WO2004105745A1 - オラネキシジン水溶液、その調製方法および消毒剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、有効な殺菌効果を示す濃度のオラネキシジンを含み、皮膚刺激などの副作用が少ない消毒剤を提供する。具体的には、オラネキシジンと、少なくとも等モルのグルコン酸とを含有し、グルコン酸以外の酸および該酸（グルコン酸以外の酸）の塩を実質的に含有していない水溶液を含む消毒剤を提供する。

Description

オラネキシジン水溶液、 その調製方法および消毒剤 技術分野

本発明は、 オラネキシジンを含有する水溶液、 前記水溶液の調製方法および前 記水溶液を含む消毒剤に関する。 明背景技術

オラネキシジンは、 化学名 1 - ( 3， 4—ジクロロベンジル) 一 5—ォクチル ビグアナイドという高い殺菌活性を有する化書合物である。 そして、 その塩酸塩を 有効成分とする殺菌剤について研究が進められている （日本国特許第 2 6 6 2 3 4 3号公報ほか)。

オラネキシジンは、 水に極めて難溶であり、 またこれまで知られている塩も水 に難溶である。 例えば、 塩酸塩の水への溶解度 ( 0 °C) を測定したところ、 0 . 0 5 % (W/V) 未満で、 遊離体は更に 1オーダ一低かった。 そのため、 単にォ ラネキシジンを溶かしただけの水溶液では、 十分な殺菌活性が望めなかったり、 環境によっては析出するおそれがある。

そこで、 特に水性製剤とする場合には、 オラネキシジンの濃度を有効な殺菌活 性を示す濃度とするために、 あるいは析出の可能性を低減するために、 界面活性 剤等の溶解補助剤が必要とされる。

発明の開示

本発明は、 有効な殺菌効果を示す濃度のオラネキシジンを含み、 かつ、 高濃度 でもオラネキシジンが析出することのない安定な水溶液、 その調製方法および該 水溶液を含む消毒剤 （或いは消毒用組成物） を提供することを目的とする。 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 オラネキシジンを 0 . 1 % W/V) 以上の濃度で含有するオラネキシジン水溶液を得ることに成 功した。 より詳しくは、 例えば、 オラネキシジン酸付加塩の懸濁液を、 アルカリ 水溶液で中和またはアル力リ化して遊離形態のオラネキシジンを得、 これを十分 τΚ洗いしてオラネキシジン酸付加塩を形成していた酸および該酸のアル力リとの 塩を除去し、 次いでこれをダルコン酸水溶液に添加した。 得られる水溶液は、 遊 離形態のオラネキシジンまたはオラネキシジンとダルコン酸以外の他の酸との塩 を水に溶かした場合とは比較にならないほど高濃度のオラネキシジンを含む安定 な水溶液であり、界面活性剤の使用をもはや必須とはしなかった。本発明者らは、 かかる知見に基づき、 さらに検討を重ね、 本発明を完成するに至った。

尚、 日本国特許第 2 6 6 2 3 4 3号公報には、 モノビグアナイド誘導体の酸付 加塩を形成する酸として、 種々の酸が列挙されており、 その中にダルコン酸も記 載されている。 しかしながら、 該公報には、 オラネキシジンのダルコン酸塩は具 体的に記載されておらず、 その塩は単離もされておらず、 その塩の溶液について も開示はない。 ましてや、 その塩の水への溶解性については、 全く示唆もされて いない。

すなわち、 本発明は、 次の水溶液、 製造方法、 消毒剤 （或いは消毒用組成物） 等を提供するものである。

( 1 ) オラネキシジンと、 少なくとも等モルのダルコン酸とを含有し、 ダル コン酸以外の酸および該酸 （該ダルコン酸以外の酸） の塩を実質的に含有してい ないことを特徴とする水溶液。

( 2 ) オラネキシジンの濃度が 0 . 1〜2 0 % (W/V) である上記 ( 1 ) に記載の水溶液。

( 3 ) オラネキシジンの濃度が 1 0〜2 0 % (W/V) である上記 ( 2 ) に記 載の水溶液。

(4) オラネキシジン酸付加塩の水懸濁液をアル力リ水溶液で中和またはァ ルカリ化し、 析出した固形物を水で洗浄し、 洗浄された固形物をダルコン酸水溶 液に溶解させることを特徴とする上記 ( 1 ) 〜 （3 ) のいずれかに記載の水溶液 の調製方法。

