WO2004024155A1

WO2004024155A1 - 貼付剤

Info

Publication number: WO2004024155A1
Application number: PCT/JP2003/011689
Authority: WO
Inventors: Takeshi Ito; Tetsuro Tateishi; Naruhito Higo
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-12
Publication date: 2004-03-25
Also published as: US20070009588A1; JP4758101B2; US7785622B2; AU2003272878A1; JPWO2004024155A1

Abstract

本発明は、製造方法か簡易であり、かつ長期持続性を有し、さらに皮膚への付着性および追従性に優れたフェンタニル経皮外用貼付剤の提供を目的とする。そして、上記目的は、本発明の支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層は、有効成分であるフェンタニル、粘着基剤および粘着性付与樹脂を含み、該粘着基剤は、ポリイソブチレンおよびスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体とからなり、該ポリイソブチレンの配合量は8～15質量%であり、該ポリイソブチレンとスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体との濃度比は、2:3～3:2である、前記貼付剤によって達成される。

Description

m 糸田 β 貼付剤

技術分野

本発明は、フヱン夕ニルを 2日以上の長期投与を可能ならしめる貼付剤に関する。具体的には、一定濃度のスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 ( S I S ) およびポリイソプチレン（P I B ) を含有する粘着基剤に、さらにフェン夕ニルを含有せしめたことを特徴とする経皮吸収貼付剤に関する。背

従来のフェン夕ニル貼付剤としては、リザ一バー夕イブのフェン夕ニル貼付剤が（例えば特許文献 1参照)、そして薬物塩と有機酸塩とを含有するイオンべァを利用したフェン夕ニル貼付剤であって、 S I Sおよび P I Bを含有する混合粘着基剤が（例えば特許文献 2及び 3参照）それそれ開示されている。

しかし、リザ一バ一タイプの貼付剤は、 ①薬物貯蔵層に溶液または半固体として薬物を封入するため、その内容物の揮発および漏れが生じないように、精度の高い製造工程が要求されること、および②構造上薬物放出速度制御膜を必須とするため、製剤を構成するパ一ヅ数が多くなることによって、製造方法が複雑にならざるを得ないという欠点を有している。

また、イオンペアタイプの貼付剤は、 ①安定なイオン対形成に多量の有機酸塩を添加する必要があるため、製造工程（粉砕、混合、成膜、乾燥）に対して条件の制限が多く、製造方法が複雑であること、および②薬物放出性または吸収性が高いため、薬物適用中の薬物の枯渴の進行が早く、 1日を越える長期の薬効持続に適さないという欠点を有している。

特許文献 1

特閧昭 6 1 - 3 7 7 2 5号公報（第 1〜1 0頁）

特許文献 2

特閧平 1 0— 4 5 5 7 0号公報（第 1〜1 0頁）特開 2 0 0 0— 4 4 4 7 6号公報（第 1〜8頁）したがって、本発明は、製造方法が簡易であり、かつ長期持続性を有し、さらに皮膚への付着性および追従性に優れたフェン夕二ル経皮外用貼付剤を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者は上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 S I Sおよび P I Bの配合量およびそれらの混合比を最適化することによって上記課題が解決されることを見出し本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層は、有効成分であるフェン夕ニル、粘着基剤および粘着性付与樹脂を含み、該粘着基剤は、ポリイソブチレンおよびスチレン—イソプレン一スチレンプロヅク共重合体とからなり、該ポリイソプチレンの配合量は 8〜1 5質量％であり、該ポリイソプチレンとスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体との濃度比は、 2 ： 3〜3 ： 2である、前記貼付剤に関する。 '

