WO2002039981A1 - Microgranules a base de principe actif et leur procede de fabrication - Google Patents

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WO2002039981A1
WO2002039981A1 PCT/FR2001/003584 FR0103584W WO0239981A1 WO 2002039981 A1 WO2002039981 A1 WO 2002039981A1 FR 0103584 W FR0103584 W FR 0103584W WO 0239981 A1 WO0239981 A1 WO 0239981A1
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WO
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core
active principle
binding agent
microgranule
coated
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PCT/FR2001/003584
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Etienne Bruna
Edouard Gendrot
Gérard Cousin
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Ethypharm
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    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Definitions

  • the invention relates to a microgranule consisting of a coated nucleus comprising at least one active principle. It also relates to the process for manufacturing said micro granule as well as to pharmaceutical compositions incorporating a plurality of said microgranule.
  • the document WO 95/22319 describes a method of manufacturing by extrusion / spheronization of fine particles based on active principle.
  • the fine particles obtained have a size between 50 ⁇ m and 1 mm.
  • the examples describe particles of size equal to 300 ⁇ m comprising up to 72% of active principle in the presence of at least three excipients including in particular an extrusion agent.
  • these same examples and in particular the formulation 1 c shows that this process does not make it possible to obtain fine particles of this order of size with a high concentration of active principle, equal to 95%.
  • the fine particles obtained at the end of the process have a surface which is too irregular to allow satisfactory subsequent treatment, the coating aiming to mask the taste of the active principle requiring, for example, a high coating rate.
  • microgranules designated here by the expression "fine granules". It is indicated that at least 75% of the population of microgranules has a size of between 1 and 500 ⁇ m. No information is given concerning the concentration of active principle within the microgranule.
  • microgranules of active principle and 'in particular of ferritin as well as their manufacturing process.
  • These microgranules consist of a core comprising a first coating obtained by spraying an aqueous suspension of active principle, the cohesion of said first coating with the core being ensured by uniform dispersion, between each spraying step, of small quantities of talc ( see in particular page 7, example 3).
  • the core thus coated also has a second coating, the nature of which depends on the release characteristics of the
  • the core itself can have two different shapes.
  • the core consists exclusively of inert material, for example of the sucrose type.
  • the core is in the form of a granule based on binding agent (for example starch) and active principle in proportions of 50/50.
  • the manufacturing process and the microgranule thus obtained have a number of drawbacks.
  • this requires at least four stages, which are the manufacturing of the core, then, alternatively, the application of the first coating, and the dispersion of talc and finally the application of the second coating.
  • Such a process is particularly long and cannot be carried out continuously.
  • the cohesion of the first coating on the core is not always homogeneous, leading to coated cores having an irregular surface and thereby increasing the amount of material necessary for the second coating.
  • the microgranule it is indicated that the core before coating has a size of between 0.3 and 0.5 millimeters (see examples) for a concentration of active principle representing only 50% of the mass of the core .
  • the first problem which the invention proposes to solve is to provide microgranules, the core of which, before coating the functional layer or layers, conferring on the microgranule the characteristics of release of the active principle and / or masking of desired taste, is as concentrated as possible in active ingredient.
  • the second problem which the invention proposes to solve is to provide a microgranule, the core of which, before coating of the functional layer or layers, is substantially spherical so as to decrease its specific surface and thus reduce the quantity of material necessary for the 'subsequent coating.
  • the third problem which the invention proposes to solve is to provide a microgranule, the core of which, before coating of the functional layer or layers, has the smallest possible size, advantageously a median size of less than 500 ⁇ m.
  • the invention therefore relates to a microgranule consisting of a core coated with at least one coating layer, said coated core comprising at least one active principle.
  • This microgranule is characterized in that the core and said coating layer each contain between 80 and 95%, by weight of active principle, the complement to 100% consisting of at least one binding agent, and in that the coated core has a substantially spherical shape.
  • the core and the coating layer each contain between 85 and 93%, advantageously 90% by weight of active principle.
  • the complement to 100% by weight of the core and the coating layer consists exclusively of a binding agent.
  • binding agent will be determined as a function not only of its capacity to bind the particles of active principle to each other within the coated core but also of the desired functional characteristics of the coated core, whether in the presence or in the presence of absence of subsequent functional coating.
