WO2003030878A2 - Forme galenique orale microparticulaire - Google Patents

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WO2003030878A2
WO2003030878A2 PCT/FR2002/003443 FR0203443W WO03030878A2 WO 2003030878 A2 WO2003030878 A2 WO 2003030878A2 FR 0203443 W FR0203443 W FR 0203443W WO 03030878 A2 WO03030878 A2 WO 03030878A2
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Valérie LEGRAND
Catherine Castan
Rémi Meyrueix
Gérard Soula
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Flamel Technologies
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the field of the present invention is that of microparticulate systems with delayed and controlled release of active principle (s) PA, intended for oral administration.
  • the AP envisaged in the present invention are those which have an absorption essentially limited to the upper parts of the gastrointestinal tract, located upstream of the colon (of the ileo-coecal junction), and which represent a large majority of the active pharmaceutical ingredients. More specifically, the invention relates to a microparticulate dosage form with delayed and controlled release for which the controlled release phase is triggered in a certain manner thanks to a double mechanism: "time dependent" release triggered after a certain duration of stay in the stomach and release "pH dependent” triggered by a change in pH when particles enter the small intestine and which begins without lag time.
  • microparticles of the present invention are microcapsules containing at least one Active Principle (AP) -excluding Perindopril-, with a particle size between 100 and 1,200 microns individually covered with a coating film allowing delayed and controlled release of the PA.
  • AP Active Principle
  • Delayed and controlled release systems of PA are particularly useful when it is desirable, for reasons of chronobiology, that the PA be "bioabsorbed” at a precise time of the day in order to be in phase with the circadian cycle.
  • This approach is appropriate for the treatment of cancer, hypertension, the administration of anti-inflammatory drugs or the regulation of blood sugar in the treatment of diabetes.
  • the AP may for example be advantageous for the AP to be bioabsorbed very early in the morning in order to provide therapeutic cover upon waking the patient without forcing him to premature awakening. To do this, the pharmaceutical system ingested by the patient, for example in the evening after the meal, must allow a delayed release of the AP.
  • the first rule imposed on the galenist is to guarantee that the prescribed medication will be absorbed by the patient.
  • the delayed-release forms cannot guarantee reliably the release of the AP within a prescribed period. This problem becomes particularly acute in the case where it is vital for the patient that this release actually takes place, such as for example that of the treatment of cardiovascular diseases or diabetes.
  • the sustained release forms are obtained by coating the PA with a layer of enteric polymer, for example, copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylic acid ester: EUDRAGIT ® L.
  • This type of coating Enteric is known to have reduced permeability under the acidic pH conditions of the stomach and to dissolve when the pH rises to a value close to that prevailing in the small intestine, thereby releasing the AP.
  • the intra and interindividual variability of the gastric pH conditions and the duration of gastric emptying do not make it possible to ensure with certainty the release of the AP after a determined duration.
  • the purely time-dependent delayed release systems that is to say systems for which the release of the AP is triggered after a determined period of stay in the gastrointestinal tract are also not satisfactory. Indeed, due to the intra and inter individual variability of the gastric residence time, the release of the AP can occur after it has passed in front of its absorption window, which is localized for a majority of the APs in the upper part of the gastrointestinal tract. The biozabsorption can thus be very low or even zero s.
  • the residence time in the stomach of a preparation is very variable, of the order of 0 , 5 to 10 hours. It would therefore be particularly advantageous to have a dosage form releasing the active principle in the stomach after a given latency time, constant and included in this interval 0.5-10 hours so that, from an individual to the other, or even from one day to another for the same individual, the time of action of the drug is the same.
  • Another unique advantage of such a system would be to make it possible to obtain, by mixing with a dosage form with immediate release of PA, or else by mixing with another dosage form with delayed and controlled release of PA, release profiles having several PA release waves (one or more identical or different PAs) or ensuring, by an adequate adjustment of the different fractions, a constant level of plasma concentration of the PA.
  • the delayed and controlled release form is made up of a plurality of microcapsules with a diameter of less than 2000 microns.
  • the dose of PA to be administered is distributed between a large number of microcapsules (typically 10,000 for a dpsejde 5.00. _ Mg) _ and is present.
  • the use of a mixture of microcapsules with different delayed and controlled release profiles enables release profiles with several release waves or ensuring, by an adequate adjustment of the different fractions, a constant plasma concentration level of the AP .
  • microcapsules can be presented in the form of a sachet, capsule or tablet.
  • the dose of PA is high (500 mg or more) the monolithic forms are too large to be easily swallowed. It is therefore particularly advantageous to have a microparticulate form which ensures the delayed and controlled release of the AP which the person skilled in the art can form into disintegrable tablets or sachets.
  • microparticulate oral dosage form with delayed and controlled release of AP having simultaneously the following properties: • la.libér . atjon.du PA can be triggered in two ways: - • -. _. . -.
  • time dependent release • by time dependent release also called "time dependent" when the. _. -duration of stay of particles-in the stomach exceeds a duration of 5 hours y-
  • PCT application W0-A-96/11675 describes microcapsules for the oral administration of medicinal and / or nutritional active ingredients (PA), the size of which is less than or equal to 1000 ⁇ m.
  • These microcapsules consist of particles which are coated with a coating material consisting of a mixture of a film-forming polymer derivative (ethylcellulose), of a hydrophobic plasticizing agent (castor oil), of a surfactant and / or lubricant (magnesium stearate) and a nitrogenous polymer (PolyVinylPyrrolidone: PVP).
  • a coating material consisting of a mixture of a film-forming polymer derivative (ethylcellulose), of a hydrophobic plasticizing agent (castor oil), of a surfactant and / or lubricant (magnesium stearate) and a nitrogenous polymer (PolyVinylPyrrolidone: PVP).
  • microcapsules are also characterized by their ability to stay for a long time (at least 5 hours) in the small intestine and to allow, during this stay, the absorption of PA over a period greater than the natural transit time in the small intestine .
  • the microcapsules according to this request do not provide a solution to the particular problem of the delayed and controlled release of PA, with a "time dependent" and “pH dependent” triggering of the PA.
  • Application FR-A-00 14876 describes a medicament for treating type IL diabetes comprising several thousand microcapsules of anti-hyperglycemic drugs (metformin) each consisting of a core comprising at least one anti-hyperglycemic agent and a coating film. (eg stearic acid and ethylcellulose) applied to the heart and allowing the sustained release in vivo of the anti-hyperglycemic.
  • metalformin anti-hyperglycemic drugs
  • These microcapsules have a particle size between 50 and 1000 ⁇ m.
  • This request FR-A-00 14876 does not indicate how to obtain the delayed and controlled release of PA, with a triggering "time dependent" and "pH dependent" of the PA.
  • EP-A-0 609 961 discloses oral granules of morphine, allowing the controlled release of the PA accelerating by the rise in pH. These granules include:
  • HPMC PolyVinyl Alcohol: APV
  • the mass fractions in PA are for example: 41%, 38%, 29%, and the mass fractions in external envelope e.g.: 14.1%, 21.5%, and 12.3% (weight).
  • the release of the PA is present at any pH and increases when the pH goes from pH 1.2 to pH 7.5. It is therefore a form of prolonged and not delayed release.
  • microcapsules comprising a sugar-neutral core coated with an active layer mixed with an organic acid (succinic acid) and an outer layer of methacrylic ester and ammonium methacrylate copolymer (EUDRAGIT®) SR).
  • organic acid succinic acid
  • EUDRAGIT® methacrylic ester and ammonium methacrylate copolymer
  • a - binder-- (hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alginate, EUDRAGIT),> - an outer, single layer based on lubricant (talc), of two copolymers of methacrylic ester and methacrylate d 'ammonium (EUDRAGIT® RS and EUDRAGIT ' ® RL; a surfactant (sodium lauryl sulfate) and a plasticizer (triethyl citrate).
  • Patent EP-B-0263 083 describes a composition for coating microcapsules making it possible to obtain a zero-release and reproducible PA release profile.
  • This coating composition is composed of a mixture:
  • a hardening polymer ensuring the mechanical resistance of the coating and which can be eg: ethylcellulose or copolymer (s) of methacrylic acid (EUDRAGIT® E, L, S or RS), O of a lipophilic compound, eg: acid stearic or paraffin, O and talc.
  • This coating composition is present in the microcapsules in an amount of 15 to 35% by weight, for example.
  • the hardener polymer / lipophilic compound ratios are for example 44 and 42% respectively in Examples 4 and 5.
  • the profiles obtained are profiles without latency of variable duration. It is neither taught nor mentioned how to obtain a delayed and controlled release profile triggered at the end of the latency time and / or by a variation of the pH.
  • Application WO-A-01/58424 A1 discloses "floating" microcapsules coated with an enteric coating, for example based on EUDRAGIT® L, magnesium stearate, talc and a plasticizer such as dibutylsébaçate.
  • This coating can be wrapped in a "bioadhesive" film based on chitosan.
  • the enteric coating according to document WO-A-01/58424 aims for a "pH dependent" release and not the conjunction of a "time dependent” release and a “pH dependent” release.
  • European patent application EP-A-1 101 490 relates to a pharmaceutical preparation capable of releasing an active principle in the large intestine and more particularly the colon.
  • This preparation can consist of tablets or granules comprising a core and a coating.
  • the technical problem underlying this invention is to provide a pharmaceutical form capable of allowing the release of a medicinal substance in a targeted site of the lower part of the small intestine, of the ascending colon, of the transverse colon, of the lower part of the large intestine.
  • the preparation according to EP-Al 101 490 is designed so that the medicinal substance is not released for 5 hours under acidic conditions simulating the stomach and only after a lag time of at least 2 hours in a fluid simulating the pH conditions of the intestine (cf. in particular claim 7 EP-A-1 101 490). It therefore appears that this system targeting medicinal substances absorbed in the lower parts of the intestine (colon), is not suitable for medicinal substances absorbed mainly in the upper parts of the gastrointestinal tract.
  • the system according to the European patent application EP-A-1 101 490 does not provide for the release of the AP according to a double release trigger mechanism:
  • time dependent mechanism - release into the stomach after a given, constant latency time in the interval 0.5-10 hours
  • pH mechanism release without latency after entering the intestine
  • the prior art does not include a galenic system making it possible to delay and guarantee with certainty the release of the APs preferentially absorbed in the upper parts of the gastrointestinal tract, by a double release mechanism:
  • one of the essential objectives of the present invention is to provide a new multi-microparticulate dosage system for the oral administration of active principles essentially absorbed in the upper parts of the gastrointestinal tract, this system being delayed and controlled release type ensuring release of the PA in a certain manner and therefore guaranteeing the therapeutic effectiveness of said system, thanks to a double release mechanism "time dependent" and "pH dependent".
