WO2004076428A1 - 4-(3- (2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy)-butansäure derivate und verwandte verbindungen als ppar modulatoren zur behandlung von typ 2 diabetes und atherosklerose - Google Patents

4-(3- (2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy)-butansäure derivate und verwandte verbindungen als ppar modulatoren zur behandlung von typ 2 diabetes und atherosklerose Download PDF

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methyl
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phenyl
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Stefanie Keil
Heiner Glombik
Eugen Falk
Jochen Goerlitzer
Dirk Gretzke
Hans-Ludwig Schaefer
Wolfgang Wendler
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Definitions

  • Aryl-cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives process for their preparation and their use as medicaments
  • the invention relates to aryl-cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives and their physiologically tolerated salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention was based on the object to provide compounds that allow a therapeutically useful modulation of lipid and / or carbohydrate metabolism and thus are suitable for the prevention and / or treatment of diseases such as type 2 diabetes and atherosclerosis and their multiple sequelae.
  • the compounds are useful for activating PPARalpha and PPARgamma, although the extent of relative activation may vary depending on the compounds.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula
  • Ring A (C 3 -C 8) -cycloalkanediyl, (C 3 -C 8) -cycloalkendiyl, where in the cycloalkanediyl or cycloalkendiyl rings one or more carbon atoms may be replaced by oxygen atoms;
  • R 1 , R 2 independently of one another are H, F, Cl, Br, CF 3 , OCF 3 , (C 1 -C 6) -alkyl, O- (C 1 -C 6) -alkyl, SCF 3 , SF 5 , OCF 2 -CHF 2 , (C6-C10) -aryl, (C6-C10) -acyloxy, OH, NO2; or R1 and R2 taken together with the phenyl, pyridine, 1-H-pyrrole, thiophene or furan ring condensed, partially or unsaturated bicyclic (C6-C10) -aryl, (C5-C11) -heteroaryl;
  • R 3 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 1 -C 3) -alkyl- (C 3 -C 8) -cycloalkyl, phenyl, (C 1 -C 3) -alkyl-phenyl, (C 5 -C 6) -cycloalkyl, C6) heteroaryl, (G1-C3) -alkyl (C5-)
  • Carbon atoms may be replaced by oxygen atoms
  • CR12R13, SO, SO2; R 4 is H, F, (C 1 -C 6) -alkyl;
  • R5 is H, F, (C1-C6) -alkyl
  • R6 is H, (C1-C6) -alkyl; or F, if n is not 0;
  • R 7 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) -alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, O- (C 1 -C 6) -alkyl,
  • Alkynyl, O- (C3-C8) -cycloalkyl, O-phenyl, O- (C5-C11) -heteroaryl, and wherein (C3-C8) -cycloalkyl, phenyl, (C5-C11) -heteroaryl may additionally be substituted by (C1-C6) -alkyl optionally wholly or partly substituted by F, O- (C1-C6) -alkyl optionally fully or partially substituted by F, Cl, Br, J, OH, NR10R11, CO- (C1-C6) - alkyl,
  • R8 is H, (C1-C6) -alkyl
  • R 9 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl;
  • R 10 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl;
  • R 11 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl;
  • R 12 is H, (C 1 -C 6) -alkyl;
  • R 13 is H, (C 1 -C 6) -alkyl
  • Oxygen atom may be replaced
  • Carbon atom (to ring A) is replaced by oxygen atom;
  • R2 is hydrogen; or R 3 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 1 -C 3) -alkyl (C 5 -C 6) -cycloalkyl,
  • Phenyl (C 1 -C 3) -alkyl-phenyl
  • X is CH 2 -O or CH 2 -O-CH 2 ;
  • R6 is H, (C1-C6) -alkyl
  • R 7 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) -alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, O- (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R6 and R7 together with the C atom bearing them (C3-C6) -cycloalkyl, especially cyclopentyl; or
  • R 10 and R 11 are H, (C 1 -C 6) -alkyl; or
  • R12 and R13 are hydrogen.
  • R 7 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) -alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, O- (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R 1, R 2 independently of one another are H "F, CF 3, (C 1 -C 6) -alkyl, O- (C 1 -C 6) -alkyl, phenyl, or
  • R 3 is (C 1 -C 6) -alkyl
  • R 7 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, O- (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkyl-O- (G 1 -C 6) -alkyl, O- (C 2 -C 6) -alkenyl, O - (C2-C6) alkynyl, CH2NR10R11, where alkyl, O-alkyl and alkenyl may be substituted by phenyl or (G5-G6) heteroaryl, which may in turn be substituted by (G1-C6) -alkyl, O- ( C1-C6) -alkyl, CF3;
  • R6 and R7 together with the C atom (C3-C6) -cycloalkyl carrying them;
  • R 10 is (C 1 -C 6) -alkyl
  • R 11 is (C 1 -C 6) -alkyl which is substituted by phenyl;
  • alkyl, alkenyl, alkynyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 and R13 can be both straight-chain and branched.
  • aryl is meant an aromatic carbocyclic mono- or bicyclic ring system containing from 6 to 10 atoms in the ring or in the rings.
  • Heteroaryl is a mono- or bicyclic aromatic ring system having 4 to 11 ring members, wherein at least one atom in the ring system is a heteroatom from the series N, O and S. •
  • the compounds of formula I contain at least two centers of asymmetry and moreover can contain more.
  • the compounds of formula I may be in the form of their racemates, racemic mixtures, pure enantiomers, diastereomers and diastereomer mixtures.
  • the present invention encompasses all these isomeric forms of the compounds of the formula I. These isomeric forms, although sometimes not expressis verbis described, can be obtained by known methods.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must be a pharmaceutically acceptable anion or . Have cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid as well as organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion, such as trifluoroacetate, are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of Formula I of the invention, for example, an ester capable of (directly or indirectly), when administered to a mammal, such as a human Formula I or to form an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • This invention further relates to the use of compounds of formulas I and their pharmaceutical compositions as PPAR receptor ligands.
  • the PPAR receptor ligands according to the invention are suitable as modulators of the activity of the PPAR receptors.
  • Peroxisome Proliferator Activated Receptors PPARs
  • PPARs Peroxisome Proliferator Activated Receptors
  • PPARgamma There are two variants of PPARgamma, PPARgamma and gamma 2 , which are the result of alternative use of promoters and differential mRNA splicing (Vidal-Puig et al J. Clin Invest, 97: 2553-2561, 19g6).
  • the different PPAR receptors have a different tissue distribution and modulate different physiological functions.
  • the PPAR receptors play a key role in different aspects of the regulation of a variety of genes whose gene products are directly or indirectly linked to the lipid and
  • Carbohydrate metabolism are crucially involved. To play z.
  • PPARalpha receptors play an important role in the regulation of fatty acid catabolism or lipoprotein metabolism in the liver, while PPARgamma, for example, plays a crucial role in the regulation of fatty cell differentiation.
  • PPAR receptors are also involved in the regulation of many other physiological processes, including those that are not directly related to carbohydrate or lipid metabolism. The activity of different PPAR receptors can be modulated to varying degrees by various fatty acids, fatty acid derivatives and synthetic compounds. Corresponding reviews on functions, physiological effects and
  • the present invention relates to compounds of the formula I which are suitable for modulating the activity of PPAR receptors, in particular the activity of PPARalpha and PPARgamma.
  • the compounds of the formula I are suitable for the treatment, control and prophylaxis of the indications described below, as well as a number of other related pharmaceutical applications (see, for example, Joel Berger et al., Annu. Rev.
  • Diabetes mellitus especially type 2 diabetes, including the prevention of associated sequelae.
  • dyslipidemias and their consequences e.g. Atherosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular diseases etc, especially those (but not limited to) characterized by one or more of the following factors:
  • Various other conditions that may be associated with the metabolic syndrome include: - obesity, including abdominal obesity
  • High blood pressure heart failure e.g. (but not limited to) in the condition of myocardial infarction, hypertensive heart disease or cardiomyopathy
  • Atherosclerosis e.g. (but not limited to) coronary sclerosis including angina pectoris or heart attack
  • stroke e.g., stroke
  • - fatty cell carcinoma e.g. Liposarcomas - solid tumors and neoplasias, e.g. (but not limited to) carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, biliary tract and pancreas, endocrine tumors, carcinomas of the lung, kidney and urinary tract organs, genital tract, prostate carcinomas etc.
  • Parkinson's disease - erythemato-squamous dermatoses, e.g. Psoriasis (psoriasis)
  • Dermatitides e.g. seborrheic dermatitis or light dermatitis - keratitis and keratoses, e.g. seborrheic keratoses, senile keratoses, actinic keratosis, photo-induced keratoses or follicular keratosis
  • HPV Human papilloma viral infections, e.g. venereal papillomata, viral warts, e.g. Molluscum contagiosum, leukoplakia
  • - skin cancer e.g. Basal cell carcinomas, melanomas or cutaneous T-cell lymphomas
  • PCOS Polycystic Ovarian Syndrome
  • Lupus erythematosus or inflammatory rheumatic diseases, e.g. Rheumatoid arthritis
  • ARDS - Acute Respiratory Distress Syndrome
  • the daily dose is in the range of 0.001 mg to 100 mg (typically 0.01 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 0.1 to 10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.001 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • injectable ampoules, and orally administrable unit dose formulations such as tablets or capsules, may contain, for example, from 0.05 to 1000 mg, typically from 0.5 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may likewise be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the nature and severity of the condition to be treated and on the nature of the particular compound of formula I used.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preferred are.
  • Acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical preparations for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersant in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Transdermal administration is also possible.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may be present as single patches for long-term close contact with the epidermis of the patient are suitable.
  • patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on metabolic disorders. They have a positive effect on the fat and sugar metabolism, they reduce in particular the triglyceride level and are suitable for the prevention and treatment of type II diabetes and atherosclerosis as well as their diverse secondary diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered alone or in combination with one or more further pharmacologically active substances which, for example, have beneficial effects on metabolic disorders or diseases frequently associated therewith.
  • Such medications are for example
  • hypoglycemic drugs drugs for the treatment of dyslipidemias
  • Antiatherosclerotic drugs antiadipositas
  • Anti-inflammatory drugs Drugs for the treatment of malignant tumors
  • Antithrombotic drugs High blood pressure drugs
  • Drugs for the treatment of heart failure and agents for the treatment and / or prevention of diabetes-related complications They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Examples include:
  • Antidiabetics are disclosed, for example, in the Red List 2001, Chapter 12 or USP Dictionary of US and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003.
  • Antidiabetics include all insulins and insulin derivatives such as, for example, Lantus ® (see www.lantus.com) or Apidra ®, and other fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 receptor modulators as described in WO 01/04146 described , or even such as those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, oral GLP-1 agonists, DPP-IV inhibitors, potassium channel openers, such as those described in WO 97/26265 and US Pat WO 99/03861, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, lipid metabolism altering compounds that alter the lipid composition of the blood, compounds containing the compounds Reduce food intake or intake, PPAR and PXR modulators, and drugs that act on the ATP-dependent potassium channel of beta cells.
  • sulphonylureas biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, gluco
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of the formula I are used in combination with substances which have an influence on hepatic glucose production, such as glycogen phosphorylase inhibitors (see: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03 / No. 084922, WO 03/104188)
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a sulphonylurea such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds "of formula I are administered in combination with an agent acting on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an agent acting on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula 1 are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered.
  • a meglitinide e.g. Repaglinide
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione such as, for example, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • a thiazolidinedione such as, for example, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thia
  • the compounds of formula I are used in combination with a DPPIV inhibitor, e.g. in WO98 / 19998, WO99 / 61431, WO99 / 67278, WO99 / 67279, WO01 / 72290, WO 02/38541, WO03 / 040174, in particular P 93/01 (1-cyclopentyl-3-methyl-1-oxo-2 pentanammonium chloride), P-31/98, LAF237 (1- [2- [3-hydroxyadamant-1-ylamino] acetyl] pyrrolidine-2- (S) -carbonitrile), TS021 ((2S, 4S) -4- Fluoro-1 - [[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) amino] acetyl] -pyrrolidine-2-carbonitrile monobenzene sulfonate)
  • a DPPIV inhibitor e.g. in WO98 / 19998, WO99 / 6
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a PPARgamma agonist, such as rosiglitazone, pioglitazone.
  • a PPARgamma agonist such as rosiglitazone, pioglitazone.
  • the compounds of the formula I are disclosed, directly or indirectly, in combination with compounds having an inhibitory effect on SGLT-1 and / or 2, for example in PCT / EP03 / 06841, PCT / EP03 / 13454 and PCT / EP03 / 13455, administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ⁇ r-glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a bile acid resorption inhibitor (see, e.g., U.S. 6,245,744, U.S. 6,221,897, U.S. 6,277,831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
  • a bile acid resorption inhibitor see, e.g., U.S. 6,245,744, U.S. 6,221,897, U.S. 6,277,831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorbent, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorbent e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, as described, for example, in WO 0250027, or ezetimibe, tiqueside, pamaqueside. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are administered in combination with an LDL receptor inducible (see, for example, US Pat. No. 6,342,512).
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6));
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a PPARalpha agonist.
  • the compounds of formula I in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. AZ 242 (Tesaglitazar, (S) -3- (4- [2- (4-methanesulfonyloxyphenyl) ethoxy] phenyl) -2-ethoxypropionic acid), BMS 298585 (N - [(4-methoxyphenoxy) carbonyl] -N - [[ 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenylmethyl] glycine) or as in WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO96 / 38428 , WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 or WO 00/64876.
  • AZ 242 Tesaglitazar, (S) -3-
  • the compounds of formula I are used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with nicotinic acid or niacin. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, for example CP-529, 414 (torcetrapib).
  • a CETP inhibitor for example CP-529, 414 (torcetrapib).
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor
  • the compounds of formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, administered.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an antioxidant.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ATP citrate lyase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, such as orlistat.
  • a lipase inhibitor such as orlistat.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (eg, 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3 , 3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-ch
  • the further active ingredient is leptin.
  • the other active ingredient is dexamphatamine, amphetamine, mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I are administered in combination with medicaments having effects on the cardiovascular and blood vessel systems, such as, e.g. ACE inhibitors (e.g., ramipril), drugs acting on the angiotensin-renin system, calcium antagonists, beta-blockers, etc.
  • medicaments having effects on the cardiovascular and blood vessel systems such as, e.g. ACE inhibitors (e.g., ramipril), drugs acting on the angiotensin-renin system, calcium antagonists, beta-blockers, etc.
  • the compounds of formula I are administered in combination with anti-inflammatory drugs.
  • the compounds of the formula are administered in combination with drugs used for cancer therapy and cancer prevention.
  • HEK human embryo kidney
  • PPARalpha reporter cell line contains two genetic elements, a luciferase reporter element (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) and a PPARalpha fusion protein (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD), which mediates expression of the luciferase reporter element as a function of a PPARalpha ligand.
  • the stable and constitutively expressed fusion protein GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD binds in the nucleus of the PPARalpha reporter cell line via the GAL4 protein portion to the GAL4 DNA binding motifs 5 ' - above the luciferase reporter element, which is integrated in the genome of the cell line.
  • a PPARalpha ligand Without the addition of a PPARalpha ligand, the expression of the luciferase reporter gene is only slight if fatty acid-depleted fetal calf serum (cs-FKS) is used in the test.
  • cs-FKS fatty acid-depleted fetal calf serum
  • PPARalpha ligands bind and activate the PPARalpha fusion protein and cause expression of the luciferase reporter gene.
  • the luciferase formed can be detected via a corresponding substrate by means of chemiluminescence.
  • the PPARalpha reporter cell line was prepared in 2 steps: First, the luciferase reporter element was constructed and stably transfected into HEK cells. For this purpose, five binding sites of the yeast transcription factor GAL4 (each 5 ' - CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') were cloned 5 ' upstream of a 68 bp MMTV minimal promoter (Genbank accession # V01175). The minimal MMTV promoter portion contains a CCAAT box and a TATA element to allow efficient transcription by RNA polymerase II. The cloning and sequencing of the GAL4MMTV construct was carried out analogously as in Sambrook J. et. al.
  • PPARalpha fusion protein (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) was introduced into the described stable cell clone.
  • the cDNA coding for the N-terminal 76 amino acids of the glucocorticoid receptor was first linked to the cDNA segment coding for amino acids 1-147 of the yeast transcription factor GAL4 (Genbank Accession # P04386).
  • PPARalpha receptor amino acids S167-Y468; Genbank accession # S74349.
  • the fusion construct (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) thus prepared was recloned into the plasmid pcDNA3 (Invitrogen company) to allow constitutive expression by the cytornegalovirus promoter therein.
  • This plasmid was linearized with a restriction endonuclease and stably transfected into the cell clone already described containing the luciferase reporter element.
  • the final PPARalpha reporter cell line containing a luciferase reporter cell was isolated and constitutively the PPARalpha fusion protein (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD ) expressed.
  • the PPARalpha reporter cell line is cultured to 80% confluency in DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen) supplemented with the following: 10% cs-FKS (fetal calf serum, # SH-30068.03, Hyclone). , 0.5 mg / ml Zeocin 5 (# R250-01, Invitrogen), 0.5 mg / ml G418 (# 10131-027, Invitrogen); 1% penicillin-streptomycin solution (# 15140-122, Invitrogen) and 2mM L-glutamine (# 25030-024, Invitrogen).
  • Cultivation is carried out in standard cell culture bottles (# 353112, Becton Dickinson) in a cell culture incubator at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 .
  • the 80% confluent cells are washed once with 15 ml PBS (# 14190-094,
  • PPARalpha agonists to be tested are in a concentration of 10 mM in
  • Test substances are tested in 11 different concentrations ranging from 10 ⁇ M to 100 pM. More potent compounds are available in concentration ranges of
  • the medium of the PPARalpha reporter cell line seeded on day 1 is completely aspirated off and the test substances diluted in medium are immediately added to the cells.
  • the dilution and addition of the substances is carried out with a robot (Beckman FX).
  • the final volume of the test substances diluted in medium is
  • test plates 30 100 ⁇ l per well of a 96 well microtiter plate.
  • the DMSO concentration in the test is below 0.1% v / v to avoid cytotoxic effects of the solvent.
  • Each plate was overlayed with a standard PPARalpha agonist, which was also diluted in 11 different concentrations to demonstrate the operability of the assay in each plate.
  • the test plates are incubated for 24 h in an incubator at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • the treated with the test substances PPARalpha reporter cells are removed from the incubator and the medium aspirated.
