, J = 7.3, 2.3 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 597 (M+H)
〔実施例 58〕
d,卜 (Z)-N-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ )-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フ ェニルァミノ )_5-「(2-ヒドロキシ -エトキシィミノ) -メチル Ί -ベンズアミド（化合物 58)の製
Figure imgf000202_0001
[0496] Ή-NMR (CD OD, 270MHz) δ (PPM) 3.57 (2H, m), 3.85-4.03 (5H, m), 4.31 (2H,
3
dd, J = 6.3, 4.6 Hz), 6.78 (1H, td, J = 8.6， 4.3 Hz), 7.41 (1H, br. d， J = 8.3 Hz), 7.49 (1H， dd, J = 10.6， 2.0 Hz), 7.54 (1H, s)， 8.54 (1H， dd, J = 7.3, 2.3 Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z 570 (M+H)
[0497] 〔実施例 59〕
(Z)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイド口キシ-エト キシ) -5-ί「2-(2-ォキソ-イミダゾリジン-トイル) -エトキシィミノ 1-メチルトベンズアミド（ 化合物 59)の製造
Figure imgf000202_0002
[0498] Ή-NMR (CDC1， 270ΜΗζ) δ (PPM) 3.34-3.40 (2H， m), 3.44(2H, brt, J=5.9Hz),
3
3.54-3.58(2H, m), 3.74(2H, t, J=4.6Hz), 3.97(2H,t J= 4.6Hz), 4.37(2H, t,
J=5.9Hz), 6.77(1H, td, J=8.8, 4.4Hz), 7.41(1H, ddd, J=8.3, 2.0, 1.0Hz), 7.48(1H, dd, J=10.3, 2.0Hz), 7.52(1H, s),8.39(lH,d, J=6.4Hz)
ESKLC/MS positive mode) m/z 608 (M+H)
[0499] 〔実施例 60〕
(Z)_3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エト キシ )_5_ί「2_(2_ォキソ -ピロリジン- ィル) -エトキシィミノトメチルトベンズアミド（化合 物 60)の製造
Figure imgf000203_0001
[0500] Ή-NMR (CD OD, 270MHz) δ (PPM) 1.93 (2H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.44
3
(2H, t, J = 7.1 Hz), 3.57 (3H， t, J = 5.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.86 (2H， t, J = 4.5 Hz), 4.28 (2H， t, J = 5.1 Hz), 6.70(1H, m), 7.30(1H, m), 7.42(1H, m), 7.47(1H, s),8.28(lH,m).
ESKLC/MS positive mode) m/z 607 (M+H)
[0501] 〔試験例 1〕
[MEK阻害活性の測定]
実施例 1一 5、 7— 8、 12、 14一 60で得られたィ匕合物 1一 5、 7— 8、 12、 14一 60、 および下記の公知化合物（CI-1040)に関し、 MEK阻害活性を測定した。
Figure imgf000203_0002
なお、化合物 CI—1040は、 WO99Z01426の記載（実施例 95)に基づいて調製 した。
MEK阻害活性の測定は、 Upstate Biotechnology Inc. (米国ニューヨーク州）製 Raf-1 Kinase Cascade Assay Kit (cat. 17-172)の測定法に準じ、酵素量等を調整し て MEKの kinase活性に比例して MBP(Myeline Basic Protein)のリン酸化が起こるアツ セィ系を構築して実施した。
添加する放射性同位元素には、アマシャムバイオサイエンス株式会社製の [ γ 33P] ATPを使用した。
33pで標識された MBPの量を PerkinElmer Inc. (米国マサチューセッツ州）製 Microbeta 1450を用いて測定し、 50%活性阻害濃度 (IC50)を算出した。
結果を表 3に示す。
[0502] 〔試験例 2〕
[細胞増殖阻害活性の測定]
化合物 CI_1040、化合物 1一 5、 7— 8、 12、 14一 60に関し、 MEK阻害活性による 細胞増殖阻害活性を測定した。
該細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit_8を用い て測定した。
American Type Culture Collection (米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞 株 HT-29および株式会社免疫生物研究所より入手したヒト非小細胞肺癌細胞株 QG56を 96穴培養プレートの 1ゥエルにつき、 2000個ずつまき込み、所定の濃度の M EK阻害剤を添加後 4日間培養した。
培養 4日目に Cell Counting Kit_8の溶液を添加し、キット添付のプロトコールに準じ て吸光度（測定波長 450nm、参照波長 615nm)を測定し、 50%増殖阻害濃度 (IC50) を算出した。
結果を表 3に示す。
[0503] 〔試験例 3〕
[対マウス肝ミクロソーム安定性の測定]
化合物 CI_1040、化合物 1一 5、 7— 8、 12、 14一 60を、 5mM MgCl及び 2mM
2
NADPHを含む 50mMリン酸緩衝液 (pH7. 4)中で、マウス肝ミクロソーム (lmg protein/mL)とともに 37°C、 1時間インキュベーションした。 反応液は、 3倍量のァセト 二トリルの添カ卩により酵素反応を停止後、 1500卬 m、 10分間遠心分離し、得られた 上清を測定用サンプノレとし、 HPLC/MSを用いてサンプノレ中の化合物を定量する ことにより対ヒト肝ミクロソーム安定性を測定した。
結果を表 3に示す。
[0504] 〔試験例 4〕 [対ヒト肝ミクロソーム安定性の測定]
化合物 CI_1040、化合物 1一 5、 7— 8、 12、 14一 60を、 5mM MgCl及び 2mM
2
NADPHを含む 50mMリン酸緩衝液 (pH7. 4)中で、ヒト肝ミクロソーム (1 mg protein/mL)とともに 37°C、 1時間インキュベーションした。 反応液は、 3倍量のァセト 二トリルの添カ卩により酵素反応を停止後、 1500卬 m、 10分間遠心分離し、得られた 上清を測定用サンプノレとし、 HPLC/MS法を用いてサンプノレ中の化合物を定量す ることにより対ヒト肝ミクロソーム安定性を測定した。
結果を表 3に示す。
[0505] 〔試験例 5〕
[水溶性の測定]
ガラス容器中に過剰の化合物 CI-1040、化合物 1一 5、 7— 8、 12、 14一 60をそれ ぞれ添加し、それぞれのガラス容器に 50mMリン酸緩衝液 (ρΗ6· 5)を加え、密栓し、 室温 (20°C)下、 10分間超音波処理後、攪拌機により、 2時間攪拌を行った。溶解平 衡に達した後、溶液をメンブランフィルタ一にて分離し、その溶質濃度を HPLC法を 用いて定量した。
結果を表 3に示す。
[0506] なお、上記試験例 1一 4は、「医薬品の開発、第 15卷"製剤の物理化学的性質"京 都大学教授 宮嶋 孝一郎 編集、 45から 48ページ」により、上記試験例 5は、「2.2 溶解度の測定法、 2.2.1平衡法、 a」攪拌法、東京廣川書店 発行）に準拠して行った
[0507] [表 3]
Figure imgf000206_0001
化^ ¾43 0.119 0.077 >360 >360 57 化 ^4¾44 0.025 0.328 >360 >360 6.0 化 ^¾J45 0.267 0.196 128.8 >360 73 化^ «J46 0.107 0.103 ND ND ND 化^ «147 0.209 0.138 >360 >360 11 化^ 148 0.051 0.013 121.6 36.2 301 化 ^¾J49 0.031 0.0048 >360 >360 75 化^ #150 0.011 0.0014 86.6 44.1 52 化 ^¾!51 0.021 0.0060 ND ND く 7.8 化" &¾|52 0.015 0.0058 >360 >360 175 化 ^¾|53 0.017 0.0019 ND ND く 7.8 化^ I54 0.021 0.0065 >360 >360 20 化^ !55 0.037 0.0046 >360 97.5 12 化 ·&¾556 0.049 00034 38.7 〉360 85 化^ «157 0.019 0.027 >360 >360 224 化合物 58 0.027 0.037 47.4 54.6 127 化合物 59 0.050 0.017 ND ND 69 化^ Ι60 0.078 0.020 ND ND ND
CM 040 0.13 0.10 10.8 28.9 «2
* D=not determined
産業上の利用可能性
本発明に係る化合物、その医薬的に許容し得る塩は、 MEK阻害作用、細胞増殖 阻害作用を有し、体内における安定性、安全性および水に対する溶解性に優れ、増 殖性疾患、たとえば、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬 化症などの疾患の予防または治療に、また、心不全続発症、異種移植片拒絶症、変 形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息、嚢胞性繊維症、肝腫、心臓肥大、ァルツハイ マー症、糖尿病、敗血症性ショック、 HIV感染症などの疾患の予防または治療に有 用である。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式（1)
Figure imgf000208_0001
〔前記式（1)中、波線
は、 R60—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形 成してもよいことを示し、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 SO-R -SO -R _CO〇Ra、下記 A
2
群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から選 択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から選 択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、アルキニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
Figure imgf000208_0002
R9は、それぞれ独立に、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 O— Ra、一（アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000209_0001
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表される化合 物またはその医薬的に許容し得る塩。
[2] R1が、ヨウ素原子、臭素原子、ビュル基またはェチュル基である請求項 1に記載の 化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[3] R2が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、またはヒドロキシメチル基であ る請求項 1または 2に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[4] R2が、塩素原子またはフッ素原子である請求項 1一 3のいずれかに記載の化合物 またはその医薬的に許容し得る塩。
[5] R3が、水素原子、塩素原子、またはフッ素原子である請求項 1一 4のいずれかに記 載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[6] R3が、水素原子である請求項 1一 5のいずれかに記載の化合物またはその医薬的 に許容し得る塩。
[7] R4が、水素原子、またはフッ素原子である請求項 1一 6のいずれかに記載の化合物 またはその医薬的に許容し得る塩。
[8] R5が、フッ素原子である請求項 1一 7のいずれかに記載の化合物またはその医薬 的に許容し得る塩。
[9] R6、 R9が、それぞれ独立に、水素原子、
下記 C群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基
、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 D群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基；
C群：— O— Ra、— NRaRb、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、— [O— (C1-C4アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NRb_ (Cl-C4アルキレン基） _ORa、 _NRaSO _C = N_ORa
Figure imgf000210_0001
、 -
C〇NR b、— NRaCORb、— SRa、—SO Ra;
2
D群：一〇_Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n—〇 R — NRb—( - C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NR b、— NRaC〇Rb 、— SRa、 -SO R ォキソ基、 C1-C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4 ;
である請求項 1一 8のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩
