WO2002051820A1 - Dihydronaphthalene derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient - Google Patents

Dihydronaphthalene derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient Download PDF

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WO2002051820A1
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dihydronaphthalene
ethoxy
inole
propanoic acid
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Japanese (ja)
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Hisao Tajima
Yoshisuke Nakayama
Daikichi Fukushima
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a dihydronaphthalene derivative compound.
  • PPAR Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • ⁇ -type is mainly expressed in adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, and small intestine
  • ⁇ -type is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina
  • ⁇ -type is generally found without tissue-specificity. It is known to be expressed (see Endocrinology., 137, 354 (1996)).
  • the thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients. It is also a compound that has been shown to be highly promising as an insulin sensitizer because it is effective in correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids.
  • Troglitazone Also, it has been found that one of the intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives is a PPAR ⁇ receptor and increases the transcriptional activity of PPAR ⁇ (Endocrinology., 137, 4189 (1996); Cell). ., 83, 803 (1995); Cell., 83, 813 (1995); J. Biol. Chera., 270, 12953 (1995)). Therefore: PPAR ⁇ activators (agonists) that increase the transcriptional activity of PPAR ⁇ are considered promising as hypoglycemic agents and ⁇ or lipid lowering agents.
  • ⁇ R y agonist is known to enhance the expression of PPARy protein itself (Genes & Development., 10, 974 (1996)) Therefore, a drug that not only activates PPARy but also increases the expression of PPARy protein itself is considered to be clinically useful.
  • the nuclear ⁇ receptor P PAR is involved in adipocyte differentiation (see J. Biol. Chera., 272, 5637 (1997) and Cell., 83, 803 (1995)), and thiazolidine derivatives that can activate it are It is known to promote adipocyte differentiation. Recently, it has been reported that thiazolidine derivatives increase body fat, increase body weight and cause obesity in humans (see Lancet., 349, 952 (1997)). Therefore, an antagonist that suppresses PPAR ⁇ activity or an agent that can reduce the expression of ⁇ protein itself is considered to be clinically useful.
  • PPAR ⁇ receptor activator (agonist) and PPARy protein expression regulator that can increase the expression of protein itself are hypoglycemic agents, lipid-lowering agents, diabetes, obesity, syndrome X, may be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for metabolic disorders such as hypercholesterolemia and hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, and bulimia Be expected.
  • antagonists that suppress the transcriptional activity of the PPAR ⁇ receptor or PPARy protein expression regulators that can suppress the expression of the protein itself include hypoglycemic agents, dysuria, obesity, metabolic disorders such as syndrome X, and high fat. It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for bloodemia, arteriosclerosis, hypertension, bulimia, etc.
  • fibrate compounds for example, clofibrate
  • fat lowering agents are known as fibrate compounds
  • PPAR receptor modulators that can activate fiplate compounds are considered to have lipid-lowering effects and are useful as agents for preventing and / or treating hyperlipidemia, etc. Is expected.
  • PPAR-regulators which enhance the expression of PPAR protein itself, are useful not only as lipid-lowering agents and drugs for treating hyperlipidemia, but also as HDL-cholesterol-elevating agents and LDL cholesterol. And Z or VLDL cholesterol lowering effect, and anti-arteriosclerosis progression and treatment, and obesity-suppressing effect are expected.As a hypoglycemic agent, treatment and prevention of diabetes, improvement of hypertension, reduction of syndrome X risk factor and ischemia It is also promising for preventing the onset of heart disease. On the other hand, there are few reports of biological activities involving the ligand ⁇ PPAR ⁇ receptor, which significantly activated the PPAR ⁇ receptor.
  • PPARS is sometimes referred to as PPAR / 3, or NUC 1 in humans.
  • WO9601430 shows that hNUC 1B (P PAR subtype that is one amino acid different from human NUC1) can suppress the transcriptional activity of human P PARa and thyroid hormone receptor. It is shown.
  • compounds (agonists) having a high affinity for P PAR S protein and significantly activating P PAR ⁇ have been found (W097 28149), and those compounds have been identified as HDL. (High-density lipoprotein) It has been reported that it has a cholesterol increasing effect.
  • agonists capable of activating PPAR5 are expected to have an effect of increasing HDL cholesterol, thereby inhibiting the progression of arteriosclerosis and treating it, and being applied as lipid-lowering agents and hypoglycemic agents, and furthermore, hyperlipidemia. It is also thought to be useful for the treatment of diabetes, hypoglycemic drugs, treatment of diabetes, reduction of the risk factor for Syndrome X, and prevention of ischemic heart disease.
  • WO 9828254 describes the general formula ( ⁇ )
  • a A represents an aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X 1A represents a bond, an oxygen atom, etc.
  • Y 1A represents a carbon atom which may have a substituent
  • X 2A represents a bond, an oxygen atom, etc.
  • W represents a naphthalene ring which may have a substituent
  • B A represents a carboxyl group, etc.
  • X 3 A represents an oxygen atom or the like
  • R 3A represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • nA represents an integer of 1 to 4.
  • R 1B represents a C 1-8 alkyl group or the like
  • R 2B represents a COOR 3B group
  • R 3B represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • a B represents a C 1 to 8 alkylene group
  • G B is carbocyclic group or Table eagle (the carbocyclic group Oyopi heterocyclic group a heterocyclic group, may be substituted with C 1 to 8 alkyl group)
  • E 1B represents a C 1-8 alkylene group, etc.
  • E 2B represents a 1 O— group, etc.
  • E 3B represents a single bond, etc.
  • Cy c 1B is saturated, partially saturated or unsaturated. It is described that the compound represented by the formula (1) or a salt thereof has a peroxisome proliferator-activated receptor-regulating action (for the explanation of the groups in the formula, necessary parts are extracted) did. ).
  • Example 3 the compound represented by the formula (B-1) is described.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a PPAR controlling action. As a result, the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object. And completed the present invention.
  • X represents (1) a single bond or (2) a C 1-4 alkylene group
  • Y represents a (1) —O— group or a (2) —S— group
  • Z represents a C 1-4 alkylene group
  • A represents a (1) —O— group or a (2) —S— group
  • R 1 is (l) a COOR 5 group, (2) a CONH 2 group, (3) a CONHOH group, (4) a CH 2 OH group, (5) a CHO group, (6) a 1H-tetrazonol-5-yl group, Or (7) a 3,5-dioxoisoxazoline-14-yl group,
  • R 5 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-8 alkyl group,
  • R 2 and R 3 each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-8 alkyl group, (3) a C 1-8 alkoxy group, or (4) a C 1- substituted with a fuel group.
  • 8 represents an alkoxy group
  • R 4 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-8 alkyl group,
  • D represents 13 1, D 2 or D 3,
  • r i n g 1 represents a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated;
  • ring 2 contains 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, and may be partially or wholly saturated 3 to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring Represents a reel
  • D 3 represents a C 1-8 alkyl group
  • R 6 is (1) hydrogen atom, (2) C 1-8 alkyl group, (3) nitro group, (4) NR 7 R 8 group, (5) halogen atom, (6) C 1-8 alkoxy group, (7) C 1-8 alkylthio group, (8) CF 3 group, (9) CF 30 group, (10) —part or all of which may be saturated, C 3-10 monocyclic or bicyclic Carbocyclic aryl, or (11) a 3- to 10-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, which may be partially or completely saturated Or a bicyclic heterocyclic aryl,
  • R 7 and R 8 each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1 -alkyl group
  • n 1-3.
  • the Cl-8 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the C1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
  • the C 1-5 alkylene group includes a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene group and isomers thereof.
  • the C 1-2 alkylene group is a methylene or ethylene group or an isomer thereof.
  • the C1-3 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene group or an isomer thereof.
  • the C2-3 alkylene group is an ethylene, trimethylene group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group or an isomer thereof.
  • a halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine, or iodine atom.
  • the C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl represented by ring 1 and R 6 which may be partially or wholly saturated, includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, Cyclopentane, Cyclohexane, Cycloheptane, Cyclooctane, Cyclononane, Cyclodecane, Cyclopropene, Cyclobutene, Cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclootaten, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclobutadiene, Cyclo Kutajen, benzene, pentalene, Azuren, perhydro azulene, perhydropentalene, indene, Nono 0 Hidoroinde down, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalenyl emissions, and the like.
  • bicyclic heterocyclic aryls include pyrrole, imidazole, triazonole, tetrazole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiine, cepin, oxin Re, Isoxazole, Thiazole, Isothiazole, Blazan, Oxaziazo — // oxazine, o
  • Quinoline isoquinoline, quinolidine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazonole, benzothiazonole, benzimidazonole, chromene, benzoflazan, benzothiadiazole, benzotriazole, etc.
  • 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom are aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridine, dihydrovirazine, tetrahydropyrazine, Razine, Dihydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Perhydro Mouth pyrimidine, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Perhydropyridazine, Dihydroazepine, Tetrahydroazepine, Perhydroazepine, Dihydrodazepine, Tetra Hydrodiaze
  • the P PAR regulator refers to all of P PAR a-type, y-type, ⁇ -type, a and 0 / type, ⁇ and ⁇ -type, y and ⁇ -type, 0; Is included.
  • preferred control modes of the present invention are a PPAR ⁇ -type regulator, a ⁇ PAR ⁇ -type regulator, a PPAR S-type regulator, a PPAR ⁇ and a y-type regulator, a PPARa and a ⁇ -type regulator, Particularly preferred are PPAR and ⁇ -type regulator.
  • the PPAR regulator of the present invention also includes a PPAR agonist and a PPAR antagonist.
  • a PPAR agonist is a PPAR agonist, more preferably a P PAR a type agonist, a P PAR ⁇ type agonist, a PPARS type agonist, a P PAR a and a ⁇ type agonist, a P PAR a and a ⁇ type agonist, particularly preferably, P PAR ⁇ and 0 / type.
  • all isomers are included unless otherwise indicated.
  • the alkyl group, the alkoxy group and the alkylene group include those having a straight chain and those having a branched chain.
  • the compound of the present invention is converted into a non-toxic salt by a known method.
  • Non-toxic salts are preferably pharmaceutically acceptable and water-soluble.
  • non-toxic salt of the compound of the present invention examples include salts of alkali metals (eg, potassium, sodium, lithium), salts of alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium), and ammonium salts (eg, tetramethylammonium salt, tetrabutyl).
  • alkali metals eg, potassium, sodium, lithium
  • alkaline earth metals eg, calcium, magnesium
  • ammonium salts eg, tetramethylammonium salt, tetrabutyl
  • Ammonium salts, etc. Organic amines (Triethynoleamine, Methylamine, Dimethylenamine, Cycopentylamine, Penzinoleamine, Phenylethylamine, Piperidine, Monoethanolamine, Diethanolamine, Tris (Hydroximetinole) Methylamine, Lysine , Arginine, ⁇ -methyl-D-glucamine, etc.), acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.)) , Organic acid salt (acetate, trifluoroacetate, lactate, liquor Acid salt, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate
  • the present invention includes a solvate of the compound of the present invention represented by the general formula (I), and an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, Solvates of acid addition salts are also included.
  • the solvate is non-toxic and raw and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
  • X is preferably a single bond or a C1-4 alkylene group, and particularly preferably a C1-4 alkylene group.
  • the preferred C L ⁇ 4 alkylene groups include methylene (one CH 2 -), ethylene (one (CH 2) 2 -), or trimethylene (one (CH 2) 3 -) is particularly preferably methylene (one CH 2 —)
  • Y is preferably a mono-O-group or a mono-S-group, and particularly preferably a mono-O-group.
  • Z is preferably methylene (one CH 2 —) or ethylene (one (CH 2 ) 2 —), and particularly preferably ethylene (one (CH 2 ) 2 —).
  • R 1 is preferably a COOR 5 group, a CH 2 OH group, or a 1 H-tetrazole-15-inole group, and particularly preferably a COOR 5 group.
  • R 2 and R 3 are preferably a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, or a C1-8 alkoxy, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a C 1-8 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • D a D 1 or D 2, particularly preferably D 1.
  • A is preferably a 1 O— group or a 1 S— group, and particularly preferably a 1 O— group.
  • ring 1 is preferably a C3-7 monocyclic carbocyclic aryl which may be partially or completely saturated, and particularly preferably C3-7 It is a cyclic carbon ring aryl, more preferably a benzene ring.
  • ring 2 preferably contains 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, and may be partially or completely saturated 3 to 10 Membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl, particularly preferably containing one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, partially or wholly saturated.
  • a 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic aryl particularly preferably a pyridine ring, a tetrahydropyridine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a thiomorpholine ring, a morpholine ring, a pyrazole ring, a pyrazine ring, 1 , 3—is a dioxine dan ring.
  • preferred compounds are those represented by the general formula (I-A)
  • Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 13, the compounds of Examples, and non-toxic salts thereof.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Pr represents a propyl group
  • i-Pr represents an isopropyl group
  • t-Bu represents a tertiary butyl group
  • R 5 one 1 represents a C 1 to 8 alkyl group, and other symbols.
  • a compound represented by may be prepared by the following method.
  • R 9 represents a leaving group (halogen atom, mesyloxy group, tosyloxy group, etc.), and D 4 has the same meaning as D, but the amino group contained in the group represented by D 4 requires protection. And other symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (III)
  • This reaction is well-known and includes, for example, organic solvents (tetrohydrofuran (THF), dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylformamide)
  • organic solvents tetrohydrofuran (THF), dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylformamide
  • a base sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium iodide, cesium carbonate, etc.
  • DMS O sulfoxide
  • HMP A hexamethylphosphamide
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the following method.
  • the deprotection reaction under acid conditions may be performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chlorophonorem, dioxane, ethinole acetate, anisolone, methanol, ethanolanol, isopropyl alcohol, etc.) or in the absence or presence of an organic solvent.
  • an organic solvent methylene chloride, chlorophonorem, dioxane, ethinole acetate, anisolone, methanol, ethanolanol, isopropyl alcohol, etc.
  • an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • an inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof hydrohalogen bromide, acetic acid, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethinoleatenole, etc.), anocols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, Toluene, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid, or a mixture of two or more of these)
  • solvents ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethinoleatenole, etc.), anocols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, Toluene, etc.), ketones (acetone, methyl eth
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarpyl group, a trifluoroacetyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
  • the protecting group for the amino group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • a compound in which Y represents one O— group that is, a compound represented by the general formula (IA-1)
  • the compound can also be produced by subjecting the compound to the following reaction and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the compound represented by the general formula (IB) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IA) to a hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction is known, for example,
  • reaction is performed under anhydrous conditions using the above-mentioned alkali in ethanol (ethanol, ethanol, etc.). These reactions are usually performed at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • the compound can also be produced by subjecting the compound to a hydrolysis reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This hydrolysis reaction is known, for example, an organic solvent miscible with water ((water-containing)
  • the reaction is carried out at room temperature to reflux temperature in the presence of an aqueous solution of an alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) in methanol, (hydrous) ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or the like or a mixed solvent thereof. It is.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a reduction reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This reduction reaction is known.
  • a reducing agent lithium hydride
  • an organic solvent eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride
  • the reaction is carried out at a temperature of 178 to 80 ° C. using phenol, diisobutylaluminum hydride, lithium borohydride and the like.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to the oxidation reaction and, if necessary, to the deprotection reaction of a protecting group.
  • This oxidation reaction is known, for example,
  • the method using swan oxidation is, for example, a reaction between oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in an inert organic solvent (such as chloroform and methylene chloride) at 178 ° C.
  • the reaction is carried out by reacting the compound and further reacting with tertiary amine (such as triethylamine) at a temperature of 178 to 20 ° C.
  • Dess-Martin Reagent (1,1,1-triacetoxy-1,1,1-dihydro-1) in an inert organic solvent (chlorophonolem, dichloromethane, etc.).
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C in the presence of, 2-benzodioxo-l- 3- (1H) -one).
  • the method using the tempo reagent is, for example, the reaction of a tempo reagent (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, free radical) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, etc.).
  • the reaction is carried out at 20 to 60 ° C in the presence.
  • the oxidation reaction is not particularly limited as long as it can easily and selectively oxidize an alcohol to a ketone.
  • diones oxidation, oxidation by PCC, oxidation using zirconium trioxide / pyridine complex, or those described in "Comprehensive Organic Transformations” Richard C. LarocK, VCH Publishers, Inc., (1989), page 604-614) can be The deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • R 11 represents a phenyl group or a C 1-8 alkyl group substituted with a C 1-8 alkoxy group, and the other symbols have the same meanings as described above).
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a deprotection reaction of 11 groups and, if necessary, to a deprotection reaction of a protective group.
  • the deprotection reaction of the R 11 group (deprotection reaction under acidic conditions or deprotection reaction by hydrogenolysis) is known, and can be performed by the following method, for example.
  • Deprotection reactions under acidic conditions include, for example, organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl iodide, etc.) in organic solvents (methylene chloride, chlorophonolem, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), Or in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromoacetate, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl iodide, etc.
  • organic solvents methylene chloride, chlorophonolem, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • an inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof hydrogen bromoacetate, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, an inert solvent [ether (E.g., tetrahydrofuran, dioxane, gemethoxyethane, methyl ether, etc.), alcohol (e.g., methanol, ethanol, etc.), benzene (e.g., benzene, toluene, etc.), ketone (e.g., acetone, methyle Hydrogenated catalyst (eg, palladium), nitrile type (eg, acetonitrile, etc.), amide type (eg, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid, or a mixed solvent of two or more thereof.
  • ether E.g., tetrahydrofuran, dioxane, gemethoxyethane, methyl ether, etc.
  • alcohol e.g., methanol, ethanol, etc.
  • benzene e.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, etc.
  • organic acid eg, acetic acid; p-toluenesulfonic acid, Yu acid, Torifuruoro acetate, presence or absence, under a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure or formic acid Anmoniumu presence of formic acid, etc.
  • an acid When an acid is used, its salt may be used.
  • the deprotection reaction of the protecting group in D 4 can be carried out in the same manner as described above.
  • This reaction is known, for example, by reacting an azide reagent (trimethyltin azide, trimethylsilyl azide, sodium azide, etc.) in an organic solvent (toluene, benzene, etc.) at 50 ° C. to reflux temperature.
  • an azide reagent trimethyltin azide, trimethylsilyl azide, sodium azide, etc.
  • organic solvent toluene, benzene, etc.
  • R 12 represents a C 1-8 alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above
  • hydroxylamine and further, if necessary, a protecting group By subjecting it to a deprotection reaction.
  • hydroxylamine is reacted at 0 ° C to 50 ° C in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.) in the presence of a base (sodium methylate, sodium ethylate, etc.). It is performed by
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • a compound represented by the formula (1) and ammonia are subjected to an amidation reaction and, if necessary, a deprotection reaction of a protecting group to produce the compound. it can.
  • the amidation reaction is known, for example,
  • a method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thioyurk) in an organic solvent (form: chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran) or in a solvent-free state. Reaction at a temperature of 20 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with an amine and an inert organic compound in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.).
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thioyurk
  • organic solvent form: chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran
  • Reaction at a temperature of 20 ° C to reflux temperature and the resulting acid halide is reacted with an amine and
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C in a solvent (chlorophonolem, methylene chloride, ethyl ether ⁇ , tetrahydrofuran, etc.).
  • a solvent chlorophonolem, methylene chloride, ethyl ether ⁇ , tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction can also be carried out by reacting with an acid halide in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • aqueous alkali solution aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution
  • the method of using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chlorophoronem, salted methylene, ethynoleatenole, tetrahydrofuran, etc.) or without a tertiary amine (pyridine).
  • an organic solvent chlorophoronem, salted methylene, ethynoleatenole, tetrahydrofuran, etc.
  • pyridine tertiary amine
  • the method using a condensing agent includes, for example, converting a carboxylic acid and an amine into an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, ethinoleether, tetrahydrofuran, etc.) or a mixed solvent thereof, or In the absence of a solvent, in the presence or absence of tertiary amines (pyridine, triethyl / reamine, diisopropyl / leetinoleamine, dimethylalanine, dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3-dihexyl carboxy) Mido (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimid (EDC), 1,1'-carbodildimidazole (CDI), 2-chloro-1-methinolepyridiuium iodine, methyl.
  • an organic solvent chloroform,
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compounds represented by the general formulas (II) and (IV) are known compounds or can be produced according to known methods or the methods described in Examples.
  • 2- (5-methyl-2-pheninoleoxazo-mono-4-inole) ethanol is described in J. Med. Chem., 35, 1853-1864 (1992). ) It can be manufactured according to the method described.
  • 2- (5-methyl-2-pheninoleoxazo-mono-4-inole) ethanol is described in J. Med. Chem., 35, 1853-1864 (1992).
  • It can be manufactured according to the method described.
  • the compounds represented by the general formulas (11), (111), (111-1), (IV), (V), (VIII), (IX) and (X) can be obtained by the reaction schemes 1 to 10 It can be manufactured by the method shown in FIG.
  • R 13 is a protecting group for a hydroxyl group (methoxymethyl group, 2-tetrahydrovinylyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, acetyl group, benzyl group, 4-methoxy group) benzyl group, a pivaloyl group, etc.),
  • R 14 represents a halogen atom
  • X 1 is and Table Wa a C 1 to 5 alkylene group
  • X 2 represents C 1 to 4 alkylene group
  • Me represents a methyl group
  • i-P r represents an isopropyl group
  • (CH 2 0) n represents paraformaldehyde
  • nB u L i represents the normal heptyl lithium
  • Ph is table rings Fueeru group
  • R 2 one 1 C 1 represents an 8 alkyl group
  • R 3 - 2 Table eagle a C 1 to 8 alkyl group
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • TK thymidine kinase
  • T A response element of Ga14 protein, a basic transcription factor of yeast, and an enhancer sequence obtained by repeating UAS four times were inserted upstream of the K promoter to construct 4xUAS-TK-Luc., Which was used as a reporter gene.
  • the enhancer sequence (SEQ ID NO: 1) used is shown below.
  • Sequence number 1 Enhancer sequence which repeated Ga14 protein response element
  • a vector for expressing a body protein was prepared as follows. That is, PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink, Catalog No. 309-04821) was used as a basic expression vector, while the promoter-enhancer region was left as is and the structural gene was chimera-receptive. It was exchanged for that of body protein.
  • PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink, Catalog No. 309-04821) was used as a basic expression vector, while the promoter-enhancer region was left as is and the structural gene was chimera-receptive. It was exchanged for that of body protein.
  • DNA encoding the ligand binding region of human PPARa or ⁇ receptor is fused downstream of the DNA encoding the amino acid sequence from position 1 to position 147 of the DNA binding region of the G a14 protein so that the frame matches.
  • the promoter and enhancer region of PicaGene Basic Vector 2 were inserted downstream.
  • Or ⁇ receptor has a nuclear translocation signal derived from SV40 40-antigen, A la P ro Ly s Ly s Ly sAr g Ly sVa 1 G 1 y (SEQ ID NO: 2), while the carboxy terminus has an epitope tag sequence for the detection of expressed proteins, and has The DNA sequence was such that a tope, Ty rProTy rAs pValPRoAs pTy rA la (SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon were arranged in this order.
  • Luciferase using human PPARa or ⁇ receptor CV-1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal calf serum (GIBC0BRL, catalog No. 26140-061) was added to Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) to a final concentration of 10 ° / 0 , and further diluted with a final concentration of 50 U / m 1 The cells were cultured at 37 ° C. in 5% carbon dioxide gas in a medium containing G and 50 ⁇ g / ml streptomycin sulfate.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • the blood glucose and blood lipid lowering effects of the compound of the present invention can be measured, for example, by the following method.
  • mice Male KKAy / TaJc1 mice (5 mice per group) are received at the age of 8 weeks, and then reared in individual cages for about one week. During the pre-breeding period, feed the solid feed and tap water freely from the water bottle. Next, switch to powder feed for 3 days, acclimatize the animals, and start the experiment. On the day of the experiment (day 0), the body weight is measured, blood is collected from the tail vein using a microcapillary, and the blood glucose level is measured. Groups are divided by the randomized stratification method using blood glucose as an index, and 5 animals are assigned to each group.
  • the body weight was measured in the morning, and 0.03% (w / w) Are fed with feed containing 0.01% (w / w) s 0.003% (w / w) or powdered feed.
  • the body weight and food consumption are measured on the 4th and 7th morning of the administration, and the dose is calculated based on the average food consumption.
  • Blood is collected from the tail vein 6 days after the start of administration, and the blood glucose level and plasma triglyceride (TG) level are measured (saturated blood glucose, TG level).
  • the body weight is measured in the morning of the 3rd day of the experiment, blood is collected from the tail vein using a microcapillary, and the blood sugar 'free fatty acid (NEFA) ⁇ TG and HbAlc concentrations are measured. Among them, 5 animals per group are assigned by the stratified randomization method using the HbAlc value and body weight as indices. In addition, they are arbitrarily replaced so that the average value of other parameters does not become biased. After the day after the grouping, the body weight is measured in the morning, and then the compound of the present invention is administered by oral gavage using an oral probe for 13 consecutive days based on this body weight. For the control group and the normal control group (lean rats), the vehicle 0.5% MC is administered.
  • NEFA blood sugar 'free fatty acid
  • Food consumption is measured in the morning on days 1, 4, 7, 10, and 13 of administration, and the average food consumption is calculated.
  • blood is collected from the tail vein using a microcapillary, and the blood sugar levels “NEFA” TG and HbA1c are measured.
  • An oral glucose tolerance test (OGTT) is performed on the 14th day after the start of administration to evaluate the effect of improving glucose tolerance.
  • OGTT was fasted from the day before (13 words after the start of administration), blood was collected from the following day (14 days after the start of administration), and 40% glucose solution was orally administered at a dose of 2 g / 5 ml Zkg. I do.
  • After 60 minutes and 120 minutes after the glucose load blood is collected from the tail vein using a microcapillary, and the blood glucose level is measured.
  • Blood was collected from the saphenous vein of the hind limb and hematological examination (red blood cell count, hematocrit 'hemochromatography) Amount ⁇ platelet count ⁇ white blood cell count) and blood chemistry tests (G OT ⁇ GPT ⁇ Ari phosphatase ⁇ total protein ⁇ urine nitrogen ⁇ creatine ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) HDL ⁇ LDL ⁇ TG measurement)
  • observing the general condition selecting and using individuals that grew well during the period of habituation and preliminary breeding. The animal's intake is measured daily.
  • Each animal is divided into groups based on the body weight on the end of the acclimation period using the stratified randomization method.
  • the body weight is measured, and the present compound is administered based on the newest body weight.
  • a diluent or a drug solution containing the compound of the present invention in an amount of 3 to 100 mgZkg / day is administered intranasally and repeatedly 101 times for 14 days using a nutritional power table and a syringe.
  • Blood is collected before the administration of the compound of the present invention on days 1, 7, and 14 after the start of administration, and the above-mentioned hematological test and blood chemistry test are performed. Make sure.
  • the saphenous vein of the hind limb 3 weeks before the start of administration and 1, 2, 4 hours after administration on the 14th day after administration, and 1, 2, 3 hours after feeding (1 hour ingestion time) is collected from the forearm skin vein and the blood glucose TG level is measured.
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is extremely low, and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and a nontoxic salt thereof have an action of controlling ⁇ AR, and are hypoglycemic agents, lipid-lowering agents, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia
  • hypoglycemic agents lipid-lowering agents
  • diabetes obesity, syndrome X
  • hypercholesterolemia For preventing and / or treating metabolic disorders such as hypertension, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic heart disease, etc. It is expected to be used as an agent for reducing LDL cholesterol and VLDL cholesterol, or as a risk factor reducing agent for diabetes mellitus syndrome X.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and a non-toxic salt thereof particularly have a PPAR ⁇ agonist activity and / or a PPAR ⁇ agonist activity, and therefore have a hypoglycemic agent, a lipid-lowering effect.
  • L-cholesterol DL cholesterol elevating effect
  • LDL cholesterol ⁇ ⁇ V or VLD LDL cholesterol elevating effect
  • It is expected to reduce L-cholesterol and prevent or treat arteriosclerosis, and to treat it as well as to reduce fat.
  • It is a hypoglycemic agent for treating and preventing diabetes, improving hypertension, reducing the risk factor of syndrome X, and reducing ischemic heart disease. It is expected to be applied as a disease prevention agent.
  • the compound represented by the general formula (I) and a non-toxic salt thereof for the above purpose, the compound is generally administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once or several times a day Administered power, or per adult, per dose
  • Parenteral administration (preferably intravenous) once to several times a day, in the range of lmg to 100 mg, or continuous intravenous administration in the range of 1 to 24 hours a day Is done.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration and an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration are used. Used.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as ratatose, manthyl ", glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyviel. It is mixed with pyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinolemethinoresulfurose phthalate, if necessary, or 2 or more. May be coated. Also included are capsules of absorbable materials, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent such as sodium bisulfite which provides isotonicity, for example, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. You may. Methods for making sprays are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injectables for parenteral administration include sterile aqueous and z- or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as oil, alcohols such as ethanol, and polysodium.
  • Lubeto 80 registered trademark
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used.
  • compositions may further contain a preservative such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • a preservative such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • preservatives such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • stabilizing agents eg, lactose
  • solubilizing agents eg, glutamic acid, aspartic acid
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration and intravaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for administration, etc. are included.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • thiol chloride (1.9ml) was added to methanol (25ml) and stirred at-20 ° C for 15 minutes.
  • a solution of the compound prepared in Reference Example 9 in methanol (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated.
  • the residue was diluted with ethyl acetate.
  • the diluted solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • n-butyllithium (221 ml, 1.56 M in hexane) was added dropwise at 1 78 ° C, and 30 Stirred for minutes. After the temperature of the reaction mixture was raised to 0 ° C, the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Under ice-cooling, paraformaldehyde (11.7 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 1 hour. Under water cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was separated.
  • Lithium diisopropylamide (2.4 ml) was added dropwise to a solution of 2-benzyl / reoxyacetic acid (0.30 ml) in tetrahydrofuran (7 ml) at 178 ° C under an atmosphere of anoregon gas, followed by stirring at 0 ° C for 10 minutes.
  • the solution obtained above was added to a solution of the compound (60 Omg) prepared in Reference Example 14 in tetrahydrofuran (3 ml) at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the obtained oil was left for a while.
  • the obtained solid was washed with hexane and filtered with suction to give the title compound (183 g) having the following physical data.
  • Lithium aluminum hydride (18.6g) was added to anhydrous tetrahydrofura under ice cooling. And a solution of the compound (120 g) produced in Reference Example 26 in anhydrous tetrahydrofuran (250 ml) was added dropwise thereto, followed by stirring under ice cooling for 30 minutes. A saturated aqueous sodium sulfate solution was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue
  • Example 1 The compound prepared in Reference Example 2 or a corresponding phenol derivative (Reference Example 6, Reference Example 10, Reference Example 16, Reference Example 21, Reference Example 23 and 2- (5-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene) 11-yl) acetic acid 'ethyl ester) and the compound prepared in Reference Example 27 or the corresponding ethanol derivative in the same manner as in Example 2 to give the compound of the present invention shown below. Obtained.
  • Example 1 (1)
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran to give the compound of the present invention (745 mg) having the following physical data.
  • Example 2 (18)
  • Example 2 (27)
  • Example 3 instead of the compound prepared in Example 1 (29), the compound prepared in Example 1 (27), Example 1 (28), Example 1 (30), Example 1 (31) and Example 2 was used. The compound was subjected to the same operation as in Example 3 to obtain the following Akiraaki Honjo compound.
  • Example 3 (1) the compound prepared in Example 1 (27), Example 1 (28), Example 1 (30), Example 1 (31) and Example 2 was used. The compound was subjected to the same operation as in Example 3 to obtain the following Akiraaki Honjo compound.
  • Example 4 By using the compounds prepared in Examples 3 (1) to 3 (4) in place of the compound prepared in Example 3, and performing the same operation as in Example 4, the following compounds of the present invention were obtained. Obtained.
  • Example 6 (2)
  • the diluted solution was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the obtained solid was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the compound of the present invention (75 mg) having the following physical data.
  • Example 8 By subjecting the compound prepared in Example 2 (26) to the same procedure as in Reference Example 30 ⁇ Example 8 in place of the compound prepared in Example 2, the following physical property values were obtained. Was obtained.
  • the following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 5 Omg of the active ingredient.
  • the solution is sterilized in the usual way, filled into ampoules in 5 ml portions, freeze-dried in the usual way, and 100 ampoules containing 20 mg of the active ingredient in one ampule are added. Obtained.

Abstract

Compounds represented by the following general formula (I): (I) wherein each symbol has the meaning as defined in the description; salts thereof and drugs for controlling peroxisome proliferation-activated receptor which contain these compounds as the active ingredient. Because of having an activity of controlling peroxisome proliferation-activated receptor, the compounds of the general formula (I) are useful as hypoglycemics, lipid-lowering agents, preventives and/or remedies for metabolic errors such as diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia and hyperlipoproteinemia, preventives and/or remedies for hyperlipemia, arteriosclerosis, hypertension, circulatory diseases, over-eating, ischemic heart diseases, etc., HDL cholesterol-elevating agents, LDL cholesterol and/or VLDL cholesterol-lowering agents and risk factor relieving agents for diabetes and syndrome X.

Description

明細書 ジヒドロナフタレン誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 技術分野  Description Dihydronaphthalene derivative compound and drug containing the compound as active ingredient
本発明は、 ジヒドロナフタレン誘導体化合物に関する。  The present invention relates to a dihydronaphthalene derivative compound.
さらに詳しく言えば、 本発明は  More specifically, the present invention
(1) 一般式 （I)  (1) General formula (I)
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(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示されるジヒドロナフ タレン誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩、 (In the formula, all symbols have the same meanings as described below.) Or a non-toxic salt thereof,
(2) それらの製造方法、 および  (2) their production method, and
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 背景技術  (3) It relates to drugs containing them as an active ingredient. Background art
最近、 脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究 において、 核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、 P PARと略記す る） が注目されている。 PPARは、 さまざまな動物種から cDNAがクロ 一ユングされ、複数のァイソフォーム遺伝子が見い出され、哺乳 類では α、 8、 γの 3種類が知られている （J. Steroid Biochem. Molec. Biol. , 51, 157(1994) ； Gene Expression. , 4, 281(1995) ； Biochera Biophys. Res. Commun. , 224, 431(1996) ； Mol. Endocrinology. , 6, 1634(1992) 参照）。 さらに、 γ型は主に脂肪組織、 免疫細胞、 副腎、 脾臓、 小腸で、 α型は主に 脂肪組織、 肝臓、 網膜で発現し、 δ型は主に組織特異性が見られず普遍的に 発現していることが知られている （Endocrinology., 137, 354(1996) 参照）。 ところで、 以下に示したチアゾリジン誘導体は、 インスリン非依存型糖尿 病 （NIDDM) に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正 するために用いられる血糖降下剤である。 また、 高インスリン血症の是正ま たは改善、 耐糖能の改善、 また血清脂質の低下に効果を示し、 インスリン抵 抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。 Recently, in the study of transcription factors involved in the induction of the expression of adipocyte differentiation marker genes, attention has been paid to Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR), which is a nuclear receptor. I have. For PPAR, cDNA is cloned from various animal species, and several isoform genes have been found. In mammals, α, 8, and γ are known (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. , 51, 157 (1994); Gene Expression., 4, 281 (1995); Biochera Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)). Furthermore, γ-type is mainly expressed in adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, and small intestine, α-type is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina, and δ-type is generally found without tissue-specificity. It is known to be expressed (see Endocrinology., 137, 354 (1996)). The thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients. It is also a compound that has been shown to be highly promising as an insulin sensitizer because it is effective in correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids.
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トログリタゾン また、 これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR γ受容体であり、 P PAR γの転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology. , 137, 4189(1996) ； Cell., 83, 803(1995) ； Cell., 83, 813(1995) ； J. Biol. Chera. , 270, 12953(1995) 参照）。 従って、 ： PPAR γの転写活性を増大させる P PAR γ活性化剤 （ァゴ二スト） は、 血糖降下 剤および Ζまたは脂質低下剤として有望であると考えられる。 また、 ΡΡΑ R yァゴニス トは PPARy蛋白自身の発現を亢進することが知られている (Genes & Development.， 10, 974(1996))こと力 ら、 PPARyを活个生化する のみならず PPARy蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考 えられる。 Troglitazone Also, it has been found that one of the intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives is a PPARγ receptor and increases the transcriptional activity of PPARγ (Endocrinology., 137, 4189 (1996); Cell). ., 83, 803 (1995); Cell., 83, 813 (1995); J. Biol. Chera., 270, 12953 (1995)). Therefore: PPARγ activators (agonists) that increase the transcriptional activity of PPARγ are considered promising as hypoglycemic agents and Ζ or lipid lowering agents. ΡΡΑR y agonist is known to enhance the expression of PPARy protein itself (Genes & Development., 10, 974 (1996)) Therefore, a drug that not only activates PPARy but also increases the expression of PPARy protein itself is considered to be clinically useful.
核內受容体 P PAR は脂肪細胞分化に関わっており（J. Biol. Chera. , 272, 5637(1997) および Cell.， 83, 803(1995)参照）、 これを活性化できるチアゾ リジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。 最近、 ヒトに おいて、 チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、 体重增加、 肥満を惹起す るとの報告がなされた （Lancet., 349, 952(1997)参照）。 従って、 PPAR γ活性を抑制する拮抗剤（アンタゴニスト）や ΡΡΑΙ γ蛋白自身の発現を減 少したりできる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。ところで、 Science., 274, 2100(1996)には、 P PAR γをリン酸化することによってその活性を抑 制できる化合物が紹介されており、 そのことから P PAR y蛋白には結合し ないものの、 その活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられ る。  The nuclear 內 receptor P PAR is involved in adipocyte differentiation (see J. Biol. Chera., 272, 5637 (1997) and Cell., 83, 803 (1995)), and thiazolidine derivatives that can activate it are It is known to promote adipocyte differentiation. Recently, it has been reported that thiazolidine derivatives increase body fat, increase body weight and cause obesity in humans (see Lancet., 349, 952 (1997)). Therefore, an antagonist that suppresses PPARγ activity or an agent that can reduce the expression of ΡΡΑΙγ protein itself is considered to be clinically useful. By the way, Science., 274, 2100 (1996) introduces a compound that can suppress the activity of PPARγ by phosphorylating it, and although it does not bind to PPARy protein, Drugs that suppress its activity are also considered to be clinically useful.
これらのことから P PAR γ受容体の活十生化剤 （ァゴ二スト）、 また蛋白自 身の発現を増加できる P P A R y蛋白発現制御剤は血糖降下剤、脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等 の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症等 の予防および/または治療剤として有用であることが期待される。  From these facts, PPARγ receptor activator (agonist) and PPARy protein expression regulator that can increase the expression of protein itself are hypoglycemic agents, lipid-lowering agents, diabetes, obesity, syndrome X, may be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for metabolic disorders such as hypercholesterolemia and hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, and bulimia Be expected.
一方、 P PAR γ受容体の転写活性を抑制するアンタゴェスト、 あるいは 蛋白自身の発現を抑制できる PPARy蛋白発現制御剤は、 血糖降下剤、 糖 尿病、 肥満、 シンドローム X等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高 血圧、 過食症等の予防おょぴ または治療剤として有用であることが期待さ れる。  On the other hand, antagonists that suppress the transcriptional activity of the PPARγ receptor or PPARy protein expression regulators that can suppress the expression of the protein itself include hypoglycemic agents, dysuria, obesity, metabolic disorders such as syndrome X, and high fat. It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for bloodemia, arteriosclerosis, hypertension, bulimia, etc.
また、 以下に示すフイブレート系化合物、 例えば、 クロフイブレートは脂 質低下剤として知られているが、
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In addition, the following fibrate compounds, for example, clofibrate, are known as fat lowering agents,
Figure imgf000006_0001
'一ト系化合物の細胞内標的蛋白質の一つが P PARひ受容体である ことも判明している （Nature., 347, 645(1990) ； J. Steroid Biochera. Molec. Biol. , 51, 157(1994) ； Biochemistry. , 32, 5598 (1993)参照）。 これらのこ と力 ら、フィプレート系化合物が活性化しうる PPARo:受容体の制御剤は、 脂質低下作用を有していると考えられ、 高脂血症等の予防および/または治 療剤として有用であることが期待される。 It has also been found that one of the intracellular target proteins of the P-type compounds is the PPAR receptor (Nature., 347, 645 (1990); J. Steroid Biochera. Molec. Biol., 51, 157). (1994); Biochemistry., 32, 5598 (1993)). Based on these strengths, PPARo: receptor modulators that can activate fiplate compounds are considered to have lipid-lowering effects and are useful as agents for preventing and / or treating hyperlipidemia, etc. Is expected.
これ以外にも、 P PAR αが関与する生物活性として、 最近、 W0973 6579号明細書に抗肥満作用を有していることが報告された。 また、 J. Lipid Res. , 39, 17(1998)には P PARひ受容体の活性化によって高密度リ ポ蛋白 （HDL) コレステロール上昇作用、 そして、 低密度リポ蛋白 （LDL) コ レステロールや超低密度リポ蛋白 （VLDL) コレステロール、 さらにはトリグ リセドの低下作用を有していることが報告されている。 Diabetes" 46, 348(1997)にはフイブレート系化合物の一つ、ベザフィブレートによって血中 脂肪酸組成や高血圧の改善、 インスリン抵抗性の改善が認められたと報告さ れている。 従って P PAR α受容体を活性化するァゴュストゃ P PARひ蛋 白自身の発現を亢進する P P A Rひ制御剤は脂質低下剤、 高脂血症治療薬と して有用であるばかりでなく、 HDLコレステロール上昇作用、 LDLコレ ステロールぉよび Zまたは VLDLコレステロールの減少作用、 そして動脈 硬化進展抑制やその治療、 また肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤として 糖尿病の治療や予防、 高血圧の改善、 シンドローム Xのリスクファクター軽 減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。 一方、 PPAR δ受容体を有意に活性化したリガンドゃ P P A R δ受容体 が関与する生物活 1·生の報告は少ない。 In addition to this, as a biological activity involving PPARα, it has recently been reported in W0973 6579 that it has an anti-obesity effect. Also, J. Lipid Res., 39, 17 (1998) states that PPAR receptor activation activates high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and It has been reported that it has a low density lipoprotein (VLDL) cholesterol and triglyceride lowering effect. Diabetes "46, 348 (1997) reports that bezafibrate, one of the fibrate compounds, has been shown to improve blood fatty acid composition, hypertension, and insulin resistance. Activating agonists. PPAR-regulators, which enhance the expression of PPAR protein itself, are useful not only as lipid-lowering agents and drugs for treating hyperlipidemia, but also as HDL-cholesterol-elevating agents and LDL cholesterol. And Z or VLDL cholesterol lowering effect, and anti-arteriosclerosis progression and treatment, and obesity-suppressing effect are expected.As a hypoglycemic agent, treatment and prevention of diabetes, improvement of hypertension, reduction of syndrome X risk factor and ischemia It is also promising for preventing the onset of heart disease. On the other hand, there are few reports of biological activities involving the ligand ゃ PPAR δ receptor, which significantly activated the PPAR δ receptor.
PPARSは、 ときに PPAR/3、 あるいはヒ トの場合には NUC 1とも 称されている。 これまでに P PAR δの生物活性として、 WO 960143 0号明細書には hNUC 1 B (ヒト NUC1と 1アミノ酸異なる P PARサブタ イブ） がヒト P PARaや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制でき ることが示されている。 また、最近、 P PAR S蛋白質に高い親和性を有し、 P PAR δを有意に活性化する化合物 （ァゴ二スト） が見出され （W097 28149号明細書)、 さらにそれらの化合物が HDL (高密度リポ蛋白） コ レステロール上昇作用を有していることが報告された。 従って、 PPAR 5 を活性化できるァゴニス トには、 HDLコレステロール上昇作用、 それによ る動脈硬化進展抑制やその治療、 脂質低下剤や血糖降下剤としての応用が期 待され、 さらには高脂血症の治療、 血糖降下剤、 糖尿病の治療やシンドロー ム Xのリスクファクターの軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると 考えられる。  PPARS is sometimes referred to as PPAR / 3, or NUC 1 in humans. As a biological activity of P PAR δ, WO9601430 shows that hNUC 1B (P PAR subtype that is one amino acid different from human NUC1) can suppress the transcriptional activity of human P PARa and thyroid hormone receptor. It is shown. Recently, compounds (agonists) having a high affinity for P PAR S protein and significantly activating P PAR δ have been found (W097 28149), and those compounds have been identified as HDL. (High-density lipoprotein) It has been reported that it has a cholesterol increasing effect. Therefore, agonists capable of activating PPAR5 are expected to have an effect of increasing HDL cholesterol, thereby inhibiting the progression of arteriosclerosis and treating it, and being applied as lipid-lowering agents and hypoglycemic agents, and furthermore, hyperlipidemia. It is also thought to be useful for the treatment of diabetes, hypoglycemic drugs, treatment of diabetes, reduction of the risk factor for Syndrome X, and prevention of ischemic heart disease.
例えば、 WO 9828254号明細書には、 一般式 （Α)
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For example, WO 9828254 describes the general formula (Α)
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(式中、 AAは置換基を有していてもよいァリール基または複素環基を表わし、 X1Aは結合手、 酸素原子等を表わし、 Y1Aは置換基を有していてもよい炭素 数 1〜8のアルキレン鎖を表わし、 X2Aは結合手、 酸素原子等を表わし、 W は置換基を有していてもよいナフタレン環等を表わし、 B Aはカルボキシル基 等を表わし、 X 3 Aは酸素原子等を表わし、 R3Aは置換基を有していてもよい 炭素数 1〜 8のアルキル基等を表わし、 nAは 1〜4の整数を表わす。） で示 される化合物またはその塩が血糖降下作用および資質低下作用を有すること が記載されている （式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。 (In the formula, A A represents an aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent, X 1A represents a bond, an oxygen atom, etc., and Y 1A represents a carbon atom which may have a substituent. X 2A represents a bond, an oxygen atom, etc., W represents a naphthalene ring which may have a substituent, B A represents a carboxyl group, etc., X 3 A represents an oxygen atom or the like, R 3A represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and nA represents an integer of 1 to 4.) It is described that the compound or a salt thereof has a hypoglycemic effect and a qualitative lowering effect (necessary portions of the groups in the formula are extracted).
W0991 1255号明細書には、 一般式 （B)  In the specification of W0991 1255, the general formula (B)
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(式中、 R1Bは C 1〜8アルキル基等を表わし、 R2Bは一COOR3B基 （基 中、 R3Bは水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、 AB は C 1〜8アルキレン基等を表わし、 GBは炭素環基、またはへテロ環基を表 わし （前記炭素環基おょぴヘテロ環基は C 1〜8アルキル基等で置換されて よい。）、 E1Bは C 1〜8アルキレン基等を表わし、 E2Bは一 O—基等を表わ し、 E3Bは単結合等を表わし、 Cy c 1Bは飽和、 一部飽和または不飽和の炭 素環等を表わす。） で示される化合物、 またはそれらの塩がペルォキシソーム 増殖薬活性化受容体制御作用を有することが記載されている （式中の基の説 明は必要な部分を抜粋した。 )。 (Wherein, R 1B represents a C 1-8 alkyl group or the like, R 2B represents a COOR 3B group (wherein, R 3B represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group), and A B represents a C 1 to 8 alkylene group, G B is carbocyclic group or Table eagle (the carbocyclic group Oyopi heterocyclic group a heterocyclic group, may be substituted with C 1 to 8 alkyl group ), E 1B represents a C 1-8 alkylene group, etc., E 2B represents a 1 O— group, etc., E 3B represents a single bond, etc., Cy c 1B is saturated, partially saturated or unsaturated. It is described that the compound represented by the formula (1) or a salt thereof has a peroxisome proliferator-activated receptor-regulating action (for the explanation of the groups in the formula, necessary parts are extracted) did. ).
また、 該明細書の実施例 3 (35) には、 式 （B-1) で示される化合物が記 載されている。  Further, in Example 3 (35) of the specification, the compound represented by the formula (B-1) is described.
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発明の開示
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Disclosure of the invention
本発明者らは、 P PARの制御作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究 を行なった結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物が目的を達すること を見出し、 本発明を完成した。 The present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a PPAR controlling action. As a result, the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object. And completed the present invention.