  • 50 ⁇ l Bright Glo reagent (Promega) per well of a 96-well microtiter plate are pipetted. After a 10 minute incubation in the dark at room temperature, the microtiter plates are measured in the luminescence meter (Trilux from Wallac). The measuring time per well of a microtiter plate is 1 sec.
  • the PPARalpha EC50 values for the compounds of Examples 1 to 91 are in the range of O. ⁇ nM to> 10 ⁇ M in this assay.
  • HEK cells human embryonic kidney cells
  • the expression of the luciferase reporter gene is induced by the activated fusion protein GAL4-humanPPARgammaLBD, which can be detected after addition of a luciferase subtrate in the form of a chemiluminescence signal.
  • the two components luciferase reporter plasmid and PPARgamma expression plasmid
  • the two components are transiently transfected into HEK cells because the stable and permanent expression of the PPARgamma fusion protein is cytotoxic.
  • the luciferase reporter plasmid pGL3basic-5xGAL4-TK is based on the vector pGLSbasic from Promega.
  • the reporter plasmid five binding sites of the yeast transcription factor GAL4 (each binding site with the sequence 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3 '), 5 ' - above were cloned into pGLSbasic together with a 160 bp thymidine kinase prornotor segment (Genbank accession # AF027128) , S '-unterraum of Thymidinkinasepromotörs is the complete luciferase gene from Photinus pyralis (Genbank Accession # M 15077) which is already part of the plasmid used pGLSbasic.
  • the cloning and sequencing of the reporter plasmid pGL3basic-5xGAL4-TK was carried out analogously as in Sambrook J. et. al. (
  • the cDNA coding for amino acids 1-147 of the yeast transcription factor GAL4 (Genbank Accession # P04386) was first cloned into the plasmid pcDNA3 (from Invitrogen) 3'- below the cytomegalovirus promoter. 3 '-unterhaIb the GAL4 DNA binding domain was then the cDNA of the ligand binding domain (LBD) of the human PPARgamma receptor was cloned (amino acids I152-Y475; Accession # gl480099).
  • HEK cells Prior to transfection, HEK cells are cultured in DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen) supplemented with 10% FCS (# 16000-044, Invitrogen), 1% penicillin-streptomycin solution (# 15140 -122, Invitrogen) and 2mM L-glutamine (# 25030-024, Invitrogen).
  • solution A is prepared, a transfection mixture which, in addition to DMEM medium, contains all four plasmids already described.
  • solution A is prepared, a transfection mixture which, in addition to DMEM medium, contains all four plasmids already described.
  • the following amounts are used per 96-well microtiter plate for the preparation of 3 ml of solution A: 2622 ⁇ l antibiotic and serum-free DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen), 100 ⁇ l reference plasmid pRL-CMV (1 ng / ⁇ l) , 100 ⁇ l luciferase reporter plasmid pGLSbasic 5xGAL4-TK (10 ng / ⁇ l), 100 ⁇ l PPARgamma expression plasmid pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD (100 ng / ⁇ l) and 78 ⁇ l plasmid pBluescript-SK (+) (500 ng / ⁇ l)
  • solution A 3 ml of solution A are mixed with 2 ml of solution B to 5 ml of solution C, mixed thoroughly by repeated pipetting and incubated for 10 min at room temperature.
  • 80% confluent HEK cells from a 175 cm 2 cell culture flask are washed once with 15 ml PBS (# 14190-094, Invitrogen) and treated with 3 ml trypsin solution (# 25300-054, Invitrogen) for 2 min at 37 ° C.
  • the cells are then resuspended in 15 ml of DMEM medium (# 41965-039, Invitrogen) supplemented with 10% FCS 5 (# 16000-044, Invitrogen), 1% penicillin-streptomycin solution (# 15140-122, Invitrogen). and 2mM L-glutamine (# 25030-024, Invitrogen).
  • FCS 5 # 16000-044, Invitrogen
  • penicillin-streptomycin solution # 15140-122, Invitrogen
  • 2mM L-glutamine # 25030-024, Invitrogen.
  • the suspension is diluted to 250,000 cells / ml.
  • 200 ⁇ l of the suspension are seeded per well of a 96 well microtiter plate with clear plastic bottom (# 3610, 10 Coming Costar).
  • the plates are incubated for 24 h in a cell culture incubator at 37 ° C and 5% CO
  • PPAR agonists to be tested are at a concentration of 10 mM in DMSO
  • the medium of the HEK cells transfected and seeded on day 1 is completely aspirated off and the test substances diluted in medium are added immediately to the cells.
  • the dilution and addition of the substances is carried out with a robot (Beckman FX).
  • the final volume of the test substances diluted in medium is
  • test plates 25 100 ⁇ l per well of a 96 well microtiter plate. Each plate is loaded with a standard PPARgamma agonist, which is also diluted in 11 different concentrations to demonstrate the functionality of the test in each plate. The test plates are incubated for 48 h in an incubator at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • Dual-Glo TM Reagent Dual-Glo TM Luciferase Assay System; Promega
  • the firefly luciferase Photinus pyralis
  • the firefly luciferase-mediated chemiluminescence is measured in the measuring instrument (1 sec. Measuring time / well; Trilux from Wallac).
  • Dual-Glo TM Stop & Glo reagent Dual-Glo TM luciferase assay system, Promega company
  • 50 ⁇ l of the Dual-Glo TM Stop & Glo reagent is added per well to stop the activity of the firefly luciferase and to excite the substrate for the reference plasmid pRL-CMV To provide Renilla luciferase.
  • the chemiluminescence mediated by the Renilla luciferase is again measured in the measuring device for 1 sec / well.
  • the raw data of the Lumineszenzmeß marers be transferred to a Microsoft Excel file.
  • the quotient Firefly / Renilla luciferase activity is determined.
  • the dose-response curves and EC50 values of PPAR agonists are calculated with the program XL.Fit according to the manufacturer's instructions (IDBS company).
  • IDBS company manufacturer's instructions
  • RingA cis -cyclohexane-1,3-diyl
  • W CH
  • the dashed line indicates the point of attachment.
  • Process A This process is used for the synthesis of the building block A-A, in which R1, R2, W and R3 have the abovementioned meanings.
  • ester A-1 wherein R3 has the abovementioned meaning, is reacted with sodium nitrite and hydrochloric acid to oxime A-2, which is reduced by hydrogenation with hydrogen on palladium / carbon to the amine A-3.
  • the compound A-3 is reacted with acid chlorides of the general formula A-4 wherein R1, W and R2 have the meanings given above, and base (for example triethylamine) to the compound A-5.
  • Compound A-5 is converted to compound A-6 by heating in phosphoryl chloride.
  • Ester A-6 is reduced with lithium aluminum hydride in diethyl ether to alcohol A-7. This is converted into the iodide A-8 with iodine, imidazole (ImH) and triphenylphosphine.
  • Method B This process is used for the synthesis of the building block A-8, in which R1, R2, W and R3 have the abovementioned meanings.
  • the compound B-3 is boiled in phosphoryl chloride, the
  • the compound C-1 is boiled with dibutyltin oxide in toluene under reflux on a water separator. After addition of dimethylformamide, cesium fluoride and compound A-8 (see method A) the suspension is at room temperature touched. In this case, the compound C-2 is obtained. This is done with Chirazym L-2 in
  • Compound C-5 is added with osmium tetroxide and sodium periodate in diethyl ether
  • Compound C-9 is hydrogenated with hydrogen on palladium / carbon to compound C-10.
  • Examples 1 to 4 can be synthesized.
  • Compound D-1 is now used either with trimethylsulfonium iodide and sodium hydride in dimethyl sulfoxide to give compound D-2, or with a secondary amine NR10R11 wherein R10 and R11 have the meanings described above, to compound D-3 or with an aryl halide and a palladium ( 0) catalyst reacted in a Heck reaction to compound D-4.
  • Compound D-4 is then hydrogenated with palladium on carbon to compound D-5.
  • the compounds D-2, D-3 and D-5 are reacted with sodium hydroxide to give compounds of general formula D-6, wherein R6 and R7 have the meanings described above. According to this method, Examples 5 to 9 can be synthesized.
  • Compound C-5 is dihydroxylated with osmium tetroxide, 1, 5-diazabicyclo [2.2.2] pctane (DABCO) and N-methylmorpholine N-oxide to give compound E-1. Subsequently, the primary hydroxyl group is protected as trialkylsilyl ether E-2 by stirring compound E-1 with a trialkylchlorosilane (e.g., tert-butyldimethylsilyl chloride) and imidazole as a base in dimethylformamide at room temperature.
  • a trialkylchlorosilane e.g., tert-butyldimethylsilyl chloride
  • the Compound E-2 is reacted with a strong base (e.g., sodium hydride or potassium tert-butylate) and an alkyl halide to give compound E-3 wherein R7 is as described above.
  • a strong base e.g., sodium hydride or potassium tert-butylate
  • the silyl protecting group is cleaved with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran to give compound E-4.
  • Compound E-4 is stirred with Dess-Martin periodinane (DMP) in dichloromethane at room temperature for several hours, worked up and then reacted with sodium chlorite and hydrogen peroxide in acetonitrile to give compound E-5.
  • DMP Dess-Martin periodinane
  • E-5 can be synthesized from E-4 by direct oxidation of E-4 with a chromium (VI) compound (eg CrO3 in sulfuric acid). According to this method, Examples 10 to 27 can be
  • the racemic or enantiomerically pure compound F-1 wherein PG has the meaning given in the diagram, is dihydroxylated with osmium tetroxide, 1, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) and N-methylmorpholine N-oxide to give compound F-2 , Subsequently, the primary hydroxyl group is protected as trialkylsilyl ether F-3 by stirring compound F-2 with a trialkylchlorosilane (eg tert-butyldimethylsilyl chloride) and imidazole as a base in dimethylformamide at room temperature.
  • a trialkylchlorosilane eg tert-butyldimethylsilyl chloride
  • the compound F-3 is reacted with a strong base (e.g., sodium hydride or potassium tert-butylate) and an alkyl halide to give the compound F-4 wherein R7 is as described above.
  • a strong base e.g., sodium hydride or potassium tert-butylate
  • the benzyl protecting group is hydrogenolytically cleaved with hydrogen on Pd (10% on carbon), the benzoyl protecting group is cleaved with potassium carbonate in methanol and the trityl group with formic acid in methanol to give the compound F-5.
  • the compound F-5 is reacted with the alkyl iodide A-8 in the presence of a strong base (e.g., sodium hydride or potassium tert-butylate) in an inert solvent (e.g., MTBE, chlorobenzene) to give compound E-3 wherein R1, R2 , R3, R7 and W have the abovementioned meaning implemented.
  • a strong base e.g., sodium hydride or potassium tert-butylate
  • an inert solvent e.g., MTBE, chlorobenzene
  • Compound G-6 is hydrogenated with hydrogen on palladium to give compound G-7 wherein R1, R2, W and R3 are as defined above.
  • Compound G-7 is coupled with carboxylic acid derivatives G-8, wherein R4, R5, R6 and R7 are as defined above.
  • Examples 28 to 90 can be synthesized.
  • 4-iodomethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazole was obtained from diacetylmonoxime and p-tolualdehyde.
  • 4-iodomethyl-5-methyl-2-p-biphenyl-oxazol 4-iodomethyl-5-methyl-2-p-biphenyloxazole was obtained from diacetylmonoxime and p-biphenylcarbaldehyde.
  • 4-iodomethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazole 4-iodomethyl-5-methyl-2-naphthyloxazole was obtained from diacetylmonoxime and 2-naphthalenecarbaldehyde.
  • 4-iodomethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol 4-iodomethyl-5-methyl-2- (2,6-dimethylphenyl) -oxazole was obtained from diacetylmonoxime and 2,6-dimethylbenzaldehyde.
  • 4-iodomethyl-2- (4-methoxyphenyl) -5-methyl-oxazole was obtained from diacetylmonoxime and 4-methoxybenzaldehyde.
  • Example 2 Adapted to the Reaction Conditions of Example 1, 2 - ((1R, 3S) - [3- (2- (4-fluoro-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxy] acetaldehyde and ethyl 2- (diethoxy-phosphoryl) -pentanoate 2-propyl-4- [3- (2- (4-fluoro-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyl-oxy] -butanoic acid.
  • Example 1 Adapted to the reaction conditions of Example 1 is obtained from 2 - ((1 R, 3S) - [3- (2- (4-fluoro-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy) cyclohexyloxy] acetaldehyde and 2- (Diethoxyphosphoryl) -acetic acid ethyl ester 4- ⁇ 3- [2- (4-fluoro-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy] -cyclohexyloxy ⁇ -butanoic acid
  • Example 4 Adapted to the Reaction Conditions of Example 1, 2 - ((1R, 3S) - [3- (2- (4-fluoro-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxy] -acetaldehyde 'and 2- (diethoxyphosphoryl) -propionic acid ethyl ester 4- ⁇ 3- [2- (4-FIuoro-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy] cyclohexyloxy ⁇ -2-methyl-butanoic acid
  • Example 13 Adapted to the reaction conditions of Example 10, 1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy ) - cyclohexyloxy] propan-2-ol and methyl iodide 3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxy] -2-methoxypropionic acid.
  • Example 13 Example 13:
  • Example 15 Adapted to the reaction conditions of Example 10, 1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy) - cyclohexyloxy] -propan-2-ol and 3-trifluoromethylbenzylbromide 3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxy] -2- ( 3-trifluoromethylbenzyloxy) propanoic acid.
  • Example 15 Example 15:
  • Example 17 3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxy] -2- (4-methylbenzyloxy) -propanoic acid
  • Example 10 Adapted to the reaction conditions of Example 10, 1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy ) - cyclohexyloxy] -propan-2-ol and 2-trifluoromethylbenzylbromide 3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-o-azol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxy] -2- (2-trifluoromethylbenzyloxy) propanoic acid.
  • Example 20 3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxy] -2- (2-chlorothien-5-ylmethoxy) -propionic acid
  • Example 10 Adapted to the reaction conditions of Example 10, 1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy ) - cyclohexyloxy] -propan-2-ol and 2-chlorothien-5-ylmethyl chloride 3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyl-oxy] -2- (2-chlorothien-5-ylmethoxy) propionic acid.
  • Example 21 3 - [(1R, 3S) -3- (5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy) -cyclohexyloxy] -2- (2-butynoxy) -propionic acid
  • Osmium tetroxide ((2R / 2S) -3 - [(1R, 3S) -3-trityloxymethylcyclohexyloxypropane-1,2-diol.
  • Example 38 2-Methoxy-3 - ⁇ (1R, 3S) -3- [5-ethyl-2- (3-methoxyphenyl) -oxazol-4-ytmethoxy ⁇ -cyclohexyloxy ⁇ -propionic acid
  • Example 40 2-Methoxy-3 - ⁇ (1R, 3S) -3- [5-ethyl-2- (2-trifluoromethyl-phenyl) -oxazol-4-ylmethoxy ⁇ -cyclohexyloxy ⁇ -propionic acid
  • Example 44 3 - ⁇ (1R, 3S) -3- [5-methyl-2- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -oxazol-4-ylmethoxy-cyclohexyloxy ⁇ -2-propoxy-propionic acid
  • Example 46 3 - ⁇ (1R, 3S) -3- [5-Methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -oxazol-4-ylmethoxy-cyclohexyloxy ⁇ -2-propoxy-propionic acid
  • Example 48 3 - ⁇ (1R, 3S) -3- [5-Methyl-2- (4-trifluoromethoxyphenyl) -oxazol-4-ylmethoxy-cyclohexyloxy ⁇ -2-propoxy-propionic acid
  • Example 54 3 - ⁇ (1R, 3S) -3- [5-ethyl-2- (4-methylphenyl) -oxazol-4-ylmethoxy-cyclohexyloxy ⁇ -2-propoxy-propionic acid
  • Example 58 Adapted to the reaction conditions of Example 28, from (2R / 2S) -3- [(1S, 3R) -3-benzyloxycyclohexyloxy] -2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilyl ether and 5-methyl-2- (3-trifluoromethyl) phenyl) -oxazol-4-ylmethyl-iodide 2-ethoxy-3 - ⁇ (1R, 3S) -3- [5-methyl-2- (3-trifluoromethyl-phenyl) -oxazol-4-ylmethoxy] -cyclohexyloxy ⁇ -propionic acid ,
  • Example 58 Example 58:
  • Example 72 2-Ethoxy-3 - ⁇ (1R, 3S) -3- [5-methyl-2- (3-methoxyphenyl) -oxazol-4-ylmethoxy ⁇ cyclohexyl-oxy ⁇ -propionic acid
  • the residue is chromatographed on silica gel (flash master, heptane / ethyl acetate 1: 0 -> 1: 1 -> 0: 1).
  • the product-containing fractions are concentrated, the residue (420 mg) is dissolved in 10 ml of THF and admixed with 174 mg of TBAF.
  • water and MTBE are added, the organic phase is separated, washed with NaCl solution, dried over MgSO4 and concentrated.
  • the residue is dissolved in 2 ml of acetone, treated with 0.5 ml of 1.9M Jones reagent and stirred at RT overnight. After addition of water and MTBE, the organic phase is separated, dried over MgSO4 and concentrated.

Abstract

Die Erfindung betrifft Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen sowie Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt.

Description

4- (3- ( 2-PHENYL-OXAZOL-4-YLMETHOXY) -CYCLOHEXYLOXY) -BUTANSÄURE DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS PPAR MODULATOREN ZUR BEHANDLUNG VON TYP 2 DIABETES UND ATHEROSKLEROSE
Beschreibung
Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate.
Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen zur Behandlung von Hyperlipidämie und Diabetes im Stand der Technik beschrieben (WO 2000/64876).
Der Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Modulation des Lipid- und/oder Kohlehydratstoffwechsels erlauben und sich somit zur Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten wie Typ 2 Diabetes und Atherosklerose sowie deren vielfältigen Folgeerkrankungen eignen.