[10] R6が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプ ロピノレ基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ— 1— ( ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 2_メチルプロピ ノレ基、 2—ヒドロキシー 1_メチルェチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメ チル基、 2_ (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル基、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル 基、 2_ (モルホリン _4_ィル）ェチル基、 2_ (4—メチルビペラジン— 1一ィル）ェチル基 、 2_ (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル）ェチル基、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2— (メトキシィミノ）ェチル基、 2—メチルカルバモイルーェチル基、 2_プロぺニル基、 2_ プロピニル基、ベンジル基、ピリジン一 4ーィルメチル基、ォキサゾーノレ一 2—ィルメチル 基、 3—ヒドロキシ _3_メチルブチル基、 3—ヒドロキシ _2， 2_ジメチループ口ピル基、 1 —ヒドロキシメチノレ一シクロプロピノレーメチル基、 4—ヒドロキシルブチル基、 3—メトキシ一 3—メチルブチル基、 2—メトキシェチル基、 2—メチルスルファニルェチル基、 2—メタン スルホニルェチル基、 2_アミノエチル基、 2_メチルアミノエチル基、 2—ジメチルァミノ ェチル基、 2—(ピペリジン _1_ィル）ェチル基、 2_ (ピロリジン _1_ィル）ェチル基、 2 —( (S)— 2—ヒドロキシメチルーピ口リジン一 1一ィル）ェチル基、 2— ( (R)— 2—ヒドロキシメ チルーピ口リジン一 1一ィル）ェチル基、メチルカルバモイルーメチル基、 2—ジメチルカ ルバモイノレーエチル基、 3—メチルカルバモイノレ一プロピル基、 （2—ヒドロキシェチルカ ルバモイル）メチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、 2—ァセチルメチルアミノエチル 基、 2_ (2—ォキソ—ピロリジン一 1_ィル）ェチル基、 2_ (2—ォキソイミダゾリジン一 1ーィ ル）ェチル基、 1H_イミダゾーノレ一 2—ィルメチル基、 3H—イミダゾールー 4ーィルメチル 基、または 2—メタンスルホニルアミノーェチル基である請求項 1一 9のいずれかに記載 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[11] R6が、水素原子、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシー 3 一メチルブチル基、 3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチループ口ピル基、 1ーヒドロキシメチノレー シクロプロピル一メチル基、 4—ヒドロキシルブチル基、 3—メトキシ一 3—メチルブチル基 、 2—メトキシェチル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ— 1—(ヒドロキシメ チル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 2—ヒ ドロキシー 1一メチルェチル基、または 2_ (2—ヒドロキシエトキシ）ェチル基、 2—メチノレ スルファニルェチル基、 2_メタンスルホニルェチル基である請求項 1一 10のいずれ かに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[12] R6が、 2_アミノエチル基、 2_メチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2_
(2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホリン _4_ィル）ェチル基、 2—(ピペリ ジン _1_ィル）ェチル基、 2_ (4—メチルビペラジン— 1一ィル）ェチル基、 2_ (4—ヒドロ キシピペリジン—1-ィル）ェチル基、 2— (ピロリジン _1_ィル）ェチル基、 2— ( (S)— 2— ヒドロキシメチル一ピロリジン一 1—ィル）ェチル基、 2— ( (R)—2—ヒドロキシメチル一ピロリ ジン _1_ィル）ェチル基、 2- (ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2- (メトキシィミノ）ェチル基 、メチルカルバモイノレ—メチル基、 2—メチルカルバモイノレ—ェチル基、 2_ジメチルカ ノレバモイノレ—ェチル基、 3—メチルカルバモイノレ—プロピル基、（2—ヒドロキシェチルカ ルバモイル）メチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、 2—ァセチルメチルアミノエチル 基、 2_ (2—ォキソ—ピロリジン _1_ィル）ェチル基、 2_ (2_ォキソイミダゾリジン— 1—ィ ノレ）ェチル基、 1H—イミダゾーノレ _2—ィルメチル基、 3H—イミダゾーノレ _4—ィルメチル 基、ピリジン一 4ーィルメチル基、ォキサゾールー 2—ィルメチル基、または 2—メタンスル ホニルアミノーェチル基である請求項 1一 10のいずれかに記載の化合物またはその 医薬的に許容し得る塩。
[13] R6が、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基 、 2—プロぺニル基、 2—プロピニル基、またはべンジル基である請求項 1一 10のいず れかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[14] R6が、水素原子、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 2 一メチルプロピル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル、 2—ジメチ ルアミノエチル基、 2_アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ァセチルアミノエ チル基、 2—ァセチルメチルアミノエチル基、 2_ (2—ォキソ—ピロリジン一 1一ィル）ェチ ル基、 2_ (2—ォキソイミダゾリジン一 1_ィル）ェチル基、 1H—イミダゾールー 2—ィルメチ ル基、ピリジン一 4ーィルメチル基、 3—ヒドロキシー 2, 2_ジメチループ口ピル基、 2—メチ ノレスルファニルェチル基、 2_メタンスルホニルェチル基、メチルカルバモイルメチル 基、 2—メチルカルバモイノレ—ェチル基、 2_ジメチルカルバモイノレ—ェチル基、 3—メチ ノレ力ルバモイルプロピル基、 （2—ヒドロキシェチルカルバモイノレ）メチル基、または 2_ メタンスルホニルァミノ—ェチル基である請求項 1一 13のレ、ずれかに記載の化合物ま たはその医薬的に許容し得る塩。
[15] Q力 水素原子、 _NRaRb、
下記 C群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 D群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基;シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基である、請求項 1一 14のいずれかに記載の化合物；
C群：—〇_Ra、— [O— (アルキレン基）] n_〇Ra、— NRb— (アルキレン基）— ORa、— C = N_〇Ra;
D群： _〇_Ra、 _[〇_ (アルキレン基）] n_ORa、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _C
= N_〇Ra、アルキル基；
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、ァリール基または ヘテロァリール基を示し、 n= l— 4である。
[16] Q力 S、水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2, 3—ジヒドロ キシプロピル基、 2—（モルホリン 4 ィル）ェチル基、 2—プロぺニル基、ベンジル基、 アミノ基、またはメチルァミノ基である請求項 1一 15のいずれかに記載の化合物また はその医薬的に許容し得る塩。
[17] Qがー NRaRbである請求項 1一 15のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に 許容し得る塩。
[18] Qがアルキル基である請求項 1一 15のいずれかに記載の化合物またはその医薬的 に許容し得る塩。
[19] Qが水素原子である請求項 1一 15のいずれかに記載の化合物またはその医薬的 に許容し得る塩。
[20] R8が、水素原子またはメチル基である請求項 1一 19のいずれかに記載の化合物ま たはその医薬的に許容し得る塩。
[21] R8が、水素原子である請求項 1一 20のいずれかに記載の化合物またはその医薬 的に許容し得る塩。
[22] R9が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプ ロピノレ基、 2, 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ— 1—(ヒドロキシメチル）ェチル 基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2 -ヒドロキシ _2_メチルプロピル基、 2—ヒドロキシ— 1—メ チルェチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、 2_ (2—ヒドロキシ エトキシ）ェチル基、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホリン— 4—ィ ノレ）ェチル基、 2_ (4—メチルビペラジン— 1一ィル）ェチル基、 2_ (4—ヒドロキシピペリ ジン一トイル）ェチル基、 2- (ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2- (メトキシィミノ）ェチル基 、 2_プロぺニル基、 2_プロピニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、またはォキサ ゾールー 2—ィルメチル基である請求項 1一 21のいずれかに記載の化合物またはその 医薬的に許容し得る塩。
[23] R9が、少なくとも一つのヒドロキシ基を有するアルキル基である請求項 1一 21のいず れかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[24] R9が、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2, 3—ジヒドロキシプロピノレ 基、 2—ヒドロキシ— 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2 -ヒドロ キシー 2—メチルプロピル基、または 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基である請求項 1一 22のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[25] R9が、 2_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）ェチル基、 2_ (モルホリン一 4一ィル）ェチル基 、 2_ (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ェチル基、 2_ (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ェチル基、 2—(ヒドロキシィミノ）ェチル基、 2—(メトキシィミノ）ェチル基、ピリジルメチ ル基、またはォキサゾールー 2—ィルメチル基である請求項 1一 22のいずれかに記載 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[26] R9が、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基 、 2—プロぺニル基、 2—プロピニル基、またはべンジル基である請求項 1一 22のいず れかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[27] 前記 R2がフッ素原子、前記 R3が水素原子、前記 R4がフッ素原子、前記 R5がフッ素 原子である、請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[28] 前記一般式（1)中、置換基 R6_0-N = C (Q) _が下記式 (a)
Figure imgf000214_0001
(式中、
Figure imgf000214_0002
Qは、式（1)中の R6、 Qと同意義である。）で表される E型ォキシムである、 請求項 1一 27いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[29] 前記一般式（1)中、置換基 R6-0-N = C (Q) _が下記式 (b)
Figure imgf000215_0001
(式中、 R6、 Qは、式（1)中の R6、 Qと同意義である。）で表される Z型ォキシムである、 請求項 1一 27いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
[30] 前記一般式（1)記載の化合物が、下記の群から選択されるいずれ力 1つである請 求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；
(1)： (E)— 3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ョード—フエニルァミノ) _N- (2—ヒド 口キシーエトキシ） _5_[ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミド、
(2)： (E) _2_ (4_ェチニルー 2_フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ—N- (2 —ヒドロキシーエトキシ)—5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(3)： (E)— 3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルオロー 4—ビニルーフエニルァミノ)— N- (2—ヒド 口キシーエトキシ） _5_[ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミド、
(4)： (E)— 3， 4—ジフノレオ口一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ] _2_(4_ョード—フエニルァミノ)—ベンズアミド、
(5)： (E) _2_ (2_クロ口一 4_ョード一フエニノレアミノ）_3, 4_ジフノレオ口 _N_ (2—ヒドロ キシ一エトキシ )_5_[ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一メチノレ]—ベンズアミド、
(6)： (E)— 3， 4—ジフノレオ口一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ]_2_(4_ョード _2—メチノレ—フエニルァミノ)—ベンズアミド、
(7)： (E)— 3， 4—ジフノレオ口一 N— (2—ヒドロキシ一エトキシ）一5— [ (2—ヒドロキシ一エト キシィミノ）—メチル ]_2_(2—ヒドロキシメチル _4_ョード—フエニルァミノ)—ベンズアミ ド、、
(8)： (E)— 2— (2—クロ口— 6—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ )_3， 4—ジフルォロ— N— (2—ヒドロキシーエトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）ーメチル]—ベンズァ ミド、
(9)： (E)— 2_(2, 6—ジフルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _3, 4—ジフルォロ— N— ( 2—ヒドロキシーエトキシ)—5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミド、 (10)： (E) _4-フルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒドロキ シ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(11)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ (3—ヒドロキシ—プロポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(12)： (E) -5-[ (2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシィミノ）—メチル ]—3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミ ド、、