( 5 ) アル力リ τΚ溶液での中和またはアル力リ化が、 2 0〜 3 0 °Cの温度で 行われる上記 （4) に記載の調整方法。

( 6 ) 上記 （1 ) 〜 （3 ) のいずれかに記載の水溶液を含む消毒剤。 (7) 水性製剤である上記 （6) に記載の消毒剤。

( 8 ) オラネキシジンの濃度が 0. 001〜 20% (W/V)である上記 ( 7 ) に記載の消毒剤。

(9) アルコ一ル製剤である上記 （6) に記載の消毒剤。

(10) オラネキシジンの濃度が 0. 001〜 6 % (W/V)である上記（ 9 ) に記載の消毒剤。

(11) 更にポリアルキレングリコールを含有する上記 (6) 〜 （10) の いずれかに記載の消毒剤。

(12) ポリアルキレンダリコールの濃度が、 0. 5〜： L 0 % (W/V) で ある上記 （11) に記載の消毒剤。

(13) ポリアルキレングリコールが、 ポリオキシエチレンポリオキシプロ ピレンダリコールまたはポリエチレングリコールである上記 （11) または （1 2) に記載の消毒剤。

(14) オラネキシジンが 0. 1% (W/V) 以上の濃度で含有されている 水溶液。

(15) 水へのオラネキシジン可溶化のためのダルコン酸の使用。

(16) 対象物の消毒または殺菌方法であって、 上記 （6) 〜 （13) のい ずれかに記載の消毒剤の有効量を、該対象物に接触させることを特徴とする方法。

(17) 消毒または殺菌するための上記 (6) 〜 （13) のいずれかに記載 の消毒剤の使用。

本明細書及び請求の範囲において、水溶液又は消毒剤における各成分の濃度は、 特に断りのない限り、質量対容量百分率「％ (wzv)」、即ち、 「各成分質量（g)

Z7溶液又は消毒剤の 100mL」で表される。消毒剤がアルコール製剤の場合、 消毒剤におけるアルコ一ル濃度は、容量百分率「％ (V/V)」、 即ち、 「アルコー ルの容積 (mL) Z消毒剤の 100mL」 で表される。

また、 本明細書及び請求の範囲において、 オラネキシジンの濃度とは、 水溶液 又は消毒液中の遊離体換算によるオラネキシジン濃度を意味し、 該水溶液又は消 毒液中の遊離オラネキシジンを、 高速液体クロマトグラフィーで測定した時の濃 度と同義である。 発明の詳細な記述

水溶液

本発明は、 オラネキシジンが遊離体換算で約 0 . 1 % (W/V) 以上の濃度で 含有されている水溶液を提供する。 本発明の水溶液は、 約 0 . 1 % (W/V) 以 上のオラネキシジンを含有しているため、 用時希釈剤など目的に応じた種々の剤 形の消毒剤の製造に用いることができる。 また、 本発明の水溶液から比較的高濃 度の消毒剤を調製した場合でも、 得られる消毒剤中にオラネキシジンが析出する おそれがなくなる。 水溶液中のオラネキシジンの濃度は、 約 0 . 1〜2 0 % (W /V) であることが好ましい。 このように、 本発明の水溶液では、 難水溶性のォ ラネキシジンを可溶化することにより、 液剤や軟膏など種々の剤形の薬剤に初め て安定的に応用することができるという顕著な利点がある。

オラネキシジンとは、 下記式 （1 )

で示される、 化学名 1 _ ( 3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—ォクチルビグアナ ィドという化合物である。

水にオラネキシジンを約 0 . 1 % (W/V) 以上の濃度で溶解させるための好 ましい手段として、 少なくとも等モルのダルコン酸、 好ましくはオラネキシジン 1モルに対しダルコン酸 1モル〜微過剰モルを共存させることが挙げられる。 ォ ラネキシジンと少なくとも等モルのダルコン酸とを含有する水溶液中では、 オラ ネキシジンとダルコン酸とが塩を形成してもよいし、 それぞれが遊離体で存在し ていてもよいし、 オラネキシジンのダルコン酸塩と遊離オラネキシジンと遊離グ ルコン酸とが共存していてもよい。

さらに、 オラネキシジンとダルコン酸とを含有する上記水溶液には、 ダルコン 酸以外の酸および該酸 （ダルコン酸以外の酸） の塩を実質的に含有していないこ とが好ましい。 より具体的には、 水溶液中におけるダルコン酸以外の酸および該 酸 （ダルコン酸以外の酸） の塩の濃度が、 約 0. 0 5 % (W/V) 以下であるこ とが好ましい。

ここで、 「ダルコン酸以外の酸」とは、ダルコン酸を除く水溶液中で水素イオン を生じる物質をいう。 ダルコン酸以外の酸の塩としては、 例えば、 アルカリ金属 塩（例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など)、 アルカリ土類金属塩（例えば、 力 ルシゥム塩、マグネシウム塩など）、 アルミニウム塩、アンモニゥム塩などの無機 塩基との塩； トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタ ノールァミン、 ジェタノ一ルァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシル ァミンもしくは N， N '—ジベンジルエヂレンジァミンなどの有機塩基との塩など の塩基付加塩などが挙げられる。