  • An essential objective of the present invention is to provide a dosage form formed of a plurality of microcapsules making it possible to evade the inter and intra individual variability of the duration of gastric emptying, by releasing the PA at pH 1.4 according to a delayed release profile with a latency time of given adjustable duration and between 0.5 and 10 hours, followed by a release phase starting without latency time.
  • An essential objective of the present invention is to provide a dosage form formed of a plurality of microcapsules allowing, on the one hand, to release the AP according to a delayed release profile at pH 1.4 with a given, constant and understood latency time. between 0.5-10 hours and according to a half-release time ty 2 of between 0.25 and 35 hours, and on the other hand, to release the AP when the pH goes from 1.4 to 6.8, without lag time and with a ty 2 of between 0.25 and 20 hours.
  • An essential objective of the present invention is controlled when the pH goes from 1.4 to 6.8.
  • An objective of the present invention is to provide a dosage form consisting of a large number, for example of the order of several thousand, of microcapsules, this multiplicity ensuring statistically good reproducibility of the kinetics of transit of PA throughout the tract gastrointestinal, so it results in better control of bioavailability and therefore better efficiency.
  • An essential objective of the present invention is to provide a dosage form formed from a plurality of coated microcapsules avoiding the use of large amounts of coating, the mass fraction of coating being comparable to that of monolithic forms.
  • An essential objective of the present invention is to provide a pharmaceutical form formed from a plurality of m rocapsules , e ⁇ robées_permissant to present the AP in a form easy to swallow: sachet or tablet disintegrated.
  • An essential objective of the present invention is to provide a pharmaceutical form formed from a plurality of coated microcapsules making it possible to mix several different active ingredients.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical form formed from a plurality of coated microcapsules each containing a neutral heart.
  • a multimicrocapsular galenic system o guaranteeing the absorption of the AP in its absorption window, which is mainly limited to the upper parts of the gastrointestinal tract; o thus ensuring a certain therapeutic efficacy of this system or of this dosage form; o and having as essential characteristic a double triggering of the release of PA.
  • the invention which satisfies the objectives set out above, among others, relates to a microparticulate oral dosage form with delayed and controlled release of at least one AP -excluding perindopril-, this AP having a window d in vivo absorption essentially limited to the upper parts of the gastrointestinal tract, said form being designed to guarantee its therapeutic efficacy by guaranteeing its absorption in vivo and being characterized: - in that the release of PA, is governed by two distinct mechanisms trigger, one being based on a variation in pH and the other allowing the release of the AP, after a predetermined time of residence in the stomach, - and in that _soj ⁇ ⁇ behavior de_jhssolution_in vitro (performed - according to the indications of the European pharmacopoeia 3 rd edition entitled: "Test of the dissolution of solid oral forms ⁇ : disjLQlu.tes.t_de_ type II carried out under SINK conditions ma kept at 37 C and stirred at 100
  • the dissolution profile includes a lag phase of duration less than or equal to 5 hours, preferably between 1 to 5 hours;
  • the oral dosage form microparticulate is constituted by a plurality of microcapsules, containing at least one Active Principle (PA) mainly absorbed in the parts high of the gastrointestinal tract - excluding perindopril -, these microcapsules being of the type of those: constituted by particles of PA each covered with at least one coating film, this coating film consisting of a composite material:
  • PA Active Principle
  • At least one hydrophilic polymer A carrying ionized groups at neutral pH At least one hydrophilic polymer A carrying ionized groups at neutral pH
  • At least one hydrophobic compound B O and representing a mass fraction (% weight relative to the total mass of the microcapsules) ⁇ 40; of diameter less than 2000 microns and preferably between 200 and 800 microns and, more preferably still, between 200 and 600 microns; characterized in that their coating film is constituted by a composite based on A and B, in which: " ⁇ the weight ratio B / A, is between 0.2 and 1.5, preferably between 0, 5 and 1,
  • the hydrophobic compound B is selected from products crystallized in the solid state and having a melting temperature T ⁇ > 40 ° C, preferably Ta ⁇ 50 ° C, and more preferably still 40 ° C ⁇ T ffl ⁇ 90 ° vs.
  • the hydrophilic polymer A is chosen from:
  • Preferred polymers A are copolymers of (meth) acrylic acid and alkyl (e.g. methyl) esters of (meth) acrylic acid.
  • These copolymers which are for example of the type sold by the company ROHM PHARMA POLYMERS under the registered trademarks EUDRAGIT® of the L and S series (such as for example the EUDRAGIT® LlOO, S 100, L30D-55 and L 100-55) , are (co) polymers, enteric, anionic and soluble in aqueous medium at pH higher than those found in the stomach.
  • compound B is chosen from the following group of products: vegetable waxes taken alone or in mixtures with one another, such as those sold under the brands DYNASAN® P60; DYNASAN ® 116, among others; hydrogenated vegetable oils taken alone or as a mixture between them; preferably selected from the group comprising: hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated palm oil and mixtures thereof; - mono and / or di and / or tri esters of glycerol and of at least one fatty acid, preferably behenic acid, taken alone or as a mixture between them; and their mixtures.
  • the mechanism for triggering the release of PA without variation in pH, after a predetermined time of residence in the stomach, results in particular from the control of the rate of hydration of the microcapsules and / or the dissolution of one or more several components of microcapsules.
  • the hydration of the microcapsule can be controlled: o by the presence, in the microcapsules, of hydrophilic products which make it possible to adjust the osmotic pressure or to cause swelling of the microcapsules, o or by adjusting the water permeability of the coating film; o or by the creation of a microporosity in the coating film, o or even by the hydration or the dissolution of a compound of the coating film.
  • the absorption window of which is limited to the upper parts of the gastrointestinal tract it is particularly advantageous for the delayed-release then controlled form to be a plurality of microcapsules.
  • the dose of AP to be administered is distributed among a large number of microcapsules (typically 10,000 for a dose of 500 mg) and therefore has the following intrinsic advantages:
  • the residence time of the microcapsules in the upper parts of the gastrointestinal tract can be extended, which ensures an increase in the duration of passage of the AP in front of the absorption windows and thus maximizes the bioavailability of the PA.
  • Each microcapsule indeed contains only a very reduced dose of AP. This eliminates the risk of tissue damage by local over-concentration of aggressive PA.
  • microcapsules can be presented in the form of a sachet, capsule or tablet.
  • the dose of PA is high (500 mg or more) the monolithic forms are too large to be easily swallowed. It is therefore particularly advantageous to have a microparticulate form which ensures the delayed and controlled release of the AP which the person skilled in the art can form in the form of disintegrable tablets or sachets.
  • the multimicrocapsular galenic system according to the invention makes it possible to ensure in a safe manner a delayed and controlled release of the AP in the TGI, by virtue of two triggers and thus to evade the inter and intra individual variability of the conditions of gastric emptying, all by being economically viable and easy to ingest (optimized compliance).
  • the controlled release phase according to the lag phase is such that the release time of 50% by weight of PA (t ⁇ 2 ) is defined as follows ( in hours):
  • 0.25 ⁇ t ⁇ / 2 ⁇ 35 preferably 0.5 ⁇ t ⁇ / 2 ⁇ 20.
  • the release phase of the in vitro release profile of the PA at constant pH 1.4 has a half-release time which is adjustable.
  • the release phase following the transition from pH 1.4 to pH 6.8, which is carried out without lag time is such that the release time of 50% of the AP (t] / 2 ) is defined as follows (in hours):
  • 0.25 ⁇ t I / 2 ⁇ 20 preferably 0.5 ⁇ t 1 2 ⁇ 15.
  • the microcapsules according to the invention comprise a single composite coating film AB. This simplifies their preparation and limits the coating rate.
  • the PA is deposited on a neutral core of diameter between 200 and 800 microns and preferably between 200 and 600 microns.
  • the hydrophilic neutral core can contain sucrose and / or dextrose and / or lactose, or even be constituted by a microsphere of cellulose.
  • the coating of the microcapsules can comprise, in addition to the essential constituents A and B, other conventional ingredients known to those skilled in the art, such as in particular:
  • plasticizers such as for example dibutylsébaçate;
  • hydrophilic compounds such as for example cellulose and its derivatives or polyvinylpyrrolidone and its derivatives; " And their mixtures.
  • the PA is deposited by techniques known to those skilled in the art, for example the spray coating technique in a fluidized air bed, on neutral cores of diameter between 200 and 800 microns and preferably 200 and 600 microns.
  • the coating monolayer represents at most 40%, preferably at most 30% by weight of the microcapsules.
  • Such a limited coating rate makes it possible to produce galenical units each containing a high dose of active principle, without exceeding an unacceptable size with regard to swallowing. The observance and therefore the success of the treatment can only be improved.
  • the AP of the microcapsules according to the invention is absorbable essentially in the upper parts of the gastrointestinal tract and it is advantageously chosen from one of the families of the following active substances: antiulcer, antidiabetic, anticoagulant, antithrombic, lipid-lowering, antiarrhythmic , vasodilators, antianginal agents, antihypertensives, vasoprotectors, fertility promoters, inducers and inhibitors of uterine labor, contraceptives, antibiotics, antifungals, antivirals, anticancer drugs, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-epileptics, antiparkinsonian drugs, neuroleptics, hypnotics, psycholytics, anxiolytics, antimigraine, antidepressants, cough suppressants, antihistamines or antiallergics.
  • the AP is selected from the following compounds: metformin, acetylsalicylic acid, amoxicillin, pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indomethacine, dometlofen, diclofenacirofenol, valentolacenol, esteriazol , sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazepine, ranitidine, enalapril, simvastatin, fluoxetine, alprazolam, famotidine, ganci
  • microparticulate oral dosage form according to the invention can be a tablet, advantageously orodispersible, a powder or a capsule.
  • microcapsules described above can be used for the manufacture of new pharmaceutical or dietetic preparations of various APs, having optimized therapeutic or dietary performance and preferably in the form of advantageously disintegrable tablets and more preferably still orodispersible, powders or capsules.
  • microcapsules are all the more advantageous in that they are also perfectly tolerated by the organism, in particular at the gastric level and moreover can be obtained easily and economically.
  • the present invention further relates to these new pharmaceutical or dietetic preparations as such, original in their structure, presentation and composition.
  • Such pharmaceutical or dietetic preparations are administered per os, preferably in single daily doses.
  • microcapsules may be advantageous to mix, in the same capsule, the same tablet or the same powder, at least two types of microcapsules with different release kinetics but included within the characteristic framework of the invention. It is also possible to mix the microcapsules according to the invention with a certain amount of AP immediately available in the body.