  • functional characteristics is meant in particular but not limited to, the taste masking properties and / or release (modified or not) of the active principle.
  • the microgranule of the invention already has specific characteristics thus making it possible to reduce the thickness of the subsequent coating and therefore the size of the final microgranule.
  • the binding agent is chosen from the group comprising ethyl cellulose,
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • acrylic polymers methacrylic polymers, amonio-methacrylate copolymer, polyacrylate, metacrylic acid copolymer and polyvinylpyrrolidone.
  • the binding agent contained in the coating layer and that contained in the core can be identical or different.
  • Another objective of the invention is to reduce the size of the coated microgranule before coating of the possible subsequent functional layer.
  • the high titer of the microgranules of the invention makes it possible to partially fulfill this objective.
  • the size of the particles of active principle varies between 10 and 30 ⁇ .
  • the size of the coated microgranules of the invention before possible subsequent coating is less than 500 ⁇ m, advantageously between 200 and 300 ⁇ m.
  • the coated core constituting the microgranule of the invention may comprise an additional functional coating, generally of polymeric origin, the nature of which will depend on the desired characteristics of the final formulation and in particular of taste masking and / or of modified or unmodified release of active principle.
  • the microgranules of the invention also have the advantage of being substantially spherical, thus having a reduced specific surface making it possible to coat a subsequent layer of raw material in reduced quantities compared to microgranules known from the prior art.
  • This subsequent layer preferably comprises a polymer, the application of which on the microgranules will make it possible to achieve the desired final characteristics.
  • microgranules of the invention can be used in different dosage forms such as in particular sachets, capsules, liquid suspensions, dry suspensions intended for an extemporaneous reconstitution. They can also enter into the composition of orodispersible tablets or not.
  • the reduced size of the microgranules of the invention makes it possible to reduce the proportion of compression excipients (for example diluents) necessary for obtaining a homogeneous mixture before compression, which makes it possible to have a final shape. smaller in size and weight compared to known tablets of the same type and also to reduce the compressive forces.
  • the invention relates more particularly to tablets of the multiparticulate type with rapid disintegration such as those described by the Applicant in document FR-A-2 679 451, and of the type with rapid hydrodispersibility (fast dispersible) comprising the microgranules previously described.
  • the subject of the invention is also the process for manufacturing the microgranules described above, according to which: in a first step, a solution of granulation comprising at least one binding agent in a solvent until a nucleus is obtained; 4 then, in a second step, the core formed by spraying is coated with a suspension or coating solution based on particles of active principle and 5 of binding agent, the coated core obtained then having a substantially spherical shape.
  • a step of drying the cores obtained is inserted between the first and the second step. 10
  • the process can be carried out continuously or discontinuously.
  • the solvent in which the binding agent is dissolved will be determined according to the very nature of the binding agent and will be chosen from aqueous or organic solvents, alone or in combination.
  • the size of the particles of active principle used in the first step is between 10 and 30 micrometers, advantageously 25 micrometers, while the size of the particles of active principle used in the second step is between 10 and 20 micrometers, advantageously less than 15 micrometers.
  • particle sizes of active ingredient can be obtained by any process known to those skilled in the art, in particular micronization or grinding.
  • the size of the particles of active principle used in the first step is identical to the size of those used in the second step.
  • the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during the first and second steps, advantageously equal to 90/10. Consequently, the active ingredient / binding agent ratio is constant during
  • 35 second stage can be stopped as soon as the desired size of the microgranule, less than
  • a third step at least one additional coating solution is sprayed, the composition of which is chosen as a function of the taste masking and / or release of active principle characteristics desired.
  • the process of the invention is carried out in a fluidized air bed, advantageously by the bottom spray technique.
  • the parameters of the fluidized bed do not have any particular characteristics and will be adjusted in the usual manner by a person skilled in the art.
  • 1,200 g of micronized ibuprofen (25 ⁇ ) and 120 g of HPMC 606 are mixed together in 3,080 g of purified water, still stirring until complete dissolution of hydroxypropyl methylcellulose.
  • ibuprofen with a particle size equal to 25 micrometers 400 g are introduced into a fluidized bed device of the GLATT GPCG 1 type equipped with a Bottom Spray tank while maintaining the active principle at a temperature sufficient to avoid sticking while keeping the mass moist. .