水溶液の調製方法

オラネキシジンとダルコン酸とを含有し、 ダルコン酸以外の酸および該酸の塩 を実質的に含有していない水溶液の好ましい調製方法について以下に述べる。 オラネキシジンは、 通常、 塩酸塩等の酸付加塩の結晶として得られる場合が多 レ^ そこで、 まず、 オラネキシジン塩酸塩等の酸付加塩を水中に懸濁させ、 該懸 濁液に、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリをそのまま或いは水溶 液の形態で添加して、遊離のオラネキシジンを析出させる。アルカリの添加量は、 遊離のオラネキシジンが析出し得る程度、 即ち中性〜アル力リ性となる程度であ ればよい。 例えば、 オラネキシジンの酸付加塩を形成している酸に対して 1当量 以上であればよい。

アルカリ添加後、 混合物を約 0 °C〜室温、 好ましくは約 2 0〜3 0 °Cで、 より 好適には、 2 5 °C前後の温度にて、 1〜 5時間程度攪拌する。 なお、 本発明にお いては、 アル力リは上記した無機塩基または有機塩基であってもよい。

ついで、 上記処理で析出した遊離オラネキシジンの固形物を濾取し、 該固形物 を水洗して、 オラネキシジン酸付加塩を形成していた酸および該酸のアルカリと の塩を除去する。該固形物を水洗後、再度、 ZK等の溶媒中に再懸濁させ、再濾過、 再水洗を 1〜数回繰り返すのが好ましい。 さらに、 必要であれば、 該固形物をァ ルコール等に溶解させた後、 水を加えて遊離オラネキシジンの結晶を析出させる ことにより、 純度の高い遊離オラネキシジンを得ることができる。 オラネキシジ ン酸付加塩を形成していた酸ゃ該酸のアル力リとの塩が実質的に残存していると、 本発明の水溶液中でオラネキシジンが元の難溶性塩に戻ってしまう場合があるか らである。

具体的には、 本発明の水溶液中におけるオラネキシジン酸付加塩を形成してい た酸ゃ該酸のアルカリとの塩の残存量が、 約 0 . 0 5 % (W/V) 以下であるこ とが好ましい。 例えば、 オラネキシジン塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で中和 またはアル力リ化処理した場合には、 残存塩化ナトリゥムが本発明の水溶液中に 約 0 . 0 5 % (W/V) 以下となるようにするのが好ましい。

ついで、 上記で得られた固形物をダルコン酸水溶液中に加えるか、 或いは該固 形物にダルコン酸水溶液を加えて攪拌すれば、 本発明の水溶液を得ることができ る。 この操作は、 室温でも行うことができるが、 必要に応じて加熱してもよい。 添加する遊離オラネキシジン 1モルに対し、少なくとも等モル以上 (具体的には、 1〜1 . 1モル程度） のダルコン酸が含まれている限り、 用いるダルコン酸水溶 液の濃度は、 適宜決定できる。

本工程で用いるダルコン酸水溶液は、 ダルコン酸そのものを水に溶解して調製 できるし、 或いは、 ダルコノラクトンのような水溶液中でダルコン酸に変じ得る ダルコン酸前駆体を用いて調製することもできる。 また、 前述したように、 ダル コン酸以外の酸ゃ該酸 （ダルコン酸以外の酸） の塩が含まれていると、 本発明の 水溶液中においてオラネキシジンが難溶性の酸付加塩を形成するおそれがある。 そのため、ダルコン酸水溶液を調製する際には、ダルコン酸以外の酸から生成し、 塩を形成するおそれのある、 陰イオン （例えば、 塩化物イオン、 匕物イオンな ど） または該陰イオンと水溶液中の陽イオン （例えば、 ナトリウムイオン、 カリ ゥムイオンなど） とが結合して形成される塩を、 ダルコン酸水溶液中に実質的に 残存させないよう除去しておくことが望ましい。除去の程度は、上述したように、 ダルコン酸以外の酸やその塩が、 本発明の水溶液中に 0 . 0 5 % (W/V) 以下 程度の濃度でしか残存しないようにすることが好ましい。

以上のようにしてオラネキシジンとダルコン酸とを含有し、 ダルコン酸以外の 酸および該酸の塩を実質的に含有していない水溶液を得ることができる。 得られ る水溶液は、 オラネキシジンの濃度が遊離体換算で 2 0 % (W/V) 程度でも、 室温で長期間澄明状態を保っている。

消毒剤

上記した本発明のオラネキシジン水溶液は、 約 0. 1 % (W/V) 以上のオラ ネキシジンを含み、 有効な消毒または殺菌作用を示すことから、 消毒剤として有 用である。 例えば、 上記した本発明のオラネキシジン水溶液は、 そのまま消毒剤 として使用できる。

また、 これを精製水で希釈して水性製剤とすることもできるし、 例えばェタノ ールまたはイソプロパノールなどのアルコール、 変性アルコール、 および必要に 応じて精製水で希釈してアルコール製剤とすることもできる。

また、 増粘剤等で粘性を付与して粘性消毒剤とすることもできる。 或いは消毒 用エタノール等を配合し、 エタノ一ルによる即効的な殺菌効果と、 オラネキシジ ンによる持続効果が期待できる速乾性消毒剤とすることもできる。

