WO2004082672A1

WO2004082672A1 - 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤

Info

Publication number: WO2004082672A1
Application number: PCT/JP2004/003664
Authority: WO
Inventors: Yasunori Takada; Koji Tanaka; Kiyomi Tsuruda
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2003-03-18
Filing date: 2004-03-18
Publication date: 2004-09-30
Also published as: BRPI0408457B8; JP4614881B2; HK1086749A1; EP1611884B1; BRPI0408457B1; CN1761462B; DK1611884T3; KR101105612B1; AU2004222442A1; TWI321470B; BRPI0408457A; EP1611884A1; EP1611884A4; CN1761462A; CA2519195A1; JPWO2004082672A1; ES2397217T3; US20060172002A1; CA2519195C; TW200501939A

Abstract

支持体と、当該支持体上に積層された粘着剤層と、を備えた貼付剤であって、カルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤および平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールが前記粘着剤層中に含有されていることを特徴とする非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

Description

糸田 »

非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤

技術分野

【0 0 0 1〗本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤に関するものである。

背景技術

【0 0 0 2〗非ステロイド系の消炎鎮痛剤については皮膚から吸収させる目的で多くの経皮吸収型貼付剤が知られているが、非ステロイド系の消炎鎮痛剤、特にカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤は保存安定性が低いという問題があった。

【0 0 0 3】そのため、国際公開番号 WO 9 6 / 0 8 2 4 5号公報においては、ベースポリマーとしてのスチレンーィソプレン一スチレンプロック共重合体およぴポリイソプチレンと、溶解剤としての L一メントールと、粘着付与剤としてのロジンエステル誘導体と、可塑剤としての流動パラフィンとからなる基剤に分子中にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を配合し、さらに上記非ステロイド系消炎鎮痛剤と Lーメントールとのエステル化を防止するエステル化抑制剤として脂肪酸金属塩を配合した貼付剤の提案がなされている。また、特開 2 0 0 2 - 2 2 6 3 6 6号公報においても、分子中にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と Lーメントールとのエステル化を防止するエステル化抑制剤として金属酸化物を配合した貼付剤の提案がなされている。さらに、特開 2 0 0 2 - 1 9 3 7 9 3号公報においては、分子中にカルボン酸基を有する非ステロィド系消炎鎮痛剤をグリセリンおよび炭素数 3〜 3 0のグリコールに溶解せしめることにより安定ィヒする提案がなされている。

発明の開示

〖0 0 0 4〗しかしながら、上記特許文献に記載の従来の貼付剤であっても、薬効成分として保存安定性が低 I'、カルボキシル基またはその塩を有する非ステロィド系消炎鎮痛剤を含有する場合、 4 0 °C以上の'高温といった過酷条件下における保存安定性は未だ十分なものではないことを本発明者らは見出した。

【0 0 0 5〗本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、薬効成分としてカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤において、 4 0 C以上の高温といった過酷な条件下であつても長期保存安定性に俊れた貼付剤を提供することを目的とするものである。

【0 0 0 6】本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、力ルポ'キシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤に平均分子量が 1 0 0 0以上のポリエチレンダリコールを含有せしめることにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性が向上するばかりでなく、過酷条件下における長期保存安定性が顕著に向上することを見出し、本発明に到達した。

【0 0 0 7】すなわち、本発明は、支持体と支持体上に積層された粘着剤層とを備えた貼付剤であって、カルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤および平均分子量が 1 0 0 0以上のポリエチレングリコールが粘着剤層中に含有されていることを特徴とする非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を提供する。

【0 0 0 8】本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤は、 4 0 °C以上の高温といった過酷な条件下であっても長期保存安定性に優れている。また、これに加えて非ステロイド系消炎鎮痛剤の放出性にも優れている。このような効果が得られる理由は、必ずしも明らかではないが、粘着剤層にポリエチレングリコールを含有させ、かつその分子量を 1 0 0 0以上としたことにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤を粘着剤層中に良好に分散させることができ、その溶解度も好適な範囲内に収めることができることに起因すると考えられる。また、平均分子量が

1 0 0 0以上のポリエチレンダリコールは、単位重量当りの水酸基が低分子量のポリエチレングリコール（平均分子量 2 0 0〜6 0 0程度）に比べて少ないのみならず、粘着剤層中での分子のモビリティーも低いために、非ステロイド系消炎鎮痛剤を安定化させているとも考えられる。