すなわち、 本発明は、  That is, the present invention
(1) 一般式 （I)  (1) General formula (I)
(I)
Figure imgf000009_0001
(I)
Figure imgf000009_0001
(式中、 (Where
Xは（1)単結合、 または（2) C 1〜4アルキレン基を表わし、  X represents (1) a single bond or (2) a C 1-4 alkylene group,
Yは（1)— O—基、 または (2)— S—基を表わし、 Y represents a (1) —O— group or a (2) —S— group;
Zは C 1〜4アルキレン基を表わし、 Z represents a C 1-4 alkylene group,
Aは（1)— O—基、 または (2)— S—基を表わし、  A represents a (1) —O— group or a (2) —S— group,
R1は（l)COOR5基、 （2)CONH2基、 （3)CONHOH基、 （4)CH2OH 基、 （5)CHO基、 （6) 1H—テトラゾーノレ一 5—ィル基、 または (7) 3， 5— ジォキソィソォキサゾリン一 4—ィル基を表わし、 R 1 is (l) a COOR 5 group, (2) a CONH 2 group, (3) a CONHOH group, (4) a CH 2 OH group, (5) a CHO group, (6) a 1H-tetrazonol-5-yl group, Or (7) a 3,5-dioxoisoxazoline-14-yl group,
R5は（1)水素原子、 または（2) C 1〜8アルキル基を表わし、 R 5 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-8 alkyl group,
R 2および R 3はそれぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2) C 1〜 8アルキル基、 (3)C 1〜8アルコキシ基、 または（4)フエュル基で置換された C 1~8アル コキシ基を表わし、 R 2 and R 3 each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-8 alkyl group, (3) a C 1-8 alkoxy group, or (4) a C 1- substituted with a fuel group. 8 represents an alkoxy group,
R 4は（1)水素原子、 または (2) C 1~8アルキル基を表わし、 R 4 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-8 alkyl group,
Dは 131、 D2、 または D 3を表わし、 D represents 13 1, D 2 or D 3,,
D1は
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を表わし、 D 1 is
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Represents
r i n g 1は一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜10の単環また は二環式炭素環ァリールを表わし、  r i n g 1 represents a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated;
D2は D 2
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を表わし、
Figure imgf000010_0001
Represents
r i n g 2は酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜4個の ヘテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜10員の単 環または二環式へテロ環ァリールを表わし、  ring 2 contains 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, and may be partially or wholly saturated 3 to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring Represents a reel
D3は C 1〜8アルキル基を表わし、 D 3 represents a C 1-8 alkyl group,
R 6は（1)水素原子、 （2) C 1〜 8アルキル基、 （3)ニトロ基、 （4)NR7R8基、 (5)ハロゲン原子、 （6) C 1〜 8アルコキシ基、 （7) C 1〜 8アルキルチオ基、 (8)CF3基、 （9)CF30基、 （10)—部または全部が飽和されていてもよい C 3〜10の単環または二環式炭素環ァリール、 または（11)酸素原子、 窒素原 子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または 全部が飽和されていてもよい 3〜 10員の単環または二環式へテロ環ァリ一 ノレを表わし、 R 6 is (1) hydrogen atom, (2) C 1-8 alkyl group, (3) nitro group, (4) NR 7 R 8 group, (5) halogen atom, (6) C 1-8 alkoxy group, (7) C 1-8 alkylthio group, (8) CF 3 group, (9) CF 30 group, (10) —part or all of which may be saturated, C 3-10 monocyclic or bicyclic Carbocyclic aryl, or (11) a 3- to 10-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, which may be partially or completely saturated Or a bicyclic heterocyclic aryl,
R7および R8は、 それぞれ独立して（1)水素原子、 または (2) C 1〜アルキル 基を表わし、 R 7 and R 8 each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1 -alkyl group;
mは 1〜3を表わす。） m represents 1-3. )
で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩、 ( 2 ) それらの製造方法、 および A dihydronaphthalene derivative compound represented by or a non-toxic salt thereof, (2) their production method, and
( 3 ) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 発明の詳細な説明  (3) A drug containing them as an active ingredient. Detailed description of the invention
本明細書中、 C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体であ る。  In the present specification, the Cl-8 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
本明細書中、 C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン基およびこれらの異性体である。  In the present specification, the C1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
本明細書中、 C 1 ~ 5アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン基およびそれらの異性体である。 本明細書中、 C 1〜2アルキレン基とはメチレン、 エチレン基おょぴそれ らの異性体である。  In the present specification, the C 1-5 alkylene group includes a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene group and isomers thereof. In the present specification, the C 1-2 alkylene group is a methylene or ethylene group or an isomer thereof.
本明細書中、 C 1〜3アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン基およびそれらの異性体である。  In the present specification, the C1-3 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene group or an isomer thereof.
本明細書中、 C 2〜3アルキレン基とは、 エチレン、 トリメチレン基およ びそれらの異性体である。  In the present specification, the C2-3 alkylene group is an ethylene, trimethylene group and isomers thereof.
本明細書中、 C 1〜8アルコキシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 プトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチ ルォキシ基おょぴそれらの異性体である。  In the present specification, the C1-8 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group or an isomer thereof.
本明細書中、 ハロゲン原子とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子を意味す る。  In the present specification, a halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine, or iodine atom.
本明細書中、 1 H—テトラゾールー 5—ィル基とは、
Figure imgf000011_0001
を意味する。 In the present specification, the 1 H-tetrazol-5-yl group is
Figure imgf000011_0001
Means
本明細書中、 3 , 5—ジォキソイソォキサゾリジン一 4—ィル基とは、  In the present specification, the 3,5-dioxoisoxazolidine-14-yl group is
Figure imgf000012_0001
を意味する。
Figure imgf000012_0001
Means
本明細書中、 r i n g 1および R 6によって表わされる、一部または全部が 飽和されていてもよい C 3〜 1 0の単環または二環式炭素環ァリールとして は、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキ サン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シ クロプロペン、 シクロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロへ プテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シク 口へブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ァズレン、 パーヒドロアズレン、 パーヒドロペンタレン、 インデン、 ノヽ0ーヒドロインデ ン、 インダン、 ナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレ ン等が挙げられる。 In the present specification, the C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl represented by ring 1 and R 6 , which may be partially or wholly saturated, includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, Cyclopentane, Cyclohexane, Cycloheptane, Cyclooctane, Cyclononane, Cyclodecane, Cyclopropene, Cyclobutene, Cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclootaten, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclobutadiene, Cyclo Kutajen, benzene, pentalene, Azuren, perhydro azulene, perhydropentalene, indene, Nono 0 Hidoroinde down, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalenyl emissions, and the like.
本明細書中、 r i n g 2および R 6によって表わされる、酸素原子、窒素原 子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または 全部が飽和されていてもよい 3〜 1 0員の単環または二環式へテロ環ァリー ルのうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへ テロ原子を含む、 3〜 1 0員の単環または二環式へテロ環ァリールとしては 、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾーノレ、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピ リジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラ ン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チイン、 チェピン、 ォキサゾ一/レ、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ブラザン、 ォキサジァゾ —/ ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チ アジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィ ンドーノレ、 イソインド—ノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダ ゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテ リジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォ キサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾフ ラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリアゾール等が挙げられる。 In the present specification, a part or all of which may be saturated, including 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom represented by ring 2 and R 6 A 3- to 10-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom in a 10- or 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl Or bicyclic heterocyclic aryls include pyrrole, imidazole, triazonole, tetrazole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiine, cepin, oxin Re, Isoxazole, Thiazole, Isothiazole, Blazan, Oxaziazo — // oxazine, oxazineazine, oxazepine, oxazineazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indonele, isoindole-norre, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaftene. , Quinoline, isoquinoline, quinolidine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazonole, benzothiazonole, benzimidazonole, chromene, benzoflazan, benzothiadiazole, benzotriazole, etc. Can be
また、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテ 口原子を含む、 一部または全部飽和された 3〜 1 0員の単環または二環式へ テロ環ァリールとしては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリアゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾ リン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テ トラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ド 口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロ ピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピ ン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パ一ヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロ ピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピ ン、 ノ ーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テ トラヒドロチォフェン、 ジヒドロチイン （ジヒドロチォピラン）、 テトラヒド ロチイン （テトラヒドロチォピラン）、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェ ピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾ ール （ォキサゾリジン）、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキ サゾール （イソォキサゾリジン）、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾ ール （チアゾリジン）、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾー ル （イソチアゾリジン）、 ジヒドロプラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒド ロォキサジァゾー^/レ、 テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサ ゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒド 口ォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾー ル、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン）、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソィ ンドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソ ベンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 ノ ーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロ イソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 ノ、。ーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロ ィソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒ ドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒ ド 口ナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジ ヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、ノ、°ーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジ ヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベン ズォキサチアン、 ジヒドロべンズォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチアジン、 ピ ラジノモノレホリ ン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロべンゾォキサ ゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒド 口べンゾイミダゾール、 パーヒドロベンゾイミダゾール、 ジォキソラン、 ジ ォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン等が挙げられる。 Also, as a partially or fully saturated 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, Are aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridine, dihydrovirazine, tetrahydropyrazine, Razine, Dihydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Perhydro Mouth pyrimidine, Dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, Perhydropyridazine, Dihydroazepine, Tetrahydroazepine, Perhydroazepine, Dihydrodazepine, Tetra Hydrodiazepine, parahydrodiazepine, oxolane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydroxepin, tetrahydroxepin, norhydroxepin, thiirane, chetan, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene , Dihydrothiin (dihydrothiopyran), tetrahydrothiin (tetrahydrothiopyran), dihydrochepin, tetrahydrochepine, perhydrochepin, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, Tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazo (Thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazol (isothiazolidine), dihydroprazane, tetrahydrofurazan, dihydroxoxadiazo ^ / re, tetrahydrooxadiazo mono-ole (oxadiazolidine), Dihydroxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxazine diazine, tetrahydrooxazine diazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydrooxazepine, dihydroxazine diazepine , Tetrahydroxoxadiazepine, perhydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, dihydrothiazepine , Tetrahydrothiazepine, perhydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathian, indolin, isoindrin, dihydrobenzofuran, perhydrobenzozofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran Nzofuran, dihydrobenzothiophene, nonhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazonole, no. -Hydroindazonole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine , Tetrahydroquinoxaline, o, o-hydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, benzoxathiane, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazine, pyrazinomonoleline , Dihydrobenzoxazonole, perhydrobenzo Kisa Zonore mercy Dorobe Nzochiazonore, perhydro base Nzochiazonore, Jihido Benzoimidazole, perhydrobenzimidazole, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, dioxindan, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, benzodithiane and the like.
本発明において、 P PAR制御剤とは、 P PAR a型、 y型、 δ型、 aお よび 0 /型、 αおよび δ型、 yおよび δ型、 0；、 γおよび δ型制御剤のすべて を包含する。 また、 本発明の好ましい制御様式は、 P PAR α型制御剤、 Ρ PAR γ型制御剤、 P PAR S型制御剤、 P PAR αおよび y型制御剤、 P PARaおよび δ型制御剤であり、 特に好ましくは、 P PARひおよび γ型 制御剤である。  In the present invention, the P PAR regulator refers to all of P PAR a-type, y-type, δ-type, a and 0 / type, α and δ-type, y and δ-type, 0; Is included. Further, preferred control modes of the present invention are a PPAR α-type regulator, a ΡPAR γ-type regulator, a PPAR S-type regulator, a PPARα and a y-type regulator, a PPARa and a δ-type regulator, Particularly preferred are PPAR and γ-type regulator.
また、 本発明の P PAR制御剤には、 P PARァゴニストおよび P PAR アンタゴニストも含まれる。 好ましくは、 PPARァゴニストであり、 より 好ましくは P PAR a型ァゴニスト、 P PAR γ型ァゴニスト、 PPARS 型ァゴニスト、 P PAR aおよび γ型ァゴニスト、 P PAR aおよび δ型ァ ゴニストであり、特に好ましくは、 P PAR αおよび 0/型ァゴュストである。 本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ ぴ分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 The PPAR regulator of the present invention also includes a PPAR agonist and a PPAR antagonist. Preferably, it is a PPAR agonist, more preferably a P PAR a type agonist, a P PAR γ type agonist, a PPARS type agonist, a P PAR a and a γ type agonist, a P PAR a and a δ type agonist, particularly preferably, P PAR α and 0 / type. In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, the alkyl group, the alkoxy group and the alkylene group include those having a straight chain and those having a branched chain. In addition, isomers in double bonds, rings and fused rings
(Ε、 Ζ、 シス、 トランス体)、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 0体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(Ε, Ζ, cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, α , 0, enantiomer, diastereomer), optically active substance with optical activity
(D、 L、 d、 1体）、 クロマトダラフ分離による極性体 （高極†生体、 低極性 体)、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、すべて本 発明に含まれる。 (D, L, d, one body), polar bodies (high-polarity living body, low-polarity body) by chromatographic separation, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures are all included in the present invention.
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号  In the present invention, unless otherwise specified, the symbol
, は紙面の向こう側 （すなわち 配置） に結合していることを表わし、 ノ は紙面の手前側 （すなわち /3—配置） に結合していることを表わし、 , Indicates that it is connected to the other side of the page (that is, the arrangement), and No indicates that it is connected to the near side of the page (that is, / 3—position),
は a—配置、 β—配置またはそれらの混合物であることを表わす。 Represents an a-configuration, a β-configuration or a mixture thereof.
本発明化合物は、 公知の方法で非毒性塩に変換される。  The compound of the present invention is converted into a non-toxic salt by a known method.
非毒性塩は薬学的に許容され、 水溶性のものが好ましい。  Non-toxic salts are preferably pharmaceutically acceptable and water-soluble.
本発明化合物の非毒性塩としては、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナ トリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシゥ ム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルアンモユウム塩、 テトラプチル アンモ-ゥム塩等）、 有機アミン （トリエチノレアミン、 メチルァミン、 ジメチ ノレアミン、 シク口ペンチルァミン、 ペンジノレアミン、 フエネチルァミン、 ピ ペリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキ シメチノレ） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 Ν—メチル一D—グルカミ ン等） の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸 塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等）、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン 酸塩等） 等） が挙げられる。  Examples of the non-toxic salt of the compound of the present invention include salts of alkali metals (eg, potassium, sodium, lithium), salts of alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium), and ammonium salts (eg, tetramethylammonium salt, tetrabutyl). Ammonium salts, etc.), Organic amines (Triethynoleamine, Methylamine, Dimethylenamine, Cycopentylamine, Penzinoleamine, Phenylethylamine, Piperidine, Monoethanolamine, Diethanolamine, Tris (Hydroximetinole) Methylamine, Lysine , Arginine, Ν-methyl-D-glucamine, etc.), acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.)) , Organic acid salt (acetate, trifluoroacetate, lactate, liquor Acid salt, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate Dalconate) etc.).
本発明には一般式 （I ) で示される本発明化合物の溶媒和物、 および上記 本宪明化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモユウム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も まれる。 The present invention includes a solvate of the compound of the present invention represented by the general formula (I), and an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, Solvates of acid addition salts are also included.
溶媒和物は非毒' I·生かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げら れる。  Preferably, the solvate is non-toxic and raw and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
本明細書中、 Xとして好ましくは、 単結合、 または C 1〜4アルキレン基 であり、 特に好ましくは C 1〜4アルキレン基である。 C l〜4アルキレン 基として好ましくは、 メチレン （一 CH2—）、 エチレン （一 （CH2) 2— )、 またはトリメチレン （一 （CH2) 3-) であり、特に好ましくはメチレン（一 CH2—） である。 In the present specification, X is preferably a single bond or a C1-4 alkylene group, and particularly preferably a C1-4 alkylene group. The preferred C L～4 alkylene groups include methylene (one CH 2 -), ethylene (one (CH 2) 2 -), or trimethylene (one (CH 2) 3 -) is particularly preferably methylene (one CH 2 —)
本明細書中、 Yとして好ましくは、 一 O—基、 または一 S—基であり、 特 に好ましくは一 O—基である。  In the present specification, Y is preferably a mono-O-group or a mono-S-group, and particularly preferably a mono-O-group.
本明細書中、 Zとして好ましくは、 メチレン （一 CH2—）、 またはェチレ ン （一 （CH2) 2 -) であり、 特に好ましくはエチレン （一 （CH2) 2-) である。 In the present specification, Z is preferably methylene (one CH 2 —) or ethylene (one (CH 2 ) 2 —), and particularly preferably ethylene (one (CH 2 ) 2 —).
本明細書中、 R1として好ましくは、 COOR5基、 CH2OH基、 1 H—テ トラゾール一 5—ィノレ基であり、 特に好ましくは C O O R 5基である。 In the present specification, R 1 is preferably a COOR 5 group, a CH 2 OH group, or a 1 H-tetrazole-15-inole group, and particularly preferably a COOR 5 group.
本明細書中、 R 2および R 3として好ましくは、 水素原子、 C l〜8アルキ ル基、 または C 1〜8アルコキシであり、 特に好ましくは水素原子である。 本明細書中、 R4として好ましくは、 C 1〜8アルキル基であり、特に好ま しくはメチル基である。 In the present specification, R 2 and R 3 are preferably a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, or a C1-8 alkoxy, and particularly preferably a hydrogen atom. In the present specification, R 4 is preferably a C 1-8 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
本明細書中、 Dとして好ましくは D1または D 2であり、特に好ましくは D1 である。 Herein, preferably as D a D 1 or D 2, particularly preferably D 1.
本明細書中、 Aとして好ましくは一 O—基、 または一 S—基であり、 特に 好ましくは一 O—基である。  In the present specification, A is preferably a 1 O— group or a 1 S— group, and particularly preferably a 1 O— group.
本明細書中、 r i n g 1として好ましくは、 一部または全部飽和されてい てもよい C 3〜7単環式炭素環ァリールであり、 特に好ましくは C 3〜 7単 環式炭素環ァリールであり、 さらに好ましくはベンゼン環である。 In the present specification, ring 1 is preferably a C3-7 monocyclic carbocyclic aryl which may be partially or completely saturated, and particularly preferably C3-7 It is a cyclic carbon ring aryl, more preferably a benzene ring.
本明細書中、 r i n g 2として好ましくは、 酸素原子、 窒素原子または硫 黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和 されていてもよい 3〜 1 0員の単環または二環式へテロ環ァリールであり、 特に好ましくは酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜2個 のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 7員の単 環式へテロ環ァリールであり、 特に好ましくは、 ピリジン環、 テトラヒドロ ピリジン環、 ピぺリジン環、 ピペラジン環、 チオモルホリン環、 モルホリン 環、 ピラゾール環、 ピラジン環、 1 , 3—ジォキサインダン環である。 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 (I-A)  In the present specification, ring 2 preferably contains 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, and may be partially or completely saturated 3 to 10 Membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl, particularly preferably containing one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, partially or wholly saturated. A 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic aryl, particularly preferably a pyridine ring, a tetrahydropyridine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a thiomorpholine ring, a morpholine ring, a pyrazole ring, a pyrazine ring, 1 , 3—is a dioxine dan ring. Among the compounds represented by the general formula (I), preferred compounds are those represented by the general formula (I-A)
Figure imgf000018_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、一般 式 （I - B)
Figure imgf000018_0001
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), a compound represented by the general formula (I-B)
Figure imgf000018_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、 およ び一般式 （I - c) N Z-Y X— C— COOR5 (卜 C)
Figure imgf000018_0002
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), and a compound represented by the general formula (I-c) N ZY X— C— COOR 5 (C)
D、 // D, //
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物が挙げ られる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.).
本発明の具体的な化合物としては、 表 1〜表 1 3で示される化合物、 実施 例の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。  Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 13, the compounds of Examples, and non-toxic salts thereof.
各表中、 M eはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 P rはプロ ピル基を表わし、 i一 P rはイソプロピル基を表わし、 t—B uはターシャ リブチル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 In each table, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, Pr represents a propyl group, i-Pr represents an isopropyl group, t-Bu represents a tertiary butyl group, Other symbols have the same meaning as described above.
8レ 8 les
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
SSZll/T0df/X3d 6 SSZll / T0df / X3d 6
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
SSZll/T0df/X3d ΌΖ SSZll / T0df / X3d ΌΖ
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
s挲 s 挲
SSZll/T0df/X3d SSZll / T0df / X3d
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
zz zz
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
s挲 s 挲
SSZll/T0df/X3d 2Z SSZll / T0df / X3d 2Z
-N O 9
Figure imgf000025_0001
-NO 9
Figure imgf000025_0001
0 9  0 9
- o  -o
-91Λ1 -91Λ1
Ν· " - >  Ν · "->
ε
Figure imgf000025_0002
ε
Figure imgf000025_0002
-N Ν-Θ1ΛΙ 8 z \ _ I -N Ν-Θ1ΛΙ 8 z \ _ I
— S — S
O 26uu O O 26uu O
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0003
9拏 9 Halla
SSZll/T0df/X3d / OョAV； SSZll / T0df / X3d / Oyo AV;
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
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/ OョAV； / Oyo AV;
Figure imgf000029_0001
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/ OョAV； / Oyo AV;
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Figure imgf000030_0001
ez ez
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Figure imgf000031_0002
SSZll/T0df/X3d οε SSZll / T0df / X3d οε
-s- -s- na-i oz -s- -o- ng-ϊ 0レ -s- -s- na-i oz -s- -o-ng-ϊ 0
-s- -s- Jd-! 6 -s- -o- Jd-! 6  -s- -s- Jd-! 6 -s- -o- Jd-! 6
-s- -s- Jd 8レ -s- -o- Jd 9  -s- -s- Jd 8d -s- -o- Jd 9
-s- -s- Ϊ3 -s- -o- Ϊョ L  -s- -s- Ϊ3 -s- -o- Ϊ L
-s- -s- si/M 91. -s- -o- ΘΙΛ1 9  -s- -s- si / M 91.-s- -o- ΘΙΛ1 9
-o- -s- ng-1 91 -o- -o- 9  -o- -s- ng-1 91 -o- -o- 9
-o- -s- Jd-! n -o- -o- Jd"! V  -o- -s- Jd-! n -o- -o- Jd "! V
-o- -s- Jd ε -o- -o- Jd ε  -o- -s- Jd ε -o- -o- Jd ε
-o- -s- 13 z\ -o- -o- Ή z  -o- -s- 13 z \ -o- -o- Ή z
-o- -s- Θ1 1 レレ -o- -o- ΘΙΛ1  -o- -s- Θ1 1 Lele -o- -o- ΘΙΛ1
V •ON V ■。N  V • ON V ■. N
Figure imgf000032_0001
ε τ挲
Figure imgf000032_0001
ε τ 挲
SSZll/T0df/X3d o so/zo OA (1) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R1が COOR5を表わ し、 かつ R 5が C 1〜8アルキル基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA) SSZll / T0df / X3d o so / zo OA (1) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound wherein R 1 represents COOR 5 and R 5 represents a C 1-8 alkyl group, that is, a compound represented by the general formula (IA)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
(式中， R5一1は C 1〜8アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。） で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することが できる。 (Wherein, R 5 one 1 represents a C 1 to 8 alkyl group, and other symbols. The same meaning as above), a compound represented by may be prepared by the following method.
一般式 （IA) で示される化合物は、 一般式 （II)  The compound represented by the general formula (IA) is represented by the general formula (II)
N、 N,
R9 (II) R 9 (II)
(式中、 R9は脱離基 （ハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等） を表わし、 D 4は Dと同じ意味を表わすが、 D 4によって表わされる基に含ま れるァミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と、 一般式 （III) (Wherein, R 9 represents a leaving group (halogen atom, mesyloxy group, tosyloxy group, etc.), and D 4 has the same meaning as D, but the amino group contained in the group represented by D 4 requires protection. And other symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (III)
Figure imgf000033_0002
(式中、 1()は0«[基または3¾[基を表ゎし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。） で示される化合物を反応させ、 さらに必要に応じて保護基の脱 保護反応に付すことにより製造することができる。
Figure imgf000033_0002
(In the formula, 1 () represents 0 <[group or 3 ′ [group, and other symbols have the same meanings as above. Represents taste. ), And, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトロヒドロフラン （T H F)、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ペンタン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメチル スルホキシド （DMS O)、 へキサメチルホスファアミド （HMP A) 等） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ョ ゥ化ナトリウム、 炭酸セシウム等） の存在下、 0〜8 0 °Cで行なわれる。 保護基の脱保護反応は以下の方法によって行なうことができる。  This reaction is well-known and includes, for example, organic solvents (tetrohydrofuran (THF), dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylformamide) In the presence of a base (sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium iodide, cesium carbonate, etc.) in sulfoxide (DMS O), hexamethylphosphamide (HMP A), etc. Performed at ° C. The deprotection reaction of the protecting group can be performed by the following method.
ァミノ基の保護基の脱保護反応は、 よく知られており、 例えば、  Deprotection of a protecting group for an amino group is well known, for example,
( 1 ) 酸性条件下における脱保護反応、  (1) Deprotection reaction under acidic conditions,
( 2 ) 加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。  (2) Deprotection reaction by hydrogenolysis.
これらの方法を具体的に説明すると、  To illustrate these methods,
( 1 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ ロホノレム、 ジォキサン、 酢酸ェチノレ、 ァニソ一ノレ、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 イソプロピルアルコール等） 中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等）、 または無機酸 (塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素ノ酢酸等） 中、 0〜1 0 o°cの温度で行なわれる。  (1) The deprotection reaction under acid conditions may be performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chlorophonorem, dioxane, ethinole acetate, anisolone, methanol, ethanolanol, isopropyl alcohol, etc.) or in the absence or presence of an organic solvent. In an aqueous solution, in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, acetic acid, etc.), at a temperature of 0-10 ° It is done in.
( 2 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテノレ等）、 ァノレ コール系 （メタノール、エタノール等）、ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等）、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等）、 二トリル系 （ァセトニトリル 等）、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等）、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそ れらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で 行なわれる。 (2) Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethinoleatenole, etc.), anocols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, Toluene, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid, or a mixture of two or more of these) Medium or normal pressure or pressure in the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.) It is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C. in a hydrogen atmosphere under pressure or in the presence of ammonium formate.
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボエル基、 t—プ トキシカルポュル基、 トリフルォロアセチル基、 9—フルォレニルメ トキシ カルボニル基等が挙げられる。  Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarpyl group, a trifluoroacetyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
ァミノ基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離で きる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたも のが用いられる。  The protecting group for the amino group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. For example, those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 また、 一般式 （IA) で示される化合物のうち、 Yが一 O—基を表わす化合 物、 すなわち、 一般式 （IA - 1)  As can be easily understood by those skilled in the art, the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions. Further, among the compounds represented by the general formula (IA), a compound in which Y represents one O— group, that is, a compound represented by the general formula (IA-1)
ΠΑ-1)
Figure imgf000035_0001
ΠΑ-1)
Figure imgf000035_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 般式 (IV)
Figure imgf000035_0002
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), are represented by the general formula (IV)
Figure imgf000035_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と. 般式 (III-1)
Figure imgf000036_0001
(Wherein all symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (III-1)
Figure imgf000036_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を反応 させ、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造するこ ともできる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above). The compound can also be produced by subjecting the compound to the following reaction and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物（ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1， 1， 一 （ァゾジカルポニル） ジピペリジン、 1， 1 ' —ァゾビス （N, N—ジメチルホルムアミ ド） 等） およびホスフィン化合物 （トリフエニルホ スフイン、 トリプチルホスフィン、 トリメチルホスフィン等） の存在下、 相 当するアルコール化合物と 0〜 6 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。  This reaction is known. For example, in an organic solvent (dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.), an azo compound (getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine) is used. , 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide) and phosphine compounds (triphenylphosphine, triptylphosphine, trimethylphosphine, etc.) and the corresponding alcohol compounds at 0 to 60 ° C The reaction is performed by The deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
( 2 ) 一般式（I ) で示される本発明化合物のうち、 R 1が C O O Hを表わす 化合物、 すなわち、 一般式 （IB) (2) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound wherein R 1 represents COOH, that is, a compound represented by the general formula (IB)
(IB)
Figure imgf000036_0002
(IB)
Figure imgf000036_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、以 下に示す方法によつて製造することができる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above) can be produced by the following method.
一般式 （IB) で示される化合物は、 前記一般式 （IA) で示される化合物を 加水分解反応に付すことにより製造することができる。 前記の加水分解反応は公知であり、 例えば、 The compound represented by the general formula (IB) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IA) to a hydrolysis reaction. The hydrolysis reaction is known, for example,
( 1 ) 水と混和しうる有機溶媒 （T H F、 ジォキサン、 エタノール、 メタノ ール等） またはそれらの混合溶媒中、 アルカリ （水酸化カリウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） の水溶液を 用いるか、  (1) In a water-miscible organic solvent (THF, dioxane, ethanol, methanol, etc.) or a mixed solvent thereof, alkali (potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.) Use an aqueous solution of
( 2 ) ァノレ力ノール （メタノール、 エタノール等） 中、 上記のアルカリを用 いて無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常、 0〜1 0 0 °Cの温度で行 なわれる。  (2) The reaction is performed under anhydrous conditions using the above-mentioned alkali in ethanol (ethanol, ethanol, etc.). These reactions are usually performed at a temperature of 0 to 100 ° C.
また、 一般式（I B) で示される化合物のうち、 R 2が水素原子を表わし、 かつ R 3が C 1〜8アルコキシ基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IB - 1) Further, among the compounds represented by the general formula (IB), a compound in which R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a C 1-8 alkoxy group, that is, a compound represented by the general formula (IB-1)
(旧- 1)
Figure imgf000037_0001
(Old-1)
Figure imgf000037_0001
(式中、 R 3一1は C 1〜8アルコキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。） で示される化合物は、 一般式 （V) (Wherein, R 3 one 1 represents a C 1 to 8 alkoxy group, and other symbols. Of the same meanings as defined above) The compound represented by the general formula (V)
(V)
Figure imgf000037_0002
(V)
Figure imgf000037_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を加水 分解反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより 製造することもできる。  (In the formula, all symbols have the same meanings as described above). The compound can also be produced by subjecting the compound to a hydrolysis reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
この加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（(含水） メタノール、 （含水） エタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） また はそれらの混合溶媒中、 アルカリ （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水 酸化リチウム等） の水溶液存在下、 室温〜還流温度で反応させることにより 行なわれる。 This hydrolysis reaction is known, for example, an organic solvent miscible with water ((water-containing) The reaction is carried out at room temperature to reflux temperature in the presence of an aqueous solution of an alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) in methanol, (hydrous) ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or the like or a mixed solvent thereof. It is.
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 ( 3 ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1が C H 2 O H基を表わす化 合物、 すなわち、 一般式 （IC) The deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above. (3) Among the compounds represented by the general formula (I), a compound in which R 1 represents a CH 2 OH group, that is, a compound represented by the general formula (IC)
(IC)
Figure imgf000038_0001
(I C)
Figure imgf000038_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は以下 に示す方法によって製造することができる。 (In the formula, all symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the following formula can be produced by the following method.
一般式 （IC) で示される化合物は、 一般式 （VI)  The compound represented by the general formula (IC) is represented by the general formula (VI)
(VI)
Figure imgf000038_0002
(VI)
Figure imgf000038_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を還元 反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造 することができる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above). The compound can be produced by subjecting the compound to a reduction reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
この還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 トルエン、 塩化メチレン等） 中、 還元剤 （水素化リチウム ァノレミニゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等） を用いて一 78〜80°Cで反応させることにより行なわれる。 This reduction reaction is known. For example, a reducing agent (lithium hydride) in an organic solvent (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride) is used. The reaction is carried out at a temperature of 178 to 80 ° C. using phenol, diisobutylaluminum hydride, lithium borohydride and the like.
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。  The deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
(4) 一般式（I) で示される化合物のうち、 R1が CHO基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （ID) (4) Among the compounds represented by the general formula (I), a compound in which R 1 represents a CHO group, that is, a compound represented by the general formula (ID)
(ID)
Figure imgf000039_0001
(ID)
Figure imgf000039_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は以下 に示す方法によって製造することができる。 (In the formula, all symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the following formula can be produced by the following method.
一般式 （ID) で示される化合物は、 一般式 （VII)  The compound represented by the general formula (ID) is represented by the general formula (VII)
Figure imgf000039_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を酸化 反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造 することができる。
Figure imgf000039_0002
(Wherein all symbols have the same meanings as described above). The compound can be produced by subjecting the compound to the oxidation reaction and, if necessary, to the deprotection reaction of a protecting group.
この酸化反応は公知であり、 例えば  This oxidation reaction is known, for example,
(1) スワン酸化 （Swern oxidation) を用いる方法、  (1) a method using Swern oxidation,
(2) デス一マーチン試薬 (Dess-Martin Reagent) を用いる方法，  (2) Method using Dess-Martin Reagent,
(3) テンポ試薬 (TEMPO oxidation) を用いる方法 等が挙げられる。 (3) Method using tempo oxidation And the like.
これらの方法を具体的に説明すると、  To illustrate these methods,
(1) スワン酸化を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン等） 中、 ォキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを一 7 8 °Cで反応させ、 得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、 さらに三級 ァミン （トリエチルァミン等） と一 78〜20°Cで反応させることにより行 なわれる。  (1) The method using swan oxidation is, for example, a reaction between oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in an inert organic solvent (such as chloroform and methylene chloride) at 178 ° C. The reaction is carried out by reacting the compound and further reacting with tertiary amine (such as triethylamine) at a temperature of 178 to 20 ° C.
(2) デス一マーチン試薬を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロ ロホノレム、 ジクロロメタン、 等） 中、 デス一マーチン試薬 （1， 1, 1ート リアセトキシ一 1, 1—ジヒ ドロ一 1， 2—ベンゾョードキソ一ルー 3— (1 H) —オン） の存在下、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。 (2) The method using the Dess-Martin reagent is described in, for example, Dess-Martin Reagent (1,1,1-triacetoxy-1,1,1-dihydro-1) in an inert organic solvent (chlorophonolem, dichloromethane, etc.). The reaction is carried out at 0 to 40 ° C in the presence of, 2-benzodioxo-l- 3- (1H) -one).
(3) テンポ試薬を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン等） 中、 テンポ試薬 （2， 2， 6, 6—テトラメチル一 1—ピ ペリジニルォキシ， フリーラジカル） の存在下、 20〜60°Cで反応させる ことにより行なわれる。 (3) The method using the tempo reagent is, for example, the reaction of a tempo reagent (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, free radical) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, etc.). The reaction is carried out at 20 to 60 ° C in the presence.
これら （1)、 (2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。  It is desirable that all of the reactions (1), (2) and (3) be carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
この酸化反応としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコール をケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。 例えば、 ジヨーンズ 酸化、 PCCによる酸化、 三酸化ィォゥ ·ピリジン錯体を用いる酸化または 「 Comprehensive Organic Transformations」 Richard C. LarocK, VCH Publishers, Inc.，（1989) page 604-614) に記載されたものが用いられる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。  The oxidation reaction is not particularly limited as long as it can easily and selectively oxidize an alcohol to a ketone. For example, diones oxidation, oxidation by PCC, oxidation using zirconium trioxide / pyridine complex, or those described in "Comprehensive Organic Transformations" Richard C. LarocK, VCH Publishers, Inc., (1989), page 604-614) Can be The deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
(5) 一般式 (I) で示される化合物のうち、 R1が CONHOH基を表わす 化合物、 すなわち、 一般式 （IE) (IE)
Figure imgf000041_0001
(5) Among the compounds represented by the general formula (I), a compound in which R 1 represents a CONHOH group, that is, a compound represented by the general formula (IE) (IE)
Figure imgf000041_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は以下 に示す方法によつて製造することができる。 (In the formula, all symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the following formula can be produced by the following method.
一般式 （IE) で示される化合物は、 一般式 （VIII)  The compound represented by the general formula (IE) is represented by the general formula (VIII)
(VIII)
Figure imgf000041_0002
(VIII)
Figure imgf000041_0002
(式中、 R 1 1はフエニル基または C 1〜8アルコキシ基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示され る化合物を、 R 1 1基の脱保護反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。 (Wherein R 11 represents a phenyl group or a C 1-8 alkyl group substituted with a C 1-8 alkoxy group, and the other symbols have the same meanings as described above). The compound can be produced by subjecting the compound to a deprotection reaction of 11 groups and, if necessary, to a deprotection reaction of a protective group.
R 1 1基の脱保護反応 （酸性条件下での脱保護反応または加水素分解による 脱保護反応） は公知であり、 例えば以下に示す方法によって行なうことがで さる。 The deprotection reaction of the R 11 group (deprotection reaction under acidic conditions or deprotection reaction by hydrogenolysis) is known, and can be performed by the following method, for example.
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、例えば有機溶媒（塩化メチレン、 クロロホノレム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ヨウ化トリメチルシリル等）、 または 無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素酢酸等） 中、 0 〜 1 0 0 °Cの温度で行なわれる。  Deprotection reactions under acidic conditions are known, and include, for example, organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl iodide, etc.) in organic solvents (methylene chloride, chlorophonolem, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), Or in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromoacetate, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
加水素分解による脱保護反応は公知であり、 例えば不活性溶媒 [エーテル 系 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェメトキシェタン、 ジェ チルエーテル等）、 アルコール系 （例えば、 メタノール、 エタノール等）、 ベ ンゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等）、 ケトン系 （例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等）、 二トリル系 （例えば、 ァセトニトリル等)、 アミド 系 （例えば、 ジメチルホルムアミド等）、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれら の 2以上の混合溶媒等] 中、 水素化触媒 （例えば、 パラジウム—炭素、 パラ ジゥム黒、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ニッケル、 ラネー ニッケル等） の存在下、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 次亜塩素酸、 ホウ酸、 テトラフルォロホウ酸等） または有機酸 （例えば、 酢酸、 ； p—トルエンスル ホン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸等） の存在下または非存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。 酸を用いる場合には、 その塩を用いてもよい。 Deprotection reactions by hydrogenolysis are known, and include, for example, an inert solvent [ether (E.g., tetrahydrofuran, dioxane, gemethoxyethane, methyl ether, etc.), alcohol (e.g., methanol, ethanol, etc.), benzene (e.g., benzene, toluene, etc.), ketone (e.g., acetone, methyle Hydrogenated catalyst (eg, palladium), nitrile type (eg, acetonitrile, etc.), amide type (eg, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid, or a mixed solvent of two or more thereof. —In the presence of carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, nickel, Raney nickel, etc., inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, etc.) ) Or an organic acid (eg, acetic acid; p-toluenesulfonic acid, Yu acid, Torifuruoro acetate, presence or absence, under a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure or formic acid Anmoniumu presence of formic acid, etc.), at a temperature of 0~2 0 0 ° C. When an acid is used, its salt may be used.
D 4基中の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことがで さる。 The deprotection reaction of the protecting group in D 4 can be carried out in the same manner as described above.
( 6 ) 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 R 1が 1 H—テトラゾー ル一5—ィル基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IF) (6) Compounds of the present invention represented by the general formula (I), wherein R 1 represents a 1 H-tetrazole-15-yl group, that is, a compound represented by the general formula (IF)
(IF)
Figure imgf000042_0001
(IF)
Figure imgf000042_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は以下 に示す方法によつて製造することができる。 (In the formula, all symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the following formula can be produced by the following method.
一般式 （IF) で示される化合物は、 一般式 (IX) (IX)
Figure imgf000043_0001
The compound represented by the general formula (IF) is represented by the general formula (IX) (IX)
Figure imgf000043_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と、 ァ ジド試薬を反応させ、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことに より製造することができる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and an azide reagent, and if necessary, a protective group deprotection reaction. .
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （トルエン、 ベンゼン等） 中、 アジド試薬 （トリメチルチンアジド、 トリメチルシリルアジド、 ナトリウム アジド等） を 5 0 °C〜還流温度で反応させることにより行なわれる。  This reaction is known, for example, by reacting an azide reagent (trimethyltin azide, trimethylsilyl azide, sodium azide, etc.) in an organic solvent (toluene, benzene, etc.) at 50 ° C. to reflux temperature.
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 ( 7 ) 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 R 1が 3， 5—ジォキソ イソォキサゾリン一 4一ィル基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IG) The deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above. (7) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), compounds wherein R 1 represents a 3,5-dioxoisoxazoline-14yl group, that is, a compound represented by the general formula (IG)
(IG)
Figure imgf000043_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は以下 に示す方法によって製造することができる。 (IG)
Figure imgf000043_0002
(In the formula, all symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the following formula can be produced by the following method.
一般式 （IG) で示される化合物は、 一般式 （X)
Figure imgf000044_0001
The compound represented by the general formula (IG) is represented by the general formula (X)
Figure imgf000044_0001
(式中、 R 1 2は C 1〜 8アルキル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。） で示される化合物と、 ヒドロキシルァミンを反応させ、 さらに 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 (In the formula, R 12 represents a C 1-8 alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above), and hydroxylamine, and further, if necessary, a protecting group By subjecting it to a deprotection reaction.
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール等） 中、 塩基 （ナトリウムメチラート、 ナトリウムェチラート等） 存在下、 0 °C 〜5 0 °Cでヒドロキシルァミンを反応させることにより行なわれる。  This reaction is known. For example, hydroxylamine is reacted at 0 ° C to 50 ° C in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.) in the presence of a base (sodium methylate, sodium ethylate, etc.). It is performed by
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。  The deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
( 8 ) 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 R 1が C ONH2基を表 わす化合物、 すなわち、 一般式 （IH) (8) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), compounds in which R 1 represents a CONH 2 group, ie, a compound represented by the general formula (IH)
Figure imgf000044_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は以下 に示す方法によつて製造することができる。
Figure imgf000044_0002
(In the formula, all symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the following formula can be produced by the following method.
一般式 （IH) で示される化合物は、 一般式 （XI)
Figure imgf000045_0001
The compound represented by the general formula (IH) is represented by the general formula (XI)
Figure imgf000045_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と アンモニアをアミ ド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応 に付すことにより製造することができる。 (In the formula, all symbols have the same meanings as described above). A compound represented by the formula (1) and ammonia are subjected to an amidation reaction and, if necessary, a deprotection reaction of a protecting group to produce the compound. it can.
ァミド化反応は公知であり、 例えば、  The amidation reaction is known, for example,
(1) 酸ハライドを用いる方法、  (1) a method using an acid halide,
(2) 混合酸無水物を用いる方法、  (2) a method using a mixed acid anhydride,
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。  (3) A method using a condensing agent, and the like.
これらの方法を具体的に説明すると、  To illustrate these methods,
(1) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中また は無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォユルク口ライド 等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロロホノレム、 塩化メチレン、 ジェチ ルエーテ ^、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cで反応させることによ り行なわれる。 また、 有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸ハラ ィドと 0~40°Cの温度で反応させることにより行なうこともできる。  (1) A method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thioyurk) in an organic solvent (form: chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran) or in a solvent-free state. Reaction at a temperature of 20 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with an amine and an inert organic compound in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.). The reaction is carried out at 0 to 40 ° C in a solvent (chlorophonolem, methylene chloride, ethyl ether ^, tetrahydrofuran, etc.). The reaction can also be carried out by reacting with an acid halide in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution) at a temperature of 0 to 40 ° C.
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ ロホノレム、 塩ィ匕メチレン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリエチノレアミン、 ジメチルァユリ ン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルクロラ ィド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等)、 または酸誘導体 （クロロギ 酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソブチル等） と、 0〜 4 0 °Cで反応させ、 得られた 混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行 なわれる。 (2) The method of using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chlorophoronem, salted methylene, ethynoleatenole, tetrahydrofuran, etc.) or without a tertiary amine (pyridine). , Triethynoleamine, dimethylaurine, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of acid halides (pivaloyl chloride) With acid chlorides (ethyl ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C, and the mixed acid anhydride obtained is reacted with an organic solvent ( The reaction is carried out at 0 to 40 ° C with amide in chloroform-form, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
( 3 )縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチノレエーテル、 テ トラヒドロフラン等） 中またはそれらの混合溶媒中、 または無溶媒で、 三級 ァミン （ピリジン、 トリェチ /レアミン、 ジイソプロピ /レエチノレアミン、 ジメ チルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下または非存在下、 縮合 剤 （ 1 , 3—ジシク口へキシルカルボジィミド （D C C)、 1—ェチルー 3 - [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド （E D C )、 1， 1 ' 一 カルボ二ルジィミダゾール ( C D I )、 2—クロロー 1—メチノレピリジユウム ヨウ素、 メチル. 3—メチルー 2—フルォロピリジニゥム ' トシレート、 メ タンスルホ-ルォキシベンゾトリァゾール、 1 _プロピルホスホン酸環状無 水物 (l-propanephosphonic acid cyclic annydrides P P A) 等) を用い、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール （HO B t ) を用いるか用いないで、 0 〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 (3) The method using a condensing agent includes, for example, converting a carboxylic acid and an amine into an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, ethinoleether, tetrahydrofuran, etc.) or a mixed solvent thereof, or In the absence of a solvent, in the presence or absence of tertiary amines (pyridine, triethyl / reamine, diisopropyl / leetinoleamine, dimethylalanine, dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3-dihexyl carboxy) Mido (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimid (EDC), 1,1'-carbodildimidazole (CDI), 2-chloro-1-methinolepyridiuium iodine, methyl. 3-Methyl-2-fluoropyridinium 'tosylate, methanesulfo-loxybenzotriazole, 1_propy With phosphonic acid cyclic anhydride (l-propanephosphonic acid cyclic annydride s PPA) , etc.), without using or using 1-hydroxy benzotriazole (HO B t), carried out by reacting at 0 to 4 0 ° C It is.
これら （1 )、 （2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。  It is desirable that all of the reactions (1), (2) and (3) be performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。  The deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
一般式 （II) および （IV) で示される化合物は、 公知化合物であるか、 ま たは公知の方法、 または実施例記載の方法に準じて製造することができる。 例えば、 一般式 （IV) で示される化合物のうち、 2— ( 5—メチルー 2— フエニノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エタノーノレは、 J. Med. Chem. , 35, 1853-1864 (1992)記載の方法に従って製造することができる。 例えば、 一般式 （IV) で示される化合物のうち、 2— (5—メチル一2—The compounds represented by the general formulas (II) and (IV) are known compounds or can be produced according to known methods or the methods described in Examples. For example, among the compounds represented by the general formula (IV), 2- (5-methyl-2-pheninoleoxazo-mono-4-inole) ethanol is described in J. Med. Chem., 35, 1853-1864 (1992). ) It can be manufactured according to the method described. For example, among the compounds represented by the general formula (IV), 2- (5-methyl-2-
(モノレホリ ン一 4—ィノレ） ォキサゾーノレ一 4ーィノレ） エタノーノレは、 J. Med. Chem. , 41, 5037- 5054(1998)記載の方法に従って製造することができる。 一般式 （11)、 （111)、 （ΠΙ-1)、 （IV)、 (V)ヽ (VIII)、 (IX) および （X) で示される化合物は、 公知化合物であるか、 または公知の方法、 または実施 例記載の方法に準じて製造することができる。 (Monolerefolin-4-inole) Oxazonole-1-inole) Ethanolone can be produced according to the method described in J. Med. Chem., 41, 5037-5054 (1998). The compounds represented by the general formulas (11), (111), (ΠΙ-1), (IV), (V) ヽ (VIII), (IX) and (X) are known compounds or known compounds. It can be produced according to the method or the method described in Examples.
例えば、 一般式 （11)、 （111)、 （111-1)、 (IV), (V)、 (VIII), (IX) およ び （X) で示される化合物は反応工程式 1〜10で示される方法によって製 造することができる。  For example, the compounds represented by the general formulas (11), (111), (111-1), (IV), (V), (VIII), (IX) and (X) can be obtained by the reaction schemes 1 to 10 It can be manufactured by the method shown in FIG.