更に、 本発明のオラネキシジン水溶液は、 前記のような液剤だけでなく、 他の 適当な剤形の消毒剤にも応用することができる。 液剤以外の剤形としては、 軟膏 剤、 クリーム剤、 ゲル製剤、 発泡製剤、 エアロゾル製剤、 スクラブ製剤等を例示 できる。 これらは、 通常用いられている適当な担体を利用して実現できる。 本発明の消毒剤中のオラネキシジンの濃度は、 遊離体換算で約 0. 0 0 1 - 2 0 % (W/V) とするのが好ましい。

本発明の消毒剤が、 アルコールや変性アルコールで希釈してアルコール製剤と される場合には、 アルコール （例えば、 エタノール、 イソプロパノールなど） の 殺菌効果も期待できるので、オラネキシジンの濃度を低くすることも可能である。 本発明の消毒剤をアルコール製剤とする場合、 オラネキシジンの濃度は、 消毒剤 中約 0 . 0 0 1〜6 % (W/V) が好ましい。 また、 その場合のアルコール濃度 は、消毒用エタノールと同程度の濃度、 即ち、 消毒剤中約 7 0 - 8 5 % (V/V) が好ましい。

必要に応じて、 本発明の消毒剤には、 さらにポリアルキレングリコールを添カロ することができる。 本発明の消毒剤にポリアルキレンダリコールを添加すると、 殺菌活性を低下させることなく皮膚刺激性をより低減させることができるという 驚くべき効果が得られる。

ポリアルキレンダリコールとしては、 ポリォキシエチレンポリォキシプロピレ ングリコールまたはポリエチレングリコ一ルを具体例として挙げることができる。 これらの種類（分子量、酸化エチレンの重合度、又は酸化プロピレンの重合度等） は、 消毒剤の剤形または用途等に応じて汎用のものから適宜選択できる。 は、 酸化エチレン （E O) の重合度が 1 0〜3 0 0程度 （特に、 1 5〜2 0 0程 度） であり、 酸化プロピレン （P〇） の重合度が 1 0〜1 0 0程度 （特に、 1 5 〜7 0程度） のものが挙げられる。 また、 好ましいポリエチレングリコールとし ては、 分子量が 2 0 0〜 1 0 0 0 0程度のものが挙げられる。

特に好ましいものは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（E 〇の重合度が 1 5〜 2 0 0程度、 P〇の重合度が 1 5〜 7 0程度） である。 ポリアルキレングリコールの添加量は、 剤形、 オラネキシジン濃度または用途 等に応じて適宜決定できるが、一般的には消毒剤中約 0 . 0 1〜5 0 % (W/V) 程度、 好ましくは約 0 . 5〜2 0 % (W/V) 程度とするのがよい。

必要に応じて、 本発明の消毒剤には、 オラネキシジンの水に対する溶解度に支 障がない限り、 さらに、 通常の液剤や軟膏剤などのそれぞれの剤形において通常 用いられている添加剤を加えることができる。例えば、防腐剤、保湿剤、増粘剤、 ポリアルキレングリコール以外の非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、 抗酸化剤、 香料、 着色剤等、 または他の殺菌消毒剤もしくは他の薬剤等を適宜添 加できる。 伹し、 オラネキシジンと難溶性の酸付加塩を形成するおそれがあるも の、 例えばダルコン酸以外の他の酸または該酸の塩、 特にクェン酸、 リン酸又は それらの塩などは、 添加を見合わせるよう配慮するのが望ましい。

前記防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香 酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピルなどのパラォキシ安息香酸エステル、 グ ルコン酸クロルへキシジンなどが挙げられる。

前記保湿剤としては、例えばプロピレングリコール、 1 , 3—ブタンジォ一ル、 ポリエチレングリコール、 グリセリンなどの多価アルコール；カルポキシメチル セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの合成高分子化合物;ぺクチン、 キトサン、 キチン、 キサンタンガムなどの天然高分子化合物；ソルピト一ル、 マ ンニトール、 キシリトールなどの多糖類； トリイソオクタン酸グリセリン、 パル ミチン酸イソプロピル、 ミリスチン酸イソプロピル、 オリ一ブ油等の脂肪酸エス テルなどが挙げられる。

前記増粘剤としては、 カルボキシビ二ルポリマーまたはセルロース系水溶性高 分子化合物や、 ポビドン、 ポリビニルアルコール等の水溶性高分子などが挙げら れる。 力ルポキシビ二ルポリマーは、 アクリル酸またはメタクリル酸等の力ルポ ン酸類を重合した高分子化合物であり、 通常 1 0 0万〜 3 0 0万程度の分子量の ものを用いる。 セルロース系水溶性高分子化合物の例としては、 メチルセルロー ス、 ェチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル口一ス、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 カルポキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル口一 ス等が挙げられる。