  • microcapsules containing different APs It is also possible to combine microcapsules containing different APs.
  • another object of the invention is a galenic system (pharmaceutical or dietetic), preferably in the form of a tablet, advantageously disintegrable and more preferably still orodispersible, of powder or of capsule, characterized in that it comprises microcapsules , as described above.
  • the invention relates to the use of microparticles as defined above, for the preparation of oral microparticulate, pharmaceutical or dietetic dosage forms, preferably in the form of advantageously orodispersible tablets, powders or capsules.
  • the invention also relates to a method of therapeutic treatment characterized in that it consists of an ingestion according to a determined dosage, of a medicament comprising the microcapsules as defined above.
  • FIG. 2 represents the in vitro release profiles of the microcapsules of Example 2, at pH 1.4: - • -, and at pH 1.4 for 2 hours then at pH 6.8 from 2 hours: - Q -, in% by weight (% D) of acyclovir as a function of time T in hours;
  • FIG. 3 represents the in vitro release profiles of the microcapsules of Example 3, at pH 1.4: - B - and at pH 6.8: - Q -:, in% by weight (% D) of metformin in function of time T in hours.
  • Example 1 Preparation of microcapsules leading to a delayed and prolonged release of metformin, HC1 with a double mechanism
  • microcapsules were tested in a type II dissolutest in accordance with the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm in the following media: a) HCl at pH 1.4 b) HCl at pH 1.4 for 3 hours then buffer medium KH 2 P0 4 / NaOH at pH 6.8
  • the release profiles are presented in FIG. 1.
  • microcapsules were tested in a type II dissolutest in accordance with the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm in the following media: c) HCl at pH 1.4 d) HCl at pH 1.4 for 3 hours then buffer medium KH 2 P0 4 / NaOH at pH 6.8
  • the release profiles are presented in FIG. 2.
  • the release profile of Acyclovir obtained at pH 1.4 is characteristic of a delayed and prolonged release, with a double release trigger mechanism.
  • microcapsules were tested in a type II dissolutest in accordance with the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm in the following media: e) HCl at pH 1.4 f) buffer medium KH 2 P0 4 / NaOH at pH 6.8
  • the release profiles are presented in FIG. 3.

Abstract

L'invention conceme un système microparticulaire à libération retardée controlée de principes actifs (PA) dont la fenêtre d'absorption in vivo est essentiellement limitée aux parties hautes du tractus gastro-intestinal, ce système étant destiné à une administration par voie orale. Le but de l'invention est de foumir un système assurant la libération du PA de fasçon certaine grâce à un double mécanisme de libération "temps dépendant" et "pH dépendant".Pour atteindre ce but, l'invention proposé une forme galénique orale multimicrocapsulaire conçue de telle sorte que son efficacité thérapeutique soit garantie, et dans laquelle la libération du PA est régie par un double mécanisme de déclenchement de la libération: "temps déclenchant" et "pH déclenchant" Ce système est constitue de microcapsules (200 a 600 microm) comprenant un coeur en PA recouvert d'une pellicule d'enrobage (maximum 40% en poids) comprenant un polymère hydrophile A (Eudragit3 L) et un composé B hydrophobe (cire végétale température de fusion = 40-90°C), avec B/A compris entre 0,2 et 1,5. Ces microcapsules ont un comportement de dissolution in vitro tel qu'a pH 1,4 constant, on observe une phase de latence comprise entre 1 et 5 heures suivie d'une libération du PA et tel que le passage de pH 1,4 à pH 6,8 entraîne une libération du PA sans temps de latence in vitro.

Description

FORME GALENIQUE ORALE MICROP ARTICULAIRE POUR LA LIBERATION RETARDEE ET CONTROLEE DE PRINCIPES ACTIFS PHARMACEUTIQUES
Le domaine de la présente invention est celui des systèmes microparticulaires à libération retardée et contrôlée de principe(s) actif(s) PA, destinés à une administration par voie orale.
Les PA envisagés dans la présente invention sont ceux qui ont une absorption essentiellement limitée aux parties hautes du tractus gastro-intestinal, situées en amont du colon (de la jonction iléo-coecale), et qui représentent une grande majorité des principes actifs pharmaceutiques . Plus précisément, l'invention se rapporte à une forme galénique microparticulaire à libération retardée et contrôlée pour laquelle la phase de libération contrôlée est déclenchée de façon certaine grâce à un double mécanisme : libération "temps dépendant" déclenchée au bout d'une certaine durée de séjour dans l'estomac et libération "pH dépendant" déclenchée par un changement de pH lors de l'entrée des particules dans le petit intestin et qui débute sans temps de latence. Les microparticules de la présente invention sont des microcapsules contenant au moins un Principe Actif (PA) -à l'exclusion du Périndopril -, de granulométrie comprise entre 100 et 1 200 microns individuellement recouvertes par une pellicule d'enrobage permettant la libération retardée et contrôlée du PA.
Les systèmes à libération retardée et contrôlée de PA sont particulièrement utiles lorsqu'il est souhaitable, pour des raisons de chronobiologie, que le PA soit "bioabsorbé" à une heure précise de la journée afin d'être en phase avec le cycle circadien. Cette approche est appropriée aux traitements du cancer, de l'hypertension, de l'administration de drogues anti inflammatoires ou de la régulation de la glycémie dans le traitement des diabètes. Il peut être par exemple avantageux que le PA soit bioabsorbé très tôt le matin afin d'assurer une couverture thérapeutique au réveil du patient sans pour autant le contraindre à un réveil prématuré. Pour ce faire, le système galénique ingéré par le patient, par exemple le soir après le repas, doit permettre une libération retardée du PA.
Cependant, la première règle imposée au galéniste est de garantir que le médicament prescrit sera absorbé par le patient. Dans le cas d'une forme à libération retardée, il est donc crucial d'avoir une totale garantie de libération du principe actif à un instant déterminé de façon à obtenir l'effet thérapeutique. Or, force est de constater que les formes à libération retardée ne peuvent assurer de façon certaine la libération du PA dans un délai prescrit. Ce problème devient particulièrement aigu dans le cas, où il est vital pour le patient que cette libération ait effectivement lieu, comme par exemple celui du traitement des maladies cardiovasculaires ou du diabète. En effet, de manière conventionnelle, les formes à libération retardée sont obtenues par revêtement du PA par une couche de polymère entérique par exemple de copolymère d'acide méthacrylique et d'ester méthylique d'acide méthacrylique: EUDRAGIT®L. Ce type de revêtement entérique est connu pour présenter une perméabilité réduite dans les conditions de pH acide de l'estomac et se dissoudre lorsque le pH remonte à une valeur proche de celle régnant dans le petit intestin, libérant ainsi le PA. Cependant, la variabilité intra et interindividuelle des conditions de pH gastrique et de la durée de la vidange gastrique ne permettent pas d'assurer de façon certaine la libération du PA après une durée déterminée.
Les systèmes à libération retardée purement "temps dépendant" c'est à dire pour lesquels la libération du PA se déclenche au bout d'une durée déterminée de séjour dans le tractus gastrointestinal ne sont pas non plus satisfaisants. En effet, du fait de la variabilité intra et inter individuelle du temps de résidence gastrique, la libération du PA peut se produire après que celui ci soit passé devant sa fenêtre d'absorption, qui est localisée pour une majorité des PA dans la partie haute du tractus gastro-intestinal. La biozabsorption peut ainsi être très faibles voire nulle.
Dans ce contexte, il serait, particulièrement-avantageux de disposer d'une forme galénique à libération retardée et contrôlée du PA permettant d'assurer de façon certaine la libération du PA grâce à un double mécanisme de déclenchement de la libération du PA : libération "temps dépendant" déclenchée au bout d'une durée contrôlée dans l'estomac, sans changement de pH, et libération "pH dépendant" déclenchée par une remontée du pH lorsque la forme galénique pénètre dans l'intestin. Ces deux facteurs déclencheurs de la libération de PA mis en série conféreraient au système galénique une grande sécurité d'emploi. La libération du PA serait ainsi garantie après un temps de latence préréglé, même si la variation de pH n'est pas intervenue comme déclencheur, c'est-à-dire même si la forme galénique n'est pas passée de l'estomac dans l'intestin.
Afin de minimiser la variabilité interindividuelle de l'absorption du PA, il est nécessaire d'ajuster le temps de latence précédant la libération du PA dans l'estomac en prenant en considération les conditions physiologiques du tractus gastro-intestinal chez l'homme. D'après les résultats bien connus de Davis et al., J. of Controlled Release, 2, 27-38 (1985), le temps de résidence dans l'estomac d'une préparation est très variable, de l'ordre de 0,5 à 10 heures. Il serait donc particulièrement avantageux de disposer d'une forme galénique libérant le principe actif dans l'estomac après un temps de latence donné, constant et compris dans cet intervalle 0,5-10 heures de façon à ce que, d'un individu à l'autre, ou même d'un jour à l'autre pour le même individu, le temps d'action du médicament soit le même. En outre, afin d'optimiser la biodisponibilité des PA dont l'absorption est limitée principalement aux parties hautes du tractus gastro-intestinal, il serait avantageux que la libération "pH dépendante" dans l'intestin s'effectue sans temps de latence car sinon, le PA ne sera pas libéré dans sa fenêtre d'absorption et par voie de conséquence, le patient ne sera pas traité.
Un autre intérêt unique d'un tel système serait de permettre d'obtenir, par mélange avec une forme galénique à libération immédiate de PA, ou encore par mélange avec une autre forme galénique à libération retardée et contrôlée de PA, des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération de PA (un seul ou plusieurs PA identiques ou différents) ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique du PA constant.
Il serait aussi avantageux que la forme à libération retardée et contrôlée soit constituée d'une pluralité de microcapsules de diamètre inférieur à 2000 microns. En effet, pour une telle forme, la dose de PA à administrer se répartit entre un grand nombre de microcapsules (typiquement 10 000_ pour une dpsejde 5.00. _mg)_et présente-de. ce -fait-les avantages intrinsèques suivants : • _Le temps de_s_éj.Q.ur .des . microcapsules- dans les parties hautes du tractus gastrointestinal peut être prolongé, ce qui assure un accroissement de la durée de passage du PA devant les fenêtres d'absorption et maximise ainsi la biodisponibilité du PA. • La mise en oeuvre d'un mélange de microcapsules de profils de libération retardée et contrôlée différents, permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique du PA constant.
• La sensibilité à la variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange, qui s'effectue ici sur un.grand nombre.de particules est statistiquement plus reproductible.