(13)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[ (2—ヒドロキシー 1—ヒドロキシメチルーエトキシィミノ）ーメチル] 一べンズアミド、
(14)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ) _5_[ (2—ヒドロキシープロポキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(15)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[ (2—ヒドロキシー 2—メチループロポキシィミノ）ーメチル]—ベン ズアミド、
(16)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[ (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシィミノ）ーメチル]—ベンズ アミド、
(17)： (E) _3, 4-ジフルォロ— 2_(2_フルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ) _N- (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)— 5_{ [ (2—ヒドロキシ—エトキシ)—エトキシィミノ]—メチル卜べンズ アミド、
(18)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ )— 5_{ [ (2—ヒドロキシ—ェチルァミノ）—エトキシィミノ]—メチル卜べ
(19)： (E) _3, 4-ジフルォロ— 2_(2_フルォ口— 4_ョード—フエニルァミノ) _N- (2—ヒ ドロキシ—エトキシ） _5_[ (2—モルホリン _4—ィル—エトキシィミノ）—メチノレ]—ベンズァ ミド、
(20)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)—5_{ [2— (4—ヒドロキシ—ピぺリジン _1_ィル)—エトキシィミノ]—メ チル卜ベンズアミド、
(21)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ )—5_{ [2— (4—メチル—ピぺラジン _1_ィル)—エトキシィミノ]—メチ
(22)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシィミノ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(23)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ)一 5— [ (2—メトキシィミノ-エトキシィミノ)ーメチル]一べンズアミド、
(24)： (E) _3, 4-ジフルォロ _2_(2_フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ)一 N- (2—ヒ ドロキシーエトキシ) -5- (ヒドロキシイミノーメチル)一べンズアミド、
(25)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシーエトキシ) -5- (メトキシイミノーメチル)一べンズアミド、
(26)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ) -5- (イソプロポキシイミノ―メチル)—ベンズアミド、
(27)： (E) _5—(シクロプロピルメトキシイミノーメチル )—3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フル ォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)一 N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(28)： (E)— 5— (シクロペンチルメトキシィミノ—メチル）—3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フ ルォ口— 4—ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(29)： (E) _5—(ァリルォキシィミノ—メチル）_3， 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ)—ベンズアミド、
(30)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) _5_ (2—プロピニルォキシィミノ—メチノレ)—ベンズアミド、
(31)： (E) _5_ (ベンジルォキシィミノ—メチル）_3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)—N— (2—ヒドロキシ—エトキシ）—ベンズアミド、
(32)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) _5_ [ (ピリジン _4_ィルメトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(33)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ) -5-[ (ォキサゾーノレ— 2_ィルメトキシィミノ）—メチノレ]—ベンズアミ ド、、
(34)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—ェチル]—ベンズアミド、
(35)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）— 2_メチル—プロピル]—ベ
(36)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ ) _5_[ 1_ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）— 3_ブテニル]—ベンズアミ ド、、
(37)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ）— 5— [ 1— (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—2—フエニルェチル]—ベ ンズアミド、
(38)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ) _N_ (2—ヒ ドロキシーエトキシ）_5_[3—ヒドロキシー 1_ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—プロピル] 一べンズアミド、
(39)： (E) _5_[3, 4—ジヒドロキシ _1_ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一ブチノレ ]_3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒドロキシ—エトキ シ)—ベンズアミド、
(40)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ）—5— [ 1— (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）— 3—モルホリン— 4_ィル— プロピル]—ベンズアミド、
(41)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ)—5— [N- (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—カルノ ミミドイル]—ベンズ アミド、
(42)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[N- (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）— N，—メチル—カルノ ミミド ィノレ]一べンズアミド、 (43)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N— (2—ヒ ドロキシ—エトキシ ) _5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N—メチノレ—ベンズ アミド、
(44)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ)— 5_[ (2_ ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (3—ヒドロキシ—プロポキシ)—ベンズアミド、
(45)： (E) -N- (2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシ）—3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ _4_ョード—フエニルァミノ )_5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミ ド、、
(46)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)一 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシー 1—ヒドロキシメチルーエトキシ )—ベンズアミド、
(47)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)一 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシープロポキシ）—ベンズアミド、
(48)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)一 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシー 2—メチノレープロポキシ）—ベン ズアミド、
(49)： (E) -3, 4-ジフルォロ— 2— (2—フルォ口- 4—ョード—フエニルァミノ) -5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (2—ヒドロキシ— 1—メチノレーエトキシ）—ベンズ アミド、
(50)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N—[ (2— ヒドロキシ—エトキシ)—エトキシ ]_5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズ アミド、
(51)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[ (2—ヒドロキシ—ェチルァミノ）—エトキシ]—ベ
(52)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2_(2_フルォロ— 4_ョード—フエニルァミノ)— 5_[ (2_ ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] _N_ (2_モルホリン— 4_ィル—エトキシ）—ベンズァ ミド、 (53)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[2_ (4—ヒドロキシ—ピぺリジン _1_ィル）—ェ トキシ] ]—ベンズアミド、
(54)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N_[2_ (4—メチルーピペラジン _1_ィル)—ェトキ シココ—ベンズアミド、
(55)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N— (2—ヒドロキシィミノ—エトキシ)—ベンズアミド、
(56)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]一 N— (2—メトキシィミノ-エトキシ)一べンズアミド、
(57)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— N—ヒドロ キシー 5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ)—メチル]一べンズアミド、
(58)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N—メトキシ一べンズアミド、
(59)： (E) _3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ) _5—[ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N—イソプロポキシ—ベンズアミド、
(60)： (E) _N—シクロプロピノレメトキシ一 3, 4—ジフノレ才ロー 2_(2—フノレ才ロー 4一ョード —フエニルァミノ)— 5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(61)： (E)—N—シクロペンチルメトキシ— 3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード —フエニルァミノ)— 5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(62)： (E)— N—ァリルォキシ—3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエ二 ルァミノ)— 5_[ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(63)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] _N_ (2—プロピニルォキシ)—ベンズアミド、
(64)： (E)— N—ベンジルォキシ _3， 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ—4—ョード—フエ ニルァミノ)— 5— [ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]—ベンズアミド、
(65)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシーエトキシィミノ）ーメチル]— N—(ピリジン一 4_ィルメトキシ)—ベンズアミド、 (66)： (E)— 3, 4—ジフルォロ— 2— (2—フルォロ— 4—ョード—フエニルァミノ)— 5— [ (2— ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル] _N_ (ォキサゾーノレ _2_ィルメトキシ)—ベンズアミ ド、、
(67)： (E)— 2— (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— 5— [ (2—ヒドロキシ—エトキシィミノ）—メチル]— N— (3—ヒドロキシ—プロポキシ)—ベンズアミ ド、、
(68)： (E) -N- (2, 3—ジヒドロキシ—プロポキシ）—2— (4—ェチュル— 2—フルォロ—フ ェニノレアミノ） 3, 4—ジフルォロ— 5— [ (2—ヒドロキシーエトキシィミノ）—メチル]—ベン ズアミド、
(69)： (E) _2_ (4—ェチニル— 2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォロ— 5_[ (2—ヒドロキシ一エトキシィミノ）一メチル]— N— (2—ヒドロキシ 1—ヒドロキシメチル一エト キシ)一べンズアミド、
(70)： (E) _2_ (4—ェチニル—2—フルォ口-フエニルァミノ）—3, 4—ジフルォロ— N_ ( 2—ヒドロキシーエトキシ )_5_[ (3—ヒドロキシープロポキシィミノ）ーメチル]—ベンズアミ ド、、