前記ポリアルキレンダリコール以外の非イオン性界面活性剤としては、 ラウリ ン酸ジエタノールアミド、 ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、 ヤシ油脂肪酸モノ エタノールアミド、 ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、 ォレイン酸モノィ ソプロパノールアミド、 パ一ム核油脂肪酸ジエタノールアミド、 ポリオキシェチ レンヤシ油脂肪酸モノエタノ一ルアミド酸等が挙げられる。

前記陽イオン性界面活性剤としては、 ラウリルジメチルアミンォキシド、 アル キルジメチルアミンォキシド等が挙げられる。

本発明の消毒剤に配合可能な他の殺菌消毒剤としては、 例えば、 界面活性剤系 殺菌消毒剤またはフエノ一ル系殺菌消毒剤などが挙げられる。

本発明の消毒剤に配合可能な他の薬剤としては、 局所麻酔剤、 血管収縮剤、 副 腎皮質ホルモン剤、 抗ヒスタミン剤、 収斂剤、 鎮痒剤、 鎮痛 '消炎剤、 抗白癬菌 剤、 サルファ剤、 角質溶解剤、 ビタミン剤などを挙げることができる。

本発明の消毒剤は、各種微生物に対して幅広い抗菌性スぺクトルを有している。 例えば、 ブドウ球菌属、 連鎖球菌属、 ェンテロコッカス属、 リステリア属、 プロ ピオ二パクテリゥム属等のグラム陽性菌、 大腸菌属、 赤痢菌属、 サルモネラ属、 シトロパクター属、 クレブシエラ属、 ェンテロパクター属、 セラチア属、 プロテ ウス属、 モルガネラ属、 エルシニア属、 ビブリオ属、 シユードモナス属、 ァシネ トバクタ一属、 ナイセリア属、 へモフィルス属、 パクテロイデス属等のグラム陰 性菌に対し有効な殺菌 ·消毒作用を有している。 ·

また、エンベロープを有するインフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウィルス、 単純へルぺスウィルス、 および水'疱性口内炎ウイルス等のゥィルスに対する抗ゥ ィルス作用、 ならびに、 カンジダ属、 クリプトコッカス ネオフォルマンス、 およ びサッカロマイセス セレピシェ等の酵母型真菌に対する抗真菌作用も有してい る。

本発明の消毒剤は、 上述の各種微生物等を死滅、 減少、 抑制等させるために広 く用いられる試薬を意味する。

本発明の消毒剤の有効量を、 微生物を有している対象物に対して接触させるこ とにより、 殺菌又は消毒効果が発揮される。 接触方法としては、 具体的には、 浸 漬法、 スプレー法あるいは清拭法などが挙げられる。 対象物としては、 例えば、 ヒトまたは動物の皮膚や手指はもちろん、 医療器具、 トイレ、 風呂、 家具、 物品 等が挙げられる。

そのため、 本発明の消毒剤は、 皮膚 ·手指消毒用、 手術部位皮膚消毒用、 皮膚 創傷部位消毒用、 医療器具消毒用、 手術室 ·病室 ·家具 ·器具'物品等の消毒用 に好適に用いることができる。

また、 本発明の水溶液又は消毒剤は、 基布に含浸させて用いてもよい。 基布と しては、 脱脂綿、 ガーゼ、 紙、 不織布、 タオル、 布などが挙げられる。 これらの 基布は、水解性のものと非水解性のものがあるが、いずれも用いることができる。 発明の効果

本発明の水溶液は、 広い抗菌性スぺクトルを有し、 殺菌効果が短時間で現れ、 その活性が長時間持続する。 また、 本発明の水溶液は、 高いオラネキシジン濃度 であっても安定性が高く、 長期間保存できる。 その上、 刺激性や毒性が低く安全 性の面でも優れている。 加えて、 色、 臭いおよび味に問題がないため、 製剤化し やすい。

尚、 本発明の水溶液は、 腐食性を示さないという特長も有し、 金属製医療器具 の消毒などに広く使用することができる。 発明を実施するための最良の形態

以下に本発明において好ましい実施例、製剤例および試験例について述べるが、 本発明は以下の実施例等に限定されるものではない。

なお、実施例等において、 「％」は特に断りのない限り、 「％(W/V)」を示す。 各サンプル中の遊離オラネキシジンの濃度は、 次の条件を用いた高速液体ク口 マトグラフィ一で測定することにより決定した。

'カラム：東ソ一 （株） 製 TSK gel Octyl-80Ts を充填した、 内径 4. 6mm, 長さ 15 cmのステンレス管

'温度： 40

•溶媒：ァセトニトリルと、 10mMのラウリル硫酸ナトリウムを含む 0.05v/v% リン酸水溶液との混合液 （体積比 13 : 7)