Überraschenderweise wurde eine Serie von Verbindungen gefunden, die die Aktivität von PPAR Rezeptoren modulieren. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Aktivierung von PPARalpha und PPARgamma, wobei das Ausmaß der relativen Aktivierung je nach Verbindungen unterschiedlich sein kann.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten:
Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
R1 , R2 , unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1- C6)-Alkyl, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, OH, NO2; oder R1 und R2 zusammengenommen mit dem Phenyl-, Pyridin-, 1-H-Pyrrol-, Thiophen- oder Furan-Ring kondensiertes, teilweise oder nicht gesättigtes bicyclisches (C6-C10)-Aryl, (C5-C11)-Heteroaryl;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkyl-(C3-C8)-CycloalkyI, Phenyl, (C1-C3)-Alkyl-Phenyl , (C5-C6)-Heteroaryl, (G1-C3)-Alkyl-(C5-
C6)-Heteroaryl oder (C1-C3)-Alkyl, das durch F ganz oder teilweise substituiert ist;
W CH. N, falls o = 1 ;
W O, S, NR9, falls o = 0;
X (C1-C6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
Y1 O;
Y2 . CR12R13, SO, SO2; R4 H, F, (C1-C6)-Alkyl;
R5 H, F, (C1-C6)-Alkyl;
R6 H, (C1-C6)-Alkyl; oder F, falls n ungleich 0;
R7 H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-
(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, (C5-C11)- Heteroaryl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, O-Phenyl, die substituiert sein können durch OH, NR10R11 , O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-
Alkinyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, O-Phenyl, O-(C5-C11)-Heteroaryl, und wobei (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, (C5-C11)-Heteroaryl zusätzlich substituiert sein können durch (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ganz oder teilweise substituiert durch F, O-(C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ganz oder teilweise substituiert durch F, Cl, Br, J, OH, NR10R11 , CO-(C1-C6)-Alkyl,
CO-(C6-C10)-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, CO-(C5-C11)- Heteroaryl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, C(O)-O-(C6-C10)-Aryl, C(O)-O-(C5-C11)-Heteroaryl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, SO2-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-C6)-alkyl, SO2-(C6-C10)-Aryl, SO2-(C5-C11 )-Heteroaryl;
R6 und R7 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C8)-Cycloalkyl;
R8 H, (C1-C6)-Alkyl;
R9 H, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl;
R10 H, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl;
R11 H, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl; R12 H, (C1-C6)-Alkyl;
R13 H, (C1-C6)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin bedeuten:
Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-CycloalkendiyI, wobei in den
Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein Kohlenstoffatom durch
Sauerstoffatom ersetzt sein kann;
X (C1-C6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe das C1- oder C2-
Kohlenstoffatom (zum Ring A) durch Sauerstoffatom ersetzt ist;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:
Ring A Cyclohexan-1 ,3-diyl; oder
R1 F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, Phenyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem Phenylring = Naphthyl; oder
solche, in denen der Substituent R1 in meta- oder in para-Stellung steht; oder
R2 Wasserstoff ist; oder R3 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkyl-(C5-C6)-Cycloalkyl,
Phenyl, (C1-C3)-Alkyl-Phenyl; oder
W CH, falls o = 1 ; oder
X CH2-O oder CH2-O-CH2; oder
n 0; oder
R6 H, (C1-C6)-Alkyl; oder
R7 H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-
(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, O-(C3- C8)-Cycloalkyl, O-Phenyl, (C5-C11 )-Heteroaryl, die substituiert sein können durch OH, NR10R11 , O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2- C6)-Alkinyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, O-Phenyl, O-(C5-C11)-Heteroaryl, und wobei (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, (C5-C11)-Heteroaryl zusätzlich substituiert sein können durch (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ganz oder teilweise substituiert durch F, O-(C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ganz oder teilweise substituiert durch F, Cl, Br, J, OH, NR10R11 ; oder
R6 und R7 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C6)-Cycloalkyl, besonders Cyclopentyl; oder
R10 und R11 H, (C1-C6)-Alkyl; oder
R12 und R13 Wasserstoff sind.
Besonders bevorzugt sind ferner die Verbindungen der Formel I, worin bedeutet R7 H, (C1 -C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1 -C6)-Alkyl, O-
(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl, (C5-C11 )-Heteroaryl, die substituiert sein können durch NR10R11 , O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Aikenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, O-Phenyl, O-(C5-C11 )-Heteroaryl, und wobei Phenyl, (C5-C11)-Heteroaryl zusätzlich substituiert sein können durch (C1- C6)-Alkyl gegebenenfalls ganz oder teilweise substituiert durch F, O-(C1- C6)-Alkyl gegebenenfalls ganz oder teilweise substituiert durch F, Cl, NR10R11 ;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel
worin bedeuten
Ring A cis-Cyclohexan-1 ,3H
R1 , R2 unabhängig voneinander H„ F, CF3, (C1 -C6)-Alkyl, O-(C1 -C6)-Alkyl, Phenyl, oder
R1 und R2 zusammengenommen mit dem Phenylring = Naphthyl;
R3 (C1-C6)-Alkyl;
W CH, falls o = 1 ;
X (CH2)O, CH2-O-CH2;
Y1 O; Y2 CH2;
0, 1 ;
R4 H
R5 H
R6 H
R7 H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(G1-C6)-AIkyl, O-(C2- C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, CH2NR10R11 , wobei Alkyl, O-Alkyl und Alkenyl substituiert sein kann durch Phenyl oder (G5-G6)-Heteroaryl, die wiederum substituiert sein können durch (G1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3;
R6 und R7 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C6)-Cycloalkyl;
R8 H;
R10 (C1-C6)-Alkyl;
R11 (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert ist;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-Reste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 und R13 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Unter Aryl wird ein aromatisches carbocyclisches mono- oder bicyclisches Ring- System verstanden, das 6 bis 10 Atome im Ring oder in den Ringen enthält. Heteroaryl ist ein mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem mit 4 bis 11 Ringgliedern, worin mindestens ein Atom im Ringsystem ist ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S. . •
Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens zwei Assymmetriezentren und können darüber hinaus mehr enthalten. Daher können die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen, reinen Enantiomere, Diastereomere und Diastereomer-Mischungen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese isomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Diese Isomeren Formen können, wenn auch zum Teil nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannnten Methoden erhalten werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder. Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfόn-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen. Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktioneilen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I, wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
Verwendung
Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungen der Formeln I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen als PPAR-Rezeptor- Liganden. Die erfindungsgemäßen PPAR-Rezeptor-Liganden eignen sich als Modulatoren der Aktivität der PPAR Rezeptoren. Peroxisomen-Proliferatoren-Aktivierte Rezeptoren (PPAR) sind durch Liganden aktivierbare Transkriptionsfaktoren, die zur Klasse der Kern-Hormon-Rezeptoren gehören. Es existieren drei PPAR Isoformen, PPARalpha, PPARgamma und PPARdelta, die von verschiedenen Genen kodiert werden (Peroxisome proliferator- activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77).
Von PPARgamma existieren zwei Varianten, PPARgamma und gamma2, die das Ergebnis eines alternativen Einsatzes von Promotoren und einer differenziellen mRNA-Spleißung (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest, 97:2553-2561 , 19g6) sind. Die verschiedenen PPAR Rezeptoren besitzen eine unterschiedliche Gewebsverteilung und modulieren unterschiedliche physiologische Funktionen. Die PPAR-Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle bei unterschiedlichen Aspekten der Regulation einer Vielzahl von Genen, deren Genprodukte direkt oder indirekt am Lipid- und
Kohlehydratstoffwechsel entscheidend beteiligt sind. So spielen z. B. PPARalpha Rezeptoren bei der Regulation des Fettsäurekatabolismus oder des Lipoproteinstoffwechsels in der Leber eine wichtige Rolle, während PPARgamma zum Beispiel bei der Regulation der Fettzelldifferenzierung entscheidend beteiligt ist. Darüberhinaus sind PPAR Rezeptoren aber auch an der Regulation vieler weiterer physiologischer Prozesse, auch solcher die nicht direkt mit dem Kohlehydrat- oder Lipidstoffwechsel in Verbindung stehen, beteiligt. Die Aktivität der unterschiedlichen PPAR Rezeptoren kann durch verschiedene Fettsäuren, Fettsäurederivate sowie synthetische Verbindungen in unterschiedlichem Ausmaß moduliert werden. Entsprechende Reviews über Funktionen, physiologische Wirkung und
Pathophysiologie siehe: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prag Horm Res. 2001 ; 56: 239-63. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, die sich zur Moduiierung der Aktivität von PPAR Rezeptoren eignen, insbesondere der Aktivität von PPARalpha und PPARgamma. Je nach Profil der Modulation sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung, Kontrolle und Prohylaxe nachfolgend beschriebener Indikationen, sowie einer Reihe anderer, damit verbundener pharmazeutischer Anwendungen geeignet (siehe z.B. Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001 ; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolie Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001 ; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405 ,25 MAY 2000 ; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001 , 245-254). Besonders geeignet sind solche Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von
1. - Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen
- Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt
2. Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen.
Besondere Aspekte sind dabei die
- Hyperglykämie, - Verbesserung der Insulinresistenz,
- Verbesserung der Glucose-Toleranz,
- Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse
- Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen
3. Dyslipidämien und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf), die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert sind:
- hohe Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid-
Konzentrationen - niedrige HDL-Cholesterin Konzentration
- niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen
- hohe LDL-Cholesterin Konzentrationen
- kleine dichte LDL-Cholesterin Partikel
- hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen
4. Verschiedene andere Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, sind wie: - Adipositas (Fettsucht), einschließlich abdominale Adipositas
- Thrombosen, Stadien von Hyperkoagulabilität und Thromboseneigung (arteriell und venös)
- Hoher Blutdruck - Herzinsuffizienz, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) bei Zustand nach Myokardinfarkt , hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie
5. weitere Krankheiten oder Zustände bei welchen zum Beispiel entzündliche Reaktionen oder die Zelldifferenzierung eine Rolle spielt sind: - Atherosklerose wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Koronarsklerose einschl. Angina pectoris oder Herzinfarkt, Hirnschlag
- Vaskuläre Restenose oder Reverschluß
- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa - Pankreatitis
- Andere entzündliche Zustände
- Retinopathie
- ' Fettzell-Tumore (adipose cell tumors)
- Fettzell-Karzimone, wie z.B. Liposarkome - solide Tumoren und Neoplasien, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Karzinome des Magen-Darm Traktes, der Leber, der Gallenwege und des Pankreas, endokrine Tumore, Karzinome der Lunge, der Niere und harnableitenden Organe, des Genitaltraktes, Prostata-Karzinome etc.
- akute und chronische myeloprolifβativβ Erkrankungen und Lymphome - Angiogenese
- Neurodegenerative Erkrankungen
- Alzheimersche Krankheit
- Multiple Sklerose
- Morbus Parkinson - Erythemato-squamöse Dermatosen, wie z.B. Psoriasis (Schuppenflechte)
- Akne vulgaris - Andere Hautkrankheiten und dermatologische Zustände, die durch PPAR moduliert werden
- Ekzeme und Neurodermitis
- Dermatitiden, wie z.B. seborrhoische Dermatitis oder Lichtdermatitis - Keratitis und Keratosen, wie z.B. seborrhoische Keratosen, senile Keratosen, aktinische Keratose, photo-induzierte Keratosen oder Keratosis follicularis
- Keloide und Keloid-Prophylaxe
- Warzen, einschließlich Kondylomata oder Kondylomata acuminata
- Human papilloma viral (HPV) Infektionen, wie z.B. venerische Papillomata, virale Warzen, wie z.B. Molluscum contagiosum, Leukoplakie
- Papulöse Dermatosen, wie z.B. Liehen planus
- Hautkrebs, wie z.B. Basalzellkarzinome, Melanome oder kutane T-Zell Lymphome
- Lokalisierte, benigne epidermale Tumore, wie z.B. Keratoderma, epidermale Naevi
- Frostbeulen
- Hoher Blutdruck
- Syndrome X
- Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) - Asthma
- Osteoarthritis
- Lupus erythematodes (LE) oder entzündliche rheumatische Erkrankungen, wie z.B. Rheumatoide Arthritis
- Vaskulitis - Auszehrung (Kachexie)
- Gicht
- Ischämie/Reperfusions Syndrom
- Akutes respiratorisches Distress Syndrom (ARDS) („Schocklunge")
Galenik Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,001 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,01 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1 -10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,001 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0.05 bis 1000 mg, typischerweise von 0,5 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind. säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel l mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen aus. Sie beeinflussen den Fett- und Zuckerstoffwechsel positiv, sie senken insbesondere den Triglyceridspiegel und sind zur Prävention und Behandlung von Typ II Diabetes und Arteriosklerose sowie deren vielfältigen Folgeerkrankungen geeignet.
ombinationen mit anderen Medikamenten
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit häufig assoziierte Erkrankungen haben. Solche Medikamente sind zum Beispiel
Blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika, Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemien,
Antiatherosklerotische Medikamente, Antiadiposita,
Antiinflammatorische Wirkstoffe Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren Antithrombotische Wirkstoffe Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz sowie 10.Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Beispielhaft seien genannt:
Antidiabetika
Geeignete Antidiabetika sind z.B. die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 oder USP Dictionary of USÄN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003, offenbart. Antidiabetika umfassen alle Insuline und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder Apidra®, sowie andere schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Rezeptor Modulatoren, wie in WO 01/04146 beschrieben, oder auch wie z.B. diejenigen, die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, orale GLP-1-Agonisten, DPP-IV Inhibitoren, Kaliurnkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen, die zur Veränderung der Lipidzusammensetzung des Blutes führen, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme oder Nahrungsmittelaufnahme verringern, PPAR - und PXR-Modulatoren und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Substanzen, die Einfluss haben auf die hepatische Glukoseproduktion, wie z.B. Glycogen Phosphorylase Inhibitoren (siehe: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188) Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen"der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B., Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel l in Kombination mit einem DPPIV Inhibitor, wie z.B. in WO98/19998, WO99/61431 , WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541 , WO03/040174 beschrieben, insbesondere P 93/01 (1-CycIopentyl-3-methyl-1-oxo-2-pentanammonium Chlorid), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-Hydroxyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidin-2-(S)-carbonitril), TS021 ((2S, 4S)-4-Fluoro-1-[[(2-hydroxy-1 ,1-dimethylethyl)amino]-acetyl]-pyrrolidin-2-carbonitril monobenzenesulfonat)
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPARgamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, verabreicht. Bei einer Aufführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf SGLT-1 und/oder 2, wie z.B. in PCT/EP03/06841 , PCT/EP03/13454 und PCT/EP03/13455 direkt oder indirekt offenbart, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem αr-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Lipidmodulatoren .
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Lovastatin , Fluvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Ivastatin, Itavastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221 ,897, US 6,277,831 , EP 0683 773, EP 0683 774) verabreicht.
Bei einer Ausführlingsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. in WO 0250027 beschrieben, oder Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinduktor (siehe z.B. US 6,342,512) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main) verabreicht . Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPARalpha Agonist verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. AZ 242 (Tesaglitazar, (S)-3-(4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl)-2- ethoxypropionsäure), BMS 298585 (N-[(4-Methoxyphenoxy)carbonyl]-N-[[4-[2-(5- methyl-2-phenyl-4-oxazolyI)ethoxy]phenyljmethyl]glycin) oder wie in WO 99/62872, WO 99/62871 , WO 01/40171 , WO 01/40169, WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 oder WO 00/64876 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure bzw. Niacin verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, z.B. CP- 529, 414 (Torcetrapib), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor verabreicht
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidanz verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonist verabreicht.
Antiobesita
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methylj-cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1- Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1 -(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5Jnaphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1 -(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 - on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, GRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ?3-Agonisten (z.B. 1-(4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylaminoj-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-1 -yl}-acetic aeid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic aeid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR- Modulatoren oder TR-/?-Agonisten) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin, Amphetamin, - Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten mit Wirkungen auf das Herz-Kreislauf- und das Blutgefäß-System, wie verabreicht, wie z.B. ACE-Hemmer (z.B. Ramipril), Medikamente, die auf das Angiotensin-Renin-System wirken, Calcium-Antagonisten, Beta-Blocker etc.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anti-entzündlich wirkenden Medikamenten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel in Kombination mit Medikamenten, die zur Krebstherapie und Krebsprävention eingesetzt werden, verabreicht.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Bestimmung von EC50-Werten von PPAR-Agonisten im zellulären PPARalpha -Test Prinzip
Für die Analyse der Wirkstärke von Substanzen, die an humanes PPARalpha binden und es in agonistischer Weise aktivieren, wird eine stabil transfizierte HEK-Zellinie (HEK= human embryo kidney) benutzt, die hier als PPARalpha-Reporterzellinie bezeichnet wird. Sie enthält zwei genetische Elemente, ein Luziferase- Reporterelement (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) und ein PPARalpha-Fusionsprotein (GR- GAL4-humanPPARalpha-LBD), welches die Expression des Luziferase- Reporterelementes in Abhängigkeit eines PPARalpha-Liganden vermittelt. Das stabil und konstitutiv exprimierte Fusionsprotein GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD bindet im Zellkern der PPARalpha-Reporterzellinie über den GAL4-Proteinanteil an die GAL4- DNA-Bindungsmotife 5'-oberhalb des Luziferase-Reporterelementes, das im Genom der Zellinie integriert ist. Ohne Zugabe eines PPARalpha-Liganden ist die Expression des Luziferase-Reportergens nur gering, sofern im Test fettsäuredepletiertes fötales Kälberserum (cs-FKS) verwendet wird. PPARalpha-Liganden binden und aktivieren das PPARalpha-Fusionsprotein und bewirken darüber die Expression des Luciferasereportergens. Die gebildete Luziferase lässt sich über ein entsprechendes Substrat mittels Chemilumineszenz nachweisen.