【0 0 0 9〗本発明の貼付剤においては、粘着剤層中に脂肪酸金属塩が更に含有されていることが好ましく、ゥンデシン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステァリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシゥム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリゥムからなる群から選択される少なくとも一種が脂肪酸金属塩として含有されていることがより好ましく、中でもステアリン酸亜鉛が含有されていることが特に好ましい。

【0 0 1 0】また、本発明の貼付剤においては、非ステロイド系消炎鎮痛剤として、ケトプロフェン、ジクロフエナク、フノレノレビプロフェン、ケトロラタ、フエルビナク、およびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種が含有されていることが好ましく、ジクロフェナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種が含有されていることがより好ましい。

【0 0 1 1】さらに、本発明の貼付剤においては、粘着剤層中に、ジクロフヱナクおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種が 1〜2 5質量％、平均分子量が 1 0 0 0以上のポリエチレングリコールが 1〜6質量％、及び、上記の脂肪酸金属塩が 1〜 6質量％含有されていることが特に好ましい。

発明を実施するための最良の形態

【0 0 1 2】以下、本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤の好適な実施形態について説明する。本発明の貼付剤は、支持体と支持体上に積層された粘着剤層（感圧性接着剤層）とを備えたものであり、使用時には剥がされる離型フイルムが更に積層されていてもよい。そして、本発明の貼付剤の粘着剤層中には、力ルポキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と平均分子量が 1 0 0 0以上のポリエチレングリコールとが含有されている。【001 3】先ず、本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤に係る粘着剤層について説明する。本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤に加えてカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と平均分子量が 1000以上のポリエチレングリコールとを含有するものである。

【0014】本発明に係る粘着基剤としては、スチレン一イソプレンースチレンブロック共重合体、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、スチレンーィソプレンゴム、スチレン一ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アタリノレ系ポリマー（ブチノレアタリレート、 2一ェチルへキシルァクリレート、酢酸ビュル、メタクリレート、ヒドロキシェチルァクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシェチルァクリレートおよぴァクリル酸のうちの少なくとも 2種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴムなどが挙げられ、中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、スチレン一ィソプレン一スチレンプロック共重合体とポリイソプチレンとの混合物が特に好ましい。

[001 5] このようなスチレンーィソプレン一スチレンブロック共重合体としては、カリフレックス TR— 1 1 07、 TR— 1 1 1 1、 TR_ 1 1 1 2、 T R- 1 1 1 7 (商品名、シェル化学（株））、クインタック 3530、 3421、 3570 C (商品名、日本ゼオン（株））、 J S R S I S_5229、 5002 (商品名、日本合成ゴム（株））、クレイトン D— KX40 1 C S、 D— 1 107

CU (商品名、シェル化学（株））、ソルプレン 428 (商品名、フィリップぺトロリアム（株））などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。上記スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体の配合量は、粘着剤層（粘着製剤）全体の好ましくは 5〜40質量％であり、より好ましくは 10 〜3 5質量％である。この配合量が上記下限未満では基剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、他方、上記上限を超えると基剤の凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にある。

【001 6】また、ポリイソプチレンとしては、ォパノール B— 3、 B— 10、 B_1 5、 B— 50、 B— 100、 B— 200 (商品名、 BASF (株））、ビスタネックス LM—^ 1S、 LM— MH、 MML— 80、 LLM— 1 00、 L LM- 1 20、 LLM— 140 (商品名、ェクソン化学 (株））、テトラックス 3 T、 4 T、 5Τ、 6 Τ (商品名、日本石油化学（株））などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。上記ポリィソブチレンの配合量は、粘着剤層 (粘着製剤) 全体の好ましくは 1〜 25質量％であり、より好ましくは 2〜 2 0質量％である。この配合量が上記下限未満では基剤の粘着力が低下する傾向にあり、他方、上記上限を超えると長期保存時の基剤の保型性が低下する傾向にある。

