WO2002002542A1 - Five-membered-ring compound - Google Patents

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WO2002002542A1
WO2002002542A1 PCT/JP2001/005540 JP0105540W WO0202542A1 WO 2002002542 A1 WO2002002542 A1 WO 2002002542A1 JP 0105540 W JP0105540 W JP 0105540W WO 0202542 A1 WO0202542 A1 WO 0202542A1
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unsubstituted
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atom
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Norio Fujiwara
Hitoshi Fujita
Fujio Antoku
Toshinari Sugasawa
Hajime Kawakami
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Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a novel five-membered compound or a salt thereof and a pharmaceutical use thereof. More specifically, the present invention relates to the specific in vivo living L-threor 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -N_ [3- (4-fluorophenyl) propyl] serinepyrrolidineamide
  • the present invention relates to a novel 5-membered ring compound or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, which binds to a binding site, inhibits infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes, and is thereby effective in treating various inflammations.
  • bronchial asthma is a type I allergic disease involving IgE antibodies, and the development of therapeutic agents has been promoted by considering the pathogenesis of mast cells and its role.
  • bronchial asthma is now considered an inflammatory disease of the respiratory tract, as seen in the opinion of the NI HZNH LBI, and bronchial asthma is referred to as "chronic epithelial exfoliated eosinophil-infiltrating bronchitis".
  • Globule is considered to be an inflammation of the respiratory tract formed by inflammatory cells centered on ⁇ lymphocytes (Miwa Misawa, J. Pharmaceutical Journal, 111, 193-194 (1998).
  • Inhaled steroids which are anti-inflammatory drugs, are used as the first-line drugs in Japan. and has set the guidelines (Makino Shotaira supervision, Japan allergy one Society, allergic disease treatment guidelines, P 3_65, life sciences Medellin, squid (1995)).
  • Steroids are positioned as the only silver bullet for severe bronchial asthma and atopic dermatitis, but have potent effects as well as side effects (hypertension, diabetes, obesity, immunosuppression, cataracts, mental disorders, skin atrophy, etc.) Has both.
  • Inhaled steroids have been developed to reduce such systemic side effects, but it is difficult to prove that steroids administered by inhalation do not circulate throughout the body. Concerns about the side effects inherent in steroids have not been dispelled.
  • side effects of inhaled steroids have been reported in the U.S. and Europe, and the US FDA has issued a warning document on the risk of side effects on inhaled steroids for the treatment of bronchial asthma and nasal steroids for the treatment of allergic rhinitis. (Konig, P., Allergol. Int., 49, 1-6 (2000)) 0
  • infiltration of eosinophils into lesions plays a major role not only in bronchial asthma but also in the onset of late-onset reactions and allergic dermatitis and rhinitis.
  • steroids are the only specific drugs for treating allergic diseases such as bronchial asthma by suppressing the infiltration and activation of eosinophils. I'm looking for a medical spot.
  • an antibody that suppresses eosinophilic inflammation
  • an antibody that neutralizes interleukin 5
  • interleukin 5 which causes the proliferation and differentiation of eosinophil precursor cells and prolongs the survival of mature eosinophils Neutralizing antibody
  • VLA-4 Very Late Antigen 4
  • CCR CCR
  • a receptor for eotaxin a chemokine specific to eosinophils that causes eosinophil migration
  • Small molecule antagonists against 3 Wells, TNC, et al.,
  • L-threo_3- (3,4-dihydroxyphenyl) -1-N- [3- (4-fluorophenyl) propyl] serinepyrrolidineamide has a function to suppress eosinophil migration.
  • An object of the present invention is to provide a compound which suppresses infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes and is effective as a therapeutic agent for various inflammations, and a drug containing the same.
  • SMBS is also expressed in rat lung membrane, and this knowledge and L-threau 3- (3, Properties of binding between 4-dihydroxyphenyl) -N- [3- (4-funoleolopheninole) propyl] serinepyrrolidineamide and [ 125 I] odosianopindolol (Sugasawa, T. et. al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997), WO 98/26065), and developed a new test method to suppress the onset of late-onset reactions. By screening various compounds using the method, it was found that certain 5-membered ring compounds bind to SMBS and suppress the infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes. The present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • [X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic heterocyclic group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic heterocyclic group, or one CON (R 6 ) R 7 .
  • R 6 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 7 represents a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted alkyl.
  • _N (R 6 ) R 7 may represent a cyclic imino group.
  • Y 1 is a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, one CO (CH 2 ) n —, —SO 2 (CH 2 ) n —, one CONH (CH 2 ) n —, one C SNH (CH 2 ) n — , Or one CO 2 O (CH 2 ) n —.
  • n an integer of 0 to 5.
  • the wavy lines indicate the (E) or (Z) configuration.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • Y 2 represents a substituted or unsubstituted alkylene or alkenylene.
  • R 5 is a hydrogen atom, or Represents a substituted or unsubstituted alkyl, or one N (R 4 ) R 5 may represent a cyclic imino group.
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group.
  • R 9 represents a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group.
  • R 1C) represents cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group.
  • R 11 represents a hydrogen atom or an alkyl.
  • R 12 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, or substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group.
  • one N (RH) R 12 may represent a cyclic imino group.
  • R 13 represents a hydrogen atom or alkyl.
  • R 14 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, or substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group.
  • _N (R 13 ) R 14 may represent a cyclic imino group.
  • R 15 represents a hydrogen atom or alkyl.
  • R 16 is hydrogen or substituted or Represents an unsubstituted alkyl. Or one: ⁇ (1 15) 1 16 may represent a cyclic Imino group]
  • N (R 4 ) R 5 is not amino, dialkylamino or acetylamino, or the 5-membered ring conjugate according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salts, or their prodrugs.
  • [X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted bicyclic heterocyclic group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted bicyclic heterocyclic group.
  • Y 1 is a single bond, a substituted or unsubstituted alkylene, a CO (CH 2 ) n —, or
  • Wavy lines indicate (E) or (Z) configuration.
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted bicyclic heterocyclic group.
  • Y 2 represents a substituted or unsubstituted alkylene or alkenylene.
  • R 4 represents a hydrogen atom, alkanoyl, aroyl, substituted or unsubstituted alkyl, alkyl rubamoyl, alkoxycarbonyl, alkylaminothiocarbinole, alkylsulfonyl, or substituted or unsubstituted arylsulfonyl.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl]
  • [X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 is a hydrogen atom; an alkyl; an alkyl substituted with a hydroxyl group, a halogen atom or an amino;
  • a bicyclic ring in which a 5- or 6-membered heterocyclic ring and a benzene ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom substituted with a group selected from a hydroxyl group are condensed. Represents a heterocyclic group.
  • R 2 is a hydrogen atom; an alkyl; an alkyl substituted with a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom or an amino;
  • Y 1 is a single bond; linear or branched — C s alkylene; linear or branched C i — C s alkylene substituted with a hydroxyl group, a halogen atom or an amino group; one CO (CH 2 ) n — _ S 0 2 (CH 2 ) n — (n represents an integer of 0 to 5).
  • R 3 is, Ariru
  • a 5- or 6-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom substituted with a group selected from a hydroxyl group and a hydroxyl group to a bicyclic ring in which a benzene ring and a benzene ring are fused Represents a tetracyclic group.
  • Y 2 is a linear or branched c 2 —c 5 alkylene
  • R 4 is a hydrogen atom; alkynyl; aroyl; alkyl; alkyl substituted with a group selected from a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, and an amino group; alkyl group; phenolic phenol; phenolic phenol; phenolic phenol Thiol olenoyl sulfonyl; aryl sulfonyl; or aryl sulfol substituted with alkyl.
  • R 5 represents a hydrogen atom; an alkyl; or an alkyl substituted with a group selected from a hydroxyl group and a halogen atom.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic heterocyclic group, _CON (R 6 ) R 7 , or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • [S! LY 1 is a substituted or unsubstituted alkylene, one CO (CH.) N —, -SO 2 (CH 2 ) n —, one CONH (CH 2 ) n —, one CSNH (CH 2 ) n —, or one COO (CH 2 ) n —, the 5-membered ring compound according to any one of (1) to (8) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • R 4 is a substituted or unsubstituted alkanoyl, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyl group rubamoyl, a substituted or unsubstituted alkylaminothiocarbonyl, or a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl [1] to [14] ], The five-membered compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • [Ring A represents a benzene ring or a pyridine ring.
  • m represents 2 or 3.
  • Y 3 represents a single bond or Carboel.
  • R 17 is one or two and is independently selected from a halogen atom, Ci—C 4 alkoxy, trifluorophenol, morpholino, and methylenedioxy.
  • R 18 is one or two and is independently selected from a halogen atom, —C 4 alkoxy, trifluoromethoxy and a hydroxyl group.
  • R 19 is, C - CA alkyl; hydroxyl, - C 4 alkoxy, mono- or di (Ci one c 4 alkyl) Amino, Flip substituted by morpholino or carboxy one
  • C 4 alkyl One C 4 alkylamine amino; or a hydroxyl group, one c 4 alkoxy, mono- or di (C 1 -c 4 alkyl) Amino represents C E _ C 4 Arukiruamino substituted with morpholino or carboxy]
  • ring ⁇ is a benzene ring
  • (i) Y 3 is a single bond
  • the force R 19 is C ten 4 Anore Kiruamino or (ii) Y 3, is Karuponiru
  • R 19 is one C 4 7 is alkyl [8] 5-membered ring I ⁇ compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described or prodrugs thereof.
  • a medicament comprising any one of [1] to [20], the 5-membered ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a leukocyte infiltration inhibitor comprising the 5-membered ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a therapeutic agent for inflammation containing the power of any of [1] to [20], the 5-membered ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • Alkyl includes, for example, straight-chain or branched-chain Ci-Cealkyl, and specifically, methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butynole, 2-butynole, 3 —Methinole-2-propyl, 1,1-Dimethinolethinole, n- pentyl, n -hexyl and the like.
  • substituent in the “substituted alkyl” include a hydroxyl group, a halogen atom, an amino, a mono- or di (alkyl) amino, a carboxy, an alkoxycarbonyl, an alkoxy, a canolebamoyl, a mono- or di (alkynole) -rubamoyl, a cyclic imino group, Alkoxyalkoxy, hydroxyalkoxy, carboxyalkoxy, alkenyloxy, aryloxy, aryl, arylcarbonyl, arylylamino, arylalkylamino, alkylanoylamino, alkylthio, alkylalkyl, alkyl Lylalkoxy, arylalkyl (alkyl) amino, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, rubamoylalkoxy, mono or di (alkyl) rubamoinolealk
  • Aryl mentioned here is alkyl, alkoxy, halogen atom , May be substituted with a hydroxyl group.)
  • One or two or more of the same or different ones are selected, for example, alkyl substituted with one to three, preferably one or two of the same or different substituents described above.
  • particularly preferred substituents include a hydroxyl group, alkoxy, mono- or di (alkyl) amino, morpholino, carboxy, alkoxyalkoxy, hydroxyalkoxy, carboxyalkoxy and the like. .
  • alkyl substituted with a halogen atom or a hydroxyl group for example, a straight-chain or branched-chain C i -Ce alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or 1 to 3 hydroxyl groups is mentioned. Specific examples thereof include fluoromethyl, difluoromethinole, trifluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, phenoleo lochinore, 2,2,2-triphnole rochetinole, 3-funololeol 1-propinole, and 3-fluorino.
  • Alkoxy includes, for example, straight-chain or branched-chain C 1 -C 6 alkoxy. Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, 2-propoxy, n_butoxy, 1,1-dimethinole Ethoxy, n-pentynoleoxy, n-hexynoleoxy and the like can be mentioned.
  • substituents in “substituted alkoxy” include the substituent in substituted alkyl.
  • halogen-substituted alkoxy examples include, for example, a straight-chain or branched-chain C 1 -C 6 alkoxy substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. Examples thereof include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluorenomethoxy, chloromethoxy, promomethoxy, 2-fluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 4-fluorobutoxy and the like.
  • alkylamino includes, for example, an amino substituted with a linear or branched C X -C 6 alkyl, and specifically includes methylamino, ethylamino, n-propylamino, 2-propylamino, n-butylamino, 2 —Butylamino,
  • dialkylamino includes, for example, an amino substituted with two straight-chain or branched-chain C i—C e-alkyls. Specifically, for example, dimethylamino, Examples include getylamino, ethylmethylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino and the like.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and preferred examples include fluorine, chlorine and bromine.
  • C 3 - Ji include 8 cycloalkyl, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Honoré, cyclohexyl, cycloheptyl and Shikurookuchiru like to consequent opening.
  • substituted cycloalkyl examples include alkyl, alkoxy, hydroxyl and the like.
  • cycloalkylalkyl for example, C 3 - C 8 cycloalkyl in substitution, straight or branched c - c 6 alkyl can be mentioned, specifically, consequent opening prop Honoré methylate Honoré, cyclo Butynolemethinole, cyclopentinolechinole, cyclohexylmethyl, cyclohexylpropyl and the like.
  • alkoxycarbonyl Le for example, linear or branched C i one C 6 ⁇ alkoxycarbonyl can be mentioned, specifically, main butoxycarbonyl, Etokishika Noreponiru, n- propoxy force Lupo two Honoré, 2 —Propoxy / reponyl, n-butoxycarbonyl, 2-butoxycarbonyl, 1-methylpropoxycarbonyl, 1,1-dimethinoleethoxycanolepo-nole, n-pentynoleoxycanoleponyl, n-hexyl Roxycanolevonyl and the like.
  • alkanoyl includes, for example, a linear or branched C i-C alkanol, and specifically includes formyl, acetyl, propanol, butanol, pentanoyl, pipeparyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
  • substituents in the “substituted alkanoyl” include the substituents in the substituted alkyl.
  • the substituent is a hydroxyl group, an alkoxy group, a cyclic imino group, a carboxy group, an alkanoloxy phenol, a carboxyalkoxy group, Koxy canoleboninole, alkanolyloxy, aryloxy, aryl, arylcarbonylamino, arylamino, amino, mono or di (alkyl) amino, arylalkylamino, aryloyamino, alkanoylamino, alkylthio, halogen atom, etc. Is mentioned.
  • Particularly preferred substituents include hydroxyl, alkoxy, dialkyla Mino, morpholino, carboxy and the like. Substitution can be carried out with 1 to 3 substituents arbitrarily selected from these, preferably 1 to 2 substituents.
  • alkyl rubamoyl examples include straight-chain or branched-chain C 1 -c 6 alkyl-substituted rubamoyl. Specifically, methyl canolebamoyl, ethyl carpamoyl, n-propyl levamoyl, 2- Propyl rubamoyl, n-butylcarbamoyl, 2-butyl carbamoyl, 3-methyl-2-propyl rubamoyl, 1,1-dimethylethylcarbamoyl, n-pentylcarbamoyl, n-hexylcarbamoyl and the like.
  • dialkyl rubamoyl examples include levamoyl substituted with two straight-chain or branched-chain C 6 alkyls. Specific examples include dimethylcarnomoyl, getylcanolevamoyl, and ethylmethinole. Rubamoyl, g-n-propylcarbamoyl, g-n-butylcarbamoyl and the like.
  • Alkylthio includes, for example, straight chain or branched C 1, 1C 6 alkylthio, and specifically, methylthio, ethylthio, n-propylthio, 2-propylthio, n-butylthio, 2-butylthio, 1-butylthio, —Methylpropylthio, 1,1-dimethylethylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like.
  • alkylsulfiel examples include straight-chain or branched-chain C 1 -C 6 alkylsulfinyl, and specifically, methylsulfiel, etinolesnorefine / n- propinoresnolefenol , 2-propynoles refininole, n-butynole snorefininole, 2-butyltyl sulphi-l, 1-methinole propinoles luffiel, 1, 1 dimethinole ethinoles nofinile, n-pentinoles nofinini And n-hexisoles rufiel. -
  • Alkylsulfonyl includes, for example, straight-chain or branched-chain C alkylsulfonyl, and specifically, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propynoles / lefonyl, 2-propylsnolefonyl, n— Examples include ptinolesulfonyl, 2-butylsulfonyl, 1-methylpropylsulfonyl, 1,1-dimethylethylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, and n-hexylsulfonyl.
  • straight or branched C Alkylsulfamoyl specifically, methylsulfamoyl, ethyl n-butylsulfamoyl, 2-butylsulfamoyl, 1-methylpropylsulfamoyl, 1,1-dimethylethylsulfamoyl , N-pentinolesulfamoyl, n-hexylsulfamoyl and the like.
  • dialkylsulfamoyl includes, for example, sulfamoyl substituted with two straight or branched chain C x -C 6 alkyls, specifically, dimethyl n-propylsulfamoyl, di-n-butyl Sulfamoyl and the like.
  • alkylaminothiocarbonyl includes, for example, straight-chain or branched-chain C 1 -C 6 alkyl-substituted aminothiocarbol, specifically methylaminothiocarbonyl, ethylaminothiocarbonyl, n _Propylaminothiocarbonyl, n-butylaminothiocarbol, n-pentylaminothiocarbonyl, n-hexylaminothiocarbonyl and the like.
  • Alkylene includes, for example, straight-chain or branched-chain C 1 -C 6 alkylene, and specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, methinoleethylene, 2-methinoletrimethylene , 2,2-Dimethinole trimethylene, hexamethylene and the like.
  • Preferred examples of “alkylene” for Y 2 include a straight-chain or branched 2 -C 6 alkylene, and more preferably a straight-chain or branched C 2 _C 4 alkylene, Particularly preferred are ethylene and trimethylene.
  • substituent in the ⁇ substituted alkylene '' include a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, an amino, an alkanoylamino and the like, and can be substituted with 1 to 3 substituents arbitrarily selected from these. Preferably, it can be substituted with one or two substituents.
  • substituents in the ⁇ substituted alkylene include 2-hydroxytrimethylene.
  • Alkenylene includes, for example, straight-chain or branched-chain C 3 -C 6 alkenylene, and specifically includes probelene, butenylene, 2-butenylene, pentenylene, 2-pentenylene. And 3-pentenylene.
  • the "Ariru”, for example, C 6 - C 1 0 7 reels can be mentioned, specifically, phenyl, naphthyl and the like, preferably, be mentioned phenyl is.
  • substituent in the “substituted aryl” include alkyl, alkoxy, nitrogen-substituted alkoxy, hydroxyl, cyclic imino, monocyclic heterocyclic, halogen atom, carboxy, cyano, amino, and mono or di (alkyl).
  • Preferred substituents include alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkoxy, hydroxyl group, cyclic imino group, monocyclic heterocyclic group, halogen atom, alkyl substituted with halogen atom or hydroxyl group, methylenedioxy, and the like. Particularly preferred are alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkoxy, hydroxyl, cyclic imino, halogen atom, methylenedioxy and the like.
  • Preferred examples of the substituent of the substituted aryl in R 1 R 2 and R 3 include alkoxy, di (alkyl) amino, nitrogen-substituted alkoxy, cyclic imino group, halogen atom, alkyl substituted with halogen atom or hydroxyl group. , Methylenedioxy, etc., and particularly preferably, C—C alkoxy, trifluoromethoxy, morpholino, halogen atom, methylenedioxy and the like.
  • one to three of these substituents can be the same or different and can be substituted with aryl, and preferably one or two can be substituted.
  • aryl substituted with a group selected from alkyl, alkoxy, halogen atom or hydroxyl group as a substituent include, for example, methyl, ethyl, n-propynole, 2-propyl, n-butyl, 2-butyl, methylpropyl, 1, 1-di Mechiruechiru, n - pentyl, n - the straight-chain or branched Zhen C of cyclohexyl etc.
  • chi - 0 6 alkyl main butoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, n- butoxy, 1, Linear chains such as 1-dimethylethoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy Or one or more substituents selected from a halogen atom such as a branched-chain Ci-Ce alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, or iodine, and a hydroxyl group, preferably one to three of the same or different, More preferably, C 6 substituted with 1 or 2 —
  • C ⁇ ⁇ a reel eg phenyl, naphthyl
  • phenyl eg phenyl, naphthyl
  • cyclic imino group for example, a 5- or 6-membered cyclic imino group which may further contain an oxygen atom or a nitrogen atom as a ring-forming heteroatom, and the like can be mentioned. , Pyrrolidino, piperidino, morpholino and the like. _ N (R 6 )
  • the cyclic imino group in R 7 may further contain an oxygen atom or a nitrogen atom as a ring-forming heteroatom, or may be a 5-membered or 6-membered cyclic imino group in which the benzene ring is fused.
  • cyclic imino groups include, for example, benzopiperidino, benzopyrrolidinyl, benzomorpholino, and the like.
  • the term "monocyclic heterocyclic group” includes, for example, 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (however, an oxygen atom and a sulfur atom are simultaneously contained. And a 5- or 6-membered heterocyclic group. Specific examples thereof include cheninole, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, pyridyl, pyrazur, pyrimidinyl, and pyridazinyl.
  • Non-aromatic heterocyclic groups such as aromatic heterocyclic groups, dioxolanyl, bilanyl, and dioxal are exemplified.
  • aromatic heterocyclic group is used, and particularly preferably, pyridyl is used.
  • the “bicyclic heterocyclic group” includes, for example, 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom (however, it does not include an oxygen atom and a sulfur atom at the same time) And a fused heterocyclic group in which a 5- or 6-membered hetero ring and a benzene ring are fused.
  • Benzofurinore Benzocheninore, Indolinore, Isoi And acryloyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl and the like.
  • substituents in the “substituted monocyclic heterocyclic group” and “substituted bicyclic heterocyclic group” include, for example, alkyl, alkoxy, halogen atom, hydroxyl group and the like.
  • substituents in the “substituted monocyclic heterocyclic group” and “substituted bicyclic heterocyclic group” include, for example, alkyl, alkoxy, halogen atom, hydroxyl group and the like.
  • One to three such substituents can be the same or different and can be substituted with a monocyclic heterocyclic group, and preferably one or two can be substituted.
  • aroyl examples include C 7 -Caroyl, and specific examples include benzoyl and naphthoyl.
  • Prodrug refers to a compound that is hydrolyzed in vivo to regenerate the 5-membered ring compound of the present invention.
  • the prodrugs of the present invention include compounds produced by all the techniques for prodrugization known to those skilled in the art. For example, when the 5-membered cyclized compound of the present invention has a carboxyl group or an amino group, a compound derived from such a group into an ester group or an amide group that can be easily hydrolyzed in vivo is added to the prodrug. Equivalent to.
  • the carboxyl group is converted to an alkyl such as methinole and ethyl, methinoleoxymethyl, ethynoleoxymethyl, 2-methinoleoxyethyl, Alkyloxyalkyls such as methyloxysyloxymethyl, etc.
  • alkoxycarbonylalkyl such as asinoleoxymethinole, ethyloxycarbonyloxy-1-ethyl, and cycloalkyloxycarbonylalkyl, such as cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl.
  • the 5-membered ring compound of the formula (1) of the present invention can be converted to a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts.
  • the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, and organic acids such as citrate, oxalate, malate, tartrate, fumarate, and maleate.
  • the base addition salts include inorganic base salts such as sodium salt and calcium salt, and organic base salts such as medalmine salt and trishydroxymethylamino methane salt. It is.
  • the compound included in the present invention may have an asymmetric structure or may have a substituent having an asymmetric carbon atom, and may have an optical isomer.
  • the present invention includes a mixture of these isomers and isolated ones.
  • the present invention also includes solvates such as hydrates of the 5-membered ring conjugates or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the 5-membered ring compound of the formula (1) of the present invention can be produced by the following method or a method analogous thereto.
  • Compound (1) wherein X is a sulfur atom is produced by the following method.
  • X 1 represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom
  • the compound (1) in which X is a sulfur atom is obtained by reacting the thiourea compound (3) and the ⁇ -haloketone compound (4) in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran (THF); halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; and dimethylformamide and the like.
  • Examples of the base include organic amines such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminoviridine, and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Compound (1) in which X is a sulfur atom can also be produced by the following method. This production method is effective when a protecting group is required when introducing R 4 and R 5 .
  • a protecting group a commonly used protecting group for an amino group can be used. The explanation will be made using methyl-2-propyloxypropyl.
  • R 21 represents a substituted or unsubstituted alkyl or the like. Boc represents 2-methyl-2-propyloxycarbol.
  • R 8 , R 9 , R 10 , shaku 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 have the same meaning as above]
  • the compound (6) is obtained by reacting the thiourea compound (5) with the ⁇ - ketone compound (4) in a solvent in the presence or absence of a base.
  • a solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as ethyl ether and THF; dichloromethane; dichloroethane; Halogenated hydrocarbon solvents such as mouth-form, aprotic solvents such as dimethylformamide, and aromatic solvents such as toluene.
  • the base include organic amines such as triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • compound (7) is obtained by deprotecting compound (6) in a solvent in the presence of an acid.
  • the acid include an inorganic acid such as hydrochloric acid and an organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, THF, and dioxane, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • Compound (7) may be added to a corresponding compound such as an alkyl halide, ester, acid chloride, acid anhydride, estenole chloroformate, snorefoninolechloride, estenole snorefonate, isocyanate or isothiocyanate in the presence of a base.
  • the compound (8) can be obtained by reacting in a solvent with or without a solvent.
  • Such compounds include, for example, substituted or unsubstituted alkanoyl halides, substituted or unsubstituted aroyl nolides, substituted or unsubstituted alkyl nolides, alkylcarbamoyl halides, alkyl halides, alkyl esters, alkylsulfonyl halides, Substituted or unsubstituted arylsulfonyl halides, alkyl carboxylic anhydrides, aryl carboxylic anhydrides, alkyl carboxylic acid alkyl esters, aryl carboxylic acid alkyl esters, alkyl isocyanates, alkyl isothiocyanates and the like can be mentioned.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether and THF, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chlorophonolem, aprotic solvents such as dimethylformamide, and aromatic solvents such as toluene.
  • the base examples include organic amines such as triethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine; and inorganic bases such as lithium carbonate and sodium carbonate.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • I ⁇ product (8) further, in a solvent, in the presence of a base, R 2 1 -.
  • X 2 (R 2 1 are as defined before Symbol X 2 is a chlorine atom, a halogen such as bromine atom (Representing an atom)
  • the solvent include ether solvents such as ethyl ether and THF, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aprotic solvents such as dimethylformamide, and aromatic solvents such as toluene.
  • Examples of the base include organic amines such as triethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; sodium hydride; alkali metal hydrides such as hydrogen hydride; lithium diisopropyl; Amides and the like.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • a carboxylic acid can be used as a reaction reagent.
  • N, N'-dicyclohexylcarposimide N, N'-dicyclohexylcarposimide
  • a condensing agent such as 1-ethyl-13_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide can be used.
  • the compound (1) in which X is a sulfur atom can also be produced by the following method.
  • R 21 — X 2 (R 21 is as defined above) in a solvent in the presence of a base.
  • X 2 represents a Happagen atom such as a chlorine atom or a bromine atom) to give a compound (10).
  • Solvents include, for example, ether solvents such as dimethyl ether, THF, etc., nitrogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aprotic solvents such as dimethylformamide, and aromatic solvents such as toluene. Is mentioned.
  • the base include sodium hydride, metal hydrides such as lithium hydride, lithium diisopropylamide, and the like.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the acid examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, and trifluoroacetic acid. Organic acids may be mentioned.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, THF, and dioxane, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 0 to the boiling point of the solvent.
  • the starting compounds used in the above production methods 1 to 3 are produced by the following methods.
  • R 3 , R 4 , R 5 , Y 1 and Y 2 are as defined above.
  • R 22 represents alkyl
  • the thioamine compound (12) and the isocyanate compound (13) or the dithiocarbamate (14) are reacted in a solvent to give the thioperia compound SM (3).
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as dimethyl ether and THF; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aprotic solvents such as dimethylformamide. And aromatic solvents such as toluene.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Amine conjugate (15) can be reacted with isocyanate compound (16) or dithiocarbamate (17) in a solvent to obtain thiourea conjugate (3).
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as getyl ether and THF; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; dimethylforma
  • Examples include aprotic solvents such as amides and aromatic solvents such as toluene.
  • the reaction temperature is selected from the range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • R 3 , R 22 , YY 2 and B oc are as defined above.
  • the thioamine compound (5) can be obtained by reacting the amine compound (18) with the isocyanate compound (13) or the dithiopotassium ester (14) in a solvent.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as getyl ether and THF; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; and dimethyl honoleamide.
  • examples include non-protonic solvents and aromatic solvents such as toluene.
  • the reaction temperature is selected from the range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Amine conjugate (15) can be reacted with isocyanate compound (19) or dithiocarbamate (20) in a solvent to obtain thioperia compound (5).
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as getyl ether and THF; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; and dimethylformamide.
  • Examples include aprotic solvents and aromatic solvents such as toluene.
  • the reaction temperature is selected from the range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the isothiocyanate compounds (13), (16) and (19) are commercially available. From the hand force or the corresponding amino body, for example, Synlett. 1997, 773-774, J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540, or J. Med. Chem., 1984, 27, 1570- It can be synthesized according to the method described in the document of 1574.
  • the corresponding carboxylic acid can be obtained from the corresponding carboxylic acid according to a method described in a literature such as Synth. Co., un. 1997, 27, 751-756, or Indian, J. Chem., 1998, 1153-1156. Can be combined.
  • the dithiol rubamic acid ester compounds (14), (17) and (20) can be obtained from commercially available compounds or from the corresponding amino compounds, for example: Chem. Soc. 1956, 1644-1649, or It can be synthesized according to a method described in a document such as Syn. Commun. 1984, 537-546.
  • the ⁇ -haloketone compound (4) can be obtained from commercially available products, or from the corresponding ketone form, for example,] Med. Chem. 1987, 1497-1502, Tetrahedoron Lett. 1998, 4987-4990, or Acta Chim. Scand. 1986, B40, 700-702.
  • Compound (1) in which X is an oxygen atom is produced by the following method.
  • a compound of the formula (21) is dissolved in a solvent in the presence of a base to obtain a compound of the formula: R 4 (R 5 ) N-Y 2 -X 3 (R 4 and RY 2 are as defined above.
  • X 3 is a chlorine atom, bromine (Representing a halogen atom such as an atom) to give compound (22).
  • the solvent examples thereof include ether solvents such as getyl ether and THF, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, aprotic solvents such as dimethylformamide, and aromatic solvents such as toluene.
  • the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound (23) is obtained by reacting the compound (22) with a sulfurizing reagent such as 5-sulfuride phosphorus.
  • a sulfurizing reagent such as 5-sulfuride phosphorus.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, ⁇ and THF, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aprotic solvents such as dimethylformamide, and aromatic solvents such as toluene.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound (23) is reacted with a compound represented by R 3 — ⁇ 1 —NH 2 (R 3 and ⁇ 1 are as defined above) in a solvent to obtain a compound (24).
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ethenol solvents such as ethynoleate ether, THF and the like; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; dimethylformamide And aromatic solvents such as toluene.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Compound (1) in which X is a sulfur atom is produced by the following method.
  • Y 4 is a substituted or unsubstituted alkylene, one CO (CH 2 ) n —, one SO 2 (CH 2 ) n —, one CON H (CH 2 ) n —, one CSNH (CH 2 ) n —, or one COO (CH 2 ) n — represents the imine compound (25) with the corresponding alkyl halide, ester, acid chloride.
  • Acid anhydride, chloroformic acid ester, sulfonyl chloride, sulfonic acid ester, Compound (26) can be obtained by reacting a compound such as socyanate or isothiocyanate in a solvent with or without a base, or by reacting with a carboxylic acid. This reaction can be carried out in the same manner as in the method for synthesizing compound (8).
  • Compound (28) can be obtained by reacting protected thiourea compound (27) with monohaloketone compound (4) in the same manner as in Production Method 1.
  • the protecting group of compound (28) The compound (25) can be obtained by deprotection by the action of an acid catalyst in a solvent.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid.
  • the solvent include ether solvents such as ether and THF, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol, acetic acid, and water.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • protection and deprotection techniques can be used, if necessary.
  • the technology of protection and deprotection is described in detail in the literature of TW Greene and PGMSMuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC.
  • the functional group can be converted to another functional group.