  • the granulation solution prepared above is then sprayed until a nucleus having a median particle size of approximately 100 micrometers is obtained.
  • the coating suspension based on active principle is sprayed continuously until a granule having a median particle size of between 250 and 300 micrometers is obtained.
  • a polymer dispersion of ethyl cellulose and HPMC and syloid is applied to the coated core in order to mask the taste of the active principle.
  • Example 1 is repeated, replacing the HPMC with Eudragit ® E 100 and the purified water with Ethanol.
  • Eudragit ® is chosen as a binding agent, but also for its function as an agent masking the taste of the active principle, while allowing its immediate release. This therefore makes it possible to improve the masking of taste from the granulation stage, before the optional stage of functional coating.
  • a 5% (w / w) PNP K90 granulation solution is prepared in ethanol.
  • the granulation solution previously obtained is then sprayed. After the core thus formed has dried, the coating suspension based on active principle is sprayed continuously until a granule having a median particle size of approximately 257 ⁇ m is obtained.
  • the coated cores are sprayed with a 12.5% (w / w) polymeric solution of Eudragit ® El 00 (manufactured by Rohm) in ethanol.
  • the equivalent of 10% (w / w calculated as dry polymer) of the mass of the coated cores is applied for the masking of taste.
  • coated microgranules whose coated core has a very small size, less than 300 micrometers, facilitating the functional coating and subsequent shaping.

Abstract

Microgranule constitué d'un noyau enrobé d'au moins une couche d'enrobage, ledit noyau enrobé comprenant au moins un principe actif, caractérisé en ce que le noyau et ladite couche d'enrobage contiennent chacun entre 80 et 95% en poids de principe actif, le complément ô 100 % étant constitué par au moins un agent liant, et en ce que le noyau enrobé présente une forme sensiblement sphérique.Procédé de fabrication.

Description

MICROGRANULES A BASE DE PRINCIPE ACTIF ET LEUR PROCEDE DE FABRICATION
L'invention concerne un microgranule constitué d'un noyau enrobé comprenant au moins un principe actif. Elle se rapporte également au procédé de fabrication dudit micro granule de même qu'aux compositions pharmaceutiques intégrant une pluralité dudit microgranule.
Le document WO 95/22319 décrit un procédé de fabrication par extrusion/sphéronisation de fines particules à base de principe actif. Les fines particules obtenue ont une taille comprise entre 50 μm et 1 mm. En particulier, les exemples décrivent des particules de taille égale à 300 μm comprenant jusqu'à 72% de principe actif en présence d'au moins trois excipients dont notamment un agent d'extrusion. En outre, ces mêmes exemples et notamment la formulation 1 c montre que ce procédé ne permet pas d'obtenir de fines particules de cet ordre de taille avec une concentration en principe actif élevée, égale à 95%. Enfin, les fines particules obtenues à l'issue du procédé présentent une surface trop irrégulière pour permettre un traitement ultérieur satisfaisant, l'enrobage visant à masquer le goût du principe actif nécessitant, par exemple, un taux élevé d'enrobage.
Le document EP-A-443572 décrit une composition d'enrobage susceptible d'être
' appliquée sur différentes formes et en particulier des microgranules désignés ici par l'expression « fine granules ». Il est indiqué qu'au moins 75% de la population de microgranules présente une taille comprise entre 1 et 500 μm. Aucune information n'est donnée concernant le concentration en principe actif au sein du microgranule.
Le document FR-A-2 419 722 décrit des microgranules de principe actif et ' notamment de ferritine ainsi que leur procédé de fabrication. Ces microgranules sont constitués d'un noyau comportant un premier enrobage obtenu par pulvérisation d'une suspension aqueuse de principe actif, la cohésion dudit premier enrobage avec le noyau étant assurée par dispersion uniforme, entre chaque étape de pulvérisation, de petites quantités de talc (voir notamment page 7, exemple 3). Le noyau ainsi enrobé présente en outre un second enrobage, dont la nature est fonction des caractéristiques de libération du
' principe actif souhaité. En pratique, le noyau proprement dit peut présenter deux formes différentes. Ainsi, dans une première forme de réalisation, le noyau est exclusivement constitué de matière inerte, par exemple du type saccharose. Dans une seconde forme de réalisation (exemple 3), le noyau se présente sous forme d'un granule à base d'agent liant (par exemple amidon) et de principe actif dans des proportions de 50/50.