反応工程式中、 R 13は水酸基の保護基 （メ トキシメチル基、 2—テトラヒ ドロビラ二ル基、 t—プチルジメチルシリル基、 t一プチルジフエ二ルシリ ル基、 ァセチル基、 ベンジル基、 4—メ トキシベンジル基、 ビバロイル基等） を表わし、 R 14はハロゲン原子を表わし、 X1は C 1〜5アルキレン基を表わ し、 X2は C 1〜4アルキレン基を表わし、 Meはメチル基を表わし、 i— P rはイソプロピル基を表わし、 （CH20)nはパラホルムアルデヒドを表わし、 n-B u L iはノルマルプチルリチウムを表わし、 Phはフエエル基を表わ し、 R2一1は C 1〜8アルキル基を表わし、 R3— 2は C 1〜8アルキル基を表 わし、 LDAはリチウムジイソプロピルアミドを表わし、 R2一2はフエニル基 で置換された C 1〜8アルコキシを表わし、 p— T sOHはパラトシル酸を 表わし、 TMS CNはシアン化トリメチルシリルを表わし、 E tはェチル基 を表わし、 Z1は単結合、 または C 1〜3アルキレン基を表わし、 ∑2は。 1 〜2アルキレン基を表わし、 R4一1は C 1〜8アルキレン基を表わし、 Z3は C 2〜 3アルキレン基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ェ 1 In the reaction scheme, R 13 is a protecting group for a hydroxyl group (methoxymethyl group, 2-tetrahydrovinylyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, acetyl group, benzyl group, 4-methoxy group) benzyl group, a pivaloyl group, etc.), R 14 represents a halogen atom, X 1 is and Table Wa a C 1 to 5 alkylene group, X 2 represents C 1 to 4 alkylene group, Me represents a methyl group , i-P r represents an isopropyl group, (CH 2 0) n represents paraformaldehyde, nB u L i represents the normal heptyl lithium, Ph is table rings Fueeru group, R 2 one 1 C 1 represents an 8 alkyl group, R 3 - 2 Table eagle a C 1 to 8 alkyl group, LDA represents lithium diisopropylamide, R 2 one 2 represents a C 1 to 8 alkoxy substituted by phenyl group, p — T sOH stands for paratosylic acid, T MS CN represents trimethylsilyl cyanide, E t represents Echiru group, Z 1 represents a single bond, or a C 1 to 3 alkylene group, sigma 2 is. It represents 21 to alkylene radical, R 4 one 1 represents a C 1 to 8 alkylene group, Z 3 represents a C. 2 to 3 alkylene group, and other symbols have the same meanings as described above. 1
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
1)チォカルホ"ユルク pリに 1) Chokalho "Yuruk p
2)加熱反応，2) heating reaction,
3)加水分解反応
Figure imgf000048_0002
反応ェ稈式 2 3) Hydrolysis reaction
Figure imgf000048_0002
Reaction culm type 2
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
1)チォカ エルク口リド,  1) Chioka Elk Mouth Lido,
2)加熱反応， 脱保護および 2) heating reaction, deprotection and
3) エステレイ匕 加水： ^反応
Figure imgf000049_0002
3) Esterei-dani: ^ Reaction
Figure imgf000049_0002
1)チォカルホ、'二,ク P!J ， 1) Chocalho, 'Nii, P! J,
2)加熱反応，2) heating reaction,
3)加水分解反応
Figure imgf000049_0003
反応ェ稗式 3 3) Hydrolysis reaction
Figure imgf000049_0003
Reaction 3
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
し DA ピリジン  And DA pyridine
1)チ ルホ'-1) Chiruho'-
2)加熱反応， 2) heating reaction,
3)加水分解反応
Figure imgf000050_0002
3) Hydrolysis reaction
Figure imgf000050_0002
6P 6P
Figure imgf000051_0001
¾ェ
Figure imgf000051_0001
¾
SSZU/l dT/lDd  SSZU / l dT / lDd
o so/ ο OA
Figure imgf000052_0001
o so / ο OA
Figure imgf000052_0001
H2N-OR 11 H 2 N-OR 11
ァミド化反応  Amidation reaction
Figure imgf000052_0002
)^ェ薛式 6
Figure imgf000052_0002
6)
Figure imgf000052_0003
トリフルォロ酢酸 ピリジン
Figure imgf000052_0003
Trifluoroacetic acid pyridine
Figure imgf000052_0004
^ίΤ,ΤΜ^ 7
Figure imgf000052_0004
^ ίΤ, ΤΜ ^ 7
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
脱保護反応 Deprotection reaction
1) チォカルホ、、ニルクロリド 1) Tiocalco, Nilchloride
2)加熱反応，  2) heating reaction,
3、加フ 解反応
Figure imgf000053_0002
3, Bending reaction
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
Λυ 脱離基の Λ の leaving group
Ζ— ΟΗ 導入 N I— RB 义 D ハ I Ζ— ΟΗ Introduction NI— R B义 D C I
O^R4 (IV-1) O八^,R4 (||-1) O ^ R 4 (IV-1) O8 ^, R 4 (|| -1)
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
工稗式 10 Industrial ceremony 10
S S
Ό 、4 Ό, 4
Γ人 ΝΗ2 (XXXXXXIV) R Γpeople ΝΗ 2 (XXXXXXIV) R
D4~D 4 ~
Figure imgf000056_0001
义 a S Ζ τ11— COOR 2
Figure imgf000056_0001
义a S Ζ τ1 1 — COOR 2
S o八へ R 4 S八へTo S o eight R 4 To S eight
4  Four
(XXXXXXIII)  (XXXXXXIII)
;@兀反/心 斑元反応 還元反 ゝ  ; @ 反
N I— OH N I— OH
D4- 〕 D 4 -]
S上 R 4 4 (IV-2) O Z-OH
Figure imgf000056_0002
On S R 4 4 (IV-2) O Z-OH
Figure imgf000056_0002
(IV-3) (IV-4) 脱離基の 脱離基の 脱離基の 入 導入 導入  (IV-3) (IV-4) Leaving group Leaving group Leaving group Introducing Introducing
N R N R
N ' D4-N 'D 4-
。-、z— R» T 。 . -, Z — R »T.
S Z— R9 SZ—R 9
S^R4 (II-2) S ^ R 4 (II-2)
(II-3) (11-4) (II-3) (11-4)
反応工程式中、 出発原料として用いた一般式 (XII)、 (XIV), (XVII) N (XIX), (XX)、（XXVIII)、（XXXV)、（XXXVII)、（XXXVIII)、（XXXIX)、（XXXX)、 (XXXXIII), (XXXXIV)、 (XXXXVI) , (XXXXVI I), (XXXXIX)、 （XXXXX)、 (XXXXXII), (XXXXXIX)、 (XXXXXXI)、 (XXXXXXII)およぴ (XXXXXXIV)で示される化合物は公知である 、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。 In the reaction scheme, the general formulas (XII), (XIV), (XVII) N (XIX), (XX), (XXVIII), (XXXV), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX) ), (XXXX), (XXXXIII), (XXXXIV), (XXXXVI), (XXXXVI I), (XXXXIX), (XXXXX), (XXXXXII), (XXXXXIX), (XXXXXXI), (XXXXXXII) and ( The compound represented by XXXXXXIV) is known or can be easily produced by a known method.
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィ ^または洗净、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。  In each reaction described herein, the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
[薬理活性]  [Pharmacological activity]
一般式 （I) で示される本発明化合物が、 P PAR制御活性を有すること は以下の実験で証明された。  The following experiment proved that the compound of the present invention represented by the general formula (I) has PPAR regulating activity.
P PAR αァゴニスト活性および P PAR νァゴュスト活性の測定 Measurement of P PAR α-agonist activity and P PAR v-agonist activity
(1) ヒト P PAR αまたは y受容体を用いたルシフェラーゼアツセィの材 料の調製  (1) Preparation of luciferase atsey material using human P PAR α or y receptor
全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 また酵母ワン （On e) —ハイブリッド、 またはトゥー （Two) —ハイブリッドシステムで常 法となっている手法を活用した。  The entire procedure was based on basic genetic engineering techniques and utilized techniques that are routine for yeast On-Hybrid or Two-Hybrid systems.
チミジンキナーゼ （TK) プロモーター支配下のルシフェラーゼ遺伝子発 現ベクターとして、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名、 東洋インキ社、 カタ ログ No. 309-04821) からルシフェラーゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモ 一ターをもつ ρ ΤΚ 3 (クロンテック社、 カタログ No. 6179-1) から、 必要 最小のプロモーター活性として、 TKプロモーター （一1 05ノ + 5 1) 支 配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクター; p TK— Lu c. を作成した。 T Kプロモーター上流に、酵母の基本転写因子である G a 14蛋白の応答配列、 UASを 4回繰り返したェンハンサー配列を挿入し、 4 xUAS— TK— L u c. を構築し、 レポーター遺伝子とした。 以下に用いたェンハンサー配列 (配列番号 1) を示す。 As a luciferase gene expression vector under the control of the thymidine kinase (TK) promoter, a luciferase structural gene was cut out from PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink, Catalog No. 309-04821), and ρ with TK promoter was extracted. From ΤΚ3 (Clontech, Catalog No. 6179-1), a luciferase gene expression vector under control of the TK promoter (105 + 51); p TK—Luc. . T A response element of Ga14 protein, a basic transcription factor of yeast, and an enhancer sequence obtained by repeating UAS four times were inserted upstream of the K promoter to construct 4xUAS-TK-Luc., Which was used as a reporter gene. The enhancer sequence (SEQ ID NO: 1) used is shown below.
配列番号 1 ： Ga 1 4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサー配列 Sequence number 1: Enhancer sequence which repeated Ga14 protein response element
5'-T (CGACGGAGTACTGTCCTCCG) χ 4 AGCT— 3' 酵母 Ga 1 4蛋白の DN A結合領域のカルボキシル末端に、 核内受容体ヒ ト PPARaまたは y受容体のリガンド結合領域を融合させた、 キメラ受容 体蛋白を発現するベクターを以下のように作成した。すなわち、ピカジーン · ベーシック 'ベクター 2 (PicaGene Basic Vector 2) (商品名、 東洋インキ 社、 カタログ No. 309-04821) を基本発現ベクターとして、 プロモーター -ェ ンハンサ一領域はそのままに、 構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交換 した。  5'-T (CGACGGAGTACTGTCCTCCG) χ 4 AGCT— Chimeric receptor in which the ligand binding region of the nuclear receptor human PPARa or y receptor is fused to the carboxyl terminus of the DNA binding region of the 3 'yeast Ga14 protein. A vector for expressing a body protein was prepared as follows. That is, PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink, Catalog No. 309-04821) was used as a basic expression vector, while the promoter-enhancer region was left as is and the structural gene was chimera-receptive. It was exchanged for that of body protein.
G a 14蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配 列をコードする DNA下流に、 ヒト PPARaまたは γ受容体のリガンド結 合領域をコードする DNAが、 フレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2のプロモーター ·ェンハンサー領域下流に揷入した。 この際、 発現したキメラ蛋白が核内に局在すべく、 ヒト PPARo!または γ受容体の リガンド結合領域のァミノ末端には、 S V 40 Τ—抗原 (antigen) 由来の 核移行シグナル、 A l a P r o Ly s Ly s Ly sAr g Ly sVa 1 G 1 y (配列番号 2) を配し、 一方、 カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用に ェピトープタグシークェンスとして、 ィンフルェンザのへマグノレチュンェピ トープ、 Ty r P r oTy rAs pVa l P r oAs pTy rA l a (配列 番号 3) と翻訳停止コドンを順に配するような DNA配列とした。  DNA encoding the ligand binding region of human PPARa or γ receptor is fused downstream of the DNA encoding the amino acid sequence from position 1 to position 147 of the DNA binding region of the G a14 protein so that the frame matches. Thus, the promoter and enhancer region of PicaGene Basic Vector 2 were inserted downstream. At this time, in order to localize the expressed chimeric protein in the nucleus, the amino-terminal of the ligand-binding region of human PPARo! Or γ receptor has a nuclear translocation signal derived from SV40 40-antigen, A la P ro Ly s Ly s Ly sAr g Ly sVa 1 G 1 y (SEQ ID NO: 2), while the carboxy terminus has an epitope tag sequence for the detection of expressed proteins, and has The DNA sequence was such that a tope, Ty rProTy rAs pValPRoAs pTy rA la (SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon were arranged in this order.
ヒト PPARaまたは γ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝 子部分は、 R. Mukherjeeら（J. Steroid Biochem. Molec. Biol. , 51, 157(1994) 参照）、 M. E. Greenら (Gene Expression. , 4, 281 (1995)参照）、 A. Elbrecht ら （Biochem Biophys. Res. Commun. , 224, 431 (1996)参照または A. Schmidt ら （Mol. Endocrinology. , 6, 1634(1992)参照） に記載された、 ヒ ト PPA Rの構造比較から、 The structural gene portion used as the ligand binding region of human PPARa or γ receptor is described in R. Mukherjee et al. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)). (See Gene Expression., 4, 281 (1995)), A. Elbrecht et al. (See Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996) or A. Schmidt et al. (Mol. Endocrinology. , 6, 1634 (1992)).
ヒ ト P PAR リガンド結合領域： S e r 167— T y r 468 Human P PAR ligand binding region: Ser 167 — Tyr 468
ヒ ト PPARyリガンド結合領域： S e r176-Ty r 478 Human PPARy ligand binding region: Ser 176 -Ty r 478
(ヒ ト P P A R γ 1受容体、 ヒ ト PPARy2受容体では Ser204 - Tyr5fl6に相当 し、 全く同じ塩基配列である。） をコードする DNAを使用した。 また、 基本 転写に対する影響をモニターすべく、 P PARリガンド結合領域を欠失した Ga 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列 のみをコードする DNAを有する発現ベクターも併せて調整した。 (Human PPAR gamma 1 receptor, the human PPARy2 receptor Ser 204 - corresponds to Tyr 5Fl6, is exactly the same base sequence.) Using DNA encoding. In order to monitor the effect on basic transcription, we also included an expression vector containing a DNA binding region of the Ga14 protein lacking the PPAR ligand binding region and a DNA encoding only the amino acid sequence from the 1st to the 147th position. It was adjusted.
(2) ヒト PPARaまたは γ受容体を用いたルシフェラーゼアツセィ 宿主細胞として用いた CV— 1細胞は常法に従って培養した。 すなわち、 ダルベッコ改変イーグル培地 （DMEM) に牛胎児血清 （GIBC0BRL社、 カタ ログ No. 26140-061) を終濃度 10 °/0になるように添加し、 さらに終濃度 50 U/m 1のぺェシリン Gと 50 μ g/m 1の硫酸ストレプトマイシンを加えた 培地にて、 5%炭酸ガス中、 37 °Cで培養した。 (2) Luciferase using human PPARa or γ receptor CV-1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal calf serum (GIBC0BRL, catalog No. 26140-061) was added to Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) to a final concentration of 10 ° / 0 , and further diluted with a final concentration of 50 U / m 1 The cells were cultured at 37 ° C. in 5% carbon dioxide gas in a medium containing G and 50 μg / ml streptomycin sulfate.
レポーター遺伝子、 Ga 14一 P PAR発現ベクターの両 DNAを、 宿主 細胞内へ導入するトランスフエクシヨンに際し、 細胞を予め 10 cmデイシ ュ（dish)に 2 X 106 cells播種しておき、 血清を含まない培地で一回洗浄操 作を施した後、 同培地 10mlを加えた。 レポーター遺伝子 10 ^ g、 Ga 1 4一 P PAR発現ベクター 0.5 z gとリボフエタトァミン（LipofectAMINE、 商品名、 GIBC0BRL社、 カタログ No. 18324 - 012) 5 0 μ 1をよく混和し、 上 記培養ディシュ（dish)に添加した。 37 °Cで培養を 5〜 6時間続け、 10m 1の透析牛胎児血清 （GIBC0BRL社、 カタログ No. 26300- 061) 20%を含む 培地を加えた。 37 °Cでー晚培養した後、 細胞をトリプシン処理によって分 散させ、 8000 cells/ 1 0 0 m l DMEM— 1 0 %透析血清/ wellの細胞密 度で 9 6穴プレートに再播種し、 数時間培養し細胞が付着したとき、 検定濃 度の 2倍濃度を含む本発明化合物の DM EM— 1 0 %透析血清溶液 1 0 0 μ 1を添加した。 3 7 °Cで 4 2時間培養し、 細胞を溶解させ、 常法に従ってル シフェラーゼ活性を測定した。 When transfection of both reporter gene and Ga14-PPAR expression vector into host cells, cells were seeded in advance into 2 x 10 6 cells in a 10 cm dish and serum was included. After one washing operation with no medium, 10 ml of the same medium was added. Mix the reporter gene 10 ^ g, Ga144-PPAR expression vector 0.5 zg and ribophenetamine (LipofectAMINE, trade name, GIBC0BRL, catalog No. 18324-012) 50 μl well and mix well. (Dish). The culture was continued at 37 ° C for 5 to 6 hours, and a medium containing 10 ml of 20% dialyzed fetal bovine serum (GIBC0BRL, catalog No. 26300-061) was added. After culturing at 37 ° C, cells were separated by trypsinization. 8000 cells / 100 ml DMEM—Reseed to a 96-well plate at a cell density of 10% dialysed serum / well, cultured for several hours, and when cells adhere, double the concentration of assay concentration Of the compound of the present invention in 100% dialyzed serum (100 μl) was added. The cells were cultured at 37 ° C for 42 hours to lyse the cells, and the luciferase activity was measured according to a conventional method.
なお、 本実験で、 P P A R αに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写 を活性化できる陽性対照化合物力ルバサイクリン （Eur. J. Biochem. , 233, 242 (1996) ； Genes & Development.， 10, 974 (1996)参照) 1 0 添加時の ルシフェラーゼ活性を 1. 0 としたときの、 本発明化合物 1 0 μ Μ添加時の相 対活性を表 1に示した。  In this experiment, the positive control compound rubasiculin (Eur. J. Biochem., 233, 242 (1996); Genes & Development., 10, 974), which can significantly activate the transcription of the luciferase gene for PPARα. (See (1996).) Table 1 shows the relative activities when the compound of the present invention was added at 10 μM when the luciferase activity at the time of addition of 10 was 1.0.
また、 P P A R yに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化で きる、 すでに血糖降下剤として上市されている、 陽性対照化合物トログリタ ゾン（Cell.， 83, 863 (1995)、 Endocrinology.， 137, 4189 (1996)および J. Med. Chem. , 39, 665 (1996)参照） 1 0 μ Μ添加時のルシフェラーゼ活性を 1. 0 と したときの、 本発明化合物 1 0 μ Μ添加時の相対活性を表 2に示した。  In addition, the positive control compound troglitazone (Cell., 83, 863 (1995), Endocrinology., 137, which can significantly activate the transcription of the luciferase gene with respect to PPAR y and is already marketed as a hypoglycemic agent) 4189 (1996) and J. Med. Chem., 39, 665 (1996)) When the luciferase activity at the time of addition of 10 μΜ was 1.0, the relative activity at the time of addition of 10 μΜ of the compound of the present invention. Are shown in Table 2.
さらに、 有望化合物に対しては、 3回行なって再現性を検討し、 また、 用 量依存性の有無を確認した。  Further, for promising compounds, the reproducibility was examined by performing the test three times, and the presence or absence of dose dependency was confirmed.
また、 比較化合物として、 以下に示す W09911255号明細書、 実施例 3 ( 3 5 ) 記載の化合物を使用した。  As a comparative compound, a compound described in the specification of W09911255 and Example 3 (35) shown below was used.
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W09911255号明細書、 実施例 3 ( 3 5 ) 記載化合物 表 1 4 Compounds described in W09911255, Example 3 (35) Table 14
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本発明化合物の血糖および血中脂質の低下作用は、 例えば以下の方法によ つて測定することができる。
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The blood glucose and blood lipid lowering effects of the compound of the present invention can be measured, for example, by the following method.
血糖および血中脂質の低下作用 ( 1 ) ： Blood glucose and blood lipid lowering action (1):
雄性 K KA y /T a J c 1マウス （ 1群 5匹） を 8週齢で入荷後、 個別 ケージにて約 1週間の予備飼育を行なう。 予備飼育期間中は、 固形飼料及ぴ 上水道水を給水瓶から自由摂取させる。 次に 3日間、 粉末飼料に切り替えて 馴化飼育を行ない、 実験を開始する。 実験開始当日 （0日）、 体重を測定し、 尾静脈からマイクロキヤピラリーを用いて採血後、 血糖値を測定する。 血糖 値を指標に層別無作為化法による群分けを行ない、 1群 5匹を割り付ける。 翌日、 午前に体重を測定し、 以降 6日間、本発明化合物を 0. 03% (w/w) 或い は 0.01% (w/w) s 0.003% (w/w) 含む飼料、 もしくは粉末飼料を与えて飼育 する。 投与開始 4日目、 及び 7日目午前に体重と摂餌量を測定し、 平均摂餌 量から投与用量を換算する。 投与開始後 6日目に尾静脈採血を行ない、 血糖 値、 血漿中トリグリセリ ド （TG) 値を測定する （飽食時血糖、 TG値)。 投 与開始 7日目の体重測定後、 エーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、 血中 インスリン.遊離脂肪酸 （NEFA)、 及び GOT、 GPTを市販のキットを 用いて測定する。 また、 肝臓を摘出し、 湿重量を測定する。 外側左葉の一部 から総 RNAを抽出し、 ノーザンブロット （Northern Blot) 法によって二頭 酵素の遺伝子発現レベルを測定する。 なお、 摂餌量はコントロール群 （粉末 飼料のみ）、 本発明化合物群 （化合物を 0.03%或いは 0.01%、 0.003%含む粉 末飼料)両者で有意な違いは認めず、平均摂時量から換算した投与量は 0.03% 含有飼料投与群で約 4 Omg/k gZd a yとなる。 Male KKAy / TaJc1 mice (5 mice per group) are received at the age of 8 weeks, and then reared in individual cages for about one week. During the pre-breeding period, feed the solid feed and tap water freely from the water bottle. Next, switch to powder feed for 3 days, acclimatize the animals, and start the experiment. On the day of the experiment (day 0), the body weight is measured, blood is collected from the tail vein using a microcapillary, and the blood glucose level is measured. Groups are divided by the randomized stratification method using blood glucose as an index, and 5 animals are assigned to each group. The next day, the body weight was measured in the morning, and 0.03% (w / w) Are fed with feed containing 0.01% (w / w) s 0.003% (w / w) or powdered feed. The body weight and food consumption are measured on the 4th and 7th morning of the administration, and the dose is calculated based on the average food consumption. Blood is collected from the tail vein 6 days after the start of administration, and the blood glucose level and plasma triglyceride (TG) level are measured (saturated blood glucose, TG level). After the body weight measurement on the 7th day after the start of administration, blood is collected from the abdominal vena cava under ether anesthesia, and blood insulin, free fatty acid (NEFA), GOT and GPT are measured using commercially available kits. The liver is removed and the wet weight is measured. Total RNA is extracted from a part of the outer left lobe, and the gene expression level of the double-headed enzyme is measured by Northern Blot. No significant difference was observed between the control group (powder feed only) and the compound of the present invention (powder feed containing 0.03% or 0.01% or 0.003% of the compound). The dose is about 4 Omg / kg Zday in the group receiving 0.03% feed.
KKAyZT aマウスにおける飽食時の血糖、 血中インスリン、 NEFA 値あるいは血漿中 TG値の低下作用は糖尿病、 高脂血症、 動脈硬化症等の予 防および /または治療剤としての可能性を示唆するものである。 また、 この 作用は P PAR γの生体における活性化に由来している。 一方、 肝重量増加 や肝の二頭酵素の発現量の増大は P PAR αの生体における活性化を反映し ていることが示唆される。 血糖および血中脂質の低下作用 (2) ：  The effect of lowering blood glucose, blood insulin, NEFA level or plasma TG level during satiation in KKAyZTa mice suggests a potential preventive and / or therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. Things. In addition, this effect is derived from the activation of PPARγ in vivo. On the other hand, it is suggested that an increase in liver weight and an increase in the expression of hepatic double-headed enzymes reflect the activation of PPARα in vivo. Blood glucose and blood lipid lowering effect (2):
雄性 Z u c k e r f a/f aラット （系統名 Crj-[ZUC] -fa/fa)、 及ぴ正 常対照動物リーン （lean) ラット （系統名 Crj- [ZUC] - lean) を 8週齢で購入 後、 個別ケージにて約 2週間の予備飼育を行なう。 予備飼育期間中は、 固形 飼料及び上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。 また、 投与開始 5日 前より経口ゾンデを用いて擬似投与を行ない、 実験を開始する。 この間、一 般状態観察を実施し、 特に異常の認められなかった 10週齢の動物を試験に 供する。 実験開始 3の午前中に体重測定を行ない、 尾静脈からマイクロキヤ ピラリーを用いて採血後、 血糖'遊離脂肪酸 （NEFA) ■ TG、 並びに Hb Al c濃度を測定する。 この中で HbAl c値及び体重を指標にして層別無 作為化法により 1群 5匹を割り付ける。 加えて、 他のパラメーターの平均値 に偏りが生じないように任意に入れ替える。 群分け翌日以降、 午前中に体重 を測定した後、 この体重基にいて本発明化合物を 1 3日間連続で経口ゾンデ を用いて強制経口投与する。 なお、 対照群及び正常対照群 （leanラット） に ついては媒体である 0.5% MCを投与する。 After purchasing male Zuckerfa / fa rats (strain name: Crj- [ZUC] -fa / fa) and normal control animal lean rats (strain name: Crj- [ZUC]-lean) at 8 weeks of age, Preliminary rearing in individual cages for about 2 weeks. During the pre-breeding period, the animals are allowed to freely take solid feed and tap water from the automatic water supply system. Simultaneous administration using an oral probe is started 5 days before the start of administration, and the experiment is started. During this time, general condition observations were made, and 10-week-old animals that did not show any abnormalities were examined. Offer. The body weight is measured in the morning of the 3rd day of the experiment, blood is collected from the tail vein using a microcapillary, and the blood sugar 'free fatty acid (NEFA) ■ TG and HbAlc concentrations are measured. Among them, 5 animals per group are assigned by the stratified randomization method using the HbAlc value and body weight as indices. In addition, they are arbitrarily replaced so that the average value of other parameters does not become biased. After the day after the grouping, the body weight is measured in the morning, and then the compound of the present invention is administered by oral gavage using an oral probe for 13 consecutive days based on this body weight. For the control group and the normal control group (lean rats), the vehicle 0.5% MC is administered.
投与開始 1、 4、 7、 10及び 13日目の午前中に摂餌量を測定し、 平均 摂餌量を算出する。 投与開始 7日目に尾静脈からマイクロキヤピラリーを用 いて採血後、 血糖 ' NEFA ' TG、 並びに Hb A 1 c濃度を測定する。 ま た、 投与開始 14日目に経口糖負荷試験 （OGTT) を実施し、 耐糖能改善 作用を評価する。 OGTTは、 その前日 （投与開始後 13曰目） より絶食と し、 翌日 （投与開始後 14日目） より採血を実施した後、 40%グルコース 液を 2 g/5 ml Zk g用量で経口投与する。 糖負荷後、 60分及ぴ 120 分後に尾静脈からマイクロキヤピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。  Food consumption is measured in the morning on days 1, 4, 7, 10, and 13 of administration, and the average food consumption is calculated. On the 7th day after administration, blood is collected from the tail vein using a microcapillary, and the blood sugar levels “NEFA” TG and HbA1c are measured. An oral glucose tolerance test (OGTT) is performed on the 14th day after the start of administration to evaluate the effect of improving glucose tolerance. OGTT was fasted from the day before (13 words after the start of administration), blood was collected from the following day (14 days after the start of administration), and 40% glucose solution was orally administered at a dose of 2 g / 5 ml Zkg. I do. After 60 minutes and 120 minutes after the glucose load, blood is collected from the tail vein using a microcapillary, and the blood glucose level is measured.
OGTT終了後、 給餌を再開し、 投与開始 15曰目にも本発明化合物を投 与する。 投与開始 16曰目の午前中に体重を測定し、 ラットをエーテル麻酔 下で腹部大静脈から採血し、 血糖'血中インスリン · NEFA · TG、 及び GOT, GPTを市販のキットを用いて測定する。 また、 月干臓を摘出し、 湿 重量を測定する。  After the end of OGTT, feeding was resumed, and administration of the compound of the present invention was repeated for the first 15 days. The first day of administration, the body weight was measured in the morning of the 16th day, and rats were bled from the abdominal vena cava under ether anesthesia, and blood glucose, blood insulin, NEFA, TG, and GOT and GPT were measured using commercially available kits. . Also, extract the moon dried glands and measure the wet weight.
Zu c k e r f aZf aラットにおける飽食時の血糖、血中ィンスリン、 NEFA, HbAl c値あるいは血漿中 TG値の低下作用は糖尿病や高脂血 症や動脈硬化症等の予防および Zまたは治療剤としての可能性を示唆するも のである。 また、 OGTTにおける空腹時血糖値の低下や耐糖能改善作用は 糖尿病の予防および Zまたは治療剤としての可能性を示唆する。 これらの作 用は P PAR γの生体における活性化に由来している。 一方、 肝重量増加は P PAR αの生体における活性化を反映していることが示唆される。 血糖および血中脂質の低下作用 (3)： The effect of lowering blood sugar, blood insulin, NEFA, HbAlc level or plasma TG level during satiation in Zuckerf aZfa rats can be used as a preventive and therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. It suggests gender. In addition, the decrease of fasting blood glucose level and the improvement of glucose tolerance in OGTT suggest the possibility of prevention and / or treatment of diabetes mellitus. These works The use comes from the activation of PPARγ in vivo. On the other hand, it is suggested that the increase in liver weight reflects the activation of PPARα in vivo. Lowering blood sugar and blood lipids (3):
入荷時年齢 3〜 4歳、 平均体重約 3 k gの雄性力二クイザルを購入し、 法 定検疫を実施した全ての動物を試験実施施設にてさらに約 1ヶ月以上の期間、 施設検疫及び馴化する。 動物は、 サルケージに個別収容し、 市販固形飼料約 l O O gを 1日 1回給餌する。 馴化が進むと動物は毎日ほぼ 1時間以内に飼 料を食べ終わるようになる。 また、 上水道水を自動給水装置から自由摂取さ せる。 次に、 14日間の予備飼育を行ない、 試験開始前 2週、 及ぴ 1週に体 重測定を実施後、 後肢伏在静脈から採血し、 血液学的検査 （赤血球数，へマ トクリット '血色素量 ·血小板数 ·白血球数の測定）及び血液化学的検査 (G OT · GPT ■アル力リフォスファターゼ ·総蛋白質 ·尿中窒素 ·クレアチ ユン■クレアチュンキ^ "一ゼ■総ビリルビン ·血糖■総コレステロール · H DL ■ LDL ■ TGの測定） を実施する。 加えて、 一般状態を観察し、 馴化 及び予備飼育期間中順調に発育した個体を選別して使用する。 また、 予備飼 育期間を含めて全動物の摂時量を毎日測定する。  All males who purchased male cynomolgus monkeys, 3-4 years old at the time of arrival, weighing about 3 kg, and underwent legal quarantine, were further quarantined and acclimated to the test facility for a period of at least one month. . Animals are housed individually in monkey cages and fed once daily with approximately lOOg of commercial solid feed. As acclimation progresses, animals finish eating within approximately one hour each day. In addition, tap water will be freely available from the automatic water supply system. Next, the animals were preliminarily reared for 14 days, and body weight was measured two weeks before and one week before the start of the test. Blood was collected from the saphenous vein of the hind limb and hematological examination (red blood cell count, hematocrit 'hemochromatography) Amount · platelet count · white blood cell count) and blood chemistry tests (G OT · GPT ■ Ari phosphatase · total protein · urine nitrogen · creatine ■ ■ ■ ア チ ュ 一 一 一 一 ■ 一 一 ビ ビ ビ ビ 一) HDL ■ LDL ■ TG measurement) In addition, observing the general condition, selecting and using individuals that grew well during the period of habituation and preliminary breeding. The animal's intake is measured daily.
各動物を順化期間終了日の体重に基いて層別無作為化法による群分けを行 ない、 1群 3頭を割り付ける。 投与開始 1、 3、 7、 10、 14日目午前に 体重を測定し、 最も新しい体重に基いて本宪明化合物を投与する。 希釈液或 いは本発明化合物 3〜100mgZk g/d a yを含む薬液を栄養力テーテ ル及ぴ注射筒を用いて 101回、 14日間反復経鼻胃内投与する。 投与開始 後、 1、 7、 14日目の本発明化合物投与前に採血し、 上述の血液学的検査 及ぴ血液化学的検査を実施し、 本発明化合物は随時血糖値には影響しないこ とを確かめる。 また、 投与開始前 3週、 及び投与後 14日目の投与後、 1、 2、 4時間及び給餌 （1時間の摂取時間） 後 1、 2、 3時間に後肢伏在静脈 或いは前腕皮静脈から採血し、 血糖' TG値を測定する。 Each animal is divided into groups based on the body weight on the end of the acclimation period using the stratified randomization method. On the morning of the first, third, seventh, tenth and fourteenth day of the administration, the body weight is measured, and the present compound is administered based on the newest body weight. A diluent or a drug solution containing the compound of the present invention in an amount of 3 to 100 mgZkg / day is administered intranasally and repeatedly 101 times for 14 days using a nutritional power table and a syringe. Blood is collected before the administration of the compound of the present invention on days 1, 7, and 14 after the start of administration, and the above-mentioned hematological test and blood chemistry test are performed. Make sure. In addition, the saphenous vein of the hind limb 3 weeks before the start of administration and 1, 2, 4 hours after administration on the 14th day after administration, and 1, 2, 3 hours after feeding (1 hour ingestion time) Alternatively, blood is collected from the forearm skin vein and the blood glucose TG level is measured.
正常力二クイザルにおける空腹時血漿 T G値の低下作用は高脂血症や動脈 硬化症等の予防おょぴ Zまたは治療剤としての可能性を示唆するものである。 この作用は P PAR αの生体における活性化を反映していることが想定され る。 同様に、 食餌負荷後の TG上昇を抑制する点においてもこれは確認され る。 加えて、 他の血液生化学的なパラメーターから毒性変化の有無が併せて 評価できる。  The effect of lowering the fasting plasma TG level in normal cynomolgus monkeys suggests its potential as a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia and arteriosclerosis. It is assumed that this effect reflects the activation of PPARα in vivo. Similarly, this is confirmed in suppressing TG elevation after food loading. In addition, other blood biochemical parameters can be used to assess the presence or absence of toxicity changes.
[毒性]  [Toxic]
一般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全であると考えられる。 産業上の利用可能性  The toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is extremely low, and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament. Industrial applicability
[医薬品への適用]  [Application to pharmaceutical products]
一般式 （I) で示される本発明化合物、 およびそれらの非毒性塩は、 ΡΡ ARを制御する作用を有しており、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患等の 予防および Ζまたは治療剤、 HD Lコレステロール上昇剤、 L D Lコレステ 口ールぉよび または VLDLコレステロールの減少剤、 糖尿病ゃシンドロ ーム Xのリスクファクター軽減剤としての応用が期待される。  The compound of the present invention represented by the general formula (I) and a nontoxic salt thereof have an action of controlling ΡΡAR, and are hypoglycemic agents, lipid-lowering agents, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia For preventing and / or treating metabolic disorders such as hypertension, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic heart disease, etc. It is expected to be used as an agent for reducing LDL cholesterol and VLDL cholesterol, or as a risk factor reducing agent for diabetes mellitus syndrome X.
また、 一般式 （I) で示される本発明化合物、 およびそれらの非毒性塩は 特に P PAR αァゴニス ト作用および/または P PAR γァゴュス ト作用を 有しているため、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈 硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症等の予防および Ζまたは治療剤、 Η D Lコレステロール上昇作用、 LDLコレステロールぉよぴ Ζまたは V L D Lコレステロールの減少作用、 そして動脈硬化進展抑制やその治療、 また肥 満抑制効果が期待され、 血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、 高血圧の改 善、 シンドローム Xのリスクファクタ一軽減や虚血性心疾患の発症予防剤と しての応用が期待される。 In addition, the compound of the present invention represented by the general formula (I) and a non-toxic salt thereof particularly have a PPARα agonist activity and / or a PPARγ agonist activity, and therefore have a hypoglycemic agent, a lipid-lowering effect. Drugs, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, and other metabolic disorders, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, etc. 、, DL cholesterol elevating effect, LDL cholesterol ぉ ぴ V or VLD It is expected to reduce L-cholesterol and prevent or treat arteriosclerosis, and to treat it as well as to reduce fat.It is a hypoglycemic agent for treating and preventing diabetes, improving hypertension, reducing the risk factor of syndrome X, and reducing ischemic heart disease. It is expected to be applied as a disease prevention agent.
本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物、 およびそれらの非毒性の 塩を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非 経口の形で投与される。  In order to use the compound represented by the general formula (I) and a non-toxic salt thereof for the above purpose, the compound is generally administered systemically or locally, orally or parenterally.
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で 、 1日 1回から数回経口投与される力、 または成人一人あたり、 1回につき Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once or several times a day Administered power, or per adult, per dose
、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましく は、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内 に持続投与される。 Parenteral administration (preferably intravenous) once to several times a day, in the range of lmg to 100 mg, or continuous intravenous administration in the range of 1 to 24 hours a day Is done.
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。  Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
一般式 （I ) で示される化合物を投与する際には、 経口投与のための固体 組成物、 液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤 、 外用剤、 坐剤等として用いられる。  When administering the compound represented by the general formula (I), a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration and an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration are used. Used.
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。  Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
カプセル剤には、 ハードカプセルおよぴソフトカプセルが含まれる。  Capsules include hard capsules and soft capsules.
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラタトース、 マンュト^"ル、 グ ルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビエルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコ一ル酸カルシゥムのような崩 壌剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖 、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセ ルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆して いてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよ うな吸収されうる物質のカプセルも包含される。 In such a solid composition, the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as ratatose, manthyl ", glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyviel. It is mixed with pyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate. The composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained. The tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinolemethinoresulfurose phthalate, if necessary, or 2 or more. May be coated. Also included are capsules of absorbable materials, such as gelatin.
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。  Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like. In such liquid compositions, the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol). The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2， 868， 691号およぴ同第 3, 095， 355号に詳しく記載 されている。  Other compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se. This composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent such as sodium bisulfite which provides isotonicity, for example, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. You may. Methods for making sprays are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
本努明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および zま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水おょぴ生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 オリ一プ油のような植物油、 エタノ ルのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース）、 溶解 補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような捕助剤を含んで いてもよい。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配合 または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し 、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または他 の溶媒に溶解して使用することもできる。 Injectables for parenteral administration according to this effort include sterile aqueous and z- or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as oil, alcohols such as ethanol, and polysodium. Lubeto 80 (registered trademark). Further, sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used. Such compositions may further contain a preservative such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). Is also good. These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態  Other compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration and intravaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for administration, etc. are included. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in detail by reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 参考例 1  The solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio. The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement. Reference example 1
3— （ 5—ヒドロキシ一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一イスレ） プロパン  3- (5-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-one) propane
Figure imgf000068_0001
3 - (5—メ トキシー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン 酸 (25.1 g ；公知化合物 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. L， 1739 - 1742 (1987)) 参照） を塩酸 'ピリジン （ 200 g ) に加え、 180 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を放冷後、 水で希釈し、 水層を濃塩酸で酸性にした。 水層を酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。 合わせ た水層を濃塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 下記 物性値を有する標題化合物 （11.8 g) を得た。
Figure imgf000068_0001
3- (5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalene-1-inole) propanoic acid (25.1 g; known compound (refer to J. Chem. Soc. Perkin Trans. L, 1739-1742 (1987))) Pyridine (200 g) was added, and the mixture was stirred at 180 ° C for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with water, and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was extracted with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The combined aqueous layers were acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (11.8 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.42(クロ口ホルム：メタノール =6： 1) ；TLC: Rf 0.42 (cloth form: methanol = 6: 1);
MR(CDC13) ： δ 9.21(s, 1H), 6.98 (dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H)， 6.71 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.8Hz, 1H)， 5.82 (t, J=4.4Hz, 1H), 2.68-2.50 (ra, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.12 (m, 2H)0 参考例 2 MR (CDC1 3): δ 9.21 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 7.6Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8Hz, 1H ), 5.82 (t, J = 4.4Hz, 1H), 2.68-2.50 (ra, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.12 (m, 2H) 0 Reference example 2
3 - (5—ヒドロキシ一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン 酸■メチルエステノレ
Figure imgf000069_0001
3-(5-Hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole)
Figure imgf000069_0001
無水メタノール (40m l) を一 10 °Cに冷却し、 ァノレゴンガス気流下、 塩化チォニル （5.92m 1 ) をゆつくり滴下し、 一 10°Cで 20分間撹拌した。 この溶液に参考例 1で製造した化合物 (11.8g) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 ベンゼンで 2回共沸した。 残渣をシリカ ゲノレ力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム→ク口口ホノレム：メタノール = 50 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （10.6g) を得た。 Anhydrous methanol (40 ml) was cooled to 110 ° C., and thionyl chloride (5.92 ml) was slowly added dropwise under a flow of anoregon gas, followed by stirring at 110 ° C. for 20 minutes. The compound (11.8 g) produced in Reference Example 1 was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and azeotroped twice with benzene. The residue was purified by silica gel column chromatography (black-mouthed form → ku-mouthed honolem: methanol) = 50: 1) to give the title compound (10.6 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.72(クロ口ホルム：メタノーノレ =10： 1) ；TLC: Rf 0.72 (black mouth form: methanol) = 10: 1;
MR(CDClg) ： δ 7.06 (dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H)， 6.88 (d, J=7.6Hz, 1H); 6.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.88 (t, J=4.4Hz, 1H)， 4.93 (s, 1H), 3.68 (s, 3H): 2.82— 2.62 (m， 4H), 2.58— 2.49 (m, 2H)， 2.26 (m, 2H)。 参考例 3 MR (CDClg): δ 7.06 (dd, J = 7.8, 7.6Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6Hz, 1H) ; 6.70 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.88 (t, J = 4.4Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.68 (s, 3H): 2.82—2.62 (m, 4H), 2.58—2.49 (m, 2H), 2.26 (m, 2H). Reference example 3
5—ビバロイルォキシ - 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン _1ーォ ン
Figure imgf000070_0001
5-Bivaloyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene_1-one
Figure imgf000070_0001
5—ヒ ドロキシ一 1ーテトラロン （30.0 g ) のピリジン （180ml) 溶 液に 4ージメチルァミノピリジン （1.13 g ) を加えた後、 氷冷下、 塩化ビバ ロイル （25.0ml) を滴下し、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を氷水で冷 却し、 濃塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→5 ： 1) で 精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (45.4g) を得た。 After 4-dimethylaminopyridine (1.13 g) was added to a solution of 5-hydroxy-1-tetralone (30.0 g) in pyridine (180 ml), bivaloyl chloride (25.0 ml) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was cooled to room temperature. It was stirred. The reaction mixture was cooled with ice water, concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 5: 1) to give the title compound (45.4 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.42(へキサン：酢酸ェチル =5： 1) ； TLC: Rf 0.42 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 7.95(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H)， 7.33 (t, J=7.8Hz, 1H),丽R (CDC1 3): δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8Hz, 1H),
7.19 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H)， 2.79 (t, J=6. OHz, 2H), 2.65 (dd, J=7.6, 6. OHz, 2H), 2.19-2.05 (in, 2H), 1.40(s, 9H)。 参考例 4 2— (1—ヒドロキシー 5—ビバロイルォキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 1ーィノレ） 酢酸.ェチノレエステノレ
Figure imgf000071_0001
7.19 (dd, J = 7.8, 1.4Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6. OHz, 2H), 2.65 (dd, J = 7.6, 6. OHz, 2H), 2.19-2.05 (in, 2H) , 1.40 (s, 9H). Reference example 4 2- (1-hydroxy-5-bivaloyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-inole) acetic acid.