  • a method usually used in organic chemistry can be used. These methods are described, for example, in the following books: "Experimental Dangaku Course” Vol. 19-26 (Maruzen, 1992)
  • the 5-membered ring compound (1) of the present invention or an intermediate for producing the same can be purified by an ordinary method.
  • the 5-membered ring conjugate (1) of the present invention or an intermediate for producing the same has an isomer, it can be purified in the same manner.
  • it can be purified by column chromatography, recrystallization and the like.
  • the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; ether solvents such as getyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene.
  • ketone solvents such as acetone and the like, hydrocarbon solvents such as hexane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • an optical resolution method As a method for obtaining an optical isomer purely, for example, an optical resolution method can be mentioned.
  • an optical resolution method when the compound of the present invention or an intermediate thereof has a basic substituent such as an amino group, for example, the compound of the present invention or the intermediate thereof is placed in an inert solvent (eg, methanol, ethanol, 2-propanol).
  • Alcohol-based solvents such as dimethyl ether, ether-based solvents such as ethyl ether, ester-based solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon-based solvents such as toluene, acetonitrile, etc.
  • optically active native acids e.g., Monocarboxylic acids such as mandelic acid, mandelic acid, N-benzyloxyalanine and lactic acid; dicarboxylic acids such as tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid and malic acid;
  • an optically active amine for example, o; -phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine, etc.
  • a method of forming a salt with an amine can also be employed.
  • the temperature at which a salt is formed in the above optical resolution method includes a range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. Before the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, relative to the substrate. If necessary, crystallize in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as getyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • Solvent, acetonitrile and the like and a mixed solvent thereof) can be recrystallized to obtain a high-purity optically active salt. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free compound.
  • the five-membered ring compound of the formula (1) or a salt thereof or a prodrug thereof of the present invention is useful as a medicament, and has an effect of suppressing infiltration of leukocytes such as eosinophils and lymphocytes. Accordingly, it is useful as a therapeutic agent for autoimmune disease inflammation, allergic inflammation, acute inflammation, and other inflammatory diseases with cell infiltration.
  • the autoimmune disease inflammation includes, for example, rheumatism, multiple scleroderma, inflammatory bowel disease, type I diabetes and the like.
  • the allergic inflammation includes, for example, bronchial asthma, inflammatory bowel disease, allergic rhinitis, atopic dermatitis, juniper, allergic conjunctivitis and the like.
  • the present 5-membered ring compound is particularly useful for late-onset asthma.
  • Acute inflammation includes, for example, inflammatory lung disease.
  • Other inflammatory diseases include eosinophilia, eosinophilic vasculitis, eosinophilic granuloma, transplant rejection, and tumor metastasis.
  • a steroid used as a therapeutic agent for inflammatory diseases, which enhances the therapeutic effect and reduces or eliminates steroids with strong side effects. It becomes possible.
  • anti-allergic agents such as chemical mediator release inhibitors, antihistamines, anti-leukotrienes, and antithromboxanes
  • bronchodilators such as theophylline for bronchial asthma
  • Xanthine preparations, J3 stimulants and anticholinergic agents.
  • non-steroids such as cyclooxygenase (COX) inhibitors It can be used in combination with anti-inflammatory drugs.
  • the five-membered ring compound of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, and the like. Examples of oral or rectal preparations include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquid preparations. Examples of the injection include a sterile solution or suspension. Examples of the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matritas), and the like.
  • compositions and additives can be formulated in a usual manner using pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • Pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, flavors, buffers, thickeners, coloring agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc.
  • Pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, flavors, buffers, thickeners, coloring agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cacao Butter and the like.
  • Forcepsels can be formulated by incorporating the compound of the present invention into forcepsels together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in a capsule without excipients. Cassiers can be produced in a similar manner.
  • the powder is formulated with a pharmaceutically acceptable powder base.
  • 3 ⁇ 4 ⁇ includes talc, ratatose, starch and the like.
  • Drops can be formulated with aqueous or non-aqueous ⁇ ij and one or more pharmaceutically acceptable diffusing, suspending, or dissolving agents.
  • Solutions for injection include solutions, suspensions, and emulsions.
  • an aqueous solution, a water-propylene glycol solution, and the like can be mentioned.
  • Solutions can also be prepared in the form of solutions of polyethylene glycol or propylene glycol, which may contain water.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include the compounds of the present invention in water, Flavors, stabilizers, sweeteners, solubilizers, thickeners, and the like can be added as needed to produce.
  • liquid preparations suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention to water together with a dispersant and increasing the viscosity.
  • the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and known suspending agents.
  • topical preparation examples include the above-mentioned liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like.
  • the above-mentioned topical preparation can be prepared by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier usually used.
  • Ointments and creams are obtained, for example, by formulating an aqueous or oily base with a thickener and / or gelling agent added.
  • the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.).
  • the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol ⁇ ⁇ ⁇ , polyethylene glycol lanolin, hydrogenated lanolin, honey and the like.
  • Lotions may be added to an aqueous or oily base with one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, coloring agents, fragrances, etc. it can.
  • Topical preparations may contain preservatives such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorothalesol, benzalconidum chloride, and anti-bacterial agents as necessary.
  • the compounds of the present invention can also be administered nasally in solution spray, powder or drop fonnulations.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when given orally, it is usually in the range of about 1 to about 100 mg / day for an adult, preferably about 100 mg / day.
  • a range of about 2 to about 500 mg, particularly preferably a range of about 5 to about 100 mg, can be administered once or in divided doses.
  • When administered as an injection it can be administered in the range of about 0.1 to about 30 mg, preferably in the range of about 1 to about 20 mg, once or several times.
  • Example 9 t_butyl 3- [4- (4-methoxyphenyl) -12- (phenylimino) thiazole-3 (2H) -yl] propylcarbamate (1.4) obtained by the method of (1) Using g), the reaction was carried out in the same manner as in Example 150 (2) to give the title compound (740 mg) as a colorless oil.
  • N- [3- (3-Aminopropyl) -14- (4-bromophenyl) -thiazole-12 (3H) -ylidene] aniline hydrochloride (73 Omg) obtained in Example 132 and triethylamine (0.77 m 1) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and acetic anhydride was added dropwise in an ice bath under a nitrogen atmosphere. After stirring at the same temperature for 2 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl alcohol to give the title compound (58 Omg). Melting point: 155-157 ° C
  • Example 168 A mixture of the compound obtained in Example 168 (1.1 g), a 5% aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (15 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol: 99: 1) to give the title compound (923 mg).
  • Example 171 By a method similar to that of Example 171, the amino compound obtained by the method of Example 132 or Example 9 was reacted with methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride to obtain a sulfonamide compound shown in Table 14. .
  • Ts represents a tosyl group.
  • Example 79 or Example 108 By the same method as in Example 1 77, the amino compound obtained by the method of Example 9, Example 79 or Example 108 was reacted with ethyl isocyanate or ethyl ethyl isothiocyanate to give perylene and thioperia shown in Table 15 The compound was obtained.
  • Lithium aluminum hydrogen (1.0 g) was suspended in tetrahydrofuran (20 Om 1), and a solution of the compound (3.0 g) obtained in (2) above in tetrahydrofuran (10 Oml) was added dropwise in an ice bath under a nitrogen atmosphere. did. One hour later, water was added to the reaction mixture to crush excess lithium aluminum hydride, and then a 10 N aqueous sodium hydroxide solution was added. After the resulting slurry was dried over sodium sulfate, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (2.61 g).
  • the compound (313 mg) obtained in the above (2) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml), and sodium hydride (56 mg, 60% oil-dispurgeon) was placed in a water bath under a nitrogen atmosphere. The mixture was added and stirred for 30 minutes. Benzyl bromide (179 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into a 10% aqueous solution of citric acid under ice-cooling, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [ n- hexanemonoacetate (5: 1)] to give the title compound (137 mg) as an oil.
  • Example 208 (2) Using the compound (313 mg) obtained in Example 208 (2) and 4-cyclomouth benzyl bromide (216 mg), a reaction was carried out in the same manner as in Examples 208 (3) and (4), and the title compound was obtained. 152 mg) as the hydrochloride salt.
  • Example 210 (1) Using the compound (276 mg) obtained in Example 210 (1), a reaction was carried out in the same manner as in Example 208 (3), (4) to obtain the title compound (92 mg) as a hydrochloride.
  • Example 208 The compound (30 mg) obtained in (2) and triethylamine (10 lmg) were rapidly dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), and methanesulfonyl chloride (115 mg) was added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, N-methyl-4-chlorobenzylamine (1.04 g) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 210 Using the compound (20 mg) obtained in (1), a reaction was carried out in the same manner as in Example 212 to obtain the title compound (145 mg) as a hydrochloride.
  • Example 106 The conjugate (1.74 g, free amino form) obtained in Example 106 was dissolved in ethanol (1 Oml), and ethyl acrylate (0.48 ml) in ethanol (3 Oml) was taken under ice-cooling for 15 minutes. The solution was added dropwise. After stirring at room temperature overnight, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [chloroform-form-methanol (30: 1)] to give the title compound (1.87 g) as an oil.
  • N N "-di-tert-butoxycarbol-N, 1- ⁇ 3- [4- (4-fluorophenyl) -1 2-[(4-fluorophenyl) imino] thiazole-3 (2H) _ Yl] propyl ⁇ guanidine
  • Example 116 The compound (837 mg, free amino form) obtained in Example 116 was dissolved in ethanol (10 ml), and 1,3-bis (ter-butoxycarbonyl) -12-methylisothioate was added at room temperature under a nitrogen atmosphere. Add rare (639mg) and stir for 7 hours Was. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel chromatography [n-hexane-ethyl acetate ( 5 : D)] to give the title compound (1.12 g).
  • Example 195 The compound (522 mg, hydrochloride) obtained in Example 195 was suspended in tetrahydrofuran (3 Oml), and the mixture was suspended at room temperature under a nitrogen atmosphere by the method of Ka tritzky, AR et al. (J. Org. Chem., 2000, 2000). 65 (8080-8082) synthesized by adding 1- (1H-1,2,3-benzotriazole-1-1-yl) -1-1-morpholinomethanimine (1.16 g) and stirring free for one day did. A 10% aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chlorophonolem.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was washed twice with a stoichiometric form (1 ml), and the filtrate was washed twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (2 ml) and then with water (2 ml). .
  • the organic layer was passed through a NyuTsuta filter sulfate Maguneshiumu to give 2 Kaiaraire in black port Holm (1 m 1), Inclusive, the filtrate was concentrated to give the title compound (22m g).
  • Example 106 To a mixture of the compound obtained in Example 106 (1.0 g, free amino form), triethylamine (0.72 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was added 2,2,2-trifluoroethylene trifluoromethanesulfonate. To the reaction mixture was added water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [n-hexane monoacetate (85:15)] to give the title compound (80 ° mg) as an oil.
  • Lithium borohydride (17 Omg) was added to a solution of the compound (3 g) obtained in (1) above in tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for one day. After water was added to the reaction mixture, it was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography [n-hexane monoethyl acetate (1: 1)] to give the title compound (2.14 g) as an amorphous solid.
  • Example 216 Using the amino compound (1.87 g) obtained in Example 216, the title compound (2.16 g) was obtained as an oil in the same manner as in Example 32 1 (1).
  • Example 321 A 4N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added dropwise to a solution of the compound (3 g) obtained in (1) in ethanol (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After water was added to the reaction mixture, the mixture was acidified with a 10% aqueous solution of citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.92 g) as a foam.
  • Example 322 Using the esterified compound (850 mg) obtained in (1), a reaction was carried out in the same manner as in Example 32 7 (1) to obtain the title compound (71′5 mg) as a foam.
  • Example 32 7 (1) Using the esterified compound (850 mg) obtained in (1), a reaction was carried out in the same manner as in Example 32 7 (1) to obtain the title compound (71′5 mg) as a foam.
  • Example 32 7 (1) N_ ⁇ 3 -— [2 -— ((4-Chloro-2-methoxyphenyl) imino] _4-I- (4-fluorophenyl) thiazole-3 (2H) -yl] propyl ⁇ — ⁇ -alanine
  • Example 252 The amino compound (3.3 g) obtained in Example 252 was used as a starting material, and the title compound (4.1 g) was obtained as an oil in the same manner as in Example 321 (1).
  • Example 253 Using the amino acid conjugate (90 Omg) obtained in Example 253, the title compound (1.08 g) was obtained as an oil in the same manner as in Example 321 (1).
  • Example 277 Using the compound (80 Omg) obtained in Example 277, the reaction was carried out in the same manner as in Example 327 (1), and crystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (726 mg).
  • Example 234 Using the compound (80 Omg) obtained in Example 234, the reaction was carried out in the same manner as in Example 327 (1), and crystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (726 mg).
  • Example 321 The compound (1.1 g) obtained in (2) was dissolved in tetrahydrofuran (2 Om 1), and sodium hydride (41 Omg, 60% oil-dispurgeon) was placed in an ice bath under a nitrogen atmosphere. ) was added several times and stirred for 30 minutes. Ethyl bromoacetate (0.45 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 6 hours. The reaction mixture was poured into a 5% aqueous solution of citric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [n-hexane monoacetate (8: 2)] to give the title compound (98 Omg) as a colorless oil.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was washed twice with dichloromethane (1 ml), and the filtrate was washed twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (2 ml) and subsequently with water (2 ml).
  • the organic layer was passed through a filter containing magnesium sulfate, washed twice with dichloromethane (lm 1), and the filtrate was concentrated. 90% trifluoroacetic acid (2 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the mixture was concentrated.
  • Example 95 The compound obtained in Example 95 (3.0 g, hydrochloride) was suspended in tetrahydrofuran (36 ml), and diisopropylethylamine (5 ml) was added dropwise in an ice bath under a nitrogen atmosphere. Stirred for minutes. 4-Nitrophenyl chloroformate (1.19 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 3.5 hours. To the reaction mixture was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is crystallized from n-hexane monoethyl acetate Then, the title compound (2.57 g) was obtained.
  • Example 348 The compound (108 mg) obtained in Example 348 was dissolved in dichloromethane (3 ml), N, N-dimethylethylenediamine (33 mg) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 1 hour. A 1% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (84 mg) as a pale yellow solid.
  • Example 195 Using the compound obtained in Example 195 (2.0 g, hydrochloride) and bromoacetyl mouthride (663 mg), the reaction was carried out in the same manner as in Example 168. The title compound (1.2 g, amorphous) was obtained. ).
  • Example 356 was reacted with various amines by the same reaction as in Example 357 to obtain the compounds shown in Table 22.
  • Acetic anhydride (48 ⁇ l) was added to a mixture of the compound obtained in Example 362 (25 Omg, hydrochloride), triethylamine (0.22 ml) and tetrahydrofuran (3 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [2% methanol-one-mouth form] to give the title compound (23 Omg).
  • Example 362 96 Omg, hydrochloride
  • 2-methoxyacetyl chloride 0.2 ml
  • Example 363 The compound obtained in Example 363 was converted to Boc according to a conventional method, and a mixture of the obtained compound (1.00 g), sodium hydride (0.24 g), and dimethylformamide (5 ml) was added for 0.5 hour. After stirring, 2-methoxyethyl bromide was added and stirred for 6 hours. A 10% aqueous solution of taenoic acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography [form ethyl acetate monoethyl acetate (4: 1), 4N hydrochloric acid / dioxane (2 ml) was added, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ammonia water was added to the residue, and the mixture was extracted with a mouth-mouth form. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (185 mg).
  • Example 427 It was synthesized by a combinatorial method. That is, the compound obtained in Example 427 was subjected to Bocido according to a conventional method, and a dichloromethane solution (43.8 ⁇ ( ⁇ 1 / m 1) of the obtained compound was added with N, N-dimethylinoformol of ethylethylamine hydrochloride.
  • the organic layer was passed through a filter containing magnesium sulfate, washed twice with dichloromethane (lm 1), and the filtrate was concentrated.
  • 90% trifluoroacetic acid (2 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the mixture was concentrated.
  • the residue was dissolved in dichloromethane (2 ml), an excess amount of ion exchange resin (Dowe xl-X8, OH type) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was washed twice with dichloromethane (lm 1), and the filtrate was concentrated to obtain the title compound.
  • Example 415 The compound obtained in Example 415 was subjected to Boc cyclization according to a conventional method, and the obtained compound (1.
  • the reaction mixture was filtered and the filtrate was washed twice with dichloromethane (1 ml), and the filtrate was washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 ml) and subsequently with water (2 ml).
  • the organic layer was passed through a filter containing magnesium sulfate, washed twice with dichloromethane (1 ml), and the filtrate was concentrated. After adding 90% trifluoroacetic acid (2 ml) to the residue and stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated to give the title compound as trifluoromethyl acetate.
  • Lithium borohydride (2.0 g) was added to a solution of the ester compound (10 g) in which the hydrobromide salt obtained in the above (1) was fried and tetrahydrofuran (300 ml). The mixture was stirred at room temperature. To the reaction mixture was added 10% aqueous citric acid under ice-cooling to crush excess lithium borohydride, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (8.3 g).
