WO2001010294A1 - Method and device for measuring blood fractions and clinical parameters in a non-invasive manner - Google Patents

Method and device for measuring blood fractions and clinical parameters in a non-invasive manner Download PDF

Info

Publication number
WO2001010294A1
WO2001010294A1 PCT/EP2000/005445 EP0005445W WO0110294A1 WO 2001010294 A1 WO2001010294 A1 WO 2001010294A1 EP 0005445 W EP0005445 W EP 0005445W WO 0110294 A1 WO0110294 A1 WO 0110294A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
blood
skin sample
skin
measurement
glucose
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/005445
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Herbert Michael Heise
Original Assignee
Gesellschaft zur Förderung der Spektrochemie und angewandten Spektroskopie e.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gesellschaft zur Förderung der Spektrochemie und angewandten Spektroskopie e.V. filed Critical Gesellschaft zur Förderung der Spektrochemie und angewandten Spektroskopie e.V.
Priority to AU56814/00A priority Critical patent/AU5681400A/en
Publication of WO2001010294A1 publication Critical patent/WO2001010294A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement

Definitions

  • the invention relates to a method and an apparatus for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, in particular for glucose measurement, with the aid of optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range.
  • the concentration of the analytes is in a wide range, which depends on the substance group.
  • the blood components are queried: substrates such as the well-known blood sugar (glucose), blood lipids, cholesterol and others, as well as the various enzymes and electrolytes.
  • substrates such as the well-known blood sugar (glucose), blood lipids, cholesterol and others, as well as the various enzymes and electrolytes.
  • the immunological determinations represent an important division. Furthermore, hormones and metabolites (metabolic products) are examined.
  • spectroscopy in which the interaction of electromagnetic radiation of different wavelengths with the body tissue or the analysis sample is used.
  • magnetic resonance spectroscopy is used for detailed imaging on the patient, but also for the analysis of physiological processes in the organism. Here measuring frequencies up to 400 MHz and higher are used.
  • pulse oximetry uses visible and infrared light to determine the oxygen saturation of the blood, more precisely the hemoglobin in the red blood cells.
  • Infrared spectroscopy in particular has been improved in recent years. Infrared spectroscopy preferably uses radiation with a longer wavelength than visible light between 780 n and 1,000 ⁇ . Substance spectra of the infrared spectral range maintain a high level of information regarding component identification and quantification. In so-called absorption spectroscopy, the different components of a sample each absorb certain radiation components of different wavelengths according to their specific spectrum, which can be measured with a suitable spectrometer.
  • the instrumental developments and so-called chemometric evaluation techniques now also enable the quantitative analysis of multi-component systems, such as those that represent human blood or liquids derived from it. With novel measuring techniques, quantitative analyzes of components in parts per thousand and lower can be carried out in these biotic aqueous samples.
  • non-invasive, transcutaneous blood diagnostics can also be carried out by measuring body tissue or tissue components.
  • this is desirable and important for patients with metabolic disorders, in particular due to diabetes mellitus.
  • This is a disease in which there is a lack or complete absence of the insulin hormone produced in the pancreas or insufficient insulin activity in the body. Out For this reason, sufficient utilization of sugar as the most important source of energy for the human body can no longer be guaranteed. Accordingly, the blood sugar concentration, which is otherwise regulated in healthy people by the body within relatively narrow limits, rises and falls.
  • the hormone concentrations of insulin and glucagon in the blood plasma which are released in healthy people by the islet cells of the pancreas depending on the blood glucose concentration, play an important role here.
  • the carbohydrate intake via food intake is a disturbance variable in the control loop.
  • the liver is an important organ for homeostasis (maintaining balance) of the blood glucose concentration, since it can convert glucose directly to the reserve carbohydrate glycogen (insulin-dependent), this too low Reduces blood sugar levels again to provide glucose, which is induced by an increased release of glucagon. If the blood glucose concentration rises above a certain elevated value, glucose is also excreted via the kidneys. The rate of entry of glucose for most body cells, and thus consumption, is determined by the insulin concentration.
  • Diabetes is a widespread disease. About 5% of the population of the Federal Republic of Germany suffer from diabetes mellitus. It is estimated that a total of more than 650,000 patients require insulin. There are approximately 30,000,000 diabetics worldwide, and the trend is rising. This disease is currently not curable, but sensible and conscious behavior by the patient can prevent medical complications in the long term. These include disorders in the micro and later also the macro circulation of the blood, which means e.g. Kidney damage and blindness are caused. The disease and its costs cause about a third of all health care costs.
  • the diabetic tries to replicate the natural control loop in order to keep the blood sugar concentration close to the normal value of healthy people, which is naturally dimension is only possible with restrictions.
  • Current blood glucose meters are equipped with test strips and require blood samples to be taken. Because of their necessity, the possibility of determining blood glucose is severely restricted. With the so-called intensified insulin therapy, the diabetic has to check his blood sugar level several times a day. Many people refrain from doing this because they fear the pain of finger pricking before taking blood or the possibility of infection, especially in diabetic children, the daily ritual for measuring blood glucose is a problem.
  • Another strategy uses the so-called classic modeling, for which all components contributing to the measured and evaluated sample spectrum must be known with their spectra. An adjustment with these by minimizing the error squares provides concentration estimates.
  • a useful pretreatment to simplify IR skin spectra is the so-called orthogonalization against, for example, certain factor spectra, which can be used to model the spectral variance. Some main components (factor spectra) are dominated by the tissue water in the examined skin volume (see HM Heise, Medical Applications of Infrared Spectrosco- py, microchim. Acta (Suppl.) 14, 67-77 (1997). However, all of these known methods have so far not been able to provide precise blood glucose concentration values, particularly in the hypoglycemic range, ie in the hypoglycemic range.
  • the object of the invention is therefore to provide a solution with which accurate measurement results in the non-invasive measurement of blood components by means of infrared spectroscopy are also possible in the hypoglycemic range.
  • This object is achieved according to the invention in a method of the type mentioned at the outset by measuring the blood volume and the metabolic state of the skin sample in addition to measuring glucose on the skin sample and determining the blood glucose concentration on the basis of these measured values (metabolic state) and the measured tissue glucose concentration.
  • the blood flow in the skin sample is preferably increased in order to minimize the gradient in the glucose concentration present in the blood vessel space and tissue.
  • the method according to the invention is based on the knowledge that important knowledge of the microcirculation and physiology of the skin is essential in order to improve the measuring technology known and used to date.
  • the skin measurements in the infrared have in particular the problem that the water-soluble glucose, for example, is located in different compartments of the skin tissue, the intravascular, the interstitial (cell space) and the intracellular space.
  • the proportion of skin circulation can be increased and standardized, which also results in a rapid "steady state” response.
  • the glucose concentrations in the compartments involved in the integral skin measurement can take place and otherwise existing systematic errors in the correlation of the capillary blood glucose with the integrally measured glucose can be avoided.
  • the skin sample is subjected to heat during the measurement, which can be implemented in a simple manner. Maintaining a constant skin temperature that is higher than normal body temperature is taken into account.
  • the contact pressure of the measuring probe on the skin sample is preferably kept repeatably low during the measurement in order to obtain reproducible results.
  • the blood volume can be determined by measuring the skin spectrum, which provides information about the blood ('blood spectrum') and evaluating it, for example to determine the total hemoglobin content, the hematocrit value or the blood plasma proteins.
  • the blood volume is made up of the proportion of cellular components (mainly red blood cells that contain hemoglobin) and the blood plasma.
  • the total hemaglobin can then be used to determine the blood volume and to normalize the glucose level.
  • the total water of the spectroscopic skin volume is also to be used here. This determination can suitably be carried out in the same spectral range in which the glucose to be determined or other metabolites are measured. This information, blood volume and tissue water can still be used to control the pressure of the probe.
  • the degree of oxygenation of the blood can then be determined from the evaluation of the blood spectrum via, for example, hemoglobin / oxyhemoglobin, which provides an indication of the metabolic state of the examined skin tissue.
  • An improved measurement of the metabolic state of the examined skin sample is possible by measuring the pulse spectrum (in the arterial space) and the integral blood space, which is used to determine the arteriovenous difference in the degree of oxygenation (AVD), which provides an indication of the metabolic activity of the examined tissue is proportional to the consumption of oxygen and glucose.
  • ATD arteriovenous difference in the degree of oxygenation
  • This is based on the oxygen-dependent oxidation of glucose to CO 2 and water, which in the end is physiologically carried out by the body tissue and runs via intermediates.
  • the gradients in the vascular space suggest the gradient in the interstitial space between the capillary blood vessels.
  • the gradients in the extravascular space are crucially dependent on the capillary density, the metabolic rate and the rate of diffusion.
  • the development of future mean tissue glucose in the short-term range can be determined in advance if the changes in blood glucose concentration are evenly steady.
  • the current change in concentration can be changed by changing the blood volume. mens, e.g. by applying heat to the skin, which is important in the event that the blood concentration changes relatively suddenly, e.g. after carbohydrate intake in liquid form such as in fruit juices, so that glucose then appears in batches in the blood space, or if increased glucose is taken from the blood compartment via the liver.