(71)： (E) -5-[ (2, 3—ジヒドロキシープロポキシィミノ）—メチル ]_2_ (4—ェチニルー 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— N— (2—ヒドロキシーエトキシ）—ベン ズアミド、
(72)： (E)— 2— (4—ェチュル— 2—フルォロ—フエニルァミノ）— 3, 4—ジフルォロ— N— ( 2—ヒドロキシ一エトキシ )_5_[ (2—ヒドロキシ一 1—ヒドロキシメチル一エトキシィミノ）一メ チル]—ベンズアミド、
(73)： (E) _2_ (4—ェチュル _2_フルォロ—フエニルァミノ）_3, 4—ジフルォ口— N_ ( 2—ヒドロキシエトキシ)一 5— [ (2—ヒドロキシ一 2_メチル一プロボキシィミノ）一メチル]—ベ
(74)： (E) _3, 4—ジフルオロー 2_ (2—フルオロー 4_ョード—フエニルァミノ）— N_ (2— ヒドロキシ—エトキシ）_5_[ (2_メチルカルバモイルーエトキシィミノ）—メチル]—ベンズ アミド、
(75)： (E)-5-[(2-ジメチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ 口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(76)： (E)_3,4 -ジフルォ口- 2_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2 -ヒドロキシ -エトキシ) -5- [(2-ピぺリジン- 1-ィル-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(77)： (E)- 3,4-ジフルォロ- 2- (2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ- エトキシ） -5- [(3-メトキシ- 3-メチル-ブトキシィミノ)-メチルトベンズアミド、
(78)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_[(3 -ヒドロキシ -3-メチル-ブトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(79)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _5-[(3-ヒドロキシ -2,2-ジメチル-プロポキシィミノ) -メチル] -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(80)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(1-ヒドロキシメチル -シクロプロピルメトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(81)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) _5-[(4-ヒドロキシ -ブトキシィミノ) -メチル] -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -べンズアミド、
(82)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(2-メチルスルファニル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(83)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5-[(2-メタンスルホエル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(84)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) _5_ [メチルカルバモイルメトキシィミノ -メチル] -ベンズアミド、
(85)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_{[(2 -ヒドロキシェチルカルバモイル) -メトキシィミノ] -メチルドベンズアミド
(86)： (E)-3，4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_{[(3-メチルカルバモイル-プロポキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(87)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- [(2-メトキシ-エトキシィミノ) -メチルトベンズアミド、
(88)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- [イソプロポキシィミノ-メチル] -ベンズアミド、 (89)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_[(3H -イミダゾール -4-ィルメトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、
(90)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- {[2-(2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ] -メチルトベンズアミド、
(91)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ハイドロキ シ -エトキシ) _5_[(2_ピロリジン- 1 -ィル -エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(92)： (E)- 3, 4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ハイドロキ シ-エトキシ) -5-{[2-(2_ォキソ-イミダゾリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ] -メチル}_ベンズ アミド、
(93)： (E)-3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイドロキ シ-エトキシ) -5-{[2-((S)_ハイド口キシメチル-ピロリジン-トイル) -エトキシィミノ] -メチ ルトベンズアミド、
(94)： (E) -5-[(2-ァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョ ード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(95)： (E)-{2-[2,3-ジフルォ口- 4-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -5-(2-ヒドロキ シ-エトキシカルバモイル) -ベンジリデンアミノォキシ] -ェチル}-力ルバミン酸 tert-ブ
(96)： (E)_5_[(2 -ァセチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル]- 3,4 -ジフルォ口- 2-(2_フル ォロ- 4-ョード-フエニルァミノ) -N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(97)： (E)_3,4-ジフルォロ- 2_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2-ヒドロキシ- エトキシ )_5_[(1H -イミダゾール -2-ィルメトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、
(98)： (E)_3,4-ジフルォロ- 2_(2_フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ) _N_(2-ヒドロキシ- エトキシ) -5- [(2-メチルァミノ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド、
(99)： (E)_5_{[2_ (ァセチル-メチル -ァミノ) -エトキシィミノ]-メチル }_3,4-ジフルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシエトキシ) -ベンズアミド、
(101)： (E)-2-(4-ェチュル- 2-フルォ口-フエニルァミノ) -3，4-ジフルォ口- N-(2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5-[(2 -メチルカルバモイル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(102)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ )_5_[(2 -ヒドロキシ-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(103)： (Z)-2-(4-ェチュル- 2-フルォ口-フエニルァミノ)- 3,4-ジフルォ口- N- (2-ヒドロ キシ-エトキシ) -5-[(2 -ヒドロキシ -エトキシィミノ) -メチル]-ベンズアミド、
(104)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) _5_[(2_メタンスルホエル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(105)： (dl)-(Z)_5_[(2,3 -ジヒドロキシ -プロポキシィミノ) -メチル]- 3,4 -ジフルォロ -2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N- (2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(106)： (Z)-5-[(2-ァセチルァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -3,4-ジフルォ口- 2-(2-フル ォロ- 4-ョード -フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキシ-エトキシ) -ベンズアミド、
(107)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5-[(2-メチルカルバモイル-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(108)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5-[(2-ヒドロキシ -2-メチル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド、
(109)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5- (メチルカルバモイルメトキシィミノ-メチル) -ベンズアミド、
(110)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォ口- 4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5-{[(2-ヒドロキシェチルカルバモイル) -メトキシィミノ] -メチル}-ベンズァ ミド'
(111)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード -フヱニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ -エトキシ )_5_{[(3 -メチルカルバモイル-プロポキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド
(112)： dHZ)-N_(2,3 -ジヒドロキシ -プロポキシ )_3，4-ジフルォロ- 2_(2_フルォ口- 4-ョ ード-フエニルァミノ)- 5- [(2-ヒドロキシ-エトキシィミノ)-メチル] -ベンズアミド
(113)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ハイド口 キシ-エトキシ) -5-{[2- (2-ォキソ-イミダゾリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ] -メチルトベン ズアミド
(114)： (Z)-3，4-ジフルォ口- 2-(2-フルォロ -4-ョード-フエニルァミノ) -N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) -5- {[2- (2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -エトキシィミノ]-メチル } -ベンズアミ ド、 (115)： (E) _3，4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N-(2-ヒドロキ シ-エトキシ) _5_[(2_メタンスルホニルァミノ-エトキシィミノ) -メチル] -ベンズアミド
(116)： (E)-3，4-ジフルォロ- 2- (2-フルォ口- 4-ョード -フエニルァミノ)- N-(2-ヒドロキ シ -エトキシ )_5 -[ジメチルカルバモイルェトキシィミノ-メチル]-ベンズアミド。
[31] 下記一般式（2)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (U) ;
Figure imgf000225_0001
〔式 (2)中、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _SO_Ra、 -SO _Ra
2 、 _CO〇Ra、下記
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R4、 R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra _NR b _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra _NRaSO Rb _C = N_〇Ra
2
-CO R _C〇NRaRb NRaCORb ~COR _SRa SO R SO NRaRb；
2 2 2 B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000226_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である〕。
[32] 前記合成中間体 (U)のうち、 R1 'がヨウ素原子、臭素原子、ビュル基または保護基 で保護されていてもよいェチニル基であり、；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R7が水素原子、下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の 基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、である請求項 31に記載の合成中間体 (U)；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra ;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。
[33] 前記合成中間体 (U)が、下記式（21)および（22)で表される化合物から選択され るいずれ力 1つである請求項 31または 32に記載の合成中間体 (U)；
Figure imgf000227_0001
1 (2 2)
〔上記式（21)または（22)中、 Tは、水素原子または保護基を示し、
1