•検出方法：紫外吸光光度計で吸光度 （237 nm) を測定した。

実施例 1

水溶液の調製

水溶液 1

1 Nの水酸化ナトリゥム水溶液 250 mLに、 オラネキシジン塩酸塩 1 Z 2水 和物 20. 9 g (5 Ommo 1) を加え、 室温 (25°C) で 1. 5時間懸濁攪拌 した。 固形物を濾取し、 7]<洗した。 さらに得られた固形物を精製水 25 OmLに 懸濁し、 室温で 5分間攪拌後、 濾取、 7洗した。 この操作を 2度行い、 生成した 塩化ナトリウムを除いた。 得られた固形物 （遊離オラネキシジン） を、 ダルコノ ラクトン 8. 9 g (5 Ommo 1) を溶解した精製水の中に入れ、 室温で溶ける まで攪拌し、 精製水を加えて全体を 30 OmLとした。 得られた水溶液中のオラ ネキシジンの濃度を高速液体ク口マトグラフィ一で測定した結果、 遊離体換算で 6%であった。

この水溶液は、 室温で数ケ月間放置しても、 無色澄明のままであった。

実施例 2

水溶液 2

1 Nの水酸化ナトリゥム水溶液 750 mLに、 オラネキシジン塩酸塩 1 Z 2水 和物 62. 7 g (15 Ommo 1) を加え、 室温 (25°C) で 1. 5時間懸濁攪 拌した。 固形物を濾取し、 水洗した。 さらに得られた固形物を精製水 75 OmL に懸濁し、 室温で 5分間攪拌後、 濾取、 水洗した。 この操作を 2度行い、 生成し た塩化ナトリウムを除いた。 得られた固形物 （遊離オラネキシジン） を、 ダルコ ノラクトン 26. 7 g (15 Ommo 1) を溶解した精製水の中に入れ、 室温で 溶けるまで攪拌し、 精製水を加えて全体を 30 OmLとした。 得られた水溶液中 のオラネキシジンの濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、 遊離体 換算で 18%であった。

この水溶液は、 室温で数ケ月間放置しても、 無色澄明のままであった。

実施例 3

水溶液 3

1 Nの水酸化ナトリゥム水溶液 83 OmLに、 オラネキシジン塩酸塩 1ノ 2水 和物 69. 8 g (167mmo 1) を加え、 室温 (25°C) で 1. 5時間懸濁攙 拌した。 固形物を濾取し、 水洗した。 さらに得られた固形物を精製水 83 OmL に懸濁し、 室温で 5分間攪拌後、 濾取、 7JC洗した。 この操作を 2度行い、 生成し た塩化ナトリウムを除いた。 得られた固形物 （遊離オラネキシジン） を、 ダルコ ノラクトン 29. 7 g (167mmo 1) を溶解した精製水の中に入れ、 室温で 溶けるまで攪拌し、 精製水を加えて全体を 30 OmLとした。 得られた水溶液中 のオラネキシジンの濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、 遊離体 換算で 20%であった。

この水溶液は、 室温で数ケ月間放置しても、 無色澄明のままであった。

製剤例 1

実施例 1で得られた水溶液 1の 2 OmLに、 精製水を加えて希釈し、 全体を 2 4 OmLとした。 ポリエチレン製ボトルに充填後、 高圧蒸気滅菌を行って、 0. 5 %オラネキシジン含有消毒剤を得た。

製剤例 2

実施例 1で得られた水溶液 1の 60 mLに、無水エタノール（純度 99. 5 %、 以下同じ） を加えて均一に混合し、 無水エタノールを加えて全体を 24 OmLと した。 ポリエチレン製ボトルに無菌充填して、 1. 5%オラネキシジン含有消毒 剤を得た。

製剤例 3

実施例 1で得られた水溶液 1の 10 mLに、 無水エタノール 160 mL及びヒ ドロキシプロピルセルロース 2 gを加えて均一に混合し、 精製水を加えて全体を 20 OmLとした。 ポリエチレン製ボトルに無菌充填して、 0. 3%オラネキシ ジン含有粘性消毒剤を得た。

製剤例 4

実施例 1で得られた水溶液 1の 20 mLに、 ポリォキシエチレンポリォキシプ ロピレンダリコール (酸化エチレン（E〇）の重合度 160；酸化プロピレン（P 〇） の重合度 30) 4. 8 gを加え、 精製水を加えて溶解し、 全体を 24 OmL とした。 ポリエチレン製ボトルに充填後、 高圧蒸気滅菌を行って、 0. 5%オラ ネキシジン含有消毒剤を得た。

製剤例 5

実施例 1で得られた水溶液 1の 2 OmLに、 ポリォキシエチレンポリォキシプ ロピレングリコール（E〇の重合度 196； P〇の重合度 67) 2. 4gを加え、 精製水を加えて溶解し、 全体を 24 OmLとした。 ポリエチレン製ボトルに充填 後、 高圧蒸気滅菌を行って、 0. 5%オラネキシジン含有消毒剤を得た。

製剤例 6

実施例 1で得られた水溶液 1の 2 OmLに、 ポリエチレングリコール 4000 を 19. 2 g加え、 精製水を加えて溶解し、 全体を 24 OmLとした。 ポリェチ レン製ボトルに充填後、 高圧蒸気滅菌を行って、 0. 5%オラネキシジン含有消 毒剤を得た。