• On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée en PA : " dose dumping ". Chaque microcapsule ne contient en effet qu'une dose très réduite en PA. On s'affranchit ainsi du risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de PA agressif. « Il est possible de combiner plusieurs formes galéniques (libération immédiate et/ou retardée et/ou prolongée) comportant un ou plusieurs principes actifs, dans ces systèmes "multimicrocapsulaires".
• Il est possible de présenter ces microcapsules sous forme de sachet, gélule ou comprimé. Dans les cas où la dose de PA est élevée (500 mg ou plus) les formes monolithiques sont de trop grandes dimensions pour être facilement avalées. Il est alors particulièrement intéressant de disposer d'une forme microparticulaire qui assure la libération retardée et contrôlée du PA que l'homme de l'art peut mettre en forme de comprimés délitables ou de sachets.
Enfin, il serait également souhaitable que la pellicule d'enrobage autour des microcapsules soit de faible épaisseur. En effet, un enrobage de forte épaisseur aurait plusieurs conséquences négatives :
(a) la fraction massique en excipient dans la forme galénique serait trop élevée, d'où une masse de médicament trop importante pour être avalée aisément et donc, in fine, des problèmes d'observance qui mettent en péril le succès du traitement ; (b) le temps de fabrication des microcapsules serait très long.
En définitive, il serait donc particulièrement intéressant de disposer d'une forme galénique orale microparticulaire à libération retardée et contrôlée de PA, ayant simultanément les propriétés suivantes : • la.libér.atjon.du PA peut se déclencher-d deux façons : -- • - . _ . . -.
• par libération dépendante du temps également dénommée "temps dépendant" lorsque la . _. -durée de séjour des particules-dans l-estomac excède une durée de 5 heures y-
• par libération dépendante d'une variation de pH, également dénommée "pH dépendant", qui débute sans temps de latence lorsque le système pénètre dans l'intestin et que le pH s'accroît. Ces deux facteurs déclencheurs de la libération de PA mis en série garantissent la libération du PA après un temps de latence préréglé, même si la variation de pH n'est pas intervenue comme déclencheur ;
• elle est constituée d'une pluralité de microcapsules de PA enrobé, de petite taille ;
• la fraction massique en excipients d'enrobage est limitée.
La libération retardée ou contrôlée de PA a fait l'objet de nombreux travaux.
Ainsi, la demande PCT W0-A-96/11675 décrit des microcapsules pour l'administration per os de principes actifs médicamenteux et/ou nutritionnels (PA), dont la taille est inférieure ou égale à 1000 μm. Ces microcapsules sont constituées par des particules qui sont enrobées par un matériau d'enrobage constitué par un mélange d'un dérivé polymérique fïlmogène (éthylcellulose), d'un agent plastifiant hydrophobe (huile de ricin), d'un agent tensioactif et/ou lubrifiant (stéarate de magnésium) et d'un polymère azoté (PolyVinylPyrrolidone : PVP). Ces microcapsules sont également caractérisées par leur aptitude à séjourner longtemps (au moins 5 heures) dans l'intestin grêle et à permettre, lors de ce séjour, l'absoφtion du PA sur une période supérieure au temps de transit naturel dans l'intestin grêle. Les microcapsules selon cette demande n'apportent pas de solution au problème particulier de la libération retardée et contrôlée de PA, avec un déclenchement "temps dépendant" et "pH dépendant" du PA.
La demande FR-A-00 14876 décrit un médicament de traitement des diabètes de type IL comprenant plusieurs milliers de microcapsules d'anti-hyperglycémiques (metformine) constituées chacune par un coeur comportant au moins un anti-hyperglycémique et par une pellicule d'enrobage (e.g acide stéarique et éthylcellulose) appliquée sur le coeur et permettant la libération prolongée in vivo de l'anti-hyperglycémique. Ces microcapsules ont une granulométrie comprise entre 50 et 1000 μm.
Cette demande FR-A-00 14876 n'indique pas comment obtenir la libération retardée et contrôlée de PA, avec un déclenchement "temps dépendant" et "pH dépendant" du PA.
La demande de brevet européen EP-A-0 609 961 divulgue des granulés oraux de morphine, permettant la libération contrôlée du PA s'accélérant par la remontée du pH. Ces granulés comportent :
..-. .un cœur en.sucre_(φ.= 100-à- 1700 μm), - - enrobé d'une couche d'actif avec un liant (PVP ou HydroxyPropyl-MéthylCellulose : HPMC), - et une enveloppe extérieure à base :
* d'un polymère insoluble indépendamment du pH (éthylcellulose ou copolymère d'ester méthacrylique et de méthacrylate d'ammonium: EUDRAGIT® RS pu RL), d'un polymère entérique insoluble à pH acide (copolymère d'acide méthacrylique et d'ester méthylique d'acide méthacrylique: EUDRAGIT® L), * d'un composant partiellement . soluble à pH acide (polyéthylène.--glycol, PVP,
HPMC, Alcool PolyVinylique: APV),
* éventuellement un plastifiant (diéthylphtalate),
* et éventuellement une charge (talc).
Les fractions massiques en PA sont par exemple: 41 %, 38 %, 29 %, et les fractions massiques en enveloppe extérieure e.g. : 14,1 %, 21,5 %, et 12,3 % (poids).
La libération du PA est présente à tout pH et s'amplifie lorsque le pH passe de pH 1,2 à pH 7,5. Il s'agit donc d'une forme à libération prolongée et non retardée.
L'article de H. YOSHINO intitulé "Design and évaluation of time-controlled release
Systems for site-specific oral drug delivery to the GI tract" paru dans current status on targeted drug delivery to the GI tract, Capsugel library, Symp. Ser., Short Hills 22/04, London 6/05, Tokyo
14/05, p.185- 190, (1993), décrit des systèmes galéniques multiparticulaires oraux à libération retardée et contrôlée, induite par un acide organique et par le temps de séjour dans le TGI. Ces 03/030878
systèmes sont constitués de microcapsules de 1000 μm comportant un cœur neutre en sucre enrobé d'une couche d'actif mélangé avec un acide organique (acide succinique) et une couche externe en copolymère d'ester méthacrylique et de méthacrylate d'ammonium (EUDRAGIT® RS). L'acide organique est décrit comme permettant une libération rapide du PA après la phase de latence ; Cet acide organique est transporté par l'eau ayant pénétré dans les microcapsules dans la couche externe entérique. Il concourt alors à la modification de la perméabilité de l'enrobage, pour permettre la diffusion rapide du PA hors des microcapsules. La présence de cet acide, en contact intime avec le PA peut être préjudiciable à ce dernier.
Le brevet US-B-6,033,687 décrit une formulation constituée par un mélange de deux types de granulés (φ = 1,4 mm) à base de diltiazem : des granulés à temps de latence court et des granulés à temps de latence long. Les profils de libération sont mesurés à pH 1. Ces granulés comprennent : - un cœur neutre en sucre (φ= 0,5-1,5 mm), ^ une couche de _diltiazem asspcié . -à ...un — liant-- (hydroxypropylcellulose, carboxyméthylcellulose, éthylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alginate, EUDRAGIT), >- une couche externe, unique à base de lubrifiant (talc), de deux copolymères d'ester méthacrylique et de méthacrylate d'ammonium (EUDRAGIT® RS et EUDRAGIT'® RL ; d'un tensioactif (laurylsulfate de sodium) et d'un plastifiant (triéthylcitrate).
Dans les granulés à temps de latence court, la fraction massique de l'enrobage représente 12,3 % contre 30,3 % dans les granulés à temps de latence long. Cette technique ne permet cependant pas d'obtenir des temps de latence longs pour des taux de pelliculage inférieurs à 30 %. Par ailleurs, compte tenu de la variabilité intra et inter individuelle du temps de résidence gastrique, ce système à libération retardée, "temps dépendant" peut libérer le PA après que celui-ci soit passé devant sa fenêtre d'absoφtion. Il en résulte une perte importante de biodisponibilité.
Le brevet EP-B-0263 083 décrit une composition de revêtement de microcapsules permettant d'obtenir un profil de libération de PA d'ordre zéro et reproductible. Cette composition de revêtement est composée d'un mélange :
O d'un polymère durcisseur assurant la tenue mécanique du revêtement et pouvant être e.g. : éthylcellulose ou copolymère(s) de l'acide méthacrylique (EUDRAGIT® E, L, S ou RS), O d'un composé lipophile, e.g. : acide stéarique ou paraffine, O et de talc. Cette composition de revêtement est présente dans les microcapsules à raison de 15 à 35 % en poids, par exemple. Les ratios polymère durcisseur / composé lipophile sont par exemple de 44 et 42 % respectivement dans les exemples 4 et 5.
Les profils obtenus sont des profils sans temps de latence de durée variable. Il n'est ni enseigné, ni mentionné comment obtenir un profil à libération retardée et contrôlée déclenchée au terme du temps de latence et/ou par une variation du pH.
La demande WO-A-01/58424 Al divulgue des microcapsules "flottantes" enrobées d'un revêtement entérique par exemple à base d' EUDRAGIT® L, de stéarate de magnésium, de talc et d'un plastifiant tel que le dibutylsébaçate. Ce revêtement peut être enveloppé dans une pellicule "bioadhésive" à base de chitosan. Comme tout revêtement entérique, le revêtement entérique selon le document WO-A-01/58424, vise une libération "pH dépendant" et non pas la conjonction d'une libération "temps dépendant" et d'une libération "pH dépendant". Par ailleurs, les figures 1 à 3 de cette demande montrent que le simple objectif de libération "pH dépendant" est très imparfaitement atteint puisque jusqu'à 20 % du PA sont libérés en deux heures seulement à pH acide constant. Les particules décrites dans cette demande flottant dans l'estomac, leur temps de séjour gastrique est décrit comme accru, si bien que l'on peut même craindre l'absence de toute libération "pH déclenchée". Finalement, la libération s'effectuerait de manière incontrôlée par les fuites parasites de PA dans l'estomac.