  • the blood spectrum in the visible, short-wave or long-wave near infrared range is advantageously measured with the aid of optical spectroscopy, as is known per se, for example from pulse oximetry (see, for example, MJ Hayes, PR Smith, quantitative evaluation of photo pliethysmographic artefact reduction for pulse oximetry, Proc. SPIE 3570, 138-147 (1998) and literature cited therein).
  • pulse oximetry see, for example, MJ Hayes, PR Smith, quantitative evaluation of photo pliethysmographic artefact reduction for pulse oximetry, Proc. SPIE 3570, 138-147 (1998) and literature cited therein.
  • Either the same spectrometer that is used for glucose measurement can be used for this, or an additional spectrometer can also be used.
  • the measurement can be carried out multivariate or by selecting at least two wavelengths, the latter also being able to be implemented simply using optical filters.
  • One method uses the blood volume determined via the total hemoglobin and the degree of oxygenation within the spectroscopic Skin volume.
  • a further embodiment of the measuring device is obtained by measuring and evaluating the integrally measured and the pulsatile portion that detects the arterial vascular space, so that the arteriovenous difference in the oxygen saturation of the blood can be determined. The metabolic state can be better determined with this.
  • An extension also determines the flow rate of the blood in the blood vessels via a laser Doppler measurement, which allows the metabolic rate in the tissue to be determined.
  • oxygen saturation for example, pyruvate or lactate concentrations or other substances involved in the metabolism can be used, provided that they can be detected non-invasively by spectroscopy.
  • the respective insulin concentration can be calculated, for example, when using continuously working insulin pumps for the diabetic, the distribution volumes for the insulin in the blood plasma and in the interstitium being required.
  • invasive blood glucose control measurements are also included in the determination of the blood glucose concentration.
  • Such a regular invasive blood glucose control measurement is to be provided in particular if the body tissue parts to be measured are to be changed in order to take into account their proportion, for example of sugars bound to large biomolecules, such as in the case of glycoproteins, also in the calibration and evaluation received.
  • a proportion of the sugars specially bound in the blood can be determined, for example, by means of a glycohemoglobin analysis.
  • the blood glucose profile determined in previous measurements is taken into account in the respective new measurement for determining the blood glucose concentration.
  • quasi-continuous measurements are made, whereby the sampling of the temporal blood glucose profile is achieved, but also spot measurements are possible.
  • the temporal tissue glucose gradient is determined using at least two measurements. The deviations of the integral tissue glucose from the blood glucose concentration are corrected, for example, using suitable digital filters, the blood volume and the measured metabolic state being taken in as parameters, as described above.
  • the invention also proposes a device for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, in particular for glucose measurement, by means of the optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range with an irradiation device, a measuring device for the skin sample optically connected thereto and one of the the skin sample is reflected by radiation detection device with evaluation unit for determining the glucose concentration, which is characterized in that the evaluation unit is additionally set up for determining the metabolic state and the blood volume of the skin sample and for determining the blood glucose concentration from the measured values.
  • the measuring device is provided with a heating device for applying heat to the skin sample.
  • the measuring device has an ellipsoid of rotation mirror for guiding the radiation reflected from the skin sample to the detector device.
  • the area of the irradiated area of the skin sample is adjustable is.
  • the distance between the illuminated area of the skin sample and the detection area can thus be set, so that regulation of the photon penetration depth is possible. This has proven to be important in order to avoid that the photons penetrate into the subcutaneous fatty tissue and thereby falsify the measurement results.
  • the extinction size can also be controlled by the lighting spot size that can be adjusted for lighting.
  • the detector device can additionally be provided with a changeable concentric diaphragm or circular disk, so that radiation components scattered back from the skin reach the detector device from certain solid angle regions, which have different mean tissue penetration depths.
  • the skin spectrum measured in this way is dominated by the upper layer of the epidermis by flat photons penetrating the tissue.
  • the signal portion of the blood-bearing epidermis layer can be optimized by means of differential spectroscopy, that is to say the formation of a difference from the skin spectrum measured integrally over the entire accessible solid angle range.
  • the measuring device for irradiating the skin sample and for transporting the reflected radiation to the detector device has glass fibers or glass fiber bundles, which in are arranged at an angle or parallel to each other.
  • the glass fiber bundles are preferably arranged concentrically.
  • a distance is provided between the glass fibers or the glass fiber bundles for irradiating the skin sample and for transporting the reflected radiation to the detector device.
  • Fig. 2c difference spectra of different skin samples between normal versus strong probe contact pressure of the sensor head on the skin sample
  • FIG. 3 shows a simplified representation of a device according to the invention according to a first embodiment
  • Fig. 4 shows the basic structure of an irradiation device
  • Fig. 5 shows another device.
  • tissue glucose concentration profiles are inevitably measured, which differ considerably from the relevant blood glucose concentration profiles, so that incorrect results are obtained, particularly in the area of hypoglycaemia (hypoglycemic range) leads to unacceptable errors.
  • glucose signals are measured which are of different origins, so to speak, originating from different compartments of the skin tissue, the intravascular, the interstitial (cell interspace) and the intercellular space.
  • a blood spectrum is also measured according to the invention, which also contains the information about the total skin water content, which provides the blood volume for normalization .
  • An evaluation of the blood spectrum also enables the degree of oxygenation to be calculated, which provides an indication of the metabolic state and blood flow in the skin sample.
  • a more detailed information can be obtained from a simultaneous measurement of the pulse spectrum (arterial space) and the integral blood space.
  • the arteriovenous difference (AVD) of the oxygen saturation of the blood can be determined from the evaluation of both spectra (or of at least two wavelengths), which provides an indication of the metabolic activity of the examined tissue (metabolic turnover).
  • the blood flow velocity is also determined in a design according to the invention using a laser Doppler method.
  • the blood flow in the skin sample can be increased in the method according to the invention, which can be achieved, for example, by applying heat to the skin sample.
  • the arterio-venous difference in the glucose concentration is then small, which is synonymous with low gradients on the one hand in the vascular space and on the other hand in the interstitial tissue space, this being achieved in the last-mentioned compartment only after a prolonged increase in blood flow, adapted to the transport speeds in the tissue , This procedure is preferred for potash
  • the skin tissue spectra are used because in the physiologically stationary area, taking into account the metabolic activity, there is a fixed functional relationship to the invasively determined blood glucose concentration, that is to say obtained from blood samples, to the mean glucose tissue concentration.
  • the method described provides enormous stability and repeatability of the blood glucose measurements, which allows an integral tissue measurement, e.g. to be able to measure reliably in the lower blood glucose concentration range (hypoglycaemia). Avoiding hypoglycaemia is vital for diabetics. Instead of glucose, other metabolites or other parameters, e.g. the pH value can be determined reliably.
  • a measurement quality required for the physician and patient for low-concentration blood components, which can also be found in other physiological compartments, can be achieved by means of non-invasive spectroscopic measurement methods.
  • Fig. 2a the skin spectra recorded with diffuse reflection measurement technology are one shown to each person.
  • the absorption bands below 600 nm are mainly assigned to oxyhemoglobin, the intensities of which are proportional to the amount of blood.
  • 2b shows the influence of a direct heat application to the lip skin by placing a probe body thermostated at 42 ° (the respective difference spectra of a series of the recorded lip spectrum are shown after 2 minutes).
  • the skin spectrum obtained after 2 min was used as the reference spectrum.
  • the establishment of equilibrium with increased blood flow is hereby shown.
  • the contact pressure of the measuring probe on the skin sample is preferably kept repeatably low during the measurement in order to obtain reproducible results.
  • 2c shows the influence of strong pressure changes on the skin by means of a fiber optic probe, which shows the importance of a reproducible sensor pad.
  • a device 3 according to the invention is shown by way of example in FIG. 3, which initially has an irradiation device (here IR spectrometer), which is not shown in detail, the IR radiation originating from this is indicated by reference number 4.
  • IR spectrometer irradiation device
  • other radiation devices can also be used, as is shown in principle in FIG. 4.
  • thermal radiation sources, LEDs or fiber amplifiers can also be used; an interferometer, a monochromator, an AOTF or optical filter can also be used as spectral apparatus; the use of diode lasers is also possible, in which case the spectral apparatus can be dispensed with.
  • a measuring device for a skin sample 5 is optically connected to the IR spectrometer provided in FIG. 3.
  • this measuring device consists of a rotating ellipsoid mirror 6 with further mirrors 7, 8 and a lens 9, the beam paths being shown.
  • a heating device (not shown) and a device are provided which ensure a reproducible low contact pressure on the skin sample.
  • a device is e.g. described in DE 42 42 083 AI.
  • a detector device 10 which collects the radiation reflected by the skin sample 5.
  • This detector device 10 can be modified with a variable see aperture or circular disc, which are not shown, are provided, with which radiation components from certain solid angle regions reach the detector device which have different mean tissue penetration depths.
  • the detector device 10 is connected to an evaluation unit for determining the glucose concentration, which is not shown. This evaluation unit is additionally set up to determine the blood volume and the metabolic state of the skin sample and to determine the blood glucose concentration from the measured values.
  • the measuring device has an optical fiber bundle or an optical fiber 11 leading from the radiation source (arrow 4), which is placed on the skin sample 5.