製剤例 Ί

実施例 1で得られた水溶液 1の 60 mLに、 ポリォキシエチレンポリォキシプ ロピレングリコ一ル（E〇の重合度 160； P〇の重合度 30) 4. 8 gを加え、 無水エタノールを加えて均一に混合し、 全体を 24 OmLとした。 ポリエチレン 製ボトルに無菌充填して、 1. 5%オラネキシジン含有消毒剤を得た。

製剤例 8

実施例 1で得られた水溶液 1の 10 mLに、 無水エタノール 160 mL、 ヒド ロキシプロピルセルロース 2 g及ぴポリォキシエチレンポリォキシプロピレング リコール （EOの重合度 160； P〇の重合度 30) 4. 0 gを加えて均一に混 合し、 精製水を加えて全体を 20 OmLとした。 ポリエチレン製ボトルに無菌充 填して、 0. 3%オラネキシジン含有粘性消毒剤を得た。

製剤例 9

実施例 2で得られた水溶液 2の 10 OmLに、 ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレングリコール （EOの重合度 160 ； POの重合度 30) 9, Ogを加 え、 精製水を加えて溶解し、 全体を 18 OmLとした。 ポリエチレン製ボトルに 充填後、 高圧蒸気滅菌を行って、 10%オラネキシジン含有消毒剤を得た。

製剤例 10

実施例 1で得られた水溶液 1の 20 mLに、 ポリォキシエチレンポリォキシプ ロピレングリコ一ル （EOの重合度 20 ； POの重合度 20) 1. 2gをカロえ、 精製水を加えて溶解し、 全体を 24 OmLとした。 ポリエチレン製ボトルに充填 後、 高圧蒸気滅菌を行って、 0. 5%オラネキシジン含有消毒剤を得た。

製剤例 11

実施例 1で得られた水溶液 1の 10 mLに、 無水エタノール 240 mL、 ダリ セリン 15. Og、 トリイソオクタン酸グリセリン 15. Ogおよびポリオキシ エチレンポリオキシプロピレングリコ一ル （E〇の重合度 20 ； P〇の重合度 2 0) 0. 6 gを加えて均一に混合し、 精製水を加えて全体を 30 OmLとした。 ポリエチレン製ボトルに無菌充填して、 0. 2%オラネキシジン含有速乾性擦込 式手指消毒剤を得た。

製剤例 12

実施例 2で得られた水溶液 2の 20 j Lに、 ポリビニルアルコール （部分けん 化物） 6. 3g、 ラウリン酸ジエタノールアミド 1. 8 gおよびポリオキシェチ レンポリォキシプロピレングリコール (E〇の重合度 20 ； POの重合度 20) 3.6 gを加えて均一に混合し、ダルコン酸を加えて PHを 4〜 7に調整した後、 精製水を加えて全体を 18 OmLとした。 ポリエチレン製ボトルに充填後、 高圧 蒸気滅菌を行って、 スクラブ剤形態の、 2%オラネキシジン含有消毒剤を得た。 製剤例 13 実施例 3で得られた水溶液 3の 16 OmLに、 ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレングリコール （E0の重合度 20 ； P〇の重合度 20) 40 gを加え、 ポリエチレン製ボトルに充填後、 高圧蒸気滅菌を行って、 用時希釈用 16%オラ ネキシジン含有消毒剤を得た。

製剤例 14

実施例 2で得られた水溶液 2の 5 mLに、 ポリォキシェチレンポリォキシプロ ピレングリコール （E〇の重合度 20 ； POの重合度 20) 0. 9 gを加えて均 一に混合し、 精製水を加えて全体を 90Lとした。 ポリエチレン製ボトルに無菌 充填して、 0. 001 %オラネキシジン含有消毒剤を得た。

試験例

皮膚刺激性試験

ゥサギの背部被毛を剪毛し、 アイランドスキンもしくは傷を有さないゥサギを 選択した。 各試験製剤を 1日 1回、 4日間、 開放塗布した。 2回目以降の試験厘 ¾の塗布は、水を含ませた力ット綿で塗布部位をふき取つた後に行つた。評価は、 下記の D r a i z eの判定基準に従い、 紅斑と浮腫について 1日 1回、 判定しそ の合計点を評点とした。

表 1

Draize法の判定基準

紅斑なし 0 皮

紅 ごく軽度の紅斑 1

膚

明らかな紅斑 2 反

斑 中程度から重度の紅斑 3

応

重度の紅斑 （深紅色） から軽度の痂皮形成 4 の

浮腫なし

判

ごく軽度の浮腫

定

明らかな浮腫 2 中程度の浮腫 （1mm程度） 3 重度の浮腫 （1mm以上、 周囲にも広がる) 4 結果を、 平均値 （n=6) として表 2に示す。

表 2 1曰目 曰目 3曰目 4曰目

供試製剤 5曰目 6曰目 7曰目 8曰目

(塗布） (塗布） (塗布） (塗布）

製剤例 4 0 0 0 0 0 0 0 0 製剤例 5 0 0 0 0 0 0 0 0 製剤例 6 0 0. 2 0. 2 0. 2 0 0 0. 2 0. 2 製剤例 10 0 0 0 0 0 0 0 0 製剤例 14 0 0 0 0 0 0 0 0 結果から明らかなように、 本発明の消毒剤は皮膚刺激性において問題なぐ 特 に、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを添加した製剤例 4、 5、 10および 14の消毒剤は、 皮膚刺激性においても優れていることが判る。 尚、 上記製剤例 1〜14の消毒剤は、 ポリアルキレングリコ一ルの添加の有無 に関わらず、 オラネキシジンの濃度に応じた殺菌作用を示した。