【00 1 7】本発明に係る粘着剤層には、上記粘着基剤と共にカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤が薬効成分として配合される。かかる消炎鎮痛剤としては、カルボキシル基を有する消炎鎮痛剤（例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルノレビプロフェン、フエノレビナク、ジクロフエナク、ロキソプロフェン、ケトロラタ）、並びにそのカルボキシル基の水素原子が薬学的に許容される塩で置換された消炎鎮痛剤が包含されるものであり、中でもケトプロフェン、ジクロフエナク、フルルビプロフェン、ケトロラタ、フエルビナク、およびそれらの薬学的に許容できる塩が好ましく、中でもケトプロフェン、ジクロフエナク、およびそれらの薬学的に許容できる塩が特に好ましい。なお、上記薬物の薬学的に許容できる塩を構成する化合物としては、アルカリ金属、了ルカリ土類金属、アンモニゥム化合物等が挙げられ、具体的にはナトリウム、力リウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、ジメチルァミン、ジェチルァミン、 1、リメチルァミン、テトラメチルアンモニゥム、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミンなどが含有される。

[00 1 8] 本発明に係る粘着剤層における非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は特に限定されないが、粘着剤層全体の 0 . 5〜3 0質量％程度が一般的であり、特にジクロフェナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩（特に好ましくはジクロフェナクナトリゥム）を用いる場合は粘着剤層全体の 1〜 2 5質量％が好ましい。消炎鎮痛剤の配合量が上記下限未満では十分な薬効が得られない傾向にあり、他方、配合量が上記上限を超えると過剰投与による皮膚刺激等の弊害の発現や経済性の面から不適当となる傾向にある。また、非ステロイド系消炎鎮痛剤は 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。

【0 0 1 9〗また、本発明に係る粘着剤層には、上記のカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤に対して溶解剤として作用するポリエチレングリコールが配合される。そして、従来溶解剤として用いられるポリェチレンダリコールは平均分子量が 2 0 0〜6 0 0程度であるのに対して、本発明においては平均分子量が 1 0 0 0以上、好ましくは 1 5 0 0〜2 0 0 0 0のポリエチレンダリコールが使用される。ポリエチレングリコールの平均分子量が 1 0 0 0未満の場合、過酷な保存条件下における長期保存安定性が低下する。他方、ポリエチレングリコールの平均分子量が 2 0 0 0 0を超えている場合、薬剤との親和性が増加し、放出性が低下する傾向にある。なお、上記ポリエチレングリコールによる長期保存安定性の向上効果は前述の力ルポキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤に対して良好に発揮されるが、ジクロフヱナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩 (特に好ましくはジクロフェナクナトリウム）に対してより効果的に発揮される。

【0 0 2 0】本発明に係る粘着剤層における上記ポリエチレングリコ一ルの配合量は特に限定されないが、粘着剤層全体の 0 . 5〜2 0質量％程度が一般的であり、特に薬効成分としてジクロフヱナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩 (特に好ましくはジクロフエナクナトリゥム）を用いる場合は上記ポリエチレングリコールの配合量は粘着剤層全体の 1〜 6質量％が好ましい。上記ポリェチレングリコールの配合量が上記下限未満では薬剤の基剤への溶解性が低下し、結晶が析出し易くなる傾向にあり、他方、配合量が上記上限を超えるとポリエチレングリコールが過剰となり、粘着力の低下や経皮吸収性の低下を招く原因となる傾向にある。また、上記ポリエチレングリコールは 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。

〖0 0 2 1〗さらに、本発明に係る粘着剤層には、上記非ステロイド系消炎鎮痛剤およびポリエチレンダリコールに加えて脂肪酸金属塩が配合されることが好ましい。係る脂肪酸金属塩は安定化剤として機能し、脂肪酸金属塩の配合により粘着剤層の安定性がより向上する傾向にある。このような脂肪酸金属塩としては、ゥンデシン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ラゥリン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種が挙げられ、中でもステアリン酸亜鉛が特に好ましい。なお、上記脂肪酸金属塩による安定化剤としての効果は前述のカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤に対して良好に発揮されるが、ジクロフェナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩（特に好ましくはジクロフェナクナトリウム）に対してはステアリン酸亜鉛を使用するとより効果的である。