Figure imgf000071_0001
亜鉛 (16.9g) の無水ベンゼン （60m l) 懸濁液にヨウ素 （触媒量） を 加え、還流した後、参考例 3で製造した化合物 (45.4g)およびプロモ酢酸' ェチルエステル （25.0ml) の無水ベンゼン （120ml) 溶液を滴下し、 一晩還流した。 室温まで放冷後、 反応混合物を水水に加え、 濃塩酸を加えた のち、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1→5 ： 1) で精製し、 下記物 性値を有する標題化合物 （33.5 g) を得た。 To a suspension of zinc (16.9 g) in anhydrous benzene (60 ml) was added iodine (catalytic amount), and the mixture was refluxed. The anhydrous compound (45.4 g) prepared in Reference Example 3 and bromoacetic acid ethyl ester (25.0 ml) were dried. A solution of benzene (120 ml) was added dropwise, and the mixture was refluxed overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added to water and water, concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1 → 5: 1) to give the title compound (33.5 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル =85： 15) ；TLC: Rf 0.52 (hexane: ethyl acetate = 85: 15);
MR(CDClg) ： δ 7.42 (dd, J=8.0, 2.0Hz， 1Η)， 7.17 (t, J=8. ΟΗζ, 1Η)， 6.85 (dd, J=8.0, 2. ΟΗζ, 1Η)， 4.16 (q, J=7. ΟΗζ, 2Η), 4.10— 3.90 (br, 1Η), 2.80 (d, J=14.0Hz, 1H), 2.76 (d, J=14.0Hz, 1H), 2.68-2.40 (m, 2H), 2.12-1.44 (m, 4H)， 1.35(s， 9H)， 1.24(t, J=7.0Hz, 3H)。 参考例 5  MR (CDClg): δ 7.42 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1Η), 7.17 (t, J = 8.ΟΗζ, 1Η), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.ΟΗζ, 1Η), 4.16 ( q, J = 7.ΟΗζ, 2Η), 4.10— 3.90 (br, 1Η), 2.80 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.76 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.68-2.40 (m, 2H), 2.12-1.44 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.0Hz, 3H). Reference example 5
2- (5—ピパロィルォキシ一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1_ィル） 酢 酸 ·ェチノレエステノレ 2- (5-Pipalloyloxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1_yl) acetic acid
0へ CH 参考例 4で製造した化合物 （33.5g) のトルエン （80ml) 溶液に、 p 一トルエンスルホン酸'水和物 （L52g) を加え、 1時間還流した。 室温まで 冷却後、 反応混合物を酢酸ェチノレで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =20： 1→ 10 ： 1 ) で精製し、下記物性値を有する標題化合物 (13.2 g) を得た。 To 0 CH To a toluene (80 ml) solution of the compound (33.5 g) produced in Reference Example 4 was added p-toluenesulfonic acid 'hydrate (L52 g), and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1 → 10: 1) to give the title compound (13.2 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.56(へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；  TLC: Rf 0.56 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
麗 R(CDC13) ： δ 7.18 (t, J=8. OHz, 1H), 7.08 (dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.0, 1. OHz, 1H)， 6.01 (t, J=4.5Hz, 1H), 4.14 (q, J=7. OHz, 2H)， 3.44-3.40 (ra, 2H), 2.63 (t, J=8. OHz, 2H)， 2.36-2.23 (m, 2H)， 1.38 (s, 9H)， 1.22 (t, J=7.0Hz, 3H)。 参考例 6 Li R (CDC1 3): δ 7.18 (. T, J = 8 OHz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 1.0Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1. OHz, 1H), 6.01 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7. OHz, 2H), 3.44-3.40 (ra, 2H), 2.63 (t, J = 8. OHz, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.0Hz, 3H). Reference example 6
2— (5—ヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 1ーィノレ） 酢酸'ェ チノレエステノレ
Figure imgf000072_0001
2- (5-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) Acetic acid
Figure imgf000072_0001
氷冷下、 参考例 5で製造した化合物 （13.2 g) のエタノール (50ml) 溶液にナトリゥムェチラ一トのェタノール溶液 (20ml, 2.6M) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。反応混合物を 2 N塩酸および氷の混合物に加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和責塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1) で精製した。 得られたオイルをへキサ ンおよび酢酸ェチルの混合溶媒で結晶化した。 さらに、 得られた結晶をへキ サンおょぴ酢酸ェチルの混合溶媒で再結晶し、 下記物性値を有する標題化合 物 （7.73g) を得た。 To a solution of the compound prepared in Reference Example 5 (13.2 g) in ethanol (50 ml) was added dropwise a solution of sodium methetrate in ethanol (20 ml, 2.6 M) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was added to a mixture of 2N hydrochloric acid and ice, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography San: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1). The obtained oil was crystallized with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate. The obtained crystals were recrystallized with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to give the title compound (7.73 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ； TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
MR(CDC13) ： S 7.00 (t, J=8. OHz, 1H), 6.78(d， J=8.0, 1.0Hz， 1H), 6.63 (dd, J=8.0, 1. OHz, 1H), 5.98 (t, J=4.5Hz, 1H)， 5.25(brs, 1H), 4.15 (q, J=7.0Hz, 2H)， 3.44- 3.41 (m， 2H), 2.74 (t, J=8. OHz, 2H)， 2.36-2, 23 (m， 2H), L23(t， J=7.0Hz, 3H)。 参考例 7 MR (CDC1 3): S 7.00 (. T, J = 8 OHz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0, 1.0Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 1. OHz, 1H), 5.98 (t, J = 4.5Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.15 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.74 (t, J = 8. OHz, 2H ), 2.36-2, 23 (m, 2H), L23 (t, J = 7.0Hz, 3H). Reference Example 7
5— （5—メ トキシ一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1 (2H) —イリデン） ペンタン酸
Figure imgf000073_0001
5- (5-Methoxy-1-, 4-dihydronaphthalene-1 (2H) -ylidene) pentanoic acid
Figure imgf000073_0001
( 4—力ルボキシブチル) トリフエニルホスフイエゥムブロマイド （25.0 g) の無水テトラヒドロフラン （200ml) 溶液にカリウム t—ブトキシド (12.7g) を加え、 30°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に 5—メトキシ一 1—テトラロン （5.0g) のテトラヒドロフラン （20ml) 溶液を加え、 室 温で一晩撹拌した。 反応混合物を飽和塩化アンモェゥム水溶液おょぴ氷の混 合物にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を濃縮し、 下記物性値を有する 粗製の標題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の反応に用 いた。 Potassium t-butoxide (12.7 g) was added to a solution of (4-force ruboxybutyl) triphenylphosphamide bromide (25.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran (200 ml), and the mixture was stirred at 30 ° C for 1 hour. A solution of 5-methoxy-11-tetralone (5.0 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into a mixture of a saturated aqueous ammonium chloride solution and ice, and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated to give a crude title compound having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。 参考例 8 TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Reference Example 8
5— (5—メ トキシ一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 (2H) —イリデン） ペンタン酸 ·メチノレエステノレ 5- (5-Methoxy-1,3-dihydronaphthalene-1 (2H) -ylidene) pentanoic acid
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
参考例 7で製造した化合物の無水ジメチルホルムァミド （40ml) 溶液 にヨウ化メチノレ （5.3m l) および炭酸カリウム （17.6g) を加え、 室温で一 晚撹拌した。 反応混合物を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製 し、 下記物性値を有する標題化合物 （6.80g) を得た。 To a solution of the compound produced in Reference Example 7 in anhydrous dimethylformamide (40 ml) was added methinole iodide (5.3 ml) and potassium carbonate (17.6 g), and the mixture was stirred at room temperature for one hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (6.80 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.72(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.72 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
N R(CDC13) ： δ 7.18 (dd, J=7.6, 1.2Hz， 1H)， 7.10 (t, J=7.6Hz, 1H)， 6.70 (dd, J=7.6， 1.2Hz, 1H)， 5.96 (brt, J=7.2Hz, 1H)， 3.81 (s, 3H)， 3.66 (s， 3H)， 2.71(t， J=6.4Hz, 2H), 2.48—2.18 (ra， 6H), 1.89— 1.71 (m, 4H)。 参考例 9 NR (CDC1 3): δ 7.18 (dd, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 5.96 (brt , J = 7.2Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.48-2.18 (ra, 6H), 1.89-1.71 (m, 4H). Reference Example 9
5 - (5—ヒドロキシ一 3, 4ージヒドロナフタレン一 1—ィノレ) ペンタン 酸
Figure imgf000074_0002
参考例 8で製造した化合物 （6.83 g ) およびピリジン '塩酸塩 (39 g) の混合物を 180°Cで 2時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 2 N塩酸および飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する粗製の 標題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。 TLC ： Rf 0.12 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。 参考例 10 5-(5-Hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) pentanoic acid
Figure imgf000074_0002
A mixture of the compound (6.83 g) produced in Reference Example 8 and pyridine ′ hydrochloride (39 g) was stirred at 180 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 2N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give a crude title compound having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification. TLC: Rf 0.12 (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Reference Example 10
5 - (5—ヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 1 I レ） ペンタン 酸 ·メチノレエステノレ
Figure imgf000075_0001
5-(5-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene 1 I) pentanoic acid
Figure imgf000075_0001
-30 °Cで、 メタノール （25m l) に塩化チォエル （1.9m 1 ) を加え、 — 20 °Cで 15分間撹拌した。 反応溶液に参考例 9で製造した化合物のメタ ノール （10ml) 溶液を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を濃 縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (4.91g) を得た。 TLC ： Rf 0.48(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；At -30 ° C, thiol chloride (1.9ml) was added to methanol (25ml) and stirred at-20 ° C for 15 minutes. A solution of the compound prepared in Reference Example 9 in methanol (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate. The diluted solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (4.91 g) having the following physical data. TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： δ 7.08 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.86(brd, J=7.8Hz, 1H), 6.68 (dd, J=7.8, 1.0Hz, 1H), 5.85 (t, J=4.4Hz, 1H)， 4.96 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H)， 2.70 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.49—2, 17 (m, 6H), 1.89—1.45 (m, 4H)。 参考例 1 1 MR (CDC1 3): δ 7.08 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.86 (brd, J = 7.8Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.8, 1.0Hz, 1H), 5.85 (t, J = 4.4Hz, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (t, J = 8.0Hz, 2H), 2.49—2, 17 (m, 6H), 1.89—1.45 (m, 4H). Reference example 1 1
N' - ((I E) — 5—ヒドロキシ一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1 (2H) 一イリデン） 一 2， 4, 6—トリイソプルべンゼンスルホノヒドラジド  N '-((I E) — 5-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1- (2H) -ylidene) -1,2,4,6-triisophenbenzenesulfonohydrazide
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Figure imgf000076_0001
2, 4， 6—トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド （36.8g) および 5—ヒ ドロキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—ォ ン （20.0g) のメタノール （250ml) 溶液に濃塩酸 （4.3ml) を室温で 加え、 40°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を氷冷下、 1時間撹拌した。 析 出した結晶をろ取した。 ろ取物を冷メタノールで洗浄後、 減圧下乾燥し、 下 記物性値を有する標題化合物 （4S.2g) を得た。 Concentrated hydrochloric acid (4.3%) was added to a solution of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonylhydrazide (36.8g) and 5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-11-one (20.0g) in methanol (250ml). ml) at room temperature and stirred at 40 ° C for 2 hours. The reaction mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration. The collected residue was washed with cold methanol and dried under reduced pressure to give the title compound (4S.2 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
MR(CDC13) ： 6 7.57 (br, 1H)， 7.56 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.16 (s, 2H), 6.99 (t, J=8.1Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.1Hz, 1H)， 4.37 - 4.24(m, 2H)， 2.88 (m, 1H), 2.69 (t, J=6.0Hz, 2H)， 2.43 (t, J=6.6Hz, 2H), 1.96— 1.85 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.9Hz, 12H), 1.23(d, J=6.9Hz, 6H)。 参考例 12 MR (CDC1 3): 6 7.57 (br, 1H), 7.56 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.99 (t, J = 8.1Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.96—1.85 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9Hz, 12H), 1.23 (d, J = 6.9Hz, 6H). Reference Example 12
5—ヒドロキシ一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレメタノーノレ 5-Hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1-inolemethanol
Figure imgf000076_0002
参考例 11で製造した化合物 （49.2g) の無水テトラヒドロフラン （51 0 ml) 溶液に、 一78°Cで n—ブチルリチウム （221m l、 1.56M in hexane) を滴下し、 一 78 °Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を 0 °Cまで昇 温した後、 0°Cで 30分間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物にパラホルムアル デヒド （11.7g) を加え、 室温まで昇温した後、 1時間撹拌した。 水冷下、反 応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、 分液した。 水層を酢酸 ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =3 ： 1→1 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題 化合物 (15.7 g) を得た。
Figure imgf000076_0002
To a solution of the compound (49.2 g) produced in Reference Example 11 in anhydrous tetrahydrofuran (510 ml), n-butyllithium (221 ml, 1.56 M in hexane) was added dropwise at 1 78 ° C, and 30 Stirred for minutes. After the temperature of the reaction mixture was raised to 0 ° C, the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Under ice-cooling, paraformaldehyde (11.7 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 1 hour. Under water cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 1: 1) to give the title compound (15.7 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.28(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；  TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 9.17(brs, 1H), 6.94 (t, J=8.1Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.68 (dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 6.01(t, J=4.8Hz, 1H), 4.50(brs, 1H), 4.25 (d， J=l.2Hz, 2H)， 2.60 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.22一 2.09 (m, 2H)。 参考例 13 NMR (CDC1 3): δ 9.17 (brs, 1H), 6.94 (t, J = 8.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.1, 1.2Hz, 1H ), 6.01 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.50 (brs, 1H), 4.25 (d, J = l.2Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.22-1-1.09 ( m, 2H). Reference Example 13
5—メトキシメトキシ一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1ーィルメタノール  5-Methoxymethoxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1-ylmethanol
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
参考例 12で製造した化合物 （15.7 g) の無水テトラヒドロフラン （13 5ml) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （3.75g、 63.1%) を加え、 室温 で 30分間撹拌した。反応混合物にク口ロメチルメチルエーテル (7.41m 1 ) を氷冷下、 滴下し、 室温で 13時間撹拌した。 反応混合物に氷水おょぴ飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→ 2 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (15. lg) を得た。 To a solution of the compound (15.7 g) produced in Reference Example 12 in anhydrous tetrahydrofuran (135 ml) was added sodium hydride (3.75 g, 63.1%) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added methyl methyl ether (7.41m 1) Was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Ice-water-saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1) to give the title compound (15.lg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.38 (へキサン：齚酸ェチ /レ =2： 1)；TLC: Rf 0.38 (Hexane: diethyl ether / le = 2: 1);
MR(CDClg) ： δ 7.16 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.8Hz, 1H)， 7.00 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.14 (t, J=4.5Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.82 (t, j=8.1Hz, 2H), 2.30 (td, j=8.1， 4.5Hz, 2H), 1.46 (brs, 1H)。 参考例 14  MR (CDClg): δ 7.16 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.14 (t, J = 4.5Hz , 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.82 (t, j = 8.1Hz, 2H), 2.30 (td, j = 8.1, 4.5Hz, 2H) , 1.46 (brs, 1H). Reference Example 14
1—ブロモメチル一 5—メ トキシメ トキシ— 3， 4—ジヒドロナフタレン
Figure imgf000078_0001
1-bromomethyl-1-5-methoxymethoxy-3,4-dihydronaphthalene
Figure imgf000078_0001
参考例 1 3で製造した化合物 （7.53g) およびトリフエニルホスフィン (9.59 g ) の塩化メチレン （1 10ml ) 溶液に氷冷下、 四臭化炭素 2.1 g) を加え、 氷冷下、 40分間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣にジ ェチルエーテルおよびへキサンの混合溶媒 （5 : 1) を加えてトリフエ-ル ホスフィンォキサイドを除去した。 得られた粗精製物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1→10 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （6.32g) を得た。 Under ice-cooling in methylene chloride (1 10 ml) solution of Reference Example 1 3 compound prepared in (7.53 g) and triphenyl phosphine (9.59 g), carbon tetrabromide 2 .1 g) was added, under ice-cooling, 40 Stirred for minutes. The reaction mixture was concentrated. A mixed solvent of dimethyl ether and hexane (5: 1) was added to the residue to remove triphenyl phosphine oxide. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1 → 10: 1) to give the title compound (6.32 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.76(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.76 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： δ 7.20 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.03 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.30 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)， 3.49 (s, 3H)， 2.83 (t, J=8.7Hz， 2H), 2.3l(td, J=8.7, 4.8Hz, 2H)。 参考例 1 5 MR (CDC1 3): δ 7.20 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.30 (t, J = 4.8Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.83 (t, J = 8.7Hz, 2H), 2.3 l (td, J = 8.7, 4.8 Hz, 2H). Reference example 1 5
2, 2—ジメチルー 3— (5—メ トキシメ トキシ一 3, 4—ジヒドロナフタ レン一 1—ィル） プロパン酸 ·メチルエステル  2,2-Dimethyl-3- (5-Methoxymethoxy-1,4-dihydronaphthalene-1-yl) Propanoic acid methyl ester
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Figure imgf000079_0001
2—メチルプロパン酸 'メチルエステル （5.11m l) の無水テトラヒ ドロ フラン （30ml ) 溶液に氷冷下、 リチウムジイソプロピルアミド （22.3m 1) を滴下し、 30°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物に氷冷下、 参考例 1 4で製造した化合物 （6.32g) の無水テトラヒドロフラン （20ml) 溶液 を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1→6 ： 1) で精製し、 下記物性値を有 する標題化合物 (7.02 g) を得た。 To a solution of 2-methylpropanoic acid 'methyl ester (5.11 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise lithium diisopropylamide (22.3 ml) under ice-cooling, followed by stirring at 30 ° C for 30 minutes. Under ice-cooling reaction mixture was added dropwise anhydrous tetrahydrofuran (20ml) solution of the compound prepared in Reference Example 1 4 (6. 32 g) , and stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1 → 6: 1) to give the title compound (7.02 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.55(へキサン：酢酸ェチル =5： 1) ； TLC: Rf 0.55 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
NMR(CDClg) ： S 7.10 (t, J=8.1Hz, 1H)， 6.97 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.94 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.85 (t, J=4.5Hz, 1H)， 3.49 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)， 2.74 (t, J=7.8Hz, 2H)， 2.72 (s, 2H)， 2.17 (td, J=7.8, 4.5Hz, 2H), 1.15 (s, 6H)。 参考例 16 2, 2—ジメチル一 3— （5—ヒドロキシ一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸'メチルエステル NMR (CDClg): S 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 4.5 Hz , 1H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.17 (td, J = 7.8, 4.5Hz, 2H) , 1.15 (s, 6H). Reference Example 16 2,2-Dimethyl-1- (5-hydroxy-1,3-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid methyl ester
Figure imgf000080_0001
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参考例 15で製造した化合物 （6.78 g) のメタノール （1 1 Oml) 溶液 に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 （8.4ml) を加え、室温で 1 5時間撹拌し た。 反応混合物を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （5.78g) を得た。 TLC ： Rf 0.30(へキサン：酢酸ェチル =5： 1) ； To a solution of the compound (6.78 g) produced in Reference Example 15 in methanol (11 Oml) was added a 4 N hydrogen chloride-dioxane solution (8.4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (5.78 g) having the following physical data. TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.03(t, J=8.1Hz, 1H)， 6.89 (d, J= 8.1Hz, 1H)， 6.65 (dd, J=l.2, 8.1Hz, 1H)， 5.85 (t, J=4.5Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.46 (s, 3H)， 2.71 (d， J=l.2Hz, 2H), 2.67 (t, J=8.1Hz, 2H)， 2.20 (td, J=8.1, 4.5Hz, 2H), 1.56 (s, 6H)。 参考例 17 NMR (CDC1 3): δ 7.03 (t, J = 8.1Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.65 (dd, J = l.2, 8.1Hz, 1H), 5.85 (t , J = 4.5Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.71 (d, J = l.2Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.20 ( td, J = 8.1, 4.5Hz, 2H), 1.56 (s, 6H). Reference Example 17
1ーシクロプロピリデン一 5—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナ フタレン
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1-cyclopropylidene-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
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氷冷下、 （3—ブロモプロピノレ） トリフエニルホスフイエゥムブロマイド (19.8g) の無水テトラヒドロフラン （200ml) 溶液にカリウム t—ブ トキシド （9.58g) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に 5— メトキシー 1—テトラロン （5.0g) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応混 合物を飽和塩化アンモユウム水溶液に加えた。水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =10 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (5.66 g) を得た。 TLC ： Rf 0.86 (へキサン：酢酸ェチル =10： 1) ； Under ice cooling, (3-bromopropynole) triphenylphosphamide bromide To a solution of (19.8 g) in anhydrous tetrahydrofuran (200 ml) was added potassium t-butoxide (9.58 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added 5-methoxy-1-tetralone (5.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound (5.66 g) having the following physical data. TLC: Rf 0.86 (hexane: ethyl acetate = 10: 1);
雇 R(CDC13) ： δ 7.56 (d, J=7.8Hz, 1H)， 7.13 (t, J=7.8Hz, 1H)， 6.70 (d, J=7.8Hz, 1H)， 3.83 (s, 3H)， 2.76 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.66—2.56 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H)， 1.51-1.40 (m, 2H)， 1.12— 1.02 (m, 2H)。 参考例 18 Employment R (CDC1 3): δ 7.56 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) , 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 2H). Reference Example 18
1 - (3—プロモプロピノレ） 一5—メ トキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン
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1-(3-bromopropinole) 1-5-methoxy 3, 4-dihydrodronaphthalene
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参考例 17で製造した化合物 （5.00g) の酢酸 (6 Oml) 溶液に 47% 臭化水素水溶液 （20ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を 氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =10 : 1) で精製し、 下記物性値を有する 標題化合物 (7.05 g) を得た。 To a solution of the compound (5.00 g) produced in Reference Example 17 in acetic acid (6 Oml) was added a 47% aqueous solution of hydrogen bromide (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound (7.05 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.69 (へキサン：酢酸ェチル =10： 1) ； 丽 R(CDC13) ： δ 7.16 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.92 (t, J=4.6Hz, 1H)， 3.83 (s, 3H), 3.44 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.65- 2.55 (m, 2H)， 2.28- 2.15 (m, 2H), 2.13-1.98 (m,TLC: Rf 0.69 (hexane: ethyl acetate = 10: 1); 丽R (CDC1 3): δ 7.16 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.92 (t, J = 4.6Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.28-2.15 ( m, 2H), 2.13-1.98 (m,
2H)。 参考例 19 2H). Reference Example 19
2, 2—ジメチル一 5— (5—メトキシー 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 ーィノレ） ペンタン酸■メチノレエステノレ 2,2-Dimethyl-5- (5-methoxy-3,4-dihydronaphthalene-1-inole) pentanoate
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氷冷下、 2 _メチルプロパン酸'メチルエステル （3.30g) の無水テトラ ヒドロフラン （15m 1 ) 溶液にリチウムジイソプロピルアミ ド （16.5ml、 2.0M) を加え、 30°Cで 30分間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物に 参考例 18で製造した化合物 (3.00 g ) の無水テトラヒドロフラン （5ml) 溶液を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を飽和塩化アンモユウム水 溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ ブイ一 （へキサン：酢酸ェチル =100 ： 1→20 : 1) で精製し、 下記物 性値を有する粗製の標題化合物 （3.68g) を得た。 得られた化合物は精製す ることなく次の反応に用いた。 Under ice-cooling, lithium diisopropylamide (16.5 ml, 2.0 M) was added to a solution of 2-methylpropanoic acid ′ methyl ester (3.30 g) in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml), and the mixture was stirred at 30 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, a solution of the compound prepared in Reference Example 18 (3.00 g) in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography Dhara buoy one (hexane: acetic acid Echiru = 100: 1 → 20: 1 ) to afford the crude title compound having the following material properties values (3 .68g). The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.84(へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。 参考例 20 2， 2—ジメチル一 5— （5—ヒ ドロキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレン- 1—ィル） ペンタン酸
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TLC: Rf 0.84 (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Reference Example 20 2,2-dimethyl-1- (5-hydroxy-3,4-dihydronaphthalene-1-yl) pentanoic acid
Figure imgf000083_0001
参考例 19で製造した化合物 (3.68 g) およびピリジン'塩酸塩 (17 g) の混合物を 180°Cで一晚撹泮した。 室温まで冷却後、 反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する粗製の標題ィ匕合物を得た。 得 られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。 A mixture of the compound (3.68 g) produced in Reference Example 19 and pyridine ′ hydrochloride (17 g) was stirred at 180 ° C. for a while. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain a crude title compound having the following physical property values. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.30(へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。 参考例 21 TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Reference Example 21
2, 2—ジメチルー 5_ (5—ヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロナフタレン- 1一^ { ;v) ペンタン酸'メチノレエステノレ
Figure imgf000083_0002
2,2-Dimethyl-5_ (5-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-11 ^ {; v) pentanoic acid
Figure imgf000083_0002
冷メタノール （11m l) に塩化チォニル （0.86m 1 ) を加え、 一 20°C で 15分間撹拌した。 反応溶液に参考例 20で製造した化合物のメタノール (5ml) 溶液を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残 渣を酢酸ェチルで希釈した。 希釈液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および 塩で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （2.02g) を得た。 Thionyl chloride (0.86 ml) was added to cold methanol (11 ml), and the mixture was stirred at 120 ° C for 15 minutes. A solution of the compound prepared in Reference Example 20 in methanol (5 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate. The diluted solution was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a salt, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Silica residue Purification by gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1) gave the title compound (2.0 2 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.66(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.66 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： 6 7.05 (t, J=8. OHz, 1H), 6.84 (d, J=8. OHz, 1H), 6.68 (dd, J=8.0, 1. OHz, 1H)， 5.84 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.01 (brs, 1H), 3.60 (s, 3H)， 2.70 (t, J=8. OHz, 2H)， 2.44— 2.32 (m， 2H), 2.30—2.17 (tn， 2H)， 1.75 - 1.34(ra， 4H), 1.15(s, 6H)。 参考例 22 NMR (CDC1 3): 6 7.05 (. T, J = 8 OHz, 1H), 6.84 (. D, J = 8 OHz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1. OHz, 1H), 5.84 ( t, J = 4.8Hz, 1H), 5.01 (brs, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.70 (t, J = 8. OHz, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.30-2.17 ( tn, 2H), 1.75-1.34 (ra, 4H), 1.15 (s, 6H). Reference Example 22
2 ンジルォキシ一3 _ (5—メ トキシメ トキシ一 3, 4—ジヒドロナフ タレン一 1—ィル） プロパン酸  2 Ndoxyloxy 3 _ (5-Methoxymethoxy-1,3,4-dihydronaphthalen-1-yl) Propanic acid
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Figure imgf000084_0001
ァノレゴンガス雰囲気下、 2—べンジ/レオキシ酢酸 （0.30m 1 ) のテトラヒ ドロフラン （7ml) 溶液にリチウムジイソプロピルアミド （2.4m l) を一 78°Cて滴下し、 0°Cで 10分間撹拌した。 上記で得られた溶液を参考例 1 4で製造した化合物 (60 Omg) のテトラヒドロフラン （3ml) 溶液に、 — 78°Cで加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応混合物を飽和塩化アンモ- ゥム水溶液にあけ、 分液した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機 層を飽和责塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム：メタノーノレ = 50 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （99mg) を得た。 TLC ： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)。 参考例 23 Lithium diisopropylamide (2.4 ml) was added dropwise to a solution of 2-benzyl / reoxyacetic acid (0.30 ml) in tetrahydrofuran (7 ml) at 178 ° C under an atmosphere of anoregon gas, followed by stirring at 0 ° C for 10 minutes. The solution obtained above was added to a solution of the compound (60 Omg) prepared in Reference Example 14 in tetrahydrofuran (3 ml) at −78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chlorophonolem: methanol: 50: 1) to give the title compound (99 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate = 4: 1). Reference Example 23
2—ベンジルォキシ一 3— (5—ヒドロキシ一 3 4ージヒドロナフタレン ― 1一ィル） プロパン酸 ·メチルエステル  2-benzyloxy-3- (5-hydroxy-14-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid methyl ester
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Figure imgf000085_0001
参考例 22で製造した化合物 (99mg) のメタノール （4m l) 溶液に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 （0.1ml) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 下記物性値を有する粗製の標題化合物を得た。 得られ た化合物は精製することなく次の反応に用いた。 To a solution of the compound (99 mg) produced in Reference Example 22 in methanol (4 ml) was added a 4 N hydrogen chloride-dioxane solution (0.1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated to give the crude title compound having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.48(へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。 参考例 24 TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Reference Example 24
3—メ トキシカルポ二ルー 2— (4—メチルベンゾィルァミノ） ン酸 3-Methoxycarbone 2- (4-methylbenzoylamino) acid
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Lーァスパラギン酸■ ]3—メチルエステル '塩酸塩 （184 g) を水 （1.3 L) に溶解し、 炭酸水素ナトリウム （277 g) を加えた後、 テトラヒドロ フラン （45 Oml) およぴ 4一メチルベンゾイルク口ライド （146ml) のテトラヒドロフラン （50m l) 溶液を滴下し、 15時間室温で撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで洗净した。水層を 2 N塩酸で p H 2〜 3に中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮し、 下記物'性値を有する粗製の標題化合物 （255 g) を 得た。 得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。 L-aspartic acid}] 3-methyl ester 'hydrochloride (184 g) was dissolved in water (1.3 L), and sodium hydrogen carbonate (277 g) was added. A solution of furan (45 Oml) and 4-monomethylbenzoyl chloride (146 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized to pH 2-3 with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the crude title compound (255 g) having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール =5： 1) ；TLC: Rf 0.28 (cloth form: methanol = 5: 1);
MR(CDC13) ： δ 7.71 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.34 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H)， 5.08(ddd, J=7.5, 4.5， 4.5Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)， 3.18 (dd, J=17.1, 4.5Hz, 1H), 3.00 (dd, J=17.1, 4.5Hz， 1H), 2.40 (s, 3H)。 参考例 25 MR (CDC1 3): δ 7.71 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.08 (ddd, J = 7.5 , 4.5, 4.5Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 17.1, 4.5Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 17.1, 4.5Hz, 1H), 2.40 (s, 3H) . Reference Example 25
3一ァセチルー 3 (4一メチルベンゾィルァミノ） プロパン酸 'メチルェ ステノレ 3-Acetyl-3 (4-Methylbenzoylamino) propanoic acid
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Figure imgf000086_0001
参考例 24で製造した化合物 (255 g) のピリジン （480ml) 溶液 に、 無水酢酸 （453ml) および 4ージメチルァミノピリジン （3.52g) を加え、 90°Cで 1時間撹拌した。 室温まで放冷後、反応混合物を濃縮した。 残渣を氷水にあけ、 酢酸ェチ で抽出した。 抽出液を水、 2 Ν塩酸および飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性 値を有する粗製の標題化合物を得た。 Acetic anhydride (453 ml) and 4-dimethylaminopyridine (3.52 g) were added to a solution of the compound (255 g) produced in Reference Example 24 in pyridine (480 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C for 1 hour. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The residue was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water, hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give a crude title compound having the following physical data.
TLC ： Rf 0.23(へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。 参考例 26 TLC: Rf 0.23 (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Reference Example 26
2— （2— (4—メチルフエ二ノレ） 一 5—メチルォキサゾールー 4—ィノレ） 酢酸■メチルエステル
Figure imgf000087_0001
参考例 25で製造した化合物の無水酢酸（450ml)溶液に、濃硫酸（8 6ml ) を加え、 90°Cで 1時間撹拌した。 室温まで放冷後、 反応混合物を 氷にあけた。 水層を 5 N水酸化ナトリウム水溶液で中性まで中和した後、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水おょぴ飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた オイルを一晚放置した。 得られた固体をへキサンで洗浄後、 吸引ろ取し、 下 記物性値を有する標題化合物 (183 g) を得た。 2- (2- (4-methylpheninole) -1-5-methyloxazole-4-inole) acetic acid methyl ester
Figure imgf000087_0001
To a solution of the compound prepared in Reference Example 25 in acetic anhydride (450 ml) was added concentrated sulfuric acid (86 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C for 1 hour. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture was poured on ice. The aqueous layer was neutralized to neutrality with a 5 N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained oil was left for a while. The obtained solid was washed with hexane and filtered with suction to give the title compound (183 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチノレ =2： 1) ； TLC: Rf 0.61 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.87 (d, J=8, 1Ηζ， 2H)， 7.23 (d, J=8.1Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 2H)， 2.38 (s, 3H)， 2.35 (s, 3H)。 参考例 27 NMR (CDC1 3): δ 7.87 (d, J = 8, 1Ηζ, 2H), 7.23 (d, J = 8.1Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). Reference Example 27
2— (2— （4—メチノレフエ-ノレ） 一 5—メチズレオキサゾ一ノレ一 4—ィズレ） ユタノーノレ2— (2— (4—Methinorefue-Nore) 1—5—Metizole Oxazo—No 4—Izzle) Yutanore
Figure imgf000087_0002
水素化リチウムアルミニウム （18.6g) を氷冷下、 無水テトラヒドロフラ ン 250m I) に懸濁し、 参考例 26で製造した化合物 (120 g) の無水 テトラヒドロフラン （250ml) 溶液を滴下し、氷冷下 30分間撹拌した。 反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、 分液した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 セライトでろ過した。 ろ液を濃縮した。 残渣を
Figure imgf000087_0002
Lithium aluminum hydride (18.6g) was added to anhydrous tetrahydrofura under ice cooling. And a solution of the compound (120 g) produced in Reference Example 26 in anhydrous tetrahydrofuran (250 ml) was added dropwise thereto, followed by stirring under ice cooling for 30 minutes. A saturated aqueous sodium sulfate solution was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue
—晚放置した。得られた結晶をへキサンおよび酢酸ェチルの混合溶媒（10 : 1) で洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 (80. Og) を得た。 — 晚 I left it. The obtained crystals were washed with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (10: 1) to give the title compound (80. Og) having the following physical data.
TLC Rf 0.18 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC Rf 0.18 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
廻 R(CDC13) ： 8 7.86 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.71(t, J=6.0Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 実施例 1 Around R (CDC1 3): 8 7.86 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 3.92 (br, 2H), 2.71 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 ( s, 3H). Example 1
3— （5— (2- (2— （4一メチルフエニル） 一5—メチルォキサゾール 一 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパ ン酸 ·メチノレエステノレ
Figure imgf000088_0001
3- (5- (2- (2- (4- (4-Methylphenyl) -15-methyloxazole-14-inole) Ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl) Propanoic acid / Methinoleste Nore
Figure imgf000088_0001
参考例 2で製造した化合物 (60 Omg) の塩化メチレン （15ml) 溶 液に参考例 27で製造した化合物 （61 7mg)、 トリフエニルホスフィン (1.02g) および 1， 1， 一 （ァゾジカノレポニル） ジピペリジン （978m g) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテルで希釈 後、 セライトでろ過した。 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチレ = 9： 1→7： 1→5： 1→7 ： 2) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （l.OOg) を得た。 In a solution of the compound prepared in Reference Example 2 (60 Omg) in methylene chloride (15 ml), the compound prepared in Reference Example 27 (617 mg), triphenylphosphine (1.02 g) and 1,1,1- (azodica (Reponyl) dipiperidine (978 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with getyl ether, and then filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 7: 1 → 5: 1 → 7: 2) to give the compound of the present invention (l.OOg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.59(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； 丽 R(CDC13) ： δ 7.86 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.23 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H)， 6.94— 6.74 (ra， 2H), 5.87 (dd, J=4.6, 4.6Hz, 1H)， 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.67 (s, 3H), 2.99 (t, J=6.6Hz， 2H), 2.85 - 2.63 (m， 4H), 2.60— 2.45 (m, 2H)， 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)， 2.30— 2.10 (m， 2H)。 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (46) TLC: Rf 0.59 (hexane: ethyl acetate = 2: 1); 丽 R (CDC1 3 ): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94— 6.74 ( ra, 2H), 5.87 (dd, J = 4.6, 4.6Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.85-2.63 (m, 4H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H). Example 1 (1) to Example 1 (46)
参考例 2で製造した化合物またはその代わりに相当するフエノール誘導体 (参考例 6、 参考例 10、 参考例 16、 参考例 21、 参考例 23および 2— (5—ヒドロキシ一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） 酢酸'ェチル エステル)、および参考例 27で製造した化合物またはその代わりに相当する エタノール誘導体を用いて、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下 に示す本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)  The compound prepared in Reference Example 2 or a corresponding phenol derivative (Reference Example 6, Reference Example 10, Reference Example 16, Reference Example 21, Reference Example 23 and 2- (5-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene) 11-yl) acetic acid 'ethyl ester) and the compound prepared in Reference Example 27 or the corresponding ethanol derivative in the same manner as in Example 2 to give the compound of the present invention shown below. Obtained. Example 1 (1)
3— (5— (2— (2—フエ-ルー 5—メチルォキサゾール一4—ィル） ェ トキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸 'メチルェ ステル
Figure imgf000089_0001
3- (5— (2— (2-Fu-ru-5-Methyloxazole-14-yl) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-yl) Propanoic acid 'methylester
Figure imgf000089_0001
TLC ： Rf 0.59(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.59 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 8.02-7.94(m, 2Η)， 7.47- 7.37 (m， 3H), 7.13 (t, J=8. OHz, 1H)， 6.89 (d, J=8. OHz, 1H)， 6.80 (d, J=8. OHz, 1H)， 5.87 (brt, J=4.5Hz, 1H)， 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.67 (s, 3H), 2.99 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.82— 2.65 (m， 4H), 2.58-2.47 (ra, 2H)， 2.37 (s, 3H)， 2.27-2.11 (ra, 2H)。 実施例 1 (2) NMR (CDC1 3): δ 8.02-7.94 (m, 2Η), 7.47- 7.37 (m, 3H), 7.13 (. T, J = 8 OHz, 1H), 6.89 (. D, J = 8 OHz, 1H) , 6.80 (d, J = 8. OHz, 1H), 5.87 (brt, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.82—2.65 (m, 4H), 2.58-2.47 (ra, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.11 (ra, 2H). Example 1 (2)
3— (5 - (2— (2— （6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） -5- メチルォキサゾール一4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン 一 1一ィル） プロパン酸'メチルエステル
Figure imgf000090_0001
3- (5-(2- (2- (6-dimethylamino-3-yl-3-yl) -5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene G) Propanic acid methyl ester
Figure imgf000090_0001
TLC ： Rf 0.16 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.16 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： 8 8.74 (dd, J=2.4, 0.8Hz， 1H)， 7.99 (dd, J=9.0， 2.4Hz, IH), 7.13 (d， J=8. OHz, IH)， 6.88 (d， J=8. OHz, IH) , 6.81 (d， J=8. OHz, IH)， 6.52 (dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H)， 5.87 (brt, J=4.6Hz, IH), 4.24 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 2.96 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.82-2.65 (m, 4H), 2.57-2.47 (ra, 2H), 2.34 (s, 3H)， 2.27-2.11 (ra, 2H)。 実施例 1 (3) MR (CDC1 3): 8 8.74 (dd, J = 2.4, 0.8Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, IH), 7.13 (. D, J = 8 OHz, IH), 6.88 ( d, J = 8. OHz, IH), 6.81 (d, J = 8. OHz, IH), 6.52 (dd, J = 9.0, 0.8Hz, 1H), 5.87 (brt, J = 4.6Hz, IH), 4.24 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 2.96 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.82-2.65 (m, 4H), 2.57-2.47 (ra, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27-2.11 (ra, 2H). Example 1 (3)
3- (5— (2- (2— （1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） 一 5—メ チノレオキサゾ一ノレ一 4一イスレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸 ·メチルエステル
Figure imgf000090_0002
3- (5— (2- (2— (1,3-dioxinedane-1-5-yl) -1-5-methinoleoxazo-1-4-1is) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) Propanic acid methyl ester
Figure imgf000090_0002
TLC ： Rf 0.49(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.49 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 7.51(dd, J=8.2, 1.6Hz, IH), 7.43 (d, J=l.6Hz, IH): 7.13 (dd, J=8.0, 8. OHz, 1H)， 6.94— 6.76 (m, 3H)， 6.01(s, 2H)， 5.87 (dd, J=4.5, 4.5Hz， 1H)， 4.24 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.84— 2.62 (m， 4H)， 2.60-2.45 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H)， 2.26— 2.10 (m, 2H)。 実施例 1 (4) 丽R (CDC1 3): δ 7.51 (dd, J = 8.2, 1.6Hz, IH), 7.43 (d, J = l.6Hz, IH): 7.13 (dd, J = 8.0, 8. OHz, 1H), 6.94-6.76 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 5.87 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.84—2.62 (m, 4H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) , 2.26— 2.10 (m, 2H). Example 1 (4)
3 - (5 - (2— （2— （4 t—ブチルフエニル） 一 5—メチルォキサゾ 一ルー 4一ィル） エトキシ） 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プ 口パン酸 ·メチノレエステノレ
Figure imgf000091_0001
3-(5-(2-(2-(4 t-butylphenyl)-1-5-methyloxazo- 1-4-yl) ethoxy) 3,4-dihydronaphthalene-1 -yl) Nore
Figure imgf000091_0001
TLC ： Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.61 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
丽 R(CDC1.3) ： δ 7.89 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.12 (dd, J=8.2, 8. OHz, IH), 6.88 (d, J=8. OHz, 1H)， 6.80 (d, J=8. OHz, IH), 5.87 (t, J=6.6Hz, 1H)， 4.24 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.67 (s, 3H), 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.58— 2.47 (m, 2H)， 2.37 (s, 3H), 2.26-2.10 (ra, 2H)， 1.34 (s, 9H)。 実施例 1 (5) 丽R (CDC1 3.): Δ 7.89 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.2, 8. OHz, IH), 6.88 ( d, J = 8. OHz, 1H), 6.80 (d, J = 8. OHz, IH), 5.87 (t, J = 6.6Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.67 ( s, 3H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.58- 2.47 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.10 (ra, 2H) , 1.34 (s, 9H). Example 1 (5)
3— （5— （2— （2— (6— （モルホリン一 4—ィノレ） ピリジン一 3—ィ ル） 一5—メチルォキサゾール _ 4一ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロ ナフタレン一 1一ィル） プロパン酸'メチルエステル
Figure imgf000092_0001
3— (5— (2— (2— (6— (morpholine-1-4-inole) pyridine-13-yl) 1,5-methyloxazole_4-1yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-yl) Propanic acid 'methyl ester
Figure imgf000092_0001
TLC ： f 0.75 (クロロホノレム：メタノーノレ =10： 1) ； TLC: f 0.75 (chlorophonorem: methanoleol = 10: 1);
NMR(CDC13) ： § 8.76(d， J=l.8Hz, 1H)， 8.04 (dd, J=8.8, 1.8Hz, IH): 7.13 (dd, J=8.0, 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.80 (d, J=8. OHz, IH), NMR (CDC1 3): § 8.76 (d, J = l.8Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 1.8Hz, IH): 7.13 (dd, J = 8.0, 7.8Hz, IH), 6.89 ( d, J = 7.8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8. OHz, IH),
6.6 (d, J=8.8Hz, IH), 5.87 (m, IH), 4.23 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.82(m, 4H),6.6 (d, J = 8.8Hz, IH), 5.87 (m, IH), 4.23 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.82 (m, 4H),
3.59 (m, 4H)， 2.96 (t, J=6.4Hz, 2H)， 2.83-2.63 (m, 4H), 2.57-2.48 (m, 2H)， 2.08 (m, 2H)。 実施例 1 (6) 3.59 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.83-2.63 (m, 4H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.08 (m, 2H). Example 1 (6)
3— （5— （2— (2— (4—ジメチルァミノフエ-ル） 一5—メチルォキ サゾールー 4—ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸■メチノレエステノレ
Figure imgf000092_0002
3- (5- (2- (2- (4-dimethylaminophenol) -1-5-methyloxasol-4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) methyl propanoate Nore Estenore
Figure imgf000092_0002
TLC ： Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.80 (d, J=9Hz, 2H), 7.15 (m, 1H)， 6.90— 6.70 (m， 4H), 5.90 (t, J=4Hz, IH), 4.25 (t, J=7Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.95 (t, J=7Hz, 2H), 2.80- 2.50 (m， 6H), 2.35 (s, 3H)， 2.20 (m, 2H)。 実施例 1 (7) NMR (CDC1 3): δ 7.80 (d, J = 9Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.90- 6.70 (m, 4H), 5.90 (t, J = 4Hz, IH), 4.25 (t, J = 7Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.95 (t, J = 7Hz, 2H), 2.80- 2.50 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (m , 2H). Example 1 (7)
3— （5— (2- (2—^ ソプロピル一 5—メチルォキサゾールー 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸 'ェチル エステル 3— (5— (2- (2— ^ sopropyl-1-5-methyloxazole-4-inole)) Ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) prophenic acid 'ethyl ester
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
TLC ： Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： δ 7.15 (dd, J=7.5, 7.5Hz, IH), 6.90 (d, J=7.5Hz, 1H)， 6.80 (d, J=7.5Hz, 1H)， 5.90 (t, J=4Hz, IH), 4.20-4.10 (ra, 4H), 3.00 (ra, IH), 2.90 (t, J=6Hz, 2H)， 2.75 (m, 2H), 2.65 (t, J=8.5Hz, 2H)， 2.55 (t, J=8.5Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (m, 2H)， 1.35— 1.20 (m, 9H)。 MR (CDC1 3): δ 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, IH), 6.90 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.90 (t, J = 4Hz, IH), 4.20-4.10 (ra, 4H), 3.00 (ra, IH), 2.90 (t, J = 6Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.5Hz, 2H ), 2.55 (t, J = 8.5Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 9H).
実施例 1 (8) Example 1 (8)
3 - (5— (2- (2— (4—ト リフルォロメチルフエ二ノレ） _ 5—メチル ォキサゾー^ ^一 4ーィノレ） エトキシ） — 3， 4ージヒドロナフタレン一 1一 ィノレ） プロパン酸.ェチノレエステノレ3 - (5- (2- (2- (4-preparative Riffle O b methyl-phenylene Honoré) _ 5-methyl Okisazo ^ ^ one 4 Inore) ethoxy) - 3, 4-dihydronaphthalene one 1 one Inore) propanoic acid .Echinorestenore
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0002
TLC ： Rf 0.73 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.73 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 8.10 (d, J=8Hz, 2H)， 7.70 (d, J=8Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8, 8Hz, 1H)， 6.95- 6.80 (m, 2H), 5.85 (ra, IH), 4.25 (t, J=6Hz, 2H), 4.15 (q, J=7Hz, 2H), 3.00 (t, J=6Hz, 2H), 2.80—2.65 (m, 4H)， 2.50 (m, 2H), 2.40(s， 3H), 2.20(ra,2H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H)。 実施例 1 (9) 丽R (CDC1 3): δ 8.10 (d, J = 8Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.95- 6.80 (m, 2H ), 5.85 (ra, IH), 4.25 (t, J = 6Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H) , 2.50 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (ra, 2H), 1.25 (t, J = 7Hz, 3H). Example 1 (9)
3 - (5— (2 - (2 - (4一トリフルォロメチルォキシフエエル） - 5 - メチノレオキサゾ ^"ノレ一 4—イスレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン 一 1ーィノレ） プロパン酸'ェチルエステノレ  3-(5-(2-(2-(4 -Trifluoromethyloxyphenyl)-5-methinoleoxazo ^ "Nore 1-4-isle) Ethoxy) 1,3,4 -Dihydronaphthalene-1 -Iinole) Propanoic acid 'Echill Esthenore
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
TLC ： Rf 0.74 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.74 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
蘭 R(CDC13) ： δ 8.00 (d, J=9Hz, 2H)， 7.25 (d, J=9Hz, 2H)， 7.15 (dd, J=8, 8Hz, 1H)， 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H)， 5.85 (ra, 1H)， 4.25 (t, J=6Hz, 2H), 4.15 (q, J=7Hz, 2H), 3.00 (t, J=6Hz, 2H), 2.80— 2.60 (m, 4H), 2.50 (m, 2H)， 2.40 (s, 3H), 2.20(ra,2H), 1.25(t， J=7Hz， 3H)。 実施例 1 (1 0) Ran R (CDC1 3): δ 8.00 (d, J = 9Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz , 1H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 5.85 (ra, 1H), 4.25 (t, J = 6Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6Hz, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (ra, 2H), 1.25 (t, J = 7Hz, 3H). Example 1 (1 0)
3 - (5 - (2- (2- (4一メチルフエ二ノレ） 一5—メチルォキサゾール —4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパ ン酸 ·ェチノレエステノレ
Figure imgf000094_0002
TLC ： Rf 0.58(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； 3- (5- (2- (2- (4-Methylpheninole) -15-methyloxazole-4-ynole) Ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid Lestenore
Figure imgf000094_0002
TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.85 (d, J=8Hz, 2H)， 7.25 (d, J=8Hz, 2H)， 7.15 (dd, J=8， 8Hz， 1H)， 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H)， 5.85 (tn, 1H)， 4.25 (t, J=7Hz, 2H)， 4.15 (q, J=10Hz, 2H)， 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 2.80-2.65 (ra, 4H), 2.50 (ra, 2H)， 2.40 (s, 3H)， 2.20 (ra, 2H), 1.25(t, J=10Hz, 3H)。 実施例 1 (11) NMR (CDC1 3): δ 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 5.85 (tn, 1H), 4.25 (t, J = 7Hz, 2H), 4.15 (q, J = 10Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7Hz, 2H), 2.80-2.65 (ra, 4H), 2.50 (ra, 2H), 2.40 (s, 3H ), 2.20 (ra, 2H), 1.25 (t, J = 10Hz, 3H). Example 1 (11)
3— (5— （2— (2— （4—クロ口フエニル） 一5—メチルォキサゾール 一 4—ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一^ fル） プロパ ン酸 .ェチノレエステノレ
Figure imgf000095_0001
3- (5— (2- (2- (4-chlorophenyl) -1-methyloxazole-14-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-fluoro) propanoic acid .Echinorestenore
Figure imgf000095_0001
TLC ： Rf 0,64(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.64 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： δ 7.95 (d, J=8Hz, 2H)， 7.40 (d, J=8Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 5.85 (t, J=4Hz, 1H)， 4.20 (t, J=6Hz, 2H)， 4.15 (q, J=7Hz, 2H)， 3.00 (t, J=6Hz, 2H), 2.80-2.65 (ra, 4H)， 2.50 (m, 2H)， 2.40 (s, 3H)， 2.20(ra,2H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H)。 実施例 1 (12) MR (CDC1 3): δ 7.95 (d, J = 8Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 5.85 (t, J = 4Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 3.00 (t , J = 6Hz, 2H), 2.80-2.65 (ra, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (ra, 2H), 1.25 (t, J = 7Hz, 3H). Example 1 (12)
3 - (5 - (2- (2- (4ーメチノレチォフエ二ノレ） 一 5—メチルォキサゾ 一ルー 4一ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一^ル） プ 口パン酸 ·ェチノレエステノレ
Figure imgf000095_0002
3-(5-(2- (2- (4-Methylinolethiophene) 1-5-Methyloxazolone 1-41-yl) Ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene 1--1) Acid Echinorestenore
Figure imgf000095_0002
TLC ： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) NMR(CDC13) ： δ 7.85 (d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=8Hz, 2H)， 7.15 (dd, J=8, 8Hz， 1H), 6.90 (d, J=8Hz， 1H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 5.85 (t, J=4Hz, 1H), 4.25 (t, J=7Hz, 2H)， 4.15 (q, J=7Hz, 2H)， 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 2.80- 2.65 (m, 4H), 2.50 (s, 3H)， 2.50 (ra, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10(m,2H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H)。 TLC: Rf 0.50 (hexane: ethyl acetate = 2: 1) NMR (CDC1 3): δ 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 5.85 (t, J = 4Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 3.00 (t , J = 7Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (ra, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7Hz, 3H).
実施例 1 (13) Example 1 (13)
3— （5— (2- (2— （4—イソプロピルフエニル) 一 5—メチノレオキサ ゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロノ ン酸 ·ェチノレエステル
Figure imgf000096_0001
3- (5- (2- (2- (4-isopropylphenyl) -1-5-methinoleoxazone-4-1-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-1-inole) Pronoic acid / ethynole ester
Figure imgf000096_0001
TLC ： Rf 0.65(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.65 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDClg) ： δ 7.90 (d, J=8Hz, 2H)， 7.25 (d, J=8Hz, 2H)， 7.15 (dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H)， 5.85 (t, J=4Hz, 1H)， 4.25 (t, J=6Hz， 2H), 4.15 (q, J=7Hz, 2H), 3.00- 2.90 (m, 3H)， 2.80- 2.65 (m, 4H), 2.50 (m, 2H)， 2.35 (s, 3H), 2.20 (m,2H), 1.20(d, J=8Hz, 6H), 1.20 (t, J=7Hz, 3H)。  NMR (CDClg): δ 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H) ), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 5.85 (t, J = 4Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 3.00-2.90 ( m, 3H), 2.80- 2.65 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.20 (d, J = 8Hz, 6H), 1.20 (t, J = 7Hz, 3H).