  • Tiophosgene (0.8 m) was added to a tetrahydrofuran (1 Oml) solution containing 2- (trifluoromethoxy) ferrin (1.8 g) and triethylamine (2.9 ml) in an ice bath under a nitrogen atmosphere. l) was added dropwise. Thereafter, the temperature was returned to room temperature and the mixture was stirred for 2 hours. To the reaction mixture was added t-butyl 3- (aminopropyl) carbamate (1.39 g), and the mixture was further stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate.
  • 2,3-Methylenedioxyphenamine (698 mg) obtained by the method described in the document of Nevinore et al. (Neville, CF et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 259-262). ), T-butynole 3-isothiocyanatopropylcarbamate (1.1 g) and dioxane (1 Oml) were heated and refluxed under a nitrogen atmosphere. After 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from getyl ether-n-hexane to give the title compound (803 mg).
  • the mixture was suction-filtered and washed (200 ⁇ l of ice-cold Tris-saline buffer was added and suctioned), and the reaction solution on the 96-well Attee plate was suction-filtered and washed four times on a multi-screen plate.
  • the glass fiber filter paper at the bottom of the multi-screen plate was punched out, and the y-dose of [ 125 I] -odosianopindolol trapped on the filter paper was measured, and this was used as the binding amount.
  • the amount of binding in the presence of DMS ⁇ (final concentration: 1%) is defined as the total amount of binding, and 10 O ML—Threo-3- (3,4-dihydroxypheninole) -N— [3- (4-fluorofluor) propyl ]
  • the amount of binding in the presence of serine pyrrolidineamide was taken as the non-specific binding amount.
  • the value obtained by subtracting the non-specific binding amount from the total binding amount is the specific binding amount.
  • Binding activity of the compound is calculated according to the following equation, the test I arsenide compound is [125 1] - a percentage inhibit specific binding to the ® over de Xia Bruno pin Dror La Tohaimaku SMB S Was. (Binding amount in the presence of test compound-non-specific binding amount)

Description

明 細 書 5 員 環 化 合 物 技術分野
本発明は新規な 5員環ィ匕合物またはその塩およびその医薬用途に関する。 さら に詳しくは、 本発明は、 Lースレオー 3—（3， 4ージヒドロキシフエ-ル）一N _ [ 3—（4—フルオロフェエル）プロピル]セリンピロリジンアミ ドの生体内にお ける特異的結合部位に結合し、 好酸球、 リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、 そ れによって各種炎症の治療に有効な新規な 5員環化合物またはその塩おょぴその 医薬組成物に関する。 気管支喘息における呼吸困難の実験モデルとして、 ァトピー性喘息患者にァレ ルゲンを吸入させて即時型喘息反応（immediate asthmatic response: I AR)を 起こさせる方法がとられている。 すなわちァトピー性喘息患者にァレルゲンを吸 入させると、 約 2 0分後に喘息反応 (気管支の攣縮)が起こり、 2時間ほど後には 元の状態に戻る。 その後、 その即時型喘息反応を起こした患者を観察し続けると、 約半数の例で 6〜1 0時間後に再ぴ気管支の攣縮を起こすことがわかり、 遅発型 喘' 反 （Late asthmatic response： L AR)と名づけられた (Booji-Noord, H. et al.， J. Allergy Clin. Immunol. , 48, 344-354, 1971)。 遅発型喘息では、 気管支攣縮反応が長く持続し、 肺の過膨張を伴うが、 この反応はステロイド剤に よって強く抑制される。 このことから、 上記アレルゲン誘引による気管支喘息が ステロイド依存性、 重症の気管支喘息の呼吸困難の臨床モデルとして重要である と認識されている。 即時型反応は I g E抗体による肥満細胞活性化の結果として 起こる I型ァレルギ一として、 また、 遅発型反応は Tリンパ球と好酸球性のァレ ルギー (好酸球性炎症)であると認識されてきた。 これら即時型、 遅発型の反応は アレルギー性の鼻炎、 皮膚炎でも起こることが明らかとなっている（奥平博一、 medicina, 34, 200-203 (1997))。 また、 気管支喘息患者にアレルゲンで遅発型 喘息反応を惹起すると、 肺に好酸球の集積がおこることが報告されている（De Monchy, J. G. , et al. , Am. Rev. Respir. Dis.， 131， 373—376 (1985))。 多数 の気管支喘息患者の血液および喀痰中に好酸球増多が見られること、 喘息死した 患者の肺組織には著しい数の好酸球の浸潤が認められること、 患者の気管支壁お よび粘液詮の中に好酸球由来の組織傷害性タンパクである major basic protein (MB P )の沈着が認められることなどから、 遅発型喘息発作にともなう気道上皮 の傷害に好酸球由来の産物が重要な役割を持っているとされている（Filley, W. V.， et al.， Lancet. 2 (8288) , 11—6 (1982))。
現在、 気管支喘息の発症概念が、 単なる可逆的な気管支攣縮から慢性炎症性疾 患と捉えられるようになり、 それに伴い治療法も変わってきている。 1 9 9 5年 米国 National Heart Lung Blood Institute (N I H/NH L B I )と WHOは、 喘息を管理 ·予防するためのグローバルストラテジー（Global Initiative for Asthma： G I NA)を発表し、 それが気管支喘息患者に対処する国際的な治療指 針となっている。 前述の如く、 比較的最近まで、 気管支喘息は I g E抗体の関与 する I型アレルギー疾患であり、 肥満細胞の役割を中心にその発症機序を考え、 治療薬の開発が進められてきた。 しかし現在は、 N I HZNH L B Iの見解にみ られるように、 気管支喘息は気道の炎症性疾患であると位置づけられ、 気管支喘 息を "慢性上皮剥離性好酸球浸潤性気管支炎" として、 好酸球 Ζτリンパ球を中 心とした炎症細胞により形成される気道の炎症と捉えられている（三澤美和、 日 薬理誌、 111， 193-194 (1998)。 上記の G I NAでは、 これまでの欧米の治療方 針が主に採用されており、 第一選択薬として抗炎症剤である吸入ステロイド剤が 用いられている。 日本でもこのガイドラインに沿って吸入ステロイド剤を喘息治 療の基本に捉えらたガイドラインを設定している（牧野荘平監修、 日本アレルギ 一学会、 アレルギー疾患治療ガイドライン、 P3_65， ライフサイエンスメデイカ (1995))。
ステロイド剤は、 重症の気管支喘息、 アトピー性皮膚炎に対する唯一の特効薬 として位置づけられているが、 強力な作用と同時に、 副作用（高血圧、 糖尿病、 肥満、 免疫抑制、 白内障、 精神障害、 皮膚萎縮など）を併せ持つ。 吸入ステロイ ド剤は、 このような全身的な副作用を軽減する目的で開発されてきたが、 吸入に より投与されたステロイド剤が全身に循環していないという証明は困難であり、 ステロイド剤固有の副作用への懸念は払拭されていない。 最近になって、 欧米で は吸入ステロイド剤による副作用が報告されており、 米国 F D Aは、 気管支喘息 治療用の吸入ステロイド剤およびアレルギー性鼻炎治療用の点鼻ステロイド剤に 副作用の危険性に関する警告文書をおり込むように指導している（Konig, P.， Allergol. Int. , 49, 1-6 (2000) ) 0
前述の如く、 好酸球の病巣部への浸潤は、 気管支喘息に限らず、 アレルギー性 皮膚炎、 鼻炎の遅発型反応発症およぴ悪ィ匕に大きな役割を演じている。 しかし、 好酸球の浸潤 ·活性化を抑制することによって気管支喘息をはじめとするアレル ギー疾患を治療する特効薬はステロイド剤しかなく、 ステロイド剤に替わりうる 副作用の少ない経口投与可能な抗炎症剤が医療現場でのぞまれている。 例えば、 好酸球性炎症を抑制する薬剤を開発する試みとして、 好酸球前駆細胞の増殖 -分 化、 成熟好酸球の生存延長を引き起こすインターロイキン 5を中和する抗体 (抗 I L— 5中和抗体）（Garlisi, C. G. , Pulm. Pharmacol. Ther. , 12， 81 - 85 (1999) ) .、 好酸球に特異的な接着因子 Very Late Antigen 4 (V L A— 4 )の低分子阻害剤 (Ha orth, D. , et alつ Br. J. Pharmacol. , 126, 1751-1760 (1999))、 好酸球遊 走を引き起こす好酸球に特異的なケモカインであるェォタキシンのレセプターで ある C C R 3に対する低分子アンタゴニスト（Wells, T. N. C.， et al. ,
Inflammation Res. , 48, 353-62, (1999) )が検討されているが、 ステロイド剤に かわるものとはなっていない。
—方、 Lースレオ _ 3—（3， 4ージヒドロキシフエ二ル）一 N— [ 3—（4—フ ルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンァミドは、 好酸球遊走を抑制する作 用を有することが知られている（Sugasawa, T. and Morooka, S.， Recent
Advances in Cellular and Molecular Biology, 3， 223-227, Peeters Press, Leuven, Belgium (1992)、 Sugasawa, T. et al. , J. Biol. Chem. , 272, 21244- 21252 (1997)、 TO 98/26065)。 その Lースレオ _ 3— ( 3， 4ージヒドロキシフエ 二ル）一 N—[ 3 _ ( 4—フルォ口フエ-ル）プロピル]セリンピロリジンアミ ドの 生体内における特異的結合部位は、 レセプター様の膜タンパク質であり、 S MB Sタンパク（S MB P)とも呼ばれている（Sugasawa, T. et al.， J.. Biol. Chem.， 267, 21244-21252 (1997)、 W0 98/26065)。 従って、 この S MB Sタンパクに結合することによって、 好酸球遊走を抑制す れば、 喘息等のァレルギ一疾患の治療を行うことが可能である。
発明の開示
本発明の課題は、 好酸球、 リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、 各種炎症の治 療剤として有効な化合物およびそれを含有する医薬の提供にある。
本発明者らは、 上記課題を解決するために、 鋭意研究を重ねるうちに、 ラット 肺膜にも S MB Sが発現していることを見出すと共に、 この知見と L—スレオー 3— (3， 4—ジヒ ドロキシフエニル）一N— [3— (4—フノレオロフェニノレ）プロピ ル]セリンピロリジンアミ ドと [125 I ]ョードシァノピンドロールが結合する性 質（Sugasawa, T. et al. , J. Biol. Chem. , 272, 21244-21252 (1997)、 WO 98/26065)があるとの報告とを合わせて、 新しい遅発性反応発症の抑制テスト方 法を構築し、 その方法を利用して種々の化合物をスクリ一二ングすることにより、 ある種の 5員環化合物が S MB Sと結合し、 好酸球、 リンパ球等の白血球の浸潤 を抑制することを見出し、 本発明を完成させるに至った。
本願発明は、 以下の通りである。
[1]式（1) ： (1)
Figure imgf000006_0001
[Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。
R1は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリー ル、 または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式へテロ環基を表す。
R2は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリー ル、 置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式へテロ環基、.または一CON (R6)R7を表す。
R6は、 水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。 R7は、 置換も しくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換単環式へテロ環基、 または置換もし くは非置換アルキルを表す。 または、 _N(R6)R7が環状イミノ基を表しても よい。 Y1は、 単結合、 置換もしくは非置換アルキレン、 一 CO(CH2)n―、 -SO 2(CH2)n—、 一 CONH(CH2)n—、 一C SNH(CH2)n—、 または一CO O(CH2)n—を表す。
nは 0から 5の整数を表す。
波線は、 （E)または（Z)配位を意味する。
R3は、 水素原子、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換単環式 ヘテロ環基、 置換もしくは非置換二環式へテロ環基、 または置換もしくは非置換 シクロアルキルを表す。
Y2は、 置換もしくは非置換アルキレン、 またはアルケニレンを表す。
R4は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルカノィル、 置換もしくは非置換ァ ルキル、 —COOR8、 — S02R9、 -COR10, _CON(R")R12、 —C SN(R13)R14、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしく は非置換単環式へテロ環基、 ーC( = NH)N(R15)R16を表す。 R5は、 水素原 子、 または置換もしくは非置換アルキルを表す。 または、 一 N(R4)R5が環状 イミノ基を表してもよい。
R8は、 置換もしくは非置換アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換 ァリール、 または置換もしくは非置換単環式へテロ環基を表す。 R9は、 置換も しくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 または置換もしくは非置 換単環式へテロ環基を表す。 R1C)は、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換ァ リール、 または置換もしくは非置換単環式へテロ環基を表す。 R11は、 水素原 子またはアルキルを表す。 R12は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換ァリ一ルカ ルポニル、 または置換もしくは非置換単環式へテロ環基を表す。 または、 一N (RH)R12が環状イミノ基を表してもよい。 R13は、 水素原子またはアルキル を表す。 R14は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 シクロアルキル、 置換も.しくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換ァリ一ルカルポニル、 または 置換もしくは非置換単環式へテロ環基を表す。 または、 _N(R13)R14が環状 イミノ基を表してもよい。
R15は、 水素原子またはアルキルを表す。 R 16は水素原子または置換もしく は非置換アルキルを表す。 または、 一：^(1 15)1 16が環状ィミノ基を表しても よい]
で表される 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロ ドラッグ。
[ 2] Y1が単結合である場合には、 一N(R4)R5がァミノ、 ジアルキルアミノ およぴァセチルァミノではない [ 1 ]記載の 5員環ィ匕合物もしくはその薬学上許容 される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[3]式:
Figure imgf000008_0001
[Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。
R1は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリー ル、 または置換もしくは非置換二環式へテ口環基を表す。
R2は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリー ル、 置換もしくは非置換二環式へテロ環基を表す。
Y1は、 単結合、 置換もしくは非置換アルキレン、 一 CO(CH2)n—、 または
— SO2(CH2)n—を表す（nは 0から 5の整数を表す)。
波線は（ E )または（ Z )配位を意味す。
R3は、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換単環式 5員もしく は 6員へテロ環基、 または置換もしくは非置換二環式へテ口環基を表す。
Y2は、 置換もしくは非置換アルキレン、 またはアルケニレンを表す。
R4は、 水素原子、 アルカノィル、 ァロイル、 置換もしくは非置換アルキル、 アルキル力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 アルキルアミノチォカルボ二ノレ、 アルキルスルホニル、 または置換もしくは非置換ァリールスルホニルを表す。 R 5は、 水素原子、 または置換もしくは非置換アルキルを表す]
で表される [1]記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそ れらのプロドラッグ。
[4]式：
Figure imgf000009_0001
[Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。
R 1は、 水素原子；アルキル；水酸基、 ハロゲン原子またはァミノで置換され たアルキル；ァリール；
アルコキシ、 ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 シ ァノ、 ァミノ、 モノ一またはジ一（アルキル）ァミノ、 環形成異項原子としてさら に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5員または 6員環状イミノ基、 二 トロ、 アルキル、 ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルで置換されたアルキル、 メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ、 カルボキシ、 アルコキシ力ルポ二ノレ、 力ルバモイノレ、 ァノレキノレカルバモイ ノレ、 ジ（アルキル）力ルバモイル、 アルキルチオ、 アルキルスルフィエル、 アルキ ルスルホニル、 スルファモイル、 アルキルスルファモイル、 ジ（アルキル）スルフ ァモイル、 ァリール、 およびアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子または水酸基 で置換されたァリールからなる群から選ばれる基の 1種または 2種以上で置換さ れたァリール；
窒素原子、 酸素原子およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基；または アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子おょぴ水酸基から選ばれる基で置換された 窒素原子、 酸素原子およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基を表す。
R 2は、 水素原子；アルキル；水酸基、 ハ口ゲン原子もしくはァミノから選ば れる基で置換されたアルキル；ァリール；
アルコキシ、 ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 シ ァノ、 ァミノ、 モノーまたはジー（アルキル）ァミノ、 環形成異項原子としてさら に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5員または 6員環状ィミノ、 ニト 口、 アルキル、 ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、 シクロアルキ ル、 シクロアルキルで置換されたアルキル、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキ シ、 力ルポキシ、 アルコキシ力ルポ-ル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 ジ（アルキノレ）力ルバモイル、 アルキルチオ、 アルキルスルフィエル、 アルキルス ルホニル、 スルファモイル、 アルキルスルファモイル、 ジ（アルキル）スルファモ ィル、 ァリール、 およびアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子または水酸基で置 換されたァリールからなる群から選ばれる基の 1種または 2種以上で置換された ァリール；
窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテロ環とベンゼン環と縮合した二環式へテロ環基；または アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換され た窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5 員もしくは 6員へテ口環とベンゼン環が縮合した二環式へテ口環基を表す。
Y 1は単結合；直鎖もしくは分枝鎖 — C sアルキレン；水酸基、 ハロゲン原 子もしくはァミノ基で置換された直鎖もしくは分枝鎖 C i— C sアルキレン；一 C O (C H 2) n―； _ S 0 2 (C H 2) n—を表す（nは 0から 5の整数を表す)。
R 3は、 ァリール；
アルコキシ、 ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 シ ァノ、 ァミノ、 モノ一もしくはジ一（アルキル）ァミノ、 ニトロ、 アルキル、 ハロ ゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、 シク口アルキル、 シク口アルキ ルで置換されたアルキル、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 ジ（アルキル）力 ノレバモイル、 ァノレキルチオ、 ァノレキノレスノレフィ二ノレ、 ァノレキノレスノレホニ/レ、 スノレ およびアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたァリー ルからなる群から選ばれる基の 1種または 2種以上で置換されたァリール； 窒素原子、 酸素原子およぴ硫黄原子から選ばれるへテ口原子 1〜 3個を含む単環 式 5員もしくは 6員へテロ環基；
アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子おょぴ水酸基から選ばれる基で置換された 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む単環 式 5員もしくは 6員へテロ環基； 窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基；または アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された 窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテ口環とベンゼン環が縮合した二環式へテ口環基を表す。
Y2は、 直鎖もしくは分枝鎖 c2— c5アルキレン；
水酸基、 アルコキシ、 ハロゲン原子、 ァミノ、 およびアルカノィルァミノから選 ばれる基で置換された直鎖もしくは分枝鎖 C 2— C 5アルキレン；または直鎖も しくは分枝鎖 C 3— C5アルケニレンを表す。
R 4は水素原子；アル力ノィル；ァロイル；アルキル；水酸基、 アルコキシ、 ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる基で置換されたアルキル；アルキル力 ノレバモイノレ；ァノレコキシカノレポ二ノレ；ァノレキノレアミノチォカノレポ二ノレ；ァノレキノレ スルホニル；ァリ一ルスルホニル；またはアルキルで置換されたのァリ—ルスル ホ-ルを表す。
R5は、 水素原子；アルキル；または水酸基、 ハロゲン原子おょぴァミノから 選ばれる基で置換されたアルキルを表す]
で表される [ 1 ]記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそ れらのプロドラッグ。
[ 5 ] Xが硫黄原子である [ 1 ]〜 [ 4 ]のレ、ずれか記載の 5員環化合物もしくはその 薬学上許容される塩、 またほそれらのプロドラッグ。
[ 6 ] R 1が水素原子である [ 1 ]〜 [ 5 ]のレ、ずれか記載の 5員環化合物もしくはそ の薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[7]R2が、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 置換 もしくは非置換の単環もしくは二環式へテロ環基、 _CON(R6)R7、 または 置換もしくは非置換へテ口環基カルボ-ルである [ 1 ]〜 [ 6 ]のいずれか記載の 5 員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[ 8 ] R 2が、 置換もしくは非置換ァリールである [ 1 ]〜 [ 6 ]のレ、ずれ力、記載の 5 員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[S!lY1が、 置換もしくは非置換アルキレン、 一 CO(CH。）n—、 -SO2(CH 2)n—、 一 CONH(CH2)n—、 一 CSNH(CH2)n—、 または一 COO(CH 2)n—である（1)〜（8)のいずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容 される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
が、 単結合、 一 CO—、 _S02—、 一 CONH—または一 COO— である [ 1 ]〜 [ 8 ]のいずれ力記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される 塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[1 が、 単結合または一 CO—である [1]〜[8]のレヽずれ力記載の 5員環 化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[12]R3が、 置換もしくは非置換ァリール、 または置換もしくは非置換単環式 ヘテロ環基である [1]〜[11]のいずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬学 上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[13]波線が（Z)配位を意味する [1；！〜 [12]のいずれ力記載の 5員環ィ匕合物も しくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[14]Y2がエチレンまたはトリメチレンである [1]〜[13]のいずれ力記載の 5員環ィ匕合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[15]R4が、 置換もしくは非置換アルカノィル、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換アルキル力ルバモイル、 置換もしくは非置換アルキルァミノ チォカルボニル、 または置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである [ 1 ]〜 [14]のいずれ力、記載の 5員環ィ匕合物もしくはその薬学上許容される塩、 または それらのプロドラッグ。
[16]R4が、 置換もしくは非置換アルカノィル、 置換もしくは非置換アルキル、 または置換もしくは非置換アルキル力ルバモイルである [1]〜[14]のいずれか 記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラ ッグ。
[ 17 ] R 5が水素原子である [ 1 ]〜 [ 15 ]のレ、ずれか記載の 5員環化合物もしく はその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[18]式（2) :
Figure imgf000013_0001
[環 Aはベンゼン環またはピリジン環を表す。 mは 2または 3を表す。
Y3は、 単結合またはカルボエルを表す。
R17は 1または 2個あって、 ハロゲン原子、 Ci— C4アルコキシ、 トリフノレ ォロメ トキシ、 モルホリノおよぴメチレンジォキシから独立して選択される。
R18は 1または 2個あって、 ハロゲン原子、 — C4アルコキシ、 トリフル ォロメ トキシおよび水酸基から独立して選択される。
R19は、 C — CAアルキル；水酸基、 — C4アルコキシ、 モノもしくはジ (Ci一 c4アルキル）ァミノ、 モルホリノもしくはカルボキシで置換されたじ 一
C4アルキル；。 一 C4アルキルア ミノ ；または水酸基、 一 c4アルコキシ、 モノもしくはジ（C 1-c4アルキル)ァミノ、 モルホリノもしくはカルボキシで 置換された Cェ _ C 4アルキルァミノを表す]
で表される [ 1 ]記載の 5員環ィヒ合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそ れらのプロドラッグ。
[19 ]Y3が単結合である場合は、 R 19がメチルではない [18]記載の 5員環ィ匕 合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
[20]環 Αがベンゼン環であり、 （ i)Y3が単結合であり、 R19が C 一〇4ァノレ キルァミノである力、 または（i i)Y3がカルポニルであり、 R19が 一 C47 ルキルである [8]記載の 5員環ィ匕合物もしくはその薬学上許容される塩、 または それらのプロドラッグ。
[21][1]〜[20]のいずれ力、記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容され る塩、 またはそれらのプロドラッグからなる医薬。
[22][1：！〜 [20]のレ、ずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容され る塩、 またはそれらのプロドラッグを含有する白血球浸潤阻害剤。 [ 2 3 ] [ 1 ]〜[ 2 0 ]のいずれ力、記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容され る塩、 またはそれらのプロドラッグを含有する炎症治療剤。
[ 2 4 ] [ 1 ]〜[ 2 0 ]のレ、ずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容され る塩、 またはそれらのプロドラッグを含有する自己免疫疾患性炎症またはアレル ギー性炎症の治療剤。
発明を実施するための最良の形態
本明細書を通して、 各置換基の用語は下記の意味を有する。
「アルキル」 としては、 例えば直鎖または分枝鎖 C i— C eアルキルが挙げら れ、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 2—プロピル、 n—ブチノレ、 2一プチノレ、 3—メチノレ一 2 _プロピル、 1， 1—ジメチノレエチノレ、 n—ペンチ ル、 n—へキシル等が挙げられる。
「置換アルキル」 における置換基としては、 例えば水酸基、 ハロゲン原子、 ァ ミノ、 モノまたはジ（アルキル）ァミノ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ァ ルコキシ、 カノレバモイル、 モノまたはジ（アルキノレ）力ルバモイル、 環状ィミノ基、 アルコキシアルコキシ、 ヒ ドロキシアルコキシ、 カルボキシアルコキシ、 アル力 ノィルォキシ、 アリ^ "ルォキシ、 ァリール、 ァリールカルボニルァミノ、 ァリー ルァミノ、 ァリールアルキルァミノ、 ァノレカノイノレアミノ、 アルキルチオ、 シク 口アルキル、 ァリールアルコキシ、 ァリールアルキル（アルキル）ァミノ、 ァリー ルスルホニル、 アルキルスルホニル、 力ルバモイルアルコキシ、 モノまたはジ (アルキル）力ルバモイノレアルコキシ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 ァリールカル バモイルァミノ等が挙げられる（ここで挙げたアルキルは、 アルコキシ、 アルコ キシカルボニル、 カルボキシ、 ジアルキルァミノ、 水酸基で置換されてもよい。 ここで挙げられたァリールは、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子、 水酸基で 置換されてもよい)。 これらの 1つまたは同一もしくは異なる 2つ以上から選ば れる。 例えば、 同一または異なる上記置換基の 1〜 3個、 好ましくは 1〜2個で 置換されたアルキルが挙げられる。 R 4における置換アルキルで、 特に好ましい 置換基としては、 水酸基、 アルコキシ、 モノもしくはジ（アルキル）ァミノ、 モル ホリノ、 カルボキシ、 アルコキシアルコキシ、 ヒ ドロキシアルコキシ、 カルボキ シアルコキシ等が挙げられる。 「ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル」 としては、 例えばフッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等ハロゲン原子または水酸基の 1〜 3個で置換された直 鎖もしくは分枝鎖 C i— C eアルキルが挙げられ、 具体的には、 フルォロメチル、 ジフルォロメチノレ、 トリフルォロメチル、 クロロメチル、 プロモメチル、 フノレオ ロェチノレ、 2， 2， 2—トリフノレ才ロェチノレ、 3—フノレオロー 1—プロピノレ、 3— フルォロ一 2—プロピル、 4—フノレオロー 1—プチノレ、 4—フノレオロー 2—ブチ ノレ、 3—フノレオロメチル一 2—プロピル、 1， 1ージ（フノレオロメチル）ェチノレ、 5—フルオロー 1—ペンチル、 6—フルオロー 1一へキシル、 ヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロキシェチノレ、 1—ヒ ドロキシェチノレ、 2—ヒ ドロキシー 1—プロピノレ、 2， 3—ジヒ ドロキシ一 1—プロピノレ、 4—ヒ ドロキシ _ 1一プチノレ、 5—ヒ ド 口キシー 1一ペンチル、 6—ヒ ドロキシー 1—へキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C 一 C 6アルコキシが 挙げられ、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 2—プロポキシ、 n _ブトキシ、 1 , 1—ジメチノレエトキシ、 n—ペンチノレオキシ、 n—へキシノレ ォキシ等が挙げられる。
「置換アルコキシ」 における置換基としては、 例えば、 置換アルキルにおける 置換基が挙げられる。
「ハロゲン置換アルコキシ」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子等のハロゲン原子の 1〜 3個で置換された直鎖もしくは分枝鎖 C 一 C 6ァ ルコキシが挙げられ、 具体的には、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 ト リフノレオロメ トキシ、 クロロメ トキシ、 プロモメ トキシ、 2—フルォロェトキシ、 3一フルォロプロポキシ、 4―フルォロブトキシ等が挙げられる。
「アルキルァミノ」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C X - C 6アルキル で置換されたァミノが挙げられ、 具体的には、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n —プロピルァミノ、 2—プロピルァミノ、 n—プチルァミノ、 2—プチルァミノ、
1一メチルプロピルァミノ、 1， 1ージメチルェチルァミノ、 n—ペンチルアミ ノ、 n—へキシルァミノ等が挙げられる。
「ジアルキルァミノ」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C i— C eアルキ ル 2個で置換されたァミノが挙げられ、 具体的には、 例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジー n—プロピルァミノ、 ジ一n—ブチ ルァミノ等が挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられ、 好ましい例としてフッ素、 塩素、 臭素が挙げられる。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3—じ8シクロアルキルが挙げられ、 具体的には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシル、 シク口へプチルおよびシクロォクチル等が挙げられる。
「置換シクロアルキル」 の置換基としては、 例えばアルキル、 アルコキシ、 水 酸基等が挙げられる。
「シク口アルキルアルキル」 としては、 例えば C 3— C 8シクロアルキルで置 換された直鎖もしくは分枝鎖 c — c 6アルキルが挙げられ、 具体的には、 シク 口プロピノレメチノレ、 シクロブチノレメチノレ、 シクロペンチノレェチノレ、 シクロへキシ ルメチル、 シク口へキシルプロピル等が挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C i一 C 6ァ ルコキシカルボニルが挙げられ、 具体的には、 メ トキシカルボニル、 エトキシカ ノレポニル、 n—プロポキシ力ルポ二ノレ、 2—プロポキシ力/レポニル、 n—ブトキ シカルボニル、 2—プトキシカルボニル、 1一メチルプロポキシカルボニル、 1， 1—ジメチノレエトキシカノレポ-ノレ、 n—ペンチノレォキシカノレポニル、 n—へキシ ルォキシカノレボニル等が挙げられる。
「アルカノィル」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C i— C ?アルカノィ ルが挙げられ、 具体的には、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 ピパロィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル等が挙げられる。
「置換アルカノィル」 における置換基としては、 例えば、 置換アルキルにおけ る置換基が挙げられ、 好ましくは、 水酸基、 アルコキシ、 環状イミノ基、 カルボ キシ、 ァノレコキシァノレコキシ、 カルボキシアルコキシ、 ァノレコキシカノレボニノレ、 アルカノィルォキシ、 ァリールォキシ、 ァリール、 ァリールカルボニルァミノ、 ァリールァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ（アルキル）ァミノ、 ァリールアルキルァ ミノ、 ァロイルァミノ、 アルカノィルァミノ、 アルキルチオ、 ハロゲン原子等が 挙げられる。 特に好ましい置換基としては、 水酸基、 アルコキシ、 ジアルキルァ ミノ、 モルホリノ、 カルボキシ等が挙げられる。 これらから任意に選ばれる 1〜 3個の置換基で置換することができ、 好ましくは 1〜 2個の置換基で置換するこ とができる。
「アルキル力ルバモイル」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C i一 c 6ァ ルキル置換力ルバモイルが挙げられ、 具体的には、 メチルカノレバモイル、 ェチル カルパモイル、 n—プロピル力ルバモイル、 2—プロピル力ルバモイル、 n—ブ チルカルバモイル、 2一プチルカルバモイル、 3—メチルー 2一プロピル力ルバ モイル、 1， 1ージメチルェチルカルバモイル、 n—ペンチルカルバモイル、 n 一へキシルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキル力ルバモイル」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 一 C 6 アルキル 2個で置換された力ルバモイルが挙げられ、 具体的には、 ジメチルカル ノくモイル、 ジェチルカノレバモイル、 ェチルメチノレ力ルバモイル、 ジー n—プロピ ルカルバモイル、 ジー n—プチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルチオ」 としては、 例えば直鎮もしくは分枝鎖 C ,一 C 6アルキルチ ォが挙げられ、 具体的には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 2— プロピルチオ、 n—ブチルチオ、 2—ブチルチオ、 1—メチルプロピルチオ、 1， 1一ジメチルェチルチオ、 n—ペンチルチオ、 n—へキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィエル」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C 一 C 6ァ ルキルスルフィニルが挙げられ、 具体的には、 メチルスルフィエル、 ェチノレスノレ フィ二/レ、 n—プロピノレスノレフイエノレ、 2—プロピノレスノレフィニノレ、 n—ブチノレ スノレフィニノレ、 2—プチルスルフィ -ル、 1ーメチノレプロピノレスルフィエル、 1 , 1ージメチノレエチノレスノレフィニレ、 n—ペンチノレスノレフィニノレ、 n—へキシゾレス ルフィエル等が挙げられる。 -
「アルキルスルホニル」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C アル キルスルホ -ルが挙げられ、 具体的には、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 n—プロピノレス/レホニル、 2—プロピルスノレホニル、 n—プチノレスルホニル、 2 —プチルスノレホニル、 1一メチルプロピルスルホニル、 1 , 1—ジメチルェチル スルホニル、 n—ペンチルスルホ -ル、 n—へキシルスルホニル等が挙げられる。
としては、 例えば直鎮もしくは分枝鎖 C アルキルスルファモイルが挙げられ、 具体的には、 メチルスルファモイル、 ェチ n—ブチルスルファモイル、 2—ブチルスルファモイル、 1一メチルプロピルス ルファモイノレ、 1 , 1一ジメチルェチルスルファモイル、 n—ペンチノレスルファ モイル、 n—へキシルスルファモイル等が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C x - C 6アルキル 2個で置換されたスルファモイルが挙げられ、 具体的には、 ジメチル n—プロピルスルファモイル、 ジー n _ブチルスルファモイル等が挙げられる。
「アルキルァミノチォカルボニル」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C 1 一 C 6アルキル置換ァミノチォカルボュルが挙げられ、 具体的にはメチルァミノ チォカルボニル、 ェチルァミノチォカルボニル、 n _プロピルァミノチォカルポ ニル、 n—ブチルァミノチォカルボ-ル、 n—ペンチルァミノチォカルボニル、 n一へキシルァミノチォカルボニル等が挙げられる。