Konstruktion der Zelllinie
Die PPARalpha-Reporterzellinie wurde in 2 Stufen hergestellt: Zuerst wurde das Luziferase-Reporterelement konstruiert und stabil in HEK-Zellen transfiziert. Dazu wurden fünf Bindungsstellen des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 (jeweils 5'- CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') 5'-oberhalb eines 68 bp langen minimalen MMTV- Promotors (Genbank-Accession # V01175) einkloniert. Der minimale MMTV- Promotorabschnitt enthält eine CCAAT-Box und ein TATA-EIement, um eine effiziente Transkription durch die RNA-Polymerase II zu ermöglichen. Die Klonierung und Sequenzierung des GAL4-MMTV-Konstrukt.es erfolgte analog wie bei Sambrook J. et. al. beschrieben (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Danach wurde 3'-unterhalb des GAL4-M MTV-Elementes das gesamte Luziferasegen von Photinus pyralis (Genbank-Accession # M 15077) einkloniert. Nach der Sequenzierung wurde das aus fünf GAL4-Bindungsstellen, MMTV-Promotor und Luziferasegen bestehende Luziferase-Reporterelement in ein Zeozin-Resistenz vermittelndes Plasmid umkloniert, um zu dem Plasmid pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo zu gelangen. Dieser Vektor wurde nach den Angaben in Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 10g5) in HEK-Zellen transfiziert. Danach wurde unter Verwendung von zeozinhaltigem Medium (0,5 mg/ml) ein geeigneter stabiler Zellklon selektioniert, der eine möglichst niedrige Basalexpression des Luziferasegens zeigte. In einem zweiten Schritt wurde das PPARalpha-Fusionsprotein (GR-GAL4- humanPPARalpha-LBD) in den beschriebenen stabilen Zellklon eingebracht. Dazu wurde zunächst die für die N-terminalen 76 Aminosäuren des Glukocorticoid- Rezeptors (Genbank-Accession # P04150) kodierende cDNA mit dem für die Aminosäuren 1-147 des Hefetranskriptionsfaktors GAL4 (Genbank-Accession # P04386) kodierenden cDNA-Abschnitt verknüpft. Am 3'-Ende dieses GR-GAL4- Konstruktes wurde die cDNA der Ligandenbindungsdomäne des humanen
PPARalpha-Rezeptors einkloniert (Aminosäuren S167-Y468; Genbank-Accession # S74349). Das so hergestellte Fusionskonstrukt (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) wurde in das Plasmid pcDNA3 (Firma Invitrogen) umkloniert, um darin eine konstitutive Expression durch den Cytornegalovirus-Promotor zu ermöglichen. Dieses Plasmid wurde mit einer Restriktionsendonuklease linearisiert und stabil in den bereits beschriebenen, das Luziferase-Reporterelement enthaltenden Zellklon transfiziert. Durch Selektion mit Zeozin (0,5 mg/ml) und G418 (0,5 mg/ml) wurde die fertige PPARalpha-Reporterzellinie isoliert, die ein Luziferase-Reporterelement enthält und konstitutiv das PPARalpha-Fusionsprotein (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) exprimiert.
Durchführung des Tests
Die Aktivität von PPARalpha-Agonisten wird in einem 3-Tagestest bestimmt, der nachfolgend beschrieben ist: Tag 1
Die PPARalpha-Reporterzellinie wird bis zu einer 80 %-igen Konfluenz in DMEM- Medium (# 41965-039, Invitrogen) kultiviert, das mit folgenden Zusätzen versetzt ist: 10% cs-FKS (fötales Kälberserum; #SH-30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml Zeozin 5 (#R250-01 , Invitrogen), 0,5 mg/mi G418 (#10131-027, Invitrogen); 1 % Penicillin- Streptomycin-Lösung (#15140-122, Invitrogen) und 2 mM L-Glutamin (#25030-024, Invitrogen). Die Kultivierung erfolgt in Standard-Zellkulturflaschen (# 353112, Becton Dickinson) in einem Zellkulturbrutschrank bei 37°C in Anwesenheit von 5% CO2. Die zu 80% konfluenten Zellen werden einmal mit 15 ml PBS gewaschen (#14190-094,
10 Invitrogen), mit 3 ml Trypsinlösung (#25300-054, Invitrogen) für 2 min bei 37°C behandelt, in 5 ml des beschriebenen DMEM-Mediums aufgenommen und in einem Zellzählgerät gezählt. Nach der Verdünnung auf 500.000 Zellen/ml werden jeweils 35.000 Zellen pro well einer 96 well-Mikrotiterplatte mit klarem Plastikboden (#3610, Coming Costar) ausgesät. Die Platten werden für 24 h in einem Zellkulturbrutschrank
15 bei 37°C und 5% CO2 inkubiert.
Tag 2
Zu testende PPARalpha-Agonisten werden in einer Konzentration von 10 mM in
DMSO gelöst. Diese Stocklösung wird in DMEM-Medium (#41965-039, Invitrogen)
20 verdünnt, das mit 5 % cs-FKS (#SH-30068.03, Hyclone), 2 mM L-Glutamin (#25030- 024, Invitrogen) und den bereits beschriebenen Antibiotika (Zeozin, G418, Penicillin und Streptomycin) versetzt ist.
Testsubstanzen werden in 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10 μM bis 100 pM getestet. Potentere Verbindungen werden in Konzentrationsbereichen von
25 1 μM bis 10 pM oder zwischen 100 nM und 1 pM geprüft.
Das Medium der an Tag 1 ausgesäten PPARalpha-Reporterzellinie wird vollständig abgesaugt und die in Medium verdünnten Testsubstanzen sofort zu den Zellen zugegeben. Die Verdünnung und Zugabe der Substanzen erfolgt mit einem Roboter (Beckman FX). Das Endvolumen der in Medium verdünnten Testsubstanzen beträgt
30 100 μl pro well einer 96 well-Mikrotiterplatte. Die DMSO-Konzentration in dem Test beträgt unter 0.1 % v/v, um zelltoxische Effekte des Lösungsmittels zu vermeiden. Jede Platte wurde mit einem Standard PPARalpha-Agonisten belegt, der ebenfalls in 11 verschiedenen Konzentrationen verdünnt wird, um die Funktionsfähigkeit des Tests in jeder Einzelplatte nachzuweisen. Die Testplatten werden für 24 h in einem Brutschrank bei 37 °C und 5 % CO2 inkubiert.
Tag3
Die mit den Testsubstanzen behandelten PPARalpha-Reporterzellen werden aus dem Brutschrank entnommen und das Medium abgesaugt. Zur Lyse der Zellen werden 50 μl Bright Glo Reagens (Firma Promega) pro well einer 96-well Mikrotiterplatte zupipettiert. Nach einer 10 minütigen Inkubation im Dunkeln bei Raumtemperatur werden die Mikrotiterplatten im Lumineszenzmeßgerät (Trilux der Firma Wallac) gemessen. Die Messzeit pro well einer Mikrotiterplatte beträgt 1 sec.
Auswertung
Die Rohdaten des Lumineszenzmeßgerätes werden in ein Microsoft Excel-File transferiert. Dosis-Wirkungskurven und EC50-Werte von PPAR-Agonisten werden mit dem Program XL.Fit nach Vorgabe des Herstellers (Firma IDBS) berechnet.
Die PPARalpha-EC50-Werte für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 91 liegen in diesem Assay im Bereich von O.δnM bis >10 μM.
Die Ergebnisse für die Aktivität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle I angegeben:
Tabelle I
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Aus der Tabelle I ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I den PPARalpha-Rezeptor aktivieren und damit zum Beispiel analog zu klinisch verwendeten Fibraten im Organismus eine Triglyceridsenkung bewirken (siehe z.B. J.-Ch. Fruchard et al.,: PPARS, Metabolie Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001 ; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405 ,25 MAY 2000 ;l. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice.Curr Opin Lipidol 12: 2001 , 245-254).
Bestimmung von EC50-Werten von PPAR-Agonisten im zellulären PPARgamma -Test
Prinzip
Zur Bestimmung der zellulären PPARgamma Aktivität von PPAR-Agonisten wird ein transientes Transfektionssystem eingesetzt. Es basiert auf der Verwendung eines Luziferase-Reporterplasmides (pGL3basic-5xGAL4-TK) und eines PPARgamma- Expressionsplasmides (pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD). Beide Plasmide werden vorübergehend (= transient) in humane embryonale Nierenzellen (HEK-Zellen) transfiziert. In diesen Zellen wird dann das Fusionsprotein GAL4- humanPPARgammaLBD exprimiert, das an die GAL4-Bindungsstellen des Reporterplasmides bindet. In Anwesenheit eines PPARgamma-aktiven Liganden wird durch das aktivierte Fusionsprotein GAL4-humanPPARgammaLBD die Expression des Luziferase-Reportergens induziert, was sich nach Zugabe eines Luziferasesubtrates in Form eines Chemilumineszenzsignals nachweisen lässt. Im Unterschied zur stabil transfizierten PPARalpha-Reporterzellinie werden beim zellulären PPARgamma-Test die beiden Komponenten (Luziferase-Reporterplasmid und PPARgamma- Expressionsplasmid) transient in HEK-Zellen transfiziert, weil die stabile und permanente Expression des PPARgamma-Fusionsproteins zelltoxisch ist.
Konstruktion der Plasmide
Das Luziferase-Reporterplasmid pGL3basic-5xGAL4-TK basiert auf dem Vektor pGLSbasic der Firma Promega. Zur Herstellung des Reporterplasmides wurden fünf Bindungsstellen des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 (jede Bindungsstelle mit der Sequenz 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), 5'-oberhalb zusammen mit einem 160 bp langen Thymidinkinase-Prornotorabschnitt (Genbank-Accession # AF027128) in pGLSbasic einkloniert. S'-unterhalb des Thymidinkinasepromotörs liegt das gesamte Luziferasegen von Photinus pyralis (Genbank-Accession # M 15077), welches bereits Bestandteil des verwendeten Plasmides pGLSbasic ist. Die Klonierung und Sequenzierung des Reporterplasmides pGL3basic-5xGAL4-TK erfolgte analog wie bei Sambrook J. et. al. beschrieben (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
Zur Herstellung des PPARgamma-Expressionsplasmides pcDNA3-GAL4- humanPPARgammaLBD wurde in das Plasmid pcDNA3 (Firma Invitrogen) 3'- unterhalb des Cytomegalovirus-Promotors zunächst die für die Aminosäuren 1-147 des Hefetranskriptionsfaktors GAL4 (Genbank-Accession # P04386) kodierende cDNA einkloniert. 3'-unterhaIb der GAL4-DNA-Bindungsdomäne wurde anschließend die cDNA der Ligandenbindungsdomäne (LBD) des humanen PPARgamma-Rezeptors kloniert (Aminosäuren I152-Y475; Accession # gl480099). Klonierung und Sequenzierung des PPARgamma-Expressionsplasmides pcDNA3-GAL4- humanPPARgammaLBD erfolgten wiederum analog wie bei Sambrook J. et. al. beschrieben (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Neben dem Luziferase-Reporterplasmid pGL3basic-5xGAL4-TK und dem PPARgamma-Expressionsplasmid pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD werden für den zellulären PPARgamma-Test noch das Referenzplasmid pRL-CMV (Firma Promega), sowie das Plasmid pBluescript-SK(+) der Firma Stratagene verwendet. Alle vier Plasmide wurden vor der Transfektion in HEK-Zellen mit einem Plasmidpräparationskit der Firma Qiagen präpariert, der eine möglichst endotoxinfreie Plasmidqualität gewährleistet.
Durchführung des Tests
Die Aktivität von PPARgamma-Agonisten wird in einem 4-Tagestest bestimmt, der nachfolgend beschrieben ist. Vor der Transfektion werden HEK-Zellen in DMEM- Medium (# 41965-039, Invitrogen) kultiviert, das mit folgenden Zusätzen versetzt ist: 10% FKS (#16000-044, Invitrogen), 1% Penicillin-Streptomycin-Lösung (#15140-122, Invitrogen) und 2 mM L-Glutamin (#25030-024, Invitrogen).
Tag 1
Zunächst wird Lösung A hergestellt, ein Transfektionsgemisch, das neben DMEM- Medium alle vier bereits beschriebenen Plasmide enthält. Für einen Test werden pro 96-well Mikrotiterplatte folgende Mengen zum Ansetzen von 3 ml Lösung A verwendet: 2622 μl antibiotika- und serumfreies DMEM-Medium (# 41965-039, Invitrogen), 100 μl Referenzplasmid pRL-CMV (1 ng/μl), 100 μl Luziferase-Reporterplasmid pGLSbasic- 5xGAL4-TK (10 ng/μl), 100 μl PPARgamma-Expressionsplasmid pcDNA3-GAL4- humanPPARgammaLBD (100 ng/μl) und 78 μl Plasmid pBluescript-SK(+) (500 ng/μl). Danach werden pro 96-well Mikrotiterplatte 2 ml Lösung B durch Mischen von 1 ,9 ml DMEM-Medium (# 41965-039, Invitrogen) mit 100 μl PolyFect-Transfektionsreagens (Firma Qiagen) hergestellt. Anschließend werden 3 ml Lösung A mit 2 ml Lösung B zu 5 ml Lösung C versetzt, durch mehrfaches Pipettieren gründlich gemischt und für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. 80% konfluente HEK-Zellen aus einer 175 cm2 großen Zellkulturflasche werden einmal mit 15 ml PBS gewaschen (#14190-094, Invitrogen) und mit 3 ml Trypsinlösung (#25300-054, Invitrogen) für 2 min bei 37°C behandelt. Danach werden die Zellen in 15 ml DMEM-Medium (# 41965-039, Invitrogen) aufgenommen, welches mit 10% FKS 5 (# 16000-044, Invitrogen), 1 % Penicillin-Streptomycin-Lösung (#15140-122, Invitrogen) und 2 mM L-Glutamin (#25030-024, Invitrogen) versetzt ist. Nach dem Zählen der Zellsuspension im Zellzählgerät wird die Suspension auf 250.000 Zellen/ml verdünnt. Für 1 Mikrotiterplatte werden 15 ml dieser Zellsuspension mit 5 ml der Lösung C vermengt. Pro well einer 96 well-Mikrotiterplatte mit klarem Plastikboden (#3610, 10 Coming Costar) werden 200 μl der Suspension ausgesät. Die Platten werden für 24 h in einem Zellkulturbrutschrank bei 37°C und 5 % CO2 inkubiert.
Tag 2
Zu testende PPAR-Agonisten werden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO
15 gelöst. Diese Stocklösung wird in DMEM-Medium (# 41965-039, Invitrogen) verdünnt, welches mit 2 % Ultroser (#12039-012, Biosepra), 1 % Penicillin-Streptomycin-Lösung (#15140-122, Invitrogen) und 2 mM L-Glutamin (#25030-024, Invitrogen) versetzt ist. Testsubstanzen werden in insgesamt 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10 μM bis 100 pM getestet. Potentere Verbindungen werden in
20 Konzentrationsbereichen von 1 μM bis 10 pM geprüft.
Das Medium der an Tag 1 transfizierten und ausgesäten HEK-Zellen wird vollständig abgesaugt und die in Medium verdünnten Testsubstanzen sofort zu den Zellen zugegeben. Die Verdünnung und Zugabe der Substanzen erfolgt mit einem Roboter (Beckman FX). Das Endvolumen der in Medium verdünnten Testsubstanzen beträgt
25 100 μl pro well einer 96 well-Mikrotiterplatte. Jede Platte wird mit einem Standard PPARgamma-Agonisten belegt, der ebenfalls in 11 verschiedenen Konzentrationen verdünnt wird, um die Funktionsfähigkeit des Tests in jeder Einzelplatte nachzuweisen. Die Testplatten werden für 48 h in einem Brutschrank bei 37 °C und 5 % CO2 inkubiert.
30 Tag 4
Nach dem Absaugen des Mediums werden gemäß den Angaben des Herstellers pro well je 50 μl Dual-Glo™ Reagens (Dual-Glo™ Luciferase Assay System; Firma Promega) zugegeben, um die Zellen zu lysieren und das Substrat für die in den Zellen gebildete Firefly-Luziferase (Photinus pyralis) zur Verfügung zu stellen. Nach einer 10 minütigen Inkubation im Dunkeln bei Raumtemperatur wird die Firefly-Luziferase- vermittelte Chemilumineszenz im Messgerät gemessen (1 sec. Meßzeit/well; Trilux der Firma Wallac). Danach wird pro well je 50 μl des Dual-Glo™ Stop & Glo Reagens (Dual-Glo™ Luciferase Assay System; Firma Promega) zugegeben, um die Aktivität der Firefly-Luziferase abzustoppen und das Substrat für die vom Referenzplasmid pRL-CMV aus exprimierten Renilla-Luciferase zur Verfügung zu stellen. Nach einer weiteren 10 minütigen Inkubation im Dunkeln bei Raumtemperatur wird erneut für 1 sec/well die durch die Renilla-Luziferase vermittelte Chemilumineszenz im Messgerät gemessen.
Auswertung
Die Rohdaten des Lumineszenzmeßgerätes werden in ein Microsoft Excel-File transferiert. Für jeden Meßpunkt, der sich von einem well der Mikrotiterplatte ableitet, wird der Quotient Firefly/Renilla-Luciferaseaktivität bestimmt. Aus den Quotienten werden die Dosis-Wirkungskurven und EC50-Werte von PPAR-Agonisten mit dem Program XL.Fit nach Vorgabe des Herstellers (Firma IDBS) berechnet. Mit den in dieser Anmeldung beschriebenen PPAR-Agonisten wurden PPARgamma- EC50-Werte im Bereich von 6nM bis >10 μM gemessen.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Figure imgf000035_0001
Im folgenden sind: RingA = cis-Cyclohexan-1 ,3-diyl, W = CH, falls o =1 , R4= R5 = R8 =H.
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
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Figure imgf000038_0001
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Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0001
Die gestrichelte Linie gibt die Verknüpfungsstelle an.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entsprechend den folgenden Reaktionsschemata erhalten werden:
Verfahren A: Dieses Verfahren dient zur Synthese des Bausteins A-A, worin R1 , R2, W und R3 die oben genannten Bedeutungen haben.
Figure imgf000043_0001
Der Ester A-1 , worin R3 die oben genannte Bedeutung hat, wird mit Natriumnitrit und Salzsäure zum Oxim A-2 umgesetzt, welches durch Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Kohle zum Amin A-3 reduziert wird.
Die Verbindung A-3 wird mit Säurechloriden der allgemeinen Formel A-4, worin R1 , W und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, und Base (beispielsweise Triethylamin) zur Verbindung A-5 umgesetzt. Die Verbindung A-5 wird durch Erhitzen in Phosphorylchlorid zur Verbindung A-6 umgesetzt.
Der Ester A-6 wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether zum Alkohol A-7 reduziert. Dieser wird mit lod, Imidazol (ImH) und Triphenylphosphin in das lodid A-8 überführt.
Verfahren B: Dieses Verfahren dient zur Synthese des Bausteins A-8, worin R1 , R2, W und R3 die oben genannten Bedeutungen haben.
Figure imgf000044_0001
B-1 B-2 B-3 B-4
Figure imgf000044_0002
A-8
Die Verbindung B-1 wird mit dem Aldehyd B-2, worin R1 , R2, W und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in Ethanol mit Chlorwasserstoff zur Verbindung
B-3 umgesetzt.
Die Verbindung B-3 wird in Phosphorylchlorid zum Sieden erhitzt, wobei die
Verbindung B-4 erhalten wird. Diese wird mit Natriumiodid in Aceton zum Sieden erhitzt. Dabei erhält man die Verbindung A-8.