実施例 1 (14) Example 1 (14)
3— (5 - (2— (2— （4—プロピルフエニル） 一 5—メチルォキサゾー /レ一4—イスレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロ ノヽ0ン酸■ェチノレエステノレ
Figure imgf000097_0001
3- (5 - (2- (2- (4-propyl-phenylalanine) Single 5- Mechiruokisazo / Les one 4- Isure) ethoxy) one 3, 4-dihydronaphthalene one 1- Inore) pro Nono 0 phosphate ■ E Chinore Estenore
Figure imgf000097_0001
TLC ： Rf 0.65 (へキザン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.65 (hexan: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： S 7.80 (d, J=8Hz, 2H), 7.25 (d, J=8Hz, 2H)， 7.10 (ra, 1H)， 6.90 (m, IH), 6.75 (m, IH), 5.85 (m, 1H)， 4.25 (t, J=6Hz, 2H), 4.15 (q, J=7Hz, 2H), 3.00 (t, J=6Hz， 2H), 2.80— 2.60 (m， 8H), 2.55 (ra, 2H)， 2.35 (s, 3H)， 2.20 (ra, 2H) , 1.25 (t, J=7Hz, 3H)， 0.95 (t, J=8Hz, 3H)。 実施例 1 (15) NMR (CDC1 3): S 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8Hz, 2H), 7.10 (ra, 1H), 6.90 (m, IH), 6.75 (m, IH), 5.85 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6Hz, 2H), 2.80—2.60 (m, 8H), 2.55 (ra, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (ra, 2H), 1.25 (t, J = 7Hz, 3H), 0.95 (t, J = 8Hz, 3H). Example 1 (15)
3- (5- (2- (2- (2, 2—ジブノレオロー 1， 3—ジォキサインダン —5—ィル） 一 5—メチルォキサゾール一4—イスレ） エトキシ） —3, 4- ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸■ェチルエステル 3- (5- (2- (2- (2,2-dibutenoleol-1,3-dioxinedane-5-yl) -1-5-methyloxazole-14-isle) ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene 1-yl) Diethyl propanoate
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0002
TLC ： Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.61 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： 8 7.75 (m, IH), 7.70(m， IH), 7.15-7.05 (m, 2H)， 6.90 (d, J=8Hz, IH), 6.80 (d, J=8Hz, 1H)， 5.85 (t, J=4Hz, 1H)， 4.25 (t, J=7Hz， 2H), 4.15 (q, J=7Hz, 2H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 2.80-2.65 (ra, 4H)， 2.55 (m, 2H)， 2.35 (s, 3H), 2.20(m,2H), 1.25 (t, J=7Hz, 3H)。 実施例 1 (16) MR (CDC1 3): 8 7.75 (m, IH), 7.70 (m, IH), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8Hz, IH), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H ), 5.85 (t, J = 4Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7Hz, 2H), 2.80-2.65 ( ra, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7Hz, 3H). Example 1 (16)
3— (5— (2- (2- (6—ジェチルァミノピリジン一 3—ィル） 一 5— メチルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン 一 1—イスレ) プロパン酸 'ェチノレエステノレ 3— (5— (2- (2- (6—Jethylaminopyridin-3-yl) -1-5—Methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1 1— Isle) propanoic acid
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
TLC ： Rf 0.32(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
應 R(CDC13) ： 8 8.7l(d, J=2.4Hz, 1H)， 7.94 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)， 7.13 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.80 (d, J=7.8Hz， IH), 6.47 (d, J=9.0Hz, 1H)， 5.87 (t, J=4.5Hz, IH), 4.23 (t, J=6.6Hz, 2H)， 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H)， 3.55 (q, J=7.2Hz, 4H)， 2.96 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.82— 2.62(ra， 4H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.34- 1.12 (m, 9H), 実施例 1 (17) Keio R (CDC1 3): 8 8.7l (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.47 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.87 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.23 (t , J = 6.6Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.2Hz, 4H), 2.96 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.82—2.62 (ra , 4H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.34- 1.12 (m, 9H), Example 1 (17)
3 - (5— (2— (2- (ピペリジン一 1—ィル） 一5—メチルチアゾール 一 4_ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1 ル） プロパ ン酸■ェチノレエステノレ 3- (5- (2- (2- (piperidin-1-yl) -15-methylthiazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 11-yl) propanoate Esthenore
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0002
TLC ： Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) NMR(CDC13) ： δ 7.12 (t, J=7.8Hz, IH), 6.88 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.79 (d, J=7.8Hz, IH), 5.87 (t, J=4.8Hz, IH), 4.21 (t, J=6.9Hz, 2H)， 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.36 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.95 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J=8.7Hz, 2H)， 2.51 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (in, 2H), 1.70 - 1.53 (m， 6H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H)。 TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 2: 1) NMR (CDC1 3): δ 7.12 (t, J = 7.8Hz, IH), 6.88 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.87 (t, J = 4.8 Hz, IH), 4.21 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.36 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.95 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8.7Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.7Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.14 ( in, 2H), 1.70-1.53 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H).
実施例 1 (18) Example 1 (18)
3— (5- (2- (2- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) 一 5—メチル チアゾールー 4一^ fル） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1ーィ ル） プロパン酸■ェチルエステル
Figure imgf000099_0001
3- (5- (2- (2- (4-Methylbiperazine-11-yl) -1-5-methylthiazole-4-1 ^ F) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-yl) Diethyl propanoate
Figure imgf000099_0001
TLC ： Rf 0.47(クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； TLC: Rf 0.47 (black-mouthed form: methanol = 9: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.13 (t, J=7.8Hz, IH), 6.88 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H)， 5.87 (t, J=4.5Hz, IH), 4.21 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.4l(t,
Figure imgf000099_0002
2H)， 2.69 (t, J=8.4Hz, 2H)， 2.55一 2.45 (ra, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H)， 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (19) NMR (CDC1 3): δ 7.13 (t, J = 7.8Hz, IH), 6.88 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.87 (t, J = 4.5 Hz, IH), 4.21 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.4l (t,
Figure imgf000099_0002
2H), 2.69 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.55-1-1.45 (ra, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.25 (t , J = 7.2Hz, 3H). Example 1 (19)
3— (5 - (2— （2— （モノレホリン一 4ーィノレ） 一 5—メチノレチアゾ一/レ —4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパ ン酸 ·ェチノレエステノレ
Figure imgf000100_0001
3- (5-(2— (2— (monorephorin-1-4-inole) 1-5-methinolethiazo 1 / re—4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-yl) propanoic acid Lestenore
Figure imgf000100_0001
TLC ： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.36 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 7.13 (t,
Figure imgf000100_0002
IH), 6.89(d, J=8.1Hz, IH), 6.79 (d, J=8.1Hz, 1H)， 5.87 (t, J=4.8Hz, 1H)， 4.21(t, J=6.6Hz, 2H)， 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H)， 3.79 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.37 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.96 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.69(t， J=7.8Hz, 2H)， 2.51(t, J=7.8Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24— 2.14 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (20) 丽R (CDC1 3): δ 7.13 (t,
Figure imgf000100_0002
IH), 6.89 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.87 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.6Hz, 2H) , 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.37 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.96 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24— 2.14 (m, 2H) , 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H). Example 1 (20)
3- (5— （2— （2— （チオモルホリン一 4—ィル） 一5—メチルチアゾ 一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プ 口パン酸 ·ェチノレエステノレ
Figure imgf000100_0003
3- (5— (2— (2— (thiomorpholine-1-4-yl) -15-methylthiazo-1nor-1-4-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-1-inole) Chinore Estenore
Figure imgf000100_0003
TLC ： Rf 0.62(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.62 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.13 (t, J=7.8Hz, 1H)， 6.89 (d, J=7.8Hz, IH), 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H)， 5.87 (t, J=4.5Hz, IH), 4.20 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H)， 3.77- 3.70 (ra, 4H)， 2.94 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.80 - 2.64 (ra, 8H)， 2.50 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)， 2.23— 2.13 (m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (21) 3— (5— (2— (2— （6—メチルピリジン一 3—ィル） 一5—メチルォ キサゾ一/レー 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィ ル） プロパン酸■ェチゾレエステル NMR (CDC1 3): δ 7.13 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.79 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.87 (t, J = 4.5 Hz, IH), 4.20 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.77-3.70 (ra, 4H), 2.94 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.80-2.64 (ra, 8H), 2.50 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H). Example 1 (21) 3- (5- (2- (2- (6-methylpyridine-1-yl) -15-methyloxazoso / le-4-ynole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid ■ Echizole ester
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
TLC ： Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =19： 1) ； TLC: Rf 0.47 (cloth form: methanol = 19: 1);
NMR(CDC13) ： δ 9.07 (d, J=l.8Hz, IH), 8.12 (dd, J=8.1, 1.8Hz， IH), 7.21 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.14 (t, J=7.8Hz, IH), 6.89 (d, J=7.8Hz, IH), 6.80 (d, J=7.8Hz, IH), 5.87 (t, J=4.2Hz, IH), 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H)， 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H)， 2.99 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.75 (t, J=9. OHz, 2H), 2.69 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (t, J=8.4Hz, 2H)， 2.38(s, 3H)， 2.24-2.14 (m, 2H)， 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H)。 NMR (CDC1 3): δ 9.07 (d, J = l.8Hz, IH), 8.12 (dd, J = 8.1, 1.8Hz, IH), 7.21 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.80 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.87 (t, J = 4.2Hz, IH), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.75 (t, J = 9.OHz, 2H), 2.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H ).
実施例 1 (22) Example 1 (22)
3- (5- (2— (2- (1, 5—ジメチルビラゾールー 3—ィル） 一5— メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィ /レ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン — 1—ィル） プロパン酸■ェチルエステル  3- (5- (2 -— (2- (1,5-Dimethylvirazol-3-yl) -15-Methynoleoxazo-mono-1--4-yl / ethoxy) 1-3,4-Dihydronaphthalene — 1— Yl) ethyl propanoate
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0002
TLC ： Rf 0.56(クロ口ホルム：メタノール =19： 1) NMR(CDClg) ： δ 7.12 (t, J=8.1Hz, 1H)， 6.88 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.79 (d, J=8.1Hz, IH), 6.51(s， 1H)， 5.85 (m, IH), 4.24 (t, J=6.6Hz, 2H)， 4.13 (q, J=7.2Hz， 2H), 3.85 (s, 3H), 2.97 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.75(t, J=7.5Hz， 2H)， 2.68 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.50 (t, J=8.4Hz, 2H)， 2.35 (s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (23) TLC: Rf 0.56 (cloth form: methanol = 19: 1) NMR (CDClg): δ 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.51 (s, 1H), 5.85 (m, IH), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.50 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 -2.13 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H). Example 1 (23)
3- (5— (2— (2- (4ーメチルビペリジン一 1—ィル） 一 5—メチル チアゾーノレ一 4 ノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィ ル） プロパン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000102_0001
3- (5- (2- (2- (4-Methylbiperidin-1-yl) -1-5-Methylthiazono- 1-4yl) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid 'Ethyl ester
Figure imgf000102_0001
TLC ： Rf 0.63(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDClg) ： δ 7.12 (t, J=7.8Hz, 1H)， 6.88 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H)， 5.90- 5.84 (m, IH), 4.21(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.2Hz, 2H)， 3.90-3.72 (m, 2H), 2.95 (t, J=6.9Hz， 2H)， 2.94- 2.81 (m， 2H), 2.80- 2.65 (ra, 4H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.74- 1.50 (m, 3H)， 1.34-1.20 (ra, 2H)， 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H)， 0.96 (d, J=6.6Hz, 3H)。 実施例 1 (24)  MR (CDClg): δ 7.12 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.90-5.84 (m, IH) , 4.21 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.90-3.72 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.94- 2.81 ( m, 2H), 2.80- 2.65 (ra, 4H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.74-1.50 (m, 3H), 1.34- 1.20 (ra, 2H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6Hz, 3H). Example 1 (24)
3— (5— （2— （2— （5—メチルビラジン一 2—ィル） 一5—メチルォ キサゾール一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィ ル） プロパン酸'ェチルエステル
Figure imgf000103_0001
3- (5- (2- (2- (5- (5-Methyl-Virazin-1-2-yl) -15-Methyloxazole-1-4-ynole) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-yl) Ethyl propanoate
Figure imgf000103_0001
TLC ： Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =1 : 1) .; TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).;
NMR(CDC13) ： δ 9.16 (m, IH), 8.51 (m, 1H)， 7.13 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 6.90 (d, J=7.8Hz, IH), 6.79 (d, J=7.8Hz, IH), 5.87 (dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H)， NMR (CDC1 3): δ 9.16 (m, IH), 8.51 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.90 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.79 (d , J = 7.8Hz, IH), 5.87 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, 1H),
4.28 (t, J=6.3Hz, 2H)， 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.03 (t, J=6.3Hz, 2H),4.28 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.3Hz, 2H),
2.80-2.60 On, 7H)， 2.53-2.46 (ra, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 2H)， 1.24(t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (25) 2.80-2.60 On, 7H), 2.53-2.46 (ra, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H). Example 1 (25)
3- (5— (2- (2— (1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィ ル） 一5—メチルチアゾールー 4一ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナ フタレン一 1ーィノレ） プロノ、°ン酸 ·ェチノレエステノレ  3- (5 -— (2- (2- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-11-yl) -1-methylthiazole-41-yl) ethoxy) -1,3-dihydronaphthalene-1 Prono, acid acid
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002
TLC ： Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)。 実施例 1 (26) TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 1: 1). Example 1 (26)
2— （5— (2— (2—フエニノレー 5—メチノレオキサゾ一/レー 4一イスレ） ェ トキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） 酢酸'ェチルエステル
Figure imgf000104_0001
2— (5— (2— (2-pheninoleic 5—methinoleoxazoyl / leicin 4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) acetic acid 'ethyl ester
Figure imgf000104_0001
TLC ： Rf 0.42 (へキサン：酢酸ェチノレ =3： 1) ； TLC: Rf 0.42 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR(CDC13) ： δ 8.01-7.94 (ra, 2H)， 7.48-7.37 (ra, 3H), 7.11 (t, J=8. OHz, 1H)， 6.82 (d, J=8. OHz, IH), 6.80 (d, J=8. OHz, IH), 5.98 (t, J=4.6Hz, IH), 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.2Hz， 2H), 2.76 (t, J=8.2Hz, 2H)， 2.37 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H)， 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (27) NMR (CDC1 3): δ 8.01-7.94 (ra, 2H), 7.48-7.37 (ra, 3H), 7.11 (. T, J = 8 OHz, 1H), 6.82 (. D, J = 8 OHz, IH) , 6.80 (d, J = 8.OHz, IH), 5.98 (t, J = 4.6Hz, IH), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (t, J = 8.2Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2Hz, 3H). Example 1 (27)
2- (5 - (2 - (2— （4—メチルフエニル） 一5—メチルォキサゾール —4—ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル) 酢酸' ェチノレエステル
Figure imgf000104_0002
2- (5-(2- (2- (4-methylphenyl) -1-5-methyloxazole-4-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) acetic acid
Figure imgf000104_0002
TLC ： Rf 0.57(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 7.86(d， J=8.1Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.10 (dd, J=7.8, 7.8Hz， IH), 6.81(m， 2H)， 5.97 (t, J=4.5Hz, IH), 4.24 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.76 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)， 2.35 (s, 3H), 2.27 (ra, 2H), 1.2l(t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (28) 丽R (CDC1 3): δ 7.86 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.81 (m, 2H), 5.97 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.76 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (ra, 2H), 1.2l (t, J = 7.2Hz) , 3H). Example 1 (28)
2— (5 - (2— (2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾール一4一ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） 酢酸'ェチルエステ ノレ
Figure imgf000105_0001
2- (5-(2- (2-Isopropyl-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl)
Figure imgf000105_0001
TLC ： Rf 0.45(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.45 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
丽 R (CDC13) ： δ 7.10 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 6.86-6.74 (ra, 2H), 5.98 (dd, J=4.5, 4.5Hz, IH), 4.15 (q, J=6.9Hz, 2H), 4.15 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.40 (d, J=l.2Hz, 2H)， 2.99 (sept. , J=6.9Hz, IH), 2.88 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.74 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H)， 2.24 (s, 3H), 1.31(d, J=6.9Hz, 6H), 1.22 (t, J=6.9Hz, 3H)。 実施例 1 (29) 丽R (CDC1 3): δ 7.10 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.86-6.74 (ra, 2H), 5.98 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, IH), 4.15 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.15 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.40 (d, J = l.2Hz, 2H), 2.99 (sept., J = 6.9Hz, IH), 2.88 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.22 (t , J = 6.9Hz, 3H). Example 1 (29)
2— （5— (2— （2— (4—シクロへキシルフエ-ル） 一 5—メチルォキ サゾーノレ一 4一ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一^ Γノレ） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000105_0002
TLC ： Rf 0.63(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； 2- (5- (2- (2- (4-cyclohexylphenyl) -1-5-methyloxo-sazonole-41-yl) ethoxy) 1,3-, 4-dihydronaphthalene-1-1-^-acetic acid ・ ethyl ester
Figure imgf000105_0002
TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 7.94- 7.84 (m， 2H)， 7.32- 7.22 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8.1, 8.1Hz, IH), 6.86-6.76 (ra, 2H)， 5.98 (t, J=4.5Hz, IH), 4.2 (t, J=6.6Hz, 2H)， 4.12 (q, J=7.2Hz, 2H)， 3.40 (d, J=l.2Hz, 2H)， 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.76 (t, J=8.1Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)， 2, 32 - 2.20 (m, 2H), 1.96-1.70(ra, 5H), 1.54— 1.26 (m, 5H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 1 (30) 丽R (CDC1 3): δ 7.94- 7.84 (m, 2H), 7.32- 7.22 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, IH), 6.86-6.76 (ra, 2H), 5.98 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.2 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.40 (d, J = l.2Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.76 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2, 32-2.20 (m, 2H), 1.96-1.70 (ra, 5H), 1.54--1.26 (m, 5H), 1.21 (t, J = 7.2Hz , 3H). Example 1 (30)
2— (5— (2— （2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一5—メチル チアゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィ ル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000106_0001
2— (5— (2— (2— (4-Methylbiperazine-1-yl) -15-methylthiazonole-1-ynole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) acetic acid / ethyl ester
Figure imgf000106_0001
TLC ： Rf 0.21 (メタノール：酢酸ェチル =1： 10) ； TLC: Rf 0.21 (methanol: ethyl acetate = 1: 10);
丽 R(CDC13) ： 8 7.10 (dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H)， 6.81(d， J=8.1Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.98 (brt, 1H), 4.20 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.13 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.44— 3.36 (m, 6H), 2.96 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.76 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H)， 2.50 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H)， 1.22 (t, J=6.9Hz, 3H)。 実施例 1 (31) 丽R (CDC1 3): 8 7.10 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.98 (brt, 1H), 4.20 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.9Hz, 2H), 3.44-- 3.36 (m, 6H), 2.96 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.76 ( dd, J = 8.4, 8.4Hz, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.22 (t, J = 6.9Hz , 3H). Example 1 (31)
2— (5— （2— （2— (ピペリジン一 1一ィル） 一 5—メチルチアゾーノレ —4 fル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） 酢酸' ェチ 7レエステノレ 2— (5— (2— (2— (piperidine-11-yl) -1-5-methylthiazonoole —4 f) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) acetic acid 7 Les Estenolle
Figure imgf000106_0002
TLC ： Rf 0.58 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
Figure imgf000106_0002
TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDClg) ： 6 7.10 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H)， 6.85- 6.76 (m， 2H), 5.98 (dd, J=4.8， 4.8Hz, 1H)， 4.20 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H)， 3.40 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.95 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.76 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H)， 2.33— 2.20 (m， 2H)， 2.24 (s, 3H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H), 実施例 1 (32)  NMR (CDClg): 6 7.10 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.98 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 8.4 , 8.4Hz, 2H), 2.33—2.20 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), Example 1 (32)
5 - (5— （2— (2—フエ二ノレ一 5—メチルォキサゾール一4一ィル） ェ トキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1一^ fル） ペンタン酸 'メチルェ ステノレ
Figure imgf000107_0001
5-(5-(2-(2-phenol 1-5-methyloxazole 14-1 yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-1 ^) pentanoic acid
Figure imgf000107_0001
TLC ： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.52 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： δ 8.02-7.94 (in, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.12 (t, J=8.0Hz, 1H)， 6.87 (d, J=8.0Hz, IH), 6.79 (d, J=8. OHz, IH), 5.84 (t, J=4.4Hz, IH), 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.65 (s, 3H), 2.99 (t, J=6.6Hz， 2H), 2.71(t, J=7.8Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.6Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H), 2.32 (t, J=7.8Hz, 2H)， 2.25-2.11 (in, 2H), 1.86-1.44 (m, 4H)。 実施例 1 (33) MR (CDC1 3): δ 8.02-7.94 (in, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0Hz, IH), 6.79 (d, J = 8. OHz, IH), 5.84 (t, J = 4.4Hz, IH), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.25- 2.11 (in, 2H), 1.86-1.44 (m, 4H). Example 1 (33)
5— (5 - (2— (2— (4—メチルフエニル） 一 5—メチルォキサゾール 一 4—イスレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ) ペンタ ン酸 ·メチルエステル
Figure imgf000108_0001
5- (5-(2- (2- (4-methylphenyl) -1-5-methyloxazole-14-isle) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-1-inole) pentanoic acid methyl ester
Figure imgf000108_0001
TLC ： Rf 0.41 (へキサン：酢酸ェチノレ =3： 1) ；TLC: Rf 0.41 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
MR(CDC13) ： δ 7.85 (d, J=8Hz, 2H)， 7.25 (d, J=8Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.90-6.65 (m, 2H), 5.85 (t, J=7Hz, 1H), 4.25 (t, J=7Hz, 2H)， 3.65 (s, 3H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 2.70(t, J=8Hz, 2H)， 2.50-2.10 (m, 12H)， 1.80— 1.50 (m, 4H)0 実施例 1 (34) MR (CDC1 3): δ 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.90-6.65 (m, 2H), 5.85 (t, J = 7Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8Hz, 2H), 2.50-2.10 ( m, 12H), 1.80-1.50 (m, 4H) 0 Example 1 (34)
5- (5- (2- (2- (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル） 一5—メ チノレオキサゾ一ノレ一 4一イ^/) エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） ペンタン酸'メチルエステル  5- (5- (2- (2- (1,3-dioxindan-1-5-yl) -15-methinoleoxazo-one-4-1-^ /) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-1 Le) pentanoic acid methyl ester
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0002
TLC ： Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ； TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 7.55 (dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.45 (d, J=lHz, 1H)， 7.10 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H)， 6.90-6.85 (ra, 3H), 6.00 (s, 2H)， 5.85 (t, J=7Hz, 1H)， 4.20 (t， J=6.5Hz， 2H)， 3.65 (s， 3H) , 3.00 (t， J=6.5Hz， 2H)， 2.70, (t, J=8Hz, 2H)， 2.50-2.10 (m, 9H), 1.80-1.50 (m, 4H)。 実施例 1 (35) °(H9 's) i '(IK ¾)60 'Z - 6ΐ 'Z '(Η£ <S) S '(HS '2Ηΐ '2=£ Ί)89 '2 '(IK 's)U'S '(RZ
Figure imgf000109_0001
' '(HT '，· =!* '1)S8'S '(HI 'ΖΗΐ '8=£ 'V)LL '9 '(ΗΤ 'ζΗΐ ·8=Γ 'ρ) 06 "9 '(HI OZ
Figure imgf000109_0002
'Ι-ΖΟ '8 9 ： ( CD)丽 丽R (CDC1 3): δ 7.55 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 7.45 (d, J = lHz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90-6.85 ( ra, 3H), 6.00 (s, 2H), 5.85 (t, J = 7Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (t, J = 6.5Hz) , 2H), 2.70, (t, J = 8Hz, 2H), 2.50-2.10 (m, 9H), 1.80-1.50 (m, 4H). Example 1 (35) ° (H9 's) i' (IK ¾) 60 'Z-6ΐ' Z '(Η £ <S ) S' (HS ' 2 Ηΐ' 2 = £ Ί) 89 '2' (IK 's) U'S' (RZ
Figure imgf000109_0001
'' (HT ', · =! *' 1) S8'S '(HI' ΖΗΐ '8 = £' V) LL '9' (ΗΤ 'ζΗΐ · 8 = Γ' ρ) 06 "9 '(HI OZ
Figure imgf000109_0002
'Ι-ΖΟ' 8 9: (CD) 丽
■ (ΐ： S=4 ^ェ魏 ¾：ベ ·^? ） S9'0 JH ： ΟΊΙ  ■ (ΐ: S = 4 ^ ェ Wei ¾: Ba · ^?) S9'0 JH: ΟΊΙ
Figure imgf000109_0003
Figure imgf000109_0003
9 エ /^ ·凝 ^^ ί^^ - q -Λ{·=:^ - Ζ) -Ζ) -9) 'Ζ9 d / ^ · coa ^^ ί ^^-q- Λ ( Λ =: ^-Ζ) -Ζ) -9) 'Ζ
Figure imgf000109_0004
Figure imgf000109_0004
01 01
°(Η iu>)0S l-08'T '(Η9 '™)oi 'S_OS 'S '(Η2 <U1) OZ *S '(HS 'm)S6 *Z '(H9 's)00 Έ '(HS 's)gg ' '(HZ 'ZHS '9=Γ OZ '(HT '∞)S8 '9 '(H ' )0 ·9一 06·9 '(ΗΤ 'ω) 01 ' '(ΗΖ
Figure imgf000109_0005
'Ρ) 08 Ί 9 ： (ε Χϋ) Ν ° (Η iu >) 0S l-08'T '(Η9' ™) oi 'S_OS' S '(Η2 <U1 ) OZ * S' (HS 'm) S6 * Z' (H9 's) 00 Έ' (HS 's) gg''(HZ' ZHS '9 = Γ OZ' (HT '∞) S8' 9 '(H') 0 9 1 06 9 '(ΗΤ' ω) 01 '' (ΗΖ
Figure imgf000109_0005
'Ρ) 08 Ί 9: ( ε Χϋ) Ν
- (τ： Ζ=Λ^·^ ： 4^^)εε·ο JH ： on  -(τ: Ζ = Λ ^ · ^: 4 ^^) εε · ο JH: on
9  9
Figure imgf000109_0006
Figure imgf000109_0006
Λ(^-Χ:Λ(^≠ . ベ ベ Λ (^-Χ: Λ (^ ≠.
Λ(
Figure imgf000109_0007
一 一 一 /、 Λ (
Figure imgf000109_0007
One one one /,
9 - (^-=：^ ^ ^ ^ ~ -2) -Z) -9) - 9  9-(^-=: ^ ^ ^ ^ ~ -2) -Z) -9)-9
SSZTT/T0df/X3d o ο ΟΛ\ 実施例 1 (37) SSZTT / T0df / X3d o ο ΟΛ \ Example 1 (37)
2， 2—ジメチル _ 3— （5— （2— (2— (6—ジメチルァミノピリジン 一 3—ィノレ） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4— ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸 ·メチ 7レエステノレ  2,2-Dimethyl_3— (5— (2— (2— (6—Dimethylaminopyridine-13-inole) -1-5-Methinoleoxazo-inole-1 4-inole) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene 1-yl) propanoic acid
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0001
TLC ： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；TLC: Rf 0.38 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
MR(CDC13) ： S 8.73 (d, J=2.4Hz, IH), 7.99 (dd, J=9.0, 2.4Hz, IH), 7.08 (dd, J=8.1, 8. lHz， IH), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.77 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.52 (d, J=9.0Hz, IH), 5.83 (t, J=4.5Hz, IH), 4.23 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.46 (s, 3H)， 3.14 (s, 6H), 2.96 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.71(s, 2H), 2.68 (t, J=8.1Hz, 2H)， 2.34 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H)， 1.13 (s, 6H)。 実施例 1 (38) MR (CDC1 3): S 8.73 (d, J = 2.4Hz, IH), 7.99 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, IH), 7.08 (dd, J = 8.1, 8. lHz, IH), 6.90 ( d, J = 8.1Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.0Hz, IH), 5.83 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.23 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 2.96 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.68 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.13 (s, 6H). Example 1 (38)
2， 2—ジメチノレー 3— (5— (2- (2—イソプロピル一 5—メチルォキ サゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸'メチルエステル
Figure imgf000110_0002
2,2-Dimethinolee 3- (5- (2- (2- (Isopropyl-1-5-methyloxosazonole-1-inole) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1- (1-inole) propanoic acid methyl ester
Figure imgf000110_0002
TLC ： Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1) NMR(CDC13) ： 6 7.08 (dd, J=8.4， 7.8Hz， 1H)， 6.89(d， J=7.8Hz, IH), 6.74 (d, J=8.4Hz, IH), 5.83 (m, 1H)， 4.16 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.46 (s, 3H), 2.99 (quint., J=7.2Hz, 1H)， 2.89 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.71(s, 2H), 2.66 (t, J=8.1Hz, 2H)， 2.24(s, 3H), 2.80-2.40(m, 2H), 1.31 (d, J=7.2Hz, 6H), 1.14(s, 6H)。 実施例 1 (39) TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 1: 1) NMR (CDC1 3): 6 7.08 (dd, J = 8.4, 7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.74 (d, J = 8.4Hz, IH), 5.83 (m, 1H ), 4.16 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.99 (quint., J = 7.2Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.66 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.80-2.40 (m, 2H), 1.31 (d, J = 7.2Hz, 6H), 1.14 (s, 6H). Example 1 (39)
2， 2—ジメチル一 3— （5— (2- (2- (6 - (ピリジン一 1一ィル） ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸'メチルエステル  2,2-Dimethyl-1- (5- (2- (2- (6- (pyridine-11-yl) pyridine-13-yl) -1-5-Methinoleoxazo-mono-1-4-ynole) Ethoxy) 1-3, 4-dihydronaphthalene (11-yl) propanoic acid 'methyl ester
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
TLC ： Rf 0.38(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.38 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： δ 8.73 (dd, J=2.4, 0.6Hz， IH), 7.98 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)， MR (CDC1 3): δ 8.73 (dd, J = 2.4, 0.6Hz, IH), 7.98 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H),
7.08 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H)， 6.90 (d, J=7.8Hz, IH), 6.77 (d, J=7.8Hz, 1H)，7.08 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.77 (d, J = 7.8Hz, 1H),
6.65 (dd, J=9.0, 0.6Hz, IH), 5.83 (t, J=4.5Hz, 1H)， 4.22 (t, J=6.6Hz, 2H),6.65 (dd, J = 9.0, 0.6Hz, IH), 5.83 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6Hz, 2H),
3.68-3.54 (ra, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.96 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H)，3.68-3.54 (ra, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (s, 2H),
2.74-2.62 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H)， 1.13 (s, 6H)。 実施例 1 (40) 2.74-2.62 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.13 (s, 6H). Example 1 (40)
2， 2—ジメチルー 3— （5— (2— (2— (6— （モルホリン一 4—ィル） ピリジン一 3—ィル) 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸.メチルエステル 2,2-Dimethyl 3- (5- (2- (2- (6-((4-morphyl) -4-yl) pyridine-3-yl) -1-5-Methinoleoxazo-one-4-inole) ethoxy) one 3,4-dihydronaphthalene (11-yl) propanoic acid methyl ester
Figure imgf000112_0001
TLC ： Rf 0.65(クロ口ホルム：メタノール =8： 1) ；
Figure imgf000112_0001
TLC: Rf 0.65 (form: methanol = 8: 1);
丽 R(CDC13) ： 6 8.76 (dd, J=2.4, 0.9Hz， IH), 8.04 (dd, J=9.0, 2.4Hz, IH),丽 R (CDC1 3 ): 6 8.76 (dd, J = 2.4, 0.9Hz, IH), 8.04 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, IH),
7.08 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H)， 6.90 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.77 (d, J=7.8Hz, IH),7.08 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8Hz, IH),
6.65 (dd, J=9.0, 0.9Hz， 1H)， 5.83 (t, J=4.5Hz, 1H)， 4.23 (t, J=6.6Hz, 2H),6.65 (dd, J = 9.0, 0.9Hz, 1H), 5.83 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.6Hz, 2H),
3.86-3.78 (m, 4H), 3.64— 3.54 (m， 4H)， 3.46 (s, 3H)， 2.97(t， J=6.6Hz， 2H), 2.76-2.62 (ra, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (ra, 2H)， 1.78-1.54 (m, 2H)， 1.14(s, 6H)。 実施例 1 (41) 3.86-3.78 (m, 4H), 3.64—3.54 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76-2.62 (ra, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (ra, 2H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). Example 1 (41)
2， 2—ジメチル一 3— （5— (2 - (2— (6—メチルピリジン一 3—ィ ノレ） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロ ナフタレン一 1—ィル） プロパン酸'メチルエステル  2,2-Dimethyl-1-3- (5- (2- (2- (6-Methylpyridine-13-inole) -1-5-Methinoleoxazo-inole-1-inole) Ethoxy) -1,4-Dihydronaphthalene 1-in-1 G) Propanic acid methyl ester
Figure imgf000112_0002
TLC ： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
Figure imgf000112_0002
TLC: Rf 0.53 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR(CDC13) ： δ 9.08 (d, J=l.8Hz, 1H)， 8.12 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H)， 7.22 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.08 (dd, J=8.1, 8. IHz, IH), 6.90 (d, J=8.1Hz, IH), Λ(^-^Λ( =^■邈べ /ci {Λ( y- τ -
Figure imgf000113_0001
 NMR (CDC1 3): δ 9.08 (d, J = l.8Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 8.IHz, IH), 6.90 (d, J = 8.1Hz, IH), Λ (^-^ Λ (= ^ ■ 邈 be / ci {Λ (y- τ-
Figure imgf000113_0001
(ε ) irnm  (ε) irnm
°(Η9 's)fl 'Τ '(ΕΖ '«ι)ΟΤ 'Z-LI 'Ζ '(HS '^) LZ 'Ζ ' ( Ζ '^ΗΖ Ί=£ '¾ 9 'Ζ ° (Η9 's) fl' Τ '(ΕΖ' «ι) ΟΤ 'Z-LI' Ζ '(HS' ^) LZ 'Ζ' (Ζ '^ ΗΖ Ί = £' ¾ 9 'Ζ
'{ΥίΖ 's)U'Z '(HZ 'ΖΗ6 '9=ί ¾96 'Ζ ' (m ' S ^=Γ ' )L£ 'S '(Η 'ΖΗ8 '^=Γ Sレ ( ·ε '(ΗΖ 'ΖΗ6 '9=Γ ) OS ' '(ΗΤ 'ΖΗ8 'f=£ ¾S8 '2 '(Ηΐ 'ΖΗΙ ·8=Γ 'Ρ)9 9 '(Ηΐ 'ΖΗ8 'Ζ=Γ 'Ρ)68 "9 '(ΗΤ 'ΖΗ8 Ί Ί '8=Γ 'ΡΡ)80 'Ζ 9 ： (εΐ。(0) 鼎 '{ΥίΖ' s) U'Z '(HZ' ΖΗ6 '9 = ί ¾96' Ζ '(m' S ^ = Γ ') L £' S '(Η' ΖΗ8 '^ = Γ S レ ( (ΗΖ ' Ζ Η6' 9 = Γ) OS '' (ΗΤ 'ΖΗ8' f = £ ¾S8 '2' (Ηΐ 'ΖΗΙ8 = Γ' Ρ) 9 9 '(Ηΐ' ΖΗ8 'Ζ = Γ' Ρ) 68 "9 '(ΗΤ' ΖΗ8 Ί Ί '8 = Γ' ΡΡ) 80 'Ζ 9: ( ε ΐ. (0)
- (Τ：
Figure imgf000113_0002
Ό JH ： OIL -(Τ:
Figure imgf000113_0002
Ό JH: OIL
0レ
Figure imgf000113_0003
0 Les
Figure imgf000113_0003
Λ(^-^Λ(^ '邈 {Λ( y— τ - Λ (^-^ Λ (^ '邈 {Λ (y— τ-
9 - {^ - - Γι ί ¾) -Z) -z) -9) 'z 9-(^--Γι ί ¾) -Z) -z) -9) 'z
。(H9 's)ST '(W, '^)fl 'Z '(HS 's)8e 'Z '(HS 's)l9 -Z l(HS <ζΗΐ '8=Ι 'ΐ) 9 '(HC 's)TZ 'Z '(HZ <ZH9 '9=ί ¾66 Έ '(H2
Figure imgf000113_0004
'Ρ) *9 . (H9 's) ST' (W, '^) fl' Z '(HS' s) 8e 'Z' (HS 's) l9 -Z l (HS <ζ Ηΐ' 8 = Ι 'ΐ) 9' ( HC 's) TZ' Z '(HZ <Z H9' 9 = ί ¾66 Έ '(H2
Figure imgf000113_0004
'Ρ) * 9
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0001
TLC ： Rf 0.90 (へキサン：酢酸ェチノレ =1： 1) ；TLC: Rf 0.90 (hexane: ethyl acetate = 1 = 1);
MR(CDC13) ： δ 7.07 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J=7.8Hz, IH), 6.76 (d, J=8.1Hz, 1H)， 5.83 (t, J=4.8Hz, 1H)， 4.20 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.46 (s, 3H)， 3.36 (ra, 4H), 2.95 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.71 (s, 2H)， 2.68 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)， 2.17-2.10 (m, 2H), 1.61 (m, 6H), 1.14 (s, 6H)。 MR (CDC1 3): δ 7.07 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.76 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.83 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.36 (ra, 4H), 2.95 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (s, 2H) ), 2.68 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.61 (m, 6H), 1.14 (s, 6H).
実施例 1 (44) Example 1 (44)
2, 2—ジメチル _ 3— (5— （2— (2— (チオモルホリン一 4—ィル） — 5—メチルチアゾール一4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタ レン一 1—ィル） プロパン酸.メチルエステル  2,2-Dimethyl_3- (5- (2- (2- (thiomorpholine-1-yl) -5-methylthiazole-14-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl ) Propanoic acid methyl ester
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0002
TLC ： Rf 0.76 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ； TLC: Rf 0.76 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR(CDC13) ·· δ 7.08 (dd, J=8.1, 7.8Hz, 1H)， 6.89 (d, J=7.8Hz， IH), NMR (CDC1 3) ·· δ 7.08 (dd, J = 8.1, 7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8Hz, IH),
6.75 (d, J=8.1Hz, 1H)， 5.83 (t, J=4.8Hz, 1H)， 4.19 (t, J=6.6Hz, 2H):6.75 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.83 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6Hz, 2H):
3.76-3.73 (ra, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.94 (t, J=6.6Hz， 2H), 2.71-2.67 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H)， 1.14 (s, 6H)。 3.76-3.73 (ra, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71-2.67 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
実施例 1 (45) 2, 2—ジメチルー 5— (5— (2— （2—フエ二ノレ一 5—メチルォキサゾ 一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） ぺ ンタン酸 ·メチノレエステノレ Example 1 (45) 2,2-Dimethyl 5- (5- (2- (2-Feninole-5-Methyloxazo-mono-nor-1-4-inole) Ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1-1-inole) ぺ tantanic acid Nore
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
TLC ： Rf 0.68(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.68 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 8.02-7.94 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H)， 7.11 (t, J=7.8Hz， IH), 6.85 (d, J=7.8Hz, IH), 6.78 (d, J=7.8Hz, IH), 5.82 (t, J=4.4Hz, IH), 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.59 (s, 3H)， 2.99 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.71 (t, J=7.6Hz, 2H)， 2.44-2.32 (tn， 2H), 2.24-2.11 (ra, 2H), 1.65-1.33 (ra, 4H)， 1.14 (s, 6H), 実施例 1 (46) 丽R (CDC1 3): δ 8.02-7.94 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.8Hz, IH), 6.85 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.78 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.82 (t, J = 4.4Hz, IH), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.44-2.32 (tn, 2H), 2.24-2.11 (ra, 2H), 1.65-1.33 (ra, 4H), 1.14 (s, 6H) , Example 1 (46)
2—ベンジルォキシー 3— (5 - (2— (2 - (4ーメチノレフエ二ノレ） - 5 —メチルォキサゾール一 4一ィル) エトキシ) -3, 4ージヒドロナフタレ ン一 1 ル） プロパン酸 ·メチルエステル  2-benzyloxy 3- (5- (2- (2- (4-methinolepheninole) -5-methyloxazole-141-yl) ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene-11-propanoic acid · Methyl ester
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0002
TLC ： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ； TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.87 (m, 2H)， 7.26-7.18 (ra, 7H), 7.08 (dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.79 (d, J=8.1Hz, 1H)， 5.95 (dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.34(d， J=ll.7Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.6Hz, 2H)， 4.16 (dd, J=9.0, 3.6Hz, 1H)， 3.70 (s, 3H)， 3.04-2.58 (m, 6H)， 2.38 (s, 3H)， 2.37 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H)。 実施例 2 NMR (CDC1 3): δ 7.87 (m, 2H), 7.26-7.18 (ra, 7H), 7.08 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.34 (d, J = ll.7Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 9.0, 3.6Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.04 -2.58 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H). Example 2
3— （5— (2— （2— (4—メチルフエニル） 一5—メチルォキサゾール 一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1ーィノレ） プロパ ン酸
Figure imgf000116_0001
実施例 1で製造した化合物 （ 950 m g ) をメタノール (8.0m 1 ) および テトラヒドロフラン（8. Om 1 ) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.3 ml) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物に冷 1N塩酸を加えて酸性 にした後、 酢酸ェチルおよぴテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下乾燥し た。 残渣を酢酸ェチルおよぴテトラヒドロフランの混合溶媒で再結晶し、 下 記物性値を有する本発明化合物 (745mg) を得た。 3- (5- (2- (2- (4-methylphenyl) -1-methyloxazole-14-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-inole) propanoic acid
Figure imgf000116_0001
The compound (950 mg) produced in Example 1 was dissolved in methanol (8.0 m 1) and tetrahydrofuran (8.0 Om 1), a 2 N aqueous sodium hydroxide solution (3.3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was acidified by adding cold 1N hydrochloric acid, and then extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran to give the compound of the present invention (745 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノール =8： 1) ；TLC: Rf 0.63 (form: methanol = 8: 1);
MR(DMS0-d6) ： 6 7.79 (d, J=8.2Hz, 2H)， 7.29 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.14 (dd, J=8.0, 8. OHz, 1H)， 6.97-6.78 (ra, 2H), 5.84(brt, 1H)， 4.19 (t, J=5.8Hz, 2H)， 2.91 (t, J=5.8Hz, 2H), 2.75- 2.20 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-1.94 (m, 2H)。 9 1 MR (DMS0-d 6): 6 7.79 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8. OHz, 1H), 6.97- 6.78 (ra, 2H), 5.84 (brt, 1H), 4.19 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.75- 2.20 (m, 6H), 2.33 (s , 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-1.94 (m, 2H). 9 1
邈べ d (n/ - τ -
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
邈 be d (n /-τ-
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
's)l£ 'Ζ '(Η9 ） ー ε8· '(Η2 ' 9 ·9=Γ 00 Έ '(Η2 '¾Η9 ·9=Γ '%) 2Ζ ' '(HI 'ΖΗ9 *^=Γ '-Jq) 68 "S '(Ηΐ '， ·8=Γ ）18'9 '(Ηΐ 'ΖΗΟ ·8=Γ (Ρ)88·9 '(Ηΐ 'ΖΗΟ *8=Γ ^-) ST Ί ((HS 'ω) LZ 'L-9f Ί ' {W, f∞)^6 'L-Z0 "8 9 ： (εΐ。α。) Ν 91-'s) l £' Ζ '(Η9) ー ε8 ·' (Η2 '9 · 9 = Γ 00 Έ' (Η2 '¾Η9 · 9 = Γ'%) 2Ζ '' (HI 'ΖΗ9 * ^ = Γ'- Jq) 68 "S '(Ηΐ', · 8 = Γ) 18'9 '(Ηΐ' ΖΗΟ · 8 = Γ (Ρ) 88 · 9 '(Ηΐ' ΖΗΟ * 8 = Γ ^-) ST Ί ((HS 'ω) LZ' L-9f Ί '{W, f ∞) ^ 6' L-Z0 "8 9: ( ε ΐ.α.) Ν 91-
' (ΐ： 0Τ= — ^ :マ / na^)l9 '0 JH ： ΟΊΧ '(ΐ: 0Τ = — ^ : ma / na ^) l9' 0 JH: ΟΊΧ
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000117_0003
0101
(τ) ζ \m (τ) ζ \ m
½ 本 :^丄^ 、 τフ i？
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） 牽〜 （ss) τί«^¾ατ¾ (ι z) τ^¾ϊ 〜 （τ τ) ½ Book: ^ 丄 ^, τhu i?