La demande de brevet européen EP-A-1 101 490 concerne une préparation pharmaceutique apte à libérer un principe actif dans le gros intestin et plus particulièrement le colon. Cette préparation peut être constituée de comprimés ou de granules comprenant un cœur et un enrobage. Le problème technique à la base de cette invention est de proposer une forme pharmaceutique apte à permettre la libération d'une substance médicinale dans un site ciblé de la partie inférieure du petit intestin, du colon ascendant, du colon transversal, de la partie inférieure du gros intestin. Compte tenu du fait que le temps moyen de séjour dans l'estomac est de 5 heures et que 2 heures supplémentaires sont, en moyenne, nécessaires pour atteindre la partie inférieure du petit intestin, la préparation selon l'EP-A-l 101 490 est conçue pour que la substance médicinale ne se libère pas pendant 5 heures dans les conditions acides simulant l'estomac et seulement après un temps de latence de 2 heures au moins dans un fluide simulant les conditions de pH de l'intestin (cf. notamment revendication 7 EP-A-1 101 490). Il apparaît donc que ce système ciblant les substances médicinales absorbées dans les parties inférieures de l'intestin (colon), n'est pas adapté aux substances médicinales absorbées principalement dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal. En outre, le système selon la demande de brevet européen EP-A-1 101 490, ne prévoit pas la libération du PA selon un double mécanisme de déclenchement de la libération:
- libération dans l'estomac après en temps de latence donné, constant et compris dans l'intervalle 0,5-10 heures (mécanisme "temps dépendant") - et libération sans temps de latence après entrée dans l'intestin (mécanisme "pH dépendant").
Enfin, le problème de la variabilité inter ou intra-individuelle du temps de résidence gastrique n'est pas résolu par la préparation selon l'EP-A-l 101 490.
Ainsi l'art antérieur ne comprend pas de système galénique permettant de retarder et de garantir de façon certaine la libération des PA préférentiellement absorbés dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal, par un double mécanisme de libération:
- libération "temps dépendant" après un temps de latence dans l'estomac ayant pour, caractéristique d'être., donné, constant et compris- dans -l'intervalle 0,5-10 heures -.etjib.ération "pH dépendant"! sans temps de latence. - —
Dans un tel état de la technique, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de fournir un nouveau système galénique multimicroparticulaire pour l'administration orale de principes actifs essentiellement absorbés dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal, ce système étant du type à libération retardée et contrôlée assurant la libération du PA de façon certaine et donc garantissant l'efficacité thérapeutique dudit système, grâce à un double mécanisme de libération "temps dépendant" et "pH dépendant". Ces deux facteurs déclencheurs de la libération de PA mis en série garantissent Ja libération_du PA après un temps de. latence préréglé,
' même si la variation de pH n'est pas intervenue comme déclencheur.
Un objectif essentiel de la présente invention est de proposer une forme galénique formée d'une pluralité de microcapsules permettant de se soustraire à la variabilité inter et intra individuelle de la durée de la vidange gastrique, en libérant le PA à pH 1,4 selon un profil de libération retardée présentant un temps de latence de durée donnée ajustable et comprise entre 0,5 et 10 heures, suivi d'une phase de libération débutant sans temps de latence.
Un objectif essentiel de la présente invention est de proposer une forme galénique formée d'une pluralité de microcapsules permettant d'une part de libérer le PA selon un profil de libération retardée à pH 1,4 avec un temps de latence donné, constant et compris entre 0,5-10 heures et selon un temps de demi libération ty2 compris entre 0,25 et 35 heures, et d'autre part, de libérer le PA lorsque le pH passe de 1,4 à 6,8, et ce sans temps de latence et avec un ty2 compris entre 0,25 et 20 heures.
Un objectif essentiel de la présente invention est contrôlé lorsque le pH passe de 1,4 à 6,8.
Un objectif de la présente invention est de proposer une forme galénique constituée d'un grand nombre, par exemple de l'ordre de plusieurs milliers, de microcapsules, cette multiplicité assurant statistiquement une bonne reproductibilité de la cinétique de transit du PA dans tout le tractus gastro-intestinal, de sorte qu'il en résulte un meilleur contrôle de la biodisponibilité et donc une meilleure efficacité.
.. ' Un objectif essentiel de la présente invention est de proposer une forme galénique formée d'une pluralité de microcapsules enrobées évitant l'emploi de fortes quantités d'enrobant, la fraction massique d'enrobant étant comparable à celle des formes monolithiques.
Un objectif essentiel de la présente invention est de proposer une forme pharmaceutique formée d'une pluralité de m rocapsules, eηrobées_permettant de présenter le PA sous une forme facile à avaler : sachet ou comprimé délitable.
Un objectif essentiel de la présente invention est de proposer une forme pharmaceutique formée d'une pluralité de microcapsules enrobées permettant de mélanger plusieurs principes actifs différents.
Un autre objectif de la présente invention est de proposer une forme pharmaceutique formée d'une pluralité de microcapsules enrobées contenant chacune un cœur neutre.
S'étant fixés les objectifs ci-dessus, parmi d'autres, les inventeurs ont eu le mérite de mettre au point, pour assurer une libération certaine des PA principalement absorbés dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal et une bonne bioabsoφtion des principes actifs pharmaceutiques, un système galénique multimicrocapsulaire : o garantissant l'absoφtion du PA dans sa fenêtre d'absoφtion, laquelle est limitée principalement aux parties hautes du tractus gastro-intestinal; o assurant ainsi une efficacité thérapeutique certaine de ce système ou de cette forme galénique ; o et ayant pour caractéristique essentielle un double déclenchement de la libération de PA. Cela représente un progrès majeur par rapport aux systèmes à libération contrôlée de PA connus jusqu'alors, dans lesquels la libération du PA est déclenchée par un seul facteur : le temps de séjour dans le tractus gastro-intestinal pour certains systèmes, une variation de pH pour d'autres systèmes.
Ainsi, l'invention qui satisfait aux objectifs exposés ci dessus, parmi d'autres, concerne une forme galénique orale microparticulaire à libération retardée et contrôlée d'au moins un PA -à l'exclusion du périndopril-, ce PA ayant une fenêtre d'absoφtion in vivo essentiellement limitée aux parties hautes du tractus gastro-intestinal, ladite forme étant conçue afin de garantir son efficacité thérapeutique en garantissant son absoφtion in vivo et étant caractérisée : - en ce que la libération du PA, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du PA, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac, - et en ce que _sojι^ comportement de_jhssolution_in vitro (r alisé-selon les indications de la pharmacopée européenne 3eme édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides^ : disjLQlu.tes.t_de_ type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min), est tel que :
- à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 5 heures, de préférence comprise entre 1 à 5 heures ;
- le passage, pendant la phase de latence, de pH 1,4 à pH 6,8, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.
. , Suivant un-, ode préféré de .réalisation ..de-., l'invention, ~ -la -forme galénique orale microparticulaire est constituée par une pluralité de microcapsules, contenant au moins un Principe Actif (PA) principalement absorbés dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal - à l'exclusion du périndopril -, ces microcapsules étant du type de celles : constituées par des particules de PA recouvertes chacune d'au moins une pellicule d'enrobage, cette pellicule d'enrobage étant constituée d'un matériau composite :
O comprenant :
• au moins un polymère hydrophile A porteur de groupements ionisés à pH neutre,
• au moins un composé hydrophobe B ; O et représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microcapsules) < 40 ; de diamètre inférieur à 2000 microns et de préférence compris entre 200 et 800 microns et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 600 microns ; caractérisées en ce que leur pellicule d'enrobage est constituée par un composite à base de A et de B, dans lequel : "^ le ratio pondéral B/A, est compris entre 0,2 et 1 ,5, de préférence entre 0,5 et 1 ,
• le composé B hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion T© > 40°C, de préférence Ta ≥ 50°C, et plus préférentiellement encore 40°C < Tffl < 90°C.
Suivant une caractéristique préférée de l'invention, le polymère hydrophile A est choisi parmi :
- les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (e.g méthyle) d'acide (méth)acrylique (EUDRAGIT ® S ou L) et leurs mélanges les dérivés de la cellulose , de préférence : cellulose acétate et/ou phtalate. hydroxypropylméthylcellulose phtalate, hydroxypropylméthylcellulose acétate et/ou succinate ;
- et leurs mélanges^.
Les polymères A préférés sont des copolymères d'acide (méth)acrylique et d'esters alkyle (e.g. méthyle) d'acide (méth)acrylique. Ces copolymères, qui sont par exemple du type de ceux commercialisés par la société ROHM PHARMA POLYMERS sous les marques déposées EUDRAGIT® des séries L et S (comme par exemple les EUDRAGIT® LlOO, S 100, L30D-55 et L 100-55), sont des (co)polymères, entériques, anioniques et solubles en milieu aqueux à des pH supérieurs à ceux rencontrés dans l'estomac.
Suivant une autre caractéristique préférée de l'invention, le composé B est choisi parmi le groupe de produits suivants : cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles , telles que celles commercialisées sous les marques DYNASAN ® P60; DYNASAN ® 116, entre autres; huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles ; de préférence choisies dans le groupe comprenant : l'huile de coton hydrogénée, l'huile de soja hydrogénée, l'huile de palme hydrogénée et leurs mélanges; - mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras, de préférence l'acide béhénique, pris à eux seuls ou en mélange entre eux ; et leurs mélanges. Le mécanisme de déclenchement de la libération du PA sans variation de pH, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac, résulte notamment du contrôle de la vitesse d'hydratation des microcapsules et/ou de la dissolution d'un ou plusieurs composants des microcapsules. Par exemple, et sans vouloir être limitatif, l'hydratation de la microcapsule peut être contrôlée : o par la présence, dans les microcapsules, de produits hydrophiles qui permettent d'ajuster la pression osmotique ou de provoquer un gonflement des microcapsules, o ou par le réglage de la perméabilité à l'eau de la pellicule d'enrobage; o ou par la création d'une microporosité dans la pellicule d'enrobage, o ou même par l'hydratation ou la dissolution d'un composé de la pellicule d'enrobage.
L'un des avantages déterminants du système galénique multimicrocapsulaire, à libération retardée et contrôlée de PA, _selon _l'in entipn, , _est_de_fai£e_intervenir in.vivo deux facteurs déclencheurs de la libération du PA dans le tractus gastro-intestinal, à savoir :
- la durée de séjour dans l'estomac : libération "temps déclenchée",
- la variation de pH : libération "pH déclenchée".
Ces deux facteurs déclencheurs de la libération de PA sont en série, ,de sorte qu'ils confèrent au système galénique une grande sécurité d'emploi. La libération du PA est ainsi garantie après un temps de latence préréglé, même si la variation de pH n'est pas intervenue comme déclencheur. Les problèmes de variabilité interindividuelle sont ainsi surmontés. L'efficacité thérapeutique du médicament comprenant un tel système galénique est assurée, en respectant une chronobiologie prédéterminée et adaptée à la performance thérapeutique visée.