R7が水素原子、下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下 の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、である請求項 27に記載の合成中間体 (U)；
E群：一 O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
CI- C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕
[34] 下記一般式（3)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (V) ;
Figure imgf000227_0002
〔式 (3)中、 R1 'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _SO_Ra、 -SO _Ra、 _CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2 、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000229_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕
[35] 前記合成中間体 (V)の R1 'がヨウ素原子、臭素原子、ビュル基または保護基で保護 されてレ、てもよレ、ェチニル基であり；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R8が水素原子またはメチル基であり；
R7、 R9'がそれぞれ独立に、水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基であり、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレ、、
請求項 34に記載の合成中間体 (V)；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、一 SRa、一 S〇Ra ;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO CI- C4アルキル基；
2 R
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。
[36] 前記合成中間体 (V)が、下記式（31)および（32)から選択されるいずれか 1つであ る請求項 34または 35に記載の化合物；
(3 1 )ま たは
Figure imgf000230_0001
(32 )
Figure imgf000230_0002
〔上記式（31)、（32)中、 T ぞれ独立に、水素原子または保護基を示す
1、 Tは、それ
2
。 Re、 Rfはそれぞれ独立に水素原子または - C4アルキル基、ァリール基またはへ テロアリール基を示す；
前記一 [CH ]m— (mは 1
2 一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい； R7は水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 一 SRa、 一 S〇Ra ;
2
F群：一 O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb 、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI— C4ァノレキノレ基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
[37] 下記一般式 (4)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (W) ;
( 。 N
Figure imgf000231_0001
〔式 (4)中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
R1 'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _SO_Ra、 -SO _Ra、 _CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていても良いァ ルキニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R4、 R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R6'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよく；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000232_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2 、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
[38] 前記合成中間体 (W)の R1 'がヨウ素原子、臭素原子、ビュル基または保護基で保 護されていても良いェチュル基であり；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R6'が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、であり、
R6'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよく；
Qが水素原子、一 NRaRb、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、である、請求項 37に記載の化合物；
E群：— 0_Ra、 _NRaRb、 _ (C1- C4アルキレン基） _〇Ra、 _[0_ (C1_C4アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— NRaSO
Figure imgf000233_0001
— C = N— ORa、 -
C〇NRaRb、 _NRaC〇Rb、 _SRa、 -SO Ra ;
F群：一 O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R ォキソ基、 CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。
[39] 前記合成中間体 (W)が、下記式 (41)、（42)、（63)および（64)から選択されるい ずれか 1つである請求項 37または 38に記載の化合物；
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000235_0002
Figure imgf000235_0003
〔上記式中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよいことを示し、 T、 Tは、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す。
1 3
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、アルキル基を示し、
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または下記 B群から選択 される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアルキル基、ヘテロ環式 基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくはヘテロ環式アルキ ル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 O— Ra、一（アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2
、 -CO ォ
Figure imgf000236_0001
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基；
Qは水素原子、 NR b、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基、である；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である；
Re、 Rfはそれぞれ独立に水素原子、 C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロア リール基を示す；
前記一 [CH ]m— (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、 で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい。〕。
[40] 下記一般式（5)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (X) ;
Figure imgf000237_0001
( 5 )
〔式 (5)中、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 SO-R -SO -R 一 CO〇Ra、下記
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていても良いァ ルキニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000238_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000238_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
[41] 前記合成中間体 (X)の R1 'がヨウ素原子、臭素原子、ビニル基または保護基で保 護されてレ、てもよレ、ェチニル基であり；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R7が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基である、請求項 40に記載の化合物；
E群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 Ra、— NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NR ORb 、一 SRa、一 S〇Ra ;
2
F群：— 0_Ra、 _ (C1- C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (CI- C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NRaRb、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI— C4ァノレキノレ基；
2 ただし、 Ra Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l 4である。
[42] 前記合成中間体 (X)が、下記式（51)および（52)から選択されるいずれか 1つであ る請求項 40または 41に記載の化合物；
Figure imgf000239_0001
1 ( 5 2)
〔上記式（51)または（52)中、 Tは、水素原子または保護基を示し；
1
R7は水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基である；
E群： O— Ra —（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NRaRb — NRaCORb SRa S〇Ra ;
2
F群： O— Ra —（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NRaRb — NRaCORb _SRa -SO R CI— C4ァノレキノレ基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい
C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l 4である。〕。
[43] 下記一般式 (6)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (Y) ;
Figure imgf000240_0001
〔式 (6)中、
R1 'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _SO_Ra、 -SO _Ra、 _CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていても良いァ ルキニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000241_0001
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000241_0002
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
[44] 前記合成中間体 (Y)の R1'がヨウ素原子、臭素原子、ビュル基または保護基で保護 されてレ、ても良レ、ェチニル基であり；
R2が塩素原子またはフッ素原子であり；
R3が水素原子であり；
R4が水素原子またはフッ素原子であり；
R5がフッ素原子であり；
R7が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基であり；
R8が水素原子またはメチル基であり；
R9'が水素、 下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基であり、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されていてもよい、請求項 43に記載の化合物
E群： O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa、— C〇NRaRb — NRaCORb SRa S〇Ra ;
2
F群： O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ ( アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、 C〇 、— NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI— C4ァノレキノレ基；
2
ただし、 R Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l 4である。
[45] 前記合成中間体 (Y)力 下記式（61)および（62)から選択されるレ、ずれか 1つであ る請求項 43または 44に記載の化合物；
Figure imgf000242_0001
(6 1 ) (62 )
〔上記式 (61)、 (62)中、 T
1、 Tは、それぞれ独立に、水素原子または保護基を示す 2
Re Rfはそれぞれ独立に水素原子、 C1-C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロア リ Rール基を示す；
前記一 [CH ] m— (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、
2
で表される基で置換されていてもよぐ は保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい；
R7が水素原子、
下記 E群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；アルキル基 、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 F群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；シクロアル キルアルキル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基、もしくはヘテロ環 式アルキル基である；