Le procédé de fabrication et le microgranule ainsi obtenu présentent un certain nombre d'inconvénients. S 'agissant tout d'abord du procédé de fabrication, celui-ci nécessite au moins quatre étapes, qui sont la fabrication du noyau, puis, alternativement, l'application du premier enrobage, et de la dispersion de talc et enfin l'application du second enrobage. Un tel procédé est particulièrement long et ne peut être conduit en continu. En outre, la cohésion du premier enrobage sur le noyau n'est pas toujours homogène conduisant à des noyau enrobés présentant une surface irrégulière et augmentant de ce fait la quantité de matière nécessaire au second enrobage. S 'agissant du microgranule en tant que tel, il est indiqué que le noyau avant enrobage présente une taille comprise entre 0,3 et 0,5 millimètres (voir exemples) pour une concentration en principe actif représentant seulement 50% de la masse du noyau.
Dès lors, le premier problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir des microgranules dont le noyau, avant enrobage de la ou des couches fonctionnelles conférant au microgranule les caractéristiques de libération du principe actif et/ou de masquage de goût souhaitées, soit le plus concentré possible en principe actif.
Le second problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir un microgranule, dont le noyau, avant enrobage de la ou des couches fonctionnelles, soit sensiblement sphérique de manière à diminuer sa surface spécifique et ainsi réduire la quantité de matière nécessaire à l'enrobage ultérieur.
Le troisième problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir un microgranule, dont le noyau, avant enrobage de la ou des couches fonctionnelles, présente une taille la plus faible possible, avantageusement une taille médiane inférieure à 500 μm.
L'invention a donc pour objet un microgranule constitué d'un noyau enrobé d'au moins une couche d'enrobage, ledit noyau enrobé comprenant au moins un principe actif.
Ce microgranule se caractérise en ce que le noyau et ladite couche d'enrobage contiennent chacun entre 80 et 95%, en poids de principe actif, le complément à 100% étant constitué par au moins un agent liant, et en ce que le noyau enrobé présente une forme sensiblement sphérique.
En dessous d'une concentration de 80 % en principe actif, le titre du microgranule n'est pas suffisant et la proportion d'agent liant est trop importante, conduisant à augmenter la taille du microgranule. Pour une concentration supérieure à 95 %, la cohésion entre les particules de principe actif n'est pas satisfaisante du fait de la trop faible proportion d'agent liant.
Dans un mode de réalisation préféré, le noyau et la couche d'enrobage contiennent chacun entre 85 et 93 %, avantageusement 90 % en poids de principe actif.
Dans une forme de réalisation avantageuse, le complément à 100 % en poids du noyau et de la couche d'enrobage est constitué exclusivement d'un agent liant.
Le choix de l'agent « liant » sera déterminé en fonction non seulement de sa capacité à lier les particules de principe actif entre elles au sein du noyau enrobé mais également des caractéristiques fonctionnelles du noyau enrobé souhaitées, que ce soit en présence ou en l'absence d'enrobage fonctionnel ultérieur. Par l'expression « caractéristiques fonctionnelles », on désigne notamment mais de façon non limitative, les propriétés de masquage de goût et/ou de libération (modifiée ou non) du principe actif.
Ces caractéristiques dépendent :
• d'une part, des caractéristiques physico-chimiques de l'agent liant utilisé (solubilité, perméabilité, température de transition vitreuse, ...) ;
• et d'autre part, de la nature du principe actif (solubilité, amertume, ...).
En d'autres termes, avant tout enrobage ultérieur fonctionnel, le microgranule de l'invention présente déjà des caractéristiques spécifiques permettant ainsi de réduire l'épaisseur de l'enrobage ultérieur et donc la taille du microgranule final.
En pratique, l'agent liant est choisi dans le groupe comprenant l'éthyl cellulose,
' l'hydroxypropylcellulose (HPC), la carboxyméthyl cellulose (CMC), rhydroxypropylméthylcellulose (HPMC), les polymères acryliques, les polymères méthacryliques, le copolymère amonio-méthacrylate, le polyacrylate, le copolymère acide métacrylique et la polyvinylpyrrolidone.