  • the radiation diffusely reflected by the skin sample 5 is partially absorbed by a further fiber bundle 12 or a fiber and directed to the detector device (not shown).
  • the fiber bundles 11 and 12 are arranged at an angle to one another in order to collect as much reflected radiation as possible.
  • individual optical fibers can also be taken into account, which lead to a second spectral apparatus.
  • FIGS. 3, 4 and 5 only show preferred configurations.

Abstract

The invention relates to a method for measuring blood fractions and clinical parameters, especially glucose, in a non-invasive manner. Measurement is carried out using optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral region. The aim of the invention is to provide a method that also provides exact measured results in the hypoglycaemic region. To this end, the blood volume and the metabolism state of the skin sample are measured in addition to the glucose measurement of the skin sample. Blood glucose concentration is determined on the basis of said measured values and the measured glucose concentration.

Description

"Verfahren und Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern""Method and device for non-invasive measurement of blood components and clinical parameters"
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spektroskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich.The invention relates to a method and an apparatus for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, in particular for glucose measurement, with the aid of optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range.
Herkömmliche analytische Methoden in der klinischen Chemie erfordern Proben unterschiedlichster Art, wobei Blut und Harn überwiegen. Die Bestimmung verschiedener Parameter erlaubt die Diagnostik von Krankheiten oder auch eine Therapieüberwachung. Für die klinisch-chemische Analytik stehen etablierte Methoden - vielfach als Mehrschrittverfahren mit unterschiedlichen Reagenzien und Zeitbedarf - zur Verfügung, wobei die Routinemessung in den klinischen Labors hauptsächlich über Analyseautomaten erfolgt. Da die Analysenproben äußerst komplexe Gemische darstellen, kann der Nachweis einzelner Substanzen erheblich gestört sein, wenn nicht hochselektive Methoden zur Verfügung stehen.Conventional analytical methods in clinical chemistry require a wide variety of samples, with blood and urine predominating. The determination of various parameters allows the diagnosis of diseases or therapy monitoring. Established methods - often as multi-step methods with different reagents and time requirements - are available for clinical-chemical analysis, whereby routine measurements in clinical laboratories are mainly carried out using automated analyzers. Since the analytical samples represent extremely complex mixtures, the detection of individual substances can be considerably disturbed if highly selective methods are not available.
Die Konzentration der Analyten bewegen sich in breiten Bereichen, die von der Substanzgruppe abhängig ist. Von den Blutbestandteilen werden je nach medizinischer Zielsetzung abgefragt: Substrate, wie der bekannte Blutzucker (Glucose), Blutfette, Cholesterin und andere, sowie die verschiedensten Enzyme und Elektrolyte. Eine wichtige Sparte stellen die immunologischen Bestimmungen dar. Des weiteren werden Hormone und Metabolite (Stoffwechselprodukte) untersucht.The concentration of the analytes is in a wide range, which depends on the substance group. Depending on the medical objective, the blood components are queried: substrates such as the well-known blood sugar (glucose), blood lipids, cholesterol and others, as well as the various enzymes and electrolytes. The immunological determinations represent an important division. Furthermore, hormones and metabolites (metabolic products) are examined.
Wie der allgemeine Trend zeigt, finden vermehrt physikalische Verfahren innerhalb der klinischen Chemie ihren Einsatz . So werden verschiedene Spektroskopiearten verwendet, bei denen man die Wechselwirkung von elektromagnetischer Strahlung unterschiedlichster Wellenlänge mit dem Körpergewebe oder der Analysenprobe ausnutzt. So wird beispielsweise die Magnetische-Resonanz-Spektrosko- pie zur detaillierten Bildgebung am Patienten, aber auch zur Analyse von physiologischen Prozessen im Organismus eingesetzt. Hierbei werden Meßfrequenzen bis zu 400 MHz und höher eingesetzt. Ein weiteres Beispiel ist die etablierte Methode der Pulsoximetrie, die unter Verwendung sichtbaren und infraroten Lichts zur Bestimmung der SauerstoffSättigung des Blutes, genauer des Hämoglobins in den roten Blutkörperchen, herangezogen wird.As the general trend shows, physical methods are increasingly used in clinical chemistry. Different types of spectroscopy are used, in which the interaction of electromagnetic radiation of different wavelengths with the body tissue or the analysis sample is used. For example, magnetic resonance spectroscopy is used for detailed imaging on the patient, but also for the analysis of physiological processes in the organism. Here measuring frequencies up to 400 MHz and higher are used. Another example is the established method of pulse oximetry, which uses visible and infrared light to determine the oxygen saturation of the blood, more precisely the hemoglobin in the red blood cells.
In den letzten Jahren ist speziell die Infrarot-Spektroskopie verbessert worden. Die Infrarot-Spektroskopie verwendet bevorzugt eine gegenüber dem sichtbaren Licht längerwellige Strahlung zwischen 780 n und 1.000 μ . Substanzspektren des infraroten Spektralbereiches ent- halten einen hohen Informationsgehalt bezüglich Identifizierung von Komponenten und deren Quantifizierung. Bei der sogenannten Absorptionsspektroskopie absorbieren die verschiedenen Komponenten einer Probe jeweils ihrem spezifischen Spektrum entsprechend gewisse Strahlungsanteile unterschiedlicher Wellenlänge, die mit einem geeigneten Spektrometer gemessen werden können. Die instrumenteilen Entwicklungen und sogenannte chemometrische Auswertetechniken ermöglichen neuerdings auch die quantitative Analyse von Mehrkomponentensystemen, wie sie beispielsweise das menschliche Blut oder hiervon abstammende Flüssigkeiten darstellen. Mit neuartigen Meßtechniken lassen sich in diesen biotischen wässrigen Proben quantitative Analysen von Bestandteilen in Promillekonzentration und niedriger durchführen.Infrared spectroscopy in particular has been improved in recent years. Infrared spectroscopy preferably uses radiation with a longer wavelength than visible light between 780 n and 1,000 μ. Substance spectra of the infrared spectral range maintain a high level of information regarding component identification and quantification. In so-called absorption spectroscopy, the different components of a sample each absorb certain radiation components of different wavelengths according to their specific spectrum, which can be measured with a suitable spectrometer. The instrumental developments and so-called chemometric evaluation techniques now also enable the quantitative analysis of multi-component systems, such as those that represent human blood or liquids derived from it. With novel measuring techniques, quantitative analyzes of components in parts per thousand and lower can be carried out in these biotic aqueous samples.
Eine Weiterentwicklung der infrarot-spektrometrischen Meßtechnik sieht vor, daß über die Messung von Körpergewebe- oder Gewebeanteilen auch nicht-invasive, trans- kutane Blutdiagnostik betrieben werden kann. Dies ist beispielsweise für Patienten mit Stoffwechselstörungen, insbesondere bedingt durch den Diabetes mellitus, wünschenswert und wichtig. Dies ist eine Krankheit, bei der ein Mangel oder ein vollständiges Fehlen des in der Bauchspeicheldrüse gebildeten Insulin-Hormons bzw. keine ausreichende Insulin-Wirkung mehr im Körper vorliegt. Aus diesem Grund kann eine ausreichende Verwertung des Zuckers als wichtigste Energiequelle für den menschlichen Körper nicht mehr gewährleistet werden. Entsprechend steigt und fällt die Blutzuckerkonzentration, die sonst beim gesunden Menschen in relativ engen Grenzen vom Körper eingeregelt wird.A further development of infrared spectrometric measurement technology provides that non-invasive, transcutaneous blood diagnostics can also be carried out by measuring body tissue or tissue components. For example, this is desirable and important for patients with metabolic disorders, in particular due to diabetes mellitus. This is a disease in which there is a lack or complete absence of the insulin hormone produced in the pancreas or insufficient insulin activity in the body. Out For this reason, sufficient utilization of sugar as the most important source of energy for the human body can no longer be guaranteed. Accordingly, the blood sugar concentration, which is otherwise regulated in healthy people by the body within relatively narrow limits, rises and falls.