また、本発明は、フヱン夕ニルの濃度が、 1〜6質量％である、前記貼付剤に関する。

さらに、本発明は、 -ポリイソプチレンが、高分子量ポリイソプチレンおよび低分子量ポリィソプチレンからなる、前記貼付剤に関する。

また、本発明は、高分子量ポリイソプチレンの平均分子量が、 9 0 0 , 0 0 0〜2 , 5 0 0 , 0 0 0である、前記貼付剤に関する。

さらに、本発明は、低分子量ポリイソプチレンの平均分子量が、 3 0 , 0 0 0〜6 5 , 0 0 0である、前記貼付剤に関する。

また、本発明は、粘着性付与樹脂が、脂璟族飽和炭化水素樹脂である前記貼付剤に関する。

またさらに、本発明は、粘着性付与樹脂の配合量が、 4 0〜5 0質量％でぁる、前記貼付剤に関する。さらにまた、本発明は、粘着層に、さらに経皮吸収促進剤を含む、前記貼付剤に関する。

また、本発明は、経皮吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、ノレミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸ソルビタン、ォレイルアルコールからなる群から選択される 1種または 2種以上である、前記貼付剤に関する。

さらに、本発明は、適用時に 1 0〜7 5 c m²の面積を有する、前記貼付剤に関する。

前記のとおり、本発明のフェン夕二ル経皮外用貼付剤は、支持体上に粘着基剤を有し、該粘着基剤は、 S I Sおよび P I Bを、特定の濃度でほぼ 1 ： 1の比で混合せしめ、さらに粘着付与樹脂を含有せしめたことを特徴とする。かかる構成をとることによって、フェン夕ニルの長期間投与が可能となる。すなわち、本発明の貼付剤によれば、適用 4 8〜7 2時間後においても、フェン夕二ルの血中濃度を 1 n g/m l以上に保つことができる（血中動態試験結果参照）。また、本発明の貼付剤においては、粘着剤の凝集および膏体残りがないため、長期間投与による患者の負担を軽減することができる。

さらに、本発明の貼付剤は、リザーバ一タイプ貼付剤のように薬物放出速度制御膜粘着層を必要とせず、また、イオンペアタイプ貼付剤より、製造工程（混合、成膜、乾燥）の条件を容易に設定可能であるため、従来のフェン夕ニル経皮外用貼付剤より簡便な製造方法によつて製造することができる。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の貼付剤（実施例 2 ) を貼付した際の雌ゥサギにおけるフェン夕ニルの血漿中濃度の推移を示す図である。発明を実施するための形態

以下、本発明のフェン夕二ル絰皮外用貼付剤についてさらに詳しく説明する。本発明のフェン夕二ル経皮外用貼付剤における薬理活性物質は、フェン夕二ル自体であって、その塩は含まない。該フヱン夕ニルは、粘着層に含有される。なお、フェン夕ニルは、本発明の貼付剤の粘着層全体の重量に基づいて、 1 〜 5質量％の量で配合することが好ましい。配合量を 1質量％以上にすることによって、経皮外用貼付剤として充分な透過量を得ることが容易になり、 6質量％を以下にすることによって、結晶析出による製剤自体の物性に対する悪影響を確実に排除することができる。

フェン夕ニルの配合量が 1〜6 %であれば、高い血中濃度を達成できるので好ましい。また、フヱン夕ニルの配合量が 1~4質量％の場合、製剤物性及び付着性の面でも好ましく、特に 2〜 4質量％の場合は好ましい。

また、本発明の貼付剤の粘着層は、粘着基剤および粘着性付与樹脂を含む。前記粘着基剤は、 P IBおよび S I Sとからなる。 PIBの配合量は 8〜1 5質量％であり、好ましくは 8〜13質量％であり、より好ましくは 8〜10 質量％である。 P I B配合量を 8質量％以上にすることによって十分な粘着性を得ることが可能になり、 15質量％以下にすることによって、粘着基剤の凝集および膏体残りを避けることができる。

PIBが、高分子量 P IBと低分子量 P IBとを含むと、粘着剤としての機能を有するようになり粘着物性の面で好適である。

高分子量 P I Bの平均分子量は、好ましくは 900， 000〜2, 500, 000であり、さらに好ましくは 900, 000〜； L, 250， 000である。また、低分子量 P I Bの平均分子量は、好ましくは 30, 000〜65, 0 00であるり、さらに好ましくは 30, 000〜 53， 000である。