Figure imgf000117_0004
) Traction ~ (ss) τί «^ ¾ατ¾ (ι z) τ ^ ¾ϊ ~ (τ τ)
、（6)
Figure imgf000117_0005
τ ¾¾ , (6)
Figure imgf000117_0005
τ ¾¾
(τ ) 素〜 （τ) z m  (τ) prime ~ (τ) z m
SSZll/T0df/X3d OAV
Figure imgf000118_0001
SSZll / T0df / X3d OAV
Figure imgf000118_0001
TLC ： Rf 0.47(クロロホノレム：メタノーノレ =10： 1) ； TLC: Rf 0.47 (chlorophonorem: methanolole = 10: 1);
應 R(CDC13) ： 6 8.73 (dd, J=2.4, 0.4Hz, 1H)， 8.00 (dd, J=9.0, 2.4Hz， 1H)， 7.12 (t, J=8. OHz, 1H)， 6.89 (d, J=8. OHz, 1H)， 6.80 (d, J=8. OHz, IH), 6.53 (dd, J=9.0, 0.4Hz, 1H)， 5.89 (brt, J=4.4Hz, 1H)， 4.23 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.97 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.83 - 2.52 (m， 6H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.12 (ra, 2H)。 実施例 2 (3) Keio R (CDC1 3): 6 8.73 (dd, J = 2.4, 0.4Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.12 (. T, J = 8 OHz, 1H), 6.89 (d, J = 8. OHz, 1H), 6.80 (d, J = 8. OHz, IH), 6.53 (dd, J = 9.0, 0.4Hz, 1H), 5.89 (brt, J = 4.4Hz, 1H) , 4.23 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.97 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.83-2.52 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.26- 2.12 (ra, 2H). Example 2 (3)
3— (5— (2— （2— （1， 3—ジォキサインダン一5 _ィル） 一5—メ チルォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸  3— (5— (2— (2— (1,3-dioxindan-15-yl) 15-methyloxazo-1ru 41-yl) ethoxy) 1-3,4-dihydronaphthalene-1-yl) Propanoic acid
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0002
TLC ： Rf 0.61 (クロ口ホルム：メタノール =8： 1) ； TLC: Rf 0.61 (cloth form: methanol = 8: 1);
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.43 (d, J=8.3Hz， 1H)， 7.35(s, IH), 7.14 (dd, J=8.0， 8. OHz, IH), 7.01(d， J=8.3Hz, IH), 6.96 - 6.75 (ra, 2H), 6.09 (s, 2H)， 5.8 (brt, IH), 4.18 (t, J=6. OHz, 2H), 2.90 (t, J=6. OHz, 2H ), 2.75- 2.20 (ra, 6H), 2.31(s, 3H)， 2.20-1.94 (ra, 2H)。 実施例 2 (4) NMR (DMS0-d 6 ): δ 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s, IH), 7.14 (dd, J = 8.0, 8. OHz, IH), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.96-6.75 (ra, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.8 (brt, IH), 4.18 (t, J = 6.OHz, 2H), 2.90 (t, J = 6.OHz , 2H), 2.75- 2.20 (ra, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.20-1.94 (ra, 2H). Example 2 (4)
3— （5— (2- (2— （4 t一プチルフェニル） 一 5—メチルォキサゾ 一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 3， 4ージヒドロナフタレン一 1ーィノレ） プ 口パン酸
Figure imgf000119_0001
3- (5- (2- (2— (4t-Phtylphenyl) -1-5-methyloxazo-one-one-4-inole) Ethoxy) 3,4-dihydronaphthalene-1-1-inole)
Figure imgf000119_0001
TLC ： Rf 0.47(クロロホ /レム ：メタノーゾレ =10 : 1) ； TLC: Rf 0.47 (chloropho / rem: methanozole = 10: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.90 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.12 (dd, J=7.8, 7.6Hz， IH), 6.88 (d, J=7.6Hz, IH), 6.80 (d, J=7.8Hz, IH), 5.88 (t, J= 6.6Hz, IH), 4.2 (t, J=6.4Hz, 2H)， 2.99 (t, J=6.4Hz, 2H)， 2.84— 2.50 (tn， 6H), 2.35 (s, 3H)， 2.19 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。 NMR (CDC1 3): δ 7.90 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 7.6Hz, IH), 6.88 (d, J = 7.6Hz, IH), 6.80 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.88 (t, J = 6.6Hz, IH), 4.2 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84—2.50 (tn, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
実施例 2 (5) Example 2 (5)
3— (5 - (2— （2— (6 - (モルホリン一 4一ィル） ピリジン一 3—ィ ル） 一5—メチルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロ ナフタレン一 1ーィノレ） プロパン酸
Figure imgf000119_0002
3- (5-(2-(2-(6-(morpholine- 1-4-yl) pyridine-1-3-yl) 1-5-methyloxazole-1-4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydro Naphthalene-1-propanolic acid
Figure imgf000119_0002
TLC ： Rf 0.32 (クロロホゾレム ：メタノール =10： 1) ； TLC: Rf 0.32 (chlorophosolem: methanol = 10: 1);
NMR(DMS0-d6) ： δ 8.61 (d, J=2.4Hz, 1H)， 7.97 (dd, J=8, 8， 2.4Hz, 1H)， 7.13 (dd, J=8.4, 7.4Hz, 1H)， 6.96-6.82 (m, 3H), 5.84 (t, J=4.4Hz, IH), 4.17 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 2.89 (t, J=6.4Hz, 2H): 2.69-2.45 (m, 4H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.31(s， 3H)， 2.10 (m, 2H)。 実施例 2 (6) NMR (DMS0-d 6 ): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8, 8, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H) , 6.96-6.82 (m, 3H), 5.84 (t, J = 4.4Hz, IH), 4.17 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 2.89 ( t, J = 6.4Hz, 2H) : 2.69-2.45 (m, 4H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H). Example 2 (6)
3 - (5— (2— （2— (4—ジメチルァミノフエニル） 一5—メチルォキ サゾーノレ一 4—イスレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル）  3-(5-(2-(2-(4-dimethylaminophenyl)-1-methyloxy sazono 1-4-isle) ethoxy) 1-3,4-dihydronaphthalene-1 -yl)
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001
TLC ： Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； TLC: Rf 0.50 (cloth form: methanol = 9: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.80 (d, J=9Hz, 2H), 7.15 (m, 1H)， 6.90-6.70 (m, 4H) , NMR (CDC1 3): δ 7.80 (d, J = 9Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.90-6.70 (m, 4H),
5.90 (t, J=4Hz, 1H)， 4.25 (t, J=7Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.95 (t, J=7Hz， 2H), 2.80— 2.50 (m, 6H)， 2.35 (s, 3H)， 2.20 (m, 2H)。 実施例 2 (7) 5.90 (t, J = 4Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.95 (t, J = 7Hz, 2H), 2.80—2.50 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (m, 2H). Example 2 (7)
3- (5- (2- (2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾール一4一ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン _ 1—ィノレ） プロパン酸 3- (5- (2- (2-Isopropyl-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene_1-inole) propanoic acid
Figure imgf000120_0002
TLC : Rf 0.43(クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ;
Figure imgf000120_0002
TLC: Rf 0.43 (black form: methanol = 9: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.15 (dd, J=7.5, 7.5Hz, IH), 6.85 (d, J=7.5Hz, 1H)， 6.80 (d, J=7.5Hz, IH), 5.90 (t, J=4Hz, 1H)， 4.20 (t, J=6Hz, 2H)， 3.00 (ra, 1H), 2.90 (t, J=6Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (t, J=8.5Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.5Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.30 (d, J=6Hz, 6H)。 NMR (CDC1 3): δ 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, IH), 6.85 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5Hz, IH), 5.90 (t, J = 4Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6Hz, 2H), 3.00 (ra, 1H), 2.90 (t, J = 6Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.5Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.5Hz, 2H), 2.20 (s, 3H) ), 2.20 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6Hz, 6H).
実施例 2 (8) Example 2 (8)
3— (5 - (2— (2- (4_トリフルォロメチルフエニル） 一 5—メチル ォキサゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1— ィル）
Figure imgf000121_0001
3- (5-(2- (2- (4_trifluoromethylphenyl) -1-5-methyloxazono-1--4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl)
Figure imgf000121_0001
TLC ： Rf 0·60(クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； TLC: Rf 0 · 60 (form: methanol = 9: 1);
NMR(DMS0-d6) ： 8 8.10 (d, J=8Hz, 2H), 7.85 (d, J=8Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 4.20 (t, J=6Hz, 2H), 2.95(t, J=6Hz, 2H)， 2.70-2.50 (m， 4H)， 2.40 (s, 3H)， 2.40 (m， 2H)， 2.10 (m, 2H)。 実施例 2 (9) NMR (DMS0-d 6): 8 8.10 (d, J = 8Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.40 ( m, 2H), 2.10 (m, 2H). Example 2 (9)
3— （5— (2- (2— （4—トリフルォロメチルォキシフエニル） 一5— メチゾレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン —1—ィル） プロパン酸  3- (5- (2- (2- (4-trifluoromethyloxyphenyl) -1-5-methizoleoxazo-mono-1--4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propane Acid
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0002
TLC ： Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) NMR(DMS0-d6) ： 6 8.00 (d, J=9Hz, 2H), 7.50 (d, J=9Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8, 8Hz, IH), 6.95— 6.85 (ra， 2H), 5.85 (m, 1H)， 4.20 (t, J=6Hz， 2H), 2.95(t， J=6Hz， 2H), 2.70- 2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 2H)， 2.40 (s, 3H), 2.10 (m, 2H)。 実施例 2 (10) TLC: Rf 0.51 (form: methanol = 9: 1) NMR (DMS0-d 6): 6 8.00 (d, J = 9Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, IH), 6.95- 6.85 (ra, 2H), 5.85 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.40 ( s, 3H), 2.10 (m, 2H). Example 2 (10)
3— (5- (2 - (2- (4一クロ口フエニル） 一5—メチルォキサゾール —4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパ ン酸
Figure imgf000122_0001
3- (5- (2- (2- (4-chlorophenyl) -15-methyloxazole-4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid
Figure imgf000122_0001
TLC ： Rf 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； TLC: Rf 0.60 (form: methanol = 9: 1);
MR(DMS0-d6) ： δ 7.95 (d, J=8Hz, 2H), 7.60 (d, J=8Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8,MR (DMS0-d 6 ): δ 7.95 (d, J = 8Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8,
8Hz, IH), 6.95 (d, J=8Hz， IH), 6.90 (d, J=8Hz, IH), 5.85 (t, J=4Hz, IH),8Hz, IH), 6.95 (d, J = 8Hz, IH), 6.90 (d, J = 8Hz, IH), 5.85 (t, J = 4Hz, IH),
4.20 (t, J=6Hz, 2H)， 2.95(t, J=6Hz, 2H), 2.65— 2.50 (m, 6H), 2.40 (s, 3H)， 2.10 (m, 2H)0 実施例 2 (11) 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (m, 2H) 0 Example 2 (11 )
3- (5 - (2- (2- (4—メチルチオフエニル） 一5—メチルォキサゾ ール一 4—ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プ 口パン酸
Figure imgf000122_0002
3- (5-(2- (2- (4-Methylthiophenyl) -15-methyloxazole-14-yl) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl)
Figure imgf000122_0002
TLC ： Rf 0.49 (クロ口ホノレム：メタノール =9： 1) MR(DMS0-d6) ： δ 7.80 (d, J=8Hz, 2H)， 7.35 (d, J=8Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8,TLC: Rf 0.49 (Hololem: methanol = 9: 1) MR (DMS0-d 6 ): δ 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8,
8Hz, IH), 6.95 (d, J=8Hz, IH), 6.90 (d, J=8Hz, IH), 5.85 (t, J=4Hz, IH),8Hz, IH), 6.95 (d, J = 8Hz, IH), 6.90 (d, J = 8Hz, IH), 5.85 (t, J = 4Hz, IH),
4.20 (t, J=7Hz， 2H), 2.95 (t, J=7Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.50 (s, 3H)， 2.40 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H)， 2.10 (m, 2H)。 4.20 (t, J = 7Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H ), 2.10 (m, 2H).
実施例 2 (12) Example 2 (12)
3— (5— （2— (2 - (4一イソプロピルフエ二ノレ） 一5—メチルォキサ ゾ一/レー 4ーィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸
Figure imgf000123_0001
3- (5— (2- (2- (4-Isopropylpheninole) -15-methyloxazoline / re-4-inole) Ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) propanoic acid
Figure imgf000123_0001
TLC ： Rf 0.58(クロ口ホルム：メタノーノレ =9： 1) ； TLC: Rf 0.58 (form of black mouth: methanol) = 9: 1;
NMR(DMS0-d6) ： 8 7.80 (d, J=8Hz, 2H)， 7.35 (d, J=8Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8, 8Hz, IH), 6.90 (d, J=8Hz, IH), 6.85 (d, J=8Hz, 1H)， 5.85 (t, J=4Hz, 1H)， 4.20 (t, J=6Hz, 2H), 3.00—2.90 (m, 3H)， 2.65 - 2.50 (m, 4H), 2.40-2.35 (ra, 2H): 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.20 (d, J=8Hz, 6H)。 NMR (DMS0-d 6): 8 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, IH), 6.90 (d, J = 8Hz, IH), 6.85 (d, J = 8Hz, 1H), 5.85 (t, J = 4Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6Hz, 2H), 3.00—2.90 (m, 3H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.40-2.35 (ra, 2H) : 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.20 (d, J = 8Hz, 6H).
実施例 2 (13) Example 2 (13)
3— (5— (2- (2- (4—プロピルフエニル） 一 5—メチノレオキサゾ一 ルー 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロ パン酸
Figure imgf000123_0002
TLC ： Rf 0.53(クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ;3- (5- (2- (2- (4-Propylphenyl) -1-5-methinoleoxazo-l-4-inole) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1-1-yl) propanoic acid
Figure imgf000123_0002
TLC: Rf 0.53 (cloth form: methanol = 9: 1);
MR(DMS0-d6) ： δ 7.80 (d, J=8Hz, 2H), 7.30 (d, J=8Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8, 8Hz, 1H)， 6.90 (d, J=8Hz, IH), 6.85 (d, J=8Hz, IH), 5.85 (t, J=4Hz, IH), 4.20 (t, J=6Hz, 2H), 2.95 (t, J=6Hz, 2H)， 2.65-2.50 (m, 8H)， 2.40 - 2.35 (ra, 2H), 2.35 (s, 3H)， 2.10 (m, 2H), 0.90 (t, J=8Hz, 3H)。 実施例 2 (14) MR (DMS0-d 6 ): δ 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz, IH), 6.85 (d, J = 8Hz, IH), 5.85 (t, J = 4Hz, IH), 4.20 (t, J = 6Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6Hz, 2H), 2.65 -2.50 (m, 8H), 2.40-2.35 (ra, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 0.90 (t, J = 8Hz, 3H). Example 2 (14)
3 - (5- (2— (2- (2, 2—ジフルオロー 1， 3—ジォキサインダン 一 5—ィノレ） 一5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4—イスレ） エトキシ） 一3， 4一 ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸  3- (5- (2 -— (2- (2,2-difluoro-1,3-dioxine-1-5-inole) -15-methinoleoxazo-one-4-isle) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1 1- Inole) Propanic acid
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0001
TLC ： Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； TLC: Rf 0.51 (form: methanol = 9: 1);
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.85 (ra, IH), 7.80 (m, 1H)， 7.55 (d, J=8Hz, IH), 7.15 (dd, J=8, 8Hz, IH), 6.90 (d, J=8Hz, IH), 6.85 (d, J=8Hz, IH), 5.85 (t, J=4Hz, IH), 4.20 (t, J=7Hz, 2H)^ 2.95 (t, J=7Hz, 2H)， 2.65- 2.50 (m， 4H), 2.40- 2.35 (ra, 2H)， 2.35 (s, 3H)， 2.10 (m, 2H)。ノ 実施例 2 (15) NMR (DMS0-d 6 ): δ 7.85 (ra, IH), 7.80 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, IH), 7.15 (dd, J = 8, 8 Hz, IH), 6.90 (d , J = 8Hz, IH), 6.85 (d, J = 8Hz, IH), 5.85 (t, J = 4Hz, IH), 4.20 (t, J = 7Hz, 2H) ^ 2.95 (t, J = 7Hz, 2H ), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.40-2.35 (ra, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 2H). NO Example 2 (15)
3— （5— （2— (2— （6—ジェチルァミノピリジン一 3—ィル） 一 5— メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン — 1一ィル） プロパン酸
Figure imgf000125_0001
3— (5— (2— (2— (6-ethylpyraminopyridine-1-3-yl) -1-5-methinoleoxazo-1-nore-4-ynole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene—11-yl) Propanoic acid
Figure imgf000125_0001
TLC ： Rf 0.54(クロ口ホルム：メタノール =8： 1) ； TLC: Rf 0.54 (Form: methanol = 8: 1);
NMR(DMS0-d6) ： 5 8.56 (d, J=2.4Hz, IH), 7.88 (dd, J=9.0, 2. Hz, IH), 7.13 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H)， 6.89 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.86 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.65 (d, J=9. OHz, IH), 5.84 (dd, J=4.2, 4.2Hz, 1 H), 4.17 (t, J=6.3Hz, 2H)， 3.51 (q, J=6.9Hz, 4H), 3.32(brs, IH), 2.88 (t, J=6.9Hz, 2H)， 2.70-2.46 (m， 4H), 2.36 (t, J=7.2Hz, 2H)， 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 2H)， 1.10 (t, J=6.9Hz, 6H)。 実施例 2 (16) NMR (DMS0-d 6): 5 8.56 (d, J = 2.4Hz, IH), 7.88 (dd, J = 9.0, 2. Hz, IH), 7.13 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.OHz, IH), 5.84 (dd, J = 4.2, 4.2Hz, 1H ), 4.17 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.9Hz, 4H), 3.32 (brs, IH), 2.88 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.70-2.46 (m , 4H), 2.36 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.9Hz, 6H). Example 2 (16)
3- (5 - (2- (2- (ピペリジン一 1—ィル） 一5—メチノレチアゾーノレ —4—ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパ ン酸■塩酸塩
Figure imgf000125_0002
3- (5-(2- (2- (piperidine-1-1-yl) -15-methinolethiazonole-4-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propane Acid hydrochloride
Figure imgf000125_0002
TLC ： Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； TLC: Rf 0.55 (cloth form: methanol = 9: 1);
NMR(DMS0-d6) ： δ 12.10 (br, 1H)， 7.13 (t, J=8.1Hz, 1H)， 6.87 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.85 (d, J=8.1Hz, 1H)， 5.85 (t, J=4.5Hz, 1H)， 4.13 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.39 - 3.22 (ra, 4H), 2.83 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.61(t, J=7.2Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.36 (t, J=7, 8Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H)， 1.58 一 1. 8 (m, 6H)。 実施例 2 (17) NMR (DMS0-d 6 ): δ 12.10 (br, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ), 5.85 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.39-3.22 (ra, 4H), 2.83 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.61 (t , J = 7.2Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7, 8Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.58 one 1.8 (m, 6H). Example 2 (17)
3- (5- (2— (2- (4ーメチルビペラジン一 1 fル） 一5—メチル チアゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジ tドロナフタレン一 1ーィ ル） プロパン酸'塩酸塩
Figure imgf000126_0001
3- (5- (2- (2- (4-Methylbiperazine-1f1) -1-5-Methylthiazono-1-4-inole) Ethoxy) 1,3,4-di-tronaphthalene-1-yl) Propanic acid'hydrochloride
Figure imgf000126_0001
TLC ： Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； TLC: Rf 0.30 (form: methanol = 9: 1);
應 R(DMS0 - d6) ： δ 12.05 (br, 1H)， 7.13 (t, J=8.1Hz, IH), 6.86 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.85 (d, J=8. IHz, IH), 5.85 (t, J=4.2Hz, 1H)， 4.13 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.27 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.84 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.61(t， J=7.5Hz, 2H)， 2.55 (t, J=8.1Hz, 2H), 2.41 — 2.32 (m， 6H), 2.19 (s, 6H), 2.14— 2.04 (tn， 2H)。 実施例 2 (18) Keio R (DMS0 - d 6): . Δ 12.05 (br, 1H), 7.13 (t, J = 8.1Hz, IH), 6.86 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 IHz , IH), 5.85 (t, J = 4.2Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.27 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.84 (t, J = 6.6Hz, 2H) ), 2.61 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.41 — 2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.14—2.04 (tn, 2H) . Example 2 (18)
3— （5— (2- (2— (モルホリン一 4ーィノレ） 一5—メチルチアゾール —4—ィノレ） ェトキシ) —3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル) プロパ ン酸■塩酸塩
Figure imgf000126_0002
TLC ： Rf 0.45(クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； 3- (5- (2- (2-((morpholine-l-4-inole))-1-methylthiazole-4-inole) ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid hydrochloride
Figure imgf000126_0002
TLC: Rf 0.45 (form: methanol = 9: 1);
NMR(DMS0-d6) ： δ 12.02 (br, 1H)， 7.13 (t, J=7.8Hz, IH), 6.86 (d, J=7.8Hz， 1H)， 6.85 (d, J=7.8Hz, 1H)， 5.85 (t, J=4.2Hz， 1H)， 4.14 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.25 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.85 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.6l(t, J=7.5Hz, 2H)， 2.55(t， J=8.1Hz, 2H), 2.36 (t, J=8.1Hz, 2H)， 2.20 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (ra, 2H)。 実施例 2 (19) NMR (DMS0-d 6 ): δ 12.02 (br, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ), 5.85 (t, J = 4.2Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.25 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.85 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.6l (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.36 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14-2.04 (ra, 2H). Example 2 (19)
3— （5— （2— (2- (チオモルホリン一 4—ィル） 一 5—メチルチアゾ 一ノレ一 4—イスレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン _ 1一ィル） プ 口パン酸■塩酸塩
Figure imgf000127_0001
3- (5- (2- (2- (thiomorpholine-1-4-yl) -1-5-methylthiazo-1nor-1-4-isle) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene_1-yl) ■ Hydrochloride
Figure imgf000127_0001
TLC ： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ；TLC: Rf 0.45 (form: methanol = 9: 1);
MR(DMS0-d6) ： δ 12.09 (br, 1H)， 7.13 (t, J=7.8Hz, IH), 6.86 (d, J=7.8Hz, IH), 6.85 (d, J=7.8Hz, 1H)， 5.85 (t, J=4.2Hz, IH), 4.1 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.67 - 3.58 (m, 4H)， 2.84(t， J=6.6Hz, 2H)， 2.66 - 2.49 (m, 8H), 2.36 (t, J=8.1Hz, 2H)， 2.19(s， 3H)， 2.15 - 2.05 (m, 2H)。 実施例 2 (20) MR (DMS0-d 6 ): δ 12.09 (br, 1H), 7.13 (t, J = 7.8Hz, IH), 6.86 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.85 (d, J = 7.8Hz, 1H ), 5.85 (t, J = 4.2 Hz, IH), 4.1 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66-2.49 (m, 8H), 2.36 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H). Example 2 (20)
3— （5— (2- (2— ( 6—メチノレピリジン一 3—ィノレ) —5—メチルォ キサゾ一/レー 4—ィ /レ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィ ル） プロパン酸 ·塩酸塩
Figure imgf000127_0002
TLC ： Rf 0.48 (クロ口ホルム： メタノール =9： 1) ； 3- (5- (2- (2- (6-Methynolepyridine-1-3-inole) —5-Methyloxoxazo-1 / le 4-y / re) Ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propane Acidhydrochloride
Figure imgf000127_0002
TLC: Rf 0.48 (form: methanol = 9: 1);
NMR(DMS0-d6) ： δ 12.09 (br, IH), 8.94 (d, J=2.1Hz, IH), 8.11 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H)， 7.37 (d, J=8.1Hz, IH), 7.14 (t, J=8.1Hz, 1H)， 6.90 (d, J=8.1Hz, IH), 6.85 (d, J=8.1Hz, IH), 5.8 (t, J=4.2Hz, IH), 4.20 (t, J=6. OHz, 2H), 2.93 (t, J=6. OHz, 2H), 2.61(t, J=7.5Hz, 2H)， 2.56 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14— 2.04 (m， 2H)。 NMR (DMS0-d 6 ): δ 12.09 (br, IH), 8.94 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz) , IH), 7.14 (t, J = 8.1Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.1Hz, IH), 5.8 (t, J = 4.2Hz, IH ), 4.20 (t, J = 6. OHz, 2H), 2.93 (t, J = 6. OHz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.4Hz, 2H) ), 2.51 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14—2.04 (m, 2H).
実施例 2 (21) Example 2 (21)
3— （5— (2- (2— （1， 5—ジメチルビラゾールー 3—ィル） 一5— メチルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） ー3， 4ージヒドロナフタレン — 1_ィル） プロパン酸'塩酸塩
Figure imgf000128_0001
3- (5- (2- (2- (1,5-dimethylviazol-3-yl) -15-methyloxazole-14-yl) ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene — 1_ Yl) propanoic acid hydrochloride
Figure imgf000128_0001
TLC ： Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ；TLC: Rf 0.39 (form: methanol = 9: 1);
MR(DMS0-d6) ： S 12.09 (br, 1H)， 7.14 (t, J=8.1Hz, 1H)， 6.89 (d, J=8.1Hz, IH), 6.86(d， J=8.1Hz, IH), 6.45 (s, IH), 5.84 (t, J=4.2Hz, IH), 4.17 (t, J=6.3Hz, 2H)， 3.76 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.3Hz, 2H)， 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H)， 2.54 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.36 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)， 2.27 (s, 3H), 2.14一 2.04 (ra, 2H)。 MR (DMS0-d 6): S 12.09 (br, 1H), 7.14 (t, J = 8.1Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.86 (d, J = 8.1Hz, IH ), 6.45 (s, IH), 5.84 (t, J = 4.2Hz, IH), 4.17 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.3Hz, 2H) ), 2.61 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ), 2.14-2.04 (ra, 2H).
実施例 2 (22) Example 2 (22)
3— (5- (2— (2— (4—メチルビペリジン一 1—ィル） 一5—メチル チアゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） _3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィ ル） Sへ CH3 3- (5- (2— (2- (4-Methylbiperidin-1-yl) -15-Methylthiazono-1--4-inole) Ethoxy) _3,4-Dihydronaphthalene-1-yl) To S CH 3
TLC ： Rf 0.55 (酢酸ェチル） ； TLC: Rf 0.55 (ethyl acetate);
麗 R(DMS0-d6) ： δ 7.04 (t, J=7.8Hz, IH), 6.77 (d, J=7.8Hz, IH), 6.76 (d, J=7.8Hz, IH), 5.78— 5.72 (m， IH), 4.04 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.70-3.58 (ra, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.80 (bs, 1H)， 2.74 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.55-2.40 (ra, 4H)， 2.30— 2.23 (ra, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H)， 1.60-1.35 (m, 3H), 1.14-0.94 (ra, 2H)， 0.80 (d. J=6.6Hz, 3H)。 実施例 2 (23) R (DMS0-d 6 ): δ 7.04 (t, J = 7.8Hz, IH), 6.77 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.76 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.78—5.72 ( m, IH), 4.04 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.70-3.58 (ra, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.80 (bs, 1H), 2.74 (t, J = 6.6Hz , 2H), 2.55-2.40 (ra, 4H), 2.30-2.23 (ra, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 3H), 1.14-0.94 (ra, 2H), 0.80 (d. J = 6.6Hz, 3H). Example 2 (23)
3 - (5- (2— (2- (5—メチルビラジン一 2—ィル） 一5—メチルォ キサゾ一ノレ一 4一イスレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1ーィ ル） プロパン酸
Figure imgf000129_0001
3- (5- (2- (2- (5-Methylvirazine-1-2-yl) -15-Methyloxoxazoline-41-isle) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-1-yl) propanoic acid
Figure imgf000129_0001
TLC ： Rf 0.51 (クロロホルム：メタノール =10： 1) ； TLC: Rf 0.51 (chloroform: methanol = 10: 1);
NMR(DMS0-d6) ： 5 12.08 (br, 1H)， 9.06 (m, 1H)， 8.60 (m, IH), 7.14 (dd, J=8.1, 8. IHz, IH), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.86 (d, J-8.1Hz, 1H)， 5.84 (dd, J=4.5, 4.5Hz, IH), 4.22 (t, J=6.3Hz, 2H)， 2.97 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.65- 2.52 (ra, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.40-2.32 (ra, 2H), 2.13 - 2.04 (m， 2H)。 実施例 2 (24) 3— （5— (2- (2- (1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1ーィ ノレ） 一 5—メチノレチアゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナ フタレン一 1一ィル） プロパン酸
Figure imgf000130_0001
 NMR (DMS0-d 6): 5 12.08 (br, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.60 (m, IH), 7.14 (dd, J = 8.1, 8. IHz, IH), 6.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.86 (d, J-8.1Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, IH), 4.22 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.65-2.52 (ra, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.40-2.32 (ra, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H). Example 2 (24) 3- (5- (2- (2- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-1-inole) -1-5-methinolethiazolone-1-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 11) Propanic acid
Figure imgf000130_0001
TLC ： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ； TLC: Rf 0.40 (form: methanol = 9: 1);
NMR(CDClg) ： δ 7.12 (t, J=7.8Hz, IH), 6.87 (d, J=7.8Hz， IH), 6.80 (d, J=7.8Hz, IH), 5.92-5.84 (ra, 2H)， 5.78-5.70 (m, IH), 4.21 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.86 (dt, J=5.4, 2.7Hz, 2H), 3.54 (t, J=5.7Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.80-1.60 (br, IH), 2.80-2.72 (ra, 2H)， 2.70(t, J=8.1Hz, 2H), 2.60- 2.54 (ra, 2H), 2.30-2.18 (ra, 4H), 2.26 (s, 3H)。 実施例 2 (25)  NMR (CDClg): δ 7.12 (t, J = 7.8Hz, IH), 6.87 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.80 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.92-5.84 (ra, 2H) , 5.78-5.70 (m, IH), 4.21 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 5.4, 2.7Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.97 ( t, J = 6.9Hz, 2H), 2.80-1.60 (br, IH), 2.80-2.72 (ra, 2H), 2.70 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.60- 2.54 (ra, 2H), 2.30 -2.18 (ra, 4H), 2.26 (s, 3H). Example 2 (25)
2- (5— (2 - (2—フエニル一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） ェ トキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） 酢酸  2- (5- (2- (2-phenyl-1-5-methinoleoxazo-mono-1-4-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) acetic acid
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0002
TLC ： Rf 0.54(クロロホルム：メタノーノレ =10： 1) ； TLC: Rf 0.54 (chloroform: methanol: 10: 1);
NMR(CDC13) ： δ 8.01- 7.92 (m， 2H), 7.48-7.36 (ra, 3H), 7.09 (t, J=8. OHz, IH), 6.83(d, J=8.0Hz, IH), 6.76 (d, J=8. OHz, IH), 6.00 (t, J=4.8Hz, 1H)， 4.20 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.43(brs, 2H)， 2.98 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.75 (t, J=8. OHz, 2H)， 2.35 (s, 3H)， 2.32—2.18 (ra, 2H)。 NMR (CDC1 3): δ 8.01- 7.92 (m, 2H), 7.48-7.36 (ra, 3H), 7.09 (. T, J = 8 OHz, IH), 6.83 (d, J = 8.0Hz, IH), 6.76 (d, J = 8. OHz, IH), 6.00 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.43 (brs, 2H), 2.98 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.75 (t, J = 8. OHz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.18 (ra, 2H).
実施例 2 (26) Example 2 (26)
2- (5 - (2- (2— (4—メチルフエニル） 一5—メチルォキサゾール —4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000131_0001
2- (5-(2- (2- (4-Methylphenyl) -1-5-methyloxazole-4-ynole) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1-yl) acetic acid
Figure imgf000131_0001
TLC ： Rf 0.45(クロロホルム：メタノール =10： 1) ； TLC: Rf 0.45 (chloroform: methanol = 10: 1);
應 R(CDC13) ： 8 7.86 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.22 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.09 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 6.83 (d, J=7.8Hz, IH), 6.78 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.00 (t, J=4.5Hz, 1H)， 4.02 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.44 (s, 2H), 2.97 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (m, 2H)。 実施例 2 (27) Keio R (CDC1 3): 8 7.86 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.83 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.78 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.00 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.44 (s, 2H) , 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (m, 2H). Example 2 (27)
5 - (5— （2— (2—フエ-ルー 5—メチルォキサゾール一4—ィル） ェ トキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） ペンタン酸
Figure imgf000131_0002
5-(5-(2-(2-chloro-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) pentanoic acid
Figure imgf000131_0002
TLC ： Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ；TLC: Rf 0.55 (cloth form: methanol = 9: 1);
MR(CDC13) ： δ 8.02-7.94 (ra, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.12 (t, J=8. OHz, IH), 6.87 (t, J=8. OHz, IH), 6.79 (d, J=8. OHz, 1H)， 5.84 (t, J=4.6Hz, 1H)， 4.25 (t, J=6.4Hz, 2H)， 3.00 (t, J=6.4Hz, 2H)， 2.71(t， J=7.4Hz, 2H)， 2.50-2.30 (m, 7H)， 2.25- 2.10 (m, 2H)， 1.78-1.45 (ra, 4H)。 実施例 2 (28) MR (CDC1 3): δ 8.02-7.94 (ra, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.12 (. T, J = 8 OHz, IH), 6.87 (. T, J = 8 OHz, IH) , 6.79 (d, J = 8. OHz, 1H), 5.84 (t, J = 4.6Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.50-2.30 (m, 7H), 2.25- 2.10 (m , 2H), 1.78-1.45 (ra, 4H). Example 2 (28)
5- (5- (2- (2- (4—メチルフエ-ル） 一5—メチルォキサゾール 一 4ーィズレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1 ノレ） ペンタ ン酸
Figure imgf000132_0001
5- (5- (2- (2- (4-methylphenyl) -15-methyloxazole-14-isle) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1 1) pentanoic acid
Figure imgf000132_0001
TLC ： Rf 0.27(クロ口ホルム：メタノール =20： 1) ； TLC: Rf 0.27 (Form: methanol = 20: 1);
NMR(CDClg) ： δ 7.85 (d, J=8Hz, 2H)， 7.20 (d, J=8Hz, 2H)， 7.15 (dd, J=8, 8Hz， 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H)， 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 5.85 (t, J=7Hz, 1H)， 4.25 (t， J=7Hz, 2H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 2.70 (t, J=8Hz, 2H), 2.50-2.30 (ra, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)， 2.20 (m, 2H), 1.80-1.50 (ra, 4H)。 実施例 2 (29)  NMR (CDClg): δ 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H) ), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 5.85 (t, J = 7Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8Hz, 2H), 2.50-2.30 (ra, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.80-1.50 (ra, 4H). Example 2 (29)
5— (5— (2— (2- (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） 一5—メ チノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィ /レ） ペンタン酸
Figure imgf000132_0002
5— (5— (2— (2- (1,3-dioxindan-1-5-yl) -15-methinoleoxazo-mono-1-4-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1 ) Pentanoic acid
Figure imgf000132_0002
TLC ： Rf 0.20 (クロ口ホルム：メタノール =20： 1) NMR(CDC13+CD30D) ： 5 7.55 (dd, J=8Hz, 1H)， 7.45 (d, J=lHz, 1H), 7.15 (dd, J=7.5, 7.5Hz， 1H)， 6.90 (d, J=7.5Hz, 1H)， 6.85 (d, J=8Hz, 1H)， 6.80 (d, J=7.5Hz, 1H)， 6.00 (s, 2H), 5.85 (t, J=4Hz, 1H)， 4.20 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.5Hz, 2H)， 2.70 (t, J=8Hz, 2H)， 2.50- 2.20 (m, 4H)， 2.30 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.80-1.45 (m, 4H)。 実施例 2 (30) TLC: Rf 0.20 (Form: methanol = 20: 1) NMR (CDC1 3 + CD 3 0D ): 5 7.55 (dd, J = 8Hz, 1H), 7.45 (d, J = lHz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90 (d , J = 7.5Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.85 (t, J = 4Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H), 1.80-1.45 (m, 4H). Example 2 (30)
5 - (5— (2— (2- (4—ジメチルァミノフエニル） 一 5—メチルォキ サゾー 7レ一4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル） ペンタン酸
Figure imgf000133_0001
5-(5-(2-(2- (4-dimethylaminophenyl)-1-5-methyloxazoline 7-1-4-inole) ethoxy) 1,3,4 -dihydronaphthalene-1 -yl) pentanoic acid
Figure imgf000133_0001
TLC ： Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ；TLC: Rf 0.55 (cloth form: methanol = 9: 1);
MR(CDClg) ： 6 7.80 (d, J=8Hz, 2H), 7.10 (m, 1H)， 6.90-6.70 (ra, 4H), 5.85 (ra, 1H)， 4.20 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.00 (s, 6H)， 2.95 (ra, 2H), 2.70 (m, 2H) 2.50-2.10 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 4H)。 実施例 2 (31)  MR (CDClg): 6 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.90-6.70 (ra, 4H), 5.85 (ra, 1H), 4.20 (t, J = 6.5Hz, 2H ), 3.00 (s, 6H), 2.95 (ra, 2H), 2.70 (m, 2H) 2.50-2.10 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 4H). Example 2 (31)
2， 2—ジメチルー 3— （5— (2- (2—フエュルー 5—メチルォキサゾ ール一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1ーィノレ） プ 口パン酸
Figure imgf000133_0002
TLC ： Rf 0.35(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； 2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2-Fuur-5-Methyloxazol-1-4-inole) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-inole)
Figure imgf000133_0002
TLC: Rf 0.35 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(DMS0-d6) ： S 12.07 (br, 1H)， 7.93— 7.86 (m， 2H), 7.53 - 7.42 (m， 3H), 7.09 (t, J=8.1Hz, IH), 6.95 (d, J=8.1Hz, IH), 6.86 (d, J=8. IHz, IH), 5.84 (t, J=4.2Hz, IH), 4.19 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.93 (t, J=6.3Hz, 2H)， 2.65 (s, 2H), 2.55 (t, J=7.8Hz, 2H)， 2.34 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (ra, 2H)， 0.99 (s, 6H)。 実施例 2 (32) NMR (DMS0-d 6): S 12.07 (br, 1H), 7.93- 7.86 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.09 (t, J = 8.1Hz, IH), 6.95 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.86 (d, J = 8.IHz, IH), 5.84 (t, J = 4.2Hz, IH), 4.19 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.08-1.98 (ra, 2H), 0.99 (s, 6H). Example 2 (32)
2， 2 _ジメチルー 3— （5— （2— (2— (6—ジメチルァミノピリジン —3—ィノレ） 一 5—メチルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） 一3, 4— ジヒドロナフタレン一 1 _ィル） プロパン酸
Figure imgf000134_0001
TLC ： Rf 0.62 (へキサン：酢酸ェチル =1： 19) ； 2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2- (6-dimethylaminopyridine-3-inole) -1-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3-dihydronaphthalene 1-yl) propanoic acid
Figure imgf000134_0001
TLC: Rf 0.62 (hexane: ethyl acetate = 1: 19);
蘭 R(CDC13) ： δ 8.73 (d, J=2.7Hz, 1Η)， 8.05 (dd, J=8.7, 2.7Hz, IH), 7.08 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 6.96 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.76 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.58 (d, J=8.7Hz, IH), 5.91(t, J=4.5Hz, 1H)， 4. 23 (t， J=6.3Hz, 2H)， 3.20 (s, 6H)， 2.96 (t, J=6.3Hz, 2H)， 2.76 (s, 2H), 2.68 (t, J=7.5Hz， 2H)， 2.34 (s, 3H), 2.18-2.11 (m， 2H)， 1.15 (s, 6H)。 Ran R (CDC1 3): δ 8.73 (d, J = 2.7Hz, 1Η), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.7Hz, IH), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.96 ( d, J = 7.8Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.7Hz, IH), 5.91 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.23 ( t, J = 6.3Hz, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.96 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.34 ( s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
実施例 2 (33) Example 2 (33)
2， 2—ジメチルー 3— （5— (2- (2—イソプロピル一 5—メチルォキ サゾーノレー4一イスレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） 塩 2,2-Dimethyl 3- (5- (2- (2-Isopropyl-1-5-methyloxo-sazonore 4-one-isole) Ethoxy) 1,3-, 4-Dihydronaphthalene-1-1-inole) salt
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
TLC ： Rf 0.86 (へキサン：酢酸ェチル =1： 19) ； TLC: Rf 0.86 (hexane: ethyl acetate = 1: 19);
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.06 (m, 1H)， 7.58 (d, J=7.5Hz, IH), 6.80 (d, J=8.1Hz, IH), 5.88 (m, IH), 4.10 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.94 (quint, J=6.9Hz, 1H)， 2.79 (t, J 6.6Hz, 2H)， 2.63 (s, 2H)， 2.50 (ra, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (ra, 2H)， 1.20(d, J=6.9Hz, 6H), 0.89 (s, 6H)。 実施例 2 (34) NMR (DMS0-d 6 ): δ 7.06 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.88 (m, IH), 4.10 (t , J = 6.9Hz, 2H), 2.94 (quint, J = 6.9Hz, 1H), 2.79 (t, J 6.6Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.50 (ra, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (ra, 2H), 1.20 (d, J = 6.9Hz, 6H), 0.89 (s, 6H). Example 2 (34)
2， 2—ジメチルー 3— （5— (2— (2- (6— (ピリジン一 1—ィル） ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルォキサゾーノレ一 4—ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸■ナトリウム塩  2,2-dimethyl-3- (5- (2- (2- (6- (pyridine-1-yl) pyridine-13-yl) -15-methyloxazonole-1-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene (11-yl) propanoic acid sodium salt
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0002
TLC ： Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノール =8： 1) ；TLC: Rf 0.59 (form: methanol = 8: 1);
MR(DMS0-d6) ： δ 8.57 (d, J=2.1Hz, IH), 7.90 (dd, J=9.0, 2.1Hz, IH), 7.06 (dd, J=8.1, 7.5Hz, IH), 6.97 (d, J=7.5Hz, IH), 6.87 (d, J=9. OHz, IH), 6.8l(d, J=8.1Hz, 1H)， 5.84 (t, J= 5Hz, IH), 4. 15 (t, J=6.3Hz, 2H)， 3.68-3.50 (ra, 4H), 2.88 (t, J=6.3Hz, 2H)， 2.66— 2.48 (m， 4H), 2.29 (s, 3H)， 2.14 - 1.92 (ra, 2H)， 1.70-1.38 (ra, 6H), 0.85 (s, 6H)。 実施例 2 (35) MR (DMS0-d 6 ): δ 8.57 (d, J = 2.1Hz, IH), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.1Hz, IH), 7.06 (dd, J = 8.1, 7.5Hz, IH), 6.97 (d, J = 7.5Hz, IH), 6.87 (d, J = 9.OHz, IH), 6.8l (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.84 (t, J = 5Hz, IH), 4. 15 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.68-3.50 (ra, 4H), 2.88 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.66—2.48 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.14-1.92 (ra, 2H), 1.70-1.38 (ra, 6H), 0.85 (s, 6H). Example 2 (35)
2, 2—ジメチル一 3— （5— (2- (2— （6— (モルホリン— 4—ィル） ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） 3 , 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸'ナトリウム塩  2, 2-dimethyl-1- (5- (2- (2- (6- (morpholine-4-yl) pyridine-13-yl) -15-methyloxazole-4-yl) ethoxy) 3, 4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid sodium salt
Figure imgf000136_0001
TLC ： Rf 0.56(クロ口ホルム：メタノール =8： 1) ；
Figure imgf000136_0001
TLC: Rf 0.56 (cloth form: methanol = 8: 1);
MR(DMS0-d6) ： δ 8.61 (d, J=2.1Hz, 1H)， 7.97 (dd, J=9.0, 2.1Hz, IH), 7.06 (dd, J=8.1, 7.5Hz, IH), 6.97 (d, J=8.1Hz, IH), 6.91(d, J=9. OHz, IH), 6.81(d， J=7.5Hz, 1H)， 5.84 (t, J=4.5Hz, IH), 4.1 6(t, J=6. OHz, 2H), 3.76-3.62 (ra, 4H), 3.60-3.44 (m, 4H), 2.89 (t, J=6. OHz, 2H), 2.64— 2.48 (m， 4H), 2.31(s, 3H), 2.14-1.92 (ra, 4H), 0.84 (s, 6H)。 実施例 2 (36) MR (DMS0-d 6 ): δ 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, IH), 6.97 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.91 (d, J = 9. OHz, IH), 6.81 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.84 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.1 6 (t, J = 6. OHz, 2H), 3.76-3.62 (ra, 4H), 3.60-3.44 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6. OHz, 2H), 2.64-- 2.48 (m, 4H ), 2.31 (s, 3H), 2.14-1.92 (ra, 4H), 0.84 (s, 6H). Example 2 (36)
2， 2—ジメチルー 3— （5— (2— (2- (6—メチルピリジン一 3—ィ ル） 一 5—メチルォキサゾール一4一ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロ ナフタレン一 1一ィル） プロパン酸  2,2-dimethyl-3- (5- (2- (2- (6-methylpyridine-13-yl) -15-methyloxazole-14-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene 1-yl) propanoic acid
Figure imgf000136_0002
TLC ： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル =1： 19) ；
Figure imgf000136_0002
TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 1: 19);
麗 R(CDC13) ： δ 9.05 (d, J =1.8Hz, IH), 8.13 (dd, J=8.4, 1.8Hz, IH), 7.22 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.07 (dd, J=8.1, 8.1, Hz， IH), 6.96 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.75 (d, J=8.4Hz, 1H)， 5.91 (ra, IH), 4.24 (t, J=6.6Hz， 2H)， 2.98(t， J=6.6Hz, 2H)， 2.76 (s, 2H), 2.68 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)， 2.38 (s, 3H)， 2.18- 2.11 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。 実施例 2 (37) Li R (CDC1 3): δ 9.05 (d, J = 1.8Hz, IH), 8.13 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, IH), 7.22 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 8.1, Hz, IH), 6.96 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.91 (ra, IH), 4.24 (t, J = 6.6Hz , 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 -2.11 (m, 2H), 1.15 (s, 6H). Example 2 (37)
2， 2—ジメチルー 3— （5— (2- (2— (モルホリン一 4—ィル） - 5 —メチルチアゾールー 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン 一 1—ィル） プロパン酸  2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2- (morpholine-1-yl) -5-methylthiazol-4-ynole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
TLC ： Rf 0.72 (へキサン：酢酸ェチル =1： 19) ； TLC: Rf 0.72 (hexane: ethyl acetate = 1: 19);
丽 R(CDC13) ： δ 7.08 (dd, J=8.1, 7.5Hz, 1H)， 6.95 (d, J=7.5Hz, 1H)， 6.76 (d, J=8.1Hz, 1H)， 5.90 (t, J=4.8Hz, 1H)， 4.21 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.79 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.39 (m, 4H), 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.67 (t, J=7.8Hz, 2H)， 2.27 (s, 3H)， 2.18—2.11 (m， 2H)， 1.14 (s, 6H)。 実施例 2 (38) 丽R (CDC1 3): δ 7.08 (dd, J = 8.1, 7.5Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.90 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.39 (m, 4H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H) , 2.76 (s, 2H), 2.67 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). Example 2 (38)
2, 2—ジメチル一 3— （5— (2- (2— (ピペリジン一 1—ィル） 一5 —メチノレチアゾーノレ一 4—イスレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン —ィノレ） プロパン 2,2-Dimethyl-1- (5- (2- (2- (piperidine-1-1-yl) -15-Methynolethiazolone-1-isle) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene —Inore) Propane
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
TLC ： Rf 0.76 (クロ口ホルム：メタノール =19： 1) ； TLC: Rf 0.76 (cloth form: methanol = 19: 1);
NMR(CDClg) ： 8 7.07 (dd, J=7.8, 7.8Hz， 1H)， 6.94 (d, J=7.8Hz, IH), 6.76(d， J=7.8Hz, 1H)， 5.90 (t, J=4.8Hz, 1H)， 4.20 (t, J=6.9Hz, 2H)， 3.36 (m, 4H), 2.95 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 6.69 ( t, J=8.4Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18-2. ll(m, 2H)， 1.62 (m, 6H), 1.14 (s, 6H)。 実施例 2 (39) NMR (CDClg): 8 7.07 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 6.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18-2. Ll (m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.14 (s, 6H). Example 2 (39)
2, 2—ジメチルー 3— （5— (2 - (2— （チオモルホリン一 4—ィル） 一 5—メチルチアゾール一4—ィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタ レン一 1—ィル） プロパン酸  2,2-dimethyl-3- (5- (2- (2- (thiomorpholine-1-yl) -1-5-methylthiazole-14-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl ) Propanoic acid
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0002
TLC ： Rf 0.73(クロ口ホルム：メタノール =19： 1) ；TLC: Rf 0.73 (form: methanol = 19: 1);
MR(CDC13) ： δ 7.08 (dd, J=8.7, 8.7Hz, IH), 6.95 (d, J=8.7Hz， IH), 6.76 (d, J=8.7Hz, 1H)， 5.91(m, IH), 4.20 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.75 (m, 4H); 2.94 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 2H)' 1.15 (s, 6H)。 実施例 2 (40) MR (CDC1 3): δ 7.08 (dd, J = 8.7, 8.7Hz, IH), 6.95 (d, J = 8.7Hz, IH), 6.76 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.91 (m, IH ), 4.20 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.75 (m, 4H) ; 2.94 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.25 (s , 3H), 2.15 (m, 2H) '1.15 (s, 6H). Example 2 (40)
2, 2—ジメチノレ一 5— (5 (2— (2—フエニル一 5—メチルォキサゾ 一/レー 4ーィノレ） エトキシ） 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—イスレ） ぺ ンタン酸  2,2-Dimethinole-5- (5 (2- (2-phenyl-1-5-methyloxazo-1- / 4-4-inole) ethoxy) 3,4-dihydronaphthalene-1-1-isletantanic acid
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
TLC ： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノーノレ =10： 1) ； TLC: Rf 0.49 (cloth form: methanol) = 10: 1);
丽 R(CDC13) ： 6 8.01-7.92 (ra, 2H)， 7.48-7.36 (m, 3H), 7.10 (t, J=8. OHz, IH), 6.86 (d, J=8. OHz, IH), 6.77 (d, J=8. OHz, 1H)， 5.83 (t, J=4.6Hz, IH), 4.24 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.7 0(t, J=7.8Hz, 2H), 2.46-2.32 (m， 2H) , 2.36 (s， 3H)， 2.24-2.11 (m, 2H) , 1.67-1. 0 (ra, 4H) , 1.17 (s， 6H)。 実施例 2 (41) 丽 R (CDC1 3 ): 6 8.01-7.92 (ra, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8. OHz, IH), 6.86 (d, J = 8. OHz, IH ), 6.77 (d, J = 8. OHz, 1H), 5.83 (t, J = 4.6Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.67-1.0 (ra, 4H), 1.17 (s, 6H). Example 2 (41)
2—ベンジルォキシ一 3— (5 - (2- (2— （4—メチルフエュル） 一5 —メチレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレ ン一 1—ィル） プロパン酸  2-Benzyloxy-3- (5- (2- (2- (4-methylphenyl) -15-methyloxazono-ole-4-inole) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid
Figure imgf000139_0002
TLC ： Rf 0.38(クロ口ホルム：メタノール =10： 1) ；
Figure imgf000139_0002
TLC: Rf 0.38 (Form: methanol = 10: 1);
NMR(CDClg) ： 6 7.86 (m, 2H)， 7.34-7.12 (ra, 7H)， 7.08 (dd, J=8.1, 8.1Hz, IH), 6.89 (d, J=8. IHz, IH), 6.80 (d, J=8.1Hz, IH), 5.99 (dd, J=4.5, 4.5Hz, IH), 4.57 (d, J=ll.7Hz, IH), 4.41 (d, J=11.7Hz , IH), 4.29— 4.20 (m， 2H), 4.16 (dd, J=9.0, 3.6Hz, 1H)， 3.10 (m, IH), 3.00 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.90- 2.66 (ra, 2H), 2.60 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 2H)。 実施例 3  NMR (CDClg): 6.78 (m, 2H), 7.34-7.12 (ra, 7H), 7.08 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, IH), 6.89 (d, J = 8. IHz, IH), 6.80 (d, J = 8.1Hz, IH), 5.99 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, IH), 4.57 (d, J = ll.7Hz, IH), 4.41 (d, J = 11.7Hz, IH), 4.29— 4.20 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 9.0, 3.6Hz, 1H), 3.10 (m, IH), 3.00 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.90- 2.66 (ra, 2H) , 2.60 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 2H). Example 3
2— （5— (2— （2— （4ーシクロへキシルフェニル） 一 5—メチルォキ サゾーノレ一 4 ノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） タノーノレ 2— (5— (2— (2— (4-cyclohexylphenyl) -1-5-methyloxobenzoate) 4) Ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-1-inole)
Figure imgf000140_0001
水素化リチウムアルミニウム （147 mg) のテトラヒドロフラン （7.0 ml) 懸濁液に実施例 1 (29) で製造した化合物 （l.93g) のテトラヒド ロブラン （12ml) 溶液を 0 °Cで滴下し、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応 混合物を 0°Cにした後、 飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサンおよび酢酸ェチルの混合溶媒で 再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合物 （1.26g) を得た。
Figure imgf000140_0001
The compound prepared in tetrahydrofuran (7.0 ml) suspension in Example 1 (29) of lithium aluminum hydride (147 mg) and Tetorahido Roblin (12 ml) solution of (l. 9 3 g) was added dropwise at 0 ° C, room temperature For 1.5 hours. After the temperature of the reaction mixture was adjusted to 0 ° C, a saturated aqueous solution of sodium sulfate was added, and the mixture was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was recrystallized from a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to give the compound of the present invention (1.26 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ； TLC: Rf 0.50 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
麗 R(CDC13) ： δ 7.92- 7.84 (m， 2H)， 7.30-7.22 (ra, 2H), 7.13 (dd, J=8.1, 8. IHz, 1H)， 7.89 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.81 (d, J=8. IHz, IH), 5.95 (t, J=4.5Hz, IH), 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.82-3.68 (m, 2H), 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.78-2.66 (m, 4H), 2.53 (m, IH), 2.36 (s, 3H)， 2.30-2.16 (m, 2H), 1.96- 1.70 (m, 5H), 1.54- 1, 14 (m, 5H)。 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (5) Li R (CDC1 3): δ 7.92- 7.84 (m, 2H), 7.30-7.22 (ra, 2H), 7.13 (dd, J = 8.1, 8. IHz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.IHz, IH), 5.95 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.82-3.68 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.78-2.66 (m, 4H), 2.53 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 5H), 1.54- 1, 14 (m, 5H ). Example 3 (1) to Example 3 (5)
実施例 1 (2 9) で製造した化合物の代わりに実施例 1 (27)、 実施例 1 (28)、 実施例 1 (30)、 実施例 1 (3 1) および実施例 2で製造した化 合物を用いて、 実施例 3と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本亮明 化合物を得た。 実施例 3 (1)  Instead of the compound prepared in Example 1 (29), the compound prepared in Example 1 (27), Example 1 (28), Example 1 (30), Example 1 (31) and Example 2 was used. The compound was subjected to the same operation as in Example 3 to obtain the following Akiraaki Honjo compound. Example 3 (1)
2— （5— (2— (2— （4一メチルフエニル） 一5—メチルォキサゾール 一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1一ィル） ェタノ —ル
Figure imgf000141_0001
2- (5- (2- (2- (4- (4-methylphenyl) -15-methyloxazole-14-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) ethanol
Figure imgf000141_0001
TLC ： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： 8 7.86(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.12 (dd, J=8.1, 8.1Hz, IH), 6.89 (d, J=8.1Hz, IH), 6.81 (d, J=8.1Hz, IH), 5.94 (t, J=4.5Hz, 1H)， 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.76 (m, 2H), 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.78—2.67(m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)， 2.22 (ra, 2H)。 実施例 3 (2) NMR (CDC1 3): 8 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, IH), 6.89 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.81 (d, J = 8.1Hz, IH), 5.94 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (ra, 2H). Example 3 (2)
2— (5— （2— （2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1一ィル） エタノール
Figure imgf000142_0001
2- (5- (2- (2-Isopropyl-5-methyloxazole-4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) Ethanol
Figure imgf000142_0001
TLC ： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ； TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.12 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J=7.8Hz, IH), 6.79 (dd, J=7.8, 0.9Hz, 1H)， 5.95 (dd, J=4.5, 4.5Hz, IH), 4.17 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.82 - 3.70 (m, 2H)， 2.99 (sept. , J=6.9Hz, IH), 2.89 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.76 - 2.66 (m， 4H), 2.28-2.16 (m, 2H)， 2.25 (s, 3H)， 1.31(d， J=6.9Hz, 6H), 実施例 3 (3) NMR (CDC1 3): δ 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.79 (dd, J = 7.8, 0.9Hz, 1H), 5.95 (dd , J = 4.5, 4.5Hz, IH), 4.17 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 2.99 (sept., J = 6.9Hz, IH), 2.89 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.76-2.66 (m, 4H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H), Example 3 (3)
2- (5— （2— (2- (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一 5—メチル チアゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィ ノレ) エタノーノレ  2- (5— (2- (2- (4-Methylbiperazine-1-1-yl) -1-5-Methylthiazonole-1-ynole) Ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-1-inole) Ethanore
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0002
TLC ： Rf 0.26 (メタノール：酢酸ェチル =1： 5) ； TLC: Rf 0.26 (methanol: ethyl acetate = 1: 5);
丽 R(CDC13) ： 6 7.12 (dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H)， 6.88 (d, J=8.1Hz, IH), 6.80 (d, J=8.1Hz, 1H)， 5.95 (brt, IH), 4.22 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.76 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.40 (brt, 4H), 2.96 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 4H), 2.50 (brt, 4H), 2.33 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H)， 2.26 - 2.17 (tn， 2H)。 実施例 3 (4) 丽R (CDC1 3): 6 7.12 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.95 (brt, IH), 4.22 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.40 (brt, 4H), 2.96 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.76-2.67 ( m, 4H), 2.50 (brt, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.26-2.17 (tn, 2H). Example 3 (4)
2 - (5— (2— (2- (ピペリジン一 1—ィル） 一5—メチルチアゾール —4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） ェタノ ^"ノレ  2- (5— (2— (2- (piperidin-1-yl) -1-5-methylthiazole-4-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) ethano ^ "nore
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
TLC ： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；  TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.12 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H)， 6.88 (d, J=7.8Hz, IH), 6.81(d, J=7.8Hz， 1H)， 5.95 (dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H)， 4.21 (t, J=6.9Hz, 2H)， 3.75 (m, 2H), 3.36 (m, 4H)， 2.96 (t, J=6.9Hz, 2H)， 2.77-2.68 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)， 2.27-2.18 (m, 2H)， 1.72 - 1.53 (m, 6H)。 実施例 3 (5) NMR (CDC1 3): δ 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 6H). Example 3 (5)
3— （5— (2— (2— （4一メチルフエ-ル） 一5—メチルォキサゾール —4—ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパ ノーノレ
Figure imgf000143_0002
3- (5- (2- (2- (4- (4-Methylphenyl) -1-5-Methyloxazole-4-yl) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1-1-yl)
Figure imgf000143_0002
TLC ： Rf 0.55(酢酸ェチノレ：へキサン =2： 1) ； TLC: Rf 0.55 (ethyl acetate: hexane = 2: 1);
NMR(CDClg) ： δ 7.86 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.23 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.12 (t, J=7.8Hz, 1H)， 6.91(d, J=7.8Hz, 1H)， 6.80 (d, J=7.8Hz, IH), 5.90-5.84 (m, 1H)， 4.25 (t, J=6.6Hz， 2H), 3.68 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.99 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.71 (t, J=7.8Hz, 2H)， 2.52 (t, J=7.8Hz, 2H)， 2.39(s， 3H), 2.36 (s, 3H)， 2.24-2.14 (in, 2H), 1.78 (quint, J=7.8Hz, 2H), 1.58(s， 1H)。 実施例 4 NMR (CDClg): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz) , 1H), 6.80 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.90-5.84 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24-2.14 (in, 2H), 1.78 (quint , J = 7.8Hz, 2H), 1.58 (s, 1H). Example 4
2- (5- (2- (2- (4—シクロへキシノレフエュル） 一5—メチノレオキ サゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1ーィノレ） ァセトアルデヒド 2- (5- (2- (2- (4-cyclohexynolefure) -15-methinoleoxy sazonole-1-4-inole) Ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) acetaldehyde
Figure imgf000144_0001
実施例 3で製造した化合物 （l.20g) の酢酸ェチル （12ml) およぴジ メチルスルホキシド （5.0m 1 ) の混合溶液にジィソプロピルェチルァミン (2.7m 1 ) を加え、 三酸化硫黄■ピリジン錯体 （1.25 g) のジメチルスルホ キシド （6.5m 1 ) 溶液を一 10°Cで滴下し、 一 10°Cて 2時間撹拌した。 反 応混合物を冷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する粗製の標 題化合物 （1.57g) を得た。 得られた化合物は精製することなく次の反応に 用いた。
Figure imgf000144_0001
The compound prepared in Example 3 (l. 2 0g) acetic acid Echiru (12 ml) Oyopiji methyl sulfoxide mixed solution Jie isopropyl E chill § Min (5.0m 1) (2.7m 1) was added, the three A solution of sulfur oxide-pyridine complex (1.25 g) in dimethyl sulfoxide (6.5 ml) was added dropwise at 110 ° C, and the mixture was stirred at 110 ° C for 2 hours. The reaction mixture was poured into cold water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the crude title compound (1.57 g) having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.60 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。 実施例 4 (1) 〜実施例 4 (4)  TLC: Rf 0.60 (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Example 4 (1) to Example 4 (4)
実施例 3で製造した化合物の代わりに実施例 3 (1) 〜実施例 3 (4) で 製造した化合物を用いて、 実施例 4と同様の操作に付すことにより、 以下に 示す本発明化合物を得た。 実施例 4 (1) By using the compounds prepared in Examples 3 (1) to 3 (4) in place of the compound prepared in Example 3, and performing the same operation as in Example 4, the following compounds of the present invention were obtained. Obtained. Example 4 (1)
2— (5— （2— (2 - (4一メチルフエニル） 一5—メチルォキサゾール —4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1一ィル） ァセト アルデヒド
Figure imgf000145_0001
2- (5- (2- (2- (4-Methylphenyl) -1-5-methyloxazole—4-inole) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl) acetaldehyde
Figure imgf000145_0001
TLC ： Rf 0.58 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 9.63 (t, J=l.5Hz, IH), 7.86 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.24 (d, NMR (CDC1 3): δ 9.63 (t, J = l.5Hz, IH), 7.86 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.24 (d,
J=8.1Hz, 2H)， 7.12 (dd, J=7.8, 7.8Hz， IH), 6.83 (d, J=7.8Hz, IH), 6.73 (d,J = 8.1Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.83 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.73 (d,
J=7.8Hz, IH), 6.02 (t, J=4.5Hz, 1H)， 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.43 (m, 2H),J = 7.8Hz, IH), 6.02 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.43 (m, 2H),
2.98 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.78 (t, J=8.4Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (m, 2H)0 実施例 4 (2) 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (m, 2H) 0 Example 4 (2 )
2— (5— （2— (2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾールー 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） ァセトアルデヒド  2- (5- (2- (2-Isopropyl-5-methyloxazole-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) acetaldehyde
Figure imgf000145_0002
TLC ： Rf 0.62 (へキサン：酢酸ェチノレ =1： 1) ；
Figure imgf000145_0002
TLC: Rf 0.62 (hexane: ethyl acetate = 1 = 1);
雇 R(CDC13) ： δ 9.64 (t, J=2.4Hz, IH), 7.12 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H)) 6.81(d, J=7.8Hz, 1H)， 6.73 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.03 (dd, J=4.5, 4.5Hz， 1H)3 4.18 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.48— 3.40 (m, 2H), 2.99 (sept. , J=6.9Hz, 1H), 2.89 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.77 (t, J=8.1Hz, 2H), 2.36-2.16 (m， 2H)， 2.25 (s, 3H), 1.31(d， J=6.9Hz, 6H)。 Employment R (CDC1 3): δ 9.64 (t, J = 2.4Hz, IH), 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H)) 6.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, 1H) 3 4.18 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.48-- 3.40 (m, 2H), 2.99 (sept., J = 6.9Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H).