E群： O— Ra —（C1-C4アルキレン基）—〇Ra _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa — C = N— ORa — C〇NRaRb — NRaCORb SRa S〇Ra ;
2
F群： O— Ra、—（C1-C4アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (C1-C4アルキレン基）] n_〇 R — NRb— (C1-C4アルキレン基）— ORa、— C = N— ORa、— C〇NR b、 NRaCORb 、 _SRa、 -SO R CI- C4アルキル基；
2
ただし、 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよい CI- C4ァノレキノレ基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕。
[46] 請求項 37に記載の合成中間体 (W)と、下記一般式 (7)
Figure imgf000243_0001
〔式（7)中、 R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有し てレ、てもよレ、アルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、— NR b、— NR。—（アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO R。、— C = N—〇Ra
a^b
、 -CO R、一 CONR R 、一 NR COR 、 -COR ,一 SR、一 SO R 、一 SO NR R ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
2
、 -CO ォ
Figure imgf000244_0001
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表されるヒドロ z誘導体 (Z1)とを反応させることを特徴とする、下記一般式（1 ' )
Figure imgf000244_0002
〔式 (1 ' )中、波線 は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _S〇_Ra、 -SO _Ra、 _C〇ORa、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R6'、 R9'は、それぞれ独立に、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'、 R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000246_0001
、 -CO Ra RaCORb Ra
2 、 _C〇NRaRb、 _N 、 _CORa、 _S 、 -SO R —SO NRaRb；
2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000246_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表される化合 物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
[47] 請求項 40に記載の合成中間体 (X)と、下記一般式 (7)
Figure imgf000246_0003
〔式（7)中、 R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有し てレ、てもよレ、アルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ； A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000247_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000247_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表されるヒドロ キシノレアミン誘導体 (Z1)と、下記一般式 (8)
(8 )
Figure imgf000247_0003
〔式 (8)中、 R6'は、水素原子、
下記 Α群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはヘテロ環式アルキニル基を示し、 R6'が水酸基、アミノ基また はアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基は保護 基で保護されていてもよい；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、—〇— Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、—[O— (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
2
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO
Figure imgf000248_0001
— C = N—〇Ra
、 -CO Ra、 _C〇NRaR、 _NRaCOR、 _CORa、 _SRa、 -SO Ra、一SO NRaR、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表されるヒドロ キシノレアミン誘導体 (Z2)とを、同一反応系内で同時にまたは、順次に反応させること を特徴とする、下記一般式（1 ' )
Figure imgf000248_0002
〔式 (ι ' )中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよいことを示し、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、—S— Ra、 _S〇_Ra、 -SO -R _C〇ORa、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R6'、 R9'は、それぞれ独立に、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'、 R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000249_0001
、 -CO Ra RaCORb -SO R —SO NRaRb；
2 、 _C〇NRaRb、 _N 、 _CORa、 _SRa、 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000249_0002
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表される化合 物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
[48] 請求項 43に記載の合成中間体 (Y)と、下記一般式 (8) R
Figure imgf000250_0001
〔式 (8)中、 R6'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、—〇— Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、—[O— (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
2
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基） _ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基）—〇Ra、— NRaSO R — C = N—〇Ra
2
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb、ォ
2 2 2 キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表されるヒドロ キシノレアミン誘導体 (Z2)とを反応させることを特徴とする、下記一般式（1 ' )
Figure imgf000251_0001
〔式 (1 ' )中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよいことを示し、
R1'は、水素原子、ハロゲン原子、—S— Ra、 _S〇_Ra、 -SO -R _C〇ORa、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R6'、 R9'は、それぞれ独立に、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレアルケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、
R6'、 R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、ァミノ 基またはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
Qは _NRaRb、または R7で表される基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示す；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n_〇Ra、— NR b、— NR。—（アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO R。、— C = N—〇Ra
、 -CO R、一 CONR R 、一 NR COR 、 -COR ,一 SR、一 SO R 、一 SO NR R ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000252_0001
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である。〕で表される化合 物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
[49] 下記一般式 (65)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (Z) ;
(6 5 )
Figure imgf000252_0002
〔式（65)中、波線
は、 O—と一 Nとの結合様式によって E体および Z体のいずれの幾何異性体を形成し てもよレ、ことを示し、
R1 'は、水素原子、ハロゲン原子、 _S_Ra、 _SO_Ra、 -SO -R _CO〇Ra、下記
2
A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基、下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよいアルケニル基、または下記 A群から 選択される 1一 3個の置換基を有していてもよぐ保護基で保護されていてもよいアル キニル基を示し；
R2、 R3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、または下記 A群から選択さ れる 1一 3個の置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し；
R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアル キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基を示し；
R8は、水素原子、または下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよ いアルキル基を示し；
R9'は、水素原子、
下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以下の基；アルキル 基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ヘテロ環式基、シクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ァリールアルキル基、ァ リーノレァノレケニノレ基、ァリールアルキニル基、ヘテロァリールアルキル基、ヘテロァリ ールアルケニル基、ヘテロァリールアルキニル基、ヘテロ環式アルキル基、ヘテロ環 式アルケニル基、もしくはへテロ環式アルキニル基を示し、 R9'が水酸基、アミノ基またはアルキルアミノ基を有する場合、該水酸基、アミノ基ま たはアルキルアミノ基は保護基で保護されてレ、てもよレヽ；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _〇_Ra、—（アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000254_0001
、 -CO Ra、 _C〇NRaRb、 _NRaCORb、 _CORa、 _SRa、 -SO R —SO NRaRb ;
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 _0_Ra、—（アルキレン基）— ORa、 _[〇_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000254_0002
、 -CO ォ
Figure imgf000254_0003
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である；
Rkは水素原子または C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す 前記 [CH ] m (mは 1一 4の整数）で示される繰返単位中の任意の水素原子は、
2
で表される基で置換されていてもよぐ Reは保護基で保護されていてもよい水酸基 で置換されていてもよい C1-C4アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示 し、 2以上の水素原子が で置換されている場合、それら は互いに同一又は異な つていてもよい。〕。
[50] 下記一般式 (66)で表される、請求項 1に記載の式（1)で表される化合物の合成中 間体 (P) ;
Figure imgf000254_0004
〔上記式 (66)中、 Yは CHまたは酸素原子を示し；
2
Lは脱離基を示し、
R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を示し； R7は、水素原子、下記 A群から選択される 1一 3個の置換基を有していてもよい以 下の基；アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、または
下記 B群から選択される 1一 3個の置換基を有してレ、てもよレ、以下の基；シクロアノレ キル基、ヘテロ環式基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、もしくは ヘテロ環式アルキル基で表される基、である；
A群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R —(アルキレン基）—〇Ra、 _[0_ (アルキレン 基）] n—〇Ra、— NRaRb、— NRb— (アルキレン基） 〇Ra、— NRaSO — C = N—〇Ra
Figure imgf000255_0001
、 -CO R _C〇NRaRb、一 NRaCORb、 ~COR _SRa、一 SO R SO NRaRb；
2 2 2
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 -0-R （アルキレン基) ORa、 [〇—（アルキレン 基）] n_〇Ra、 _NR b、 _NRb_ (アルキレン基）—〇Ra、 _NRaSO Rb、 _C = N_〇Ra
、 -CO ォ