En outre, pour les PA considérés dans la présente invention dont la fenêtre d'absoφtion est limitée aux parties hautes du tractus gastro-intestinal, il est particulièrement avantageux que la forme à libération retardée puis contrôlée soit une pluralité de microcapsules. En effet, pour une telle forme, la dose de PA à administrer se répartit entre un grand nombre de microcapsules (typiquement 10 000 pour une dose de 500 mg) et présente de ce fait les avantages intrinsèques suivants :
• Le temps de séjour des microcapsules dans les parties hautes du tractus gastrointestinal peut être prolongé, ce qui assure un accroissement de la durée de passage du PA devant les fenêtres d'absoφtion et maximise ainsi la biodisponibilité du PA.
• La mise en oeuvre d'un mélange de microcapsules de profils de libération retardée et contrôlée différents, permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique du PA constant.
• La variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange qui s'effectue ici sur un grand nombre de particules est statistiquement plus reproductible. « On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée en PA : "dose dumping ".
Chaque microcapsule ne contient en effet qu'une dose très réduite en PA. On s'affranchit ainsi du risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de PA agressif.
• Il est possible de présenter ces microcapsules sous forme de sachet, gélule ou comprimé. Dans les cas où la dose de PA est élevée (500 mg ou plus) les formes monolithiques sont de trop grandes dimensions pour être facilement avalées. Il est alors particulièrement intéressant de disposer d'une forme microparticulaire qui assure la libération retardée et contrôlée du PA que l'homme de l'art peut mettre en forme de comprimés délitables ou de sachets.
Le système galénique multimicrocapsulaire selon l'invention permet d'assurer de manière sûre une libération retardée et contrôlée du PA dans le TGI, grâce à deux déclencheurs et de se soustraire ainsi à la variabilité inter et intra individuelle des conditions de la vidange gastrique, tout en étant viable économiquement et facile à ingérer (observance optimisée).
Selon une caractéristique particulièrement avantageuse du mode de réalisation préféré, à pH constant 1 ,4, la phase de libération contrôlée suivant la phase de latence est telle que le temps de libération de 50 % poids de PA (tι 2 ) se définit comme suit (en heures) :
0,25 < tι/2 < 35 de préférence 0,5 < tι/2 ≤ 20.
En pratique, la phase de libération du profil de libération in vitro du PA à pH 1,4 constant, possède un temps de demi-libération qui est ajustable.
Selon une autre caractéristique intéressante du mode de réalisation préféré, la phase de libération suivant le passage de pH 1,4 à pH 6,8, qui s'effectue sans temps de latence, est telle que le temps de libération de 50 % du PA (t]/2) se définit comme suit (en heures) :
0,25 < tI/2 < 20 de préférence 0,5 < t1 2 < 15.
De préférence, les microcapsules selon l'invention comprennent une seule pellicule d'enrobage composite AB. Cela simplifie leur préparation et limite le taux d'enrobage. De préférence, le PA est déposé sur un coeur neutre de diamètre compris entre 200 et 800 microns et de préférence compris entre 200 et 600 microns.
Sans que cela ne soit limitatif, le cœur neutre hydrophile peut contenir du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose, ou bien encore être constitué par une microsphère de cellulose.
Avantageusement, l'enrobage des microcapsules peut comprendre outre les constituants essentiels A et B, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment :
• des colorants ;
" des plastifiants comme par exemple le dibutylsébaçate ; " des composés hydrophiles comme par exemple la cellulose et ses dérivés ou la polyvinylpyrrolidone et ses dérivés ; « et leurs mélanges.
Avantageusement, le PA est déposé par les techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, sur des cœurs neutres de diamètre compris entre 200 et 800 microns et de préférence 200 et 600 microns.
Sur le plan quantitatif, la monocouche d'enrobant représente au plus 40 %, de préférence au plus 30 % en poids des microcapsules. Un tel taux limité d'enrobage permet de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose de principe actif, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés.
Qualitativement parlant, le PA des microcapsules selon l'invention est absorbable essentiellement dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal et il est avantageusement choisi parmi l'une des familles de substances actives suivantes : antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti-inflammatoires, analgésiques, anti-épileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques.
On peut également se référer à la liste de principes actifs donnés dans la demande EP-A-0 609 961 aux pages 4 à 8. De manière préférée, le PA est sélectionné parmi les composés suivants : metformine, acide acétylsalicylique, amoxicilline, pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazepine, ranitidine, énalapril, simvastatine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, famciclovir, spironolactone, 5-asa, quinidine, moφhine, pentazocine, paracétamol, oméprazole, métoclopramide et leurs mélanges.
La forme galénique orale microparticulaire selon l'invention peut être un comprimé, avantageusement orodispersible, une poudre ou une gélule.
Les microcapsules décrites ci-dessus peuvent être utilisées pour la fabrication de nouvelles préparations pharmaceutiques ou diététiques de divers PA, ayant des performances thérapeutiques ou diététiques optimisées et se présentant de préférence sous forme de comprimés avantageusement délitables et plus préférablement encore orodispersibles, de poudres ou de gélules.
Ces microcapsules sont d'autant plus intéressantes qu'elles sont en outre parfaitement tolérées par l'organisme, notamment au niveau gastrique et par ailleurs peuvent être obtenues de façon aisée et économique.
La présente invention concerne, en outre, ces nouvelles préparations pharmaceutiques ou diététiques en tant que telles, originales dans leur structure, leur présentation et leur composition. De telles préparations pharmaceutiques ou diététiques sont administrées per os, de préférence par doses journalières uniques.
Il est à noter qu'il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre, au moins deux types de microcapsules à cinétiques de libération différentes mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention. On peut également mélanger les microcapsules selon l'invention avec une certaine quantité de PA immédiatement disponible dans l'organisme.
Il est également envisageable d'associer des microcapsules contenant des PA différents.
En outre, un autre objet de l'invention est un système galénique (pharmaceutique ou diététique), de préférence sous forme de comprimé, avantageusement délitable et plus préférablement encore orodispersibles, de poudre ou de gélule, caractérisé en ce qu'il comprend des microcapsules, telles que décrites supra. Par ailleurs, l'invention vise l'utilisation des microparticules telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules. Enfin, l'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérise en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, d'un médicament comprenant les microcapsules telles que définies ci-dessus.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages.
EXEMPLES
Description des figures :
La figure 1 représente les profils de libération in vitro des microcapsules de l'exemple 1, à pH 1,4 :_ — • — et à pH 1,4 pendant 3 heures puis à pH 6,8 à partir de T = 3 heures: — Q — , en % en poids (% D) de metformine dissoute en fonction du temps T en heures ; La figure 2 représente les profils de libération in vitro des microcapsules de l'exemple 2, à pH 1,4 : — • — , et à pH 1,4 pendant 2 heures puis à pH 6,8 à partir de 2 heures : — Q — , en % en poids (% D) d'acyclovir en fonction du temps T en heures ; La figure 3 représente les profils de libération in vitro des microcapsules de l'exemple 3, à pH 1,4 : — B — et à pH 6,8 : — Q — :, en % en poids (% D) de metformine en fonction du temps T en heures .
EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation de microcapsules conduisant à une libération de metformine, HC1 retardée et prolongée à double mécanisme
75 g de Metformine, HC1 (Chemsource) et 75 g de PVP sont dissous dans 1350 g d'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 850 g de microsphères neutres (NP Pharm). dans un spray coater Glatt® GPCG3. 93,3 g d'huile de palme hydrogénée (Hϋls) -B- et 140 g d'Eudragit® LlOO (Rohm) -A- sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. B/A = 0,66. La solution est pulvérisée sur 700 g de microparticules préparées précédemment. Les conditions de pelliculage sont : Température d'entrée : 45°C, débit de pulvérisation : 8-12 g/min, pression d'atomisation : 1,5 bar. Les microcapsules ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants : a) HCl à pH l,4 b) HC1 à pH 1 ,4 pendant 3 heures puis milieu tampon KH2P04 / NaOH à pH 6,8 Les profils de libération sont présentés sur la figure 1.
Ces profils sont caractéristiques d'une libération retardée puis prolongée à double mécanisme : absence de libération pendant 2 heures suivie par une libération prolongée sans changement de pH et suivie enfin par une libération accélérée par le changement de pH.
Exemple 2 : Préparation de microcapsules conduisant à une libération d'Acyclovir retardée et prolongée à double mécanisme
75 g d'Acyclovir et 75 g de PolyvinylPyroolidone PLASDONE® K29/32 sont dissous dans 833 g d'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 850 g de microsphères neutres (NP
Pharm). dans un spray coater Glatt® GRCG3 - • —
93,3 g d'huile de palme hydrogénée (Hùls) -B- et 140 g d'EUDRAGIT® LlOO (Rohm) - A- sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. B/A = 0,66. La solution est pulvérisée sur 700 g de microparticules préparées précédemment. Les conditions de pelliculage sont : Température d'entrée : 45°C, débit de pulvérisation : 8-12 g/min, pression d'atomisation : 1,5 bar.
Les microcapsules ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants : c) HCl à pH l,4 d) HC1 à pH 1 ,4 pendant 3 heures puis milieu tampon KH2P04 / NaOH à pH 6,8 Les profils de libération sont présentés sur la figure 2.
Le profil de libération de l'Acyclovir obtenu à pH 1,4 est caractéristique d'une libération retardée et prolongée, à double mécanisme de déclenchement de la libération.
Exemple 3 : Préparation de microcapsules conduisant à une libération de metformine, HC1 retardée et prolongée à double mécanisme
105 g d'huile de palme hydrogénée (Hûls) -B-, 30 g de dibutyl sébaçate et 165 g d'Eudragit® LlOO (Rohm) -A- sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. B/A = 0,64. La solution est pulvérisée sur 700 g de granulés de Metformine (95,5% Metformine / 4,5% PVP). Les conditions de pelliculage sont : Température d'entrée : 45°C, débit de pulvérisation : 8-12 g/min, pression d'atomisation : 1,5 bar. Les microcapsules ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min dans les milieux suivants : e) HCl à pH l,4 f) milieu tampon KH2P04 / NaOH à pH 6,8 Les profils de libération sont présentés sur la figure 3.
Ces profils sont caractéristiques d'une libération retardée puis prolongée à double mécanisme : absence de libération pendant 2 heures à pH acide et libération rapide à pH neutre.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Forme galénique orale microparticulaire à libération retardée et contrôlée d'au moins un PA -à l'exclusion du périndopril-, ce PA ayant une fenêtre d'absoφtion in vivo essentiellement limitée aux parties hautes du tractus gastro-intestinal, ladite forme étant conçue afin de garantir son efficacité thérapeutique en garantissant son absoφtion in vivo et étant caractérisée :
- en ce que la libération du PA, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du PA, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac,
- et en ce que son comportement de dissolution in vitro (réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 3eme édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min), est tel que :
- à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 5 heures, de préférence comprise entre 1 à 5 heures ;
- le passage, pendant la phase de latence, de pH 1,4 à pH 6,8, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.