Hierbei spielen insbesondere die Hormonkonzentrationen des Insulin und des Glucagon im Blutplasma, die bei gesunden Personen von den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse in Abhängigkeit von der Blutglucosekonzentration ausgeschüttet werden, eine wesentliche Rolle. Die Koh- lenhydratzufuhr über die Nahrungsaufnahme stellt sich in dem Regelkreis als eine Störgröße dar. Ein für die Homöostase (Gleichgewichtserhaltung) der Blutglucosekonzentration wichtiges Organ ist die Leber, da sie unmittelbar Glucose zu dem Reservekohlenhydrat Glycogen umwandeln kann (insulinabhängig), dieses bei zu niedrigem Blutzuckerspiegel wieder abbaut, um Glucose bereitzustellen, was durch eine erhöhte Glucagonausschüttung induziert wird. Steigt die Blutglucosekonzentration über einen bestimmten erhöhten Wert, so wird Glucose auch über die Nieren ausgeschieden. Die Eintrittsrate von Glucose für die meisten Körperzellen, somit auch der Verbrauch, wird von der Insulinkonzentration bestimmt. Bei Diabetikern sind Änderungsraten für Blutglucosekonzentrationen bis zu 40 mg/dl pro 10 min nach oraler Aufnahme von Glucoselö- sung (Zunahme) oder Insulininjektionen (Abnahme) beobachtet worden. Die Probleme zur Modellierung der Gleichgewichtserhaltung der Blutglucosekonzentration wurden beispielsweise beschrieben von C. Cobelli und A. Mari, Validation of mathematical modeis of complex endocrine- metabolic Systems, a case study on a model of glucose regulation, Med. & Biol . Eng. Co p. 21, 390-399 (1983).The hormone concentrations of insulin and glucagon in the blood plasma, which are released in healthy people by the islet cells of the pancreas depending on the blood glucose concentration, play an important role here. The carbohydrate intake via food intake is a disturbance variable in the control loop. The liver is an important organ for homeostasis (maintaining balance) of the blood glucose concentration, since it can convert glucose directly to the reserve carbohydrate glycogen (insulin-dependent), this too low Reduces blood sugar levels again to provide glucose, which is induced by an increased release of glucagon. If the blood glucose concentration rises above a certain elevated value, glucose is also excreted via the kidneys. The rate of entry of glucose for most body cells, and thus consumption, is determined by the insulin concentration. In diabetics, rates of change for blood glucose concentrations are up to 40 mg / dl per 10 min after oral intake of glucose solution (increase) or insulin injections (decrease) have been observed. The problems for modeling the maintenance of equilibrium in blood glucose concentration were described, for example, by C. Cobelli and A. Mari, Validation of mathematical modeis of complex endocrine-metabolic Systems, a case study on a model of glucose regulation, Med. & Biol. Closely. Co p. 21: 390-399 (1983).
Die Zuckerkrankheit stellt eine Volkskrankheit dar. Etwa 5 % der Bevölkerung der Bundesrepublik Deutschland leiden an Diabetes mellitus. Man schätzt, daß insgesamt mehr als 650.000 Patienten insulinpflichtig sind. Weltweit gibt es ca. 30.000.000 Diabetiker mit steigender Tendenz. Diese Krankheit ist zur Zeit nicht heilbar, doch durch sinnvolle und bewußte Verhaltensweise des Patienten lassen sich langfristig medizinische Komplikationen vermeiden. Diese sind unter anderem Störungen in der Mikro- und später auch der Makrozirkulation des Blutes, wodurch z.B. Nierenschäden und Blindheit verursacht werden. Die Krankheit und ihre Kosten verursachen in etwa ein Drittel aller Kosten im Gesundheitswesen.Diabetes is a widespread disease. About 5% of the population of the Federal Republic of Germany suffer from diabetes mellitus. It is estimated that a total of more than 650,000 patients require insulin. There are approximately 30,000,000 diabetics worldwide, and the trend is rising. This disease is currently not curable, but sensible and conscious behavior by the patient can prevent medical complications in the long term. These include disorders in the micro and later also the macro circulation of the blood, which means e.g. Kidney damage and blindness are caused. The disease and its costs cause about a third of all health care costs.
Man versucht beim Diabetiker den natürlichen Regelkreis nachzuempfinden, um die Blutzuckerkonzentration nahe dem Normalwert von gesunden Personen zu halten, was naturge- maß nur mit Einschränkungen möglich ist. Die gegenwärtigen Blutzuckermeßgeräte sind mit Teststreifen ausgerüstet und erfordern zur Messung eine Blutprobenentnahme. Durch deren Notwendigkeit wird die Möglichkeit der Blutglucose- bestimmung stark eingeschränkt. Bei der sogenannten intensivierten Insulintherapie muß der Diabetiker seinen Blutzuckerspiegel mehrfach am Tage überprüfen. Viele Personen unterlassen dies, weil sie den Schmerz des Fingerstechens vor der Blutabnahme oder Möglichkeiten einer Infektion fürchten, insbesondere bei diabetischen Kindern ist das tägliche Ritual zur Blutglucosemessung ein Problem.The diabetic tries to replicate the natural control loop in order to keep the blood sugar concentration close to the normal value of healthy people, which is naturally dimension is only possible with restrictions. Current blood glucose meters are equipped with test strips and require blood samples to be taken. Because of their necessity, the possibility of determining blood glucose is severely restricted. With the so-called intensified insulin therapy, the diabetic has to check his blood sugar level several times a day. Many people refrain from doing this because they fear the pain of finger pricking before taking blood or the possibility of infection, especially in diabetic children, the daily ritual for measuring blood glucose is a problem.
Wie seit längerem bekannt ist, existiert aufgrund der Wasserabsorption und der Streucharakteristik des Gewebes eine wellenlängenabhängige Eindringtiefe für Infrarotstrahlung. Die beste Möglichkeit zur Durchstrahlung liefert das sogenannte therapeutische Fenster mit Wellenlängen zwischen 600 und 1.300 um. Im nahen Infrarot mit Wellenlängen um 1.000 nm wurden beispielsweise Untersuchungen zur Messung der SauerstoffSättigung im Gehirn von Frühgeborenen vorgenommen, die für die Überwachung neuerdings eingesetzt werden kann. Dieser Spektralbereich wurde verschiedentlich auch für Messungen der Blutglucose über die Auswertung von Spektren durchleuchteter Fingerkuppen vorgeschlagen. Ein Nachteil dieses Spektralberei- ches ist jedoch aufgrund der großen Absorptionsbandenbreite die geringe Selektivität der spektrometrischen Methode. Eine Alternative stellt sich in der Verwendung von Strahlung im langwelligen nahen Infrarot, in dem zwar keine Durchstrahlung von Gewebepartien mehr möglich ist, doch Untersuchungen, bei denen die aus dem Gewebe zurückgestreuten Strahlungsanteile gemessen werden. Die Selektivität, wie sie für in vitro-Proben untersucht wurde, ist ausreichend, um eine nichtinvasive Bestimmung der Blutglucose wie auch anderer Blutbestandteile zu realisieren (H.M. Heise, R. Marbach, A. Bittner and Th. Ko- schinsky: Clinical Chemistry and Near-Infrared Spectroscopy: Multicoponent Assay for Human Plasma and its Evaluation for the Determination of Blood Substrates, J. Near Infrared Spectrosc . 6, 361-374 (1998).As has been known for a long time, due to the water absorption and the scattering characteristics of the tissue, there is a wavelength-dependent penetration depth for infrared radiation. The so-called therapeutic window with wavelengths between 600 and 1,300 µm provides the best way of radiography. In the near infrared with wavelengths around 1,000 nm, for example, studies were carried out to measure the oxygen saturation in the brain of premature babies, which can now be used for monitoring. This spectral range has also been proposed variously for measurements of blood glucose by evaluating spectra of illuminated fingertips. A disadvantage of this spectral range However, due to the large absorption bandwidth, the low selectivity of the spectrometric method is important. An alternative is the use of radiation in the long-wave near infrared, in which it is no longer possible to irradiate tissue areas, but examinations in which the radiation components scattered back from the tissue are measured. The selectivity, as it was examined for in vitro samples, is sufficient to realize a non-invasive determination of blood glucose as well as other blood components (HM Heise, R. Marbach, A. Bittner and Th. Koschinsky: Clinical Chemistry and Near Infrared Spectroscopy: Multicoponent Assay for Human Plasma and its Evaluation for the Determination of Blood Substrates, J. Near Infrared Spectrosc. 6, 361-374 (1998).
Die spektrale Absorption der Blutglucose im Infrarot-Gewebespektrum ist naturgemäß nur ein Signal unter vielen, man kann sich plausibel machen, daß bei der relativ geringen körpereigenen Konzentration große Schwierigkeiten bezüglich einer quantitativen Auswertung bestehen. Die Größe der zu erwartenden Signale konkurriert mit vielen anderen, wobei die starke Temperaturabhängigkeit des Wasserabsorptionsspektrums eine Quelle der Varianz darstellt. Mit einem speziellen Reflektionszubehör sind bereits die Möglichkeiten einer in-vivo-Spektroskopie untersucht worden (Marbach, R. , Heise, H.M.: Optical Diffuse Reflectance Accessory for Measurements of Skin Tissue by Near-Infrared Spectroscopy; Applied Optics 34 (1995) 610-621). Als geeignetes Meßobjekt wurde die Schleimhaut der Innenlippe herangezogen, die gut durchblutetes Gewebe und die Abwesenheit von Hornhaut aufweist, was sich für die Glucosemessung als günstig herausgestellt hat.The spectral absorption of blood glucose in the infrared tissue spectrum is naturally only one signal among many, one can make plausible that with the relatively low concentration of the body there are great difficulties with regard to quantitative evaluation. The size of the signals to be expected competes with many others, with the strong temperature dependence of the water absorption spectrum being a source of variance. With a special reflection accessory, the possibilities of in vivo spectroscopy are already there (Marbach, R., Heise, HM: Optical Diffuse Reflectance Accessory for Measurements of Skin Tissue by Near-Infrared Spectroscopy; Applied Optics 34 (1995) 610-621). The mucous membrane of the inner lip was used as a suitable measurement object, which has well-perfused tissue and the absence of cornea, which has been found to be favorable for glucose measurement.