Verfahren C:
Figure imgf000045_0001
C-9 C-10
Die Verbindung C-1 wird mit Dibutylzinnoxid in Toluol unter Rückfluss am Wasserabscheider gekocht. Nach Zugabe von Dimethylformamid, Cäsiumfluorid und der Verbindung A-8 (siehe Verfahren A) wird die Suspension bei Raumtemperatur gerührt. Dabei wird die Verbindung C-2 erhalten. Diese wird mit Chirazym L-2 in
Vinylacetat in das enantiomerenangereicherte Acetat
C-3 überführt. Das Acetat C-3 wird mit Natriumhydroxid in Methanol zum Alkohol C-4 umgesetzt. Die Verbindung C-4 wird mit Natriumhydrid und Allylbromid in Dimethylformamid bei
Raumtemperatur zur Verbindung C-5 umgesetzt.
Die Verbindung C-5 wird mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat in Diethylether zur
Verbindung C-6 umgesetzt. Diese wird in einer Homer-Emmons-Wadsworth-Reaktion mit Natriumhydrid und der Verbindung C-7 zur Verbindung C-8 umgesetzt. Die Verbindung C-8 wird zur freien Säure verseift, indem sie mehrere Stunden bei
Raumtemperatur mit Natriumhydroxid in Methanol gerührt wird. Die dabei erhaltenen
Verbindung C-9 wird mit Wasserstoff an Palladium/Kohle zur Verbindung C-10 hydriert.
Nach diesem Verfahren können die Beispiele 1 bis 4 synthetisiert werden.
Verfahren D:
Figure imgf000047_0001
H2
NaOH NaOH Pd/C
Figure imgf000047_0002
D-6 D-5
Die Verbindung C-2 wird mit Natriumhydrid und 2-Brommethylacrylsäureethylester in Dimethylformamid bei 0°C zur Verbindung D-1 umgesetzt.
Die Verbindung D-1 wird nun entweder mit Trimethylsulfoniumiodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zur Verbindung D-2, oder mit einem sekundären Amin NR10R11 , worin R10 und R11 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zur Verbindung D-3 oder mit einem Arylhalogenid und einem Palladium(0)-Katalysator in einer Heck- Reaktion zur Verbindung D-4 umgesetzt. Die Verbindung D-4 wird dann mit Wasserstoff an Palladium auf Kohle zur Verbindung D-5 hydriert. Die Verbindungen D-2, D-3 und D-5 werden mit Natriumhydroxid zu Verbindungen der allgemeinen Formel D-6 umgesetzt, wobei R6 und R7 die oben beschriebenen Bedeutungen haben. Nach diesem Verfahren können die Beispiele 5 bis 9 synthetisiert werden.
Verfahren E:
TBD SCI
Figure imgf000048_0001
E-1
TBAF
Figure imgf000048_0002
E-2 &3
Figure imgf000048_0003
&4 EΞ-5
Die Verbindung C-5 wird mit Osmiumtetroxid, 1 ,5-Diazabicyclo[2.2.2]pctan (DABCO) und N-Methylmorpholin-N-oxid zur Verbindung E-1 dihydroxyliert. Anschließend wird die primäre Hydroxylgruppe als Trialkylsilylether E-2 geschützt, indem die Verbindung E-1 mit einem Trialkylchlorsilan (z. B. tert-Butyldimethylsilylchlorid) und Imidazol als Base in Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird die Verbindung E-2 mit einer starken Base (z. B. Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat) und einem Alkylhalogenid zur Verbindung E-3, worin R7 die oben beschriebene Bedeutung hat, umgesetzt. Die Silylschutzgruppe wird mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran abgespalten, wobei die Verbindung E-4 erhalten wird. Die Verbindung E-4 wird mit Dess-Martin-Periodinan (DMP) in Dichlormethan mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt, aufgearbeitet und anschließend mit Natriumchlorit und Wasserstoffperoxid in Acetonitril zur Verbindung E-5 umgesetzt. Alternativ kann E-5 durch direkte Oxidation von E-4 mit einer Chrom-(VI)-Verbindung (z. B. CrO3 in Schwefelsäure) aus E-4 synthetisiert werden. Nach diesem Verfahren können die Beispiele 10 bis 27 synthetisiert werden.
Verfahren F:
Dieses Verfahren dient zur alternativen Herstellung der Zwischenstufen E-3 (s.
Verfahren E)
Figure imgf000049_0001
Die racemische oder enantiomerenreine Verbindung F-1 , worin PG die im Schema angegebene Bedeutung hat, wird mit Osmiumtetroxid, 1 ,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und N-Methylmorpholin-N-oxid zur Verbindung F-2 dihydroxyliert. Anschließend wird die primäre Hydroxylgruppe als Trialkylsilylether F-3 geschützt, indem die Verbindung F-2 mit einem Trialkylchlorsilan (z. B. tert- Butyldimethylsilylchlorid) und Imidazol als Base in Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird die Verbindung F-3 mit einer starken Base (z. B. Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat) und einem Alkylhalogenid zur Verbindung F-4, worin R7 die oben beschriebene Bedeutung hat, umgesetzt. Die Benzylschutzgruppe wird mit Wasserstoff an Pd (10% auf Kohle) hydrogenolytisch abgespalten, die Benzoylschutzgruppe wird mit Kaliumcarbonat in Methanol und die Tritylgruppe mit Ameisensäure in Methanol abgespalten, wobei die Verbindung F-5 erhalten wird. Die Verbindung F-5 wird mit dem Alkyliodid A-8 in Gegenwart einer starken Base (beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. MTBE, Chlorbenzol) zur Verbindung E-3, worin R1 , R2, R3, R7 und W die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
Die anschließenden Umsetzungen von E-3 nach E-5 erfolgen wie unter Verfahren E beschrieben. Nach diesem Verfahren können die Beispiele 28 bis 90 synthetisiert werden.
Verfahren G:
Figure imgf000051_0001
cis-Racemat cis-Racemat
G-1 G-2 G-3
Figure imgf000051_0002
1. Kupplung
2. ggf. Esterspaltung
Figure imgf000051_0004
Figure imgf000051_0003
G-8
Die Verbindung G-1 (3-Aminobenzoesäure) wird in Essigsäure mit Wasserstoff an Platindioxid bei erhöhtem Druck hydriert, wobei die Verbindung G-2 erhalten wird. Diese wird mit Thionylchlorid in einem Alkohol R8OH, worin R8 die oben angegebene Bedeutung (außer R8 = H) hat, in einen Ester überführt, wobei die Verbindung-G-3 erhalten wird. Anschließend wird die Verbidnung G-3 mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat zum Dibenzylamin G-4 umgesetzt. Reduktion von G-4 mit LiAIH4 liefert den Alkohol G-5.
Die Verbindung G-5 wird mit einem Alkyliodid A-8 zur Verbindung G-6, worin R1 , R2,
W und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt. Die Verbindung G-6 wird mit Wasserstoff an Palladium zur Verbindung G-7, worin R1 , R2, W und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, hydriert.
Die Verbindung G-7 wird mit Carbonsäurederivaten G-8, worin R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, gekuppelt. Werden Dicarbonsäuremonoester G-
8 eingesetzt, so schließt sich an die Kupplung eine Esterspaltung an (z. B. mit LiOH in THF/Methanol /Vasser für R8 = Methyl oder Ethyl). Dabei wird die Verbindung G-9, worin R1 , R2, W, R3, R4, R5, R6 und R 7 die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten.
Nach diesem Verfahren können die Beispiele 28 bis 90 synthetisiert werden.
Die verwendeten Abkürzungen stehen für:
Ac Acetyl
Bn Benzyl u Isobutyl fBu tert-Butyl
BuLi n-Butyllithium
Bz Benzoyl
Cy Cyclohexyl
OC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid EE Essigsäureethylester
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCI
El Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent
ESI Elektronenspray-Ionisation (bei MS)
E Ethyl ges. gesättigt h Stunde
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexafluorophosphat
HOBt 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Me Methyl
MS Massenspektroskopie
MsCI Methansulfonylchlorid
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd/C Palladium auf Kohle ipr Isopropyl nPr n-Propyl
Rf Retentionszeit (bei DC)
RT Raumtemperatur
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
TBAI Tetrabutylammoniumiodid
TBDPSCI tert.Butyldiphenylsilylchlorid
TBDMSCI tert.Butyldimethylsilylchlorid
THF Tetrahydrofuran .
Tr Trityl
Andere Verbindungen können entsprechend den oben genannten Verfahren hergestellt werden.
SEITE ABSICHTLICH LEER GELASSEN
Bausteinsynthese nach Verfahren A:
Figure imgf000055_0001
2-Hydroxyimino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylester
Figure imgf000055_0002
42.4 g 4-Methyl-3-oxo-pentansäureethylester werden in 100 ml Eisessig gelöst und bei 5°C mit 21 g Natriumnitrit, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Man lässt innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, fügt sodann 100 ml Wasser hinzu und rührt eine weiter Stunde bei Raumtemperatur nach. Man extrahiert dreimal mit je 150 ml Methyl-tert-butylether, die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 mi Wasser versetzt und durch Zugabe von festem NaHCO3 neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 46 g 2-Hydroxyimino- 4-methyl-3-oxo-pentansäure-ethylester als Öl. C8H13NO4 (187.20), MS(ESI) = 188 (M+H+).
2-Amino-4-methyl-3-oxoτpentansäureethylesterhydrochlorid
Figure imgf000056_0001
In 200 ml Ethanol werden 10 g HCI eingeleitet. 46 g 2-Hydroxyimino-4-methyl-3-oxo- pentansäureethylester werden darin gelöst und mit 5 g Pd(10% auf Kohle) versetzt und 8 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 45 g 2-Amino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylester hydrochlorid als weißen Feststoff. C8H15NO3ΗCI (209.5), MS(ESI) = 188 (M+H+).
4-Methyl-2-(4-methyl-benzoylamino)-3-oxo-pentansäureethylester
Figure imgf000056_0002
10 g 2-Amino-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylesterhydrochlorid und 7.4 g 4-Methyl- benzoylchlorid werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C langsam und tropfenweise mit 13.3 ml Triethylamin versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach, dann wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 13 g 4-Methyl-2-(4-methyl-benzoylamino)-3-oxo- pentansäureethylester als Öl. C16H21 NO4 (291.35), MS(ESI) = 292 (M+H+).
5-lsopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbonsäureethylester
Figure imgf000057_0001
13 g 4-Methyl-2-(4-methyl-benzoylamino)-3-oxo-pentansäureethylester werden in 80 ml Phosphoroxychlond 2h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Phosphoroxychlond wird im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand in 200 ml Dichlormethan gelöst , dreimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 11 g 5-lsopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbonsäureethylester als bräunlichen Feststoff.C16H19NO3 (273.33), MS(ESI) = 292 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat) = 2:1) = 0.43.
(5-lsopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-yl)-methanol
Figure imgf000057_0002
11 g 5-lsopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-carbonsäureethylester werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 40 ml einer 1 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml 1 N HCI versetzt und fünfmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan:Ethylacetat = 6:1 => 1 :1 gereinigt. Man erhält 4.3 g (5- lsopropyl-2-p-tolyl-oxazol-4-yl)-methanol als hellgelben Feststoff. C14H17NO2 (231.30), MS(ESI) = 232 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat) = 1 :1 ) = 0.17.
4-lodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyloxazol
Figure imgf000058_0001
10 500 mg (5-lsopropyI-2-p-tolyl-oxazol-4-yl)-methanol werden zusammen mit 690 mg Triphenylphosphin und 600 mg Imidazol in 20 ml Toluol gelöst. Man gibt 715 mg lod hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Dann wird 10 ml gesättigte Natriumcarbonat-Lösung und 500 mg lod nachgegeben. Nach 10 Minuten wird die organische Phase abgetrennt und, zweimal mit gesättigter Na2S2O3-Lösung
15 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend die lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Laufmittel n-Heptan:Ethylacetat = 10:1 gereinigt. Man erhält 400 mg 4-lodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyl-oxazol als weißen Feststoff. C14H161NO (341.19), MS(ESl): 342 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 1 :1) = 0.75.
20
Analog zur Bausteinsynthese nach Verfahren K wurde aus 2-Amino-4-methyl-3-oxo- pentansäureethylester hydrochlorid und 3-Methoxy-benzoylchlorid 4-lodmethyl-2-(3- methoxy-phenyl)-5-isopropyl-oxazol erhalten.
Figure imgf000059_0001
C14H16INO2 (357.19), MS(ESI): 358 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 1 :1) = 0.60.
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 4,4,4-Trifluoro-3-oxo-buttersäureethyIester und 3-Methoxy-benzoylchlorid 4- Iodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyI-oxazol erhalten.
Figure imgf000059_0002
C12H9F3INO2 (383.11 ), MS(ESI): 384 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-isopropyi-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 4,4,4-TrifIuoro-3-oxo-buttersäureethylester und 3-Trifluormethylbenzoylchlorid 4- lodmethyl-2-(3-trifluormβthyl -phenyl)-5-trifluormethyl-oxazol erhalten.
Figure imgf000060_0001
C12H6F6INO (421.08), MS(ESI): 422 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-isopropyl-2-p-tolyI-oxazoI wurde aus 4,4,4-Trifluoro-3-oxo-buttersäureethylester und 4-Methyl-benzoylchlorid 4-lodmethyl-5- trifluormethyl-2-p-tolyl-oxazol erhalten.
Figure imgf000060_0002
C12H9F3INO (367.11 ), MS(ESI): 368 (M+H+).
Bausteinsynthese nach Verfahren B:
Figure imgf000061_0001
4-Methyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol 3-oxid
Figure imgf000061_0002
12.5 g 1-Phβnyl-1 ,2-propandion-2-oxim und 10ml p-Toluolaldehyd werden in 50 ml Eisessig gegeben und 30 Minuten unter Eiskühlung HCI Gas durchgeleitet. Durch Zugabe von Methyl-tert-butylether wird das Produkt als Hydrochlorid ausgefällt, abgesaugt und der Niederschlag mit Methyl-tert-butylether gewaschen. Man suspendiert den Niederschlag in Wasser und stellt mit Ammoniak einen basischen pH- Wert ein. Es wird dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 6.4 g 4-Methyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol 3-oxid als weißen Feststoff. C17H15NO2 (265.31), MS(ESI) = 266 (M+H+).
4-Chlormethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol
Figure imgf000062_0001
6.4 g 4-Methyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol 3-oxid werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2.4 ml Phosphoroxychlond versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, mit Ammoniak ein schwach alkalischer pH-Wert eingestellt und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 5.4 g 4-Chlormethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol als gelben Feststoff. C17H14CINO (283.76), MS(ESI) = 284 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat) = 7:1 ) = 0.41.
4-lodmethyl-5-phenyI-2-p-tolyl-oxazoI
Figure imgf000062_0002
1.8 g 4-Chlormethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol werden zusammen mit 3 g Natriumiodid in 150 ml Aceton 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wird 300 ml Methyl-tert-butylether zugefügt, das Gemisch dreimal mit gesättigter Na2S2O3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2.7 g 4-lodmethyl-5- phenyl-2-p-tolyl-oxazol als hellgelben Feststoff. C17H14INO (375.21), MS(ESI): 376 (M+H+). Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazoi wurde aus 1- Phenyl-1 ,2-propandion-2-oxim und m-Anisaldehyd 4-lodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)- 5-phenyl-oxazol erhalten.
Figure imgf000063_0001
C17H14INO2 (391.21), MS(ESI): 392 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyI-2-p-tolyl-oxazoI wurde aus 1- Ethyl-1 ,2-propandion-2-oxim und m-Anisaldehyd 4-lodmethyl-5-ethyl-2-(3-methoxy- phenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000063_0002
C13H14INO2 (343.17), MS(ESI): 344 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 1- Ethyl-1 ,2-propandion-2-oxim und p-Toluolaldehyd 4-Iodmethyl-5-ethyI-2-p-toIyl-oxazol erhalten.
Figure imgf000064_0001
C13H14INO (327.17), MS(ESI): 328 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-toIyl-gxazol wurde aus 1- Ethyl-1 ,2-propandion-2-oxim und 2,6-Dimethylbenzaldehyd 4-lodmethyl-5-ethyl-2-(2,6- dimethylphenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000064_0002
C14H16INO (341 ,19), MS(ESI): 342 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus 1- Ethyl-1 ,2-propandion-2-oxim und 2-TrifluormethylbenzaIdehyd 4-lodmethyl-5-ethyl-2- (2-trifluormethylphenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000064_0003
C13H11 F3INO (381 ,14), MS(ESI): 382 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-toIyl-oxazol wurde aus 1- Cyclohexyl-1 ,2-propandion-2-dxim und m-Anisaldehyd 4-lodmethyl-5-cyclohexyl-2-(3- methoxy-phenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000065_0001
C17H20INO2 (397.26), MS(ESI): 398 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-to!yl-oxazo! wurde aus 1- Cyclohexyl-1 ,2-propandion-2-oxim und p-Toluolaldehyd 4-lodmethyl-5-cyclohexyl-2-p- tolyl-oxazol erhalfen.
Figure imgf000065_0002
C17H20INO (381.26), MS(ESI): 382 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und p-Toluolaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-p-tolyl-oxazol erhalten.
Figure imgf000065_0003
C12H12INO (313.14), MS(ESI): 314 (M+H*). Analog zur Bausteinsynthese von 4-Chlormethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und Benzaldehyd 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyI-oxazol erhalten.
Figure imgf000066_0001
C11 H10INO (207,66), MS(ESI): 208 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-biphenyl-oxazoI wurde aus Diacetylmonoxim und p-Biphenylcarbaldehyd 4-lodmethyI-5-methyI-2-p-biphenyl- oxazol erhalten.
Figure imgf000066_0002
C12H12INO (375,21), MS(ESi): 376 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 2-Naphthalincarbaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-naphthyl- oxazol erhalten.
Figure imgf000067_0001
C12H12INO (349,17), MS(ESI): 350 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 2,4-Dimethylbenzaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-(2,4- dimethylphenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000067_0002
C13H14INO (327,17), MS(ESI): 328 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazoI wurde aus Diacetylmonoxim und 2,6-Dimethylbenzaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-(2,6- dimethylphenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000067_0003
C13H14INO (327,17), MS(ESI): 328 (M+H+). Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und m-Anisaldehyd 4-lodmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl- oxazol erhalten.