実施例 4 (3) Example 4 (3)
2— (5 - (2- (2 - (4—メチルビペラジン一 1—ィノレ） 一5—メチル チアゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 1ーィ ル） ァセトアルデヒ ド
Figure imgf000146_0001
2- (5-(2- (2-(4-Methylbiperazine-1-1-inole) -15-Methylthiazono-1-4-inole) Ethoxy) -1,3,4-Dihidronaphthalene-1-1-yl) acetoaldehyde
Figure imgf000146_0001
TLC ： Rf 0.25 (メタノール：酢酸ェチル =1： 5) ； TLC: Rf 0.25 (methanol: ethyl acetate = 1: 5);
麗 R(CDC13) ： S 9.64 (t, J=2.4Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.82 (d, J=8. IHz, 1H), 6.73 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.03 (brt, 1H)， 4.22 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 6H)， 2.96 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.78 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H)， 2.34 - 2.23 (ra, 2H)。 実施例 4 (4) Li R (CDC1 3): S 9.64 (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.82 (. D, J = 8 IHz, 1H), 6.73 (d , J = 8.1Hz, 1H), 6.03 (brt, 1H), 4.22 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 6H), 2.96 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 8.4, 8.4Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.34-2.23 (ra, 2H). Example 4 (4)
2— (5- (2— （2— （ピペリジン一 1—ィル） 一5—メチルチアゾール 一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 1—ィル） ァセト アルデヒ ド
Figure imgf000146_0002
TLC ： Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； 2- (5- (2- (2- (piperidine-1-1-yl) -15-methylthiazole-14-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydrodronaphthalene-1-1-yl) acetaldehyde
Figure imgf000146_0002
TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 9.64 (t, J=2.7Hz, 1H)， 7.12 (dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H)， 6.82 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1Hz, 1H)， 6.02 (dd, J=4.5， 4.5Hz, 1H)， 4.22 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.44 (m, 2H)， 3.36 (ra, 4H)， 2.96 (t, J=6.9Hz, 2H)， 2.78 (dd, J=8.1, 8.1Hz, 2H), 2.36— 2.26 (m, 2H)， 2.25 (s, 3H), 1.72-1.54(m, 6H)0 参考例 28 NMR (CDC1 3): δ 9.64 (t, J = 2.7Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.36 (ra, 4H), 2.96 (t , J = 6.9Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, 2H), 2.36—2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.72-1.54 (m, 6H) 0 Reference example 28
2- (4—シクロへキシルフェニル） 一4— (2— （（5— (2, 2—ジエト キシェチノレ） 一 7, 8—ジヒドロナフタレン _ 1一イスレ） ォキシ） ェチノレ） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ 2- (4-cyclohexylphenyl) 1-4- (2 — ((5- (2,2-diethoxyxechinole) -1,7,8-dihydronaphthalene_1-one-isole) oxoxy) ethinole) -5-methinoleoxazo-inole
Figure imgf000147_0001
実施例 4で製造した化合物のェタノール（7.8m 1 )溶液に p—トシル酸■ 水和物 （300mg) を加え、 90°Cで 3時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 15 ： 1→9 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (1.04g) を 得た。
Figure imgf000147_0001
To a solution of the compound produced in Example 4 in ethanol (7.8 ml) was added p-tosylate monohydrate (300 mg), and the mixture was stirred at 90 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 15: 1 → 9: 1) to give the title compound (1.04 g) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル =5： 1)；  TLC: Rf 0.38 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 7.94- 7.84 (m， 2H), 7.30-7.22 (m, 2H)， 7.12 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.97 (t, J=4.5Hz, IH), 4.64 (m, IH), 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H)， 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.80 - 2.64 (m， 4H), 2.53 (m, 1H)， 2.35 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H)， 1.96-1.70 (in, 5H), 1.52-1.20 (m, 5H), 1.16 (t, J=6.9Hz, 6H)。 参考例 29 丽R (CDC1 3): δ 7.94- 7.84 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8Hz, 1H ), 6.79 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.97 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.64 (m, IH), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H ), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.96-1.70 (in, 5H), 1.52-1.20 (m, 5H) ), 1.16 (t, J = 6.9Hz, 6H). Reference Example 29
3 - (5— (2— （2— （4—シクロへキシルフェュル） 一5—メチルォキ サゾーノレ一 4—イスレ） エトキシ） 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） — 2—ェトキシプロパン二トリル  3-(5- (2- (2- (4-cyclohexylfurel) 1-5-methyloxozone 1-isle) ethoxy) 3,4-dihydronaphthalene 1-inole) — 2-ethoxypropanenitrile
Figure imgf000148_0001
参考例 28で製造した化合物 （1.00 g ) の塩化メチレン （9.5m 1 ) 溶液に シアン化トリメチルシリル （0.76m 1 ) および三フッ化ホゥ素エーテル錯塩 (0.14m 1 ) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応混合物を冷炭酸水素ナ トリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1→7 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する粗製の標題化合物 （837 mg) を得た。 得られた化 合物は精製することなく次の反応に用いた。
Figure imgf000148_0001
To a solution of the compound (1.00 g) prepared in Reference Example 28 in methylene chloride (9.5 m 1) was added trimethylsilyl cyanide (0.76 m 1) and a boron trifluoride ether complex (0.14 m 1), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. did. The reaction mixture was poured into cold aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 7: 1) to obtain a crude title compound (837 mg) having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =5： 1) ； TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
MR(CDClg) ： δ 7.94-7.84 (ra, 2H), 7.32-7.22 (ra, 2H), 7.14 (dd, J=8.4， 8.4Hz, IH), 6.88-6.76 (ra, 2H), 6.09 (t, J=4.5Hz, IH), 4.32-4.18 (m, 3H), 3.80 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.10-2.44 (m, 7H)， 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.96-L70(ra, 5H)， 1.52-1.14 (m, 8H)。 実施例 5 MR (CDClg): δ 7.94-7.84 (ra, 2H), 7.32-7.22 (ra, 2H), 7.14 (dd, J = 8.4, 8.4Hz, IH), 6.88-6.76 (ra, 2H), 6.09 (t , J = 4.5Hz, IH), 4.32-4.18 (m, 3H), 3.80 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.10-2.44 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.32- 2.10 (m, 2H), 1.96-L70 (ra, 5H), 1.52-1.14 (m, 8H). Example 5
2—エトキシ一 3— (5— (2 - (2— (4—シクロへキシノレフエ二ノレ） - 5—メチルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタ レン一 1一ィル） プロパン酸
Figure imgf000149_0001
参考例 29で製造した化合物のエタノール （1 1m l) 溶液に 5 N水酸化 ナトリゥム水溶液 （3.8m 1 ) を加え、 90°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷 却後、 反応混合物を冷水にあけ、 t一ブチルメチルエーテルで洗浄した。 水 層を 2 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホ^^ム：メタノール = 12 : 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （676mg) を得た。 2-ethoxy-1--3- (5- (2- (2- (4-cyclohexynolepheninole) -5-methyloxazole-41-yl) ethoxy) 1,3-dihydronaphthalene-11-yl ) Propanoic acid
Figure imgf000149_0001
To a solution of the compound produced in Reference Example 29 in ethanol (11 ml) was added a 5 N aqueous solution of sodium hydroxide (3.8 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into cold water and washed with t-butyl methyl ether. The aqueous layer was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 12: 1) to give the compound of the present invention (676 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =8： 1) ； TLC: Rf 0.42 (form: methanol = 8: 1);
應 R(CDC13) ： δ 7.94- 7.84 (m, 2H)， 7.32- 7,22 (m， 2H), 7.13 (dd, J=7.8, 7.8Hz， 1H)， 6.96 (d, J=7.8Hz, IH), 6.80 (d, J=7.8Hz, 1H)， 5.98 (t, J=4.5Hz, IH), 4.24 (t, J=6.6Hz， 2H)， 4.04 (dd, J=8.7, 4.2Hz, 1H)， 3.54 (ra, 1H)， 3.43 (m, IH), 3.06 (m, IH), 2.99 (t, J=6.6Hz， 2H), 2.90-2.44 (m, 4H)， 2.35 (s, 3H), 2.26-2.12 (ra, 2H)， 1.96-1.68 (m, 5H), 1,52—1.16 (m, 5H), 1.12 (t, J=6.9Hz, 3H)。 実施例 6_(1) 〜実施例 6 (4l_ 実施例 4で製造した化合物の代わりに実施例 4 (1) 〜4 (4) で製造し た化合物を用いて、 参考例 28→参考例 29→実施例 5と同様の操作に付す ことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 6 (1) Keio R (CDC1 3): δ 7.94- 7.84 (m, 2H), 7.32- 7,22 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8Hz , IH), 6.80 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.98 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 8.7, 4.2Hz) , 1H), 3.54 (ra, 1H), 3.43 (m, IH), 3.06 (m, IH), 2.99 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.90-2.44 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.26-2.12 (ra, 2H), 1.96-1.68 (m, 5H), 1,52—1.16 (m, 5H), 1.12 (t, J = 6.9Hz, 3H). Example 6_ (1) to Example 6 (4l_ By using the compounds prepared in Examples 4 (1) to 4 (4) in place of the compound prepared in Example 4, and performing the same operations as in Reference Example 28 → Reference Example 29 → Example 5, The following compound of the present invention was obtained. Example 6 (1)
2—エトキシー 3— （5— （2— （2— （4一メチルフエニル） 一5—メチ ノレォキサゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 一ィル） プロパン酸  2-Ethoxy 3- (5- (2- (2- (4- (4-Methylphenyl) -1-5-Methynolexazonole-1-4-ynole) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl) Propanic acid
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
TLC ： Rf 0.42(クロロホルム：メタノール =10： 1) ； TLC: Rf 0.42 (chloroform: methanol = 10: 1);
應 R(CDC13) ： δ 7.86 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.14 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 6.96 (d, J=7.8Hz, IH), 6.82 (d, J=7.8Hz, IH), 5.98(t, J=4.5Hz, IH), 4.26 & 4.25 (each t， J=6.6Hz, total 2H), 4.04 (dd, J=9.0, 3.9Hz, IH), 3.49(m,2H), 3.08 (m, IH), 2.99 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.86 & 2.81 (each t, J=6.6Hz, total 1H)， 2.72-2.52 (ra, 2H), 2.38 (s, 3H)， 2.36 (s, 3H), 2.21 (ra, 2H)， 1.12 (t, J=6.9Hz, 3H)。 実施例 6 (2) Keio R (CDC1 3): δ 7.86 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.96 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.82 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.98 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.26 & 4.25 (each t, J = 6.6Hz, total 2H), 4.04 ( dd, J = 9.0, 3.9Hz, IH), 3.49 (m, 2H), 3.08 (m, IH), 2.99 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.86 & 2.81 (each t, J = 6.6Hz, total 1H), 2.72-2.52 (ra, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (ra, 2H), 1.12 (t, J = 6.9Hz, 3H). Example 6 (2)
2—エトキシー 3— (5— (2- (2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾ 一ノレ一 4—ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プ 口パン酸. 1 2カルシウム塩
Figure imgf000151_0001
2-Ethoxy 3- (5- (2- (2-Isopropyl-15-methyloxazozo-1-ole-4-1-yl) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-1-inole)
Figure imgf000151_0001
1/2 Ca 2+  1/2 Ca 2+
TLC ： Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =8： 1) ； TLC: Rf 0.42 (form: methanol = 8: 1);
NMR(DMS0-d6) ： 5 7.07 (dd, J=7.8， 7.8Hz, IH), 6.98 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.81 (d, J=7.8Hz, 1H)， 5.85 (dd, J=4.2, 4.2Hz, 1H)， 4.09 (t, J=6.3Hz, 2H)， 3.74-3.46 (ra, 2H), 3.13 (in, 1H)， 3.02- 2.56 (m， 5H), 2. 54-2.30 (m, 2H)， 2.18 (s, 3H)， 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.20(d， J=6.6Hz, 6H), 0.92 (t, J=6.9Hz, 3H)。 NMR (DMS0-d 6): 5 7.07 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.98 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.85 (dd , J = 4.2, 4.2Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.74-3.46 (ra, 2H), 3.13 (in, 1H), 3.02-2.56 (m, 5H), 2. 54-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16-1.94 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6Hz, 6H), 0.92 (t, J = 6.9Hz, 3H).
実施例 6 (3) Example 6 (3)
2—エトキシー 3_ (5 - (2- (2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） —5—メチルチアゾーノレ一4—ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタ レン一 1—ィノレ） プロパン酸  2-Ethoxy 3_ (5- (2- (2- (4-Methylbiperazin-1-yl) —5-Methylthiazonole-4-yl) Ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-Inole) Propane Acid
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000151_0002
TLC ： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール =5： 1) ； TLC: Rf 0.35 (cloth form: methanol = 5: 1);
NMR(CDC13+CD30D) ： δ 7.11 (dd, J=8.1, 8.1Hz, IH), 6.99 (d, J=8.1Hz, IH), 6.77 (d, J=8.1Hz, IH), 5.98 (dd, J=4.2， 4.2Hz， IH), 4.22 (m, 2H)， 3.98 (dd, J=9.0, 4.5Hz, IH)， 3.66-3, 46 (m， 5H)， 3.44-3.32 (ra, IH)， 3.02-2.45 (m, 10H) , 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)， 2.22— 2.10 (m, 2H), 1.10 (t, J=6.9Hz, 3H)。 実施例 6 (4) NMR (CDC1 3 + CD 3 0D ): δ 7.11 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, IH), 6.99 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.77 (d, J = 8.1Hz, IH), 5.98 (dd, J = 4.2, 4.2Hz, IH), 4.22 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 9.0, 4.5Hz, IH), 3.66-3, 46 (m, 5H), 3.44-3.32 (ra , IH), 3.02-2.45 (m, 10H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.9Hz, 3H). Example 6 (4)
2—エトキシ一 3— (5— （2— （2— (ピペリジン一 1—ィノレ） 一 5—メ チルチアゾールー 4一ィル） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1 —ィル） プロパン酸  2-ethoxy-1- (5- (2- (2- (piperidine-1-1-inole) -1-5-methylthiazole-41-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
TLC ： Rf 0, 45(クロロホ /レム：メタノーノレ =10： 1) ；TLC: Rf 0, 45 (chloropho / rem: methanol) = 10: 1;
MR(CDC13) ： δ 7.12 (dd, J=8.1, 8.1Hz, IH), 6.94 (d, J=8.1Hz, IH), 6.79 (d, J=8.1Hz, IH), 5.98 (dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H)， 4.20(m, 2H)， 4.03 (dd, J=9.0, 3.9Hz， 1H)， 3.55 (ra, IH), 3.41 (m, 1H)， 3.37 (m , 4H), 3.06 (ra, 1H)， 2.97 (t, J=6.9Hz, 2H)， 2.82(ddd, J=15.9, 7.5， 7.5Hz， IH), 2.74-2.51 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 2H)， 1.72-1.55 (m, 6H), 1.12 (t, J=6.9Hz, 3H)。 実施例 7 MR (CDC1 3): δ 7.12 (dd, J = 8.1, 8.1Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.1Hz, IH), 5.98 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 9.0, 3.9Hz, 1H), 3.55 (ra, IH), 3.41 (m, 1H), 3.37 (m, 4H) , 3.06 (ra, 1H), 2.97 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 15.9, 7.5, 7.5Hz, IH), 2.74-2.51 (m, 2H), 2.24 (s, 3H ), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.12 (t, J = 6.9Hz, 3H). Example 7
2—エトキシー 3— (5 - (2— (2- (4—メチルフエニル） 一5—メチ ルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 1 —ィ 7レ） プロパンアミ ド  2-Ethoxy 3- (5- (2- (2- (4-Methylphenyl) -15-methyloxazole-14-yl) Ethoxy) -1,3,4-Dihydrodronaphthalene-1-1-Pro 7
Figure imgf000152_0002
3 - (5— (2- (2— (4—メチルフエニル） 一 5—メチルォキサゾ一 ルー 4—ィル） エトキシ） 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） 一2— ェトキシプロパン二トリル （146mg ；実施例 4で製造した化合物の代わ りに実施例 4 (1) で製造した化合物を用いて、 参考例 28→参考例 29と 同様の操作に付して製造した） のエタノール (4ml) およぴテトラヒドロ フラン （4ml) の混合溶液に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.66ml) を 加え、 5時間還流した。 室温まで放冷後、 反応混合物を濃縮した。 残渣を水 で希釈した。 希釈液を 1 N塩酸で酸性にした後、 ジェチルエーテルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =50 ： 1→30 ： 1) で精製した。 得られた固体を酢酸ェチルおよびへ キサンの混合溶媒で再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合物 (75mg) を得た。
Figure imgf000152_0002
3- (5- (2- (2- (4-methylphenyl) -1-5-methyloxazo-l-4-yl) ethoxy) 3,4-dihydronaphthalene-1-yl) 1-2-ethoxypropane nitrile ( 146 mg; produced using the compound prepared in Example 4 (1) in place of the compound prepared in Example 4 and subjected to the same operation as in Reference Example 28 → Reference Example 29) ethanol (4 ml) A 5 N aqueous sodium hydroxide solution (0.66 ml) was added to a mixed solution of acetic acid and tetrahydrofuran (4 ml), and the mixture was refluxed for 5 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with water. The diluted solution was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with getyl ether. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1 → 30: 1). The obtained solid was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the compound of the present invention (75 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0·63(クロ口ホルム：メタノール =10： 1) ； TLC: Rf 0 · 63 (form: methanol = 10: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.14 (dd, J=7.8, 7.8Hz, IH), 7.04 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.81 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.55 (br s, IH) , 5.97 (t, J=4.5Hz, IH) , 5.37 (br s, IH) , 4.26 & 4.25 (each t, J=6.6Hz, total 2H),3.88 (dd, J=9.6, 3.0Hz, IH), 3.41 (ra, 2H), 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.89 & 2.84 (each t， J=6.6Hz, tatal 1H)， 2.62-2.48 (m, 2H)， 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 2H)，1.07(t， J=6.9Hz, 3H)。 参考例 30 NMR (CDC1 3): δ 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, IH), 7.04 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.55 (br s, IH), 5.97 (t, J = 4.5Hz, IH), 5.37 (br s, IH), 4.26 & 4.25 (each t, J = 6.6Hz, total 2H), 3.88 (dd, J = 9.6, 3.0Hz, IH), 3.41 (ra, 2H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.89 & 2.84 ( each t, J = 6.6Hz, tatal 1H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.07 (t, J = 6.9Hz , 3H). Reference Example 30
N— (1—メチノレ一 1—メ トキシエトキシ） -3- (5- (2- (2- (4 —メチルフエ二ノレ） 一 5—メチルォキサゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパンアミ ド
Figure imgf000154_0001
実施例 2で製造した化合物 (208mg) および 2—アミノォキシ一 2— メ トキシプロパン （57.7mg) のジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液に 1 —ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 ( 1 15mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ (8 lmg) およびトリェチ ルァミン （83 /1 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣を塩化メチレンで希釈した。 希釈液を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =50 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (239mg) を得た。 N— (1-Methynole 1-Methoxyethoxy) -3- (5- (2- (2- (4-Methylpheninole) -15-Methyloxazono-one 4-inole) Ethoxy) 1,3,4 —Dihydronaphthalene-1-yl) propane amide
Figure imgf000154_0001
To a solution of the compound prepared in Example 2 (208 mg) and 2-aminooxy-1-methoxypropane (57.7 mg) in dimethylformamide (5 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. Hydrochloride (115 mg), 1-hydroxybenzotriazolone (8 lmg) and triethylamine (83/11) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with methylene chloride. The diluted solution was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (cloth form: methanol = 50: 1) to give the title compound (239 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.44(クロ口ホルム：メタノール =10： 1) ；  TLC: Rf 0.44 (cloth form: methanol = 10: 1);
丽 R(CDC13) ： δ 7.86 (d, J=7.8Hz, 2H)， 7.55 (s, 1H)， 7.23 (d, J=7.8Hz, 2H)， 7.13 (dd, J=8.4, 8.4Hz， 1H)， 6.88 (m, 2H)， 6.8l(d, J=8.4Hz， 1H)， 5.92 (ra, 1H), 4.24 (t, J=6.6Hz, 2H)， 3.24 (s, 3H)， 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.95 (s, 3H)， 2.88 (s， 3H) , 2.80 (m, 2H)， 2.70 (t, J=8.1Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H)， 2.36 (s， 3H), 2.17 (m, 2H)。 実施例 8 丽R (CDC1 3): δ 7.86 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.4, 8.4Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.8l (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.92 (ra, 1H), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H), 2.17 (m, 2H). Example 8
N—ヒドロキシ一 3— (5— (2- (2— (4—メチルフエニル） 一5—メ チノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィ /レ） プロパンアミ ド
Figure imgf000155_0001
参考例 30で製造した化合物 (239mg) のメタノール （2ml ) 溶液 に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 （1. lm 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 ジェチルエーテルで固化した。 固化物をメタノールで 結晶化し、 下記物性値を有する本発明化合物 (40mg) を得た。 N-Hydroxy-1- (5- (2- (2- (4-Methylphenyl) -15-Methynolexazo-mono-1-4-inole) Ethoxy) 1,3-, 4-Dihydronaphthalene-1--1- / propaneamide
Figure imgf000155_0001
To a solution of the compound (239 mg) produced in Reference Example 30 in methanol (2 ml) was added a 4 N hydrogen chloride-dioxane solution (1. lm 1), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and solidified with getyl ether. The solid was crystallized from methanol to give the compound of the present invention (40 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =10： 1) ；TLC: Rf 0.48 (form: methanol = 10: 1);
MR(DMSO-dg) ： 5 10.35 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.13 (dd, J=8.1, 8. lHz， 1H)， 6.88 (m, 2H)， 5.82 (m, 1H)， 4.19 (t, MR (DMSO-dg): 5 10.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.1, 8.lHz , 1H), 6.88 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 4.19 (t,
J=6.3Hz, 2H), 2.91(t, J=6.3Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)， 2.15-2.03 (m, 4H)。 実施例 9 J = 6.3Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 4H ). Example 9
N—ヒドロキシー2— (5 - (2— (2- (4—メチノレフエ-ノレ） 一5—メ チルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—イノレ） ァセタミ ドN-Hydroxy-2- (5- (2- (2- (4-Methynolephene-norre) -15-Metyloxazole-14-yl) Ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1-Inole) Acetamide
Figure imgf000155_0002
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 2 (26) で製造した化合物 を用いて参考例 30→実施例 8と同様の操作に付すことにより、 下記物性値 を有する本発明化合物を得た。
Figure imgf000155_0002
By subjecting the compound prepared in Example 2 (26) to the same procedure as in Reference Example 30 → Example 8 in place of the compound prepared in Example 2, the following physical property values were obtained. Was obtained.
TLC ： Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =10： 1) ；  TLC: Rf 0.36 (form: methanol = 10: 1);
NMR(DMS0-d6) ： 8 10.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)， 7.79(d， J=8.1Hz, 2H)， 7.29 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.09 (dd, J=7.8, 7.8Hz， IH), 6.89 (d, J=7.8Hz, IH), 6.88 (d, J=7.8Hz, IH), 5.9l(t, J=4.5Hz, IH), 4.18 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.91 (t, J=6.3Hz, 2H)， 2.59(t， J=8.4Hz， 2H), 2.34 (s, 3H)， 2.33 (s, 3H)， 2.13 (m, 2H)。 実施例 10 NMR (DMS0-d 6 ): 8 10.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (dd , J = 7.8, 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.88 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.9l (t, J = 4.5Hz, IH), 4.18 ( t, J = 6.3Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.33 ( s, 3H), 2.13 (m, 2H). Example 10
3- (5- (2- (2- (4—メチルフエエル） _ 5—メチルォキサゾール 一 4ーィ zレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン _ 1—ィル） プロパ ンアミ ド  3- (5- (2- (2- (4-Methylphenyl) _5-Methyloxazole-14-z-le) Ethoxy) -1,3-Dihydronaphthalene_1-yl) propanamide
Figure imgf000156_0001
氷冷下、 実施例 2で製造した化合物 （625mg) の塩化メチレン （15 m 1 )懸濁液に塩化ォキサリル（1.31m 1 )およびジメチルホルムァミド（ 1 滴） を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣をべンゼ ンで共沸した。 得られたオイルをテトラヒドロフラン （15ml) に溶解し、 氷冷下、 28%アンモニア水を白色の沈殿物が生じるまで加え、 30分間撹 拌した。 反応混合物を濃縮することにより、 下記物性値を有する本発明化合 物 （408mg) を得た。 得られた化合物は精製することなく次の反応に用 いた。
Figure imgf000156_0001
Under ice cooling, oxalyl chloride (1.31 ml) and dimethylformamide (1 drop) were added to a suspension of the compound prepared in Example 2 (625 mg) in methylene chloride (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. The reaction mixture was concentrated. The residue was azeotroped with benzene. The obtained oil was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 28% aqueous ammonia was added under ice cooling until a white precipitate was formed, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to give the compound of the present invention (408 mg) having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.38 (クロロホルム：メタノーノレ =10： 1) ； NMR(DMS0-d6) ： δ 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.29 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.7, 8.7Hz， 1H), 6.92— 6.85 (m， 2H)， 6.73 (br, 1H), 5.82 (t, J= 4.5Hz, 1H), 4.18 (t， J=6.3Hz, 2H)，2.91(t, J=6.3Hz, 2H), 2.62— 2.52 (m， 4H), 2.19 (ra, 2H)， 2.07 (m, 2H)。 参考例 31 TLC: Rf 0.38 (chloroform: methanol) = 10: 1; NMR (DMS0-d 6 ): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 6.92—6.85 (m, 2H), 6.73 (br, 1H), 5.82 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.62 — 2.52 (m, 4H), 2.19 (ra, 2H), 2.07 (m, 2H). Reference Example 31
3 (5— (2- (2— (4—メチルフエェ 7レ） 一5—メチルォキサゾール 3 (5— (2- (2— (4-methylphene 7)) 5-methyloxazole
—4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン- -ィル） プロパ ンュトリル —4—Inole) Ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-yl) propanthryl
Figure imgf000157_0001
実施例 10で製造した化合物のジォキサン （15m l) 溶液に、 ピリジン (363 μ 1) およびトリフルォロ酢酸 (423/1 1) を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 希釈液を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (533mg) を得た。
Figure imgf000157_0001
To a solution of the compound prepared in Example 10 in dioxane (15 ml) were added pyridine (363 μl) and trifluoroacetic acid (423/11), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate. The diluent was washed successively with 1N hydrochloric acid, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (533 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.48(へキサン：酢酸ェチノレ =2： 1) ； TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
顧 R(CDC13) ： δ 7.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.14 (dd, J=7.8, 7.5Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.98 (t, J=4.5Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.6Hz, 2H), 2, 98 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.82-2.68 (ra, 4H), 2.53 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)， 2.24 (m, 2H)。 実施例 1 1 顧R (CDC1 3): δ 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.8, 7.5Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.98 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2, 98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.82-2.68 (ra, 4H), 2.53 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (m, 2H). Example 1 1
5— (2- (5— (2- (5—メチルー 2— (4—メチルフエニル） ォキサ ゾーノレ一 4ーィ /レ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） ェチル） 一 1 H—テトラゾール
Figure imgf000158_0001
参考例 31で製造した化合物 （212mg) のトルエン （5ml) 溶液に、 アジドトリメチルチン （ 163 m g ) を加え、 アルゴンガス気流下、 6時間 還流した。 放冷後、 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク 口口ホルム： メタノ一ル= 50 : 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明 化合物 （83mg) を得た。 5- (2- (5- (2- (5-Methyl-2- (4-methylphenyl) oxazone-one 4-ee / ethoxy)) 1,3,4-Dihydronaphthalene-one-ethyl) ethyl 1-1H— Tetrazole
Figure imgf000158_0001
To a solution of the compound (212 mg) produced in Reference Example 31 in toluene (5 ml) was added azidotrimethyltin (163 mg), and the mixture was refluxed for 6 hours under an argon gas stream. After allowing to cool, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (mouth opening form: methanol = 50: 1) to give the compound of the present invention (83 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノ ル =10： 1) ； TLC: Rf 0.43 (cloth form: methanol = 10: 1);
MR(D S0-d6) ： 5 7.79(d, J=8.1Hz, 2H)， 7.29 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.15 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.81 (d, J=4.5Hz, 1H)， 4.19 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.02 (m, 2H)， 2.91(t, J=6.6Hz, 2H)， 2.81 (t, J=7.5Hz, 2H)， 2.54 (t, J=8.4Hz, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.04 (ra, 2H)。 参考例 32 MR (D S0-d 6 ): 5 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.94 ( d, J = 7.8Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.04 (ra, 2H). Reference Example 32
((5—メ トキシメ トキシ一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1 fル）メチル） マロン酸■ジェチノレエステノレ  ((5-Methoxymethoxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1f1) methyl) Malonate
Ό、ノ 0 Oゝノ CH3 参考例 14で製造した化合物 （400mg) のエタノール （1.5ml) 溶液 にマロン酸'ジェチルエステル（0.28m 1 )およびナトリゥムェトキシド（0.55 m 1、 2.6M in EtOH) を加え、 80°Cで 30分間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物に酢酸および水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有す る粗製の標題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の反応に 用いた。 Ό 、 ノ 0 O ゝ ノ CH 3 To a solution of the compound (400 mg) prepared in Reference Example 14 in ethanol (1.5 ml) was added malonic acid ジ ェ ethyl ester (0.28 m 1) and sodium methoxide (0.55 m 1, 2.6 M in EtOH). Stirred at C for 30 minutes. After cooling to room temperature, acetic acid and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give a crude title compound having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC ： Rf 0.64(へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。 参考例 33  TLC: Rf 0.64 (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Reference Example 33
((5ヒ ドロキシー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） メチル） マロン 酸 .ジェチノレエステノレ  ((5-hydroxy-3,4-dihydronaphthalene-11-inole) methyl) malonic acid.
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
氷冷下、 参考例 32で製造した化合物のエタノール （5ml) 溶液に 4 N 塩化水素一酢酸ェチル溶液 （0,7ml) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混 合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 10 ： 1→5 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物Under ice-cooling, a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (0.7 ml) was added to a solution of the compound produced in Reference Example 32 in ethanol (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 5: 1) to give the title compound having the following physical data.
(428mg) を得た。 (428 mg) was obtained.
TLC ： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； TLC: Rf 0.43 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR(CDC13) ： δ 7.06 (d, J=7.8Hz, IH), 6.86 (d, J=7.8Hz, IH), 6.70 (dd, J=7.8， 0.8Hz, 1H)， 5.93 (brt, J=4.6Hz, IH), 5.27(brs, IH), 4.19 (q, J=7.2Hz, 4H), 3.63 (t, J=7.8Hz, IH), 3.06 (dd, J=7.8, 1. OHz, 2H), 2.67 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.28—2.15(ra， 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 6H)。 参考例 34 NMR (CDC1 3): δ 7.06 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.86 (d, J = 7.8Hz, IH), 6.70 (dd, J = 7.8, 0.8Hz, 1H), 5.93 (brt, J = 4.6Hz, IH), 5.27 (brs, IH), 4.19 (q, J = 7.2Hz, 4H), 3.63 (t, J = 7.8Hz, IH), 3.06 (dd, J = 7.8, 1. OHz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.28-2.15 (ra, 2H) , 1.25 (t, J = 7.2Hz, 6H). Reference example 34
((5— (2- (5—メチノレー 2— （4一メチルフエ-ル） ォキサゾール一4 —ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル） メチル） マ 口ン酸 ·ジェチノレエステノレ  ((5- (2- (5-Methylenol 2- (4-methylphenyl) oxazole-14-yl) ethoxy) -13,4-dihydronaphthalene-1-yl) methyl) Chinore Estenore
Figure imgf000160_0001
参考例 33で製造した化合物 (456mg) およぴ参考例 27で製造した 化合物 (373mg) の塩化メチレン （10m l) 溶液に、 トリフエニルホ スフイン （561mg) および 1, 1' - (ァゾジカルポュル） ジピペリジ ン （539mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣 にジェチルエーテルを加え、 不溶物をろ去した。 ろ液を濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) で精 製した。 得られた個体をジィソプロピルエーテルで再結晶することにより、 下記物性値を有する標題化合物 （422mg) を得た。
Figure imgf000160_0001
To a solution of the compound (456 mg) produced in Reference Example 33 and the compound (373 mg) produced in Reference Example 27 in methylene chloride (10 ml) was added triphenylphosphine (561 mg) and 1,1 ′-(azodicarpyl) dipiperidine ( 539 mg) and stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated, getyl ether was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1). The obtained solid was recrystallized from diisopropyl ether to give the title compound (422 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；TLC: Rf 0.54 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MR(CDC13) ： δ 7.86 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.23 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.13 (dd, J=7.5, 7.5Hz, IH), 6.88 (d, J=7.5Hz, IH), 6.81 (d, J=7.5Hz, IH), 5.91(t, J=4.5Hz, 1H)， 4.29 (t, J=6.6Hz, 2H)， 4.17 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.59 (t, J=7.5Hz, 1H)， 3.05 (t, J=7.8Hz, 2H)， 2.98 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 6H)。 実施例 12 MR (CDC1 3): δ 7.86 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, IH), 6.88 (d, J = 7.5Hz, IH), 6.81 (d, J = 7.5Hz, IH), 5.91 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2Hz, 6H). Example 12
4一 （（5— （2— （5—メチル _ 2— （4ーメチノレフエニル） ォキサゾーノレ —4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） メチル） イソォキサゾリジン一 3， 5—ジオン  4-((5- (2- (5-Methyl_2- (4-Methynolephenyl) oxazonole—4-inole) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-11-methyl) isoxazozo One lysine 3,5-dione
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0001
ヒドロキシァミン ·塩酸塩 (87.5m g ) の無水メタノール （10m l) 溶 液に、 アルゴンガス気流下、 ナトリウムメチラートのメタノール溶液 (54 2 μ 1、 25 w t %) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 不溶物をろ過した。 アルゴンガス気流下、 ろ液に参考例 34で製造した化合物 (4 34mg) の 無水テトラヒドロフラン （5m l ) 溶液を加え、 6 0でで 6時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣を 1N塩酸で希釈した。 希釈液をジェチルエー テルおょぴテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。 抽出液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメタノールで再結晶し、 下記物性値 を有する本発明化合物 (1 23mg) を得た。 To a solution of hydroxyamine hydrochloride (87.5 mg) in anhydrous methanol (10 ml) was added a methanol solution of sodium methylate (54 2 μ1, 25 wt%) under a stream of argon gas, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. did. The insolubles were filtered. Under an argon gas stream, a solution of the compound (434 mg) produced in Reference Example 34 in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) was added to the filtrate, followed by stirring at 60 for 6 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with 1N hydrochloric acid. The diluted solution was extracted with a mixed solvent of getyl ether and tetrahydrofuran. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was recrystallized from methanol to obtain the compound of the present invention (123 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 : 2 : 1) ;TLC: Rf 0.36 (form: methanol: acetic acid = 20: 2: 1);
MR(DMS0-d6) ： δ 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.12 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H)， 6.98 (d, J=7.8Hz, IH), 6.89 (d, J=7.8Hz, IH), 5.66 (t, J=4.5Hz, IH), 4.18 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.08(brs, 2H), 2.91(t, J=6.3Hz, 2H), 2.56 (t, J=8.1Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (m, 2H)。 [製剤例] MR (DMS0-d 6 ): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d , J = 7.8Hz, IH), 6.89 (d, J = 7.8Hz, IH), 5.66 (t, J = 4.5Hz, IH), 4.18 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.08 (brs, 2H ), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (m, 2H). [Formulation example]
製剤例 1 Formulation Example 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。  The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 5 Omg of the active ingredient.