「アルキレン」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C 1— C 6アルキレンが 挙げられ、 具体的には、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 メチノレエチレン、 2—メチノレトリメチレン、 2 , 2—ジメチノレ トリメチレン、 へキサメチレン等が挙げられる。 Y 2における 「アルキレン」 の 好ましい例としては、 直鎖もしくは分枝鎮じ2— C 6アルキレンが挙げられ、 さ らに好ましくは、 直鎖もしくは分枝鎖 C 2 _ C 4アルキレンが挙げられ、 特に好 ましくは、 エチレン、 トリメチレンが挙げられる。
「置換アルキレン」 における置換基としては、 例えば水酸基、 アルコキシ、 ハ ロゲン原子、 ァミノ、 アルカノィルァミノ等が挙げられ、 これらから任意に選ば れる 1〜 3個の置換基で置換することができ、 好ましくは 1〜 2個の置換基で置 換することができる。 具体的な置換アルキレンとしては、 2—ヒドロキシトリメ チレン等が挙げられる。
「ァルケ二レン」 としては、 例えば直鎖もしくは分枝鎖 C 3— C 6アルケニレ ンが挙げられ、 具体的にはプロべ-レン、 ブテニレン、 2—ブテニレン、 ペンテ 二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン等が挙げられる。 「ァリール」 としては、 例えば C 6— C 1 07リールが挙げられ、 具体的には、 フエニル、 ナフチル等が挙げられ、 好ましくは、 フエニルが挙げられる。
「置換ァリール」 における置換基としては、 例えばアルキル、 アルコキシ、 ノヽ ロゲン置換アルコキシ、 水酸基、 環状イミノ基、 単環式へテロ環基、 ハロゲン原 子、 カルボキシ、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ（アルキル）ァミノ、 ニトロ、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、 シクロアルキル、 シクロア ノレキノレアノレキノレ、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 ァノレコキシカノレポニル、 力ルバモイル、 モノもしくはジ（アルキル）カルパモイル、 アルキルチオ、 アルキ クレスルフィ二ノレ、 アルキルスルホニル、 スルファモイル、 アルキルスルファモイ ノレ、 ジアルキルスルファモイル、 ァリール、 置換基としてアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子おょぴ水酸基から選ばれる基で置換されたァリール等が挙げられる。 好ましい置換基として、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン置換アルコキシ、 水酸 基、 環状イミノ基、 単環式へテロ環基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子もしくは水 酸基で置換されたアルキル、 メチレンジォキシ等が挙げられ、 特に好ましくは、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン置換アルコキシ、 水酸基、 環状イミノ基、 ハロ ゲン原子、 メチレンジォキシ等が挙げられる。 R 1 R 2および R 3における置換 ァリールの置換基の好ましい例としては、 アルコキシ、 ジ（アルキル）ァミノ、 ノヽ ロゲン置換アルコキシ、 環状イミノ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子もしくは水 酸基で置換されたアルキル、 メチレンジォキシ等が挙げられ、 特に好ましくは、 C — C アルコキシ、 トリフルォロメ トキシ、 モルホリノ、 ハロゲン原子、 メ チレンジォキシ等が挙げられる。 これらの置換基は、 同一または異なって例えば 1 〜 3個がァリールに置換することができ、 好ましくは、 1 〜 2個が置換するこ とができる。
「置換基としてアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子もしくは水酸基から選ば れる基で置換されたァリール」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピ ノレ、 2—プロピル、 n—プチル、 2—プチル、 1一メチルプロピル、 1， 1—ジ メチルェチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等の直鎖もしくは分枝鎮 C χ - 0 6 アルキル、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 2—プロポキシ、 n—ブトキシ、 1 , 1ージメチルェトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ等の直鎖 もしくは分枝鎖 C i— C eアルコキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲ ン原子、 および水酸基から選ばれる置換基の 1種または 2種以上、 好ましくは同 一または異なる 1から 3個、 さらに好ましくは、 1から 2個で置換された C 6—
C ι οァリール (例えばフエニル、 ナフチル）が挙げらる。 具体的には、 4—メチ ルフエニル、 2 _メチルフエエル、 4— ( n—プロピル）フエ二ノレ、 4— ( 2—プ ロピノレ）フエ二ノレ、 4 _ ( η—プチノレ）フエ二ノレ、 4—メ トキシフエ二ノレ、 3 , 4 - ジメ トキシフエ-ル、 3， 4 , 5—トリメ トキシフエニル、 4一エトキシフエニル、 4 _ ( η—プロポキシ）フエ二ノレ、 4— ( η—ブトキシ）フエ二ノレ、 4—ブロモフエ 二ノレ、 4—フスレオ口フエ二ノレ、 3 , 4—ジフノレオロフェニル、 4—クロ口フエ二 ル、 4ーヒ ドロキシフエニル、 2—ヒ ドロキシフエニル等が挙げられる。
「環状イミノ基」 としては、 例えば、 環形成異項原子としてさらに酸素原子ま たは窒素原子を含んでレ、てもよい 5員または 6員環状ィミノ基等が挙げられ、 具 体的には、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ等が挙げられる。 _ N (R 6) R 7における環状ィミノ基では、 環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素 原子を含んでレ、てもよい 5員または 6員環状ィミノ基にベンゼン環が縮環しても よレ、。 そのような環状イミノ基の例として、 例えば、 ベンゾピペリジノ、 ベンゾ ピロリジニル、 ベンゾモルホリノ等が挙げられる。
「単環式へテロ環基」 としては、 例えば窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子か ら選ばれるへテ口原子 1〜 3個を含む (但し、 酸素原子と硫黄原子が同時に含ま れることはなレ、） 5員または 6員へテロ環基が挙げられ、 具体的には、 チェ二ノレ、 フリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジュル、 ピリミジニル、 ピリダジニル等の芳 香族へテロ環基、 ジォキソラニル、 ビラニル、 ジォキサ-ル等の非芳香族へテロ 環基等が挙げられる。 好ましくは、 芳香族へテロ環基が挙げられ、 特に好ましく は、 ピリジルが挙げられる。
「二環式へテロ環基」 としては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 力 ら選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む (但し、 酸素原子と硫黄原子とを同時に 含むことはない） 5または 6員へテロ環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基が 挙げられる。 具体的には、 ベンゾフリノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 インドリノレ、 イソィ ンドリル、 インダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリル、 フタラジニル、 キノキサリニル等が挙げられる。
「置換単環式へテロ環基」 および 「置換二環式へテロ環基」 における置換基と しては、 例えば、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子、 水酸基等が挙げられる。 かかる置換基は、 同一または異なって 1〜 3個が単環式へテロ環基に置換するこ とができ、 好ましくは 1〜2個置換することができる。
「ァロイル」 としては、 例えば C 7— C„ァロイルが挙げられ、 具体的には、 ベンゾィル、 ナフトイル等が挙げられる。
「プロドラッグ」 とは、 生体内で加水分解されて本発明の 5員環化合物を再生 する化合物を言う。 本発明のプロドラッグには、 当業者に知られたプロドラッグ 化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。 例えば、 本発明の 5員環化合 物がカルボキシル基またはァミノ基等を有する場合、 それらの基を生体内で容易 に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、 プロドラ ッグに相当する。 5員環ィヒ合物が力ルポキシル基を有している場合は、 そのカル ボキシル基を、 メチノレ、 ェチル等のアルキル、 メチノレオキシメチル、 ェチノレオキ シメチル、 2—メチノレオキシェチル、 2—メチルォキシェチルォキシメチル等の アルキルォキシアルキル、 ビバロイルォキシメチル、 ァセチノレオキシメチノレ、 シ ク口へキシノレアセチノレ才キシメチノレ、 1 -メチノレシク口へキシルカルボニルォキシ メチル等のアシノレオキシメチノレ、 ェチルォキシカルボニルォキシ- 1-ェチル等の アルコキシカルボニルアルキル、 シク口へキシルォキシカルボニルォキシ- 1 -ェ チル等のシクロアルキルォキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げら れる。 5員環化合物がアミノ基を有している場合は、 そのアミノ基をァセトアミ ド等に誘導した化合物が挙げられる。
本発明の式（ 1 )の 5員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。 薬 学上許容される塩としては、 酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。 酸付加塩 としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩、 クェン酸塩、 シ ユウ酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 フマール酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩が 挙げられ、 塩基付加塩としては、 ナトリウム塩、 カルシウム塩等の無機塩基塩、 メダルミン塩、 トリスヒドロキシメチルァミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げら れる。
本発明に含まれる化合物は、 不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基 を有する場合があり、 光学異性体が存在しうる。 本発明には、 これらの各異性体 の混合物や単離されたものが含まれる。 本発明には、 5員環ィ匕合物またはその薬 学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の式（ 1 )の 5員環化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造す ることができる。
製造方法 1
Xが硫黄原子である化合物（1 )は、 下記方法により製造される。
Figure imgf000022_0001
[式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 Y 1および Y 2は前記と同じ意味を有する。 X 1は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を表す]
チォゥレア化合物（ 3 )と α—ハロケトン化合物（ 4 )を溶媒中、 塩基の存在下ま たは非存在下に、 反応させることにより、 Xが硫黄原子である化合物（1 )が得ら れる。 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等の アルコール溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン（T H F)等のエーテル 溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素 溶媒、 ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等 が挙げられる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルアミ ノビリジン等の有機ァミン、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等の無機塩基が挙げ られる。 反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
製造方法 2
Xが硫黄原子である化合物（1 )は、 下記方法によっても製造される。 本製造方 法は、 R 4、 R 5の導入の際、 保護基が必要な場合に有効である。 保護基として は、 通常よく使われるァミノ基の保護基を使うことができるが、 以下では、 2— メチルー 2—プロピルォキシ力ルポニルを用いて説明をする。
Figure imgf000023_0001
(5) (6)
Figure imgf000023_0002
(8)
(7)
Figure imgf000023_0003
(9)
[式中、 R R2、 R3、 Y Y2および X1は前記と同じ意味を有する。 R20 は、 置換もしくは非置換アルカノィル基、 置換もしくは非置換アルキル、 —CO OR8、 —S02R9、 -COR10, -CON(R11)R1\ 一 C S N (R 13) R 14、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換単環式へテ 口環基、 一じ（= ^1)^[(1 15)1 16等を表す。 R21は、 置換または非置換アル キル等を表す。 B o cは、 2—メチル— 2一プロピルォキシカルボ-ルを表す。 R8、 R9、 R10、 尺11、 R12、 R13、 R14、 R 15および R 16は前記と同じ意 味を有する]
チォゥレア化合物（5)と α ロケトン化合物（4)を溶媒中、 塩基の存在下ま たは非存在下に、 反応させることにより、 化合物（6)が得られる。 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2 _プロパノール等のアルコール溶媒、 ジェ チルエーテル、 THF等のエーテル溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ク 口口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムァミド等の非プロトン 性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機ァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリゥム等の無機塩基が挙げられる。 反応温度は室温から溶媒の沸点の範 囲から選択される。
ついで、 化合物（6 )を酸の存在下、 溶媒中、 脱保護することによって化合物 ( 7 )が得られる。 酸としては、 例えば、 塩酸等の無機酸、 トリフルォロ酢酸等の 有機酸が挙げられる。 溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 TH F、 ジォキ サン等のエーテル溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハ 口ゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。 反応温度は約 0 °Cから溶媒の沸点の範囲 から選択される。
化合物（7 )に、 対応するハロゲン化アルキル、 エステル、 酸クロリド、 酸無水 物、 クロ口ぎ酸エステノレ、 スノレホニノレクロリ ド、 スノレホン酸エステノレ、 イソシァ ナートあるいはィソチオシアナ一ト等の化合物を、 塩基存在下または非存在下、 溶媒中反応させることで、 化合物（8 )を得ることができる。 かかる化合物の具体 例としては、 例えば、 置換もしくは非置換アルカノィルノヽライド、 置換もしくは 非置換ァロイルノヽライド、 置換もしくは非置換アルキルノヽライド、 アルキルカル バモイルハライド、 ハロゲン化ギ酸アルキルエステル、 アルキルスルホニルハラ ィド、 置換または非置換ァリールスルホニルノヽライド、 アルキルカルボン酸無水 物、 ァリールカルボン酸無水物、 アルキルカルボン酸アルキルエステル、 ァリー ルカルボン酸アルキルエステル、 アルキルイソシアナ一ト、 アルキルイソチオシ アナート等が挙げられる。 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 TH F等 のエーテノレ溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン、 クロロホノレム等のハロゲン 化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、 トルエン等の芳 香族溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4—ジ メチルァミノピリジン等の有機ァミン、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等の無機 塩基が挙げられる。 反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。 そのィ匕合物（8 )を、 さらに、 溶媒中、 塩基の存在下に、 R 2 1— X 2 (R 2 1は前 記と同義である。 X 2は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を表す)で示され る化合物と反応させて、 ィ匕合物（9)が得られる。 溶媒としては、 例えば、 ジェチ ルエーテノレ、 THF等のエーテノレ溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミド等の非プロトン性 溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機アミン、 炭酸カリウム、 炭 酸ナトリゥム等のアルカリ金属炭酸塩、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の 水素化アルカリ金属、 リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。 反応温度 は約 0 °Cから溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物（7)および化合物（8)との反応において、 カルボン酸を反応試薬として 用いることもできる。 その場合には、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミド、
1ーェチル一 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド等の縮合剤を使 用することができる。
製造方法 3
Xが硫黄原子であるィ匕合物（ 1 )は、 下記方法によっても製造される。
Figure imgf000025_0001
(6) (10) (11)
[式中、 R R2、 R3、 R21、 Y Y2および B o cは前記と同義である] 化合物（6)を溶媒中、 塩基の存在下に、 R21— X2(R21は前記と同義である。 X 2は塩素原子、 臭素原子等のハ口ゲン原子を表す)で示される化合物と反応さ せて化合物（10)が得られる。 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 TH F等のエーテノレ溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のノヽロ ゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、 トルエン等 の芳香族溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化力リウ ム等の水素化金属、 リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。 反応温度は 室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物（10)を、 溶媒中、 酸の存在下に、 脱保護することによって化合物（1
1)が得られる。 酸としては、 例えば、 塩酸等の無機酸、 トリフルォロ酢酸等の 有機酸が挙げられる。 溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 THF、 ジォキ サン等のエーテル溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハ 口ゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。 反応温度は約 0でから溶媒の沸点の範囲 力 ら選択される。
上記の製造方法 1〜 3において用いられる原料化合物は下記の方法で製造され る。
Figure imgf000026_0001
(12)
R3-Y1-NCS2R22 (14) (3)
[式中、 R3、 R4、 R5、 Y1および Y2は前記と同義である。 R22はアルキルを 表す]
ァミン化合物（12)とイソシアナート化合物（13)またはジチォカルバミド酸 エステル（14)とを、 溶媒中で、 反応させてチォゥレア化合物 SM（3)を得ることが できる。 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等 のアルコール溶媒、 ジェチルエーテル、 THF等のエーテル溶媒、 ジクロロメタ ン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホル ムアミド等の非プロトン性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。 反応 温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
R4R°N-Y2- NCS (16)
R3-、 -NH2 ► R R33--YY11--NMhMT' 、、NH-Y2-N(R4)R5
(15) '—は (3)
R4R5N-Y2-NCS2R22 C7)
[式中、 R3、 R4、 R5、 R22、 Y1および Y2は前記と同義である]
アミンィ匕合物（15)とイソシアナート化合物（16)またはジチォカルバミド酸 エステル（17)とを、 溶媒中で反応させてチォウレアイ匕合物（3)を得ることがで きる。 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等の アルコール溶媒、 ジェチルエーテル、 THF等のエーテル溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムァ ミド等の非プロトン性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。 反応温度 は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
2—メチル— 2—プロピルォキシカルボ-ル等で保護されたチォゥレア化合物
( 5 )は以下の方法で得られる。
BocHN-Y2-NH2
Figure imgf000027_0001
(18) または (5)
R3-Y1-NCS2R2 (14)
[式中、 R3、 R22、 Y Y2および B o cは前記と同義である]
ァミン化合物（ 18 )とイソシアナ一ト化合物（ 13 )またはジチォ力ルバミド酸 エステル（14)とを、 溶媒中で反応させてチォゥレア化合物（5)を得ることがで きる。 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等の アルコール溶媒、 ジェチルエーテル、 THF等のエーテル溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホノレムァ ミド等の非プロ トン性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。 反応温度 は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
BocHN-Y2-NCS (19) S
R3-Y1-NH2 ► R3-Y1-NH人 NH-Y2-NHBoc
*ナ-は
(15) ^ (5)
BocHN-Y2-NCS2R22 (20)
[式中、 R3、 R22、 Υ Υ2および B o cは前記と同義である]
アミンィ匕合物（15)とイソシアナート化合物（19)またはジチォカルバミド酸 エステル（20)とを、 溶媒中で反応させてチォゥレア化合物（5)を得ることがで きる。 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等の アルコール溶媒、 ジェチルエーテル、 THF等のエーテル溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムァ ミ ド等の非プロトン性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。 反応温度 は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
イソチオシアナート化合物（13)、 （16)、 （19)は市販されているものを入 手する力、 または対応するァミノ体から、 例えば、 Synlett.1997, 773-774、 J. Org. Chem. , 1997, 62, 4539 - 4540、 あるいは J. Med. Chem. , 1984, 27, 1570- 1574の文献に記載されている方法に準じて合成することができる。 また、 対応す るカルボン酸からは、 例えば、 Synth. Co醒 un. 1997, 27, 751 - 756、 あるいは Indian, J. Chem. , 1998, 1153- 1156などの文献に記載されている方法に準じて 合成することができる。
ジチォ力ルバミド酸エステル化合物（14)、 （1 7)、 （20)は市販されている ものを入手する力、 または対応するァミノ体から、 例えば】. Chem. Soc.1956， 1644-1649、 あるいは Syn. Commun. 1984， 537- 546などの文献に記載されている 方法に準じて合成することができる。
α—ハロケトン化合物（4)は市販されているものを入手するカゝ、 または対応す るケトン体から、 例えば】. Med. Chem. 1987, 1497-1502、 Tetrahedoron Lett. 1998, 4987-4990、 あるいは Acta Chim. Scand. 1986, B40, 700-702などの文献 に記載されている方法に準じて合成することができる。
製造方法 4
Xが酸素原子である化合物（ 1 )は、 下記方法により製造される。
Figure imgf000028_0001
(24)
[式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 Y1および Y2は前記と同義である]
式（21)の化合物を溶媒中塩基の存在下に、 式： R4(R5)N- Y2- X3(R4、 R Y 2は前記と同義である。 X 3は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を表 す）で示される化合物と反応させて、 化合物（22)が得られる。 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 THF等のエーテル溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロ ロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミ ド等 の非プロトン性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の水素化金属等が挙げられる。 反応温度は 室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
ィ匕合物（22)を 5硫ィ匕りん等、 硫化試薬と反応させて、 化合物（23)が得られ る。 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテ Λ^、 THF等のエーテノレ溶媒、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメ チルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられ る。 反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
ついで、 化合物（23)を溶媒中、 R3— Υ1— NH2(R3および Υ1は前記と同 義である）で示される化合物と反応させて、 化合物（24)が得られる。 溶媒とし ては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2一プロパノール等のアルコール溶媒、 ジェチノレエーテノレ、 THF等のエーテノレ溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメチルホルムアミ ド等の非プロト ン性溶媒、 トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。 反応温度は室温から溶媒の 沸点の範囲から選択される。
製造方法 5
Xが硫黄原子である化合物（1)は、 下記方法により製造される。
Figure imgf000029_0001
(25) (26)
[式中、 R R2、 R3、 R4、 R5および Y2は前記と同義である。 Y4は、 置換 もしくは非置換アルキレン、 一 CO(CH2)n―、 一 SO2(CH2)n—、 一CON H(CH2)n—、 一 CSNH(CH2)n―、 または一 COO (CH2)n—を表す] ィミン化合物（25)に、 対応するハロゲン化アルキル、 エステル、 酸クロリ ド. 酸無水物、 クロ口ぎ酸エステル、 スルホニルクロリ ド、 スルホン酸エステル、 ィ ソシアナ一トまたはィソチオシアナ一ト等の化合物を、 塩基存在下または非存在 下、 溶媒中反応させることで、 あるいはカルボン酸を反応させることで、 化合物 ( 2 6 )を得ることができる。 本反応は、 化合物（8 )の合成方法と同様にして実施 することができる。
Ph2CHN
Figure imgf000030_0001
(25)
[式中、 I 1、 R 2、 R4、 R 5、 Y 2および X 1は前記と同義である]
上記反応では、 保護基としてジフエニルメチル基で保護されたチォゥレア化合 物（2 7 )を用いた化合物（2 5 )の製造方法の例を示す。 製造方法 1と同様にして、 保護されたチォゥレア化合物（2 7 )とひ一ハロケトン化合物 ( 4 )を反応すること により、 化合物（2 8 )を得ることができる。 化合物（2 8 )の保護基を、 ？容媒中、 酸触媒を作用させて脱保護することで、 化合物（2 5 )を得ることができる。 酸と しては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸、 メタンスルホン酸等のス ルホン酸等が挙げられる。 溶媒としては、 例えば、 エーテル、 THF等のエーテ ル溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール溶媒、 酢酸、 水等が挙げられる。 反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
上述の反応を実行する際、 必要ならば、 保護、 脱保護の技術を用いることがで きる。 保護、 脱保護の技術については、 グリーンら（T. W. Greene and P. G. M. uts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1991， JOHN WILEY & SONS, INC. )の文献に詳しく記されている。
また、 5員環化合物を形成した後に、 官能基を他の官能基に変換することもで きる。 この変換においては、 通常、 有機ィヒ学において用いられる方法を使用する ことができる。 これらの方法は、 例えば、 以下の本に記載されている。 「実験ィ匕学講座」 19— 26卷 （1992年、 丸善）
「精密有機合成」 （1983年、 南江堂）
Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sonsj Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991、 Pergamon Press) Comprehensive Organic Transformations (1989、 VCH Publishers)
Survey of Organic Syntheses, Vol. 1—2 (1970、 1977、 John Wiley & Sons) 具体的には、 エステル基、 力ルポキシル基、 アミド基、 水酸基、 エーテノレ基等 を相互に変換することができ、 ハロゲン原子をァミノ基に、 アミノ基をゥレア基 に、 変更することができる。
本発明の 5員環化合物（1 )またはそれを製造するための中間体は、 通常の方法 で精製することができる。 また、 本発明の 5員環ィ匕合物（1 )またはそれを製造す るための中間体に異性体が存在する場合は、 同様に精製することができる。 例え ばカラムクロマトグラフィー、 再結晶等で精製することができる。 再結晶溶媒と しては、 例えばメタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶 媒、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 ト ルェン等の芳香族炭化水素系溶媒、 アセトン等のケトン系溶媒、 へキサン等の炭 化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
光学異性体を純粋に得る方法としては、 例えば光学分割法が挙げられる。 光学 分割法としては、 本発明化合物またはその中間体がアミノ基等の塩基性置換基を 有する場合は、 例えば、 本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えば メタノール、 エタノール、 2 _プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルェ 一テル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 トルエン等の芳香 族炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、 光学活个生な酸 (例えば、 マンデル酸、 N—ベンジルォキシァラニン、 乳酸などのモノカルボン 酸類、 酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、 リンゴ酸などのジカルボン酸類、 カンファースノレフォン酸、 ブロモカンファースノレフォン酸などのスノレフォン酸 類）と塩を形成させる方法がある。 本発明化合物またはその中間体がカルボキシ ル基等の酸性置換基を有する場合は、 光学活性なァミン (例えば o;—フエネチル ァミン、 キニン、 キニジン、 シンコニジン、 シンコニン、 ストリキニーネ等の有 機ァミン類）と塩を形成させる方法も採用できる。 上記光学分割法において塩を 形成させる温度としては、 室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。 光学純度を 向上させるためには、 一旦、 溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。 析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、 収率を向上させることができ る。 光学活生な酸またはァミンの使用量は、 基質に対し約 0 . 5〜約 2 . 0当量の 範囲、 好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。 必要に応じ結晶を不活性溶媒 中（例えばメタノール、 ェタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 トルェ ン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)で再 結晶し、 高純度の光学活性な塩を得ることもできる。 必要に応じ、 得られた塩を 通常の方法で酸または塩基と処理しフリ一体を得ることもできる。
本発明の式（ 1 )の 5員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、 医薬として有用であり、 特に好酸球、 リンパ球などの白血球の浸潤抑制作用を有 する。 それによつて、 自己免疫疾患性炎症、 アレルギー性炎症、 急性炎症、 細胞 浸潤性のその他の炎症性疾患等の治療剤として有用である。 ここで、 自己免疫疾 患性炎症としては、 例えば、 リウマチ、 多発性硬ィ匕症、 炎症性腸疾患、 I型糖尿 病等が挙げられる。 アレルギー性炎症としては、 例えば、 気管支喘息、 炎症性腸 疾患、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性結膜炎等が 挙げられる。 気管支喘息においては、 本 5員環化合物等は、 特に遅発型喘息に有 用である。 急性炎症としては、 例えば炎症性肺疾患等が挙げられる。 その他の炎 症性疾患としては、 例えば好酸球増多症、 好酸球性血管炎、 好酸球性肉芽腫、 移 植拒絶、 腫瘍転移等が挙げられる。 抗炎症剤として使用する場合は、 炎症性疾患 の治療剤として用いられているステロイド剤と併用することができ、 その治療効 果が増強され、 また、 副作用の強いステロイド剤の減量や脱離が可能となる。 ァ レルギ一疾患治療剤として使用する場合は、 抗ァレルギ一剤 (化学伝達物質遊離 阻害剤、 抗ヒスタミン剤、 抗ロイコトリエン剤、 抗トロンボキサン剤など)や、気 管支喘息においては気管支拡張剤 (テオフィリンなどのキサンチン系製剤、 J3刺 激剤)、 抗コリン剤との併用が可能である。 リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤 として使用する場合は、 シクロォキシゲナーゼ（C O X)阻害剤などの非ステロイ ド系抗炎症剤との併用が可能である。
本発明の 5員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、 経口的 または非経口的に投与することができる。 経口的に投与する場合、 通常用いられ る投与形態で投与することができる。 非経口的には、 局所投与剤、 注射剤、 経皮 剤、 経鼻剤等の形で投与することができる。 経口剤または直腸投与剤としては、 例えば、 カプセル剤、 錠剤、 ピル、 散剤、 カシエ剤、 座剤、 液剤等が挙げられる。 注射剤としては、 例えば、 無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。 局所投与剤 としては、 例えば、 クリーム、 軟膏、 ローション、 経皮剤 (通常のパッチ剤、 マ トリタス剤)等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、 薬学的に許容される賦形剤、 添加剤を用いて製剤 ィ匕される。 薬学的に許容される賦形剤、 添加剤としては、 担体、 結合剤、 香料、 緩衝剤、 増粘剤、 着色剤、 安定剤、 乳化剤、 分散剤、 懸濁化剤、 防腐剤等が挙げ られる。
薬学的に許容される担体としては、 例えば、 炭酸マグネシウム、 ステアリン酸 マグネシウム、 タルク、 砂糖、 ラタトース、 ぺクチン、 デキストリン、 澱粉、 ゼ ラチン、 トラガント、 メチルセルロース、 ナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、 低融点ワックス、 カカオバター等が挙げられる。
力プセル剤は、 本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に力プセル中に入 れることにより製剤できる。 本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混 合し、 または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。 カシエ剤も同様 の方法で製造できる。
散剤は、 薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。 ¾ ^としては、 タルク、 ラタトース、 澱粉等が挙げられる。 ドロップは水性または非水性の^ ij と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、 懸濁化剤、 溶解剤等と共に 製剤化できる。
注射用液剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳剤等が挙げられる。 例えば、 水溶液、 水一プロピレングリコーノレ溶液等が挙げられる。 液剤は、 水を含んでも良い、 ポ リエチレングリコールまたはノぉよぴプロピレングリコールの溶液の形で製造す ることもできる。 経口投与に適切な液剤は、 本発明化合物を水に加え、 着色剤、 香料、 安定化剤、 甘味剤、 溶解剤、 增粘剤等を必要に応じて加え製造することが できる。 また経口投与に適切な液剤は、 本発明化合物を分散剤とともに水に加え、 増粘することによつても製造できる。 増粘剤としては、 例えば、 薬学的に許容さ れる天然または合成ガム、 レジン、 メチルセルロース、 ナトリウムカルボキシメ チルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、 上記の液剤および、 クリーム、 エアロゾル、 スプレー、 粉剤、 ローション、 軟膏等が挙げられる。 上記の局所投与剤は、 本発明化合物と 通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。 軟 膏およびクリームは、 例えば、 水性または油性の基剤に増粘剤および/またはゲ ル化剤を加えて製剤化して得られる。 該基剤としては、 例えば、 水、 液体パラフ イン、 植物油（ピーナッツ油、 ひまし油等)等が挙げられる。 増粘剤としては、 例 えばソフトパラフィン、 ステアリン酸アルミニウム、 セトステアリルアルコール、 プロピレングリコー Λ^、 ポリエチレングリコー Λ ラノリン、 水素添力卩ラノリン、 蜜蠟等が挙げられる。
ローションは、 水性または油性の基剤に、 一種類またはそれ以上の薬学的に許 容される安定剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 拡散剤、 増粘剤、 着色剤、 香料等を加える ことができる。
局所投与剤は、 必要に応じて、 ヒドロキシ安息香酸メチル、 ヒドロキシ安息香 酸プロピル、 クロロタレゾール、 ベンズアルコニゥムクロリ ド等の防腐剤、 細菌 増殖防止剤を含んでも良レ、。
本発明の化合物はまた、 液剤スプレー、 散剤またはドロップにした製剤を経鼻 的に投与することもできる。
投与量、 投与回数は症状、 年齢、 体重、 投与形態等によって異なるが、 経口投 与する場合には、 通常は成人に対し 1日あたり約 1〜約 1 0 0 O mgの範囲、 好ま しくは約 2〜約 5 0 0 mgの範囲、 特に好ましくは約 5〜約 1 0 0 mgの範囲を 1回 または数回に分けて投与することができる。 注射剤として投与する場合には約 0 . 1〜約 3 0 O mgの範囲、 好ましくは約 1〜約 2 0 O mgの範囲を 1回または数回に 分けて投与することができる。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらに 限定されない。
実施例 1
N - { 4一（4—ブロモフエニル）一 3— [ 3— (ジメチルァミノ）プロピノレ]チアゾー ル一 2 ( 3 H)—イリデン }ァニリン
Figure imgf000035_0001
後記参考例 3で得られる N _ [ 3 _ (ジメチルァミノ）プロピル]一 N'—フエ二 ルチオゥレア（80 Omg)、 2—ブロモ一4'一プロモアセトフエノン（1.09 g)とエタノーノレ（30ml)の混合物を窒素雰囲気下加熱還流した。 9時間後、 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノーノレ（50 ： 1))で精製した。 イソプロピルアルコールから結晶化を行レ、、 標題化合物 (83 Omg)を得た。
融点： 1 10— 1 1 1 °C
¾-NMR (CDC13)： δ 1.79 (2Η, m), 2.11 (6H, s)， 2.52 (2H， t, J=7.0), 3.92 (2H， t, J=7.0) , 5.74 (1H, s), 7.02-7.09 (3H， m)， 7.26-7.37 (4H, ra), 7.58 (2H, d， J=8.4)
実施例 2
N— { 3— [ 3— (ジメチルァミノ）プロピル]― 5—フエ二ルチアゾール一 2 ( 3 H)—イリデン }ァ二リン
Figure imgf000035_0002
後記参考例 3で得られる N— [ 3— (ジメチルァミノ）プロピル]— N' _フエ二 ルチオゥレア（65 Omg), 2—ブロモ _ 2 _フエ二ルァセトアルデヒド（60 Omg)と N， N—ジメチルホルムアミド（1 1ml)を用い、 実施例 1と同様に反 応を行レ、標題化合物 (497mg)を得た。
融点： 84— 86 °C
一 NMR (CDC13)： δ 2.01 (2Η, m)， 2.26 (6H， s)， 2.37 (2H， t, J=6.8), 3.98 (2H， t, J=6.8), 6.97 (is, s)， 7.03-7.38 (10H, m)
実施例 3〜 7