2 - Forme galénique selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend des microcapsules "réservoir" contenant au moins un Principe Actif (PA) -à l'exclusion du périndopril-, ces microcapsules étant du type de celles :
* constituées par des particules de PA recouvertes chacune d'au moins une pellicule d'enrobage, cette pellicule d'enrobage étant constituée d'un matériau composite :
O comprenant :
• au moins un polymère hydrophile A porteur de groupements ionisés à pH neutre,
• au moins un composé hydrophobe B ; O et représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microcapsules) < 40 ; de diamètre inférieur à 2000 microns et de préférence compris entre 200 et 800 microns et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 600 microns ; caractérisées en ce que leur pellicule d'enrobage est constituée par un composite à base de A et de B, dans lequel :
• le ratio pondéral B/A, est compris entre 0,2 et 1,5 , de préférence entre 0,5 et 1,0, •^ le composé B hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide, et ayant une température de fusion Tœ > 40°C, de préférence TfB > 50°C, et plus préférentiellement encore 40°C < Tffl < 90°C.
3 - Forme galénique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le polymère hydrophile A est choisi parmi :
- les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (e.g méthyle) d'acide
(méth)acrylique et leurs mélanges; - les dérivés de la cellulose, de préférence : cellulose acétate et/ou phtalate, hydroxypropylméthylcellulose phtalate, hydroxypropylméthylcellulose acétate et/ou succinate ; - et leurs mélanges.
4 - Forme galénique selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que le composé B est choisi parmi le groupe de produits suivants : cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles ; huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles ; de préférence choisies dans le groupe comprenant : l'huile de coton hydrogénée, l'huile de soja hydrogénée, l'huile de palme hydrogénée et de tous mélanges entre-elles .
- mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras, de préférence l'acide béhénique, pris à eux seuls ou en mélange entre eux ;
- et leurs mélanges.
5 - Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que, à pH constant 1 ,4, la phase de libération contrôlée suivant la phase de latence est telle que le temps de libération de 50 % du PA (tι/2) se définit comme suit (en heures) : 0,25 < t1/2 ≤ 35 de préférence 0,5 < t]/2 ≤ 20.
6 - Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la phase de libération suivant le passage de pH 1,4 à pH 6,8, qui s'effectue sans temps de latence, est telle que le temps de libération de 50 % du PA (t1 2) se définit comme suit (en heures) :
0,25 < t1/2 < 20 de préférence 0,5 < t] 2 < 15. 7 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les microcapsules comprennent une seule pellicule d'enrobage composite AB.
8 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le PA est déposé sur un cœur neutre de diamètre compris entre 200 et 800 microns et de préférence compris entre 200 et 600 microns.
9 - Forme galénique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le cœur neutre contienne du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose.
10 - Forme galénique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le cœur neutre soit une microsphère de cellulose.
11 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : . antiιιlcéreux,_antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques.
12 - Forme galénique selon la revendication 11, caractérisées en ce que le PA est choisi parmi les composés .suivants : amoxicilline, metformine, acide acétylsalicylique, pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazepine, ranitidine, énalapril, simvastatine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, famciclovir, spironolactone, 5-asa, quinidine, moφhine, pentazocine, paracétamol, oméprazole, métoclopramide et leurs mélanges.
13 - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle est un comprimé, avantageusement orodispersible, une poudre ou une gélule.
14 - Utilisation des microcapsules telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules.
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IL160795A IL160795A (en) 2001-10-09 2004-03-09 Galenic microparticulate oral formulation for delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
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Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005099671A2 (fr) * 2004-04-19 2005-10-27 Flamel Technologies Forme galénique orale microparticulaire pour la libération prolongée et contrôlée de principes actifs pharmaceutiques
WO2005123134A2 (fr) * 2004-05-14 2005-12-29 Cadila Healthcare Limited Systeme d'administration a liberation controlee pour metformine
WO2006087394A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-24 Flamel Technologies Forme pharmaceutique orale de losartan
WO2006087395A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-24 Flamel Technologies Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
FR2882259A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan
FR2884145A1 (fr) * 2005-04-06 2006-10-13 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale de losartan
WO2006125819A2 (fr) * 2005-05-24 2006-11-30 Flamel Technologies Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesusage
WO2007036671A2 (fr) 2005-09-30 2007-04-05 Flamel Technologies Microparticules enrobees a liberation modifiee d ' au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
JP2008529990A (ja) * 2005-02-08 2008-08-07 フラメル・テクノロジー 誤用防止用の微小粒子状経口薬物形態
WO2010076519A1 (fr) 2008-12-31 2010-07-08 Flamel Technologies Composition comprenant un actif de faible solubilite aqueuse
WO2010136739A2 (fr) 2009-05-29 2010-12-02 Flamel Technologies Compositions pharmaceutiques flottantes à libération contrôlée
WO2010136740A1 (fr) 2009-05-29 2010-12-02 Flamel Technologies Procede de preparation de particules creuses et leurs applications
WO2011064743A1 (fr) 2009-11-26 2011-06-03 Flamel Technologies Polymere de type acrylique ou methacrylique comprenant des greffons alpha-tocopherol
US8445023B2 (en) 2005-11-10 2013-05-21 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
KR20140104341A (ko) 2013-02-20 2014-08-28 주식회사 종근당 제어방출 펠릿으로 된 약제학적 조성물
US8895063B2 (en) 2005-06-13 2014-11-25 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US9089830B2 (en) 2008-12-17 2015-07-28 Dow Corning Corporation Suspensions of silicate shell microcapsules for temperature controlled release
US9675558B2 (en) 2007-04-04 2017-06-13 Sigmoid Pharma Limited Pharmaceutical cyclosporin compositions
US9814684B2 (en) 2002-04-09 2017-11-14 Flamel Ireland Limited Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
US9821024B2 (en) 2010-11-25 2017-11-21 Sigmoid Pharma Limited Immunomodulatory compositions
US9878036B2 (en) 2009-08-12 2018-01-30 Sigmoid Pharma Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
US9950051B2 (en) 2012-07-05 2018-04-24 Sigmoid Pharma Limited Formulations
US10434138B2 (en) 2013-11-08 2019-10-08 Sublimity Therapeutics Limited Formulations
US10993987B2 (en) 2014-11-07 2021-05-04 Sublimity Therapeutics Limited Compositions comprising Cyclosporin

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050005437A (ko) 2002-04-09 2005-01-13 플라멜 테크놀로지스 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제
WO2004084870A1 (fr) * 2003-03-28 2004-10-07 Sigmoid Biotechnologies Limited Forme posologique solide s'administrant par voie orale qui contient des microcapsules sans soudure
US8734850B2 (en) * 2003-11-25 2014-05-27 Flamel Technologies Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form
PL1811979T3 (pl) * 2004-09-27 2009-04-30 Sigmoid Pharma Ltd Mikrokapsułki zawierające metyloksantynę i kortykosteroid
FR2878159B1 (fr) * 2004-11-24 2008-10-17 Flamel Technologies Sa Medicament oral a liberation modifiee d'au moins un principe actif sous forme multimicrocapsulaire
US20080193537A1 (en) * 2005-05-13 2008-08-14 Alpharma, Inc. Morphine Sulfate Formulations
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
EP2051696A2 (fr) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Compositions liquides stables de lévétiracétam et procédés
WO2008070072A2 (fr) * 2006-12-01 2008-06-12 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Formes, compositions de carvédilol, et leurs procédés de préparation
CA2685118C (fr) 2007-04-26 2016-11-01 Sigmoid Pharma Limited Fabrication de minicapsules multiples
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
US20090169622A1 (en) * 2007-12-27 2009-07-02 Roxane Laboratories, Inc. Delayed-release oral pharmaceutical composition for treatment of colonic disorders
FR2930147B1 (fr) * 2008-04-18 2013-02-08 Flamel Tech Sa Forme orale solide dotee d'un double profil de liberation
DK2471518T3 (en) 2009-05-18 2017-12-04 Sigmoid Pharma Ltd COMPOSITION INCLUDING OIL DROPS
FR2951378B1 (fr) * 2009-10-16 2012-06-01 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale solide anti-mesusage et dotee d'un profil specifique de liberation modifiee
EP2549987A4 (fr) 2010-03-24 2015-01-21 Jazz Pharmaceuticals Inc Formes galéniques à libération contrôlée pour des substances médicamenteuses hydrosolubles et hygroscopiques à dose élevée
BR112013017411B1 (pt) 2011-01-07 2022-03-22 Anji Pharma (Us) Llc Uso de uma composição compreendendo metformina ou um sal da mesma
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
EP2481411A1 (fr) * 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Formes galéniques orales pour libération modifiée comportant l'inhibiteur de JAK3 tasocitinib
WO2013035081A2 (fr) * 2011-09-07 2013-03-14 JÄNISCH, Melisa Formulation optimale pour la libération d'un principe actif dans le gros intestin
US10653631B2 (en) 2011-09-07 2020-05-19 Roland SAUR-BROSCH Optimal colon targeting technology
SG11201403873UA (en) 2012-01-06 2014-08-28 Elcelyx Therapeutics Inc Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN110693868A (zh) 2012-01-06 2020-01-17 埃尔舍利克斯治疗公司 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法
MX2015008625A (es) * 2013-01-05 2015-09-23 Elcelyx Therapeutics Inc Composicion de liberacion demorada que comprende biguanida.
US9474699B2 (en) * 2014-03-31 2016-10-25 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compostions and methods for enhancing the topical application of a basic benefit agent
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
CN105560211B (zh) * 2015-12-30 2019-06-14 大连医诺生物股份有限公司 优化包埋的微囊制剂
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
FR3055800B1 (fr) * 2016-09-15 2020-06-26 Unither Pharmaceuticals Composition solide a ingestion rapide et deglutition facilitee, sous forme de particules solides non agglomerees, comprenant deux differents types de particules
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
EP3731802B1 (fr) * 2017-12-29 2021-10-20 Unilever Global IP Limited Microcapsule non sphérique
MX2021005691A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Formulaciones de farmacos resistentes al alcohol.