Figure imgf000068_0001
C12H12INO2 (329.14), MS(ESI): 330 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 3-Trifluormethylbenzaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-(3- trifluoromethyl-phenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000068_0002
C12H9F3INO (367.11), MS(ESI): 368 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 4-Fluorbenzaldehyd 2-(4-Fluoro-phenyI)-4-iodmethyl-5-methyl- oxazol erhalten.
Figure imgf000069_0001
C11 H9FINO (317.10), MS(ESI):318 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 4-Methoxybenzaldehyd 4-lodmethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5- methyl-oxazol erhalten.
Figure imgf000069_0002
C12H12INO2 (329.14), MS(ESl):330 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 4-Trifluormethylbenzaldehyd 4-lodmβthyl-5-methyl-2-(4- trifluoromethyl-phenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000069_0003
C12H9F3INO (367.11 ), MS(ESI):368 (M+H+). Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyI-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 2-Trifluormethylbenzaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-(2- trifluoromethyl-phenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000070_0001
C12H9F3INO (367.11), MS(ESI):368 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-Iodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und m-Toluolaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-m-tolyl-oxazo! erhalten.
Figure imgf000070_0002
C12H12INO (313.14), MS(ES1):314 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-toIyI-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 3-Trifluormethoxybenzaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000071_0001
C12H9F3INO2 (383.11 ), MS(ESI):384 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 5-Methylfuran-2-carbaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-(5-methyl- furan-2-yl)-oxazol erhalten.
Figure imgf000071_0002
C10H10INO2 (303.11), MS(ESI):304 (M+H+).
Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazo! wurde aus Diacetylmonoxim und Thiophen-2-carbaldehyd 4-lodmethyl-5-methyl-2-thiophen-2-yl- oxazol erhalten.
Figure imgf000071_0003
C9H8INOS"(305.14), MS(ESI):306 (M+H+). Analog zur Bausteinsynthese von 4-lodmethyl-5-phenyl-2-p-tolyl-oxazol wurde aus Diacetylmonoxim und 4-lsopropylbenzaldehyd 4-lodmethyl-2-(4-isopropyl-phenyl)-5- methyl-oxazol erhalten.
Figure imgf000072_0001
C14H16INO (341.19), MS(ESI):342 (M+H+).
Beispiel 1:
2-Ethyl-4-{(1R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}- butansäure
Figure imgf000073_0001
rac-3-(cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol
Figure imgf000074_0001
cis/Racemat
21.7 g 1 ,3-Cyclohexandiol werden mit 30.3 g Dibutylzinnoxid in 450 ml Toluol gelöst und unter Rückfluss am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsvolumen wird während der Reaktionsdauer auf die Hälfte reduziert. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 300 ml Dimethylformamid, 29 g 2-(4-Fluoro-phenyl)-4-iodmethyl-5-methyl-oxazol und 23.5 g Cäsiumfluorid versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid -Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 10:1 -> 1 :4) gereinigt. Man erhält 58 g rac-3-[2- (4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanol als gelblichen Feststoff, der aus n-Heptan/Ethylacetat umkristallisiert wird. C17H20FNO3 (305.35), MS (ESI): 306 (M + H+).
3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazöl-4-ylmethoxy]-cyclohexanol
Chirazyme L-2 Vinylacetat
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
cis/Racemat NaOH MeOH
Figure imgf000075_0003
25 g rac-3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyI-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanol werden in 320 ml Vinylacetat gelöst und mit 1 ,3 g Chirazyme L-2 Lyo (Boehringer Mannheim) versetzt. Nach ca. dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur (LC-MS Kontrolle auf 40-45% Umsatz) wird das Enzym abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 3:1) gereinigt. Man erhält 8 g des Acetats als farbloses Öl. C19H22FNO4 (347.39), MS (ESI): 348 (M + H+). Man nimmt das Acetat in 170 ml Methanol auf und rührt nach Zugabe von 27 ml 2N NaOH für eine Stunde bei Raumtemperatur. Der größte Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von je 150 ml Wasser und Ethylacetat, wird die organische Phase mit Natriumchlorid -Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 6,7 g 3-((1 R,3S)-cis-3- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanol als gelblichen Feststoff. C17H20FNO3 (305.35), MS (ESI): 306 (M + H+).
4-(3-AllyIoxy-cyclohexyloxymethyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol
Figure imgf000076_0001
2 g des 3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexanols werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.3 g Natriumhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 2.4 g Allylbromid zugetropft. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann wird 15 ml 1 N HCI zum Reaktionsgemisch gegeben und dreimal mit 15 ml Ethylacetat gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Man erhält 2.4 g 4-(3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-2-(4-fluoro- phenyl)-5-methyl-oxazol als gelbliches Öl. C20H24FNO3 (345,42) MS(ESI): 346 (M+H+)
[3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl]-acetaIdehyd
Figure imgf000076_0002
2.0 g 4-(3-AIIyloxy-cyclohexyloxymethyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol werden in 50 ml Diethylether gelöst und mit 3.8 g Natriumperiodat, gelöst in 50 ml Wasser versetzt. Man gibt bei 0 °C 1 ml einer Osmiumtetroxid-Lösung (2.5 Gewichts% in tert- Butanol) hinzu und rührt kräftig bei Raumtemperatur nach. Nach 8 h wird 100 ml Methyl-tert-butylether zugegeben und mit einer gesättigten Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (n- Heptan:Ethylacetat = 1 :1 → 1 :5) gereinigt. Man erhält 1.4 g des [3-[2-(4-Fluoro- phenyI)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyl]-acetaldehyds als gelbbraunes Öl. C20H25NO4 (343.42), MS(ESI): 344 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 1 :1 ) = 0.25.
2-Ethyl-4-{(1 R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyI-oxazol-4-ylmethoxy]-cycIohexyloxy}- but-2-ensäureethylester
Figure imgf000077_0001
0,58 g des 2-(Diethoxy-phosphoryl)-butansäureethylesters werden in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und bei 0 °C mit 0,06 g Natriumhydrid versetzt. Die Suspension wird 30 min. bei 0 °C und 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf - 70 °C gekühlt. Nach Zugabe von 0,4 g 2-((1 R,3S)-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-acetaldehyd (gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) wird 60 min bei - 70 °C und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 10 ml Wasser versetzt, mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ( 10 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch HPLC gereinigt. Man erhält, 0,32 g des 2-Ethyl-4-{(1 R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]- cyclohexyloxy}-but-2-ensäureethylesters C25H32FNO5 (445,54) MS(ESI): 446 (M + H+)
2-Ethyl-4-{(1 R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyI-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyIoxy}- but-2-ensäure
Figure imgf000078_0001
0,5 g des 2-Ethyl-4-{(1 R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]- cyclohexyloxy}-but-2-ensäureethylesters werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 2.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit 3 ml 1 N Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag in Ethylacetat aufgenommen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand der Esterverseifung 2-Ethyl-4-{(1 R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyi)-5-mβthyl-oxazol-4- ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-but-2-ensäure als 0,45 g weißer Feststoff erhalten. C23H28FNO5 (417,48) MS(ESI): 418 (M + H+)
2-Ethyl-4-{(1 R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cycIohexyloxy}- butansäure
Figure imgf000079_0001
0,3 g der 2-Ethyl-4-{(1 R,3S)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]- cyclohexyloxy}-but-2-ensäure wird in einem Lösungsmittelgemisch aus 2 ml Ethylacetat und 1 ml Methanol gelöst und mit 0,05 g Palladium (10% auf Kohle) versetzt. Anschließend wird 3 h bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach Filtration vom Palladium wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,25 g der 2-Ethyl-4-{(1 R,3S)- 3-[2-(4-fluoro-phenyI)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-butansäure als weißen Feststoff. C23H30FNO5 (419.49), MS(ESI): 420 (M + H+)
Beispiel 2: Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 2-((1 R,3S)-[3- (2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-acetaldehyd und 2- (Diethoxy-phosphoryl)-pentansäureethylester 2-Propyl-4-[3-(2-(4-Fluoro-phenyl)-5- methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexy!oxy]-butansäure.
Figure imgf000079_0002
C24H32FNO5 (433,52) MS(ESI): 434 (M+H+) Beispiel 3:
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 2-((1 R,3S)-[3- (2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-acetaldehyd und 2- (Diethoxyphosphoryl)-essigsäureethylester 4-{3-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol- 4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-butansäure
Figure imgf000080_0001
C2iH26FNO5 (391 ,44) MS(ESI): 392 (M + H+)
Beispiel 4: Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 2-((1 R,3S)-[3- (2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-acetaldehyd'und 2- (Diethoxyphosphoryl)-propionsäureethylester 4-{3-[2-(4-FIuoro-phenyl)-5-methyl- oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-methyl-butansäure
Figure imgf000080_0002
C22H28FNO5 (405,47) MS(ESI): 406 (M + H+)
Beispiel 5: ((1 R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- acrylsäureethylester
Figure imgf000081_0001
Zu einer Lösung von 754 mg 3-((1 R,3S)-cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexanol in 10 ml Dimethylformamid/5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemp. 5 200 mg 60-proz. Natriumhydrid-Suspension gegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden bei 0°C 1 g 2-Bromomethyl-acrylsäureethyIester addiert und rührt 2 h bei dieser Temperatur. Es werden 100 ml Ethylacetat und 150 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash- 0 Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 2:1 ) gereinigt. Man erhält 1 ,18 g ((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyI-oxäzol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- acrylsäureethylester als farbloses Öl. C24H3ιNO5 (413.52), MS (ESI): 414 (M + H+).
5 ((1 R,3S)-1-[3-(5-Methyl-2-m-toIyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyIoxymethyl]- cyclopropancarbonsäureethylester
Figure imgf000081_0002
0 Zu einer Suspension von 55 mg Trimethylsulfoniumiodid in 2 ml DMSO werden bei Raumtemp. 12 mg 60-proz. Natriumhydrid-Suspension gegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden bei 10°C 100 mg ((1 R,3S)-2-[3-(5- Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclσhexyloxymethyl]-acrylsäureethylester gelöst in 2 ml DMSO addiert und 90 min bei Raumtemp. gerührt. Man gießt auf Eiswasser und extrahiert mit Methyl-tert.-butylether. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 2:1 ) gereinigt. Man erhält ((1 R,3S)-1 -[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy-methyl]- cyclopropancarbonsäureethylester als farbloses Öl. C2sH33NO5 (427.55), MS (ESI): 428 (M + H+).
((1 R,3S)-1 -[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazoI-4-yImethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- cyclopropancarbonsäure
Figure imgf000082_0001
56 mg ((1 R,3S)-1-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- cyclopropancarbonsäureethylester werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 0,5 ml 5 N NaOH versetzt und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im
Vakuum, säuert mit Trifluoressigsäure an und reinigt den Rückstand durch RP-HPLC.
Man erhält ((1 R,3S)-1-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl- oxymethylj-cyclopropancarbonsäure als farbloses Öl. C23H29NQ5 (399.49), MS (ESI):
400 (M + H+).
Beispiel 6:
2R/S-((1 R',3S')-2-[(Methyl-phenethyI-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyI-2-m-tolyl-oxazol-
4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester
Figure imgf000083_0001
50 mg ((1 R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- acrylsäureethylester werden in 5 ml Ethanol gelöst, mit 95 mg N- Methylhomobenzylamin versetzt und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 1 :1 + 3% NEt3) gereinigt. Man erhält 2R/S- ((1 R',3S')-2-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-yl- methoxy)-cyclohexyloxy]-propjonsäureethylester als farbloses Öl. C33H44N2O5 (548.73), MS (ESI): 549 (M + H+).
((1 R',3S')-2 R/S-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylrnethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure
Figure imgf000083_0002
65 mg 2R/S-((1 R',3S')-2-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyI- oxazol-4-yl-methoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester werden in 3 mi Tetrahydrofuran/Methanol 3:1 gelöst und mit 0,6 ml 1 N LiOH versetzt und 6 h bei Raumtemp gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum säuert mit Trifluoressigsäure an und reinigt den Rückstand durch RP-HPLC. Man erhält 2R/S- ((1 R',3S')-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyl-oxy]-propionsäure als farbloses Öl. C31H40N2O5 (520.67), MS (ESI): 521 (M + H+).
Beispiel 7:
Figure imgf000084_0001
(1 R',3S')-2R/S-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure
Aus ((.1 R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylrnethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- acrylsäureethylester und N-Methylbenzylamin erhält man angepaßt an die
Reaktionsbedingungen des Beispiels 100 (1 R\3S')-2R/S-[(Benzyl-methyI-amino)- methyl]-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure mit dem Molekulargewicht 506.65 (CsoHssNaOs), MS(ESI): 507.20 (M + H+).
Beispiel 8:
((1 R',3S')-2R/S-Methoxymethyl-3-[3-(5-methyI-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000085_0001
56 mg ((1 R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- acrylsäureethylester werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 49 mg Natriumcyanid sowie 0,25 ml 2N NaOH versetzt und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, säuert mit Trifluoressigsäure an und reinigt den Rückstand durch RP-HPLC. Man erhält ((1 R',3S')-2R/S-Methoxymethyl-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl- oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure als farbloses Öl. C23H31NO6 (417.51), MS (ESI): 418.15 (M + H+).
Beispiel 9:
Z-((1 R',3S ')-3-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-2-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester
Figure imgf000085_0002
220 mg Tetrabutylammoniumchlorid und 332 mg Kaliumcarbonat werden in 4 ml Dimethylformamid suspendiert und 20 min innig gerührt. Man gibt 400 mg des ((1R,3S)-2-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]- acrylsäureethylester, 25 mg Triphenylphosphan und 212 mg 4-Fluor-3methyliodbenzol zu, entgast, belüftet mit Argon und addiert 10 mg Palladiumacetat und 0,2 mol Wasser. Man erhitzt 4 h auf 60°C. Nach dem Erkalten werden 20 ml Ethylacetat und 50 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 4:1 ) gereinigt. Man erhält Z- ((1R',3S')-3-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-2-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy-methylj-acrylsäureethylester als farbloses Öl. C3iH38FNO5 (523.65), MS (ESI): 524 (M + H+).
2R/S-(4-Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1 R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester
Figure imgf000086_0001
80 mg Z-((1 R',3S')-3-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-2-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethylester werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und nach Zugabe von 30 mg Pd/C 10% unter 1 bar H2 24 h gerührt. Man filtriert vom Katalysator und evaporiert das Lösungsmittel. Man erhält 2R/S-(4-Fluoro-3- methyl-benzyl)-(1 R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyl-oxy]- propionsäureethylester als farbloses Öl. C31H38FNO5 (521.63), MS (ESI): 522 (M + H+).
(2R/S)-(4-Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1 R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure
Figure imgf000087_0001
70 mg 2R/S-(4-Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1 R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäureethylester werden in 3 ml
Tetrahydrofuran/Methanol 3:1 gelöst und mit 0,1 ml 1 N LiOH versetzt und 18 h bei Raumtemp gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum säuert mit Trifluoressigsäure an und reinigt den Rückstand durch RP-HPLC. Man erhält 2R/S-(4- Fluoro-3-methyl-benzyl)-(1R',3S')-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propionsäure als farbloses Öl. C29H34FNO5.(495.60), MS (ESI): 496.20 (M + H+).
Beispiel 10: rac-3-(cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol
Figure imgf000088_0001
21.7 g 1 ,3-Cyclohexandiol werden mit 30.3 g Dibutylzinnoxid in 450 ml Toluol gelöst und unter Rückfluss am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsvolumen wird während der Reaktionsdauer auf die Hälfte reduziert. Nach 3 Std. wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemp. gekühlt und mit 300 ml Dimethylformamid, 29 g 4- iodmethyl-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol 1 und 23.5 g Cäsiumfluorid versetzt. Man rührt 18 Std. bei Raumtemp. nach. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 10:1 -> 1 :4) gereinigt. Man erhält 58 g rac-3-(cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexanol als gelblichen Feststoff, der aus n-Heptan/Ethylacetat umkristallisiert wird. C18H23NO3 (301.39), MS (ESI): 302 (M + H+).
3-((1 R,3S)-cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol 4
Chirazyme L- Vinylacetat
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
25 g rac-3-(cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol werden in 320 ml Vinylacetat gelöst und mit 1 ,3 g Chirazyme L-2 Lyo (Boehringer Mannheim) versetzt. Nach ca dreistündigem Rühren bei Raumtemp. (LC-MS Kontrolle auf 40-45% Umsatz) wird das Enzym abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n- Heptan/Ethylacetat = 3:1 ) gereinigt. Man erhält 8 g des Acetats 3 als farbloses Öl. C20H25NO4 (343.43), MS (ESI): 344 (M + H+), Man nimmt das Acetat in 170 ml Methanol auf und rührt nach Zugabe von 27 ml 2N NaOH für eine Stunde bei Raumtemp.. Der größte Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von je 150 ml Wasser und Ethylacetat, wird die org. Phase mit NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 6,7 g 3-((1R,3S)-cis-5-Methyl-2-m-tolyl- oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanol als gelblichen Feststoff. C18H23NO3 (301.39), MS (ESI): 302 (M + H+).
4-((1 Rr3S)-3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol 5
Figure imgf000089_0001
Zu einer Lösung von 2.2 g 3-((1 R,3S)-cis-5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexanol in 30 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemp. 470 mg 60-proz. Natriumhydrid-Suspension gegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1 ,36 ml Allylbromid addiert man rührt bei 40 °C bis zum vollständigen Umsatz, eventuell werden weiteres Natriumhydrid und Allybromid zugegeben. Bei vollständigen Umsatz (LC-MS Kontrolle) werden 100 ml Ethylacetat und 150 ml ges NaCI-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 3:1) gereinigt. Man erhält 2.3 g 4-((1 R,3S)-3-Allyloxy-cyclohexyloxymethyl)-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol 5 als farbloses Öl. C21 H27NO3 (341.45), MS (ESI): 342 (M + H+).
(1 R',3S ')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propane-1 ,2- diol
Figure imgf000090_0001
Zu 2,8 g 4-((1 R,3S)-3-Allyloxy-cyclohexylόxymethyl)-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol in 9 ml Aceton/Wasser 10:1 gab man bei 0°C 225 mg DABCO, 1 ,4 g wasserfreies N- Methylmorpholin-N-oxid und 350 μl Osmiumtetroxid 2,5% in teil; Butanol. Nach 24 h Rühren bei Raumtemp. gab man 2,4 g Natriummetabisulfit zu und verdünnte nach 10 min mit 25 ml CH2CI2. Man filtrierte und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 1 :3) gereinigt. Man erhält 2.5 g 2R-(1 R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propan-1 ,2-diol als farbloses Öl. C2iH29NO5 (375.47), MS (ESI): 376 (M + H+).