実施例 1と同様の方法により、 各種 α—プロモケトンとチォゥレアを反応させ て表 1に示される化合物を得た。
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0003
実施例 8
N— [3— (2—アミノエチル）一 4— (4—プロモフエ-ル）チアゾール一 2(3 H)—イリデン]ァニリン
(l)t-プチル 2— [4— (4一プロモフエ二ル）一 2— (フエニノレイミノ）チアゾー ルー 3 ( 2 H)—ィル]ェチルカルバメート
Figure imgf000036_0002
参考例 1で得られる t -プチル 2— [(ァ二リノカルポチオイル）ァミノ]ェチル 力ルバメート（1.5 g)、 2—ブロモ一4，一ブ口モアセトフエノン（1. 55 g)、 炭酸力リウム（772mg)と N, N—ジメチルホルムアミ ド（38m 1 )の混合物 を窒素雰囲気下 80°Cにおいて加熱攪拌した。 2時間後、 反応混合物を減圧濃縮 し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン一酢酸ェチル（9 ： 1)]で 精製した。 イソプロピルアルコールから結晶化を行い、 標題化合物（2.41 g) を得た。
¾- MR (CDC13)： δ 1.43 (9H， s), 3.38 (2H， m)， 3.94 (2H， t, J=5.5), 5.77 (1H, s)， 5.91 (1H， m), 7.05-7.12 (3H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
(2)N_[3— (2—アミノエチル）_4一（4—ブロモフエニル）チアゾールー 2 ( 3 H)—イリデン]ァニリン
Figure imgf000037_0001
t -ブチル 2— [4— (4—プロモフエ二ル）一 2—（フエ二ルイミノ）チアゾール - 3 ( 2 H)—ィノレ]ェチルカルバメート（1.5 g)、 トリフルォロ酢酸（1 Oml) と水（5m 1 )の混合物を室温において 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 n—へキ サンを加えて結晶化し、 標題化合物（937m g)を得た。
融点： 58 _ 61 °C
一 NMR (CDC13)： δ 2.93 (2Η, t, J=6.6), 3.87 (2H， t， J=6.6) , 5.76 (1H, s)， 7.04-7.08 (3H, m)， 7.26-7.37 (4H， m)， 7.59 (2H, d, J=8.4)
実施例 9
N— [3—（3—ァミノプロピル）ー4一（4ーメ トキシフエ二ノレ）一チアゾールー 2 (3H)—ィリデン]ァニリン
(l)t-ブチル 3— [4— (4ーメ トキシフエュル）一 2— (フエ二ルイミノ）チアゾ 一ルー 3 ( 2 H)—ィル]プロピルカノレバメ一ト
Figure imgf000038_0001
参考例 4で得られる t -プチル 3— [(ァ二リノカルポチオイル)ァミノ]プロピ ルカルバメート（309mg)、 2—プロモー 4'—メトキシァセトフエノン（25 2mg)、 炭酸カリゥム（339mg)とエタノール（ 8 m 1 )を用い実施例 8 ( 1 )と 同様に反応を行い、 標題ィ匕合物（429mg)を得た。
- NMR (CDC13)： δ 1.41 (9Η, s), 1.64 (2H, m)， 3.07 (2H, m)， 3.86 (3H, s), 3.95 (2H， t, J=6.6), 5.74 (1H, s), 5.87 (1H, m)， 6.97-7.37 (9H, m) (2) N— [3—（3—ァミノプロピル）一 4— (4ーメトキシフエ-ル）一チアゾー ル— 2 ( 3 H)—ィリデン]ァニリン
Figure imgf000038_0002
t-ブチル 3_[4_(4—メ トキシフエニル）一 2_ (フエ二ルイミノ）チアゾー ル一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル力ルバメート（40 Omg)と 4N—塩化水素ジォ キサン溶液 (8ml)の混合物を室温において 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にジェチルエーテルを加え不溶の塩を濾別し、 標題化合物（ 379 m g )を塩 酸塩として得た。
融点： 215— 218 °C
¾一 NMR (CDC13、 フリーアミノ体）： δ 1.70 (2Η, m), 2.64 (2H, t， J=6.6), 3.85 (3H， s)， 3.94 (2H, t， J=6.6), 5.70 (1H， s)，6.94- 7.10 (5H， m), 7.26—7.36 (4H, m)
実施例 10
N— [ 3—（ 3—ァミノプロピル）一 5—メチルー 4—フエ二ルチアゾールー 2 ( 3 H)—イリデン]ァニリン
( 1 ) t一ブチル 3— [ 5—メチル一 4 -フエニル一 2一（フエ二ルイミノ）チアゾー ルー 3 (2H)一ィル]プロピルカルバメ一ト (CH2)3NHBoc
参考例 4で得られる t -プチル 3— [(ァ二.リノカルボチオイル)ァミノ]プロピ ルカルバメート（30 Omg)、 2—ブロモ一プロピオフエノン（227mg)とェ タノール（ 8 m 1 )の混合物を窒素雰囲気下加熱還流した。 2時間後、 反応混合物 を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロロホルムで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル (8 ： 2))で精製し、 標題ィ匕合物（389mg)を得た。
— NMR (CDC13)： δ 1.40 (9Η, s)， 1.54 (2H， m)， 1.91 (3H， s)， 3.06 (2H, m), 3.84 (2H， t， J=6.4), 6.04 (1H， m), 7.02-7.49 (10H, m)
(2)N— [3—（3—ァミノプロピル）一 5—メチルー 4—フエ二ルチアゾールー 2 (3H)—イリデン]ァニリン
Figure imgf000039_0001
t-ブチル 3— [5—メチノレ一 4一フエニノレー 2 - (フエニノレイミノ )チアゾール — 3 ( 2 H)—ィル]プロピルカルパメート（370mg)と 4N—塩化水素ジォキ サン溶液（4ml)を用い、 実施例 9 (2)と同様にして反応を行い、 標題化合物 (327mg)を塩酸塩として得た。
融点： 240— 243°C
実施例 11
N— [3— (3—ァミノプロピル）一 4ー（1， 1，一ビフエ-ル—4—ィル）チアゾ ール一 2 ( 3 H) f リデン]ァニリン
(l)t-プチル 3— [4— (1， 1'ービフエ二ル- 4 _ィル）一 2—（フエ二ルイミ ノ）チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル力ルバメート
Figure imgf000040_0001
参考例 4で得られる t -プチル 3― (ァニリノカルポチオイルァミノ）プロピル 力ルバメート（20 Omg)、 2—ブロモ一4' _フエニルァセトフエノン（197 mg)とエタノール（4ml)を用い、 実施例 10 ( 1 )と同様に反応を行い標題化 合物（275mg)を得た。
!H-NMR (CDC13)： δ 1.39 (9Η, s), 1.69 (2H， m)， 3.11 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.4), 5.84 (Is, s)， 5.87 (1H, m)， 7.04-7.18 (3H, m), 7.33-7.48 (7H, m), 7.50-7.70 (4H, m)
(2)N— [3_(3—ァミノプロピル）一 4— (1, 1，ービフエ二ルー 4—ィル)チア ゾールー 2 ( 3 H)—イリデン]ァニリン
Figure imgf000040_0002
t-ブチル 3— [4— (1， 1，一ビフエエノレ -4—ィル）一 2—（フエ二ルイミノ） チアゾールー 3 (2 H)—ィル]プロピル力ルバメート（233mg)と 4 N—塩化 水素ジォキサン溶液（ 2 m 1 )の混合物を室温において 1時間攪拌した。 反応混合 物に水を加えジェチルエーテルで洗浄した。 水層に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加え塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し標題化合物（185mg)を得た。 融点： 50— 54°C
—蘭 R (CDC13)： δ 1.74 (2Η, m)， 2.69 (2H， t, J=6.6), 4.02 (2H, t, J=6.6) , 5.81 (1H, s),7.04-7.11 (3H, m), 7.33-7. 7 (7H, m), 7.48-7.69 (4H, m) 実施例 12〜： 149
実施例 8〜10または 11と同様の方法により、 各種 α—ブロモケトンとチォ ウレァを反応させて表 2〜表 12に示されるィ匕合物を得た。 表 2
Figure imgf000041_0001
表 3
Figure imgf000042_0001
表 4
Figure imgf000043_0001
表 5
Figure imgf000044_0001
表 6
Figure imgf000045_0001
表 7
Figure imgf000046_0001
表 8
Figure imgf000047_0001
表 9
Figure imgf000048_0001
実施例 R2 Y1- R3 収率 融点。 C
100 4-フルオロフェニル フエニル 73% (塩酸塩） 234-237
101 4 -フルオロフェ二/レ 3 -メ卜キシフエエル 93% (塩酸塩） 227-230
102 4一フル才ロフエニル 4—メトキシフエニル 59% (塩酸塩） 252-254
100%
103 4 -フルオロフェニ/レ 2， 4—シ、、メ卜キシフエニル 108-112
(塩酸塩）
3, 4, 5-トリメトキシ- 90%
104 4 -フルォ Pフエニル アモルファス フエニル (塩酸塩）
2-メトキシ- 4， 5- 60%
105 4-フルオロフェニル 243-244
(メチレンシ、、ォキシ）フエニル (塩酸塩）
4一クロ口- 2- 100%
106 4_フルオロフヱニル 199-202 メトキシフエ二ル (塩酸塩）
4 クロロ- 2 - 51%
107 4-フルオロフェニル 228-230 メトキシ- 5_メチルフエニル (塩酸塩）
4ーク Pロー 2, 5— 86%
108 4-フルォ Pフエエル 221-223 メトキシフエ二ル (塩酸塩)
4-ニトロ - 2 - 60%
109 4 -フルオロフェニル 68-73 メトキシフエ二/レ (塩酸塩）
2 -（トリフルォロメトキシ) - 100%
110 4 -フルオロフェニル 238-241 フ Iニル (塩酸塩）
4 -（トリフルォロメトキシ) - 68%
111 4 -フルオロフェュル 226-228 フエニル 髓塩） 表 1 0
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
表 12
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0003
実施例 150
Ν- {4— (4—ブロモフエニル）一 3— [(3—メチルァミノ）プロピル]チアゾール 一 2 (3Η)—イリデン }ァ二リン
(1) t—ブチノレ 3— [4— (4—ブロモフエ二ル）一 2— (フエ二ルイミノ）チアゾ ール一 3 ( 2 H)一ィル]プロピルカルバメ一ト
Figure imgf000051_0002
参考例 4で得られる t -ブチル 3—(ァ二リノ力ルボチオイルァミノ）プロピル カノレバメート（3 g)、 2—プロモ一 4'ーブロモアセトフエノン（2.97 g)、 炭 酸カリウム（2.01 g)と N, N—ジメチルホルムアミド（75ml)を用い、 実施 例 8 ( 1 )と同様に反応を行い、 標題化合物 (2.90 g)を得た。 ¾一 NMR (CDC13)： δ 1.41 (9H, s), 1.65 (2H， m), 3.08 (2H， m), 3.93 (2H， t， J=6.6), 5.73 (1H， m), 5.79 (1H， s), 7.04-7.14 (3H, m), 7.24-7.37 (4H， m)， 7.60 (2H， d， J=8.4)
(2) t—プチノレ 3— [4— (4—ブロモフエ二ル）一 2—（フエ二ルイミノ）チアゾ 一ルー 3 ( 2 H)—^ fル]プロピル（メチル）カルバメ一ト
Figure imgf000052_0001
t—ブチノレ 3— [4—（4一ブロモフエ二ノレ）一 2—（フエニノレイミノ）チアゾー ルー 3 (2 H)—ィル]プロピルカルバメート（25 Omg)を N， N—ジメチルホル ムアミド（ 2 m 1 )に溶解し、 窒素雰囲気下、 氷浴中において水素化ナトリウム ( 26 m g、 60 %オイルディスパージョン）を添加し 15分間攪拌した。 反応混 合物にヨウ化メチル（41 μ 1)を加え室温に戻し 6時間攪拌した。 反応混合物に 水を加えジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（η—へキサン：酢酸ェチル（10 ： 1))で精製し、 標題化合物（249mg) を無色オイルとして得た。
— NMR (CDC13)： δ 1.40 (9Η, s), 1.86 (2H, m), 2.72 (3H， s)， 3.16 (2H， m), 3.81 (2H, t, J=7.5), 5.76 (1H, s)， 7.03-7.08 (3H, m), 7.25 (2H, d， J=8.4), 7.34 (2H, m)， 7.59 (2H, d， J=8.4)
(3) N_{ 4—（4一プロモフエ二ル）一 3—[3— (メチルァミノ）プロピル]チアゾ ール一 2 ( 3 H)—イリデン }ァニリン
Figure imgf000052_0002
t一ブチル 3— [4— (4—ブロモフエ-ル）一 2_ (フエ二ルイミノ）チアゾー ルー 3 (2H)—ィル]プロピル（メチル）力ルバメート（20 Omg)を用レヽ、 実施 例 8 ( 2 )と同様に反応を行い、 標題化合物（ 149 m g )を得た。
融点： 143— 148°C ¾-NMR (CDC13)： δ 1.84 (2H, m), 2.38 (3H， s), 2.61 (2H, t, J=6.8), 3.92 (2H， t, J=6.8)， 5.80 (1H, s)， 7,05—7.10 (3H， m), 7.26 (2H, d, J=8.4) , 7.36 (2H， m)， 7.60 (2H， d, J=8. )
実施例 151
N - {4一（4一ブロモフエニル）一 3— [4— (メチルァミノ）ブチル]チアゾールー 2 (3H)—ィリデン }ァ二リン
(1) t—プチル 4_[4一（4一ブロモフエ-ル）ー2— (フエ二ルイミノ）チアゾ 一ルー 3 ( 2 H)—ィル]プチルカルバメ一ト
Figure imgf000053_0001
参考例 21で得られる t -ブチル 4— (ァニリノカルボチオイ /レアミノ)プチル 力ルバメート（1.5 g)、 2—プロモ一 4，ーブロモアセトフエノン（1.42 g)、 炭酸力リウム（962mg)と N， N—ジメチルホルムアミ ド（35m 1 )を用レヽ、 実施例 8 ( 1 )と同様に反応を行い、 標題化合物（ 2. 1 g )をァモルファスとして 得た。
—NMR (CDC13)： δ 1.36— 1.40 (11H, m)， 1.67 (2H， m), 3.09 (2H， m)， 3.80 (2H， t， J=7.5), 4.90 (1H， m)， 5.75 (1H， s)， 7.03-7.09 (3H， m)， 7.25 (2H， d， J=8.4), 7.34 (2H, ra), 7.59 (2H， d, J=8.4)
(2) t一ブチル 4_[4— (4—プロモフエエル）_ 2—（フエ二ルイミノ）チアゾ
Figure imgf000053_0002
t一プチノレ 4一 [4一（4—ブロモフエ二ノレ）一 2 _ (フエニノレイミノ）チアゾー ル一 3 ( 2 H)一ィル]プチルカルバメート（250mg)を用い、 実施例 150 (2)と同様に反応を行い、 標題化合物（205 mg)を無色オイルとして得た。 一蘭 R (CDC13)： δ 1.29-1.50 (11H, m), 1.59 (2H, m), 2.77 (3H, s)， 3.11 (2H, m), 3.84 (2H， t， J=6.8), 5.75 (1H， s), 7.03-7.07 (3H, m), 7.25 (2H, d， J=8.4), 7.35 (2H, ra), 7.59 (2H， d, J=8.4)
( 3 ) N- { 4—（4—プロモフエ二ル） _ 3 _ [ 4— (メチルァミノ）プチノレ]チアゾー ル一 2 ( 3 H)—イリデン }ァニリン
Figure imgf000054_0001
上記（2)で得られた化合物（205mg)を用い、 実施例 8 (2)と同様に反応を 行い、 標題化合物（1 58mg)を得た。
融点： 56 _5 7°C
—匪 R (CDC13)： δ 1.46 (2Η, m), 1.70 (2H, m), 2.37 (3H, s)， 2.56 (2H, t, J=7.0), 3.82 (2H， t, J=7.5), 5.76 (1H, s), 7.05-7.09 (3H， ra), 7.26 (2H， d， J=8. ), 7.35 (2H, m), 7.59 (2H, d， J=8.4)
実施例 1 52
N - {4_(4—メ トキシフエニル）一 3— [ 3—（メチルァミノ）プロピル]チアゾー ル一 2 ( 3 H)—イリデン }ァ-リン
(1) 3— [4_(4—メ トキシフエニル）ー 2—（フエ二ルイミノ）チアゾール一3
Figure imgf000054_0002
実施例 9 (1)の方法で得られる t_ブチル 3— [4—（4ーメトキシフエニル）一 2一（フエ二ルイミノ）チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピルカルバメート（ 1. 4 g)を用い、 実施例 1 50 (2)と同様に反応を行い、 標題化合物（740mg) を無色オイルとして得た。
-匿 （CDC13)： δ 1.39 (9Η, s), 1.86 (2H, m), 2.71 (3H， s)， 3.14 (2H， m)， 3.82 (2H, t， J=7.5), 3.86 (3H， s)， 5.69 (1H， s), 6.96 (2H， d, J=8.8) , 7.04-7.09 (3H, m), 7.26-7:37 (4H, m)
(2)N- {4— (4—メ トキシフヱニル）一 3— [3—（メチルァミノ）プロピル]チア ゾールー 2 ( 3 H)—イリデン }ァニリン
Figure imgf000055_0001
上記（ 1 )で得られた化合物（ 74 m g )を用い、 実施例 9 ( 2 )と同様に反応を行 レヽ、 標題化合物 (75 Omg)を塩酸塩として得た。
融点： 143— 146 °C
-NMR (CDC13、 フリー体）： δ 1.77 (2Η, m)， 2.32 (3H, s), 2.48 (2H， t, J=6.8), 3.86 (3H, s)， 3.92 (2H, t， J=7.0), 5.69 (1H, s), 6.96 (2H， d， J=8.8), 7.02-7.09 (3H, m)， 7.26—7.37 (4H, m)
実施例 153
N— {3— [4_(4—ブロモフエニル）一 2_フエ二ルイミノチアゾーノレ _ 3 (2 H)ーィ/レ]プロピル }ァセトアミ ド
Figure imgf000055_0002
実施例 132で得られる N— [3—（3—ァミノプロピル）一 4— (4—ブロモフ ェニル）一チアゾール一 2 (3 H)—イリデン]ァニリン塩酸塩（73 Omg)とトリ ェチルァミン（0. 77m 1)を N，N—ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、 窒素雰囲気下、 氷浴中において無水酢酸を滴下した。 同温において 2時間攪拌の 後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をィソプロピルアルコールより結晶化し、 標題化合物 (58 Omg)を得た。 融点： 155— 157°C
一 NMR (CDC13)： δ 1.66 (2Η, m)， 1.86 (3H， s)， 3.24 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4), 5.81 (1H， s)， 7.05-7.12 (3H， m)， 7.12-7. 0 (5H， m), 7.61 (2H, d, J=8.4)
実施例 154〜 167
実施例 153と同様の方法により、 各種ァミノ体と無水酢酸を反応させて表 1 3に示されるアミド化合物を得た。 表 13
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
実施例 168
2—（{ 3— [4 _ (4—ブロモフエ二ル）一 2 —(フエ二ルイミノ）一チアゾーノレ-
3 (2H)—ィル]プロピル }ァミノ）ー2—ォキソェチル ァセテ ト (CH2)3NHCOCH2OAc
実施例 132で得られるァミノ化合物（1.21 g)とトリェチルァミン（800 mg)をテトラヒドロフラン（15ml)に懸濁し、 窒素雰囲気下室温においてァ セトキシァセチルクロリド（466mg)を滴下した。 同温において 30分攪拌の 後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム一メタノール（97 ： 3)]で精製し、 標題化合物（1. 1 g)を得た。
融点： 156— 159 °C
一 NMR (CDC13)： δ 1.56 (2Η, m), 1.64 (3H， s), 3.35 (2H, m)， 3.90 (2H， t, J=6.1), 4.46 (2H, s)， 5.79 (1H， s)， 7.00-7.10 (3H， m)， 7.24 (2H, d, J=8.4), 7.34 (2H， m), 7.58 (2H, d, J=8.4), 8.01 (1H， t， J=5.9)
実施例 169
N—{3— [4_(4_ブロモフエニル）ー 2— (フエ二ルイミノ）一チアゾールー 3 (2H)一^ fル]プロピル }_2—ヒドロキシァセトアミ ド
Figure imgf000057_0001
上記実施例 168で得られる化合物（1. l g)、 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2ml)とメタノール（15ml)の混合物を室温において 30分攪拌した。 反応 混合物を減圧濃縮し、 残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール（99 ： 1))で精製し、 標題化合物 (923mg)を得た。
融点： 185— 186 °C
¾ - NMR (CDC13)： δ 1.70 (2Η, m), 2.52 (1H, m)， 3.32 (2H, m), 3.88-3.95 (4H， m), 5.81 (1H, s), 7.04-7.12 (3H， m), 7.26 (2H, d, J=8.4), 7.34 (2H， ra), 7.61 (2H， d， J=8.4), 7.68 (1H, m)
実施例 170
2—ヒドロキシ一N— {3_[4_(4—メ トキシフエ二ル）一 2— (フエ二ルイミ ノ）一チアゾーノレ一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }ァセトアミ ド
Figure imgf000058_0001
実施例 9の方法で得られる N— [ 3—（ 3—ァミノプロピル）一 4_(4ーメトキ シフエニル）一チアゾール一 2 (3 H)—イリデン]ァニリン塩酸塩（1. 2 g)を用 レ、、 実施例 168および実施例 169の方法に従い反応を行い標題ィ匕合物（1. 1 g)を油状物として得た。
¾-NMR (CDC13)： δ 1.69 (2H， m)， 2.74 (1H, t, J=5.5)， 3.31 (2H， m)， 3.87 (3H, s), 3.89-3.94 (4H, m)， 5.75 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8)， 7.05-7.11 (3H, m), 7.26-7.38 (4H, m)， 7.74 (1H， m)
実施例 171
N— {3— [4一（4—ブロモフエ二ル）一 2—フエ二ルイミノチアゾーノレ一 3 (2
Figure imgf000058_0002
実施例 132で得られるァミノ化合物（1. 21 g)とトリェチルァミン（800 mg)をテトラヒドロフラン（15m 1)に懸濁し、 窒素雰囲気下室温において塩 化メタンスルホニル（39 lmg)を滴下した。 同温において 30分攪拌の後、 反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール（97 ： 3))で 精製し、 標題化合物（ 1.04 g )を得た。
融点： 128— 134°C
—匪 R (CDCL)： δ 1.69 (2Η, m), 2.77 (3H, s), 3.13 (2H， m), 3.96 (2H, t, J=6.0), 5.84 (1H， s)， 6.66 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m),7.24 (2H, d，
J二 8.2)， 7.36 (2H, m), 7.61 (2H, d, J=8.2)
実施例 172〜 174
実施例 1 71と同様の方法により、 実施例 132または実施例 9の方法で得ら れるァミノ体と塩化メタンスルホニルまたは塩化 p—トルエンスルホニルを反応 させて表 14に示されるスルホンアミド化合物を得た。
表 14
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0003
Tsはトシル基を表す。
実施例 175
メチル 3— [4一（4一ブロモフエニル）一 2—（フエニノレイミノ）チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピルカルパメ一ト
Figure imgf000059_0002
実施例 132で得られるァミノ化合物（1.21 g)とトリェチルァミン（800 mg)をテトラヒドロフラン（15ml)に懸濁し、 窒素雰囲気下、 室温において クロ口蟻酸メチル（322m g)を滴下した。 同温において 30分攪拌の後、 反応 混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール（95 ： 5))で精 製し、 標題化合物（ 1.05 g )を得た。
融点： 132— 134°C - NMR (CDC13)： δ 1.62 (2H, m), 3.13 (2H， m), 3.60 (3H， s)， 3.90 (2H, t， J=6.4), 5.77 (1H, s), 6.02 (1H， m), 7.03-7.10 (3H, m), 7.21-7.37 (4H, m), 7.56 (2H， d, J=8.4)
実施例 176
メチル 3_[4— (4—メ トキシフエニル）一 2 _ (フエ二ルイミノ）チアゾールー
3 (2H)—ィル]プロピルカノレバメ一ト
Figure imgf000060_0001
実施例 9の方法で得られるァミノ化合物（1. 2 g)を用い、 実施例 175と同 様の方法により標題化合物 (698mg)を得た。
融点： 106— 108 °C
一匪 R (CDC13)： δ 1.61 (2Η, m)， 3.16 (2H， m)， 3.61 (3H， s)， 3.86 (3H, s), 3.93 (2H， t， J=6.3), 5.73 (1H， s)， 6.11 (1H， m), 6.97 (2H, d， J=8.6) , 7.04—7.12 (3H, m),7.26-7.38 (4H， ra)
実施例 177
N - {3_[2—（2—メ トキシフエニル）一 4— (3, 4—メチレンジォキシフエ二 ル）ィミノチアゾールー 3 (2H)—ィノレ]プロピル}—N，一ェチルゥレア
Figure imgf000060_0002
実施例 67で得られるァミノ化合物（20 Omg)とトリェチルァミン（0. 13 m 1)を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド（4m 1)に溶解し、 窒素雰囲気下、 氷浴中 においてイソシアン酸ェチル（38 μ 1)を滴下した。 同温において 1.5時間攪 拌の後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し た。 残渣をジェチルエーテルより結晶化し、 標題化合物（ 147 m g )を得た。 融点： 134— 136°C -腿 (CDC13)： δ 1.02 (3Η, t, J=7.2), 1.54 (2H， m)， 3.09-3.16 (4H， m)，
3.84 (3H， s), 4.04 (2H， t, J=6.1), .29 (1H， m)， 5.75 (1H， s), 6.05 (2H, s), 6.44 (1H， m), 6.83—6,86 (3H， m), 6.99-7.26 (4H， m)
実施例 1 78〜 1 83
実施例 1 77と同様の方法により、 実施例 9、 実施例 79または実施例 1 08 の方法で得られるァミノ体とィソシアン酸ェチルまたはィソチオシアン酸ェチル を反応させて表 1 5に示されるゥレアおよびチォゥレア化合物を得た。
表 1 5
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
実施例 1 84
(l) t_ブチル 3— [4— (4—ニトロフエ二ル）一 2—（フエ二ルイミノ）チアゾ 一ルー 3 ( 2 H)—ィル]プロピルカルバメ一ト (CH2)3NHBoc
参考例 4で得られる t -ブチル 3—（ァニリノカルポチオイルァミノ）プロピル 力ルバメート（6.2 g)、 2—ブロモー 4>—ニトロァセトフエノン（4. 9 g)と エタノール（ 50 m 1 )の混合物を窒素雰囲気下加熱還流した。 1時間後反応混合 物を放冷し、 生じた結晶を濾別し、 標題化合物（8.84 g)を臭ィ匕水素酸塩とし て得た。
(2) t—ブチル 3— [4—（4—ァミノフエ二ル）一 2—（フエ二ルイミノ）チアゾ ール一 3 ( 2 H)—ィル]プロピルカルパメ一ト
Figure imgf000062_0001
上記（1)で得られた化合物（1 g)、 10%パラジウム/活性炭（20 Omg)と メタノール（ 50 m 1 )の混合物を室温常圧にぉレ、て水素添加した。 3時間後反応 混合物をセライトを用いて濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム：メタノール（98 ： 2))で精製し、 標題化合物（64 Omg)を得た。
— NMR (CDC13)： δ 1.40(9H, s), 1.63 (2H， m)， 3.06 (2H， m), 3.86 (2H, brs), 3.94 (2H, t, J=6.6), 5.70 (1H, s), 5.96 (1H， m)， 6.71 (2H, d, J=8.6) , 7.02-7.36 (7H, m)
( 3) 4 _ [4— (アミノフエニル） _ 3— ( 3—ァミノプロピル）一チアゾール一 2
—イリデン]ァ-リン
Figure imgf000062_0002
上記（2)で得られた化合物（64 Omg)を実施例 9 (2)と同様の方法により反 応し、 標題化合物 (55 Omg)を塩酸塩として得た。
融点： 254— 257°C
実施例 185
(1)メチル 4— {3— [3— (t—ブチトキシカルボニル）ァミノ]プロピル一 2
(フエ-ルイミノ）一 2, 3—ジヒ ドロチアゾーノレ一 4一イスレ）ベンゾエート
Figure imgf000063_0001
参考例 4で得られる t -ブチル 3—(ァ二リノカルポチオイルァミノ）プロピル 力ルバメート（6. 19 g)、 2一ブロモ一4，一（メ トキシカルポニル）ァセトフエ ノン（5. 14 g)とメタノーノレ（51ml)を用い、 実施例 10(1)と同様に反応 を行い、 標題化合物（8.84 g)を得た。
-腿 (CDC13)： δ 1.40 (9Η, s), 1.62-1.66 (2H, m), 3.08 (2H， m)， 3.96- 4.00 (5H， m), 5.71 (1H, m)， 5.87 (1H, s), 7.05-7.38 (5H， m),7.47 (2H， d, J=8.3)， 8.13 (2H, d, J=8.3)
(2)4— {3— [3— (t—ブチトキシカルポニル）ァミノ]プロピル— 2—（フエ二 ルイミノ）_2， 3—ジヒドロチアゾール一4—ィル }安息香酸
Figure imgf000063_0002
上記（1)で得られた化合物（4.68 g)、 IN—水酸化ナトリウム水溶液（15 ml)とメタノール（30ml)の混合物を 2時間加熱還流を行った。 反応混合物 を減圧濃縮し、 残渣に 10%クェン酸水溶液を加え生じる個体を濾別し標題ィ匕合 物（3.85 g)を得た。
( 3) 4—[ 3— (3—ァミノプロピル）一 2— (フエ-ルイミノ）一 2, 3—ジヒ ドロ チアゾール— 4—ィル]安息香酸
Figure imgf000063_0003
上記（2)で得られた化合物（30 Omg)を用い、 実施例 9 (2)と同様に反応を 行い、 標題化合物 (25 Omg)を塩酸塩として得た。
融点： 248— 252 °C
下記実施例では、 構造の確認は NMRおよび L CZMSにて行った。
LC/MSの機器およぴ条件は以下の通りである。
AP I 150 EX(PE S C I E X社）、
イオン化法： ES I、
電圧： 40 e V
カラム： Mi gh t y s i l RP—18 GP (関東ィ匕学）、
¾ί£¾： 3.5 m 1 / m i η、
検出波長： 220 nm
分析条件（A液： 0.05 %トリフルォロ酢酸水溶液、 B液： 0.035 %トリフ ルォロ酢酸ァセトニトリル溶液） ：
A法： 0. Omi n(B液濃度： 10%)→0.5 m i n(B液濃度： 10%)→4. 2m i n(B液濃度： 99%)、
B法： 0. Omi n(B液濃度： 40%)→0.5m i n(B液濃度： 40%)→4. 2m i n(B液濃度： 99%)
実施例 186〜 207
実施例 10または 1 1と同様の方法により、 各種 o;—プロモケトンとチォウレ ァを反応させて表 16に示される化合物を得た。
表 1 6 (その 1)
Figure imgf000065_0001
表 16 (その 2)
Figure imgf000066_0001
表 1 6 (その 3 )
実施例 Exact 保持時間 俗 m/z 分析法
番号 MS (分） ノ
196 426 427 A 2. 90
F
197 440 441 A 2. 94
198 454 455 A 3. 02
Figure imgf000067_0001
199 396 397 A 3. 16
N
200 341 342 A 2. 96
F 表 1 6 (その 4)
Figure imgf000068_0001
表 16 (その 5)
Figure imgf000069_0002
実施例 208
N— [3— (3—ァミノプロピル）一 4— [(ベ： -ノレ- 2 (3H)—イリデン ]_4—(トリフルォロメ トキシ）ァニリン
(1)ェチル 3— {3— [(t e r t—ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピル）一 2 — {[4一（トリフルォロメ トキシ）フエニル]イミノ}— 2， 3—ジヒドロチアゾー ル一 4—カルポキシレート
Figure imgf000069_0001
参考例 40で得た、 t—プチル 3— { [ 4 _ (トリフルォロメ トキシ）ァニリノ カルポチオイル]アミノ}プロピル力ルバメート（10.0 g)、 2—プロモピルビ ン酸ェチル（3.29ml)とエタノール（5 Om 1 )を用い、 実施例 10 (1)と同 様に反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン一酢酸ェ チル（5 ： 1)]で精製し、 標題化合物（7. 71 g)を白色個体として得た。
(2) t e r t—ブチル 3— [4一（ヒドロキシメチル）一 2— {[ 4一（トリフルォ ロメ トキシ）フエニル]イミノ}チアゾール _ 3 (2 H)—ィル]プロピルカルバメー 卜
Figure imgf000070_0001
水素ィ匕リチウムアルミニウム（1.0 g)をテトラヒドロフラン（20 Om 1 )に 懸濁し、 窒素雰囲気下、 氷浴中において上記（2)で得た化合物（3.0 g)のテト ラヒドロフラン（10 Oml)溶液を滴下した。 1時間後反応混合物に水を加え過 剰の水素化リチウムアルミニウムをつぶした後、 10 N水酸化ナトリウム水溶液 を加えた。 生じたスラリーを硫酸ナトリウムで乾燥の後、 濾液を減圧濃縮し標題 化合物（2.61 g)を得た。
(3) t e r t一プチル 3 _ [4— [(ベンジルォキシ）メチル ]一 2— {[4— (トリ フルォロメ トキシ）フエニル]ィミノ }チアゾール一3 ( 2 H)—ィル]プロピルカル バメート
Figure imgf000070_0002
上記（2)で得られた化合物（313mg)を N， N—ジメチルホルムアミド（3m 1)に溶解し、 窒素雰囲気下、 水浴中において水素化ナトリウム（56 mg、 6 0%オイルデイスパージヨン）を添加し 30分間攪拌した。 反応混合物に臭化べ ンジル（179 mg)を加え室温に戻し 1時間攪拌した。 反応混合物を氷冷下 1 0 %クェン酸水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [n—へキサン一酢酸ェチル（5 ： 1)]で精製し、 標題化合物 (137 mg)をオイルとして得た。
(4)N— [3_(3—ァミノプロピル）一 4一 [(ベンジルォキシ）メチル]チアゾー ルー 2 ( 3 H)一^ f リデン]一 4— (トリフノレオロメトキシ）ァニリン
Figure imgf000070_0003
上記（3)で得られた化合物（137mg)を用い、 実施例 9 (2)と同様に反応を 行い、 標題化合物（ 133 m g )を塩酸塩として得た。
LC/MS : 438 (MH+)、 保持時間 3 · 52m i n (条件 A)
実施例 209
N— [3—（3—ァミノプロピル）一 4— {[(4 _クロ口ベンジル）ォキシ]メチル } チアゾール一 2 (3 H)—イリデン]—4—(トリフルォロメ トキシ）ァニリン
Figure imgf000071_0001
実施例 208 (2)で得られた化合物（313mg)と 4—クロ口ベンジルブロマ イド（216mg)を用い、 実施例 208 (3)、 （ 4 )と同様に反応を行い、 標題ィ匕 合物（ 152 m g )を塩酸塩として得た。
L C/MS ： m/ z = 472 (MH+)、 保持時間 3. 72 m i n (条件 A) 実施例 210
N— [3— (3—ァミノプロピル）一 4一 [(ベンジルォキシ)メチル]チアゾールー 2 (3H)—イリデン]一 5—メ トキシー 2—ピリジンアミン
(1) t e r t—ブチル 3_[4— (ヒドロキシメチル）一 2— [ ( 5—メ トキシ一 2 —ピリジル）ィミノ]チアゾール一 3 ( 2 H) _ィル]プロピルカルバメ一ト
Figure imgf000071_0002
参考例 62で得た、 t一ブチル 3— [(5—メトキシ一 2—ピリジルァミノ力 ルポチオイル）ァミノ]プロピルカルバメート（ 10.0 g )を用レヽ、実施例 208 (1)、 （2)と同様に反応を行い、 標題化合物（4 g)を淡黄色個体として得た。 ( 2) N— [3— (3—ァミノプロピル）一 4— [(ベ：
ルー 2(3H)—ィリデン ]— 5—メ トキシ一 2—ピリジンアミン
Figure imgf000071_0003
上記（1)で得られた化合物（283mg)を用い、 実施例 208 (3)、 （4)と同 様に反応を行い、 標題化合物（128mg)を塩酸塩として得た。
L C/MS ： m/ z = 385 (MH+)、 保持時間 2.99 m i n (条件 A) 実施例 211
N— [3—（3—ァミノプロピル）一 4_{[(4一クロ口ベンジル）ォキシ]メチル } チアゾール一2 (3 H)—イリデン ]一 5—メトキシー 2—ピリジンアミン
Figure imgf000072_0001
実施例 210(1)で得られた化合物 (276mg)を用い、 実施例 208 (3)、 (4)と同様に反応を行い、 標題化合物（92m g)を塩酸塩として得た。
L C/MS ： m/ z = 419 (MH+)、 保持時間 3.21 m i n (条件 A) 実施例 212
N— [3—（3—ァミノプロピル）一 4— {[(4一クロ口ベンジル）（メチル）ァミノ] メチル }チアゾールー 2 ( 3 H)—イリデン]—4— (卜リフルォロメトキシ）ァニリ ン
(1) t e r t—ブチル 3— [4— {[(4—クロ口ベンジル）（メチル）ァミノ]メチ ル }— 2— {[4—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]ィミノ）チアゾール一 3 (2 H)—ィル]プロピル力ルバメート
Figure imgf000072_0002
実施例 208 (2)で得た化合物（30 Omg)とトリェチルァミン（10 lmg) をテトラヒドロフラン（30ml)に溶角早し、 氷冷下塩化メタンスルホニル（ 1 1 5mg)を滴下した。 同温において 1.5時間攪拌後、 反応混合物に N—メチル一 4一クロ口ベンジルァミン（ 1.04 g )を滴下しさらに 1時間攪拌した。 反応混 合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [n—へキサン一酢酸ェチル（2 ： 1)]で精製し、 標題化合物（83mg)を 油状物として得た。 (2)N— [3—（3—ァミノプロピル）一 4_{[(4一クロ
ミノ]メチル }チアゾールー 2 ( 3 H)—イリデン]一 4一（トリフルォロメ トキシ） ァニリン
Figure imgf000073_0001
上記（ 1 )で得られた化合物（ 80 m g )を用レ、、 実施例 9 ( 2 )と同様に反応を行 レ 標題化合物 (83mg)を塩酸塩として得た。
L C/MS mZ z = 485 (MH+)、 保持時間 3.43 m i n (条件 A) 実施例 213
N— [ 3— (3—ァミノプロピル）一 4一 {[(4—クロ口ベンジル）（メチル）ァミノ] メチル }チアゾール一 2 ( 3 H)—イリデン]— 5—メ トキシ一 2—ピリジンァミン
Figure imgf000073_0002
実施例 210 (1)で得た化合物（20 Omg)を用い、 実施例 212と同様に反 応を行い、 標題化合物（145 mg)を塩酸塩として得た。
L C/MS m/ z = 432 (MH+),保持時間 2.83 m i n (条件 A) 実施例 214
N—メチノレ _Ν'— {2_[2_[(4—フルオロフェニル）ィミノ] _4— [4一（モ ルホリノ）フエニル]チアゾールー 3 (2Η)_ィル]ェチル }ゥレア
Figure imgf000073_0003
実施例 194で得られたァミノ化合物（25 g、 塩酸塩)、
ト（3. 1 g)とトリェチルァミン 5 Oml)を用い、 実施例 177と同様に反応を 行い、 メタノールから結晶化し標題化合物（1 2. 93 g)を得た。
融点： 191一 194 °C — MR (CDC13)： δ 2.66 (3H， d， J=4.7) , 3.24 (4H, t, J=4.8), 3.43 (2H， m)， 3.86—3.89 (6H， m), 5.10-5.60 (2H, m)， 5.73 (1H， s), 6.95 (2H, d, J=8.8), 7.03-7.05 (4H， ra), 7.27 (2H, dd， J=l.9， J=8.2) .
実施例 215
ェチル N_{3— [2— [(4—クロロ一2_メ トキシフエ-ル）ィミノ]— 4_(4 一フルォ口フエニル）チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }グリシネ一ト
Figure imgf000074_0001
実施例 106で得られる化合物（25 g、 フリーアミノ体）、 トリェチルァミン (9.78m 1 )をテトラヒドロフラン（25 Om 1 )に溶解し、 氷冷下 40分かけ てブロモ酢酸ェチル（7.2 lm 1)のテトラヒドロフラン（6 Oml)溶液を滴下 した。 その後室温において一晩攪拌の後、 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムーメタノ ール（30 ： 1)]で精製し、 標題化合物（24.7 g)を油状物として得た。
-醒 R (CDC13)： δ 1.23 (3H， t， J=7.2) , 1.77 (2H, m)， 2.54 (2H, t， J=6.8), 3.26 (2H, s)， 3.83 (3H， s)， 3.94 (2H， t, J=7.2), 4.13 (2H， q, J=7.2), 5.75 (1H, s), 6.90-6.98 (3H， m), 7.14 (2H, dd, J=8.4, J=8.6) , 7.37 (2H, dd, J=5.3, J=8.6)
L C/MS ： m/ z = 478 (MH+)、 保持時間 3.61 m i n (条件 A) 実施例 216
ェチル N_{3— [2— [(4—クロ口一 2—メ トキシフエ-ルイミノ）]ー4— (4 一フルォロフェニル）チアゾーノレ一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }— β—ァラニネ一 卜
Figure imgf000075_0001
実施例 106で得られるィ匕合物（ 1.74 g、 フリーアミノ体）をエタノール（ 1 Oml)に溶解し、 氷冷下 15分かけてアクリル酸ェチル（0.48ml)のェタノ ール（3 Oml)溶液を滴下した。 その後室温において一晩攪拌の後、 反応混合物 に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [クロ口ホルム一メタノール（30 ： 1)]で精製し、 標題ィ匕合物（1.87 g)を 油状物として得た。
-丽 （CDC13): δ 1.23 (3Η, t， J=7.2) , 1.77 (2H， m), 2.40 (2H， t,
J=6.8), 2.57 (2H， t, J=6.8)， 2.77 (2H， t， J=6.8), 3.83 (3H， s)， 3.93 (2H, t, J=7.2), 4.09 (2H, q, J=7.2), 5.76 (1H， s)， 6.90—6.97 (3H, ra), 7.14
(2H, dd, J=8.6, J=8.6)， 7.36 (2H， dd， J=5.3, J=8.6).