Die Ergebnisse zeigen, daß die spektroskopische Messung im hyperglykamischen Bereich (Überzuckerung) durchaus mit herkömmlichen Teststreifengeräten konkurrieren kann. Problematisch sind jedoch weiterhin die noch zu großen Meßfehler im hypoglykämischen Bereich (Unterzuckerung) , in dem die Zielsetzung eines relativen maximalen Fehlers von 15 % bei weitem nicht erreicht werden kann (H.M. Heise, A. Bittner and R. Marbach: Clinical Chemistry and Near- Infrared Spectroscopy: Technology for Non-invasive Glucose Monitoring, J. Near Infrared Spectros . 6, 349-359 (1998) .The results show that the spectroscopic measurement in the hyperglycamic range (high sugar) can compete with conventional test strip devices. However, the still too large measurement errors in the hypoglycemic range (hypoglycemia) remain problematic, in which the objective of a relative maximum error of 15% cannot be achieved by far (HM Heise, A. Bittner and R. Marbach: Clinical Chemistry and Near Infrared Spectroscopy: Technology for Non-invasive Glucose Monitoring, J. Near Infrared Spectros. 6, 349-359 (1998).
Zur Auswertung der gemessenen Körpergewebespektren sind verschiedene Strategien verwendet worden. Geeignete Transformationen der gemessenen Spektren, z.B. beim Einsatz der diffusen Reflexionsmeßtechnik, können eine verbesserte Linearisierung der auszuwertenden Signale be- wirken. Aufgrund der geforderten Selektivität für die spektrometrische Analyse ist es erforderlich, multiva- riate, d.h. unter Verwendung von mehreren Wellenlängen, Messungen und Auswertungen zu betreiben. Hierbei spielt auch die Auswahl und Optimierung spezieller Wellenlängen oder breiterer Spektralbereiche eine Rolle. Bekannte statistische Kalibrierverfahren zur nichtinvasiven Messung von Blutgasen unter Verwendung von IR-Spektroskopie sind beispielsweise in EP 0 586 025 A2 beschrieben. Einfache Kalibrationsstrategien sind beispielsweise in US 5,068,536 oder US 4,975,581 dargestellt. Eine Alternative stellt die Kalibrierung auf der Basis neuronaler Netze dar, mit denen auch nichtlineare Modellierungen ermöglicht werden können. Eine andere Strategie verwendet die sogenannte klassische Modellierung, für die alle zum gemessenen und auszuwertenden Probenspektrum beitragenden Komponenten mit ihren Spektren bekannt sein müssen. Eine Anpassung mit diesen über die Minimierung der Fehlerquadrate liefert Konzentrationsschätzungen. Eine sinnvolle Vorbehandlung zur Vereinfachung von IR-Hautspektren stellt die sogenannte Orthogonalisierung gegen z.B. bestimmte Faktorspektren dar, die zur Modellierung der spektralen Varianz herangezogen werden können. Einige Hauptkomponenten (Faktorspektren) werden durch das Gewebewasser im untersuchten Hautvolumen dominiert (siehe H.M. Heise, Medical Applications of Infrared Spectrosco- py, Mikrochim. Acta (Suppl.) 14, 67-77 (1997). All diese bekannten Verfahren sind jedoch bisher nicht in der Lage, insbesondere im hypoglykämischen Bereich, d.h. im Bereich der Unterzuckerung, genaue Blutglucosekonzentrationswerte zu liefern.Various strategies have been used to evaluate the measured body tissue spectra. Suitable transformations of the measured spectra, for example when using diffuse reflection measurement technology, can improve the linearization of the signals to be evaluated. Act. Due to the selectivity required for the spectrometric analysis, it is necessary to operate multivariate, ie using several wavelengths, measurements and evaluations. The selection and optimization of special wavelengths or wider spectral ranges also plays a role here. Known statistical calibration methods for the non-invasive measurement of blood gases using IR spectroscopy are described, for example, in EP 0 586 025 A2. Simple calibration strategies are shown, for example, in US 5,068,536 or US 4,975,581. An alternative is calibration on the basis of neural networks, with which nonlinear modeling can also be made possible. Another strategy uses the so-called classic modeling, for which all components contributing to the measured and evaluated sample spectrum must be known with their spectra. An adjustment with these by minimizing the error squares provides concentration estimates. A useful pretreatment to simplify IR skin spectra is the so-called orthogonalization against, for example, certain factor spectra, which can be used to model the spectral variance. Some main components (factor spectra) are dominated by the tissue water in the examined skin volume (see HM Heise, Medical Applications of Infrared Spectrosco- py, microchim. Acta (Suppl.) 14, 67-77 (1997). However, all of these known methods have so far not been able to provide precise blood glucose concentration values, particularly in the hypoglycemic range, ie in the hypoglycemic range.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, eine Lösung zu schaffen, mit der auch im hypoglykämischen Bereich genaue Meßergebnisse bei der nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen mittels Infrarot-Spektroskopie möglich sind.The object of the invention is therefore to provide a solution with which accurate measurement results in the non-invasive measurement of blood components by means of infrared spectroscopy are also possible in the hypoglycemic range.
Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs bezeichneten Art erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zusätzlich zur Glucosemessung an der Hautprobe auch das Blutvolumen und der Stoffwechselzustand der Hautprobe gemessen und aufgrund dieser Meßwerte (Stoffwechselzustand) und der gemessenen Gewebeglucosekonzentration die Blutglucosekonzentration ermittelt wird. Vorzugsweise wird zur Glucosemessung an der Hautprobe der Blutfluß in der Hautprobe erhöht, um den im Blutgefäßraum und Gewebe vorliegenden Gradienten in der Glucosekonzentration zu minimieren.This object is achieved according to the invention in a method of the type mentioned at the outset by measuring the blood volume and the metabolic state of the skin sample in addition to measuring glucose on the skin sample and determining the blood glucose concentration on the basis of these measured values (metabolic state) and the measured tissue glucose concentration. For the measurement of glucose on the skin sample, the blood flow in the skin sample is preferably increased in order to minimize the gradient in the glucose concentration present in the blood vessel space and tissue.
Es hat sich herausgestellt, daß mit dieser Verfahrensweise auch im hypogklykämischen Bereich genaue Ergebnisse zu erreichen sind, die von der Genauigkeit her mit Blutun- tersuchungen vergleichbar sind, d.h. also zuverlässige Ergebnisse geliefert werden. Dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt dabei die Erkenntnis zugrunde, daß zur Verbesserung der bisher bekannten und verwendeten Meßtechnik wichtige Erkenntnisse zur MikroZirkulation und Physiologie der Haut unabdingbar sind. Die Hautmessungen im Infraroten haben nämlich insbesondere das Problem, daß die z.B. wasserlösliche Glucose sich in verschiedenen Kompar- timenten des Hautgewebes befindet, dem intravaskularen, dem interstitiellen (Zellzwischenraum) und dem intrazellulären Raum. Die zeitabhängigen Glucoseprofile - insbesondere beim Diabetiker sind die Varianzen beachtlich - verlaufen in den verschiedenen Kompartimenten nicht synchron, sondern bedingt durch Diffusions- und aktive Transportprozesse zeitversetzt, hinzu kommt ein Glucose- verbrauch im Hautgewebe, so daß erhebliche systematische Fehler speziell im Bereich der hypoglykämischen Konzentrationsvorhersagen resultieren, die üblicherweise mit Glucosekonzentrationen im Kapillarblut verglichen werden, die den analytischen "Goldstandard" in der Analytik für die Diabetes-Therapie darstellen. Durch die gezielte Erhöhung des Blutflusses in der Hautprobe, beispielsweise durch Temperaturerhöhung oder die Applizierung von durch- blutungsfördernden pharmazeutischen Wirkstoffen, kann der Anteil der Hautdurchblutung gesteigert und standardisiert werden, wodurch auch eine rasche "steady State "-Anglei- chung der Glucosekonzentrationen in den bei der integralen Hautmessung beteiligten Kompartimenten stattfinden kann und sonst bestehende systematische Fehler bei der Korrelation der Kapillarblutglucose zur integral gemessenen Glucose vermieden werden können.It has been found that this procedure can also be used to achieve precise results in the hypoglycemic range, which are more accurate with bleeding tests are comparable, ie reliable results are delivered. The method according to the invention is based on the knowledge that important knowledge of the microcirculation and physiology of the skin is essential in order to improve the measuring technology known and used to date. The skin measurements in the infrared have in particular the problem that the water-soluble glucose, for example, is located in different compartments of the skin tissue, the intravascular, the interstitial (cell space) and the intracellular space. The time-dependent glucose profiles - especially in diabetics, the variances are remarkable - do not run synchronously in the various compartments, but are delayed due to diffusion and active transport processes, in addition there is glucose consumption in the skin tissue, so that considerable systematic errors, especially in the area of hypoglycemic concentration predictions result, which are usually compared with glucose concentrations in capillary blood, which represent the analytical "gold standard" in analytics for diabetes therapy. By specifically increasing the blood flow in the skin sample, for example by increasing the temperature or applying pharmaceutical active ingredients that promote blood circulation, the proportion of skin circulation can be increased and standardized, which also results in a rapid "steady state" response. The glucose concentrations in the compartments involved in the integral skin measurement can take place and otherwise existing systematic errors in the correlation of the capillary blood glucose with the integrally measured glucose can be avoided.