参考例 1

オラネキシジン遊離体の調製

オラネキシジン塩酸塩 (40 g) の水 （360mL) 懸濁液に 4 Nの水酸化ナ トリウム水溶液 (12 OmL) を加え、 25°Cで 90分攪拌した。 結晶を吸引ろ 過後、 水 （50 OmL) で洗浄し、 再び水 (50 OmL) に懸濁した。 室温 （約 25°C) で 5分攪拌後、 P及引ろ過し、 水 （50 OmL) で洗浄した。 この操作 ( 洗浄） を 2回繰り返した。 得られた結晶 （湿重量： 127g) をメタノール （2 0 OmL) で溶解させた後、 水 （6 OmL) を加えた。 乳濁した混合物を室温で 12時間放置し、 析出した結晶を吸引ろ過した。 結晶を室温で減圧乾燥し、 オラ ネキシジン遊離体 (32 g) を得た。

参考例 2

• 3 %オラネキシジンダルコン酸塩の重水溶液の調製

参考例 1で得られたオラネキシジン遊離体 (4 Omg) を重水 (lmL) に懸 濁させ、 この懸濁液にダルコノラクトン （19. 2mg) の重水 (lmL) 溶液 を滴下し、 室温で 24時間攪拌し、 オラネキシジンダルコン酸塩の重水溶液を調 製した。

^XH-NMR (D₂0) (5 : 0. 75 (3H， t， J = 7. 1Ηζ)， 0. 8-1. 2 (12H, m), 2. 6-2. 8 (2H, m)， 3. 4-3. 7 (4H， m)， 3. 9-4. 0 (2H. m), 4. 07 (2H， b r s), 6. 90 (1H, d, J = 7. 9Hz), 7. 09 (1H, d， J = 7. 9Hz), 7. 13 ( 1 H， s) 産業上の利用可能性

本発明の水溶液は、 広い抗菌性スぺクトルを有し、 殺菌効果が短時間で現れ、 さらにその活性が長時間持続するので、 医療用消毒剤として有用である。

Claims

1 . オラネキシジンと、 少なくとも等モルのダルコン酸とを含有し、 ダルコン 酸以外の酸および該ダルコン酸以外の酸の塩を実質的に含有していないことを特 徴とする水溶液。

2. オラネキシジンの濃度が 0. 1〜2 0 % (W/V) である請求項 1に記載 の水溶液。

3. オラネキシジンの濃度が請 1 0〜2 0 % (W/V) である請求項 2に記載の 水溶液

8の

4. オラネキシジン酸付加塩の水懸濁液をアル力リ τΚ溶液で中和またはアル力 リイ匕し、 析出した固形物を水で洗浄し、 洗浄された固形物をダルコン酸水溶液に 溶解させることを特徴とする請求項 1〜 3のいず囲れかに記載の水溶液の調製方法。

5. アル力リ 7jC溶液での中和またはアル力リ化が、 2 0〜 3 0 °Cの温度で行わ れる請求項 4に記載の調整方法。

6. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の水溶液を含む消毒剤。

7. 水性製剤である請求項 6に記載の消毒剤。

8. オラネキシジンの濃度が 0. 0 0 1〜2 0 % (WZV) である請求項 7に 記載の消毒剤。

9 . アルコール製剤である請求項 6に記載の消毒剤。

1 0. オラネキシジンの濃度が 0. 0 0 1〜6 % (WZV) である請求項 7に 記載の消毒剤。

1 1 . 更にポリアルキレングリコールを含有する請求項 6〜1 0のいずれかに 記載の消毒剤。

1 2. ポリアルキレングリコールの濃度が、 0. 5〜1 0 % (W/V) である 請求項 1 1に記載の消毒剤。

1 3. ポリアルキレングリコールが、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ングリコールまたはポリエチレングリコ一ルである請求項 1 1または 1 2に記載 の消毒剤。

1 4. オラネキシジンが 0. 1 % (WZV) 以上の濃度で含有されている水溶 液。

1 5 . 水へのオラネキシジン可溶化のためのダルコン酸の使用。

1 6. 対象物の消毒または殺菌方法であって、 請求項 6〜 1 3のいずれかに記 載の消毒剤の有効量を、 該対象物に接触させることを特徴とする方法。

1 7 . 消毒または殺菌するための請求項 6〜 1 3のいずれかに記載の消毒剤の 使用。