【0 0 2 2】本発明に係る粘着剤層における上記脂肪酸金属塩の配合量は特に限定されないが、粘着剤層全体の 0 . 5〜1 0質量％程度が一般的であり、特に薬効成分としてジクロフヱナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩（特に好ましくはジクロフェナクナトリウム）を用いる場合は上記脂肪酸金属塩（好ましくはステアリン酸亜鉛）の配合量は粘着剤層全体の 1〜 6質量％が好ましい。上記脂肪酸金属塩の配合量が上記下限未満では脂肪酸金属塩による安定化効果が十分に奏されず、粘着剤層中に結晶が発生し易くなる傾向にあり、他方、配合量が上記上限を超えると粘着剤の凝集力の低下により粘着性が悪化する傾向にある。また、上記脂肪酸金属塩は 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。【0 0 2 3】また、本発明に係る粘着剤層においては、前述の諸成分に加えて、粘着付与剤としてロジン系樹脂およぴノまたは石油系樹脂を含有させることが好ましい。このようなロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル (ロジングリセリンエステノレ、ロジンペンタエリスリトールエステルなど）、水添ロジンエステル（水添ロジングリセリンエステル、水添ロジンペンクエリスリトールエステルなど) が挙げられ、中でも皮膚刺激性、耐老化性の観点から水添口ジンエステルが好ましく、水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガム H (商品名、荒川化学工業 (株））、パインクリスタル K E—1 0 0、 K E - 3 1 1 (商品名、荒川化学工業（株））、フォーラル 8 5 , 1 0 5 (商品名、理化ハーキュレス（株））、ステぺライトエステル 7、 1 0 (商品名、理化ハーキュレス（株））などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。

【0 0 2 4】また、石油系樹脂としては、 C 5系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジェン、 1 , 3一ペンタジェン、 1—ペンテンのうちの少なくとも 2種の共重合体； 2 _ペンテン、ジシクロペンタジェンのうちの少なくとも 2種の共重合体； 1， 3—ペンタジェン主体の樹脂など）、 C 9系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、ひーメチルスチレンのうちの少なくとも 2種の共重合体など）、ジシクロペンタジェン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジェンを主体とするイソプレンおよぴ Zまたは 1， 3 _ペンタジェンとの共重合体など）などが挙げられ、耐候性、粘着基剤との相溶性の観点から C 9系合成石油樹脂が好ましい。また、石油系樹脂としては、別の分類の観点から、脂環族系石油樹脂 (脂環族系炭化水素樹脂）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂などが挙げられ、粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系石油樹脂、脂環族系水添石油樹脂が好ましく、脂環族系水添石油樹脂が特に好ましい。このような石油系樹脂としては、具体的にはアルコン P— 7 0、アルコン P— 9 0、アルコン P— 1 0 0、アルコン P— 1 1 5、アルコン P— 1 2 5 (商品名、荒川化学工業（株））、エスコレッツ 8 0 0 0 (商品名、エツソ石油化学（株））などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。

【0 0 2 5〗さらに、本発明に係る粘着剤層は、上記のロジン系樹脂おょぴ Z または石油系樹脂に加えて他の種類の粘着付与剤 (テルペン系榭脂、フノール系樹脂、キシレン系樹脂など）を更に含有していてもよい。

【0 0 2 6】本発明に係る粘着剤層においては、上記の粘着付与剤の配合量が 1 5質量。/。〜 5 0質量。 /₀であることが好ましく、 2 0質量。/。〜 4 5質量。 /₀であることがより好ましい。この配合量が上記下限未満では長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られにくくなる傾向にあり、他方、上記上限を超えると薬物放出性の低下や剥離時の痛みが発生し、また皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。

【0 0 2 7】また、配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩のような酸性薬物の場合、粘着剤層に塩基性物質の付加塩化合物（例えば、塩基性物質の酸付加塩）が更に含有されることが好ましい。なお、このような塩基性物質の付加塩化合物とは、塩基性物質に他の物質が付加して塩を形成した化合物であり、塩基性物質としてはルイス塩基が好ましく、他の物質としてはルイス酸などの電子対受容体または有機ハロゲン化物から誘導される電子不足化合物などの物質が好ましい。このような塩基性物質の付加塩化合物としては、具体的にはアンモニゥム化合物の塩類が挙げられ、塩化アンモニゥムなどのアンモユアの酸付加塩ゃジェチルァミン塩酸塩などのァミン類の酸付加塩が好ましい。塩基性物質の付加塩ィヒ合物を添加すると、.そのカチオン部分が酸性薬物のカチォン部分の一部または全部とイオン交換または複合ィォン性物質を形成し、結果として形成されたィオン交換体または複合ィオン性物質が薬物の経皮吸収性を改善する傾向にある。