Um den Blutfluß in der Hautprobe zu steigern, ist bei einer Ausführung vorteilhaft vorgesehen, daß die Hautprobe bei der Messung einer Wärmebeaufschlagung unterzogen wird, was sich auf einfache Weise realisieren läßt. Das Aufrechterhalten einer gegenüber normaler Körpertemperatur erhöhten konstanten Hauttemperatur ist berücksichtigt. Außerdem wird vorzugsweise während der Messung der Auflagedruck der Meßsonde auf die Hautprobe wiederholbar gering gehalten, um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten. Durch eine Messung des Hautspektrums, das Informationen über das Blut liefert ('Blutspektrum') und seine Auswertung, z.B. zur Bestimmung des Gehaltes an Gesamt-Hämoglobin, des Hämatokritwertes oder der Blutplasmaproteine, läßt sich das Blutvolumen ermitteln. Das Blutvolumen setzt sich zusammen aus dem Anteil der zellulären Bestandteile (hauptsächlich rote Blutkörperchen, die das Hämoglobin enthalten) und des Blutplasmas. Durch wenigstens einmalige Bestimmung des Hämatokritwertes des Blutes läßt sich dann über das Gesamthämaglobin das Blutvolumen bestimmen und zur Normierung bei der Glucoseaus- wertung des Hautspektrums verwenden. Hierbei ist ebenfalls das Gesamtwasser des spektroskopierten Hautvolumens heranzuziehen. Diese Bestimmung kann geeigneterweise im gleichen Spektralbereich erfolgen, in dem die zu bestimmende Glucose oder andere Metaboliten gemessen werden. Diese Informationen, Blutvolumen und Gewebewasser können weiterhin zur Steuerung des Sondenauflagedruckes verwendet werden .In order to increase the blood flow in the skin sample, it is advantageously provided in one embodiment that the skin sample is subjected to heat during the measurement, which can be implemented in a simple manner. Maintaining a constant skin temperature that is higher than normal body temperature is taken into account. In addition, the contact pressure of the measuring probe on the skin sample is preferably kept repeatably low during the measurement in order to obtain reproducible results. The blood volume can be determined by measuring the skin spectrum, which provides information about the blood ('blood spectrum') and evaluating it, for example to determine the total hemoglobin content, the hematocrit value or the blood plasma proteins. The blood volume is made up of the proportion of cellular components (mainly red blood cells that contain hemoglobin) and the blood plasma. By determining the hematocrit value of the blood at least once, the total hemaglobin can then be used to determine the blood volume and to normalize the glucose level. Use evaluation of the skin spectrum. The total water of the spectroscopic skin volume is also to be used here. This determination can suitably be carried out in the same spectral range in which the glucose to be determined or other metabolites are measured. This information, blood volume and tissue water can still be used to control the pressure of the probe.
Aus der Auswertung des Blutspektrums über beispielsweise Hämoglobin/Oxihämoglobin ist dann der Oxigenierungsgrad des Blutes ermittelbar, welcher einen Hinweis auf den Stoffwechselzustand des untersuchten Hautgewebes liefert. Eine verbesserte Messung des Stoffwechselzustandes der untersuchten Hautprobe ist durch die Messung des Pulsspektrums (im arteriellen Raum) und des integralen Blutraumes möglich, worüber die arterio-venöse Differenz des Oxigenierungsgrades (AVD) ermittelt wird, die einen Hinweis zur Stoffwechselaktivität des untersuchten Gewebes liefert, die proportional zum Verbrauch an Sauerstoff und Glucose ist. Hier liegt die physiologischerweise von dem Körpergewebe letzten Endes durchgeführte, über Zwischenprodukte laufende Sauerstoff-abhängige Oxidation von Glucose zu C02 und Wasser zugrunde. Die im Gefäßraum vorliegenden Gradienten lassen auf den Gradienten im intersti- tiellen Raum zwischen den Kapillarblutgefäßen schließen. Die Gradienten im extravaskulären Raum sind entscheidend von der Kapillarendichte, vom Stoffwechselumsatz und der Diffusionsgeschwindigkeit abhängig.The degree of oxygenation of the blood can then be determined from the evaluation of the blood spectrum via, for example, hemoglobin / oxyhemoglobin, which provides an indication of the metabolic state of the examined skin tissue. An improved measurement of the metabolic state of the examined skin sample is possible by measuring the pulse spectrum (in the arterial space) and the integral blood space, which is used to determine the arteriovenous difference in the degree of oxygenation (AVD), which provides an indication of the metabolic activity of the examined tissue is proportional to the consumption of oxygen and glucose. This is based on the oxygen-dependent oxidation of glucose to CO 2 and water, which in the end is physiologically carried out by the body tissue and runs via intermediates. The gradients in the vascular space suggest the gradient in the interstitial space between the capillary blood vessels. The gradients in the extravascular space are crucially dependent on the capillary density, the metabolic rate and the rate of diffusion.
Bei niedrigen Blutflußgeschwindigkeiten lassen sich aus venösen, mittleren Blutwerten oder aus Gewebewerten keine genauen Aussagen zum arteriellen und kapillaren Wert erhalten. In der Regel befindet sich etwa 70 % der gesamten Blutmenge im venösen, etwa 20 % im arteriellen und etwa 5 % im kapillaren Gefäßraum. Unter normalen Lebensbedingungen ist das Hautgewebe ein Organ, bei dem ständige Veränderungen des Glucosestoffwechsels und der Durchblutung stattfinden, so daß hier enorme Streubreiten für die Gewebsglucosekonzentration bei gleicher arterieller Blutglucosekonzentration resultieren. Bei geringem Verbrauch und hohem Blutfluß ist die arterio-venöse Differenz gering, so daß die Glucosekonzentration auch im Kapillarblutbereich weitgehend konstant ist und somit aus der insgesamt gemessenen Gewebekonzentration die gewünschte Blutglucosekonzentration leichter ermittelt werden kann. Bei bekannter Blutglucosekonzentration und der Stoffwechselaktivität läßt sich die Entwicklung der zukünftigen mittleren Gewebsglucose im kurzfristigen Bereich vorausermitteln, wenn die Änderungen der Blutglucosekonzentration sich gleichmäßig stetig verhalten. Die akutelle Konzentrationsänderung kann durch die Änderung des Blutvolu- mens , z.B. durch eine Wärmebeaufschlagung der Haut, abgeschätzt werden, was für den Fall wichtig ist, wenn sich die Blutkonzentration relativ sprunghaft ändert, z.B. nach Aufnahme von Kohlenhydraten in flüssiger Form wie in Fruchtsäften, so daß Glucose dann schubweise im Blutraum erscheint, oder wenn durch erhöhte Insulingaben über die Leber Glucose aus dem Blutkompartiment herausgenommen wird.At low blood flow rates, it is not possible to obtain precise information on the arterial and capillary values from venous, mean blood values or tissue values. As a rule, about 70% of the total amount of blood is in the venous, about 20% in the arterial and about 5% in the capillary vascular space. Under normal living conditions, the skin tissue is an organ in which there are constant changes in glucose metabolism and blood flow, so that there are enormous ranges for the tissue glucose concentration with the same arterial blood glucose concentration. With low consumption and high blood flow, the arteriovenous difference is small, so that the glucose concentration is largely constant even in the capillary blood area and the desired blood glucose concentration can thus be determined more easily from the total tissue concentration measured. With known blood glucose concentration and metabolic activity, the development of future mean tissue glucose in the short-term range can be determined in advance if the changes in blood glucose concentration are evenly steady. The current change in concentration can be changed by changing the blood volume. mens, e.g. by applying heat to the skin, which is important in the event that the blood concentration changes relatively suddenly, e.g. after carbohydrate intake in liquid form such as in fruit juices, so that glucose then appears in batches in the blood space, or if increased glucose is taken from the blood compartment via the liver.