Figure imgf000255_0002
キソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、ヘテロァリール基； 前記 Ra、 Rbは、同一または異なって、水素原子、 OH基を有していてもよいアルキ ル基、ァリール基またはへテロアリール基を示し、 n= l— 4である；
m= l— 4である；
上記の脱離基は、ハロゲン原子または活性化された水酸基である。〕。
[51] 前記合成中間体 (P)の Lがフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ り、
Y力 CHまたは酸素原子であり、
2
R4、 R5は、それぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子を示し、
R7は、水素原子である、請求項 50記載の化合物。
[52] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、医薬組成物。
[53] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、 MEK阻害剤。
[54] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、増殖性疾患の予防剤又は治療剤
[55] 前記増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、 自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬化症 力も選択された少なくとも 1つである、請求項 54に記載の増殖性疾患の予防剤また は治療剤。
[56] 前記増殖性疾患が癌である、請求項 54に記載の増殖性疾患の予防剤または治療 剤。
[57] 前記癌が、 MEKが高発現している癌である、請求項 56に記載の増殖性疾患の予 防剤または治療剤。
[58] 前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または瞎臓癌である 請求項 56または 57に記載の増殖性疾患の予防剤または治療剤。
[59] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とする患者に投与 することからなる、増殖性疾患の予防または治療方法。
[60] 前記増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、 自己免疫疾患およびァテローム性動脈硬化症 力 選択された少なくとも 1つである請求項 59に記載の方法。
[61] 前記増殖性疾患が癌である請求項 59に記載の方法。
[62] 前記癌が、 MEKが高発現している癌である、請求項 61に記載の方法。
[63] 前記癌が、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、肝臓、卵巣、子宮、または膝臓癌である 請求項 61または 62に記載の方法。
[64] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、心不全の続発症の予防剤または治療剤。
[65] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要とする患者に 投与することからなる、発作の続発症を予防、治療または減少する方法。
[66] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効効成分として含有する、異種移植片拒絶の症状の予防剤または治療剤
[67] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、器官移植または骨髄移植患者に投与するこ とからなる、異種移植片拒絶の症状を予防、治療または減少する方法。
[68] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、変形性関節症の予防剤または治療剤。
[69] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要とする患者に投 与することからなる、変形性関節症を予防または治療する方法。
[70] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、慢性関節リウマチの予防剤または治療剤。
[71] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必要とする患者に 投与することからなる、慢性関節リウマチを予防または治療する方法。
[72] 請求項 1一 30いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効 成分として含有する、喘息の予防剤または治療剤。
[73] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、喘息の治療を必要とする患者に投与すること からなる、喘息を予防または治療する方法。
[74] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、嚢胞性繊維症の予防剤または治療剤。
[75] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、嚢胞性繊維症の治療を必要とする患者に投 与することからなる、嚢胞性繊維症を予防または治療する方法。
[76] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、肝腫の予防剤または治療剤。
[77] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者に投与すること からなる、肝腫を予防または治療する方法。
[78] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、心臓肥大の予防剤または治療剤。
[79] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする患者に投与す ることからなる、心臓肥大を予防または治療する方法。
[80] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、アルツハイマー病の予防剤または治療剤。
[81] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に 投与することからなる、アルツハイマー病を予防または治療する方法。
[82] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、糖尿病の予防剤または治療剤。
[83] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患者に投与する： とからなる、糖尿病を予防または治療する方法。
[84] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、敗血症性ショックの予防剤または治療剤。
[85] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必要とする患者に 投与することからなる、敗血症性ショックを予防または治療する方法。
[86] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効成分として含有する、ウィルス感染症の予防剤または治療剤
[87] 前記ウィルスが、 HIVウィルスである請求項 86に記載の予防剤または治療剤。
[88] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 有する組成物の医薬的に有効な量を、ウィルス感染の治療を必要とする患者に投与 することからなる、ウィルス感染を予防または治療する方法。
[89] 前記ウィルスが HIVウィルスである請求項 88に記載の方法。
[90] 請求項 1一 30のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有 効効成分として含有する医薬組成物と、放射線療法、化学療法剤または血管新生阻害 剤との併用による、癌の予防または治療方法。
[91] MEK阻害が有効な疾患の予防剤または治療剤の製造のための、請求項 1一 30の いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
PCT/JP2004/013501 2003-09-19 2004-09-16 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用 WO2005028426A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04773160A EP1674452A4 (en) 2003-09-19 2004-09-16 NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
JP2005514046A JP4931419B2 (ja) 2003-09-19 2004-09-16 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
US10/572,255 US8084645B2 (en) 2003-09-19 2004-09-16 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003329181 2003-09-19
JP2003-329181 2003-09-19
JP2003-424668 2003-12-22
JP2003424668 2003-12-22
JP2004234332 2004-08-11
JP2004-234332 2004-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005028426A1 true WO2005028426A1 (ja) 2005-03-31

Family

ID=34381779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/013501 WO2005028426A1 (ja) 2003-09-19 2004-09-16 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8084645B2 (ja)
EP (1) EP1674452A4 (ja)
JP (1) JP4931419B2 (ja)
TW (1) TW200520745A (ja)
WO (1) WO2005028426A1 (ja)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011466A1 (ja) * 2004-07-26 2006-02-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mek阻害物質としての５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類
JPWO2007021001A1 (ja) * 2005-08-18 2009-02-26 宇部興産株式会社 ２，３，４−トリフルオロ−５−置換安息香酸化合物及びその製法
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
US7759518B2 (en) 2005-07-21 2010-07-20 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US8084645B2 (en) 2003-09-19 2011-12-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2013178581A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
WO2014081024A1 (ja) * 2012-11-26 2014-05-30 中外製薬株式会社 ５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2022019329A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む組成物
WO2022018875A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
WO2023003014A1 (ja) * 2021-07-21 2023-01-26 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体の製造方法
US11780862B2 (en) 2022-03-04 2023-10-10 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of MEK kinase
US11964950B2 (en) 2020-01-22 2024-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Arylamide derivative having antitumor activity

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130058072A (ko) * 2005-10-07 2013-06-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 증식성 질환의 치료를 위한 ｍｅｋ 억제제로서의 아제티딘
CN101605540A (zh) * 2006-12-14 2009-12-16 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
EP2789695B1 (en) 2008-08-12 2019-10-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Anti-Alzheimer's disease treatment of subjects identified by detecting the presence of a genetic variant in the TOMM40 gene at rs 10524523
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
NZ599939A (en) * 2009-10-12 2014-02-28 Hoffmann La Roche Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
US20150141380A1 (en) * 2010-08-05 2015-05-21 Case Western Reserve University Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
CN107362165A (zh) 2011-01-10 2017-11-21 金帆德尔制药股份有限公司 用于治疗阿尔茨海默病的方法和药物产品
CN102675194B (zh) * 2011-03-16 2014-10-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含肟类的氨基衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2967187A (en) * 1958-12-31 1961-01-03 Standard Oil Co Production of anthraquinone
JPS4861448A (ja) * 1971-11-02 1973-08-28
US4001420A (en) * 1968-12-12 1977-01-04 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medical Thiazolyl benzoic acid compounds