【0 0 2 8〗本発明に係る粘着剤層における塩基性物質の付加塩化合物の配合量は、酸性薬物とイオン対を形成するのに十分な量であればよく、一般的には酸性薬物に対して 0 . 5〜 1 0倍モルの範囲が好ましい。また、塩基性物質の付加塩化合物は 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。

【0 0 2 9〗本発明の貼付剤においては、粘着剤層中にさらに有機酸を含有させてもよい。このような有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸 (酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、力プリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シユウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、ァセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（N— 2 ーヒドロキシェチルピペリジン一 N，一 2—エタンスルホン酸等）、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）を挙げることができ、中でもモノカルボン酸類又はァルキルスルホン酸類が好ましく、特に酢酸が好ましい。またこれらの有機酸は、その塩として、あるいは有機酸とその塩との混合物として用いてもよい。

【0 0 3 0】このような有機酸及び //又はその塩は、薬物の皮膚透過性及ぴ皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、好ましくは 0 . 0 1〜2 0質量％、さらに好ましくは 0 . 1〜1 5質量。 /₀、特に好ましくは 0 . 1〜 1 0質量％の範囲内で適宜配合される。この配合量が 0 . 0 1質量％未満であると薬物の皮膚透過性が十分でなくなる傾向にあり、他方 2 0 質量％を超えると皮膚刺激が生じ易くなる傾向にある。

【0 0 3 1】本発明の貼付剤においては、粘着剤層に吸収促進剤をさらに含有させることが好ましい。このような吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物の、ずれでも良く、例えば、

( 1 ) 炭素鎖数 6〜 2 0の脂肪酸、脂肪族系アルコール、脂肪酸アミド、脂肪酸エーテル (以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、 ( 2 ) 芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテ /レ、

( 3 ) 乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルべン系化合物、エイゾン（A z o 11 e )、エイゾン (A z o n e ) 誘導体、グリセリン脂肪酸ェステル類、プロピレングリコール脂肪酸ェステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（S p a n系）、ポリソルベート系 ( T w e e ri系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油系 (H C O系）、ポリォキシエチレンァルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。

【0 0 3 2】具体的には力プリル酸、力プリン酸、カブロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイノレアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸ジェタノ一ルアミド、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、 Lーメントール、ボルネオロール、 d—リモネン、ィソオイゲノーノレ、ィソボノレネオ一ノレ、ネ口ール、 d 1一カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 2 0、プロピレングリコー/レモノラウレート、ポリエチレングリコーノレモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンォレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 H C O - 6 0、ピロチォデカン、ォリーブ油が好ましく、中でもォレイン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、ィソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、 L—メントール、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノォレエート、ソノレビタンモノラウレート、プロピレングリコーノレモノラウレート、ポリォキシエチレンォレイルエーテル、ボリォキシエチレンラゥリルエーテル、ピ口チォデ力ンがより好ましく、ォレイン酸、ォレイルアルコーノレ、 L一メントールが特に好ましい。配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩のような酸性薬物の場合、吸収促進剤としてォレイン酸、ォレイルアルコール、 L—ノントールを用いると薬物の皮膚透過性がより向上する傾向にあり、 Lーメントールを用いると特に向上する傾向にある。

【0 0 3 3】このような吸収促進剤は、 2種以上混合して使用しても良く、特にォレイン酸と L一メントールとの組み合わせ、ォレイルアルコールと L—メントールとの組み合わせが好ましい。これらの組み合わせによれば薬物の皮膚透過性が特に顕著に向上する傾向にある。また、上記吸収促進剤は、貼付剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、好ましくは 0 . 0 1〜2 0質量％、さらに好ましくは 0 . 0 5〜1 0質量％、特に好ましくは 0 . 1〜5質量％の範囲内で適宜配合される。

【0 0 3 4】本発明の貼付剤においては、粘着剤層にさらに可塑剤を含有させてもよレ、。このような可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクヮラン、スクワレン、植物系オイル（ォリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセィ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレ一ト、ジォクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリプテン、液状ィソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも流動パラフィン、液状ポリブテンが特に好ましい。