L C/MS ： m/ z = 492 (MH+)、 保持時間 3.60 m i n (条件 A) 実施例 217
N—{3— [4— (4—フルオロフェニル）_2_[(4—フルオロフェニル）ィミノ] チアゾール一 3 ( 2 H)—ィノレ]プロピル）グァニジン
(1)N, N"—ジ一 t e r t—ブトキシカルボ-ルー N，一 {3— [4— (4—フル 才ロフエニル）一 2— [(4—フルオロフェニル）ィミノ]チアゾールー 3 (2H)_ ィル]プロピル }グァニジン
Figure imgf000075_0002
実施例 116で得られた化合物（ 837 m g、 フリーアミノ体）をエタノール (10ml)に溶解し、 窒素雰囲気下、 室温において 1 , 3—ビス（ t e r—ブトキ シカルボニル）一 2—メチルイソチォゥレア（639mg)を添加し 7時間攪拌し た。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [n —へキサン—酢酸ェチル（5 ： D]で精製し、 標題化合物（1· 12 g)を得た。
(2) N— {3— [4— (4—フルオロフヱニル）一 2— [(4—フルオロフェニル）ィ ミノ]チアゾール— 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }グァニジン
Figure imgf000076_0001
上記（1)で得られた化合物（1. 12 g)を用レ、、 実施例 9 (2)と同様に反応を 行い、 標題化合物 (905mg)を塩酸塩として得た。
L C/M S ： mノ z = 388 (MH+)、 保持時間 2.81 m i n (条件 A) 実施例 218
N—{3— [2— [(4—フルオロフェニル）ィミノ ]一 4一 [4— (モルホリノ）フエ -ル]チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル） - 4—モルホリンカルポオキシィ ミダミ ド
(1) t e r t一ブチル 3— [2— [(4 _フルオロフェエル）ィミノ]— 4— [4し (モルホリノ）フエニル]チアゾールー 3 (2 H) _ィル]プロピル [ィミノ（モルホリ ート
Figure imgf000076_0002
実施例 195で得られた化合物（ 522 m g、 塩酸塩）をテトラヒ ドロフラン (3 Oml)に懸濁し、 窒素雰囲気下、 室温において Ka t r i t z ky, A. R. らの方法 （J. Org. Chem. , 2000， 65, 8080- 8082)により合成した 1一（ 1 H— 1 , 2, 3一べンゾトリアゾール一 1一ィル）一 1一モルホリノメタンィミン（1. 16 g)を加え一日免攪拌した。 反応混合物に 10 %炭酸ナトリゥム水溶液を加え、 ク ロロホノレムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をテトラヒドロフラン（30ml)に溶解し、 窒素雰囲 気下室温において二炭酸 ジ t—ブチル（24 Omg)を加え、 室温において 6時 間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [クロ口ホルム一メタノール（95 ： 5)]で精製し、 標題化合物（54 Omg) をァモルファスとして得た。
(2)N— {3— [2— [(4—フルオロフヱ二ル）ィミノ]— 4一 [4— (モルホリノ） フエニル]チアゾール一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }— 4一モルホリンカルボォキ シイミダミ ド
Figure imgf000077_0001
上記（1)で得られた化合物（535mg)を用い、 実施例 9 (2)と同様に反応を 行い、 標題化合物（467 mg)を塩酸塩として得た。
L C/MS ： m/ z = 525 (MH+)、 保持時間 2.98 m i n (条件 A) 実施例 219
N— {3— [4—（1， 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル）_ 2— {[4— (トリフル ォロメ トキシ）フエニル]ィミノ）チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }一 2 - ヒドロキシァセトアミ ド
Figure imgf000077_0002
実施例 77で得られる化合物（60 Omg、 フリーアミノ体）、 2—ヒドロキシ 酢酸（ 156 m g )、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一/レー水和物（ 315 m g )と N， N—ジメチルホルムアミ ド（1 Om 1 )の混合物に、 塩酸 1一ェチル一3— (3 一ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド（ 394 m g )を添加し、 室温にぉレヽ て一晩攪拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をイソプ 口ピルアルコールから結晶化し、 標題化合物（ 4 58 m g )を得た。
-證 (DMS0-d6)： δ 1.67 (2H， m), 3.00 (2H， m)， 3.71 (2H, d， J=5.7), 3.81 (2H, t, J=7.9), 5.41 (1H, t, J=5.7) , 6.11 (2H， s), 6.18 (1H, s)， 6.93 (1H， d，J=8.1)， 7.01—7.11 (4H, m), 7.30 (2H, d, J=8. ), 7.71 (1H, m) L C/MS ： mZ z =4 9 6 (MH+)、 保持時間 3. 4 9 m i n (条件 A) 実施例 2 20
N，一 {3— [2— [(4一フルオロフェニル）ィミノ]一 4 _[4一（モルホリノ）フエ ニル]チアゾール一 3 (2H)_ィル]プロピル）一 N， N—ジメチルゥレア
Figure imgf000078_0001
コンビナトリアル的手法で合成した。 すなわち、 実施例 1 9 5で得られる化合 物（フリーアミノ体）のテトラヒ ドロフラン溶液（4 5. 3 μχαο 1 /m l ) 1 m 1 にトリェチルァミンのテトラヒ ドロフラン溶液（ 1 1 8 ^mo 1 /m 1 ) (5 00 μ 1 )と Ν，Ν—ジメチルカルバモイルク口ライ ドのテトラヒ ドロフラン溶液（5 8. 9 m ο 1 Zm 1 ) 1 m 1をカロえ、 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物にトリ スーァミン樹脂（A r g o n a u t社)約 1 0 m gとイソシァネート樹脂（A r g o n a u t社)約 2◦ m gを加え、 室温で一晩攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾過物をク口口ホルム（ 1 m 1 )で 2回洗浄後、 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（2m l)、 続いて水（2m l )で 2回洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムの 入ったフィルターを通し、 クロ口ホルム（lm l )で 2回洗い込み、 濾液を濃縮し 表題化合物（ 1 8 m g )を得た。
L C/MS ： mZ z = 484 (MH+)、 保持時間 3. 2 9 m i n (条件 A) 実施例 2 2 1
N—ブチル一N，一 {3— [2— [(4—フルオロフェニル）ィミノ]一 4 _ [4—(モ ルホリノ）フエ -ル]チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }ゥレア
Figure imgf000079_0001
コンビナトリアル的手法で合成した。 すなわち、 実施例 1 9 5で得られる化合 物（フリーアミノ体）のテトラヒドロフラン溶液（45. 3 Atmo 1 /m l ) 1m l に n—ブチルイソシァネートのテトラヒ ドロフラン溶液（ 58. 9 μηιο 1 /m 1 ) lm lをカロえ、 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物にトリス一アミン榭脂 (A r g o n a u t社)約 1 Omgとイソシァネート樹脂（A r g o n a u t社)約 2 Omgを加え、.室温で一晩攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾過物をク口口ホル ム（ 1 m 1 )で 2回洗浄後、 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2m l ), 続い て水（ 2 m 1 )で 2回洗浄した。 有機層を硫酸マグネシゥムの入つたフィルターを 通し、 クロ口ホルム（ 1 m 1 )で 2回洗レ、込み、 濾液を濃縮し表題化合物（22m g)を得た。
L C/MS ： ΧΆ/ Ζ = 5 1 2 (ΜΗ+)、 保持時間 3. 649 m i η (条件 A) 実施例 222
N—{3— [2— [(4一フルオロフェニル）ィミノ]一 4 _[4一（モルホリノ）フエ ニル]チアゾール— 3 ( 2 H) _ィル]プロピル }ベンズァミド
Figure imgf000079_0002
コンビナトリアル的手法で合成した。 すなわち、 実施例 1 95で得られる化合 物（フリーアミノ体）のテトラヒドロフラン溶液（45. 3 //mo 1 /m 1 ) 1 m 1 に安息香酸のテトラヒドロフラン溶液（ 58. 9 n o 1 /m 1 ) 1 m 1、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物のテトラヒドロフラン溶液（ 1 1 8 m o
1 Zm 1 ) 500 At 1 と塩酸 1ーェチル一 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）力 ルポジィミドのテトラヒドロフラン懸濁液（ 1 18 μ m o 1 /m 1 ) 500 μ 1を 加え、 室温で一晩攪拌した。 反応混合物にク口口ホルム（ 2. 5 m 1 )を加え、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液（2ml )、 続いて水（2ml)で 2回洗浄した。 有機 層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、 クロ口ホルム（lm 1 )で 2回 洗い込み、 濾液を濃縮し表題化合物 23m g)を得た。
L C/MS ： m/ z = 517 (MH+)、 保持時間 3.55 m i n (条件 A) 実施例 223〜 312
以下、 対応するァミノ化合物を用いて、 反応を行い表 17に示される化合物を 得た。
表 1 7 (その 1)
Figure imgf000081_0001
表 17 (その 2)
Figure imgf000082_0001
表 17 (その 3)
Figure imgf000083_0001
表 1 7 (その 4)
Figure imgf000084_0001
表 17 (その 5)
Figure imgf000085_0001
表 1 7 (その 6)
Figure imgf000086_0001
表 17 (その 7)
Figure imgf000087_0001
表 17 (その 8)
Figure imgf000088_0001
表 1 7 (その 9)
Figure imgf000089_0001
表 17 (その 10)
Figure imgf000090_0001
表 1 7 (その 1 1)
Figure imgf000091_0001
表 17 (その 12)
Figure imgf000092_0001
表 17 (その 13)
Figure imgf000093_0001
表 17 (その 14)
Figure imgf000094_0001
表 17 (その 15)
Figure imgf000095_0001
表 17 (その 16)
Figure imgf000096_0001
表 1 7 (その 1 7)
Figure imgf000097_0001
表 17 (その 18)
Figure imgf000098_0001
表 1 7 (その 1 9)
Figure imgf000099_0001
表 1 7 (その 2 0 )
Figure imgf000100_0001
実施例 3 1 3〜 3 1 9
以下、 対応する B o cで保護されたァミノ化合物を用いて、 実施例 1 5 0と同 様の反応により、 表 1 8に示される化合物を得た。
表 18 (その 1)
Figure imgf000101_0001
表 18 (その 2)
Figure imgf000102_0002
実施例 320
4一クロロー N— [4— (4—フルオロフェニル）一 3 _{ 3—[( 2, 2, 2—トリフ ルォロェチル）ァミノ]プロピル }チアゾール一 2 (3 H)—イリデン ]一 2—メ トキ シァニリン
Figure imgf000102_0001
実施例 1 06で得られる化合物（1. 0 g、 フリーアミノ体)、 トリェチルアミ ン（0. 7 2m l )とテトラヒドロフラン（5m l)の混合物に 2, 2， 2—トリフル ォロェチノレ トリフルォロメタンスルフォネート（5 92m g)を加え窒素雰囲気 下 2時間還流した後、 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン一酢酸ェチル（8 5 ： 1 5)]で精 製し、 標題化合物（ 80◦ m g )を油状物として得た。
一 NMR (CDC13)： δ 1.72 (2H， m)， 2.64 (2H, t， J=6.6), 3.04 (2H， q, J=9.5), 3.82 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.8) , 5.77 (1H, s), 6.90-6.98 (3H， m)， 7.15 (2H, dd, J=8.8, J=8.6), 7.36 (2H， dd， J=5.3, J=8.8).
L C/MS ： m/ z = 474 (MH+)、 保持時間 3. 68 m i n (条件 A) 実施例 321
2_({3— [2— [(4ークロロ一2—メ トキシフエニル）ィミノ] _ 4— (4一フル オロフェニル）チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }ァミノ）ェタノール (1)ェチル N—(t e r t—ブトキシカルボニル）一 N—{3— [2— [(4—クロ ロー 2—メ トキシフエニル）ィミノ ]_4— (4—フルオロフェニル）チアゾール一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }グリシネ一ト
Figure imgf000103_0001
実施例 215で得られる化合物（24.6 g)のテトラヒ ドロフラン（15 Om
1 )溶液に二炭酸 ジ t—プチル（ 11.26 g )を加え、 室温において 2時間攪拌 した。 反応混合物を減圧濃縮し、 標題化合物（27. 7 g)を油状物として得た。
(2) t e r t—ブチル 3— [2— [(4—クロロー 2—メ トキシフエニル）ィミノ] 一 4— (4—フルオロフェニル）チアゾールー 3 (2 H)—ィル]プロピル（2—ヒ ド 口キシェチノレ）カノレバメ一ト
Figure imgf000103_0002
上記（ 1 )で得られた化合物（3 g)のテトラヒ ドロフラン（20ml )溶液に水素 化ほう素リチウム（17 Omg)を加え、 室温において一日免攪拌した。 反応混合物 に水を加えた後、 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー [n—へキサン一酢酸ェチル（1 ： 1)]で精製し、 標題化合物（2. 14 g)を アモルファスとして得た。 (3) 2_({3_[2— [(4—クロ口 _2—メ トキシフエニル)ィミノ]— 4— (4一 フルオロフェニル）チアゾール一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }ァミノ）エタノール
Figure imgf000104_0001
上記（ 2 )で得られた化合物（850mg)を用い、 実施例 9 ( 2 )と同様に反応を 行い、 標題化合物 (758mg)を塩酸塩として得た。
— NMR (DMS0-d6)： δ 2.02 (2H， m)， 2.89 (4H, m)， 3.63 (2H， t， J=5.3), 3.89 (3H， s)， 4.20 (2H， m), 6.93 (1H， s)， 7.16 (1H， dd, J=2.2, J=8.4), 7.35-7. 4 (4H, m), 7.67 (2H, dd, J=8.6, J=5.3), 9.10 (2H, brs).
L C/MS ： mZ z = 436 (MH+)、 保持時間 3. 1 8 m i n (条件 A) 実施例 322
3_({3— [2_[(4_クロロー 2—メ トキシフエニル）ィミノ]一 4— (4—フノレ ォロフエニル)チアゾール一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }ァミノ）一 1 _プロパノー ル
(1)ェチル：^—" e r t—ブトキシカルボ-ル）一 N—{3— [2— [(4—クロ口 — 2—メ トキシフエ二ノレ）ィミノ ]_ 4— (4—フルオロフェニノレ）チアゾーノレ一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }— ;8—ァラニネート
Figure imgf000104_0002
実施例 2 16で得られるァミノ化合物（1. 8 7 g)を用い、 実施例 32 1 (1) と同様の方法により標題化合物（2. 1 6 g)を油状物として得た。
(2) 3—（{3— [2— [(4_クロロー 2—メ トキシフエニル)ィミノ] _ 4 _ (4一 フルオロフェ -ル）チアゾール一 3 (·2 H)—ィル]プロピル }ァミノ）一 1—プロパ ノール
Figure imgf000105_0001
上記（1)で得られた化合物（1. 3 g)を用い、 実施例 321 (2)、 （3)と同様 に反応を行い、 標題化合物（889 mg)を塩酸塩として得た。
L C/MS ： m/ z = 450 (MH+)、 保持時間 3.21 m i n (条件 A) 実施例 323〜 326
以下、 対応するエステル化合物を用いて、 実施例 321 (2)と同様の反応によ り、 表 19に示される化合物を得た。
表 19
Figure imgf000106_0001
実施例 327
N—{3— [2_[(4_クロロー 2—メ トキシフエエル）ィミノ]一 4一（4一フル オロフヱ-ル）チアゾール一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }グリシン
(l)N-(t e r t一ブトキシカルボニル）一 N— { 3— [2 _ [(4—クロロー 2— メ トキシフエニル）ィミノ]一 4一（4—フルオロフェニル）チアゾールー 3 (2H)
Figure imgf000107_0001
実施例 321 (1)で得られた化合物（3 g)のエタノール（5ml)溶液に 4N— 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5ml)を滴下し、 室温において 4時間攪拌した。 反応 混合物に水を加えた後、 10 %クェン酸水溶液で酸性とし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 標 題化合物（ 2.92 g )を泡状物質として得た。
(2)N— {3_[2— [(4—クロ口一 2—メ トキシフエニル）ィミノ]— 4— (4— フルォロフエニル)チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル）グリシン
Figure imgf000107_0002
上記（1)で得られたィ匕合物（665mg)を用い、 実施例 9 (2)と同様に反応を 行い、 標題化合物（ 577 m g )を塩酸塩として得た。
LC/MS ： m/z = 450 (MH+)、 保持時間 3.2 Om i n (条件 A).
実施例 328
N— {3— [2— [(4一クロロー 2—メ トキシフエ-ル）ィミノ]一 4一（4—フル オロフェエル）チアゾール一 3 (211)—ィル]プロピル}_;3—ァラニン
(l)N-(t e r t—ブトキシカノレポニル）一N—{3— [2— [(4 _クロロー 2— メ トキシフエ二ノレ）ィミノ ]ー4— (4一フルオロフェニル）チアゾールー 3 (2H) 一ィル]プロピル }一 ーァラニン
Figure imgf000108_0001
実施例 322 (1)で得られたエステルイ匕合物（ 8 50 m g )を用い、 実施例 32 7 (1)と同様に反応を行い、 標題化合物（7 l'5mg)を泡状物質として得た。 (2) N_{3— [2— [(4一クロロー 2—メ トキシフエニル）ィミノ ]_4一（4— フルォ口フエニル）チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }— β—ァラニン
Figure imgf000108_0002
上記（ 1 )で得られた化合物 (70 Omg)を用い、 実施例 9 ( 2 )と同様に反応を 行レヽ、 標題化合物 (588mg)を塩酸塩として得た。
L C/MS ： m/ z = 464 (MH+)、 保持時間 3. 26 m i n (条件 A).
実施例 329
N— {3— [2— [(4—フルオロフェニル）ィミノ ]一 4— [4— (モルホリノ）フエ ニル]チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル）グリシン
(1)ェチル N_(t e r t—ブトキシカルボニル）一 N—{ 3— [2— [(4—フル オロフェニル）ィミノ]一 4一 [4— (モルホリノ）フエニル]チアゾール _3 (2H) 一ィル]プ口ピル）グリシネ一ト
Figure imgf000108_0003
実施例 252で得られるァミノ化合物（3. 3 g)を用レヽ、 実施例 32 1 (1)と同 様の方法により標題ィ匕合物（4. 1 g)を油状物として得た。
(2)N-(t e r t—ブトキシカルボ二ル）一 N— { 3 _[ 2— [(4 _フルオロフェ ニル）ィミノ]一 4一 [4一（モルホリノ）フエニル 1— 1， 3—チアゾール一3 (2 H) -ィル]プロピル }グリシン
Figure imgf000109_0001
上記（1)で得られた化合物（4. l g)を用い、 実施例 327 (1)と同様に反応 を行い、 標題化合物（3.0 g)を泡状物質として得た。
(3)N—{3— [2— [(4—フルオロフェニル）ィミノ]一 4— [4一（モルホリノ） フエニル]チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }グリシン
0'
Figure imgf000109_0002
上記（2)で得られた化合物（3 Omg)を用い、 実施例 9 (2)と同様に反応を行 レ、、 標題ィ匕合物（3 lmg)を塩酸塩として得た。
LC/MS ： m/z = 471 (MH+)、 保持時間 2. 92m i n (条件 A) 実施例 330
N-{3 -[2-[(4-フルォ口フエニル）ィミノ]一 4一 [4一（モルホリノ）フエ -ル]一 1 , 3—チアゾール一 3 ( 2 H) fル]プロピル）— β—ァラニン
(1)ェチル N—(t e r t一ブトキシカルボ二ル）一 N_{3— [一 2— [(4ーフ ルオロフェニル）ィミノ]一 4一 [4— (モルホリノ）フエニル]チアゾールー 3 (2 H )—ィル]プロピル }一 ]3—ァラネート
Figure imgf000109_0003
実施例 253で得られるアミノィ匕合物（90 Omg)を用い、 実施例 321 (1) と同様の方法により標題化合物（ 1.08 g )を油状物として得た。
(2)N-(t e r t—ブトキシカルボニル）一 N— { 3— [ ( 2— [ ( 4—フルオロフ ェニノレ）ィミノ]一 4一 [4— (モノレホリノ）フエ二ノレ]チアゾーノレ一 3 (2H)—ィ ル）プロピル]一 一ァラニン
Figure imgf000110_0001
上記（1)で得られた化合物（1.08 g)を用い、 実施例 327 (1)と同様に反 応を行い、 標題化合物（ 800 m g )を泡状物質として得た。
(3)N— {3— [2— [(4—フルオロフヱニル）ィミノ]一 4 _[4— (モルホリノ） フエ二ル]— 1， 3—チアゾール _ 3 (2H)一^ ル]プロピル }— j3—ァラニン
Figure imgf000110_0002
上記（ 2 )で得られた化合物（300mg)を用レ、、 実施例 9 ( 2 )と同様に反応を 行い、 標題化合物（31 Omg)を塩酸塩として得た。
L C/MS ： m/ z = 485 (MH+)、 保持時間 3. 13 m i n (条件 A) 実施例 33 1
N— [({3— [4— (1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル）_ 2— {[4一（トリフ ルォロメ トキシ）フェエル]ィミノ）チアゾールー 3 ( 2 H)—^ fル]プロピル }ァミ ノ）カルボニル]グリシン
Figure imgf000110_0003
実施例 277で得られた化合物 (80 Omg)を用い、 実施例 327 ( 1 )と同様 に反応を行レ、、 酢酸ェチルより結晶化し標題化合物（ 726 m g )を得た。
L C/MS ： mZ z = 539 (MH+)、 保持時間 3.50 m i n (条件 A) 実施例 332
3—（{3— [4一（1， 3 _ベンゾジォキソールー 5—ィル）_ 2— {[4— (トリフ ルォロメ トキシ）フエニル]イミノ }チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }了ミ ノ）一 3—ォキソプロパノィック アシッド
Figure imgf000111_0001
実施例 234で得られた化合物 (80 Omg)を用い、 実施例 327 ( 1 )と同様 に反応を行い、 酢酸ェチルより結晶化し標題化合物（726mg)を得た。
L C/MS ： m/ z = 524 (MH+)、 保持時間 3.55 m i n (条件 A) 実施例 333
[2—（{3— [2— [(4一クロロー 2—メ トキシフエエル)ィミノ]— 4— (4—フ ルォ口フエニル）チアゾールー 3 (2H)—ィル]プロピル }ァミノ）ェトキシ]ァセ ティック ァシッド
(1)ェチル [2— ((t e r t—ブトキシカルポニル） {3— [2— [(4—クロ口— 2—メ トキシフエニル）ィミノ]— 4一（4—フルオロフェュノレ）チアゾーノレ一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル）ァミノ）エトキシ]ァセテ一ト
Figure imgf000111_0002
実施例 321 (2)で得られた化合物（1. 1 g)をテトラヒドロフラン（2 Om 1)に溶解し、 窒素雰囲気下、 氷浴中において水素化ナトリウム（41 Omg、 6 0%オイルデイスパージヨン）を数回に分けて添加し 30分間攪拌した。 反応混 合物にブロモ酢酸ェチル（0.45m 1 )を加え室温に戻し 6時間攪拌した。 反応 混合物を氷冷下 5%クェン酸水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン一酢酸ェチル（8 ： 2)]で精製し、 標題化合物 (98 Omg)を無色オイルとして得た。
(2)[2-((t e r t—ブトキシカルボ-ル） { 3 _ [ 2 _ [ ( 4—クロ口一 2—メト キシフエ二ノレ 1 )ィミノ]一 4— (4—フスレオ口フエ二ノレ）チアゾールー 3 (2H) ィル]プロピル }ァミノ）ェトキシ]ァセティック ァシッド
Figure imgf000112_0001
上記（1)で得られた化合物（95 Omg)を用い、 実施例 327 (1)と同様に反 応を行い、 標題化合物（762mg)を泡状物質として得た。
(3)[2— ({3— [2— [(4_クロロー 2—メ トキシフエ二ル)ィミノ]— 4— (4 一フルオロフェニノレ）チアゾールー 3 (2H)—ィル]プロピル }ァミノ）エトキシ] ァセティック ァシッド
Figure imgf000112_0002
上記（ 2 )で得られた化合物（ 750 m g )を用レ、、 実施例 9 ( 2 )と同様に反応を 行レ、、 標題化合物（ 579 m g )を塩酸塩として得た。
L C/MS ： mZ z = 494 (MH+)、 保持時間 3.27 m i n (条件 A) 実施例 334
N2— {3— [2— [(4—クロロ_2_メ トキシフエニル）ィミノ ]一 4— (4ーフ ルォロフエ-ル）チアゾール— 3 (2H)—ィル]プロピル）一 N1—ェチルグリシ ンアミ ド
(l)N2—(t e r t—ブトキシカルポニル）一 N2— {3— [2— [(4一クロロー
2—メ トキシフエニル）ィミノ ]一 4— (4一フルオロフェニル）チアゾール一 3
( 2 H)—ィノレ]プロピル）一 N 1—ェチルダリシンアミ ド
Boc
(CH2)3NCH2CONHEt 実施例 3 27 ( 1 )で得られるカルボン酸化合物（ 1. 0 g )、 塩酸ェチルァミン (297mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（4 18 m g )、 塩酸 1—ェチル一 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド（3 94mg)と N， N—ジメチルホルムアミド（7m l )の混合物に、 N，N—ジイソプロピルェチ ルァミン（ 1. 27 m 1 )を滴下し室温において一 B免攪拌した。 反応混合物に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n— へキサン一酢酸ェチル（1 ： 1)]で精製し、 標題化合物（9 29mg)を泡状物質 として得た。
(2)N2— {3— [2_[(4—クロ口一 2—メ トキシフエニル）ィミノ] _ 4一（ 4 一フルォロフェニル)チアゾール一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }一 N 1—ェチルダ リシンァミ ド
Figure imgf000113_0001
上記（1)で得られた化合物（90 Omg)を用い、 実施例 9 (2)と同様に反応を 行レ、、 標題化合物（ 850 m g )を塩酸塩として得た。
L C/MS ： m/ z = 477 (MH+)、 保持時間 3. 36 m i n (条件 A) 実施例 335
N1—ェチル _N2_{3— [2— [(4—フルオロフェニル）ィミノ ]_4— [4— (モルホリノ）フエ -ル]チアゾール— 3 ( 2 H)—ィノレ]プロピル）グリシンアミ ド
Figure imgf000113_0002
コンピナトリアル的手法で合成した。 すなわち、 実施例 329 ( 2 )で得られる 化合物のジクロロメタン溶液（ 43. 8.umo 1 /m 1 ) 1 m 1に、 塩酸ェチルァ ミンの N, N—ジメチルホルムァミ ド溶液（ 35. 0 μΐαο 1 /m 1 ) 1 m 1、 ジィ ソプロピルェチルァミンのジクロロメタン溶液（ 3 5. 0 μχαο 1 /m 1 ) 1 m 1 とカルポジィミド樹脂のジクロロメタン懸濁液（ 7 9. 2 mg/m 1 A r g o n a u t社） l m 1を力 [1え、 室温で一晩攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾過物を ジクロロメタン（1m l )で 2回洗浄後、 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2m 1)、 続いて水（2m l )で 2回洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムの入つ たフィルターを通し、 ジクロロメタン（lm 1 )で 2回洗い込み、 濾液を濃縮した。 残渣に 90 %トリフルォロ酢酸（ 2 m 1 )を加え室温で 2時間攪拌の後、 混合物を 濃縮した。 残渣をジクロロメタン（2m l )に溶解し、 過剰量のイオン交換樹月旨 (D ow e X 1 -X 8, OH型）を加え室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を濾過 し、 濾過物をジクロロメタン（lm l )で 2回洗浄後、 濾液を濃縮し、 表題化合物 (6mg)を得た。
L C/MS ： m/ z = 498 (MH+)、 保持時間 3. 0 1 m i n (条件 A) 実施例 3 3 6〜 34 7
以下、 実施例 3 34または実施例 3 3 5と同様の反応により、 対応するカルボ ン酸化合物と各種アミンを反応させて、 表 20に示される化合物を得た。
表 20 (その 1)
Figure imgf000115_0001
表 20 (その 2)
Figure imgf000116_0001
表 20 (その 3)
Figure imgf000117_0002
実施例 348
4一二トロフエニル 3— [2_[(4—フルオロフェニル）ィミノ]— 4一 [4— (モ ルホリノ）フエニル]チアゾール一 3 ( 2 H) fル]プロピルカルバメ一ト
Figure imgf000117_0001
実施例 1 95で得られた化合物（3. 0 g、 塩酸塩）をテトラヒドロフラン（36 m l)に懸濁し、 窒素雰囲気下、 氷浴中においてジイソプロピルェチルァミン（5 m 1 )を滴下し 30分間攪拌した。 反応混合物にクロ口蟻酸 4—ニトロフエニル (1. 1 9 g)を加え 3. 5時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を n—へキサン一酢酸ェチルで結晶化 し、 標題化合物（2.57 g)得た。
Ή-賺 (CD 3): δ 1.72 (2H， m)， 3.23-3.30 (6Η, m), 3.88 (4H, t， J=4.9) , 3.99 (2H， t, J=6.2), 5.78 (1H, s), 6.96 (2H, d， J=8.8), 7.02-7.10 (4H, m)， 7.22—7.29 (5H， m)， 8.21 (2H, dd, J=7.1, J=2.0).
実施例 349
N— [ 2—(ジメチルァミノ）ェチル]一 N'— {3— [2— [(4一フルォロフェニル） ィミノ ]_4一 [4一（モルホリノ）フエニル]チアゾールー 3 (2H)_ィル]プロピ
Figure imgf000118_0001
実施例 348で得られた化合物（108mg)をジクロロメタン（3ml)に溶解 し窒素雰囲気下、 室温において N， N—ジメチルエチレンジァミン（33mg)を 加え 1時間攪拌した。 応混合物に 1%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去し、 標題化合物（ 84 m g )を淡黄色の個体として得た。
¾-NMR (CDC13)： δ 1.66 (2H， m)， 2.13 (6H, s)， 2.22 (2H, t, J=7.2),
3.09-3.19 (4H, m)， 3.24 (4H, t, J=4.8), 3.87-3.94 (6H, m)， 4.68 (1H, t， J=4.9), 5.71 (1H， s)， 5.94 (1H, m), 6.94 (2H， d， J=8.8) , 6.98-7.06 (4H, m), 7.26 (2H， dd, J=7.0, J=1.9).
L C/MS： mZ z = 527 (MH+)、 保持時間 2.94 m i n (条件 A) 実施例 350〜 355
以下、 実施例 348、 349と同様の反応により、 表 21に示される化合物を 得た。 表 21 (その 1)
Figure imgf000119_0001
表 21 (その 2)
Figure imgf000120_0003
実施例 356
2_ブロモ _N—{3— [2_[(4—フィルオロフェニル）ィミノ ]ー 4一 [4— (モ ルホリノ）フエニル]チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }ァセトアミ ド
Figure imgf000120_0001
実施例 195で得られた化合物（ 2 · 0 g、 塩酸塩）とプロモアセチルク口ライ ド（663m g)を用レ、、 実施例 168と同様に反応を行い、 アモルファスとして 標題化合物（1.2 g)を得た。
実施例 357
N— {3_[2— [(4一フルオロフェニル）ィミノ]— 4— [4一（モルホリノ）フエ ニル]チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル } _ 2— ( 1 _ピロリジニル）ァセト アミ ド
Figure imgf000120_0002
実施例 356で得られた化合物（20 Omg)、 ピロリジン（◦.32ml )と N， N—ジメチノレホノレムァミド（ 2 m 1 )の混合物を室温において 8時間攪拌した後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム一メタノール（97 ：
3 ) ]で精製し、 標題化合物（ 123 m g )を油状物として得た。
— NMR (CDC13)： δ 1.56 - 1.60 (4Η, ra), 1.70 (2H, m), 2.48 (4H, t, J=5.3) ,
3.07 (2H, s), 3.15-3.30 (6H， m)， 3.86—3.92 (6H， m), 5.69 (1H, s), 6.92-
7.06 (6H, m), 7.25 (2H， d， J=7.7) , 7.85 (1H, t, J=6.1) .
L C/MS ： m/ z = 524 (MH+)、 保持時間 2.95 m i n (条件 A) 実施例 358〜 361
以下、 実施例 357と同様の反応により、 実施例 356で得た化合物と各種ァ ミンを反応させて、 表 22に示される化合物を得た。
表 22
Figure imgf000122_0001
実施例 362
3-[2-[(2, 4—ジメ トキシベンジル）ィミノ]— 4— [4
キシ）フエ二ル]— 1, 3—チアゾールー 3 (2 H)—ィル]一 ] -プロパンァミン
Figure imgf000123_0001
参考例 90で得られるチォゥレア（3.40 g)、 4— (トリフルォロメトキシ） フエナシルプロミド（2.76 g)のエタノール（9 Oml )溶液を 22時間室温で 攪拌した後、 溶媒を減圧留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン一酢 酸ェチル（4 ： 1)]で精製し、 環化体（1.32 g)を得た。 得られた環化体（1. 2 0 g )に 4 N塩酸/ジォキサン（ 12 m 1 )を加え 0.5時間室温で攪拌した後、 ェ 一テルを加えて濾取し、 標題化合物（0.87 g)を塩酸塩として得た。
-腿 (DMS0-d6)： δ 1.86 (2Η, m), 2.74 (2H, m), 3.78 (3H， s)， 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=7.2), 4.52 (2H， d, J=5.0), 6.57 (1H， dd， J=2. , J=8.4), 6.64 (1H, d， J=2.4), 7.09 (1H， s), 7.36 (1H, d, J=8.4) , 7.55 (2H， d, J=8.6), 7.71 (2H， d, J=8.6), 8.96 (3H， brs), 11.13 (1H， m).
L C/MS ： m/ z = 468 (MH+)、 保持時間 3. 18 m i n (条件 A) 実施例 363〜 372
実施例 362または 373と同様の方法により、 表 23に示されるィ匕合物を得 た。 表 23 (その 1)
Figure imgf000124_0001
表 23 (その 2)
Figure imgf000125_0002
実施例 373
N— {3— [2— [(2， 4—ジメ トキシベンジル）ィミノ]一 4一 [4一（トリフルォ ロメ トキシ）フエニル ]ー 1， 3—チアゾールー 3 (2H)—ィル]プロピル }ァセト アミド
Figure imgf000125_0001
実施例 362で得られる化合物（25 Omg、 塩酸塩)、 トリェチルァミン（0. 22ml)とテトラヒドロフラン（3ml)の混合物に氷冷下無水酢酸（48 μ 1) を加え 2時間攪拌した後、 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー [2%メタノール一クロ口ホルム]で精製し、 標題化合物 (23 Omg)を得た。 ¾-NMR (CDCI3)： δ 1.48 (2H， m), 1.53 (3H, s)， 3.12 (2H, m), 3.78—3.83 (8H， m)， 4.21 (2H, s), 5.84 (1H, s)， 6.46-6.48 (2H, m)， 7.27-7.40 (6H, m).
L C/M S ： m/ z = 510 (MH+)、 保持時間 3. 59 m i n (条件 A) 実施例 374〜 381
実施例 373または 382と同様の方法により、 表 24に示されるィ匕合物を得 た。
表 24
Figure imgf000126_0001
表 24 (その 2)
Figure imgf000127_0002
実施例 382
N_{3—[2— [(4一クロ口べンジル）ィミノ]— 4— [4—(トリフルォロメ トキ シ）フエニル]一 1, 3—チアゾールー 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }— 2—メ トキシ ァセトアミド
Figure imgf000127_0001
コンビナトリアル的手法で合成した。 すなわち、 実施例 364で得られる化合 物 （フリーアミノ体） のテトラヒドロフラン溶液（45. 3 mo 1/ml) lm 1にメ トキシ酢酸のテトラヒドロブラン溶液（ 58. 9 μ m o 1 /m 1 ) 1 m 1、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物のテトラヒドロフラン溶液（ 1 18 μ m o 1 Zm 1 ) 500 μ 1と塩酸 1—ェチノレ一 3—（ 3—ジメチルァミノプロピ ル）カルポジィミ ドのテトラヒドロフラン懸濁液（ 1 18 μ m o 1 /m 1) 500 μ 1を加え、 室温で一日免攪拌した。 反応混合物にク口口ホルム（ 2.5 m 1 )を加 え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2ml), 続いて水（ 2 m 1 )で 2回洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、 クロ口ホルム（lm 1)で 2回洗い込み、 濾液を濃縮し標題化合物を得た。
L C/MS： m/ z = 514 (MH+) 、 保持時間 3. 76 m i n (条件 A) 実施例 383
N—{3— [2— [(2， 4—ジメ トキシベンジル）ィミノ]— 4— [4— (トリフルォ ロメ トキシ）フエニル]一 1， 3—チアゾール一3 (2H)一^ I レ]プロピル }一 2— メ トキシァセトアミ ド
Figure imgf000128_0001
実施例 362で得られる化合物（96 Omg、 塩酸塩）、 と 2—メトキシァセチ ルクロリ ド（0.2m l)を用いて実施例 373と同様に反応を行い、 標題化合物 (26 Omg)を得た。
—匪 R (CDC13): δ 1.64 (2H， m), 3.16—3.26 (5H， m)， 3.70 (2H, s)， 3.76- 3.89 (8H, m), 4.29 (2H, s)， 5.79 (1H, s)， 6.46-6.50 (2H, m), 7.26-7.33 (4H, m)， 7.39 (1H, d, J=8.8), 7.48 (1H, m) .