2S-(1 S',3R 1 -(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyc!ohexyloxy]-propan-2-ol
TBDMSCI Imidazol
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0003
Zu 2,5 g 2R-(1 R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]- propane-1 ,2-diol in 30 ml Dichlormethan gibt man bei 0°C 500 mg Imidazol, 1 ,02 g tert.Butyldimethylsilylchlorid und 50 mg Tetrabutylammoniumiodid. Man läßt über 18 h auf Raumtemp. kommen und gießt die Mischung auf Eis. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n- Heptan/Ethylacetat = 2:1 -» 1 :2) gereinigt. Man erhält 2S-(1 S',3R')-1-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-y|methoxy)-cyclohexyloxyj- propan-2-ol als farbloses Öl. C27H43NO5Si (489.73), MS (ESI): 490 (M + H+).
2S'-(1S,3R)4-{3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-prop-2-ynyioxy-propoxy]- cyclohexyloxymethyl}-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol
Figure imgf000091_0001
Zu 245 mg 2S-(1S',3R')-1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl- oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyIoxy]-propan-2-ol in 3 ml Dimethylformamid gibt man 25 mg 60-proz. Natriumhydrid-Suspension und rührt 20 min bei Raumtemperatur. Anschließend werden 200 mg Propargylbromid addiert und man rührt bei Raumtemp bis zum vollständigen Umsatz. Man nimmt in ges NaCI-Lösung/Ethylacetat auf, trocknet die organische Phase über. Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 2S'-(1 S,3R)4-{3-[3-(tert-Butyl-dimethyl- silanyloxy)-2-prop-2-ynyloxy-propoxy]-cyclohexyloxymethyl}-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol als farbloses Öl. C3oH45NO5Si (527.78), MS (ESI): 528 (M + H+).
(1R',3S')-2R-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-prop-2- ynyloxy-propan-1 -ol
Figure imgf000092_0001
Zu 200 mg 2S'-(1S,3R)4-{3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-prop-2-ynyIoxy- propoxy]-cyclohexyloxymethyl}-5-methyl-2-m-tolyl-oxazol in 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M in Tetrahydrofuran und rührt 2 h bei Raumtemp. Man nimmt in ges NaCI-Lösung/Ethylacetat auf und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält (1 R',3S')-2R-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyIoxyj- 2-prop-2-ynyloxy-propan-1-ol als farbloses Öl. G24H31NQ5 (413.53), MS (ESI): 414 (M + H+).
2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-yImethoxy)-cyclohexyloxy]-2-propoxy- propan-1-ol
Figure imgf000092_0002
Zum Rohprodukt (1 R',3S')-2R-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-2-prop-2-ynyloxy-propan-1-ol gelöst in 20 ml Methanol gibt man 50 mg Pd/C 10%> und rührt unter 1 bar Wasserstoff für 3 h. Man filtriert vom Katalysator und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 2R-(1R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m- tolyl-oxazol-4-y!methoxy)-cyclohexyloxyj-2-propoxy-propan-1-ol als farbloses Öl. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat = 1 :1 ) gereinigt. C24H35NO5 (417.55), MS (ESI): 418 (M + H+). 2R-(1 R',3S')-2-(2-propoxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propionsäure
1. Dess-Martin-Periodinan
2. NaCIO,
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0001
5 90 mg 2R-(1 R',3S')-2-Propoxy-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazoI-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-1-oI werden in 1 ,5 ml Dichlormethan mit 180 mg Dess-Martin- Periodinan versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 41 mg Na2S2θ3 in 3 ml 5 % NaHCOs-Lösung zugesetzt und 10 min bei Raumtemperatur 10 gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 2 ml Acetonitril aufgenommen und mit 1 ,5 ml 0,65 M NaH2PO4-Lösung und 48 μl 35 % H2O2-Lösung versetzt. Bei 0°C werden 30 mg NaCIO2 in 2 ml Wasser über 1 h zugetropft. Die Mischung wird 3 h bei dieser * Temperatur gerührt. Dann werden Na2SO3-Lösung, 10 % HCI und 10 ml CH2CI2 15 zugegeben, die Phasen getrennt, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstandes per HPLC liefert 1 ,2 mg 2R-(1 R',3S')-2-(2- methylpropoxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-tolyI-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxyj- propionsäure.
20
Beispiel 11 :
2R-(1 R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethyl-benzyloxy)-propansäure
Figure imgf000094_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 2S- (1 R',3S')-1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-[3-(5-methyl-2-m-toIyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 4-Trifluoromethylbenzylbromid 2R- (1 R',3S')-3-[3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethyl-benzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 12:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxa∑ol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2- methoxypropionsäure
Figure imgf000094_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und Methyliodid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-methoxypropionsäure. Beispiel 13:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethyl-benzyloxy)-propansäure
Figure imgf000095_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyI-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propan-2-ol und 4-Trifluoromethylbenzylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl- 2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4-trifIuoromethyl-benzyloxy)- propansäure.
Beispiel 14:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(3- trifluoromethyl-benzyloxy)-propansäure
Figure imgf000095_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und und 3-Trifluoromethylbenzylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5- Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(3-trifluoromethyl-benzyloxy)- propansäure. Beispiel 15:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(3-methoxy- benzyloxy)-propansäure
Figure imgf000096_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 3-Methoxybenzylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m- tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(3-methoxy-benzyloxy)-propansäure. "
Beispiel 16:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2,5- dimethylbenzyloxy)-propansäure
Figure imgf000096_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 2,5-dimethylbenzylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m- tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2,5-dimethylbenzyloxy)-propansäure.
Beispiel 17: 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4- methylbenzyloxy)-propansäure
Figure imgf000097_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen- des Beispiels 10 erhält man aus 1-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 4-Methylbenzylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m- tolyI-oxazol-4-yImethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4-methylbenzyloxy)-propansäure.
Beispiel 18:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4-tert- butylbenzyloxy)-propansäure
Figure imgf000097_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propan-2-ol und 4-tert-ButylbenzyIbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m- tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4-tert-bütylbenzyloxy)-propansäure.
Beispiel 19:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2- trifluoromethyl-benzyloxy)-propansäure
Figure imgf000098_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazoI-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 2-Trifluoromethylbenzylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl- 2-m-tolyl-o azol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-trifluoromethyl-benzyloxy)- propansäure.
Beispiel 20: 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-chlorthien-5- ylmethoxy)-propionsäure
Figure imgf000098_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 2-chlorthien-5-yImethylchlorid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl- 2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyIoxy]-2-(2-chlorthien-5-ylmethoxy)- propionsäure.
Beispiel 21 : 3-[(1R,3S)-3-(5-MethyI-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-butinoxy)- propionsäure
Figure imgf000099_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1-(tert-Butyl- dimethyl-silanyIoxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyI-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propan-2-ol und 2-Butinylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl- oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-butinoxy)-propionsäure.
Beispiel 22:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-propinoxy)- propionsäure
Figure imgf000099_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyI-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 2-Propinylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl- oxazoI-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-propinoxy)-propionsäure.
Beispiel 23:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-pentinoxy)- propionsäure
Figure imgf000100_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 2-Pentinylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl- oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-pentinoxy)-propionsäure.
Beispiel 24:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazoI-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxyj-2-(2-propenoxy)- propionsäure
Figure imgf000100_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und Allylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-propenoxy)-propionsäure.
Beispiel 25:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(3-phenyl-2- propenoxy)-propionsäure
Figure imgf000101_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-toIyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-propan-2-ol und 3-Phenyl-2-propenylbromid 3-[(1R,3S)-3~(5-Methyl-2- m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cycIohexyloxy]-2-(3-phenyl-2-propenoxy)-propionsäure.
Beispiel 26:
3-[(1R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-toIyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-methyl-2- propenoxy)-propionsäure
Figure imgf000101_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyIoxy]-propan-2-ol und Isobutenylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl- oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(2-methyl-2-propenoxy)-propionsäure.
Beispiel 27:
3-[(1R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyIoxy]-2- benzyloxypropionsäure
Figure imgf000102_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 1 -(tert-Butyl- dimethyI-silanyloxy)-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propan-2-oI und Benzylbromid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-toIyl-oxazol- 4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-benzyloxypropionsäure.
Beispiel 28:
Benzyl-[(1 S,3R)-3-allyloxycyclohex-1 -ylj-ether
Figure imgf000102_0002
12 g Natriumhydrid (55-65%) werden unter Argonatmosphäre in 200 ml abs DMF vorgelegt und 10 min bei RT gerührt. 54 g Benzyl-[(1S,3R)-3-hydoxycyclohex-1 -ylj- ether in 70 ml DMF werden zugetropft unter Eiskühlung. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt. 50 g Allybromid werden unter Eiskühlung langsam zugetropft. Nach vollendeter Zugabe wird 1 h bei 45 °C gerührt. Lt. DC ist die Reaktion vollständig. Die Reaktionslösung wird mit 15 ml iPrOH gequencht, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung verdünnt und mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhält 60 g Benzyl-[(1S,3R)-3-allyloxycyclohex-1 -ylj-ether als hellbeiges Öl. C16H22O2 (246,35), MS (ESI): 247 (M + H+).
Benzoesäure-[(1S,3R)-3-allyloxycycIohex-1-ylj-ester
Figure imgf000103_0001
Analog zu Benzyl-[(1S,3R)-3-alIyloxycyclohex-1 -ylj-ether erhält man aus Benzoesäure-[(1S,3R)-3-hydoxycyclohex-1-ylj-ester und Allylbromid Benzoesäure-[(1 S,3R)-3-allyloxycyclohex-1-yl]-ester. C16H20O3 (260,37), MS (ESI): 5 261 (M + H+).
Allyl-[(1 R,3S)-3-trityioxymethyIcyclohex-1 -ylj-ether
Figure imgf000103_0002
Analog zu Benzyl-[(1S,3R)-3-alIyloxycyclohex-1 -ylj-ether 0 erhält man aus (1 R,3S)-3-trityloxymethylcyclohexanol und Allylbromid Allyl-[(1 R,3S)-3- trityloxymethylcyclohex-1 -ylj-ether.
(2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-propan-1 ,2-diol
DABCO
NMO
Figure imgf000103_0003
Zu 60 g Benzyl-[(1 S,3R)-3-allyloxycycIohex-1 -ylj-ether in 200 ml Aceton/Wasser (10:1) werden bei 0°C nacheinander 6,8 g DABCO, 42,8 g NMO und 8,0 ml Osmiumtetroxidlösung (2,5% in tert-Butanol) gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach 24 h werden 5 ml Osmiumtetroxidlösurig nachdosiert und die Lösung 0 über Nacht bei RT weitergerührt. Danach ist die Reaktion vollständig. Natriumsulfit- Lösung und Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 65 g (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benzyloxycyclohexyloxyjτpropan-1 ,2-diol als braunes Öl erhalten werden. C16H24O4 (280,37), MS (ESI): 281 (M + H+).
(2R/2S)-3-[(1 R,3S)-1 -Benzoyloxycyclohex-3-yloxy]-propan-1 ,2-diol
Figure imgf000104_0001
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-propan-1 ,2-diol erhält man aus Benzoesäure-[(1S,3R)-3-hydoxycyclohex-1-yl]-ester, NMO, DABCO und Osmiumtetroxid (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-1-Benzoyloxycyclohex-3-yloxyj-propan-1 ,2- diol. C16H22O5 (294,35), MS (ESI): 295 (M + H+).
(2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Trityloxymethylcyclohexylρxy]-propan-1 ,2-diol
Figure imgf000104_0002
Analog zu (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-propan-1 ,2-diol erhält man aus Allyl-[(1 R,3S)-3-trityloxymethylcyclohex-1 -ylj-ether, NMO, DABCO und
Osmiumtetroxid ((2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Trityloxymethylcyclohexyloxyj-propan-1 ,2-diol.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-hydroxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000105_0001
20 g (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benzyloxycyclohexyloxy]-propan-1 ,2-diol werden in 100 ml DMF und gelöst und mit 12 g Imidazol und anschließend mit 20,6 g TBDPSCl versetzt und bei RT gerührt. Nach 3 h ist die Reaktion vollständig. Verdünnen der Lösung mit Wasser/ges. NaCI-Lösung, Extraktion mit MTBE und Trocknen der organischen Phase über MgSO4 und Einengen liefern 35 g (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benzyIoxycyclohexyloxyj- 2-hydroxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether als gelbes Öl. C32H42O4S! (518,78), MS (ESI): 519 (M + H+).
(2R/2S)-3-[(1 R,3S)-1-Benzoyloxycyclohex-1-yloxy]-2-hydroxypropyl-tert- butyldimethylsilylether
Figure imgf000105_0002
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-benzoyloxycyclohex-1-yloxy]-2-hydroxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-1-Benzoyloxycyclohex-3- yloxy]-propan-1 ,2-diol, Imidazol und TBDMSCI (2R/2S)-3-[(1S,3R)-1- Benzoyloxycyclohex-1-yloxy]-2-hydroxypropyl-tert-butyldimethylsilylether. C22H36O5Si (408.62), MS (ESI): 409 (M + H+).
(2R/2S)-3-[(1R,3S)-3-Trityloxymethylcyclohexyloxy]-2-hydroxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000106_0001
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-hydroxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Trityloxymethylcyclohexyl- oxy]-propan-1 ,2-diol, Imidazol und TBDPSCl (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Trityloxymethyl- cyclohexyloxy]-2~hydroxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert-
Figure imgf000106_0002
butyldiphenylsilylether
Figure imgf000106_0003
10 g (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-benzyloxycyclohexyIoxy]-2-hydroxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether werden mit 8,5 g lodmethan in 100 ml THF gelöst. Bei RT werden 3, 3 g KOtBu zugesetzt und die Suspension 1 h bei RT gerührt. Anschließend werden ges. NH4CI-Lösung und Wasser zugesetzt, und die Lösung wird mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organsichen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Heptan/Ethylacetat 5:1 -> 1 :1), wobei 7,2 g (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benzyloxycy ohexyloxyj-2- methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether als hellgelbes Öl erhalten werden.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000107_0001
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-BenzyloxycycIohexyIoxyj- 2-hydroxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und lodethan (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3- Benzyloxycyclohexyloxyj-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsiIylether.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohβxyloxyj-2-allyloxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000107_0002
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-
2-hydroxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und Allylbromid (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-
Benzyloxycyclohexyloxyj-2-allyloxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-(2-methyl-2-propenloxy)-propyl-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000108_0001
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj- 2-hydroxypropyl-tert-butyIdiphenylsilylether und Isobutenylbromid (2R/2S)-3-[(1 S,3R)- 3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-(2-methyl-2-propenloxy)-propyl-tert- butyldiphenylsilylether.
(2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Benzoyloxycyclohex-1-yloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)- propyl-tert-butyldimethylsilylether
Figure imgf000108_0002
Analog zu (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzoyloxycyclohex-1-yloxyj-2-(4- trifluormethyIbenzyloxy)-tert-butyldimethylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1 R,3S)- 1 -Benzoyloxycyclohex-3-yloxyj-2-hydroxypropyl-tert-butyldiphenyIsilylether und 4- Trifluormethylbenzylbromid (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Benzoyloxycyclohex-1-yloxyj-2-(4- trifluormethylbenzyloxy)-propyl-tert-b'utyldimethylsilylether.
(2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Trityloxymethylcyclohexyloxyj-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)- propyl-tert-butyldiphenylsilylether
Figure imgf000109_0001
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylβther erhält man aus (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3- Trityloxymethylcyclohexyloxy]-2-hydroxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 4- Trifluormethylbenzylbromid (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Trityloxymethylcyclohexyloxyj-2-(4- trifluormethylbenzyloxy)-propyl-tert-butyldiphenylsilyIether.
(2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000109_0002
7,2 g (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-benzyloxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether werden in 40 ml Methanol gelöst, mit 4 g Pd/C (10%) versetzt und bei RT und 5 bar Überdruck 15 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen, und das Filtrat wird eingeengt, wobei 6,0 g (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether als. farbloses Öl erhalten werden. C26H38O4Si (442,68), MS (ESI): 443 (M + H+). (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-ethoxypropyI-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000110_0001
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj- 2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3- Hydroxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether. C27H40O4Si (456,70), MS (ESI): 457 (M + H+).
(2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Hydroxymethylcyclohexyloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyIoxy)- propyl-tert-butyldiphenylsilylether
Figure imgf000110_0002
3,5 g (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-Trityloxymethylcyclohexyloxy]-2-(4- trifluormethylbenzyIoxy)-propyl-tert-butyldiphenylsilylether werden in 100 ml MTBE gelöst, mit 58 g Ameisensäure versetzt und bei RT gerührt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei 170 mg (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-3-HydroxymethyIcyclohexyloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-propyl-tert- butyldiphenylsilylether als farbloses Öl erhalten werden. (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-propoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000111_0001
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-HydroxycycIohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj- 2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilyIether (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3- Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether. C28H42O4Si (470,73), MS (ESI): 471 (M + H+).
(2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-isobutoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether
Figure imgf000111_0002
Analog zu (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether erhält man aus (2R/2S)-3-[(1S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj- 2-isobutoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3- Hydroxycyclohexyloxyj-2-isobutoxypropyI-tert-butyldiphenylsilylether. C29H44O4Si (484,76), MS (ESI): 485 (M + H+).
(2R/2S)-3-[(1 R,3S)-1 -Hydroxycyclohex-1 -yloxy]-2-(4-trifluormethyibenzyloxy)-tert- butyldimethylsilylether
Figure imgf000112_0001
4,6 g (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-1-Benzoyloxycyclohex-3-yloxy]-2-(4-trifluormethoxybenzyl- oxy)-tert-butyldimethylsilylether werden in 20 ml Methanol gelöst, mit 2,2 g K2CO3 versetzt und bei RT 72 h gerührt. K2CO3 wird abfiltriert, der Rückstand mit Methanol gewaschen, und das Filtrat wird eingeengt, wobei 0,85 g (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3- Hydroxycyclohexyloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-tert-butyldimethylsilylether als farbloses Öl erhalten werden. C23H37F3O4Si (462,63), MS (ESI): 463 (M + H+).