Selon une autre caractéristique, l'agent liant contenu dans la couche d'enrobage et celui contenu dans le noyau peuvent être identiques ou différents.
Comme déjà dit, un autre objectif de l'invention est de réduire la taille du microgranule enrobé avant enrobage de la couche fonctionnelle ultérieure éventuelle. Le titre élevé des microgranules de l'invention permet de remplir partiellement cet objectif. Pour réduire davantage encore la taille des microgranules, la taille des particules de principe actif varie entre 10 et 30 μ.
En pratique, la taille des microgranules enrobés de l'invention avant enrobage ultérieur éventuel est inférieure à 500 μm,avantageusement comprise entre 200 et 300 μm.
Bien entendu et comme déjà dit, le noyau enrobé constitutif du microgranule de l'invention peut comporter un enrobage fonctionnel supplémentaire, en général d'origine polymérique, dont la nature sera fonction des caractéristiques souhaitées de la formulation finale et notamment de masquage de goût et/ou de libération modifiée ou non de principe actif.
Du fait du procédé spécifique d'obtention qui sera décrit par la suite, les microgranules de l'invention ont en outre l'avantage d'être sensiblement sphériques, présentant ainsi une surface spécifique réduite permettant d'enrober une couche ultérieure de matière première dans des quantité réduites par rapport aux microgranules connus de l'art antérieur. Cette couche ultérieure comprend préférentiellement un polymère dont l'application sur les microgranules permettra d'atteindre les caractéristiques finales souhaitées.
Par ailleurs, les microgranules de l'invention peuvent être utilisés sous différentes formes galéniques tels que notamment sachets, gélules, suspensions liquides, suspensions sèches destinées à une reconstitution extemporanée. Ils peuvent également entrer dans la composition de comprimés orodispersibles ou non. A ce titre la taille réduite des microgranules de l'invention permet de diminuer la proportion d'excipients de compression (par exemple les diluants) nécessaire à l'obtention d'un mélange homogène avant compression, ce qui permet d'avoir une forme finale de taille et de poids plus faibles au regard des comprimés connus du même type et de diminuer également les forces de compression.
A ce titre, l'invention concerne plus particulièrement des comprimés du type multiparticulaires à délitement rapide tels que ceux décrits par le Demandeur dans le document FR-A-2 679 451, et du type à hydrodispersibilité rapide (fast dispersible) comprenant les microgranules précédemment décrits.
L'invention a également pour objet le procédé de fabrication des microgranules précédemment décrit selon lequel : dans une première étape, on pulvérise sur les particules individualisées de principe actif maintenues en suspension dans un lit d'air fluidisé, une solution de granulation comprenant au moins un agent liant dans un solvant jusqu'à obtention d'un noyau ; 4 puis, dans une seconde étape, on enrobe le noyau formé par pulvérisation d'une suspension ou solution d'enrobage à base de particules de principe actif et 5 d'agent liant, le noyau enrobé obtenu présentant alors une forme sensiblement sphérique.
Dans une forme de réalisation avantageuse, on intercale entre la première et la seconde étape une étape de séchage des noyaux obtenus. 10
Selon une autre caractéristique, le procédé peut être conduit en continu ou discontinu.
Bien entendu, le solvant dans lequel est dissous l'agent liant sera déterminé en 15 fonction de la nature même de l'agent liant et sera choisi parmi les solvants aqueux ou organiques, seuls ou en combinaison.
Pour résoudre le problème posé d'obtenir des noyaux enrobés dont la taille est la plus faible possible en tout cas inférieure à 500 micromètres, de préférence inférieure à 20 350 micromètres, la taille des particules de principe actif mise en oeuvre dans la première étape est comprise entre 10 et 30 micromètres, avantageusement 25 micromètres, tandis que la taille des particules de principe actif mises en œuvre dans la seconde étape est comprise entre 10 et 20 micromètres, avantageusement inférieure à 15 micromètres.
25 Bien entendu, de telles tailles de particules de principe actif peuvent être obtenues par tous procédés connus de l'homme du métier, notamment micronisation ou broyage.