L C/MS： m/ z = 540 (MH+) 、 保持時間 3.69m i n (条件 A) 実施例 384
N— {3— [2— [(4—クロ口ベンジル）ィミノ] _4ー[4—(トリフルォロメ トキ シ）フェニル]— 1， 3—チアゾール一 3 ( 2 H)—ィル]プロピル }— 2 _( 1—ピロ リジニル)ァセトアミ ド
Figure imgf000129_0001
実施例 3 64で得られる化合物（ 1 00 m g、 塩酸塩)、 トリェチルァミン（ 1 0 8 μ 1 )とテトラヒドロフラン（2m l )の混合物に氷冷下塩ィ匕 2—ブロモアセ チル（ 3 0 m g )を加え 1時間攪拌した後、 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン一酢酸ェチ ル（1 ： 1)]で精製し、 反応中間体（8 2 m g)を得た。 得られた反応中間体（8 0 mg)、 トリェチルァミン（2 0 μ 1 )とテ卜ラヒドロフラン（5m l )の混合物に ピロリジン（0. 1 1 9m l )を加え 1時間攪拌した後、 反応混合物に水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [3%メタノ ール一クロ口ホルム]で精製した後、 塩化し、 標題化合物（5 6m g)を塩酸塩と して得た。
L C/MS ： m/ z = 5 5 3 (MH+)、 保持時間 3. 3 3 m i n (条件 A) 実施例 3 8 5〜 40 1
実施例 3 8 4または 40 2と同様の方法により、 表 2 5に示されるィ匕合物を得 た。 表 25 (その 1)
Figure imgf000130_0001
表 25 (その 2)
Figure imgf000131_0001
表 25 (その 3)
Figure imgf000132_0002
実施例 402
N_{3— [2— [(4一クロロー 2—メトキシベンジル）ィミノ] _4一（4ーフノレ オロフェニル）一 1, 3 _チアゾール一3 (2H)— -N'—ェチル ゥレア
Figure imgf000132_0001
実施例 363で得られる化合物（80 Omg、 フリーアミン）のテトラヒドロフ ラン（ 5 m 1 )溶液にィソシァン酸ェチル（0.16ml)を加え 2時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にイソプロピルアルコールを加え濾取し、 標題化合物 (453mg)を得た。 ¾-NMR (CDClg)： δ 0.94 (3H， t, J=7.2), 1.43 (2H, m), 2.93-3.06 (4H, m), 3.33 (1H, m), 3.81 (2H， t, J=6.2) , 3.85 (3H, s), 4.18 (2H, s)， 5.82 (1H， s), 6.06 (1H, m), 6.91 (1H, s)， 6.97 (1H, d, J=8.1)， 7.13 (2H， dd, J=8.6, J=8.4) , 7.33 (2H, dd, J=8.6, J=5.3) , 7. 4 (1H, d, J=8.1) .
L C/MS ： m/ z =477 (MH+)、 保持時間 3.6 Om i n (条件 A) 実施例 403〜 408
実施例 373、 402または 409と同様の方法により、 表 26に示される化 合物を得た。
表 26
Figure imgf000134_0001
実施例 409
N— { 3— [2— [(4一クロ口べンジル）ィ ノ]一 4— [4一（トリフルォロメ トキ シ）フエニル ]ー 1， 3—チアゾール一3 (2H)—ィル]プロピル）— N，一（2—メ トキシェチル）ゥレア
Figure imgf000135_0001
実施例 364で得られる化合物（ 1.54 g、 塩酸塩)、
ァミン（1. 94 g)とテトラヒドロフラン（3 Om 1)の混合物に氷冷下クロロギ 酸 4_ニトロフエニル（1.21 g)を加え 2時間攪拌した後、 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 反応中間体（1. 73 g) を得た。 得られた反応中間体（l O Omg)のジクロロメタン（5ml)溶液に 2― メトキシェチルァミン（25mg)を加え 2時間攪拌した後、 反応混合物に 5 %水 酸ィ匕ナトリゥム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に n—へキサン一 酢酸ェチル（1 : 1)を加え濾取し、 標題化合物（ 60 m g )を得た。
L C/M S ： mZ z = 543 (MH+)、 保持時間 3. 73 m i n (条件 A) 実施例 410
{ 3— [2— [(4—クロ口ベンジル）ィミノ]— 4一 [4— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ル]— 1， 3—チアゾール _ 3 ( 2 H)—ィル]プロピル）一（2—ヒ ドロキシ ェ：
Figure imgf000136_0001
実施例 409と同様の方法により、 標記の化合物を得た。
L C/MS ： / z = 529 (MH+)、 保持時間 3. 56 m i n (条件 A) 実施例 41 1
3— [2— [(4—クロロー 2—メ トキシベンジル）ィミノ]— 4— (4ーフノレオロフ ェニル）一 1, 3—チアゾール一3 (2H)—ィル]— (2—メ トキシェチル）一 1一 プロパンァミン
Figure imgf000136_0002
実施例 363で得られる化合物を常法に従い B o c化し、 得られた化合物（1. 00 g)、 水素化ナトリウム（0. 24 g)、 ジメチルホルムアミ ド（5m 1 )の混合 物を 0.5時間攪拌した後、 臭化 2—メトキシェチルを加え 6時間攪拌した。 反 応混合物に 10 %タエン酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム一酢酸ェチル（4 ： 1)で精製した後、 4 N塩酸/ジォキサン（ 2 ml)を加え 3時間室温で攪拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣にアンモニア水を加えク口口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 標題化合物（185mg)を得 た。 ¾-NMR (CDC13)： δ 1.73 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=6.8), 2.61 (2H， t, J=5.1) , 3.28 (3H, s)， 3.35 (2H, t, J=5.1), 3.82-3.86 (5H, m)， 4.26 (2H， s)， 5.75 (1H, s)， 6.85 (1H， d, J=1.8), 6.93 (1H， dd， J=l.8, J=8.1), 7.12 (2H， dd, J=8.6, J=8.4) , 7.35 (2H, dd, J=8.6, J=5.3), 7.46 (1H, d， J=8.1) .
LC/MS ： m/z = 465 (MH+)、 保持時間 3. 13m i n (条件 A) 実施例 412〜 416
実施例 41 1と同様の方法により、 表 27に示される化合物を得た。
表 27
Figure imgf000138_0001
実施例 417
N2— {3— [2— [(4—クロ口ベンジル）ィミノ]— 4 _[4— (トリフル才ロメ ト キシ）フエニル]一 1, 3—チアゾール _ 3 (2H)—ィル]プロピル }一 N1—ェチ ルグリシンアミ ド
Figure imgf000139_0001
コンビナトリアル的手法で合成した。 すなわち、 実施例 427で得られる化合 物を常法に従い B o cィ匕し、 得られた化合物のジクロロメタン溶液（43. 8 μϊϊΐ ο 1 /m 1 )に、 塩酸ェチルァミンの N， N—ジメチノレホルムァミド溶液（ 35. 0 μτηο 1 /ra 1 ) 1 m 1、 ジィソプロピルェチルァミンのジクロロメタン溶液（ 3 5. 0 μ m o 1 /m 1 ) 1 m 1とカルポジィミド榭脂のジクロロメタン懸濁液（ 7 9. 2mg/m 1 Ar g o n a u t社） lm lを加え、 室温でー晚攪拌した。 反 応混合物を濾過し、 濾過物をジクロロメタン（lm l )で 2回洗浄後、 濾液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（2m l )、 続いて水（2m l)で 2回洗浄した。 有機層 を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、 ジクロロメタン（lm 1 )で 2回 洗い込み、 濾液を濃縮した。 残渣に 90 %トリフルォロ酢酸（ 2 m 1 )を加え室温 で 2時間攪拌の後、 混合物を濃縮した。 残渣をジクロロメタン（2m l )に溶解し、 過剰量のィオン交換榭脂（Dowe x l— X8、 O H型）を加え室温で 1時間攪拌 した。 反応混合物を濾過し、 濾過物をジクロロメタン（lm l )で 2回洗浄後、 濾 液を濃縮し、 標題化合物を得た。
L C/MS ： m/ z = 527 (MH+)、 保持時間 3. 34m i n (条件 A) 実施例 41 8〜 426
実施例 4 1 7または 427と同様の方法により、 表 28に示されるィ匕合物を得 た。 表 28 (その 1)
Figure imgf000140_0001
表 28 (その 2)
Figure imgf000141_0002
実施例 427
Ν— {3_[2_[(4—クロ口ベンジル）ィミノ]— 4— [4一（トリフルォロメ トキ シ）フエェノレ] -1, 3—チアゾールー 3 ( 2 Η)—ィル]プロピル）グリシン
Figure imgf000141_0001
実施例 415で得られる化合物を常法に従い B o cィヒし、 得られた化合物（1.
23 g )、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 6 m 1 )、 エタノール（ 6 m 1 )の混合物 を 2時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に 10%クェン酸水溶液を加え 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に、 4 N塩酸/ジォキサン（2m l)を加え 3時間室温 で攪拌した後、 エーテルを加えて濾取し、 標題化合物（ 148 m g )を塩酸塩とし て得た。
L C/MS ： m/ z = 500 (MH+)、 保持時間 3.31 m i n (条件 A) 実施例 428
実施例 427と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
Figure imgf000142_0001
L C/M S ： m/ z = 514 (MH+)、 保持時間 3.30 m i n (条件 A) 実施例 429
N'—{3— [2— [(4_クロロ_2—メ トキシべンジル）ィミノ]， 4 _ (4—フル オロフェニル）一 1， 3一チアゾールー 3 ( 2 H) _ィル]プロピル }グァニジン
Figure imgf000142_0002
実施例 363で得られる化合物（80 Omg、 フリーアミン）、 1 , 3—ビス（ t e r—ブトキシカルボエル）一2 _メチルイソチォゥレア（576mg)とテトラ ヒドロフラン（5ml)の混合物を 3時間還流した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [n—へキサン一酢酸ェチル（4 ： 1)で 精製し、 反応中間体（529 mg)を得た。 得られた反応中間体（100 Omg)に 4 N塩酸 Zジォキサン（ 20 m 1 )を加え 4時間室温で攪拌し、 溶媒を減圧留去し た。 残渣にアンモニア水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [ 10 %メタノ一ルークロ口ホルム]で精製し、 標題化合物 (278mg)を得た。
L C/MS ： mノ z =448 (MH+)、 保持時間 3.08 m i n (条件 A) 実施例 430
Ν'— {3— [2— [(4—クロ口べンジル）ィミノ]一 4一 [4一（トリフルォロメ ト キシ）フエニル]一 1， 3—チアゾールー 3 ( 2 Η)—ィノレ]プロピル }ェタンスルフ オンアミ ド
Figure imgf000143_0001
コンビナトリアル的手法で合成した。 すなわち、 実施例 364で得られる化合 物（フリーアミノ体）のテトラヒ ドロフラン溶液（45. 3 /^mo lZml) lml にトリェチルァミンのテトラヒ ドロフラン溶液（ 1 18 ^mo 1 /m 1 ) ( 500 μ 1)とェタンスルフォニルクロライ ドのテトラヒ ドロフラン溶液（58. 9 μτα ο 1 /m 1 ) 1m lを加え、 室温で 6時間攪捽した。 反応混合物にトリス一アミ ン榭脂（Ar g o n a u t社)約 1 Omgとイソシァネート樹脂（A r g o n a u t社)約 2 Omgをカロえ、 室温で一晩攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾過物を クロ口ホルム（ 1 m 1 )で 2回洗浄後、 濾液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 2 ml)、 続いて水（2m 1 )で 2回洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムの入った フィルターを通し、 クロ口ホルム（lm 1)で 2回洗い込み、 濾液を濃縮し標題ィ匕 合物を得た。
L C/MS ： m/ z = 534 (MH+)、 保持時間 3. 88 m i n (条件 A) 実施例 43 1
3— (3—ァミノプロピル）一 N_(4—クロ口フエ-ル）一 2— [(2， 4ージメ ト キシベンゾィル）ィミノ] _ 2， 3—ジヒ ドロー 1, 3—チアゾーノレ一 4一力ノレボキ シァミ ド
(1) 3— {3— [(t e r t—ブトキシカノレボニノレ)ァミノ]プロピル)一 2— [(2, 4ージメ トキシフエニル）ィミノ ]ー2， 3—ジヒ ドロ一 1， 3—チアゾールー 4— カノレポン酸
Figure imgf000144_0001
参考例 71で得られるチォゥレア（5.00 g)、 2—プロモピルビン酸ェチル (1. 74m l)とエタノーノレ（130ml)の混合物を 60 °Cで加熱攪拌した後、 常法に従い B o cィヒし、 得られたエステルイ匕合物（2.46 g)を常法に従レ、加水 分解し、 標題化合物を得た。
(2) 3 _ (3—ァミノプロピル）一N— (4—クロ口フエニル）一 2— [( 2， 4ージ メ トキシベンゾィル）ィミノ]— 2， 3—ジヒドロー 1 , 3—チアゾーノレ一 4 _力ノレ ポキシアミ ド
Figure imgf000144_0002
コンビナトリアル的手法で合成した。 すなわち上記（ 1 )で得られる化合物のジ クロロメタン溶液（43.8 im o lZml)に、 4一クロ口フエニルァミンのジ クロ口メタン溶液（ 35.0 ,u mo 1 /m 1 ) 1 m 1、 ジイソプロピルェチルァミ ンのジクロ口メタン溶液（ 35.0 Aimo 1 /m 1 ) 1 m 1とカルボジィミド樹月旨 のジクロロメタン懸濁液（79.2mg/m 1 Ar g on a u t社） lm lを加え、 室温でー晚攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾過物をジクロロメタン（ 1 m 1 )で 2回洗浄後、 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2ml )、 続いて水（2m l) で 2回洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、 ジクロ ロメタン（lml)で 2回洗い込み、 濾液を濃縮した。 残渣に 90 %トリフルォロ 酢酸（2ml)を加え室温で 2時間攪拌の後、 混合物を濃縮し、 標題化合物をトリ フロォ口酢酸塩として得た。
L C/MS ： mZ z = 475 (MH+)、 保持時間 3.40m i n (条件 A) 実施例 4 3 2 4 4 5
実施例 4 3 1、 3 6 2または 3 7 3と同様の方法により、 表 2 9に示される化 合物を得た。
表 2 9 (その 1 )
Figure imgf000145_0001
表 29 (その 2)
Figure imgf000146_0001
表 29 (その 3)
Figure imgf000147_0002
実施例 446
N— [ 3— [ 3—（ァセトァミノ）プロピル] _ 4一 [ 4— (トリフルォロメ トキシ）フ ェニル ]ー 1， 3—チアゾール一 2 (3H)一^ f リデン ]_ 2， 4—ジメトキシベンズ アミ ド
Figure imgf000147_0001
参考例 80で得られるチォゥレア（1.00 g)、 2—プロモー 4，一（トリフル ォロメ トキシ)ァセトフエノン（0.87 g)とイソプロノヽ °ノーノレ（10ml)の混合 物を 70°Cで 1時間攪拌した後、 放冷し固形物（1. 32 g)を濾取した。 得られ た固形物（3.00 g)に 25%臭化水素酸一酢酸（9m 1)を加え、 4時間攪拌し た後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をアセトンで希釈し固形物（1.88 g)を濾取し た。 得られた固形物（1.00 g)、 トリェチルァミン（0. 70m 1 )、 2， 4ージ メ トキシベンゾイルクロリ ド（0. 50 g)とテトラヒドロフラン（7m 1 )の混合 物を氷冷下 0.5時間攪拌した後、 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をトルエンから結晶化し標題化合物（0. 93 g)を得た。
融点： 131— 132°C
一 NMR (CDC13): δ 1.61-1.65 (5H， m)， 3.07 (2H, m)， 3.86 (3H， s)， 3.93 (3H， s)， 4.33 (2H, t, J=6.2) , 6.54-6.57 (3H， m), 6.79 (1H, m)， 7.35 (2H, d, J=8.1), 7.43-7. 6 (2H， ra), 8.11 (1H， dd， J=7.0, J=2.0).
L C/MS ： m/ z = 524 (MH+)、 保持時間 3. 72m i n (条件 A) 実施例 447〜 472
実施例 373、 446または 431と同様の方法により、 表 30に示される化 合物を得た。
表 30 (その 1)
Figure imgf000149_0001
表 30 (その 2)
Figure imgf000150_0001
表 30 (その 3)
Figure imgf000151_0001
表 30 (その 4)
Figure imgf000152_0001
実施例 473
N— [3— [3—（ァセチルァミノ）プロピル]一 4一（{[(4—メチルフエ-ル）スル ホニル]ァミノ）メチル）チアゾールー 2 ( 3 H)—イリデン]一 2， 4ージメ トキシ ベンズァミド
(1)ェチル 3— [3—（ァセチルァミノ）プロピル]一 2— [(2, 4—ジメ トキシべ ンゾィル）ィミノ]一 2, 3—ジヒドロチアゾールー 4一カルボキシレート
Figure imgf000153_0001
参考例 93で得たチォゥレア（ 24.64 g )、 ブロモピルビン酸ェチル（10m 1)とエタノール（700ml)の混合物を窒素雰囲気下 70°Cにおいて加熱撹拌 した。 5時間後反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルより結晶化し表題化 合物（ 29.36 g )を臭化水素酸塩として得た。
( 2) N— [ 3 _ [ 3—（ァセチルァミノ）プロピル]一 4—(ヒ ドロキシメチル）チア ゾール一 2 ( 3 H)—イリデン]一 2， 4—ジメ トキシベンズァミド
Figure imgf000153_0002
上記（ 1 )で得た臭化水素酸塩をフリ一化したエステル化合物（ 10 g )のテトラ ヒドロフラン（300ml)の溶液に、 水素化ホウ素リチウム（2.0 g)を添カロし、 窒素雰囲気下、 室温においてー晚撹拌した。 反応混合物に氷冷下 10%クェン酸 水を加え過剰の水素化ホウ素リチウムをつぶした後、 クロロホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し標題 化合物（8.3 g)を得た。
(3)N— [3— [3—（ァセチルァミノ）プロピル]— 4— (アジドメチル）チアゾー ノレ _ 2 ( 3 H)ーィリデン]— 2， 4—ジメ トキシベンズァミ ド
Figure imgf000153_0003
上記（2)で得た化合物（3.45 g)とトリェチルァミン（976mg)を DMF (35ml)に溶解し、 氷冷下塩化メタンスルホ-ル (0.75ml)を滴下した。 同温において 1時間攪拌後、 反応混合物にアジ化ナトリウム（627mg)を添カロ しさらに 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム一メタノール（98 ： 2)] で精製し、 標題化合物（3.48 g)を油状物として得た。
(4)N— [3— [3—（ァセチルァミノ）プロピル]一 4— (アミノエチル）チアゾー ルー 2 ( 3 H)—イリデン]— 2 , 4—ジメ トキシべンズァミ ド
Figure imgf000154_0001
上記（ 3 )で得た化合物（ 2.3 g )のエタノール（ 46 m 1 )の溶液に、 10 %パ ラジゥム /炭素触媒（ 230 m g )を加え常圧にぉレ、て水素添加した。 4時間後、 反応混合物をセライトを用いて濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を 10%クェ ン酸水溶液に溶かし、 クロ口ホルムで洗浄後、 水層をアンモニア水で塩基性とし クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去し標題化合物（3.48 g)を油状物として得た。
( 5) N—[ 3— [3—（ァセチルァミノ）プロピル]一 4— ({[(4一メチルフエニル） スルホ二ル]ァミノ）メチル）チアゾールー 2 ( 3 H)—イリデン] _ 2， 4ージメ ト キシベンズアミ ド
Figure imgf000154_0002
上記（4)で得た化合物（20 Omg)とトリェチルァミン（10 Omg)をテトラ ヒドロフラン（5m 1)に溶解し窒素雰囲気下、 室温において塩化 p—トルエンス ルホニル（ 1 17 m g )を添加した。 2時間後、 反応混合物に 10 %タエン酸水溶 液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [クロ口ホルム一メタノール（97： 32)]で精製し、 標題化合物（240mg) をァモノレファスとして得た。
L C/MS： m/ z = 547 (MH+)、 保持時間 3.43 m i n (条件 A) 実施例 474〜 542
実施例 321、 373、 382、 402、 409、 411、 427、 417、 429、 430または 446と同様の方法により、 表 31に示される化合物を得 た。
表 31 (その 1)
Figure imgf000156_0001
表 31 (その 2)
Figure imgf000157_0001
表 31 (その 3)
Figure imgf000158_0001
表 31 (その 4)
Figure imgf000159_0001
表 3 1 (その 5)
Figure imgf000160_0001
第 31表 (その 6)
Figure imgf000161_0001
表 31 (その 7)
Figure imgf000162_0001
表 31 (その 8)
Figure imgf000163_0001
表 31 (その 9)
Figure imgf000164_0001
表 31 (その 10)
Figure imgf000165_0001
表 31 (その 11)
Figure imgf000166_0001
表 3 1 (その 1 2 )
Figure imgf000167_0001
施例 1 5 7および 4 8 0で得られた化合物の結晶を、 X線で構造解析したと -ろ（Z )体であることを確認した。
Xが酸素原子である化合物（ 1 )の好ましい例を、 以下に例示する。
Figure imgf000168_0001
4 -（トリフルォ Pメトキシ）フエエル 4-メトキシフエニル (C )3NHC0匿 t
4- (トリフルォ口メトキシ）フエ ル 4-メトキシフエニル (CH2)3NHC0NHMe
4 -（トリフルれメトキシ）フエ二/レ 4 -ク PP- 2-メトキシフェニル (CH2)3NHCONHEt
4-モルホリノフエ二/レ 4—フル才ロフエ二/レ (CH2)2腿 c
4-モルホリノフエニル 4-フルォ Pフエュル (CH2)3NHAc
4-モルホリノフエニル 4 -フルオロフェニル (CH2)2NHC0NHEt
4-モルホリノフエニル 4-フルオロフェニル (CH2)3NHCONHEt
4 -モルホ!)ノフエ二ル 2 -ピリ ル (CH2)3NHC0NHEt 参考例 1
t一ブチル 2一 [ (ァニリノカルポチオイル）ァミノ]ェチルカルバメ一ト
Figure imgf000169_0001
t—ブチル 2—アミノエチルカルバメート（1. 76ml)を含むエタノール (22m 1)溶液にイソチォシアン酸フエ-ル（1.5 g)を滴下し、 75°Cにおい て 1時間加熱した。 反応混合物を減圧濃縮し、 n—へキサンより結晶化し標題ィ匕 合物（3.25 g)を得た。
— NMR (CDC13)： δ 1.35 (9H， s)， 3.33 (2H， m)， 3.75 (2H， m)， 4.89 (1H， m)， 6.86 (1H, m), 7.21-7. 6 (5H, m), 7.72 (1H, brs)
参考例 2〜 24
参考例 1と同様の方法により、 種々のイソチオシアナ一トとァミンィヒ合物を反 応させて表 32に示されるチォゥレア化合物を得た。 表 3 2
S
3-Y1\N人AN/Y2-N(R4)R5
H H
Figure imgf000170_0001
参考例 2 5
t一ブチル 3— { [ 4— (トリフルォロメチル）ァニリノカルポチオイル]アミノ } プロピノレカノレバメート
( 1 ) 4— (トリフルォロメチル）フエ-ルイソチオシアナ一ト
Figure imgf000171_0001
4— (トリフルォロメチル）ァニリン（1. 34 g)、 チォホスゲン（0.73ml)、 炭酸水素ナトリゥム（5. 1 g)、 クロ口ホルム（701111)と水（1401111)を用 い、 文献（Burke, T. R. , Jr.； Baj a, B. S.； Jacobson, A. E.； Rice, K. C.； Streaty, R. A.； Klee, W. A. J. Med. Chem. , 1984, 27, 1570-1574)に記載の 方法に従い反応を行い、 標題化合物（1.62 g)を得た。
- NMR (CDC13)： δ 7.33 (2Η, d, J=8.4), 7.62 (2H， d, J=8.4)
(2) t一ブチル 3—（{[4— (トリフルォロメチル）ァ-リノ]カルボチオイル }ァ ミノ）プロピル力ルバメート
Figure imgf000171_0002
参考例 1と同様の方法により、 4 _ (トリフノレオ口メチノレ）フエ二ルイソチオシ アナ一ト（ 1.62 g )と t一ブチル 3—(ァミノプロピル）カルバメート（ 1. 39 g)を反応させ標題化合物（2. 33 g)を黄色オイルとして得た。
— NMR (CDC13)： δ 1.35 (9Η, s)， 1.74 (2H, m)， 3.11 (2H, m)， 3.70 (2H， m), 4.69 (1H， m), 7.38 (2H, d, J=8.4) , 7.56-7.68 (4H, m)
参考例 26〜 32
参考例 25と同様の方法により、 種々のァニリンとチォホスゲンを反応させ、 イソチオシアナートとした後、 t一ブチル 3—（ァミノプロピル）力ルバメート を反応させて表 33で示されるチォゥレア化合物を得た。 表 33
Figure imgf000172_0001
参考例 33
t一プチル 3— ({[2—（トリフルォロメ トキシ）ァニリノ]カルポチオイル）ァ ノ）プロピル力ルバメート
Figure imgf000172_0002
2—（トリフルォロメトキシ）ァ-リン（1. 8 g)、 トリェチルアミン（2. 9m 1 )を含むテトラヒドロフラン（1 Om l )溶液に、 窒素雰囲気下、 氷浴中におい てチォホスゲン（0. 8m l)を滴下した。 その後室温に戻し、 2時間攪拌した。 反応混合物に t一ブチル 3—（ァミノプロピル)カルバメート（ 1. 3 9 g)を加え、 さらに 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム]で精製し、 標題化合物（2. 9 g)を褐色オイルとして得た。
— MR (CDC13)： δ 1.36 (9Η, s)， 1.72 (2H， m)， 3.11 (2H， m)， 3.70 (2H, m)， 4.78 (1H， t, J=6. ) , 7.27-7.54 (6H, m)
参考例 34
t—プチル 3-{[(2, 4， 6_トリフルォロアユリノ）カルポチオイル]アミノ} プロピルカノレバメート
Figure imgf000173_0001
2, 4， 6—トリフルォロア二リン（1. 5 g)を用いて、 参考例 33と同様の方 法により標題化合物（ 1. 1 g )を得た。
¾-NMR (CDC13)： δ 1.36 (9Η, s)， 1.59 (2H, m), 2.91 (2H, m)， 3.40 (2H， m),
6.83 (1H, ra), 7.24 (2H, t, J=9.0) , 7.90 (1H， brs), 8.90 (1H， brs) 参考例 35
t一プチル 3— {[(2, 4ジクロロー 6—メ トキシァニリノ）カルボチオイノレ]ァ ミノ}プロピルカルパメート
Figure imgf000173_0002
2， 4ージクロ口一 6—メ トキシァニリン（1.0 g)を用いて、 参考例 33と同 様の方法により標題化合物 (997mg)を得た。
— NMR (CDC13)： δ 1.33 (9Η, s)， 1.67 (2H， m)， 3.10 (2H, m)， 3.65 (2H, m)，
3.84 (3H, s), 4.71 (1H, m), 6.88 (1H， d， J=2.2) , 6.97 (1H, brs), 7.06 (1H， m), 7.11 (1H, d, J=2.2)
参考例 36
(1) t一ブチル 3—イソチオシアナトプロピル力ルバメート
BocHNゝ^^ ^NCS
t—プチノレ 3—ァミノプロピルカルバメート（17.4 g)、 トリェチルァミン (1.4ml), 二硫化炭素（30.2ml)とテトラヒドロフラン（10 Oml)を用 レヽ、 文献（Li, G. Tajima; H. , Ohtani, Τ. J. Org. Chem.， 1997, 62, 4539- 4540)に記載の方法に従い反応を行い、 標題化合物（15. 2 g)を得た。
一 NMR (CDC13)： δ 1.45 (9Η, s)， 1.89 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.60 (2H， t， J=6.6), 4.64 (1H， brs)
(2) t—ブチノレ 一 {[(2， 3—メチレンジォキシフエニノレアミノ）力ノレポチオイ ル]アミノ }プロピルカルバメ一ト
Figure imgf000174_0001
ネビノレらの文献（Neville, C. F. et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1， 1991, 259-262)に記載の方法で得られる、 2 , 3—メチレンジォキシフエ-ルァ ミン（698mg)、 tーブチノレ 3—イソチオシアナトプロピルカルパメート（1. 1 g)およびジォキサン（1 Oml)の混合物を窒素雰囲気下、 加熱還流を行った。 4時間後反応混合物を減圧濃縮した。 残渣をジェチルエーテル— n—へキサンよ り結晶化し、 標題化合物（ 803 m g )を得た。
Ή一 NMR (CDC13)： δ 1.37 (9Η, s)， 1.73 (2H， m), 3.14 (2H, m), 3.71 (2H， m), 4.79 (1H, m)， 6.03 (2H, s), 6.71-6.88 (3H, m)， 7.12 (1H， m), 7.35 (1H， brs)
参考例 37〜 57
参考例 36 (2)と同様の方法により、 種々のァニリンと t一ブチル 3—イソ チオシアナトプロピル力ルバメートを反応させて表 34で示されるチォゥレア化 合物を得た。
表 34
Figure imgf000175_0002
参考例 58
N— [ 3 （ジメチルァミノ）プロピル] N， _ ( 2 ピリジル）チォゥレア
Figure imgf000175_0001
ェチル 2—ピリジノレジチォカノレバメ一卜（60 Omg)、 3—（ジメチルァミ ノ）プロピルアミン（0.38ml)とエタノール（6m 1 )の混合物を窒素雰囲気下、 加熱還流をおこなった。 1. 5時間後反応混合物を減圧濃縮し、 標題化合物（7 8 6mg)を未精製のオイルとして得た。
Ήー丽 (CDC13)： δ 1.89 (2H， m), 2.23 (6H, s)， 2.40 (2H, t, J=7.0) , 3.76 (2H, m)， 6.73 (2H, d, J=8.3) , 6.96 (1H, m)， 7.64 (1H, m)， 8.18 (1H， m), 8.44 (1H， brs), 11.72 (1H, brs)
参考例 5 9
t一プチル 3— { [ ( 2—ピリジルルアミノ）力ルポチオイル]アミノ }プロピル力 ルノ メート
Figure imgf000176_0001
参考例 5 8と同様にして、 ェチル 2—ピリジルジチォカルバメート（ 1. 9 8 g)、 t一プチル 3—ァミノプロピル力ルバメート（1. 74 g)を反応させ、 n 一へキサン一ジェチ /レエ一テルより結晶化し、 標題化合物（2. 78 g)を得た。 一 NMR (CDC13)： δ 1.45 (9Η, s), 1.89 (2H， m), 3.25 (2H, m), 3.84 (2H， m)， 5.04 (1H， brs), 6.75 (1H， d， J=8.2) , 6.97 (1H, m)， 7.65 (1H, m)， 8.21 (1H， m)， 8.54 (1H， brs), 11.81 (1H， brs)
参考例 6 0
t -プチル 4一 { [ ( 2—ピリジルルアミノ )カルボチオイル]ァミノ)プチルカル バメート
Figure imgf000176_0002
参考例 5 8と同様にして、 ェチル 2—ピリジルジチォカルバメート（ 5 0 0 m g)、 t—ブチル 4一アミノブチルカルバメート（4 74mg)を反応させ、 n— へキサン—ジェチルエーテルより結晶化し、 標題化合物（2. 7 8 g)を得た。 ¾一腿 (CDC13)： δ 1. 4 (9Η, s), 1.59-1.80 (4H, m), 3.20 (2H, ra), 3.76 (2H, m), 4.63 (1H, brs), 6.73 (1H， d, J=8.4), 6.96 (1H, m)， 7.65 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.43 (1H， brs), 11.72 (1H, brs) 参考例 6 1
t一ブチル 3— { [ ( 4—ピリジルァミノ）カルポチオイル]アミノ }プロピルカル バメート
Figure imgf000177_0001
ノヽンセンらの文献 (Hansen, E. T.； Peterson, H. J. Synthetic Coramun. , 1984， 14， 537 - 546)に記載の方法で得られる、 メチル 4一ピリジルジチォカル バメート（3 50mg)、 t—プチル 3—ァミノプロピル力ルバメート（364m g)を参考例 58と同様にして反応させ、 標題化合物（2. 78 g)を得た。
Ή—雇 R (CDC13)： δ 1.42 (9Η, s)， 1.78 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.75 (2H, m)， 4.83 (1H， brs), 7.30 (2H， d, J=4.8) , 7.97 (1H, brs), 8.52 (2H, d， J=4.8) 参考例 6 2
t一プチル 3—（{[(5—メ トキシ一 2—ピリジルル）ァミノ]カルボチオイル }ァ ミノ）プロピルカルパメート
( 1 )メチル 5—メ トキシー 2—ピリジルジチォカルパメ一ト
Figure imgf000177_0002
ロンバルデイノの文献 (Lombardino, J. G. J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42) に記載の方法で得られる、 2—ァミノ一 5—メ トキシピリジン（1. 26 g)とト リエチルァミン（1.48m l)を含むテトラヒドロフラン（5m l)に二硫化炭素 (0. 6 1m l)を滴下した。 室温において一晩攪拌の後、 反応混合物にジェチル エーテルを加え黄色個体をろ取した。 得られた個体（1. 7 g)を含むメタノール (6 m 1 )の懸濁液にヨウ化メチル（0. 35m l)を滴下した。 室温においてい時 間攪拌し、 生じた結晶を濾別し、 標題化合物（993m g)を得た。