粘着基剤には、前記の通り P I Bに加えて S I Sを混合せしめるが、それらの濃度比は 2 ： 3〜3 ： 2であり、好ましくは 1 ： 1である。該配合量で SI Sを混合せしめることによって、本発明の目的である長期投与に適した貼付剤の粘着力が得られる。

また、本発明の貼付剤の粘着層の他の必須成分である粘着性付与樹脂としては、脂璟族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油溶性フエノール樹脂系を好ましい例として挙げることができる。脂璟族飽和炭化水素樹脂は特に好ましく、水素化石油樹脂はさらに好ましい。水素化石油樹脂の例として、アルコン P— 100 (商品名：荒川化学製）が挙げられる。粘着性付与樹脂の濃度は、粘着層全体の 4 0〜 5 0質量％が好ましく、より好ましくは 4 2〜5 0質量％であり、さらに好ましくは 4 4 . 5〜5 0質量％である。粘着性付与樹脂の濃度を 5 0質量％以下にすることによって、膏体が硬くなりすぎて皮膚への付着性が低下することを防ぐことが容易になる。また、 4 0質量％以上にすることによって、十分な粘着力を得ることが容易になり、長期投与に適したものになる。

なお、本発明の貼付剤の粘着基剤には、フェン夕二ルの経皮吸収促進剤を含んでもよい。該経皮吸収促進剤は、薬剤の経皮吸収促進作用が認められている 1種または 2種以上の化合物であればいずれのものでもよく、例えば炭素鎖数 6〜2 0の脂肪酸、'脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ—ル、芳香族系有機酸エステルまたはェ—テルを挙げることができる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルべン系化合物、セスキテルペン系化合物、ァゾン（A z o n e ) またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビ夕ン脂肪酸エステル類、ポリソルべート系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を挙げることができる。

好ましい例としては、力プリル酸、カプリン酸、カブロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾ一ル、乳酸セチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロビル、モノォレイン酸ソルビタン、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルビネオ一ル、 1—メントール、ボルネオ一ル、 d—リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロ一ル、 d l—カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエ一ト、ソルビ夕ンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルべ一ト 2 0、ポリエチレングリコールモノラウレ一ト、ポリエチレングリコ一ルモノステアレート、 HCO— 60 (硬化ヒマシ油）、 1- [2- (デシルチオ）ェチル] ァザシクロペンタン一 2—オン（以下、「ピロチォデカン」と略記する。）が挙げられるが、特に脂肪酸エステルおよび脂肪族アルコールは好ましい。中でも、ミリスチン酸イソプロピル、ノルミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸ソルビタンおよびォレイルアルコールは好ましい。

前記吸収促進剤は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づいて、 0. 01 〜20質量％、さらに 0. 1〜10質量％、特に 0. 5〜 3質量％の量で配合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量を 20質量％以下にすることによつて、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性を防ぐことが可能になり、 0. 01質量 %以上において吸収促進剤の配合の効果が得られる。 ' .

さらに、本発明の貼付剤において、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必要に応じて親水性ポリマーを配合することもできる。親水性ポリマーとしては、例えば、軽質無水ケィ酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース（CMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC Na)、メチルセルロース（MC；)、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（H PMC；)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、ヒドロキシェチルセル口 —ス（HEC))、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（PV A)、ポリビニルピロリドン（PVP)、酢酸ビニル（VA)、カルボキシビ二ルポリマー（CVP)、ェチル酢酸ビニル（EVA)、オイドラギヅト、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソ一ダ、ポリィソプチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギ一ナン、アラビアゴム、トラガント、カラャゴム、ポリビニルメタクリレートが好ましく、特に軽質無水ケィ酸、セルロース誘導体（CMCNa、 HPMC、 HPC、 MC)ヽォィドラギットが好ましい。親水性ポリマーは、本発明の貼付剤の粘着層全体の重量に基づいて、 0. 1〜20質量％、特に 0. 5〜10質量％配合することが好ましい。