Zur Messung des Stoffwechselzustandes der Hautprobe wird vorteilhaft das Blutspektrum im sichtbaren, kurzwelligen oder langwelligen nahen Infrarotbereich mit Hilfe der optischen Spektroskopie gemessen, wie dies an sich bekannt ist, beispielsweise aus der Pulsoximetrie (siehe z.B. M.J. Hayes, P.R. Smith, Quantitative evaluation of photo- pliethysmographic artefact reduction for pulse oximetry, Proc. SPIE 3570, 138-147 (1998) und darin zitierte Literatur) . Hierfür kann entweder dasselbe Spektrometer verwendet werden, das auch für die Glucosemessung eingesetzt wird, oder es kann auch ein zusätzliches Spektrometer verwendet werden. Dabei kann die Messung multivariat oder durch die Wahl von wenigstens zwei Wellenlängen erfolgen, wobei letzteres auch einfach mit optischen Filtern realisiert werden kann. Ein Verfahren verwendet das beispielsweise über das Gesamthämoglobin bestimmte Blutvolumen und den Oxigenierungsgrad innerhalb des spektroskopierten Hautvolumens . Eine weitere Ausgestaltung des Meßgerätes erhält man durch die Messung und Auswertung des integral gemessenen und des pulsatilen Anteils, der den arteriellen Gefäßraum erfaßt, so daß hierüber die arterio-venöse Differenz in der SauerstoffSättigung des Blutes bestimmt werden kann. Hierüber läßt sich der Stoffwechselzustand besser ermitteln. Eine Erweiterung bestimmt zusätzlich über eine Laserdopplermessung die Fließgeschwindigkeit des Blutes in den Blutgefäßen, was den Stoffwechselumsatz im Gewebe bestimmen läßt. Alternativ können auch statt der SauerstoffSättigung z.B. Pyruvat- oder Laktatkonzentrationen oder andere am Stoffwechsel beteiligte Substanzen verwendet werden, soweit diese spektroskopisch nichtinvasiv erfaßbar sind. Man unterscheidet zwei Arten von Körperzellen durch deren Glucoseaufnähme: zum einen unter Zuhilfenahme von Insulin (z.B. bei Muskel- und Hautzellen) , zum anderen ohne dieses wichtige Hormon (z.B. bei roten Blutkörperchen), so daß bei einer Ausgestaltung auch die Insulinkonzentration für die Bestimmung der Stoffwechselaktivität heranzuziehen ist. Die jeweilige Insulinkonzentration kann beispielsweise beim Einsatz von kontinuierlich arbeitenden Insulinpumpen für den Diabetiker berechnet werden, wobei die Verteilungsvolumina für das Insulin im Blutplasma und im Interstitium erforderlich sind. Weiterhin ist zur Verbesserung der Meßtechnik vorgesehen, daß in die Ermittlung der Blutglucosekonzentration auch invasive Blutglucosekontrollmessungen einbezogen werden. Eine solche regelmäßige invasive Blutglucosekontrollm.es- sung ist insbesondere dann vorzusehen, wenn ein Wechsel der zu messenden Körpergewebepartien erfolgen soll, um deren Anteil von beispielsweise an große Biomoleküle gebundene Zucker, u.a. wie bei Glycoproteinen, zu berücksichtigen, was ebenfalls in die Kalibrierung und Auswertung eingeht. Ein Anteil der speziell im Blut gebundenen Zucker kann beispielsweise über eine Glycohämoglobinana- lyse bestimmt werden.To measure the metabolic state of the skin sample, the blood spectrum in the visible, short-wave or long-wave near infrared range is advantageously measured with the aid of optical spectroscopy, as is known per se, for example from pulse oximetry (see, for example, MJ Hayes, PR Smith, quantitative evaluation of photo pliethysmographic artefact reduction for pulse oximetry, Proc. SPIE 3570, 138-147 (1998) and literature cited therein). Either the same spectrometer that is used for glucose measurement can be used for this, or an additional spectrometer can also be used. The measurement can be carried out multivariate or by selecting at least two wavelengths, the latter also being able to be implemented simply using optical filters. One method uses the blood volume determined via the total hemoglobin and the degree of oxygenation within the spectroscopic Skin volume. A further embodiment of the measuring device is obtained by measuring and evaluating the integrally measured and the pulsatile portion that detects the arterial vascular space, so that the arteriovenous difference in the oxygen saturation of the blood can be determined. The metabolic state can be better determined with this. An extension also determines the flow rate of the blood in the blood vessels via a laser Doppler measurement, which allows the metabolic rate in the tissue to be determined. Alternatively, instead of oxygen saturation, for example, pyruvate or lactate concentrations or other substances involved in the metabolism can be used, provided that they can be detected non-invasively by spectroscopy. A distinction is made between two types of body cells by their glucose uptake: on the one hand with the help of insulin (e.g. in muscle and skin cells), on the other hand without this important hormone (e.g. in red blood cells), so that in one configuration the insulin concentration for determining the Metabolic activity is to be used. The respective insulin concentration can be calculated, for example, when using continuously working insulin pumps for the diabetic, the distribution volumes for the insulin in the blood plasma and in the interstitium being required. Furthermore, in order to improve the measurement technique, it is provided that invasive blood glucose control measurements are also included in the determination of the blood glucose concentration. Such a regular invasive blood glucose control measurement is to be provided in particular if the body tissue parts to be measured are to be changed in order to take into account their proportion, for example of sugars bound to large biomolecules, such as in the case of glycoproteins, also in the calibration and evaluation received. A proportion of the sugars specially bound in the blood can be determined, for example, by means of a glycohemoglobin analysis.
Ferner ist vorteilhaft vorgesehen, daß das bei vorangehenden Messungen ermittelte Blutglucoseprofil bei der jeweiligen neuen Messung zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration berücksichtigt wird. Hierbei sind quasikontinuierliche Messungen, wobei die Abtastung des zeitlichen Blutglucoseprofils erreicht wird, aber auch punk- tuelle Messungen möglich. Bei den letzteren wird der zeitliche Gewebeglucosegradient über mindestens zwei Messungen ermittelt. Die Abweichungen der integralen Gewebe- glucose gegenüber der Blutglucosekonzentration werden beispielsweise mit geeigneten digitalen Filtern korrigiert, wobei das Blutvolumen und der gemessene Stoffwechselzustand, wie oben beschrieben, als Parameter eingehen. Die Erfindung schlägt auch eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spektroskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich mit einem Bestrahlungsgerät, einer mit diesem optisch verbundenen Meßeinrichtung für die Hautprobe und einer die von der Hautprobe reflektierte Strahlung auffangenden Detektoreinrichtung mit Auswerteeinheit zur Ermittlung der Gluco- sekonzentration vor, die sich dadurch auszeichnet, daß die Auswerteeinheit zusätzlich zur Bestimmung des Stoffwechselzustandes und des Blutvolumens der Hautprobe und zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration aus den Meßwerten eingerichtet ist.Furthermore, it is advantageously provided that the blood glucose profile determined in previous measurements is taken into account in the respective new measurement for determining the blood glucose concentration. Here, quasi-continuous measurements are made, whereby the sampling of the temporal blood glucose profile is achieved, but also spot measurements are possible. In the latter, the temporal tissue glucose gradient is determined using at least two measurements. The deviations of the integral tissue glucose from the blood glucose concentration are corrected, for example, using suitable digital filters, the blood volume and the measured metabolic state being taken in as parameters, as described above. The invention also proposes a device for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, in particular for glucose measurement, by means of the optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range with an irradiation device, a measuring device for the skin sample optically connected thereto and one of the the skin sample is reflected by radiation detection device with evaluation unit for determining the glucose concentration, which is characterized in that the evaluation unit is additionally set up for determining the metabolic state and the blood volume of the skin sample and for determining the blood glucose concentration from the measured values.
Vorzugsweise ist vorgesehen, daß die Meßeinrichtung mit einer Heizeinrichtung zur Wärmebeaufschlagung der Hautprobe versehen ist.It is preferably provided that the measuring device is provided with a heating device for applying heat to the skin sample.
Bei einer ersten Ausgestaltung ist vorgesehen, daß die Meßeinrichtung einen Rotationsellipsoidspiegel zur Leitung der von der Hautprobe reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung aufweist.In a first embodiment it is provided that the measuring device has an ellipsoid of rotation mirror for guiding the radiation reflected from the skin sample to the detector device.
Dabei ist vorteilhaft vorgesehen, daß die Fläche des bestrahlten Bereiches der Hautprobe einstellbar ausgebildet ist. So läßt sich bei konzentrischer Anordnung der Abstand zwischen dem beleuchteten Bereich der Hautprobe und dem Detektionsbereich einstellen, so daß eine Regelung der Photoneneindringtiefe möglich ist. Dies hat sich als wichtig herausgestellt, um zu vermeiden, daß die Photonen bis in das subkutane Fettgewebe eindringen und dadurch die Meßergebnisse verfälschen. Durch die zur Beleuchtung einstellbare Beleuchtungsfleckgröße läßt sich außerdem die Extinktionsgröße steuern. Die Detektoreinrichtung kann zusätzlich mit einer veränderbaren konzentrischen Blende oder Kreisscheibe versehen werden, womit aus der Haut zurückgestreute Strahlungsanteile aus bestimmten Raumwinkelbereichen zur Detektoreinrichtung gelangen, die unterschiedliche mittlere Gewebeeindringtiefen aufweisen. Bei einer kleinen Blende beispielsweise wird das so gemessene Hautspektrum von der oberen Epidermisschicht durch flach aus dem Gewebe ausdringende Photonen dominiert. Durch Differenzspektroskopie, d.h. Differenzbildung zum integral über den gesamten zugänglichen Raumwinkelbereich gemessenen Hautspektrum, läßt sich der Signalanteil der blutführenden Epidermisschicht optimieren.It is advantageously provided that the area of the irradiated area of the skin sample is adjustable is. In the case of a concentric arrangement, the distance between the illuminated area of the skin sample and the detection area can thus be set, so that regulation of the photon penetration depth is possible. This has proven to be important in order to avoid that the photons penetrate into the subcutaneous fatty tissue and thereby falsify the measurement results. The extinction size can also be controlled by the lighting spot size that can be adjusted for lighting. The detector device can additionally be provided with a changeable concentric diaphragm or circular disk, so that radiation components scattered back from the skin reach the detector device from certain solid angle regions, which have different mean tissue penetration depths. With a small aperture, for example, the skin spectrum measured in this way is dominated by the upper layer of the epidermis by flat photons penetrating the tissue. The signal portion of the blood-bearing epidermis layer can be optimized by means of differential spectroscopy, that is to say the formation of a difference from the skin spectrum measured integrally over the entire accessible solid angle range.