【0 0 3 5〗このような可塑剤は 2種以上混合して使用しても良く、粘着剤層を構成する組成物全体に基づく可塑剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは 5〜7 0質量％、より好ましくは 1 0〜 6 0質量％、特に好ましくは 1 0〜 5 0質量。 /₀の範囲内で適宜配合さ τる。

【0 0 3 6〗また、本発明の貼付剤においては、粘着剤層に必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい。このような抗酸化剤としては、トコフエロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコル'ビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（Β Η Τ)、ブチルヒドロキシァ二ソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケィ酸塩 (例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム等）、ケィ酸、硫酸バリゥム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、ァミノ樹脂、フエノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、ィソシァネート化合物、ブロックイソシァネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、 ρ—ァミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体等が望ましい。

【0 0 3 7】このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、貼付剤の粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて合計で、好ましくは 1 0質量％以下、さらに好ましくは 5質量％以下、特に好ましくは 2質量％以下の範囲内で適宜配合される。

【0 0 3 8〗上記の諸成分を用いて調製される本発明に係る粘着剤層の厚み (後述する支持体及び剥離被覆物の厚みは含まない）は 5 0〜 3 0 0 μ mであることが好ましく、より好ましくは 8 0〜 2 0 0 μ mである。なお、上記の厚みが 5 0 μ πι未満では粘着性や付着性の持続が低下する傾向にあり、他方、上記の厚みが 3 0 0 / mを超えると凝集力や保型性が低下する傾向にある。

【0 0 3 9〗本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤に係る支持体としては、薬物の放出に影響しないものが望ましく、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられ得る。本発明に使用可能な支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビュル、ポリエステル、ナイロン、ポリゥレタン等の合成樹脂のフィルム、シート、シ一ト状多孔質体、シート状癸泡体、織布又は不織布；紙；これらの積層体等が挙げられる。 ί 0 0 4 0】次に、本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤の製造方法の好適な一例について説明する。先ず、上記粘着剤層を構成する諸成分（薬物以外）をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性雰囲気下で加熱混合し、薬物を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。また、上記諸成分および薬物をそれぞれ所定の割合となるようにへキサン、トルエン、酢酸ェチル等の有機溶剤に添加し、攪拌して均一な溶解物を得てもよい。

【0 0 4 1】次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離被覆物で覆った後に所望の形状に切断する力 \ あるいは一且この溶解物を剥離被覆物上に展延し、更に支持体上に被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離被覆物で覆うか、あるいは剥離被覆物に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写させることが好ましい。

【0 0 4 2】このような剥離被覆物としては、剥離処理（例えばシリコーン処理）を施した剥離紙、セロファン又は合成樹脂フィルム（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等）が挙げられる。

【0 0 4 3〗なお、前記製造方法における各基剤成分、薬物、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたに過ぎず、貼付剤の製造方法はこの配合順序の方法に限定されるものではない。

【0 0 4 4〗（実施例）

以下、実施例及ぴ比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。

【0 0 4 5〗（実施例 1 )

以下の処方に示す諸成分をトルエンに混合して混合物とし、攪拌して均一な溶解物を得た。次に、この溶解物を乾燥後の厚みが 1 0 0 mとなるように剥離被覆物（ポリエステルフィルム）上に展延し、乾燥機によりトルエンを揮発除去させた後に支持体（厚み約 5 5 0 のポリエステル布）上に被せて粘着剤層を支持体上に圧着転写させて非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を得た。なお、下記処方の数値は「質量％」を意味する。

(処方）

S I S 1 0

P I B 1 5

流動パラフィン 3 1

脂環族系石油樹脂 3 0

塩化アンモニゥム 1

ォレイン酸 2

L一メントール 2

ポリエチレンダリコール 2

ステアリン酸亜鉛 4

ジクロフェナクナトリゥム 3。

【0 0 4 6〗また、上記処方に示す諸成分としては以下のものを使用した。 S I S (スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体）：日本合成ゴム（株) 社製、商品名： S I S— 5229 ；

P I B (ポリイソブチレン）： B AS F社製、商品名：ォパノール B— 200 ；流動パラフィン：カネダ (株) 社製、商品名：ハイコール M— 352 ;