Dans une forme de réalisation avantageuse, la taille des particules de principe actif mises en oeuvre dans la première étape est identique à la taille de celles mises en oeuvre 30 dans la seconde étape.
Pour contrôler au cours du procédé de fabrication la taille des microgranules en fonction du titre en principe actif, le rapport principe actif/agent liant est constant durant les première et seconde étapes, avantageusement égal à 90/10. En conséquence, la
35 seconde étape pourra être stoppée dès que la taille souhaitée du microgranule, inférieure à
500 μm, sera atteinte. Selon une autre caractéristique, dans une troisième étape, on pulvérise au moins une solution d'enrobage supplémentaire, dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de goût et /ou de libération de principe actif souhaitée.
Comme déjà dit, le procédé de l'invention est conduit en lit d'air fluidisé, avantageusement par technique bottom spray. Les paramètres du lit fluidisé (pression, débit de pulvérisation, etc..) ne présentent pas de caractéristiques particulières et seront ajustés de manière usuelle par l'homme du métier.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants donnés à titre illustratif et non limitatif.
Exemple 1 : Fabrication de microgranules d'ibuprofène
a) Composition du noyau enrobé
- Ibuprofène 1 600 g
- HPMC 606* 160 g
* fabriqué par SHLN-ETSU
b) Préparation des solutions de granulation et suspension d'enrobage
- Solution de granulation
On introduit 40 g d'HPMC 606 dans 360 g d'eau purifiée en agitant jusqu'à dissolution complète de l'hydroxyméthylpropylcellulose.
- Suspension d'enrobage
On mélange ensemble 1 200 g d'ibuprofène micronisé (25 μ) et 120 g d'HPMC 606 dans 3 080 g d'eau purifiée toujours en agitant jusqu'à dissolution complète de rhydroxypropylméthylcellulose.
c) Fabrication du noyau enrobé
On introduit 400 g d'ibuprofène de granulométrie égale à 25 micromètres dans un appareil à lit fluidisé du type GLATT GPCG 1 équipé d'une cuve Bottom Spray en maintenant le principe actif à une température suffisante pour éviter le collage tout en maintenant la masse humide. On pulvérise ensuite la solution de granulation préparée précédemment jusqu'à obtention d'un noyau présentant une granulométrie médiane d'environ 100 micromètres.
Après séchage du noyau ainsi formé, on pulvérise la suspension d'enrobage à base de principe actif en continu jusqu'à obtention d'un granulé présentant une granulométrie médiane comprise entre 250 et 300 micromètres.
d) Enrobage fonctionnel
On applique une dispersion polymère d'éthyl cellulose et HPMC et syloïd sur le noyau enrobé afin de masquer le goût du principe actif.
EXEMPLE 2 : Fabrication de microgranules de tinidazole
a) Composition du noyau enrobé
- Tinidazole 1 600 g
- Eudragit ® E 100 160 g
b) Fabrication du novau enrobé
On répète l'exemple 1 en remplaçant l'HPMC par de l'Eudragit ® E 100 et l'eau purifiée par de l'Ethanol
L'Eudragit ® est choisi comme agent liant, mais aussi pour sa fonction d'agent masquant le goût du principe actif, tout en permettant une libération immédiate de celui- ci. Ceci permet dès lors d'améliorer le masquage de goût dès l'étape de granulation, avant l'étape éventuelle d'enrobage fonctionnel.
EXEMPLE 3 : Fabrication de microgranules de doxycycline
a) Composition du noyau enrobé
- doxycycline 15 kg
- PNP K90 1,5 kg b) Préparation des solutions de granulation et suspension d'enrobage
- Solution de granulation
On préparation une solution de granulation de PNP K90 à 5 % (p/p) dans l'éthanol.
- Suspension d'enrobage
On prélève 25 kg de la solution de PNP K90 à 5 % dans l'éthanol précédemment obtenu à laquelle on ajoute 10 kg de doxycycline (10 μ) dans 23,75 kg d'éthanol.
c) Fabrication du noyau enrobé
On introduit 5 kg de doxycycline (10 μ) dans un appareil à lit d'air fluidisé du type GLATT GPCG5 équipé d'une cuve bottom spray et d'une buse 12".