· 3- (5- (2— (2- (4一メチルフエニル） 一 5—メチルォキサゾー ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロ ン酸 5.0g · 3- (5- (2- (2- (4-Methylphenyl) -1-5-methyloxazonor-1-4-inole) Ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-inole) proic acid 5.0g
'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2g'Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) 0.2g
• ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） 0.1 g '微結晶セルロース 4.7g 製剤例 2 • Magnesium stearate (lubricant) 0.1 g 'microcrystalline cellulose 4.7 g Formulation example 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5ml ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20m gの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。  After the following components are mixed in the usual manner, the solution is sterilized in the usual way, filled into ampoules in 5 ml portions, freeze-dried in the usual way, and 100 ampoules containing 20 mg of the active ingredient in one ampule are added. Obtained.
• 3- (5— （2— （2— (4—メチノレフエ二ノレ） 一5—メチノレオキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） プロ パン酸 2.0g • 3- (5— (2— (2— (4-methynolepheninole) -15-methinoleoxazolyl-14-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) propanoic acid 2.0g
'マンニトー 7レ 20 g ·蒸留水 · · · · 1000m 1 'Mannitho 7 g 20 gDistilled water1000 m 1

Claims

請求の範囲 一般式 （ I ) Claims General formula (I)
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0001
(式中、 (Where
Xは（1)単結合、 または（2)C 1〜4アルキレン基を表わし、  X represents (1) a single bond or (2) a C 1-4 alkylene group,
Yは（1)一 O—基、 または (2)— S—基を表わし、 Y represents (1) one O— group or (2) —S— group,
Zは C 1〜4アルキレン基を表わし、 Z represents a C 1-4 alkylene group,
Aは（1)— O—基、 または (2)— S—基を表わし、  A represents a (1) —O— group or a (2) —S— group,
R1は（1) COOR5基、 （2)C〇NH2基、 （3)CONHOH基、 （4)CH2OH 基、 （5)CHO基、 （6) 1H—テトラゾール一 5—ィル基、 または（7) 3， 5— ジォキソイソォキサゾリン一 4—ィル基を表わし、 R 1 is (1) COOR 5 group, (2) C〇NH 2 group, (3) CONHOH group, (4) CH 2 OH group, (5) CHO group, (6) 1H-tetrazole-1-yl Or (7) a 3,5-dioxoisoxazoline-14-yl group,
R 5は（1)水素原子、 または (2) C 1〜8アルキル基を表わし、 R 5 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-8 alkyl group,
R 2および R 3はそれぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2) C 1〜 8アルキノレ基、 (3)C 1〜8アルコキシ基、 または（4)フエニル基で置換された C 1〜8アル コキシ基を表わし、 R 2 and R 3 each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-8 alkynole group, (3) a C 1-8 alkoxy group, or (4) a C 1-substituted phenyl group. 8 represents an alkoxy group,
R 4は（1)水素原子、 または (2) C 1〜8アルキル基を表わし、 R 4 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-8 alkyl group,
Dは D D2、 または D 3を表わし、 D represents DD 2 or D 3
D1は
Figure imgf000163_0002
を表わし、 D 1 is
Figure imgf000163_0002
Represents
r i n g 1は一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜10の単環また は二環式炭素環ァリールを表わし、  r i n g 1 represents a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated;
D2は
Figure imgf000164_0001
を表わし、 D 2
Figure imgf000164_0001
Represents
r i n g 2は酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 4個の ヘテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜10員の単 環または二環式へテロ環ァリールを表わし、  ring 2 contains 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, and may be partially or completely saturated 3 to 10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring Represents a reel
03は〇 1〜8アルキル基を表わし、 0 3 represents 〇 1-8 alkyl group,
R 6は（1)水素原子、 （2) C 1〜 8アルキル基、 （3)ニトロ基、 （4)NR7R8基、 (5)ハロゲン原子、 （6) C 1〜8アルコキシ基、 （7) C 1〜 8アルキルチオ基、 (8)CF3基、 （9)CF30基、 （10)—部または全部が飽和されていてもよい C 3〜10の単環または二環式炭素環ァリール、 または（11)酸素原子、 窒素原 子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または 全部が飽和されていてもよい 3〜 10員の単環または二環式へテロ環ァリ一 ルを表わし、 R 6 is (1) hydrogen atom, (2) C. 1 to 8 alkyl group, (3) nitro group, (4) NR 7 R 8 group, (5) halogen atom, (6) C 1 to 8 alkoxy group, (7) C 1-8 alkylthio group, (8) CF 3 group, (9) CF 30 group, (10) —part or all of which may be saturated, C 3-10 monocyclic or bicyclic Carbocyclic aryl, or (11) a 3- to 10-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, which may be partially or completely saturated Or a bicyclic heterocyclic aryl,
R7および R8は、 それぞれ独立して（1)水素原子、 または (2)C 1〜アルキル 基を表わし、 R 7 and R 8 each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1 -alkyl group,
mは 1〜3を表わす。） m represents 1-3. )
で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩。 Or a non-toxic salt thereof.
2. Dが D1を表わし、かつ R1が COOR 5基を表わす請求の範囲 1記載の一 般式 （I) で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非 毒性塩。 2. The dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein D represents D 1 and R 1 represents a COOR 5 group, or a non-toxic salt thereof.
3. Dが D1を表わし、 かつ R1が CONH2基、 CONHOH基、 CH2OH 基、 CHO基、 1 H—テトラゾール一 5—ィル基、 または 3， 5—ジォキソ イソォキサゾリン一 4—ィル基を表わす請求の範囲 1記載の一般式 （I) で 示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩。 3. D represents D 1, and R 1 is CONH 2 group, CONHOH group, CH 2 OH group, CHO group, 1 H- tetrazole one 5- I group or 3, 5-Jiokiso Isookisazorin one 4- I 2. A dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1, which represents a benzyl group, or a non-toxic salt thereof.
4. Dが D 2を表わし、かつ R1が COOR 5基を表わす請求の範囲 1記載の一 般式 （I) で示されるジヒドロナフタレン誘導体ィ匕合物、 またはそれらの非 4. The dihydronaphthalene derivative represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein D represents D 2 and R 1 represents a COOR 5 group, or a compound thereof.
5. Dが D2を表わし、 かつ R1が CONH2基、 CONHOH基、 CH2OH 基、 CHO基、 1 H—テトラゾールー 5—ィル基、 または 3， 5—ジォキソ イソォキサゾリン一 4一ィル基を表わす請求の範囲 1記載の一般式 （I) で 示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩。 5. D represents D 2 and R 1 represents CONH 2 group, CONHOH group, CH 2 OH group, CHO group, 1 H-tetrazole-5-yl group, or 3,5-dioxoisoxazoline-1 41-yl 2. A dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a non-toxic salt thereof.
6. Dが D 3を表わし、かつ R1が COOR 5基を表わす請求の範囲 1記載の一 般式 （I) で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非 毒性塩。 6. The dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein D represents D 3 and R 1 represents a COOR 5 group, or a non-toxic salt thereof.
7. Dが D3を表わし、 かつ R1が CONH2基、 CONHOH基、 CH2OH 基、 CHO基、 1 E [—テトラゾール一 5—ィル基、 または 3, 5—ジォキソ イソォキサゾリン一 4一ィル基を表わす請求の範囲 1記載の一般式 （I) で 示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩。 7. D represents D 3 and R 1 represents CONH 2 , CONHOH, CH 2 OH, CHO, 1 E [—tetrazol-5-yl, or 3,5-dioxoisoxazoline-1 41 2. A dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1, which represents a benzyl group, or a non-toxic salt thereof.
8. 誘導体化合物が 8. If the derivative compound
1) 3— （5— (2— (2— （4一メチルフエエル） 一5—メチルォキサ ゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸'メチルエステル、  1) 3— (5— (2— (2— (4-Methylphenyl) -15-Methyloxazone-4-inole) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-inole) Propanoic acid methyl ester
2) 3- (5- (2- (2—フエ-ノレ一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィ ル） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸 'メ チノレエステノレ、  2) 3- (5- (2- (2-phen-2-ole-5-methinoleoxazo-nor-1-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid
3) 3— (5- (2- (2— （4— t—ブチルフエニル） 一5—メチルォ キサゾ一ルー 4—ィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィ ル） プロパン酸.メチルエステノレ、  3) 3- (5- (2- (2- (4-t-butylphenyl) -15-methyloxazolu-l 4-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) methyl propanoate Esthenore,
4) 3— （5— （2— (2— (4—ジメチルァミノフエュル） 一5—メチ ルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 —ィル） プロパン酸'メチルエステル、  4) 3— (5— (2— (2— (4-dimethylaminophenyl) -15-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid 'Methyl ester,
5) 3— （5— （2— （2— (4—トリフルォロメチルフエニル) 一 5— メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） ェトキシ) 一 3， 4ージヒドロナフタレン 一 1—ィル） プロパン酸 'ェチノレエステル、 5) 3— (5— (2— (2— (4-trifluoromethylphenyl) -1-5-methinoleoxazo-mono-1-4-inole) ethoxy) 1-3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propane Acid 'Echinolester,
6) 3— （5— (2 - (2— (4—トリフルォロメチノレオキシフエニル) — 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフ タレン一 1一ィル） プロパン酸'ェチルエステル、  6) 3— (5— (2— (2— (4—Trifluoromethinoleoxyphenyl) —5—Methinoleoxazoinole-1-inole) Ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propane Acid 'ethyl ester,
7) 3— （5— (2- (2- (4一メチルフエュル） 一5—メチルォキサ ゾーノレ一 4—イスレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—イスレ） プロノ ン酸 ·ェチルエステノレ、  7) 3— (5- (2- (2- (4-Methylphenyl) -15-Methyloxazone-4-1-isle) Ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-isle) Pronoic acid
8) 3- (5- (2- (2- (4—クロ口フエ二ノレ） 一5—メチルォキサ ゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸 ·ェチノレエステノレ、 9) 3— (5- (2- (2— (4—メチルチオフエニル） 一 5—メチルォ キサゾール一 4—ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1ーィ ノレ） プロパン酸 ·ェチルエステノレ、 8) 3- (5- (2- (2- (4- (4-cyclohexanol)) 15-methyloxazone 1-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-inole) propanoic acid Lestenore, 9) 3- (5- (2- (2- (4-methylthiophenenyl) -1-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-ethylene) propanoic acid ,
10) 3- (5— (2- (2- (4—イソプロピ /レフェ-ノレ） 一 5—メチ ルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1 10) 3- (5 -— (2- (2- (4-Isopropy / reference)) 5-methylthioxazole-41) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1
—ィル） プロパン酸 ·ェチルエステル、 —Yl) propanoic acid / ethyl ester,
11) 3— （5— (2— （2— (4—プロピルフエュノレ） ー5—メチノレオ キサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィ ル） プロパン酸 ·ェチルエステル、  11) 3— (5— (2— (2— (4-propylphenolene) -5-methinoleoxazonoren-4-yne) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid · Ethyl ester,
12) 2— (5— (2— (2—フエ二ルー 5—メチルォキサゾール一4— ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル) 酢酸'ェチル エステノレ、  12) 2— (5— (2— (2-phenyl-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) 'ethyl ethyl acetate
13) 2— (5 - (2- (2— (4—メチルフエ-ル） 一5—メチノレオキ サゾーノレ一 4一ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） 酢酸 ·ェチノレエステノレ、  13) 2- (5-(2- (2- (4-methylphenyl) -15-methinoleoxy sazone) 4-ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-ethyl) acetic acid ethinoleeste Nore,
14) 2— (5— (2— (2— (4—シクロへキシルフェニル） 一5—メ チルォキサゾール一 4一ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル、  14) 2— (5— (2— (2— (4-cyclohexylphenyl) -15-methyloxazole-14-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) acetic acid / ethyl ester ,
15) 5— (5— (2— (2—フエニノレー 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4— ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） ペンタン酸' メチノレエステノレ、  15) 5— (5— (2— (2-pheninole-5-methinoleoxazo-mono-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) pentanoic acid
16) 5— (5— (2- (2— (4一メチルフエニル) —5—メチルォキ サゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィノレ） ペンタン酸 ·メチノレエステノレ、  16) 5— (5— (2- (2- (4-Methylphenyl) —5-Methyloxazolone—4-inole) Ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene—1-inole) pentanoic acid
17) 5 - (5- (2— (2— （4ージメチルァミノフエ-ル） 一5—メ チルォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） ペンタン酸 ·メチルエステル、 17) 5-(5- (2- (2- (4- (4-dimethylamino) phenyl) -1-methylthioxazolyl 41-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-yl) pentanoic acid · methyl ester,
18) 2， 2—ジメチルー 3- (5 - (2- (2—フエ二ルー 5—メチル ォキサゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1— ィル） プロパン酸'メチルエステル、  18) 2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2-phenyl-5-methyloxazonole-1-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid methyl ester ,
1 9) 2， 2—ジメチルー 5— (5 - (2— ( 2—フエ二ルー 5—メチル ォキサゾール一4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1— ィル） ペンタン酸■メチノレエステル、  1 9) 2,2-Dimethyl-5- (5- (2- (2-phenyl-5-methyloxazole-14-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) Noreester,
20) 2—ベンジノレオキシ一 3— (5 - (2— （2— (4—メチノレフェュ ノレ） 一 5—メチルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロ ナフタレン一 1—ィル） プロパン酸'メチルエステル、  20) 2-benzinoleoxy-1- (5-(2- (2- (4-methynolephenol) -1-5-methyloxazole-4-1yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl ) Propanoic acid 'methyl ester,
21) 3— (5— （2— (2- (4—メチノレフエ二ノレ） 一5—メチノレオキ サゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸、  21) 3— (5— (2— (2- (4-methinolepheninole) 1-5-methinoleoxy sazonole 1 4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1 1-inole) propanoic acid,
22) 3- (5- (2- (2—フエ二ルー 5—メチルォキサゾール一4— ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、 23) 3- (5- (2- (2- (4— t一プチノレフエュノレ） 一5—メチノレ ォキサゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） —3， 4ージヒドロナフタレン一 1— ィル） プロパン酸、 22) 3- (5- (2- (2-phenyl-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) -13,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid, 23) 3- (5- (2- (2- (4- t one Petit Bruno reflex Eyu Honoré) Single 5- Mechinore Okisazonore one 4 Inore) ethoxy) -3, 4-dihydronaphthalene one 1-I le) propanoic acid,
24) 3- (5- (2- (2- (4—ジメチルァミノフエエル） 一 5—メ チルォキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、  24) 3- (5- (2- (2- (4-Dimethylaminophenyl) -1-5-methylthioxazo-mono-1-4-inole) ethoxy) -1,3-Dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid ,
25) 3— (5— (2— (2— (4—トリフノレ才ロメチノレフェ二/レ) - 5 —メチルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレ ン— 1一^ fル） プロパン酸、  25) 3— (5— (2— (2— (4—trifonole methinolefene / re) -5—Methyloxazole—41) ethoxy) 1 3,4 Dihydronaphthalene—11 ^ f) propanoic acid,
26) 3— (5— (2— （2— （4—トリフルォロメチルォキシフエニル） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフ タレン一 1—ィノレ） プロノ ン酸、 26) 3— (5— (2— (2— (4-trifluoromethyloxyphenyl) -1-5-methinoleoxazo-mono-1--4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaph 1-taren) Pronoic acid,
27) 3- (5- (2- (2- (4—クロ口フエ二ノレ） 一5—メチルォキ サゾールー 4一ィル） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、  27) 3- (5- (2- (2- (4-cyclohexanol) 15-methyloxazol-41-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid,
28) 3- (5- (2- (2- (4ーメチルチオフエニル） 一5—メチル ォキサゾール一4—ィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1— ィル） プロパン酸、  28) 3- (5- (2- (2- (4-Methylthiophenyl) -1-5-methyloxazole-14-inole) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid,
29) 3— (5- (2— (2- (4—イソプロピルフエニル） 一5—メチ ノレォキサゾールー 4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1 —ィル） プロパン酸、  29) 3- (5- (2- (2- (4-Isopropylphenyl) -1-5-methylenolexazole-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid ,
30) 3- (5- (2- (2- (4—プロピルフエニル） 一5—メチルォ キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィ ル） プロパン酸、  30) 3- (5- (2- (2- (4-propylphenyl) -1-5-methyloxazolyl-4-yl) ethoxy) -13,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid,
31) 2— (5- (2- (2—フエュル一 5—メチルォキサゾールー 4 _ ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1一^ I レ） 酢酸、  31) 2- (5- (2- (2- (1-Fuyl-5-methyloxazole-4_yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1 ^^) acetic acid,
32) 2- (5- (2- (2- (4—メチノレフエ二ノレ） 一5—メチノレオキ サゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） 酢酸、  32) 2- (5- (2- (2- (4-Methynolepheninole) -15-Methinoleoxy Sazonole-4-Inole) Ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1-Inole) Acetic acid,
33) 5 - (5— （2— （2—フエ二ノレ一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4一 ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） ペンタン酸、 34) 5— （5— (2— (2— （4一メチルフエニル） 一 5—メチノレオキ サゾーノレ一 4—イスレ） エ トキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） ペンタン酸、  33) 5-(5-(2-(2-Feninole-5-methinoleoxazo-one-4-1-inole) Ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) pentanoic acid, 34) 5- — (2— (2— (4-Methylphenyl) -1-5-methinoleoxy sazonore-1-4-isle) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1-1-inole) pentanoic acid
35) 5— (5— (2— (2— （4—ジメチノレアミノフエ二ノレ） 一 5—メ チノレオキサゾ一ルー 4—イスレ） エトキシ） - 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィ レ） ペンタン酸、 36) 2， 2—ジメチルー 3— (5— (2- ( 2—フエニル一 5—メチノレ ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1一 ィル） プロパン酸、 35) 5— (5— (2— (2— (4-dimethinoleaminopheninole) -1-5-methinoleoxazoyl 4-isle) ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene-11-pentane acid, 36) 2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2-phenyl-1-5-methinoleoxazo-1-yl 4-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid,
37) 2, 2—ジメチル一 5— (5— (2- ( 2—フエニル一 5—メチル ォキサゾー ^ ^一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一 ィル） ペンタン酸、 37) 2, 2-dimethyl-one 5- (5- (2- (2-phenyl one 5-methyl Okisazo ^ ^ one 4 - Inore) ethoxy) one 3, 4-dihydronaphthalene one 1 one I le) pentanoic acid,
38) 2—べンジルォキシ一3— (5 - (2— (2- (4—メチルフエ二 ノレ） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エ トキシ） 一 3， 4—ジヒドロ ナフタレン一 1一ィル） プロパン酸、  38) 2-Benzyloxy-3- (5- (2— (2- (4-Methylpheninole) -1-5-Methinoleoxazoinole-1-4-ynole) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl ) Propanoic acid,
39) 2—エトキシ一3— (5— （2— (2- (4—シクロへキシルフェ -ル） 一 5—メチルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） _3， 4一ジヒド ロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、 または  39) 2-ethoxy-3- (5- (2- (2- (4-cyclohexylphenyl) -1-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) _3,4-dihydroronaphthalene-1 —Yl) propanoic acid, or
40) 2—エトキシ一3— (5— (2— (2— （4—メチノレフエ二ノレ） 一 5—メチルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタ レン一 1一ィル） プロパン酸である請求の範囲 2記載のジヒドロナフタレン 誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩。  40) 2-Ethoxy-1- (5- (2- (2-((4-Methynolepheninole) -1-5-Methyloxazole-41-yl) Ethoxy) -1 3,4-Dihydronaphthalene-1-11 3. The dihydronaphthalene derivative compound according to claim 2, which is propanoic acid, or a non-toxic salt thereof.
9. 化合物が 9. The compound
1) 2- (5- (2- (2- (4ーシクロへキシルフェュル） 一 5—メチ ノレォキサゾー^^— 4ーィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 —イスレ) エタノーノレ、  1) 2- (5- (2- (2- (4-cyclohexylfur) -1-5-methynolexazo ^^ — 4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1 1—isle)
2) 2— （5— (2— (2- (4一メチルフエニル） 一5—メチルォキサ ゾ一/レー 4—ィノレ） エトキシ) -3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィノレ） エタノーノレ、  2) 2— (5— (2— (2- (4-Methylphenyl) -15-methyloxazo / 1-4-inole) Ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene-1-inole) Ethanore,
3) 3- (5— （2— （2- (4ーメチノレフエ二ノレ） 一5—メチノレオキサ ゾーノレ— 4一ィゾレ） エトキシ) 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパノーノレ、 3) 3- (5- (2- (2- (4 Mechinorefue two Honoré) Single 5 Mechinoreokisa Zonore - 4 one Izore) ethoxy) one 3, 4-dihydronaphthalene one 1- Inore) Propanore,
4) 2— (5— (2— （2— (4—シクロへキシルフェニル） 一5—メチ ノレォキサゾ^"ノレ一 4—イスレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン _ 1 一ィル） ァセトアルデヒド、  4) 2— (5— (2— (2— (4-cyclohexylphenyl) -15-methinolexazo ^ "nore-1-isle) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene_1-yl) Cetaldehyde,
5) 2— (5- (2— (2- (4—メチルフエニル） 一5—メチルォキサ ゾール一4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） ァセトアルデヒド、 5) 2- (5- (2- (2- (4-methylphenyl) -1-methyloxazole-14-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) acetaldehyde
6) 2—エトキシ一 3— （5— (2— (2- (4ーメチノレフエニル） - 5 ーメチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） ー3， 4—ジヒドロナフタレ ン— 1—ィル） プロパンアミド、  6) 2-Ethoxy-1 3- (5- (2- (2- (4-Methynolephenyl) -5-Methynoleoxazo-Nor-1-4-Inole) Ethoxy) -3,4-Dihydronaphthalene — 1—yl) propanamide,
7) N—ヒドロキシー 3— (5 - (2- (2— (4—メチルフエュル） 一 5—メチルォキサゾールー 4 _ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタ レン一 1—ィノレ） プロパンアミ ド、  7) N-Hydroxy 3- (5- (2- (2- (4-methylphenyl) -1-5-methyloxazole-4-yl) ethoxy) -1,3-dihydronaphthalene-1-inole) propanami Do
8) N—ヒ ドロキシー 2— (5 - (2— (2- (4—メチノレフエニル） 5—メチルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタ レン一 1—イスレ） ァセタミド、  8) N-Hydroxy 2- (5- (2- (2- (4-Methynolephenyl) 5-Methyloxazole-41-yl) Ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1-Isley) Acetamide ,
9) 3- (5- (2- (2- (4ーメチノレフエ二ノレ） 一5—メチルォキサ ゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパンアミド、  9) 3- (5- (2- (2- (4-Methynolepheninole) -15-methyloxazone-4-inole) Ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-1-inole) propanamide,
10) 5- (2- (5- (2- (5—メチル一2— (4—メチルフエュノレ） ォキサゾーノレ一 4一^ Tル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一 ィル） ェチル） 一1H—テトラゾール、 または 10) 5- (2- (5- (2- (5-Methyl-1- (4-methylphenyl) oxazono-le-41 ^ T) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl) ethyl) 1H-tetrazole, or
11) 4- ((5- (2- (5—メチノレ一 2— （4ーメチノレフエ二ノレ） ォキ サゾーノレ一 4一イスレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） メチル） イソォキサゾリジン一 3， 5—ジオンである請求の範囲 3記載のジ ヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩。 11) 4-((5- (2- (5-Methynole-1-2- (4-Methynolephen-2-ole)) Oxazone-1 4-Ethyl) Ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl) Methyl) Iso 4. The dihydronaphthalene derivative compound according to claim 3, which is oxazolidin-1,3,5-dione, or a non-toxic salt thereof.
10. 化合物が 10. The compound
1) 3- (5- (2- (2- (6—ジメチルァミノピリジン一 3—ィル） — 5—メチルォキサゾール一4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフ タレン一 1—ィル） プロパン酸'メチルエステル、  1) 3- (5- (2- (2- (6-dimethylaminopyridin-3-yl) —5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1- Yl) propanoic acid methyl ester,
2) 3- (5- (2- (2- (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル) 一 5—メチルォキサゾーノレ一 4一ィル） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタ レン一 1—ィル） プロパン酸 ·メチルエステル、  2) 3- (5- (2- (2- (1,3-dioxinedane-1-5-yl) -1-5-methyloxazonole-1 4-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1 1-yl) propanoic acid · methyl ester,
3) 3- (5- (2- (2- (6- (モルホリン一 4一ィル） ピリジン一 3—ィル） 一5—メチルォキサゾール—4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージ ヒドロナフタレン一 1ーィノレ） プロパン酸，メチスレエステノレ、  3) 3- (5- (2- (2- (6- (morpholine-1-yl) pyridine-1-3-yl) -15-methyloxazole-4-yl) ethoxy) 1,3,4 Dihydronaphthalene-1-propanolic acid, methysleestenol,
4) 3- (5- (2- (2- (2, 2—ジフルオロー 1， 3—ジォキサイ ンダン一 5—ィノレ） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エ トキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸.ェチ /レエステノレ、  4) 3- (5- (2- (2- (2,2-difluoro-1,3-dioxindan-1-5-inole) -1-5-methinoleoxazo-inole-1-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1 1-inole) propanoic acid.
5) 3— (5— (2— （2— （6—ジェチルァミノピリジン一 3—ィル） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフ タレン一 1ーィ/レ） プロパン酸 'ェチノレエステル、 5) 3— (5— (2— (2— (6—Jetylaminopyridin-3-yl) -1-5-Methinoleoxazo- 1-4-inole) Ethoxy) 1-3,4-Dihydronaphthalene 1- / Re) Propanic acid 'ethinole ester,
6) 3- (5- (2- (2- (ピペリジン一 1—ィル） 一 5—メチルチア ゾール一4—ィノレ） エ トキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一イスレ） プロパン酸■ェチ/レエステノレ、  6) 3- (5- (2- (2- (piperidin-1-yl) -1-5-methylthiazole-14-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-11-isle) propanoic acid J / Les Estenolle,
7) 3— (5— (2- (2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一5— メチノレチアゾーノレ一 4ーィノレ） エ トキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸'ェチノレエステル、  7) 3— (5— (2- (2— (4-methylbiperazine-1-yl) -15-methinolethiazolone-4-ynole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl ) Propanoic acid ethynole ester,
8) 3— （5— (2— （2— (モルホリン一 4—ィル） 一5—メチルチア ゾール一4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸 ·ェチノレエステノレ、 9) 3- (5- (2- (2- (チオモルホリン一 4—ィル） 一5—メチル チアゾー^/一 4—イスレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィ ノレ） プロ /、°ン酸 ·ェチノレエステノレ、 8) 3— (5— (2— (2— (morpholine-1-yl) -15-methylthiazol-1-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) propanoic acid Esthenore, 9) 3- (5- (2- (2- (thiomorpholine-1-yl) -15-methylthiazole / 4-isle) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) pro /, ° acid
10) 3- (5- (2- (2- (6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 5— メチルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン 10) 3- (5- (2- (2- (6-Methylpyridine-13-yl) -1-5-methyloxazole-4-yl) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene
— 1—ィノレ） プロパン酸 · ェチゾレエステノレ、 — 1—inole) Propanic acid, etizoleestenore,
1 1) 3— （5— (2— (2— （1, 5—ジメチルビラゾールー 3—ィル） 一 5—メチノレオキサゾール一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフ タレン一 1一ィル） プロパン酸 'ェチ /レエステル、  1 1) 3— (5— (2— (2— (1,5-dimethylbirazol-3-yl) -1-5-methinoleoxazole-1-ynole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene Le) propanoic acid
12) 3- (5— (2- (2— （4—メチルビペリジン一 1一^ fル） 一5 ーメチノレチアゾーノレ一 4 fノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン — 1ーィノレ） プロパン酸 'ェチノレエステノレ、  12) 3- (5 -— (2- (2 -— (4-methylbiperidine))) 1,5-dihydronaphthalene — 1-inole) Propanoic acid
1 3) 3 - (5- (2— (2- (5—メチルビラジン一 2—ィル） 一5— メチノレオキサゾー^/— 4—ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン — 1ーィノレ） プロパン酸■ェチ/レエステノレ、  1 3) 3-(5- (2- (2- (5-Methyl-virazin-1-yl) -15-methinoleoxazo ^ / — 4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene — 1 -Inole) dipropane / leestenole,
14) 3— (5— (2— (2— (1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン — 1—ィノレ） 一5—メチノレチアゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジ ヒ ドロナフタレン一 1—ィノレ） プロパン酸 .ェチノレエステノレ、  14) 3— (5— (2— (2— (1,2,3,6-tetrahydropyridine—1-inole) 1,5-methinolethiazonole 1-4-inole) ethoxy) 1,3,4-diphenyl Dronaphthalene 1-inole) propanoic acid
15) 2— (5- (2- (2— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） 一5 —メチルチアゾール一4—イスレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン 15) 2- (5- (2- (2- (4-Methylbiperazine-11-yl) -15-Methylthiazole-14-isle) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene
— 1—ィノレ） 酢酸 'ェチノレエステノレ、 — 1—Innole) Acetic acid 'Echinorestenore,
16) 2— (5— （2— (2— （ピペリジン一 1—ィル） 一5—メチルチ ァゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） 酢酸 .ェチノレエステノレ、  16) 2— (5— (2— (2— (piperidine-1-yl) -15-methylthiazolone-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole) acetic acid. Nore,
17) 5- (5— （2— (2— (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） — 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフ タレン一 1ーィノレ） ペンタン酸■メチノレエステノレ、 17) 5- (5— (2— (2— (1,3-dioxindan-1-5-yl) —5-methinoleoxazo-mono-1-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaph Taren-1-yl) pentanoic acid
18) 2， 2—ジメチルー 3— (5- (2— (2- (6—ジメチルァミノ ピリジン一 3—ィル） 一5—メチノレオキサゾ一/レー 4—ィ /レ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸'メチルエステノレ、 19) 2, 2—ジメチル一 3— （5— (2- (2— (6— （ピリジン一 1 一ィル） ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルォキサゾールー 4 _ィル） エト キシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィノレ) プロパン酸'メチルエス テル、  18) 2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2- (6-Dimethylaminopyridin-3-yl) -15-Methynolexazo-1 / le 4-y / le) Ethoxy) 1,3,4-dihydro Naphthalene-1-yl) propanoic acid 'methylesterol, 19) 2,2-dimethyl-1- 3- (5- (2- (2- (6- (pyridine-11-yl) pyridine-13-yl) 1) 5-Methyloxazole-4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-inole) 'Methylester propanoate,
20) 2， 2—ジメチル一 3— （5— (2- (2- (6— (モルホリン一 4ーィノレ） ピリジン一 3—ィノレ） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） ェ トキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸 'メチルェ ステノレ、  20) 2,2-Dimethyl-1- (5- (2- (2- (6- (morpholine-14-inole) pyridine-13-inole) -1-5-Methinoleoxazo-inole-14-inole) ethoxy 3 , 4-Dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid
21) 2, 2—ジメチルー 3— (5— (2— （2— （6—メチルピリジン 一 3—ィノレ） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4一 ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸'メチルエステル、  21) 2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2- (6-Methylpyridine-13-inole) -15-Methinoleoxazo-one-4-inole) Ethoxy) 1,3-dihydronaphthalene-1 1- Yl) propanoic acid methyl ester,
22) 2， 2—ジメチルー 3— (5— (2 - (2— (モルホリン一 4—ィ ル） 一 5—メチルチアゾール一4—ィル） エトキシ） 一 3， 4一ジヒドロナ フタレン一 1一ィル） プロパン酸'メチルエステル、  22) 2,2-Dimethyl 3- (5- (2- (2- (morpholine-1-yl) -1-5-methylthiazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11 Le) propanoic acid methyl ester,
23) 2, 2—ジメチル一 3— (5- (2— （2— （ピペリジン一 1ーィ ル） 一 5—メチルチアゾールー 4一ィル） エトキシ） 一 3， 4一ジヒドロナ フタレン一 1—ィノレ） プロパン酸'メチノレエステノレ、  23) 2,2-Dimethyl-1- (5- (2- (2- (piperidine-1-yl) -15-methylthiazol-41-yl) ethoxy) -1,3-dihydronaphthalene-1- Inole) Propanoic acid 'methinole estenole,
24) 2， 2—ジメチルー 3— (5- (2— （2— (チオモルホリン一 4 —ィル） 一 5—メチルチアゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒド ロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸 'メチノレエステル、  24) 2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2- (thiomorpholine-14-yl) -1-5-methylthiazo-1-yl-4-yl) ethoxy) -1,3,4-Dihydroronaphthalene-1 —Yl) propanoic acid 'methinole ester,
25) 3— (5— (2— (2— (6—ジメチルァミノピリジン一 3 Tル） —5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフ タレン一 1—ィル） プロパン酸、 25) 3— (5— (2— (2— (6-dimethylaminopyridine 13 T)) — 5—methinoleoxazo- 1-in 4-) ethoxy) 1-, 4-dihydronaph Taren-1-yl) propanoic acid,
26) 3- (5- (2- (2- (1, 3—ジォキサインダン一 5 Tル） — 5—メチルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフ タレン一 1一ィル） プロパン酸、  26) 3- (5- (2- (2- (1,3-dioxindan-1-5T)) — 5-methyloxazole-41-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-11-yl ) Propanoic acid,
27) 3— (5— （2— （2— (6— (モルホリン一 4一ィル） ピリジン —3—ィル） 一 5—メチノレオキサゾ一ルー 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4— ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、  27) 3— (5— (2— (2— (6— (morpholine-141-yl) pyridine—3-yl) -1-5-methinoleoxazoyl-l-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-yl) propanoic acid,
28) 3- (5- (2- (2- (2, 2—ジフルオロー 1， 3—ジォキサ インダン一 5—ィノレ） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） - 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸、  28) 3- (5- (2- (2- (2,2-Difluoro-1,3-dioxaindane-1-5-inole) -1-5-Methinoleoxazo-inole-1-4-inole) Ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene 11) propanoic acid,
29) 3- (5- (2- (2- (6—ジェチルァミノピリジン一 3—ィル） 一 5 _メチルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフ タレン一 1—ィル） プロパン酸、  29) 3- (5- (2- (2- (6- (3-ethylpyraminopyridine-1-3-yl) -1-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-yl) propanoic acid,
30) 3— （5— (2— (2— （ピペリジン一 1—ィル） 一5—メチルチ ァゾールー 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸、  30) 3— (5— (2— (2— (piperidine-1-yl) -15-methylthiazol-4-ynole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid,
31) 3— （5— (2— （2— （4—メチルピペラジン一 1一ィル） _5 ーメチノレチアゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン 一 1—ィル） プロパン酸、  31) 3— (5— (2— (2— (4-Methylpiperazine-1-11yl) _5 -Methynolethiazolone-4-inole) Ethoxy) -1 3,4-Dihydronaphthalene-1 1-yl ) Propanoic acid,
32) 3- (5- (2- (2- (モルホリン一 4—ィノレ） 一5—メチルチ ァゾールー 4—ィル) エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1一^ ノレ） プロパン酸、 32) 3- (5- (2- (2- (Morpholine-1-4-inole) -15-Methylthiazol-4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-11-inole) propanoic acid,
33) 3— (5— (2— (2— (チォモノレホリン一 4ーィノレ） 一5—メチ ノレチアゾーノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一 ィル） プロパン酸、  33) 3— (5— (2— (2— (Chomonorephorin 1-4-inole) 15-Methinolethiazolone 1-4-inole) Ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-11-yl) Propanic acid,
34) 3— (5 - (2— (2— （6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 5— メチノレオキサゾール一 4ーィノレ) エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン 一 1—ィル） プロパン酸、 34) 3— (5-(2— (2— (6-methylpyridine-1-3-yl) 1 5— Methinoleoxazole (4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene (11-yl) propanoic acid,
35) 3— (5— (2— （2— （1， 5—ジメチルビラゾール一3—ィル） 一 5—メチルォキサゾール一4一ィル） エトキシ） ー3， 4—ジヒドロナフ タレン一 1一ィル） プロパン酸、  35) 3— (5— (2— (2— (1,5-dimethylbirazol-1-yl) -1-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene 1-yl) propanoic acid,
36) 3- (5- (2- (2- (4ーメチルビペリジン一 1—ィル) —5 ーメチルチアゾール一4一ィル） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン 一 1一^ Tル） プロパン酸、  36) 3- (5- (2- (2- (4-Methylbiperidin-1-yl) —5-methylthiazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1 1 ^ Tolu) propanoic acid,
37) 3— (5- (2— （2— (5—メチルビラジン一 2—ィノレ） - 5 - メチノレオキサゾー^^一 4ーィノレ） エトキシ） ー3， 4—ジヒドロナフタレン 37) 3— (5- (2— (2— (5-Methylvirazine-1-2-inole) -5-Methynoleoxazo ^^-1-inole) ethoxy) -3,4-dihydronaphthalene
—1—ィノレ） プロパン酸、 —1—inole) Propanic acid,
38) 3— (5— （2— （2— (1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン ー1一ィル） 一5—メチルチアゾール一4一ィル） エトキシ） 一3， 4—ジ ヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、  38) 3- (5- (2- (2- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-11-yl) -1,5-methylthiazole-14-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydro Naphthalene 1-yl) propanoic acid,
39) 5— （5— (2— (2— (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） 一 5—メチノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフ タレン一 1—ィノレ) ペンタン酸、 39) 5— (5— (2— (2— (1,3-dioxindan-5-yl) -1-5-methinoleoxazo-one 4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 1-inole) Pentanoic acid,
40) 2, 2—ジメチノレ一 3— (5- (2- (2— (6—ジメチルァミノ ピリジン一3—ィル） 一 5—メチルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフダレン一 1一ィル） プロパン酸、  40) 2,2-Dimethinole-3- (5- (2- (2- (6-dimethylaminopyridin-13-yl) -1-5-methyloxazole-14-yl) ethoxy) 1-3,4- Dihydronaphdalene (11-yl) propanoic acid,
41) 2， 2—ジメチノレー 3— （5— （2— (2— (6 - (ピリジン一 1 一ィル） ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルォキサゾール一4—ィル） エト キシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、  41) 2,2-Dimethinolee 3— (5— (2— (2— (6— (Pyridine-1-11yl) Pyridine-13-yl) -1-5-Methyloxazole-14-yl) Xy) 1,3-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid,
42) 2, 2—ジメチルー 3— (5— (2- (2— （6— (モルホリン一 4—イスレ） ピリジン一 3—ィ/レ） 一 5—メチノレオキサゾ一/レー 4ーィノレ） ェ トキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、 43) 2， 2—ジメチル一 3— （5— (2— (2— （6—メチルピリジン —3—ィル） 一5—メチルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） 一3， 4— ジヒドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、 42) 2,2-Dimethyl 3- (5- (2- (2- (6- (Morpholine-14-isle) Pyridine-13- / re) -1-5-Methinoleoxazo-1 / le 4-inole) ethoxy 3,4-dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid, 43) 2,2-Dimethyl-1- (5- (2- (2- (6-methylpyridine-3-yl) -15-methyloxazole-41-yl) ethoxy) 1,3,4- Dihydronaphthalene-1-yl) propanoic acid,
44) 2， 2—ジメチルー 3— (5 - (2— (2— (モルホリン一 4 { ノレ） 一5—メチルチアゾールー 4—ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナ フタレン一 1一ィル） プロパン酸、  44) 2,2-Dimethyl-3- (5- (2- (2- (morpholine- 1 4 {norre) -15-methylthiazole-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-11-yl) Propanoic acid,
45) 2, 2—ジメチル一 3— （5— (2— (2— （ピペリジン一 1ーィ ノレ） 一 5—メチノレチアゾ一/レー 4ーィノレ） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナ フタレン一 1—ィノレ） プロパン酸、  45) 2,2-Dimethyl-1- (5- (2- (2- (piperidine-1-1-inole) -1-5-methinolethiazo-1 / le 4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-inole ) Propanoic acid,
46) 2， 2—ジメチノレー 3— (5— （2— (2— (チオモルホリン一 4 ーィ /レ） 一 5—メチルチアゾ一/レー 4—ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒド ロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸、 46) 2,2-Dimethinolee 3- (5- (2- (2- (thiomorpholine 1-4-yl) / le-1-5-Methylthiazo-1 / le 4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene 11) propanoic acid,
47) 2—エトキシ一 3— (5— （2— (2- (4—メチルビペラジン一 1一ィル） 一 5—メチルチアゾーノレ一 4—ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒ ドロナフタレン一 1—ィル） プロパン酸、 または  47) 2-Ethoxy-1- (5- (2- (2- (4-Methylbiperazine-1-11yl) -1-5-Methylthiazono-1-yl-4 Ethyl) Ethoxy) 1,3,4-Dihydrodronaphthalene-1 1-yl) propanoic acid, or
48) 2—エトキシ一 3— (5— (2- (2— （ピペリジン一 1一ィル） — 5—メチノレチアゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタ レン一 1—ィル） プロパン酸である請求の範囲 4記載のジヒドロナフタレン 誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩。  48) 2-Ethoxy-1 3- (5- (2- (2- (piperidine-11-yl)-5-methynolethiazolone-1-ynole) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1 1- 5. The dihydronaphthalene derivative compound according to claim 4, which is propanoic acid, or a non-toxic salt thereof.
11. 化合物が 11. The compound
1) 2— (5— (2— (2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) 一 5— メチルチアゾール一4—ィル） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1一イスレ） エタノーノレ、  1) 2— (5— (2— (2— (4-methylbiperazine-1-yl) -1-5-methylthiazole-4-yl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1)
2) 2— （5— (2— （2— （ピペリジン一 1一ィル） 一5—メチルチア ゾーノレ一 4—イスレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィノレ） ェタノ一ノレ、 2) 2— (5— (2— (2— (piperidine-1-11-yl) -15-methylthia-zone-4- (isyl) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1--1-inole) Etano
3) 2 - (5— (2- (2 - (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） 一 5— メチノレチアゾール一4—ィル） エトキシ） 一3， 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアルデヒド、 または  3) 2- (5 -— (2- (2-(4-methylbiperazine-1-yl) -1-5-methinolethiazol-14-yl) ethoxy) -1,3-dihydronaphthalene-1— Yl) acetaldehyde, or
4) 2— （5— （2— (2— (ピペリジン一 1—ィル） 一5—メチルチア ゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィノレ） ァセトアルデヒドである請求の範囲 5記載のジヒドロナフタレン誘導体化合 物、 またはそれらの非毒性塩。 4) 2— (5— (2— (2— (piperidin-1-yl) -15-methylthiazonenor-4-inole) ethoxy) 1,3,4-dihydronaphthalene-1-1-inole) Acetaldehyde 5. The dihydronaphthalene derivative compound according to item 5, or a non-toxic salt thereof.
12. 化合物が 12. The compound
1) 3- (5- (2- (2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾール一4 ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸 · ェチルエステル、  1) 3- (5- (2- (2-Isopropyl-5-methyloxazole-14-inole) ethoxy) 1-3,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid / ethyl ester,
2) 2— (5— (2— （2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾール一4 ーィノレ） エトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1—ィル） 酢酸 'ェチ ノレエステノレ、  2) 2— (5— (2— (2-Isopropyl-5-methyloxazole-14-inole) ethoxy) -1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) acetic acid
3) 2， 2—ジメチル一 3— (5 - (2— （2—イソプロピル一 5—メチ スレオキサゾ一ノレ一 4一イスレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1 ーィ/レ） プロパン酸'メチルエステル、  3) 2,2-Dimethyl-1- (5-(2- (2-isopropyl-1-5-methythresoxazo-1-ole-4-1-isole) ethoxy) -1,3,4-Dihydronaphthalene-1--1-propaneic acid 'Methyl ester,
4) 3- (5- (2- (2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾールー 4 —ィノレ） エトキシ） 一3， 4ージヒドロナフタレン一 1一ィル） プロパン酸、 5) 2, 2—ジメチル一 3— (5— (2— （2—イソプロピル一 5—メチ ノレォキサゾーノレ一 4ーィノレ） エトキシ） 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1 ーィノレ） プロパン酸、 または 4) 3- (5- (2- (2-Isopropyl-5-methyloxazole-4-ethoxy) ethoxy) -13,4-dihydronaphthalene-11-yl) propanoic acid, 5) 2,2- Dimethyl-1- (5- (2- (2-Isopropyl-1-5-methylinolexazonore-1-inole) ethoxy) -1,3-Dihydronaphthalene-1-inole) propanoic acid, or
6) 2—エトキシ一 3— (5- (2— （ 2—イソプロピノレー 5—メチノレオ キサゾ一 — 4—ィ /レ） エトキシ） 一3, 4—ジヒドロナフタレン一 1ーィ ル）プロパン酸である請求の範囲 6記載のジヒドロナフタレン誘導体化合物、 またはそれらの非毒性塩。 6) 2-Ethoxy-1- (5- (2- (2-Isopropynolee 5-methinoleoxazole-1—4-y / re) ethoxy) 1,3,4-Dihydronaphthalene-1 7. The dihydronaphthalene derivative compound according to claim 6, which is propanoic acid, or a non-toxic salt thereof.
13. 化合物が 13. If the compound
1) 2- (5- (2- (2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾール一4 —ィノレ） エトキシ） 一 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 1—ィル） エタノール、 または  1) 2- (5- (2- (2-Isopropyl-5-methyloxazole-14-inole) ethoxy) 1-3,4-dihydrodronaphthalene-1-yl) Ethanol, or
2) 2- (5- (2- (2—イソプロピル一 5—メチルォキサゾール一4 —ィノレ） エトキシ） 一3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 1—ィル） ァセトアル デヒドである請求の範囲 7記載のジヒドロナフタレン誘導体化合物、 または それらの非毒性塩。  2) Claims which is 2- (5- (2- (2-isopropyl-l-5-methyloxazole-14-inole) ethoxy) -l, 4-dihydrodronaphthalene-l-yl) acetoaldehyde Or the non-toxic salt thereof.
14. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示されるジヒドロナフタレン誘導 体化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するペルォキシソ —ム増殖薬活性化受容体 （PPAR) 制御剤。 14. A peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) regulator comprising a dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a nontoxic salt thereof as an active ingredient.
15. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示されるジヒドロナフタレン誘導 体化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するペルォキシソ ーム増殖薬活性化受容体 （PPAR) および y型制御剤。 15. A peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) containing a dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) described in claim 1 or a nontoxic salt thereof as an active ingredient and y-type control Agent.
16. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示されるジヒドロナフタレン誘導 体化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するペルォキシソ ーム増殖薬活性化受容体 （PPAR) ひおよび γ型ァゴニス ト。 16. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) and γ-type containing a dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a non-toxic salt thereof as an active ingredient. Agonist.
17. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示されるジヒドロナフタレン誘導 体化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する、 血糖降下剤 よび/または脂質低下剤。 17. A hypoglycemic agent comprising a dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a non-toxic salt thereof as an active ingredient And / or lipid lowering agents.
1 8 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示されるジヒドロナフタレン誘導 体化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する、 糖尿病、 肥 満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常 疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾 患の予防および Zまたは治療剤。 18. A composition comprising the dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a non-toxic salt thereof as an active ingredient, comprising diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, and high cholesterol. A prophylactic and / or therapeutic agent for metabolic disorders such as lipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, and ischemic heart disease.
1 9 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示されるジヒドロナフタレン誘導 体化合物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する、 HD Lコレ ステロール上昇剤、 L D Lコレステロ一 およぴ /または V L D Lコレステ 口一ノレの減少剤、 糖尿病およぴ/またはシンドローム Xのリスクファクター 軽減剤。 19. An HDL cholesterol-elevating agent, LDL cholesterol and / or a dihydronaphthalene derivative compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a nontoxic salt thereof as an active ingredient. Or VLDL Cholester Oral Reducing Agent, Diabetes and / or Syndrome X Risk Factor Reducing Agent.
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