また、本発明の貼付剤の粘着層には、所望により架橋剤、防腐剤、抗酸化剤等のその他の成分を配合することができる。架橋剤としては、ァミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシァネート化合物、ブロックイソシァネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤としては、ノ、。ラオキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸プチル等が好ましい。抗酸化剤としては、トコフエロールおよびそのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ノルジヒトログァレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（B H T )、プチルヒドロキシァ二ソール（B HA) 等が好ましい。なお、本発明の貼付剤の粘着層は、非水系の基剤からなることが好ましく、非水系の基剤とすることにより本発明の効果をより有効に得ることができる。

また、本発明の貼付剤の加工性の向上や粘着性の調整のために、粘着層に油脂を軟化剤として配合することもできる。油脂としては、例えば、流動パラフイン、スクヮラン、ォリーブ油、ヅバキ油、パ一シック油、ラッカセィ油等が好ましく、特に流動パラフィンは好ましい。油脂は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づいて、 1〜7 0質量％、さらに 1 0〜6 0質量％、特に 2 0〜 5 0質量％の量で配合されることが好ましい。

本発明の貼付剤の粘着層は、いずれの従来法によっても製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合されるポリマーの有機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に伸展し、乾燥させて本製剤を得ることができる。また、配合されるポリマーがホットメルト法により塗工可能であるものである場合には、高温でポリマー成分を溶解させた後、他の成分を添加し、攪拌し、支持体に伸展して本製剤を得ることができる。

また、本発明の貼付剤は、粘着層が上記のような組成から構成され、それを支持する支持体を有するものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定されず、いずれの層から構成されるものであってもよい。例えば、本発明の貼付剤は、支持体および粘着層の他、粘着層上に設けられる剥離ライナ一層等を含むことができる。

前記支持体は、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビエル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフ夕レート、ポリプチレンテレフ夕レート、紙、アルミニウムシート等またはそれらの複合素材からなることができる。

本発明の貼付剤剤によれば、フェン夕ニルが皮膚を経由して従来の経皮吸収製剤に比してより長期的に吸収されるため、麻薬性鎮痛剤の経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和のより有力な手段となる。また侵襲的な投与方法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与することができ、患者の負担も軽減することができることは勿論である。

また、投与量についても、製剤を裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。適用時の本発明の貼付剤の面積は特に限定されないが、 10〜60 cm²が好ましく、より好ましくは 15〜55 cm²であり、さらに好ましくは 20〜5◦ cm"²である。 60 cm² 以下にすることによ όて適用時の扱いが好適なものになり、 10 cm²以上にすることによって、有効成分の十分な血中濃度を維持することが容易になる。 (実施例）

以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例中、「％」とあるものは、特に断らない限り「質量％」を意味するものである。

実施例 1

SIS 8. 0%

P IB 8. 0%

アルコン P— 100 44. 5%

流動パラフィン 36. 7%

フェン夕ニル 2. 0%

ケィ酸アルミニウム 0. 8%

全量 100. 0%

これらの組成中、流動パラフィンとフェン夕ニルを室温で撹拌させた後、基剤のトルエン溶液を添加撹拌し、 PETフィルムに伸展し、 110 °Cで 15分間乾燥させ、 50 zmの粘着層を得て、常法により本発明の貼付剤を得た。

実施例 2~4及び比較例 1~4においては、それそれ PIB、 SI S及びフェン夕ニルの含有量を下記及び表 1に示すとおりとし、他の成分の含有量をそれに応じて調整したこと以外は実施例 1と同様にして貼付剤を作製した。

実施例 2

SIS 10 0%

P IB 10 0%

アルコン P— 100 46 5%

流動パラフィン 30 7%

フェン夕ニル 2. 0%

ケィ酸アルミニウム 0. 8%

100. 0 %

実施例 3

SIS 13 . 0%

P I B 13. 0%

アルコン P— 100 50• 0%

流動パラフィン 21. 2%

フェン夕ニル 2. 0%

ケィ酸アルミニウム 0. 8%

100. 0%

実施例 4

SIS 10 0%

P I B 10 0%

アルコン P— 100 46 0%

流動パラフィン 29 2%

フェン夕ニル 4. 0%

ケィ酸アルミニウム 0. 8%

全量 100. 0%

比較例 1

SI S 20. 0%

P I B 0. 0% アルコン P_ 100 46. 5% 流動パラフィン 30. 7% フェン夕ニル 2. 0% ケィ酸アルミニウム 0. 8%

100. 0% 比較例 2

S IS 0. 0% P I B 20. 0% アルコン P— 100 46. 5% 流動パラフィン 30. 7% フェン夕ニル 2. 0% ケィ酸アルミニウム 0. 8% 全量 100. 0% 比較例 3