2-Methoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxyj- propansäure
Figure imgf000112_0002
100 mg (2R/2S)-3-[(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert- butyldiphenylsilylether werden in 2 ml THF gelöst und nacheinander mit 83 mg 2- Phenyl-5-methyloxazol-4-ylmethylchlorid und 51 mg KOtBu versetzt. Bei RT wird die Reaktionsmischung über Nacht geschüttelt. 214 mg TBAF werden zugeben und die Suspension über Nacht stehen lassen. Nach Zugabe von Wasser und MBTE wird die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit 1 ml 1 ,92 M Jones Reagenz versetzt. Die Reaktionslösung wird über Nacht geschüttelt. Die Lösung wird mit 3 ml Wasser verdünnt und auf eine Extraktionskartusche (Kieselgur, für 20 ml wäßrige Phasen) gegossen. Anschließend wird mit Ethylacetat eluiert, die erhaltene Lösung wird eingeengt und per HPLC gereinigt. Es werden 5 mg 2-Methoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-methyl-2-phenyl-oxazoI-4- ylmethoxy)-cyclohexylόxyj-propansäure als gelbes Öl erhalten.
Beispiel 29: 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000113_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsiIylether und 5- Methyl-2-(3-trifluoromethylphenyI)-oxazol-4-ylmethyIiodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazoI-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 30: 2-Methoxy-3-{(1R,3S)-3-[5-methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000113_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methqxypropyI-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3- [5-methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-oxazoI-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}- propionsäure
Beispiel 31 :
2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000114_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilyIether und 5- Methyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-oxazoI-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 32:
2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyI-2-(4-methyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000114_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Methyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl- 2-(4-methyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure
Beispiel 33:
2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(2,6-dimethyl-phenyl)-oxazoI-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000115_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Methyl-2-(2,6-dimethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(2,6-dimethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 34:
2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(2-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-yImethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000115_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Methyl-2-(2-trifluoromethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(2-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cycIohexyloxy}-propionsäure. '
Beispiel 35:
2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(3-naphthyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}- propionsäure
Figure imgf000116_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Methyl-2-(2-naphthyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(3- naphthyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyIoxy}-propionsäure.
Beispiel 36:
2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(2,4-dimethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000117_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsiIylether und 5- Methyl-2-(2,4-dimethylphenyI)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(2,4-dimethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 37: 2-Methoxy-3-{(1R,3S)-3-[5-methyl-2-(4-biphenyI)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}- propionsäure
Figure imgf000117_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Methyl-2-(4-biphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(4- biphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 38: 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-ethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oxazol-4-ytmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000118_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-ethyl-2- (3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 39:
2-Methoxy-3-{(1R,3S)-3-[5-ethyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000118_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyI-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-ethyl-2-(4- methylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 40: 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-ethyl-2-(2-trifluoromethylphenyI)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000119_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethyl-2-(2-trifluoromethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- ethyl-2-(2-trifluoromethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 41 :
2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-ethyl-2-(2,6-dimethyIphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000119_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-methoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethyl-2-(2,6-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Methoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-ethyl-2- (2,6-dimethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 42:
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-propoxy- propionsäure
Figure imgf000120_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethy!iodid 3-[(1 R,3S)-3-(5-MethyI-2-phenyl~oxazol~4- ylmethoxy)-cyclohexyloxyj-2-propoxypropionsäure.
Beispiel 43:
3-[(1R,3S)-3-(5-Methyl-2-(3-tolyl)-oxazol-4-yImethoxy)-cyclohexyloxy]-2-propoxy- propionsäure
Figure imgf000120_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Methyl-2-(3-tolyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(3-tolyl)-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclσhexyloxyj-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 44: 3-{(1R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure
Figure imgf000121_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1S,3R)-3-HydroxycycIohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether 2-(3- Trifluoromethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyIoxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 45:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000121_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (3-Methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3-methoxy- phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure. Beispiel 46: 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}- 2-propoxy-propionsäure
Figure imgf000122_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (4-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4- trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 47:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000122_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (4-Methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4-methylphenyl)- όxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure. ■
Beispiel 48: 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure
Figure imgf000123_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R 2S)-3- [(1S,3R)-3-HydroxycycIohexyloxy]-2-propoxypropyI-tert-butyldiphenylsiIylether und 2- (4-Trifluormethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4- trifluormethoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 49:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4-isopropylphenyl)-oxazol-4-yImethoxyj-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000124_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-HydroxycycIohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsiIylether und 2- (4-isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4- isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 50:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(2-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}- 2-propoxy-propionsäure
Figure imgf000124_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (2-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1R,3S)-3-[5-Methyl-2-(2- trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure. Beispiel 51 :
3-{(1 R,3S)-3-[5-MethyI-2-(2-naphthylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000125_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (2-naphthyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(2-naphthylphenyl)- oxazol-4-yImethoxy]-cyclohexyIoxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 52:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-
2-propoxy-propionsäure
Figure imgf000125_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (3-Trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3- trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 53:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyIoxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000126_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyI-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-oχazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(3- methoxy-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cycIohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 54: 3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-yImethoxyj-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000127_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(4- methyIphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 55:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(2-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000127_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethy -2-(2-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(2- trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure. Beispiel 56:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(2,6-dimethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000128_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilyIether und 5- Ethyl-2-(2,6-dimethylphenyI)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(2,6- dimethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 57:
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000128_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure. Beispiel 58:
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000129_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)-oxazol-4-yImethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 59:
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000129_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 60:
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(4-trifluoromethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000130_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(4-trifluoromethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyIiodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(4-trifluoromethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 61 :
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(4-isopropyIphenyl)-oxazoI-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000130_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(4-isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl- 2-(4-isopropyIphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 62:
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(2-trifluoromethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000131_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(2-trifluoromethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(2-trifluoromethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 63:
2-Ethoxy-3-{(1R,3S)-3-[5-methyl-2-(2,4-dimethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000131_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(2,4-dimethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyiiodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5- methyl-2-(2,4-dimethyIphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 64:
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyI-2-(4-biphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}- propionsäure
Figure imgf000132_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-BenzyloxycycIohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(4-biphenyl)-oxazoi-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(4- biphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 65:
2-Ethoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-ethyl-2-(2-tolyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxyj- propionsäure
Figure imgf000133_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-ethyl-2-(2- tolyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure.
Beispiel 66:
2-Ethoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-ethyl-2-(4-isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000133_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(4-isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-ethyl-2- (4-isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxyj-propionsäure.
Beispiel 67: 2-Ethoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-ethyl-2-(2-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000134_0001
Angepaßt.an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-BenzyloxycycIohexyloxyj-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(2-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5- ethyl-2-(2-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-yImethoxy)-cyclohexyloxy]-propionsäure.
Beispiel 68: 2-Ethoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-ethyl-2-(2,4-dimethyIphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000134_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxyj-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(2,4-dimethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-[(1 R,3S)-3-(5-ethyl- 2-(2,4-dimethylphenyl)-oxazol-4-yImethoxy)-cyclöhexyloxy]-propionsäure.
Beispiel 69:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(4-isopropyIphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000135_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethyl-2-(4- isopropylphenyl)-oxazol-4-yImethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(4- isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 70:
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-phenyloxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}- propionsäure
Figure imgf000135_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-phenyloxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2- phenyloxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 71 : 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(3-methylphenyl)-oxazoI-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxy}-propionsäure
Figure imgf000136_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyIdiphenylsilylether und 5- methyI-2-(3-methylp.henyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2- (3-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 72: 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexy!oxy}-propionsäure
Figure imgf000136_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1S,3R)-3-BenzyIoxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl- 2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 73: 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj- cyclohexyloxyj-propionsäure
Figure imgf000137_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Benzyloxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2- (4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure.
Beispiel 74:
2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(2-naphthyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}- propionsäure
Figure imgf000137_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-BenzyIoxycyclohexyloxy]-2-ethoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- methyl-2-(2-naphthyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 2-Ethoxy-3-{(1 R,3S)-3-[5-methyl-2-(2- naphthyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-propionsäure. Beispiel 75:
3-{(1R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2- propoxy-propionsäure
Figure imgf000138_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxyj-2-propoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 5- Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Ethyl-2-(3- methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxyj-cyclohexyloxy}-2-propoxy-propionsäure.
Beispiel 76:
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethyl-benzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000138_0002
Durch Trennung von 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyI-oxazol-4-ylmethoxy)- cycIohexyloxy]-2-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-propansäure (Beispiel 13) per chiraler HPLC erhält man neben enantiomerenreiner (S)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl- oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxyj-2-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-propionßäure (Beispiel 10) (R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-yImethoxy)-cyclohexyloxyj- 2-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 77:
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-(4-trifIuoromethylbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000139_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-1 -HydroxycycIohex-1 -yloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-tert- butyldimethylsilylether und 5-methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 78:
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000139_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-1 -Hydroxycyclohex-1 -yloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-tert- butyldimethylsilylether und 5-methyl-2-(3-trifluormethoxyphenyl)-oxazol-4-yImethyliodid
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 79:
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(4-isopropyIphenyl)-oxazol-4-yImethoxy)-cyclohexyloxy]- 2-(4-trifluoromethyIbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000140_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-1 -Hydroxycyclohex-1 -yloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-tert- butyldimethylsilylβther und 5-methyl-2-(4-isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid (R)-
3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(4-isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyIoxy]-2-(4- trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 80:
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-oxazoI-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000140_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-1 -Hydroxycyclohex-1 -yloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-tert- butyldimethylsilylether und 5-methyl-2-(2-naphthyl)-oxazol-4-ylmethyliodid (R)-3- [(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cycIohexyloxy]-2-(4- trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 81 :
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2- (4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000141_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-1 -HydroxycycIohex-1 -yloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-tert- butyldimethylsilylether und 5-methyI-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid (R)-3- [(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(4-methyiphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 82: (R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000142_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-1 -Hydroxycyclohex-1 -yloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyioxy)-tert- butyldimethylsilylether und 5-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-oxazol-4-yImethyliodid (R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 83: (R)-3-[(1 Rs3S)-3-(5-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000142_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-1 -Hydroxycyclohex-1 -yloxy]-2-(4-trifluormethylbenzyIoxy)-tert- butyldimethylsilylether und 5-methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid (R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)- cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 84: (R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]- 2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000143_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-1 -Hydroxycyclohex-1 -yloxy]-2-(4-trifIuormethylbenzyloxy)-tert- butyldimethylsilylether und 5-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid (R)- 3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure.
Beispiel 85:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3-trifluormethyIphenyl)-oxazol-4-yImethoxy]-cyclohexyloxy}- 2-isobutoxy-propionsäure
Figure imgf000143_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-isobutoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (3-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3- trifluormethylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-isobutoxy-propionsäure. Beispiel 86:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2- isobutoxypropionsäure
Figure imgf000144_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-HydroxycycIohexyloxy]-2-isobutoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (3-methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(3- methoxyphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-isobutoxypropionsäure.
Beispiel 87:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2- isobutoxy-propionsäure
Figure imgf000144_0002
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-isobutoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether und 2- (4-methylphenyl)-oxazol-4-ylmethyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4-methylphenyl)- oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-isobutoxy-propionsäure.
Beispiel 88:
3-{(1 R,3S)-3-[5-Methyl-2-(4-isopropylphenyl)-oxazol-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2- isobutoxy-propionsäure
Figure imgf000145_0001
Angepaßt an die Reaktionsbedingungen des Beispiels 28 erhält man aus (2R/2S)-3- [(1 S,3R)-3-Hydroxycyclohexyloxy]-2-isobutoxypropyl-tert-butyldiphenylsilylether upd 2- (4-isopropylphβnyl)-oxazol-4-ylmβthyliodid 3-{(1 R,3S)-3-[5-MethyI-2-(4- isopropylphenyl)-oxazoI-4-ylmethoxy]-cyclohexyloxy}-2-isobutoxy-propionsäure.
Beispiel 89:
(2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxymethyl)-cyclohexyloxy]-2- (4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000145_0002
333 mg (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-HydroxymethyIcyclohexyloxy]-2-(4- trifluormethylbenzyloxy)-propyl-tert-butyldiphenyIsilylether werden in MTBE gelöst und nacheinander mit 125 mg Kalium-tert-butylat und mit 347 mg 5-MethyI-2-(3- methylphenyl)-oxazol-4-yl methyliodid versetzt und bei RT gerührt. Nach vollständiger Umsetzung werden Wasser und MTBE zugesetzt, die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Flash-Master, Heptan/Ethylacetat 1 :0 -> 1 :1 -> 0:1). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingeengt,, der Rückstand (420 mg) in 10 ml THF gelöst und mit 174 mg TBAF versetzt. Nach 72 h Rühren werden Wasser und MTBE zugesetzt, die organische Phase wird abgetrennt, mit NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 2 ml Aceton gelöst, mit 0,5 ml 1 ,9M Jones Reagenz versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und MTBE wird die organische Phase abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird per HPLC gereinigt, wobei 200 mg (2R/2S)-3- [(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxymethyl)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethylbenzyIoxy)-propionsäure erhalten werden. C30H34F3NO6 (561 ,6), MS (ESI):' 562 (M + H+).
(S)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxymethyl)-cyclohexyloxy]-2- trifluoromethyl-benzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000146_0001
Durch Trennung von (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazoI-4- ylmethoxymethyl)-cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure per chiraler HPLC erhält man (2S)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxymethyl)-cyclohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure. C30H34F3NO6 (561 ,6), MS (ESI): 562 (M + H+).
Beispiel 90:
(R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxymethyl)-cyclohexyloxy]-2-(4- trifluoromethyl-benzyloxy)-propionsäure
Figure imgf000147_0001
Durch Trennung von (2R/2S)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyi-oxazol-4- ylmethoxymethyl)-cyclohexyloxy]-2-(4τtrifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure per chiraler HPLC erhält man (2R)-3-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-toIyi-oxazol-4- ylmethoxymethyl)-cycIohexyloxy]-2-(4-trifluoromethylbenzyloxy)-propionsäure. C30H34F3NO6 (561 ,6), MS (ESI): 562 (M + H+).
Beispiel 91 :
2-[(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-propionsäure
Figure imgf000148_0001
Analog zu Beipiel 9 erhält man aus ((1 R,3S)-2-[3-(5-MethyI-2-m-tolyl-oxazol-4- ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-acrylsäureethyIester und 3-Brombenzotrifluorid 2- [(1 R,3S)-3-(5-Methyl-2-m-tolyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexyloxymethyl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-propionsäure.
Massenspektroskopische Charakterisierung der Beispiele:
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001

Claims

Patentansprüche:
Verbindungen der Formel
Figure imgf000153_0001
worin bedeuten:
Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3) OCF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1- C6)-AIkyl, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, OH,
NO2; oder R1 und R2 zusammengenommen mit dem Phenyl-, Pyridin-, 1-H-Pyrrol-, Thiophen- oder Furan-Ring kondensiertes, teilweise oder nicht gesättigtes bicyclisches (C6-C10)-Aryl, (C5-C11 )-Heteroaryl;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C3)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C3)-Alkyl-Phenyl , (C5-C6)-Heteroaryl, (C1-C3)-Alkyl-(C5- C6)-Heteroaryl oder (C1-C3)-Alkyl, das durch F ganz oder teilweise substituiert ist;
W CH, N, falls o = 1 ; W O, S, NR9, falls o = 0;
X (C1-C6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können;
Y1 O;
Y2 . CR12R13, SO, SO2;
n 0 - 2;
R4 H, F, (C1-C6)-Alkyl;
R5 H, F, (C1-C6)-Alkyl;
R6 H, (C1-C6)-Alkyl; oder F, falls n ungleich 0;
R7 H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-
(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, (C5-C11 > Heteroaryl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, O-Phenyl, die substituiert sein können durch OH, NR10R11 , O-(C1-C6)-AlkyI, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)- Alkinyl, O-(C3-C8)-CycloalkyI, O-Phenyl, O-(C5-C11)-Heteroaryl, und wobei (C3-C8)-CycloaIkyl, Phenyl, (C5-C11 )-Heteroaryl zusätzlich substituiert sein können durch (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ganz oder teilweise substituiert durch F, O-(C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ganz oder teilweise substituiert durch F, Cl, Br, J, OH, NR10R11 , CO-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C6-C10)-Aryl, CO-(C1 -C6)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, CO-(C5-C11 )- Heteroaryl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, C(O)-O-(C6-C10)-Aryl, C(O)-O-(C5-C11 )-Heteroaryl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-Aryl, SO2-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-C6)-alkyl,
SO2-(C6-C10)-Aryl, SO2-(C5-C11 )-Heteroaryl; R6 und R7 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C8)-Cycloalkyl;
R8 H, (C1-C6)-Alkyl;
R9 H, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl
R10 H, (C1-C6)-AIkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl
R11 H, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl
R12 H, (C1-C6)-Alkyl;
R13 H, (C1-C6)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin bedeuten:
Ring A (C3-C8)-Cycloalkandiyl, (C3-C8)-Cycloalkendiyl, wobei in den
Cycloalkandiyl- oder Cycloalkendiylringen ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoffatom ersetzt sein kann;
X (C1-C6)-Alkandiyl, wobei in der Alkandiylgruppe das C1- oder C2-
Kohlenstoffatom (zum Ring A) durch Sauerstoffatom ersetzt ist;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, worin bedeuten
Ring A cis-Cyclohexan-1 ,3-diyl
R1 , R2 unabhängig voneinander H, F, CF3, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, Phenyl, oder
R1 und R2 zusammengenommen mit dem Phenylring = Naphthyl;
R3 (C1-C6)-Alkyl;
W CH, falls o = 1 ;
X (CH2)O, CH2-O-CH2;
Y1 O;
Y2 CH2;
0, 1 ;
R4 H;
R5 H
R6 H
R7 H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2- C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, CH2NR10R11 , wobei Alkyl, O-Alkyl und Alkenyl substituiert sein kann durch Phenyl oder (C5-C6)-Heteroaryl, die wiederum substituiert sein können durch (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3;
R6 und R7 zusammen mit dem sie tragenden C-Atom (C3-C6)-Cycloalkyl; , - "
R8 H;
R10 (C1-C6)-Alkyl;
R11 (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert ist;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und einen oder mehrere Wirkstoffe, die günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit assozierte Erkrankungen haben.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und einen oder mehrere Antidiabetika.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und einen oder mehrere Lipidmodulatoren.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Giucoseverwertungsstörungen.
5 9. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der 10 Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prävention von Diabetes mellitus und der damit verbundenen Folgeerkrankungen.
11. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und deren
15 Folgen.
12. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prävention von Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sind.
20
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Giucoseverwertungsstörungen.
25
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt. .
30 15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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