JP2022522270A (ja) 2019-03-01 2022-04-15 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029884A (en) * 1971-03-18 1977-06-14 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
US3864483A (en) * 1972-03-22 1975-02-04 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US3892769A (en) * 1973-07-20 1975-07-01 Merck & Co Inc Acetaminophen esters of aryl salicylic acids
US3966917A (en) * 1974-07-30 1976-06-29 Abbott Laboratories Platelet aggregation inhibitors
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS6056122B2 (ja) * 1980-05-21 1985-12-09 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
US4321253A (en) * 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
US4454309A (en) * 1980-11-12 1984-06-12 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Polyurethane polyene compositions
US4443549A (en) * 1981-10-19 1984-04-17 Molecular Genetics, Inc. Production of monoclonal antibodies against bacterial adhesins
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4461759A (en) * 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
US4833905A (en) * 1983-06-03 1989-05-30 Micromatic Textron Inc. Method for splining clutch hubs with close tolerance spline bellmouth and oil seal surface roundness
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
DE3543999A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US4902513A (en) * 1987-07-31 1990-02-20 Jean Carvais Oral sustained release medicament
JPH0791184B2 (ja) * 1988-03-31 1995-10-04 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
US5028434A (en) * 1988-07-21 1991-07-02 Alza Corporation Method for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5186930A (en) * 1988-11-14 1993-02-16 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US4999189A (en) * 1988-11-14 1991-03-12 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
FR2642080B1 (fr) * 1989-01-23 1992-10-02 Onera (Off Nat Aerospatiale) Polysilanes et leur procede de preparation
US4948581A (en) * 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US5206030A (en) * 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
IT1246383B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
SE9002684D0 (sv) * 1990-08-17 1990-08-17 Malvac Foundation C O Peter Pe New peptides and their use
US5219895A (en) * 1991-01-29 1993-06-15 Autogenesis Technologies, Inc. Collagen-based adhesives and sealants and methods of preparation and use thereof
US5431922A (en) * 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
CA2079509C (fr) * 1991-10-01 2002-05-14 Shigeyuki Takada Preparation a base d'une microparticule a liberation prolongee et sa methode de fabrication
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5409709A (en) * 1991-11-29 1995-04-25 Lion Corporation Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen
US5286495A (en) * 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
FR2704146B1 (fr) * 1993-04-19 1995-07-13 Cripdom Microcapsules d'acide acétylsalicylique à libération contrôlée.
FR2708932B1 (fr) * 1993-08-10 1995-11-10 Flamel Tech Sa Procédé de préparation de polyaminoacides.
DE69524214T3 (de) * 1994-05-06 2008-05-15 Pfizer Inc. Azithromycin enthaltende arzneiverabreichungsformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe
FR2725623A1 (fr) * 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
JP2690276B2 (ja) * 1995-01-10 1997-12-10 科学技術振興事業団 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤
FR2732218B1 (fr) * 1995-03-28 1997-08-01 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation
US5750468A (en) * 1995-04-10 1998-05-12 Monsanto Company Glyphosate formulations containing etheramine surfactants
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
IT1276130B1 (it) * 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
FR2746035B1 (fr) * 1996-03-15 1998-06-12 Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications
US20030064108A1 (en) * 1996-04-23 2003-04-03 Stefan Lukas Taste masked pharmaceutical compositions
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US5780055A (en) * 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
JPH10167959A (ja) * 1996-12-04 1998-06-23 Zensei Yakuhin Kogyo Kk ジクロフェナクナトリウムの徐放性カプセル製剤
JPH10231242A (ja) * 1997-02-20 1998-09-02 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 持続性ジクロフェナクナトリウム組成物
ES2236943T3 (es) * 1997-09-19 2005-07-16 Shire Laboratories Inc. Perlas de disolucion solida.
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
US5945123A (en) * 1998-04-02 1999-08-31 K-V Pharmaceutical Company Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
AU4800999A (en) * 1998-07-28 2000-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Preparation capable of releasing drug at target site in intestine
JP2000103732A (ja) * 1998-07-28 2000-04-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd 腸内適所放出型製剤
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
RU2236847C2 (ru) * 1998-11-02 2004-09-27 Илан Корпорейшн, Плк. Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
EP1154762B1 (fr) * 1999-02-23 2003-11-05 Yuhan Corporation Compositions de capsules pharmaceutiques contenant de la loratadine et de la pseudoephedrine
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6264983B1 (en) * 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
FR2801226B1 (fr) * 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
US6248359B1 (en) * 2000-01-05 2001-06-19 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence
US7785625B2 (en) * 2000-01-14 2010-08-31 Lg Life Sciences, Limited Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same
JP3888064B2 (ja) * 2000-01-27 2007-02-28 田辺製薬株式会社 徐放性製剤およびその製法
CN101703777B (zh) * 2000-02-08 2012-11-28 欧罗赛铁克股份有限公司 抗破坏口服阿片样激动剂
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
FR2811571B1 (fr) * 2000-07-11 2002-10-11 Flamel Tech Sa Composition pharmaceutique orale, permettant la liberation controlee et l'absorption prolongee d'un principe actif
IT1318625B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US7074417B2 (en) * 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
US6499158B1 (en) * 2000-10-30 2002-12-31 Steris, Inc. Surgical table top and accessory clamp used thereon
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
EP1429728A1 (fr) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Preparations a liberation prolongee
US20030050620A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
AU2002244881A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-08 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release drug delivery system of pravastatin
KR101061351B1 (ko) * 2002-04-09 2011-08-31 플라멜 테크놀로지스 활성 성분 마이크로캡슐의 경구 현탁액
KR20050005437A (ko) * 2002-04-09 2005-01-13 플라멜 테크놀로지스 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
FR2840614B1 (fr) * 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2843117B1 (fr) * 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
US7538094B2 (en) * 2002-09-19 2009-05-26 Three Rivers Pharmacueticals, Llc Composition containing ribavirin and use thereof
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
JP2004188307A (ja) * 2002-12-11 2004-07-08 Japan Atom Energy Res Inst リン酸基を有するジルコニウム担持繊維状吸着材の合成方法、及びそれを用いたヒ素の除去
KR20050088311A (ko) * 2002-12-11 2005-09-05 화이자 프로덕츠 인크. 고지방 환경 내로의 활성 물질의 조절-방출
PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
FR2862536B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
PL1811979T3 (pl) * 2004-09-27 2009-04-30 Sigmoid Pharma Ltd Mikrokapsułki zawierające metyloksantynę i kortykosteroid
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
US20070166378A1 (en) * 2005-06-09 2007-07-19 Flamel Technologies, Inc. Oral ribavirin pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10004693B2 (en) 2002-04-09 2018-06-26 Flamel Ireland Limited Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
US9814684B2 (en) 2002-04-09 2017-11-14 Flamel Ireland Limited Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
WO2005099671A3 (fr) * 2004-04-19 2006-06-08 Flamel Tech Sa Forme galénique orale microparticulaire pour la libération prolongée et contrôlée de principes actifs pharmaceutiques
WO2005099671A2 (fr) * 2004-04-19 2005-10-27 Flamel Technologies Forme galénique orale microparticulaire pour la libération prolongée et contrôlée de principes actifs pharmaceutiques
WO2005123134A2 (fr) * 2004-05-14 2005-12-29 Cadila Healthcare Limited Systeme d'administration a liberation controlee pour metformine
WO2005123134A3 (fr) * 2004-05-14 2006-04-27 Cadila Healthcare Ltd Systeme d'administration a liberation controlee pour metformine
JP2008529990A (ja) * 2005-02-08 2008-08-07 フラメル・テクノロジー 誤用防止用の微小粒子状経口薬物形態
FR2882260A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
WO2006087394A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-24 Flamel Technologies Forme pharmaceutique orale de losartan
FR2882259A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan
WO2006087395A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-24 Flamel Technologies Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
FR2884145A1 (fr) * 2005-04-06 2006-10-13 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale de losartan
WO2006125819A2 (fr) * 2005-05-24 2006-11-30 Flamel Technologies Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesusage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
WO2006125819A3 (fr) * 2005-05-24 2008-03-06 Flamel Tech Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesusage
US8895063B2 (en) 2005-06-13 2014-11-25 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
WO2007036671A2 (fr) 2005-09-30 2007-04-05 Flamel Technologies Microparticules enrobees a liberation modifiee d ' au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
US8445023B2 (en) 2005-11-10 2013-05-21 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
US9844513B2 (en) 2007-04-04 2017-12-19 Sigmoid Pharma Limited Oral pharmaceutical composition
US10434140B2 (en) 2007-04-04 2019-10-08 Sublimity Therapeutics Limited Pharmaceutical cyclosporin compositions
US10434139B2 (en) 2007-04-04 2019-10-08 Sublimity Therapeutics Limited Oral pharmaceutical composition
US9675558B2 (en) 2007-04-04 2017-06-13 Sigmoid Pharma Limited Pharmaceutical cyclosporin compositions
US9089830B2 (en) 2008-12-17 2015-07-28 Dow Corning Corporation Suspensions of silicate shell microcapsules for temperature controlled release
US10052289B2 (en) 2008-12-31 2018-08-21 Flamel Ireland Limited Composition comprising an active agent with low aqueous solubility
WO2010076519A1 (fr) 2008-12-31 2010-07-08 Flamel Technologies Composition comprenant un actif de faible solubilite aqueuse
WO2010136740A1 (fr) 2009-05-29 2010-12-02 Flamel Technologies Procede de preparation de particules creuses et leurs applications
US9561179B2 (en) 2009-05-29 2017-02-07 Flamel Ireland Limited Controlled-release floating pharmaceutical compositions
FR2945947A1 (fr) * 2009-05-29 2010-12-03 Flamel Tech Sa Compositions pharmaceutiques flottantes a liberation controlee
US10092511B2 (en) 2009-05-29 2018-10-09 Flamel Ireland Limited Controlled-release floating pharmaceutical compositions
WO2010136739A2 (fr) 2009-05-29 2010-12-02 Flamel Technologies Compositions pharmaceutiques flottantes à libération contrôlée
US9878036B2 (en) 2009-08-12 2018-01-30 Sigmoid Pharma Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
WO2011064743A1 (fr) 2009-11-26 2011-06-03 Flamel Technologies Polymere de type acrylique ou methacrylique comprenant des greffons alpha-tocopherol
US9821024B2 (en) 2010-11-25 2017-11-21 Sigmoid Pharma Limited Immunomodulatory compositions
US9950051B2 (en) 2012-07-05 2018-04-24 Sigmoid Pharma Limited Formulations
KR20140104341A (ko) 2013-02-20 2014-08-28 주식회사 종근당 제어방출 펠릿으로 된 약제학적 조성물
US10434138B2 (en) 2013-11-08 2019-10-08 Sublimity Therapeutics Limited Formulations
US10993987B2 (en) 2014-11-07 2021-05-04 Sublimity Therapeutics Limited Compositions comprising Cyclosporin

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