SI S 13. 0% P I B 7. 0% アルコン P— 100 46. 5% 流動パラフィン 30. 7% フェン夕ニル 2. 0% ケィ酸アルミニウム 0. 8% 全量 100. 0% 比較例 4

S IS 7. 0% P I B 13. 0% アルコン P— 100 46. 5% 流動パラフィン 30. 7% フェン夕ニル 2. 0% ケィ酸アルミニウム 0. 8% (試験例）

(方法）

前記各製剤の f l u x、粘着力、保持力（凝集力)、付着性（製剤柔らかさ、プラセボ使用）および膏体残り（プラセボ使用）を以下の方法によって評価した。また、実施例 2において得られた貼付剤の貼付時のフェン夕二ル血中濃度の推移をゥサギを用いて評価した。

(皮膚透過性試験）

実施例 1 ~ 4及び比較例 1〜 4で得られた各貼付剤を用いて以下の試験を行つ τこ。

まず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプ夕一側層として、 3 7 °Cの温水を外周部に循環させたフロースル一セルに装着した。次に、皮膚の角質層側に貼付剤（製剤適用面積 5 c m² ) を貼付し、レセプ夕一層として生理食塩水を用いて 5 m 1 /h rで 2時間毎に 2 4時間までレセプ夕一溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から 1時間当たりの薬物透過速度を算出し、定常状態における皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度を求めた。試験開始から 2 4時間までの間に得られた薬物透過速度の最大値（最大皮膚透過速度）を表 1に示す。

(製剤物性試験）

実施例 1〜4及び比較例 1〜4の各貼付剤についてプロ一ブ夕ヅクテスタ一及びピール試験機により粘着力を、クリープ測定機により凝集力（保持力）をそれそれ測定し、以下の標準：

〇：十分である

X ：不十分である

に基づいて製剤物性を評価した。得られた結果を表 1に示す。

(付着性試験）

実施例 1〜 4及び比較例 1〜 4の各貼付剤について、それそれ 4 0 c m ²のプラセボ製剤を健常成人男子 1 0名に胸部に 3日間貼付し、剥離時に膏体残りの生じた場合には、その状態を記録した。以下の基準に従って、付着性を評価した。

次に、各製剤毎に評価を平均し、 3点以上を付着性〇、 3点未満を付着性 X とした。

4：剥がれなし

3 ：全体の 1/4が剥がれた

2 ：全体の 1/2が剥がれた

1 ：全体の 3/4が剥がれた

(ゥサギ血中動態試験法）

実施例 2にて得られたテープ製剤を 14cm²となるように裁断し、以下の通りゥサギの血中動態試験を行った。すなわち背部を剃毛した日本白色種ゥサギ (18週齢，メス，体重約 3kg) 5羽に上記製剤を各 1枚貼付し、 72時間後に剥離した。製剤貼付後 1、 2、 4、 8、 12、 24、 48、 72、 74、 76、 80時間後に耳介静脈より採血を行い、得られた血漿中のフェン夕ニル濃度を L C /M S /M S法より定量した。測定された血漿中フヱン夕ニル濃度の時間推移挙動を平均値士 S. D. として図 1に示した。

(結果）

表 1に示すようは、本発明の貼付剤は、粘着力、保持力、付着性および膏体残りのいずれにおいても良好であった。これに対して、比較例 1および 3においては粘着力と付着性に乏しかった。比較例 4は保持力と膏体残りに欠点を有し、また、比較例 2は、さらに粘着力も乏しかった。