— NMR (CDC13)： δ 2.68 (3Η, s)， 3.87 (3H, s) , 7.28 (1Η, dd, J=8.2， J=3.1), 8.08 (1H, d， J=3.1)， 8. 4 (1H， m), 9.69 (1H， brs)
(2) t—ブチル 3—（{[(5—メ トキシー 2_ピリジルル）ァミノ]カルポチオイ ル}ァミノ）プロピルカルバメ一ト
Figure imgf000178_0001
参考例 58と同様の方法により、 メチル 5—メ トキシー 2—ピリジルジチォ 力ルバメート（95 Omg)と t一ブチル 3—ァミノプロピル力ルバメート（77 2 mg)を反応させ、 n—へキサン一エタノールより結晶化し、 標題化合物（1. 51 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13)： 6 1.45 (9H， s)， 1.88 (2H， m)， 3.24 (2H, m)， 3.79—3.85 (5H， m), 5.05 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J=8.8) , 7, 26 (1H， dd, J=8.8, J=2.8) , 7.88 (1H, d, J=2.8) , 8.27 (1H, brs), 11.53 (1H, brs)
参考例 63
t一プチル 3—（{[(5—メチルー 2—ピリジル）ァミノ]カルボチオイル }ァミノ） プロピルカルバメ一ト
Figure imgf000178_0002
参考例 62と同様の方法により、 5—メチルー 2—アミノビリジン（4 g)を用 いて反応を行い、 標題化合物（ 1.47 g)を得た。
¾—匪 R (CDC13)： δ 1.45 (9Η, s), 1.88 (2H， m)， 2.28 (3H， s)， 3.24 (2H, m)， 3.82 (2H， m)， 5.05 (1H, brs), 6.64 (1H, brs), 7. 8 (1H, d, J=7.3) , 8.01 (1H, s)， 8.27 (1H， m)， 11.70 (1H, brs)
参考例 64
t一プチル 3— {[(3， 4， 5—トリメ トキシァニリノ）カルボチオイノレ]アミノ} プロピルカルパメート
(1) t—プチル 3— {[ (メチルスルファニル）カルポチオイル]アミノ}プロピル カルパメート
H
BOGHN、 ^\ ^ ^ ^SMe
1 S1 t一ブチル 3—ァミノプロピル力ルバメート（6 g)とトリェチルァミン（5. 03ml)を含むテトラヒドロフラン（1 Om 1)に二硫化炭素（2.07 m 1 )を滴 下し、 室温において 2. 5時間攪拌した。 反応混合物に、 ヨウ化メチノレ（2. 14 ml)を滴下し、 室温においてい 0. 5時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素 ナトリウ水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し標題化合物（1 1 g)を未精製のオイルとし て得た。
— NMR (CDC13)： δ 1.45 (9Η, s), 1.78 (2H, m), 2.63 (3H, s)， 3.21 (2H, m)， 3.83 (2H， m), 4.80 (1H, brs), 8.30 (1H, brs)
(2) tーブチノレ 3— {[(3, 4， 5—トリメ トキシァニリノ）カルポチオイル]アミ ノ}プロピルカルパメート
Figure imgf000179_0001
t -ブチル 3— { [(メチルスルファモイル）力ルボチォニル]ァミノ）プロピル 力ルバメート（3 g)、 3， 4， 5—トリメ トキシァエリン（2.07 g)とキシレン (20m l)の混合物を窒素雰囲気下、 力 [I熱還流を行った。 9時間後反応混合物を 減圧濃縮し、 残渣をリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム一酢酸ェ チル（19 ： 1)]で精製し、 標題化合物（1.46 g)を得た。
アモルファス
¾- MR (CDC13)： δ 1.37 (9H， s)， 1.73 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.84 (3H， s)， 3.85 (6H， s), 4.79 (1H， brs), 6.48 (2H，s), 7.09 (1H， brs), 7.62 (1H, brs)
参考例 65
t一プチル 3— [ ( { [ 2— ( 4—ピルジル）ェチル]ァミノ）カルポチオイル）ァミ ート
Figure imgf000180_0001
t一ブチル 3— { [ (メチルスルファモイル）力ルポチォエル]アミノ }プロピル カルパメート（1 g)、 4一（2—アミノエチル）ピリジン（462mg)とェタノ一 ル（1 Oml)を用いて参考例 64と同様に反応させ標題化合物（977m g)を得 た。
—雇 R (CDC13)： δ 1.42 (9H， s), 1.70 (2H, m)， 3.92 (2H, m), 3.17 (2H， m), 3.61-3.76 (4H， m)， 5.03 (1H， m)， 6.61 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=5.6), 7.19 (1H, m), 8.43 (2H, d, J=5.6)
参考例 66〜 80および 93
参考例 1と同様の方法により種々のィソチオシアナ一トとアミン化合物を反応 させて表 35に示されるチォゥレアを合成した。
表 3 5
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0002
参考例 8 1〜 9 2
参考例 3 6 ( 2 )と同様の方法により種々のアミン化合物と t—プチル 3ーィ ソチオシアナトプロピルカルバメ一トを反応させて表 3 6に示されるチォゥレア を合成した。 表 36
R3— Y1、 N(R4)R5
NHA S
Figure imgf000182_0001
試験例 1
ラット肺膜を用いた化合物のレセプター結合評価試験
スガサヮ等の文献（Sugasawa, T. et al. , J. Biol. Chem. , 272, 21244- 21252 (1997) )記載の方法に従レヽぉこなった。
ラット肺膜の調製
SD系雄性ラット（供試時 7週令、 日本チャールズリバ一)摘出肺から気管およ び血管を除去、 細断し、 氷冷トリス-生理食塩水緩衝液 （ 10 mMトリス塩酸一 154 mM塩化ナトリウム、 pH7.4)で洗浄した。 これをホモジナイズ用緩衝 液（ImMエチレンジァミン四酢酸（EDTA)、 1 mM 4—（2—アミノエチル） ベンゼンスルホ-ル フルオリ ド（AEB S F)、 5 g/m 1ァプロチュン、 5 g Zm 1ロイぺプチン）を含むトリス一生理食塩水緩衝液中で氷冷しつつヒス コトロンでホ^ジナイズした（最高速度： 1分)。 低速遠心（1 500X g、 20 分、 4°C)後の上清を超遠心（1 0 0 0 0 0 X g、 20分、 4°C)し、 ペレッ トを トリスー生理食塩水緩衝液に懸濁し、 一 80°Cで保存した。 タンパク濃度はゥ シ血清アルプミン（B S A)をスタンダードにして Bio- Rad社製プロテインアツセ ィキットで測定した。
リガンド結合試験
タンパク非吸着性丸底 96穴アツセィプレート（岩城硝子社より購入）の各ゥェ ルに 1 nM[125 I ]—ョードシァノピンドロール（アマシャム社より購入）、 1 0 μΜセロトニン、 20 im dl—プロプラノール、 1 0 μΜフェントラミン、 1. 1 mMァスコルビン酸および 1 00 ;z g肺膜を含むトリスー生理食塩水緩衝液 2 00 μ \を添加し、 ピペッティングして混合したのち、 3 7°Cで 3 0分間インキ ュベートした。 試験化合物は 100 %ジメチルスルホキシド溶液に溶解し、 2 μ 1 (最終 DMSO濃度： 1%)添加した。 また、 非特異的結合量を求めるために試 験化合物の代わりに、 最終濃度 1 0 0 ^ Μの Lースレオ一 3—（ 3， 4—ジヒドロ キシフエ-ノレ）一 Ν— [3— (4—フノレオロフェニル）プロピル]セリンピロリジン アミ ドを添加した。 この間、 マルチスクリーンプレート（96穴 Βグラスフアイ バー、 ミリポア Cat. No. MAFB N0B10)に 0. 3 %ポリェチレンイミン（ P E I ) / トリス一生理食塩水緩衝液を 1 00 1添加して 30分以上ィンキュベートした。 吸引濾過洗浄（200 μ 1氷冷トリスー生理食塩水緩衝液を添加して吸引）し、 9 6穴アツセィプレート上の反応液をマルチスクリーンプレート上で 4回吸引濾過 洗浄した。 マルチスクリーンプレート底部の Βグラスファイバー濾紙を打ち抜き、 濾紙上にトラップされた [ 125 I ]—ョードシァノピンドロールの y線量を測定し、 これを結合量とした。 DMS Ο (最終濃度： 1 %)存在下の結合量を総結合量とし、 1 0 O ML—スレオー 3— ( 3, 4—ジヒドロキシフエ二ノレ）一 N—[ 3— (4— フルォロフエエル）プロピル]セリンピロリジンァミド存在下の結合量を非特的結 合量とした。 総結合量から非特異的結合量を差し引いた値が特異的結合量である。 化合物の結合活性は下記式にしたがって算出される、 試験ィヒ合物が、 [1251 ]- ョードシァノピンドロールのラ ト肺膜 SMB Sへの特異的結合を抑制する割合 で示した。 (試験化合物存在下の結合量一非特異的結合量) 試験化合物の
結合活性 (％〉 X 1 0 0
(総結合量一非特異的結合量)
Figure imgf000184_0001
その結果を表 3 7〜表 3 9に示す。 '
表 3 7
Figure imgf000184_0002
表 38
Figure imgf000185_0001
実施例化合物の結合活性 (試験濃度 3 Ο μΜ)
結合活性 実施例 R2 Yし R3 Y2-N(R)R5
(30 M)
2 - (4-ピリシ レ-
52 4 -メトキシフエニル (CH2)3NH2 74.9 ェチル）
3， 4ー メトキシー
54 フエニル (CH2)具 47.7 フエ-/レ
4 - (メタン -
65 フエニル (CH2)3 H2 38.3 スルホ::ル）フエ ル
3， 4-ひチレン-
69 4-メトキシフエニル (C¾)3NH2 102.7 シ、、ォキシ)フエ二/レ
3， 4 -（メチレン - 2 -（トリフルオロ-
76 (CH2)3NH2 58.4 シ、 -才キシ）フエニル メトキシ）フエニル
3, 4 - (メチレン- 4-クロ口- 2 -
78 (CH2)具 116.9 シ、、ォキシ）フエ二/レ メトキシフ: tニル
102 4 -フルォ Pフエ-/レ 4-メ卜キシ 7ェニル (CH2)3NH2 84.1
4_クロロ- 2 -
Ιϋο 4一フル才ロノエール CH2J 3亂 114.4 メトキシフエ二ル
4 -二トロ- 2 -
109 4-フルォ Pフエニル (CH2)3NH2 107.2 メトキシフエ二,レ
4 -（トリフルォロ-
113 4 -フルれフエニル (CH2)3 H2 85.6 メチル)フエニル
116 4-フルォ pフエュル 4 -フルオロフェニル (CH2)3NH2 94.0
124 4一クロ口フエニル 2 -ピリシ レ (CH 67.6
134 4- "ロモフエ二/レ へ ンセ、 'ンス /レホニ/レ (CH2)3NH2 69.2
4- (メトキシ-
135 フエニル (C¾)3NH2 80.1 力/レホ"二/レ）フエニ/レ 表 3 9
Figure imgf000186_0001
実施例化合物の結合活性 (試験濃度 3 0 μ Μ)
Figure imgf000186_0002
試験例 2
モルモット遅発型喘息モデル .おける化合物の評価 実施例 1で得た化合物を用いて評価試験を行った。
Hartley系雄性モルモット（日本エスエルシーより購入）を入荷後予備飼育を約 1週間した後、 2 % (w/ V )卵白アルブミン（O A)生理食塩水を超音波式ネブラ ィザー（OMRON NE— U 1 2、 条件：霧化量最大、 風量最大）を用いて、 プ ラスチックボックス（ 4匹 ボッタス）内にて 5分間吸入暴露させ、 感作した（day 0)。 同様の操作を 7日目に行った。 1 4日目または 1 5日目に 1匹ずつ、 2% O Aを 5分間吸入させ反応を惹起させた（チャレンジ)。 このチャレンジの 1時間 前に抗ヒスタミン剤のマレイン酸ピリラミン (生理食塩水に溶解、 1 Omg/2 m l /k g)を腹腔内投与した。 試験化合物は 0. 5 %メチルセルロース（MC) に懸濁し抗原チャレンジの 2時間前おょぴ 6時間後の 2回、 1 O Omg/5m l /k g腹腔内投与した。 コントロール群には同様に 0. 5%MCを投与した。 呼吸機能の測定、 解析はハトソンらの方法（Penny A. Hutson et al. Am Rev Respir Dis 1988 137， 548- 557)に準じて行った。 抗原チャレンジ前（薬物投与 前)および抗原チャレンジ 5分、 3、 1 7、 20時間後に呼吸機能を測定し、 波 形を MacLab Chart v3.4(AD Instruments)を用いて取り込み、 後刻これを用いて 解析した。 特異的気道抵抗（spadfic airway conductance; sGaw)を算出し、 こ れを指標に呼吸機能の改善の程度を評価した。 結果を表 40に示す。
表 40
Figure imgf000187_0001
上記表 40に示すように、 コントロール群において抗原チャレンジ 5分後に s G a wの有意な低下が認められ (即時型喘息反応： I A R )、 1 7および 20時間 後にも s G a wの有意な低下が認められた (遅発型喘息反応： LAR)。
反応惹起直後に起こる I ARにおいて、 試験化合物は抑制 向を示した。 LA Rの発現している 20時間値において、 試験化合物は LARを抑制傾向を示した ( s G a wの変化率は、 コント口ール群：一 3 6. 7 ± 4. 6 %、 試験化合物群： 一 1 4. 2± 1 5. 0 %で、 約 6 0 %の抑制となった）。 試験例 3
モルモット気道内白血球浸潤モデルにおける化合物の評価
感作、 チヤレンジ、 マレイン酸ピリラミンおよび薬物の投与は試験例 2と同ビ' 方法で行った。
気管支肺胞洗浄液（BALF)回収は、 チャレンジの 24時間後に行った。 すな わちペントノ ルビタール（5 Omg /ml)を 0.5mlZ匹、 腹腔内投与して麻 酔をかけ、 十分麻酔のかかったところで開腹し、 腹部下降腹大動脈を切断して放 血致死させた。 横隔膜を切開し、 次いで頸部を切開して気管を露呈させ、 気管切 開後力ニューレを挿入し、 5mlシリンジを使用して氷冷生理食塩水を 5 m 1注 入した。 注入後、 同一回収液を用いて注入と吸引を 3回繰り返した後、 ステンレ スメッシュで濾過後氷上のチューブに回収した。 これを 2回行い、 回収液を同一 チューブに回収した（回収液量が 7m 1未満のはデータとして採用しない)。
回収後、 目測で回収量を読み取った後に 150◦ r pm、 4°C、 3分間遠心後 上清を捨て、 低張溶血処理を行った。 1500 r pm、 4°C、 3分間遠心後上清 を捨て、 0.5%B S Aを含むリン酸緩衝液（PB S (—）） 1 m 1に細胞を懸濁さ せた。 この懸濁液を用いて自動白血球数測定装置で総細胞数を測定した。 測定後、 サイトスピンを用いてスライド標本を作製し、 Diff Quick染色キットを用いて染 色した。 塗沫スライ ドを光学顕微鏡で観察し、 300細胞中の好酸球、 好中球、 マクロファージ、 リンパ球を測定した。 その結果を表 41に示す。
表 41
Figure imgf000188_0001
上記表 41に示されるように、 総細胞数に関して、 生理食塩水投与群とコント ロール群の間で有意な上昇が認められた。 このコントロール群に対し、 試験化合 物投与群は総細胞数を 82 %抑制した。
好酸球に関して、 生理食塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認め られた。 このコント口ール群に対し、 試験化合物投与群は好酸球数を 79 %抑制 した。
リンパ球に関して、 生理食塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認 められた。 このコント口ール群に対し、 試験化合物投与群はリンパ球数を 70 % 抑制した。
試験例 4
試験例 1と同様の方法により、 合成化合物のラット肺膜を用いたレセプター結 合評価試験を行つた。 その結果を表 42〜 45に示す。
表 42
実施例化合物の結合活性 (試験濃度 30 μΜ) 実施例番号 結合活性（30 μΜ)
214 99
215 109
216 112
220 101
221 79
222 86
239 50
245 96
246 80
250 98
251 61
257 110
280 99
284 77
285 35
288 34
290 98
291 68
295 18
297 75
298 101 表 43
実施例化合物の結合活性 (試験濃度 3 0 Μ)
Iノ
Figure imgf000190_0001
表 44
実施例化合物の結合活性 (試験濃度 30 μΜ) 夫ノ删タリ齿ゥ fc n ip Id: V <J J β丄 VIノ
A 7 i o n
4t ヮ Q f 丄 （J o
/i o n ό Q ■¾ C) U
o c p
D o 丄 （J U q Q n i o n o y U 丄 ώ U
Q C) Q q
y o o U
Q Q fi
o y D 丄 丄 1
Q Q Q
o y o ά I
404 1 09
405 1 1 5
408 1 2 1
413 96
423 1 1 3
428 103
431 95
446 9 7
473 33
432 42
435 93
437 1 06
441 6 1
444 9 9
447 8 9
448 7 7
449 7 1
452 84
454 38
458 8 7 表 4 5
実施例化合物の結合活†生 (試験濃度 3 0 μ Μ)
Figure imgf000192_0001
産業上の利用の可能性
本発明の 5員環化合物もしくはその塩、 またはそれらのプロドラッグは、 好酸 球、 リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、 それによつて、 各種炎症の治療に有用 である。

Claims

1. 式
Figure imgf000193_0001
[Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。 '
言
R1は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリー 求
ル、 または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式へテ口環基を表す。
の
R2は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリー ル、 置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式へテロ環基、 または一 CON 囲
(R6)R7を表す。
R6は、 水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。 R7は、 置換も しくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換単環式へテロ環基、 または置換もし くは非置換アルキルを表す。 または、 一 N(R6)R7が環状イミノ基を表しても よい。
γΐは、 単結合、 置換もしくは非置換アルキレン、 — CO(CHj. SO
2(CH2)n—、 一 CONH(CH2)n—、 _C SNH(CH2) _、 または一 CO O(CH2)n—を表す。
nは 0から 5の整数を表す。
波線は、 （E)または（Z)配位を意味する。
R 3は、 水素原子、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換単環式 ヘテロ環基、 置換もしくは非置換二環式へテロ環基、 または置換もしくは非置換 シクロアルキルを表す。
Y2は、 置換もしくは非置換アルキレン、 またはアルケニレンを表す。
R4は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルカノィル、 置換もしくは非置換ァ ルキル、 — COOR8、 一 S02R9、 -COR10, — CONiR1 R12、 _C SN(R13)R14、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしく は非置換単環式へテロ環基、 一 C(=NH)N(R15)R16を表す。 R5は、 水素原 子、 または置換もしくは非置換アルキルを表す。 または、 一 N(R4)R5が環状 イミノ基を表してもよい。
R8は、 置換もしくは非置換アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換 ァリール、 または置換もしくは非置換単環式へテロ環基を表す。 R9は、 置換も しくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 または置換もしくは非置 換単環式へテロ環基を表す。 R1Gは、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換ァ リール、 または置換もしくは非置換単環式へテロ環基を表す。 R11は、 水素原 子またはアルキルを表す。 R12は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換ァリ一ルカ ルポエル、 または置換もしくは非置換単環式へテロ環基を表す。 または、 一 N (R11)!^12が環状イミノ基を表してもよい。 R13は、 水素原子またはアルキル を表す。 R14は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換ァリ一ルカルポニル、 または 置換もしくは非置換単環式へテロ環基を表す。 または、 一 N(R13)R14が環状 イミノ基を表してもよい。
R 15は、 水素原子またはアルキルを表す。 R 16は水素原子または置換もしく は非置換アルキルを表す。 または、 一 N(R15)R16が環状イミノ基を表しても よい]
で表される 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロ ドラッグ。
2. Y1が単結合である場合には、 、 一 N(R4)R5がァミノ、 ジァノレキノレア ミノおよびァセチルァミノではない請求項 1記載の 5員環化合物もしくはその薬 学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
3. 式：
Figure imgf000194_0001
[Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。
R1は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリー ル、 または置換もしくは非置換二環式へテロ環基を表す。
R 2は、 水素原子、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリー ル、 置換もしくは非置換二環式へテロ環基を表す。
Y 1は、 単結合、 置換もしくは非置換アルキレン、 一 C O ( C H 2) n―、 または — S O 2 (C H 2) n—を表す（nは 0から 5の整数を表す)。
波線は（ E )または（ Z )配位を意味す。
R 3は、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換単環式 5員もしく は 6員へテロ環基、 または置換もしくは非置換二環式へテロ環基を表す。
Y 2は、 置換もしくは非置換アルキレン、 またはアルケニレンを表す。
R 4は、 水素原子、 アルカノィル、 ァロイル、 置換もしくは非置換アルキル、 アルキル力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 アルキルアミノチォ力ルポエル、 アルキルスルホニル、 または置換もしくは非置換ァリ一ルスルホニルを表す。 R 5は、 水素原子、 または置換もしくは非置換アルキルを表す]
で表される請求項 1記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 また はそれらのプロドラッグ。
4. 式：
Figure imgf000195_0001
[Xは、 酸素原子または硫黄原子を表す。
R 1は、 水素原子；アルキル；水酸基、 ハロゲン原子またはァミノで置換され たアルキル；ァリール；
アルコキシ、 ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 シ ァノ、 ァミノ、 モノーまたはジ一（アルキル）ァミノ、 環形成異項原子としてさら に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5員または 6員環状ィミノ基、 二 トロ、 アルキル、 ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、 シクロアル キル、 シクロアルキルで置換されたアルキル、 メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ、 力ルポキシ、 アルコキシ力ルポニル、 カルパモイル、 アルキル力ルバモイ ル、 ジ（アルキル）カルパモイル、 アルキルチオ、 アルキルスルフィエル、 アルキ ノレスノレホニノレ、 スルファモイル、 アルキルスルファモイル、 ジ（アルキル）スルフ ァモイル、 ァリール、 およびアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子または水酸基 で置換されたァリールからなる群から選ばれる基の 1種または 2種以上で置換さ れたァリール；
窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテ口環とベンゼン環が縮合した二環式へテ口環基；または アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテ口環基を表す。
R 2は、 水素原子；アルキル；水酸基、 ハロゲン原子もしくはァミノから選ば れる基で置換されたアルキル；ァリール；
アルコキシ、 ノヽロゲン原子で置換されたアルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 シ ァノ、 ァミノ、 モノ一またはジー（アルキル）ァミノ、 環形成異項原子としてさら に酸素原子または窒素原子を含んでレ、てもよい 5員または 6員環状ィミノ、 ニト 口、 アルキル、 ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、 シクロアルキ ノレ、 シクロアルキルで置換されたアルキル、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキ シ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 ジ（アルキル）力ルバモイル、 アルキルチオ、 アルキルスルフィエル、 アルキルス ィル、 ァリール、 およびアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子または水酸基で置 換されたァリールからなる群から選ばれる基の 1種または 2種以上で置換された ァリール；
窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテロ環とベンゼン環と縮合した二環式へテロ環基；または アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換され た窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5 員もしくは 6員へテ口環とベンゼン環が縮合した二環式へテ口環基を表す。
Y 1は単結合；直鎖もしくは分枝鎖 ^— c 5アルキレン；水酸基、 ハロゲン原 子もしくはァミノ基で置換された直鎖もしくは分枝鎖 C i一 c 5アルキレン； 一 C O (C H2) n— ； 一 S 02 (C H2) n—を表す（nは 0から 5の整数を表す)。 R 3は、 ァリール；
アルコキシ、 ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、 水酸基、 ハロゲン原子、 シ ァノ、 ァミノ、 モノーもしくはジ一（アルキル）ァミノ、 ニトロ、 アルキル、 ハロ ゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキ ルで置換されたアルキル、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 ジ（アルキル）力 ルバモイル、 アルキルチオ、 アルキノレスルフィニル、 ァノレキノレスルホ -ル、 スル およびアルキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたァリー ルからなる群から選ばれる基の 1種または 2種以上で置換されたァリール； 窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む単環 式 5員もしくは 6員へテロ環基；
アルキル、 アルコキシ、 ハ口ゲン原子およぴ水酸基から選ばれる基で置換された 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む単環 式 5員もしくは 6員へテロ環基；
窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基；または ァノレキル、 アルコキシ、 ハロゲン原子おょぴ水酸基から選ばれる基で置換された 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1〜 3個を含む 5員 もしくは 6員へテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基を表す。
Y 2は、 直鎖もしくは分枝鎖 C 2— C 5アルキレン；
水酸基、 アルコキシ、 ハロゲン原子、 ァミノ、 およびアルカノィルァミノから選 ばれる基で置換された直鎖もしくは分枝鎖 C 2— C 5アルキレン；または直鎖も しくは分枝鎖 C 3 _ C 57ルケ二レンを表す。
R 4は水素原子；アルカノィル；ァロイル；アルキル；水酸基、 アルコキシ、 ハロゲン原子おょぴァミノ基から選ばれる基で置換されたアルキル；アルキル力 ルバモイル；アルコキシカルポュル；アルキルァミノチォカルボ-ル；アルキル スルホ-ル；ァリ一ルスルホニル；またはアルキルで置換されたのァリ一ルスル ホニノレを表す。
R5は、 水素原子；アルキル；または水酸基、 ハロゲン原子およびァミノから 選ばれる基で置換されたアルキルを表す]
で表される請求項 1記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 また はそれらのプロドラッグ。
5. Xが硫黄原子である請求項 1〜 4のいずれ力記載の 5員環化合物もしく はその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
6. R 1が水素原子である請求項 1〜 5のいずれか記載の 5員環化合物もし くはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
7. R2が、 置換もしくは非置換アルキル、 置換もしくは非置換ァリール、 置換もしくは非置換の単環もしくは二環式へテロ環基、 一 CON(R6)R7、 ま たは置換もしくは非置換へテ口環基カルボニルである請求項 1〜 6のいずれか記 載の 5員環ィヒ合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッ グ。
8. R2が、 置換もしくは非置換ァリールである請求項 1〜 6のいずれ力記 載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッ グ。
9. Y1が、 置換もしくは非置換アルキレン、 一 CO(CH2)n—、 -S02 (CH2)n—、 一CONH(CH^2)n—、 一 CSNH(CH2)n―、 または一 COO (CH2)n—である請求項 1〜 8のレ、ずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬 学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
10. Y1が、 単結合、 一 CO—、 一 SO2—、 一 CONH—または一COO 一である請求項 1〜 8のいずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容さ れる塩、 またはそれらのプロドラッグ。
11. Y1が、 単結合または一 CO—である請求項:！〜 8のいずれ力記載の
5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
12. R3が、 置換もしくは非置換ァリール、 または置換もしくは非置換単 環式へテロ環基である請求項 1〜： L 1のいずれ力記載の 5員環化合物もしくはそ の薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
13. 波線が（Z)配位を意味する請求項 1〜12のいずれ力記載の 5員環化 合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
14. Y2がエチレンまたはトリメチレンである請求項 1〜13のいずれか 記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラ ッグ。
15. R4が、 置換もしくは非置換アルカノィル、 置換もしくは非置換アル キル、 置換もしくは非置換アルキル力ルバモイル、 置換もしくは非置換アルキル ァミノチォカルボ-ル、 または置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである 請求項 1〜 14のいずれカゝ記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
16. R 4が、 置換もしくは非置換アル力ノィル、 置換もしくは非置換アル キル、 または置換もしくは非置換アルキル力ルバモイルである請求項 1〜 14の いずれ力記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらの プロドラッグ。
17. R 5が水素原子である請求項 1〜15のいずれか記載の 5員環化合物 もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
18. 式：
Figure imgf000199_0001
[環 Aはベンゼン環またはピリジン環を表す。 mは 2または 3を表す。
Y3は、 単結合またはカルボニルを表す。
R17は 1または 2個あって、 ハロゲン原子、 じ丄一 C4アルコキシ、 トリフル ォロメトキシ、 モルホリノおよぴメチレンジォキシから独立して選択される。
R18は 1または 2個あって、 ハロゲン原子、 じ 一 C4アルコキシ、 トリフル ォロメトキシおよび水酸基から独立して選択される。
R19は、 一 C アルキル；水酸基、 一 CAアルコキシ、 モノもしくはジ (Cx-C4アルキル）ァミノ、 モルホリノもしくはカルボキシで置換された C ,一 c 4アルキル； c i一 c 4アルキルァミノ ；または水酸基、 c1-c4アルコキシ、 モノもしくはジ 一 c4アルキル）ァミノ、 モルホリノもしくはカルボキシで 置換された c i一 C 4アルキルァミノを表す]
で表される請求項 1記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 また はそれらのプロドラッグ。
19. Y 3が単結合である場合は、 R 19がメチルではなレ、請求項 18記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、 またはそれらのプロドラッグ。
20. 環 Aがベンゼン環であり、 （ i ) Y3が単結合であり、 R19が C — C4 アルキルァミノであるか、 または（i i )Y3がカルボ-ルであり、 尺19が01— C4アルキルである請求項 8記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許容される 塩、 またはそれらのプロドラッグ。
21. 請求項 1〜 20のいずれカ記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許 容される塩、 またはそれらのプロドラッグからなる医薬。
22. 請求項 1〜 20のレ、ずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許 容される塩、 またはそれらのプロドラッグを含有する白血球浸潤阻害剤。
23. 請求項 1〜 20のいずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許 容される塩、 またはそれらのプロドラッグを含有する炎症治療剤。
2 . 請求項 1〜 20のレ、ずれか記載の 5員環化合物もしくはその薬学上許 容される塩、 またはそれらのプロドラッグを含有する自己免疫疾患性炎症または ァレルギ一性炎症の治療剤。
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