脂環族系石油樹脂：荒川化学工業（株）社製、商品名：アルコン P_ 100 ；ポリエチレンダリコール：三洋化成工業 (株) 社製、商品名：マクロゴール 15 00、平均分子量： 1300〜 1600。

【0047〗 (実施例 2〜 3およぴ比較例：！〜 3 )

ポリエチレングリコールとして下記のものを用いた以外は実施例 1と同様にして非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を得た。

実施例 2 ：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール 4000、平均分子量： 2600〜3800 ；

実施例 3 ：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール 6000、平均分子量： 7300〜9300 ；

比較例 1 ：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール 200、平均分子量： 190〜 210 ;

比較例 2 ：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール 400、平均分子量： 380〜420 ；

比較例 3 ：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール 600、平均分子量： 570〜630。

【0048】（実施例 4 )

ステアリン酸亜鉛を配合しなかった以外は実施例 1と同様にして非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を得た。

【0049】試験例 1 (過酷な保存条件下における薬物安定性試験）実施例 1〜 3及び比較例 1〜 3で得られた非ステ口ィド系消炎鎮痛剤含有貼付剤の薬物安定性を以下のようにして評価した。すなわち、貼付剤を 40 °Cで 2ケ月、 3ヶ月、 6ヶ月および 50°Cで 2ヶ月、 3ヶ月間保存した後、保存後の貼付剤中における薬物（ジクロフエナク）の残存量を液体クロマトグラフィーにより測定し、薬物残存率（％) を算出した。尚、測定は 3回繰り返し行ない、得られた結果の平均値を表 1に示した。

【0 0 5 0】（表 1 )

【0 0 5 1】表 1に示した結果から明らかなように、平均分子量が 1 0 0 0以上であるポリエチレンダリコールを用いた本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤（実施例 1〜3 ) は、平均分子量がその条件を満たさない非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤（比較例 1〜3 ) に比べて過酷な条件下における長期保存安定性が顕著に優れていることが確認された。なお、薬物残存率が 9 0 %以下のものは一般に商品として不適合である。

[ 0 0 5 2 ] 試験例 2 (貼付剤層中における結晶の有無の観察）

実施例 1及び実施例 4で得られた非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤の貼付剤層中における結晶の有無をマイクロスコープにより観察して評価した。その結果、実施例 1で得られた貼付剤層中には結晶の発生が全く認められなかったのに対して、実施例 4で得られた貼付剤層中には結晶の発生が僅かに認められた。産業上の利用可能性

【0 0 5 3〗以上説明したように、本発明によれば、薬効成分としてカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤において、 4 0 °C以上の高温といった過酷な条件下であっても長期保存安定性に優れた非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を得ることが可能となる。

Claims

請求の範囲

1 . 支持体と、当該支持体上に積層された粘着剤層と、を備えた貼付剤であつて、カルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤および平均分子量が 1 0 0 0以上のポリエチレンダリコールが前記粘着剤層中に含有されていることを特徴とする非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

2 . 前記粘着剤層中に脂肪酸金属塩が更に含有されていることを特徵とする、請求項 1に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

3 . 前記脂肪酸金属塩が、ゥンデシン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシゥム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とする、請求項 2に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

4 . 前記脂肪酸金属塩がステアリン酸亜鉛であることを特徴とする、請求項 3 に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

5 . 前記非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、ジクロフエナク、フルルビプロフェン、ケトロラタ、フェルピナク、およびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とする、請求項 1〜4のうちのいずれか一項に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

6 . 前記非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ジクロフヱナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とする、請求項 1〜4のうちのいずれか一項に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

7 . 前記非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ジクロフヱナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種であり、

前記粘着剤層中に、前記ジクロフナクおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種が 1〜2 5質量％、前記平均分子量が 1 0 0 0以上のポリエチレンダリコールが 1〜 6質量％、及び、前記脂肪酸金属塩が 1〜 6質量。 /₀含有されていることを特徴とする請求項 2に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

8 . 前記脂肪酸金属塩が、ゥンデシン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシゥム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリゥムからなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とする請求項 7に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。

9 . 前記脂肪酸金属塩がステアリン酸亜鉛であることを特徴とする、請求項 7に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。