表 1

実施例 1 実施例 2実施例 3実施例 4比較例 1 比較例 2比較例 3比較例 4

S I S 8 10 13 10 20 0 13 7

P I B 8 10 13 10 0 20 7 13 アルコン（P- 100) 44.5 46.5 50.0 46.0 46.5 46.5 46.5 46.5 流動パラフィン 36.7 30.7 21.2 29.2 30.7 30.7 30.7 30.7 フェンタニル

2.0 2.0 2.0 4.0 2.0 2.0 2.0 2.0 (フり-休）

ゲイ酸アルミニウム 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 計 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

なお、保持力と膏体残りについては前記のとおり、フェン夕ニルを含有しないプラセボ間での比較である。しかしながら、フェン夕ニルがこれらの物理的性質に及ぼす影響は小さいから、フェン夕ニルを配合した本発明の貼付剤は、付着性及び膏体残りにおいても良好であると考えられる。

また、本発明の貼付剤は、皮膚透過性の指標である: e l u xも十分な値を示した（表 1 )。

以上の結果から、本発明の貼付剤は、フェン夕ニルの十分な皮膚透過性を与えるのみならず、粘着力、保持力、付着性および膏体残りにおいても優れることが明らかになった。

本発明の貼付剤によってフエン夕ニルのゥサギ血漿中濃度は貼付後約 8時間で定常状態に達し、貼付後 7 2時間が経過するまで 1 n gZm l以上の濃度が保たれた（図 1 )。この結果及びヒトに対してフェン夕ニル貼付剤を貼付した場合の吸収性及び血漿中濃度時間推移は、ゥサギに比べ、より穏やかであるという一般的知見（大塚ら、フェン夕ニルをゥサギに皮下および経皮投与後の体内動態、 Jpn Pharmacol Ther (薬理と治療） vol.29 no.ll 2001 887-897、水口ら、癌性疼痛に対するフエン夕ニルパッチ（KJK-4263)の臨床評価（ 1 )、医薬ジャーナル Vol. 37, No.8, 2001/p.2389-2402)とから、本願発明の貼付剤により患者への適用 4 8〜 7 2時間後においてもフェン夕二ルの血中濃度を 1 n g/m l以上に保つことができることが明らかになった。産業上の利用可能性

本発明によれば、製造方法が簡易であり、かつ長期持続性を有し、さらに皮膚への付着性および追従性に優れたフェン夕二ル経皮外用貼付剤が提供される。

Claims

言青求の範囲

1. 支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層は、有効成分であるフェン夕ニル、粘着基剤および粘着性付与樹脂を含み、該粘着基剤は、ポリイソプチレンおよびスチレン一イソプレン一スチレンプロヅク共重合体とからなり、該ポリィソプチレンの配合量は 8〜 15質量％であり、該ポリイソプチレンとスチレン一ィソプレン一スチレンプロヅク共重合体との濃度比は、 2 ： 3〜3 ： 2である、前記貼付剤。 ·

2. フヱン夕ニルの濃度が、 1〜6質量％である、請求項 1に記載の貼付剤。

3. ポリイソプチレンが、高分子量ポリイソプチレンおよび低分子量ポリイソブチレンからなる、請求項 1または 2に記載の貼付剤。

4. 高分子量ポリィソプチレンの平均分子量が、 900, 000〜 2, 500, 000である、請求項 3に記載の貼付剤。

5. 低分子量ポリイソプチレンの平均分子量が、 30, 000〜 65， 000 である、請求項 3または 4に記載の貼付剤。

6. 粘着性付与樹脂が、脂環族飽和炭化水素樹脂である、請求項 1〜5のいずれかに記載の貼付剤。

7. 粘着性付与樹脂の配合量が、 40〜 50質量％である、請求項 1〜 6のいずれかに記載の貼付剤。

8. 粘着層に、さらに経皮吸収促進剤を含む、請求項 1〜7のいずれかに記載の貼付剤。

9. 経皮吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、ノルミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸ソルビタン、ォレイルアルコールからなる群から選択される 1種または 2種以上である、請求項 8に記載の貼付剤。

10. 適用時に 10〜 75 c m²の面積を有する、請求項 1〜 9のいずれかに記載の貼付剤。