JPS59210046A (ja) * 1983-05-09 1984-11-28 ジ−・デイ・サ−ル・アンド・コンパニ− プロテア−ゼ阻害剤
WO2003051877A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Bayer Corporation 2-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinolines against cancer
JP2003527379A (ja) * 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1248070A (en) 1968-12-16 1971-09-29 Science Union & Cie Thiazolyl-benzoic acid derivatives and process for preparing them
US4501895A (en) * 1983-05-09 1985-02-26 G.D. Searle & Co. [Halo-4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-phenyl]octadecan-ols and -ones
WO1999001426A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6440996B1 (en) * 1998-10-07 2002-08-27 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
JP2002534498A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤としてのベンゼンスルホンアミド誘導体およびその使用
KR20020002370A (ko) * 1999-01-13 2002-01-09 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 벤조헤테로사이클 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
US7001905B2 (en) * 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
CZ303815B6 (cs) * 2000-07-19 2013-05-15 Warner-Lambert Company Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4931419B2 (ja) 2003-09-19 2012-05-16 中外製薬株式会社 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
MY144232A (en) * 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2967187A (en) * 1958-12-31 1961-01-03 Standard Oil Co Production of anthraquinone
US4001420A (en) * 1968-12-12 1977-01-04 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medical Thiazolyl benzoic acid compounds
JPS4861448A (ja) * 1971-11-02 1973-08-28
JPS59210046A (ja) * 1983-05-09 1984-11-28 ジ−・デイ・サ−ル・アンド・コンパニ− プロテア−ゼ阻害剤
JP2003527379A (ja) * 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
WO2003051877A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Bayer Corporation 2-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinolines against cancer

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRDONNENS L. ET AL.: "Fluorenacenes and fluorenaphthenes. Syntheses in the idenofluorene series. VIII. 3-methyl-, 1,4-dimethyl-, 1,3-dimethyl-, and 1,3,4-trimethyl-cis-fluorenacene", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 41, 1958, pages 2436 - 2440, XP002903640 *
HEINTZ M. ET AL.: "Electrosynthesis of aryl carboxylic acids from chlorobenzene derivatives and carbon dioxide", TETRAHEDRON, vol. 44, no. 6, 1988, pages 1631 - 1636, XP000673081 *
OZAKI K. ET AL.: "Studies on 4(1H)-quinazolinones. 5. Synthesis and antiiflemmatory activity of 4(1H)-quinazolinone derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 28, no. 5, 1985, pages 568 - 576, XP002984298 *
See also references of EP1674452A4 *

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8084645B2 (en) 2003-09-19 2011-12-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
CN101124199B (zh) * 2004-07-26 2011-12-14 中外制药株式会社 作为mek抑制物质的5-取代-2-苯基氨基-苯甲酰胺类
US7745663B2 (en) 2004-07-26 2010-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 5-Substituted-2-phenylamino benzamides as MEK inhibitors
US8575391B2 (en) 2004-07-26 2013-11-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 5-substituted-2-phenylamino benzamides as MEK inhibitors
WO2006011466A1 (ja) * 2004-07-26 2006-02-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mek阻害物質としての５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類
US8829052B2 (en) 2005-07-21 2014-09-09 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino)sulfonamides as inhibitors of MEK
US7759518B2 (en) 2005-07-21 2010-07-20 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JPWO2007021001A1 (ja) * 2005-08-18 2009-02-26 宇部興産株式会社 ２，３，４−トリフルオロ−５−置換安息香酸化合物及びその製法
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US9279144B2 (en) 2010-02-25 2016-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Screening method for BRAF inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2013178581A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
WO2014081024A1 (ja) * 2012-11-26 2014-05-30 中外製薬株式会社 ５－置換－２－フェニルアミノ－ベンズアミド類の製造方法
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
US11964950B2 (en) 2020-01-22 2024-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Arylamide derivative having antitumor activity
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022019329A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む組成物
KR20220012195A (ko) * 2020-07-22 2022-02-03 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물
JP7022873B1 (ja) * 2020-07-22 2022-02-18 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む組成物
JP2022145416A (ja) * 2020-07-22 2022-10-04 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
JP7168734B2 (ja) 2020-07-22 2022-11-09 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
KR102550455B1 (ko) 2020-07-22 2023-06-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물
WO2022018875A1 (ja) * 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
WO2023003014A1 (ja) * 2021-07-21 2023-01-26 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体の製造方法
JP7268255B1 (ja) 2021-07-21 2023-05-02 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体の製造方法
US11780862B2 (en) 2022-03-04 2023-10-10 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of MEK kinase

Also Published As

Publication number Publication date
EP1674452A4 (en) 2007-10-10
US20070105859A1 (en) 2007-05-10
JP4931419B2 (ja) 2012-05-16
EP1674452A1 (en) 2006-06-28
TW200520745A (en) 2005-07-01
US8084645B2 (en) 2011-12-27
JPWO2005028426A1 (ja) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005028426A1 (ja) 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
JP4090070B2 (ja) Ｍｅｋ阻害物質としての５−置換−２−フェニルアミノ−ベンズアミド類
AU2005223422B2 (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine- carboxylates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors
CA2436225C (en) N-(arylsulphonyl)beta-amino acid derivatives comprising a substituted aminomethyl group, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1633735B1 (fr) Derives de piperidinyl- et piperazinyl-alkylcarbamates, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
EP1679069A1 (en) Novel piperidine derivative
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
EP0883613A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
NZ548530A (en) Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
JP2009520000A (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール誘導体
EP1608635A1 (en) Phenyl sulfone derivatives and their use in the treatment of cns disorders
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
FR2895989A1 (fr) Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3510324B2 (ja) 尿素誘導体
EA022512B1 (ru) Производные сульфамоилфенил-уреидо-бензамидина в качестве противомалярийных агентов
KR20100083333A (ko) Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
SK286980B6 (sk) Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
MX2008008273A (en) 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG MD RU TJ TM AT BE BG CH CY DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005514046

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004773160

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004773160

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007105859

Country of ref document: US

Ref document number: 10572255

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10572255

Country of ref document: US