On pulvérise ensuite la solution de granulation précédemment obtenue. Après séchage du noyau ainsi formé, on pulvérise la suspension d'enrobage à base de principe actif en continu jusqu'à obtention d'un granulé présentant une granulométrie médiane d'environ 257 μm.
d) Enrobage fonctionnel
On pulvérise sur les noyaux enrobés une solution polymérique d'Eudragit ® El 00 (fabriqué par Rohm) à 12,5 % (p/p) dans l'éthanol. On applique l'équivalent de 10 % (p/p calculé en polymère sec) de la masse des noyaux enrobés pour le masquage de goût.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortent bien de la description.
On notera notamment la possibilité de fabriquer des microgranules enrobés dont le noyau enrobé présente une taille très faible, inférieure à 300 micromètres, facilitant l'enrobage fonctionnel et la mise en forme ultérieurs.

Claims

REVENDICATIONS
1/ Microgranule constitué d'un noyau enrobé d'au moins une couche d'enrobage, ledit noyau enrobé comprenant au moins un principe actif, caractérisé en ce que le noyau et ladite couche d'enrobage contiennent chacun entre 80 et 95% en poids de principe actif, le complément à 100 % étant constitué par au moins un agent liant, et en ce que le noyau enrobé présente une forme sensiblement sphérique, dont la taille médiane est inférieure à 500 μm.
2/ Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que le complément à 100% en poids du noyau et de la couche d'enrobage constitué exclusivement d'un agent liant.
3/ Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent liant contenu dans le noyau et l'agent liant contenu dans ladite couche d'enrobage sont identiques.
4/ Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent liant contenu dans le noyau et l'agent liant contenu dans ladite couche d'enrobage sont différents.
5/ Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent liant est choisi dans le groupe comprenant l'éthyl cellulose, l'hydroxypropylcellulose (HPC), la carboxyméthylcelïulose (CMC), rhydroxypropylméthylcellulose (HPMC), les polymères acryliques, les polymères méthacryliques, le copolymère amonio-méthacrylate, le polyacrylate, le copolymère acide métacrylique et la polyvinylpyrrolidone.
61 Microgranule selon la revendication 1, caractérisée en ce que la taille des particules de principe actif varie entre 10 et 30 μm.
7/ Microgranule selon la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau enrobé comporte une couche fonctionnelle supplémentaire, dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de goût et /ou de libération de principe actif souhaitée.
- 8/ Comprimé multiparticulaire à délitement rapide comprenant des microgranules objets de la revendication 1.
91 Comprimé à hydrodispersibilité rapide comprenant des microgranules objets de la revendication 1. 10/ Suspension sous forme sèche ou liquide comprenant les microgranules objet de la revendication 1.
11/ Gélule comprenant les microgranules objet de la revendication 1.
12/ Procédé de fabrication du microgranule objet de la revendication 1, selon lequel:
4 dans une première étape, on pulvérise sur les particules individualisées de principe actif maintenues en suspension dans un lit d'air fluidisé, une solution de granulation comprenant au moins un agent liant dans un solvant jusqu'à obtention d'un noyau ;
4 puis, dans une seconde étape, on enrobe le noyau formé par pulvérisation d'une suspension ou solution d'enrobage à base de particules de principe actif et d'agent liant, le noyau enrobé obtenu présentant alors une forme sensiblement sphérique.
13/ Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on intercale entre la première étape et la seconde étape, une étape de séchage des noyaux obtenus.
14/ Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la taille des particules de principe actif mises en oeuvre dans la première étape est comprise entre 10 et 30 micromètres, avantageusement 25 micromètres tandis que la taille des particules de principe actif mises en œuvre dans la seconde étape est comprise entre 10 et 20
, micromètres, avantageusement inférieure à 15 micromètres.
15/ Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la taille des particules de principe actif mises en oeuvre dans la première étape est identique à celle des particules mises en oeuvre dans la seconde étape.
, 16/ Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le rapport principe actif/agent liant est constant tout au long des première et seconde étapes.
17/ Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la seconde étape est conduite jusqu'à obtention de la taille souhaitée du microgranule enrobé. 18/ Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que dans une troisième étape, on pulvérise au moins une solution d'enrobage supplémentaire, dont la composition est choisie en fonction des caractéristiques de masquage de goût et /ou de libération de principe actif souhaitée.
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