Bei einer alternativen Ausgestaltung ist vorgesehen, daß die Meßeinrichtung zur Bestrahlung der Hautprobe und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung Glasfasern oder Glasfaserbündel aufweist, die in einem Winkel oder parallel zueinander angeordnet sind. Dabei sind die Glasfaserbündel vorzugsweise konzentrisch angeordnet .In an alternative embodiment it is provided that the measuring device for irradiating the skin sample and for transporting the reflected radiation to the detector device has glass fibers or glass fiber bundles, which in are arranged at an angle or parallel to each other. The glass fiber bundles are preferably arranged concentrically.
Es ist außerdem vorteilhaft, daß zwischen den Glasfasern oder den Glasfaserbündeln zur Bestrahlung der Hautprobe und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung jeweils ein Abstand vorgesehen ist.It is also advantageous that a distance is provided between the glass fibers or the glass fiber bundles for irradiating the skin sample and for transporting the reflected radiation to the detector device.
Neben der vorbeschriebenen Anordnung können auch solche Anordnungen gewählt werden, wie diese beispielhaft in EP 0 843 986 A2 beschrieben sind.In addition to the arrangement described above, such arrangements can also be selected as are described, for example, in EP 0 843 986 A2.
Die Erfindung ist nachstehend anhand der Zeichnung beispielhaft näher erläutert. Diese zeigt inThe invention is explained in more detail below with reference to the drawing. This shows in
Fig. 1 Glucosekonzentrationsprofile für Blut und Gewebe,1 glucose concentration profiles for blood and tissue,
Fig. 2a verschiedene Hautspektren einer Person, aufgenommen mit diffuser Reflexionsmeßtechnik (Blutspektren) ,2a different skin spectra of a person, recorded with diffuse reflection measurement technology (blood spectra),
Fig. 2b die Auswirkung einer unmittelbaren Wärmebeaufschlagung der Lippenhaut zu verschiedenen Zeiten,2b the effect of an immediate application of heat to the lip skin at different times,
Fig. 2c Differenzspektren verschiedener Hautproben zwischen normalem gegenüber starkem Sondenkon- taktdruck des Sensorkopfes auf die Hautprobe,Fig. 2c difference spectra of different skin samples between normal versus strong probe contact pressure of the sensor head on the skin sample,
Fig. 3 in vereinfachter Darstellung eine erfindungsgemäße Vorrichtung nach einer ersten Ausgestaltung,3 shows a simplified representation of a device according to the invention according to a first embodiment,
Fig. 4 den prinzipiellen Aufbau eines Bestrahlungsgerätes undFig. 4 shows the basic structure of an irradiation device and
Fig. 5 eine weitere Vorrichtung.Fig. 5 shows another device.
In der oberen Darstellung der Fig. 1 ist ein typischer zeitlicher Verlauf des Glucosekonzentrationsprofiles für Kapillarblut, diese Kurve ist mit 1 bezeichnet, und für Gewebe mit Glucoseverbrauch dargestellt, diese Kurve ist mit 2 bezeichnet. In der unteren Darstellung der Fig. 1 ist daraus resultierend die Differenz der Glucosekonzentrationsprofile zwischen Blut und Gewebe dargestellt.1 shows a typical time course of the glucose concentration profile for capillary blood, this curve is denoted by 1, and for tissues with glucose consumption, this curve is denoted by 2. As a result, the difference between the glucose concentration profiles between blood and tissue is shown in the lower representation in FIG. 1.
Erkennbar ist diese Differenz teilweise erheblich, d.h. bei der nichtinvasiven Messung einer Hautprobe werden zwangsläufig Gewebeglucosekonzentrationsprofile gemessen, die beachtlich von den relevanten Blutglucosekonzentra- tionsprofilen abweichen, so daß sich falsche Ergebnisse ergeben, was insbesondere im Bereich der Unterzuckerung (hypoglykämischer Bereich) zu nicht akzeptablen Fehlern führt .This difference is sometimes noticeable, ie when measuring a skin sample non-invasively, tissue glucose concentration profiles are inevitably measured, which differ considerably from the relevant blood glucose concentration profiles, so that incorrect results are obtained, particularly in the area of hypoglycaemia (hypoglycemic range) leads to unacceptable errors.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, diese erheblichen Meßfehler zu berücksichtigen und auch im hypoglykämischen Bereich aus nichtinvasiven Messungen von Hautproben zuverlässig die Blutgewebeglucosekonzentration zu ermitteln.With the method according to the invention it is possible to take these considerable measurement errors into account and to reliably determine the blood tissue glucose concentration even in the hypoglycemic range from non-invasive measurements of skin samples.
Dabei wird erfindungsgemäß zunächst berücksichtigt, daß bei der nichtinvasiven Messung von Hautgewebe mit Hilfe der optischen Spektroskopie Glucosesignale gemessen werden, die sozusagen unterschiedlicher Herkunft sind, nämlich aus unterschiedlichen Kompartimenten des Hautgewebes stammen, dem intravaskularen, dem interstitiellen (Zellzwischenraum) und dem interzellulären Raum.According to the invention, it is firstly taken into account that in the non-invasive measurement of skin tissue with the aid of optical spectroscopy, glucose signals are measured which are of different origins, so to speak, originating from different compartments of the skin tissue, the intravascular, the interstitial (cell interspace) and the intercellular space.
Um diese Phänomene der verschiedenen Kompartimente und der aneinander gekoppelten zeitabhängigen Konzentrationsprofile zu berücksichtigen und auch im hypoglykämischen Bereich zuverlässige Ergebnisse zu erzielen, wird erfindungsgemäß zum Gewebespektrum, das auch die Information über den gesamten Hautwassergehalt enthält, zusätzlich ein Blutspektrum gemessen, welches das Blutvolumen zur Normierung liefert. Eine Auswertung des Blutspektrums ermöglicht auch die Berechnung des Oxigenierungsgrades , welcher einen Hinweis auf den Stoffwechselzustand und den Blutfluß in der Hautprobe liefert.In order to take into account these phenomena of the various compartments and the time-dependent concentration profiles coupled to one another and also to achieve reliable results in the hypoglycemic range, a blood spectrum is also measured according to the invention, which also contains the information about the total skin water content, which provides the blood volume for normalization , An evaluation of the blood spectrum also enables the degree of oxygenation to be calculated, which provides an indication of the metabolic state and blood flow in the skin sample.
Eine detailliertere Information läßt sich aus einer gleichzeitigen Messung des Pulsspektrums (arterieller Raum) und des integralen Blutraumes erhalten. Aus der Auswertung beider Spektren (bzw. von mindestens zwei Wellenlängen) läßt sich die arterio-venöse Differenz (AVD) der SauerstoffSättigung des Blutes ermitteln, die einen Hinweis zur Stoffwechselaktivität des untersuchten Gewebes liefert (Stoffwechselumsatz).A more detailed information can be obtained from a simultaneous measurement of the pulse spectrum (arterial space) and the integral blood space. The arteriovenous difference (AVD) of the oxygen saturation of the blood can be determined from the evaluation of both spectra (or of at least two wavelengths), which provides an indication of the metabolic activity of the examined tissue (metabolic turnover).
Da die arterio-venöse Differenz abhängig ist vom Quotienten aus StoffWechselumsatz und Blutfluß, wird bei einer erfindungsgemäßen Ausführung auch die Blutfließgeschwin- digkeit über ein Laserdopplerverfahren bestimmt. Alternativ kann beim erfindungsgemäßen Verfahren der Blutfluß in der Hautprobe gesteigert werden, was beispielsweise durch Wärmebeaufschlagung der Hautprobe erreichbar ist. Die arterio-venöse Differenz der Glucosekonzentration ist dann gering, was gleichbedeutend mit geringen Gradienten zum einen im Gefäßraum und zum anderen im interstitiellen Geweberaum ist, wobei dies im zuletzt genannten Komparti- ment erst nach längerer Durchblutungssteigerung, angepaßt an die Transportgeschwindigkeiten im Gewebe, erreicht wird. Diese Vorgehensweise wird bevorzugt bei der Kali- brierung der Hautgewebespektren eingesetzt, da hier im physiologisch stationären Bereich unter Berücksichtigung der Stoffwechselaktivität eine feste funktionale Beziehung zur invasiv bestimmten, d.h. über Blutproben erhaltenen Blutglucosekonzentration zur mittleren Glucosegewe- bekonzentration vorliegt.Since the arterio-venous difference depends on the quotient of metabolic turnover and blood flow, the blood flow velocity is also determined in a design according to the invention using a laser Doppler method. Alternatively, the blood flow in the skin sample can be increased in the method according to the invention, which can be achieved, for example, by applying heat to the skin sample. The arterio-venous difference in the glucose concentration is then small, which is synonymous with low gradients on the one hand in the vascular space and on the other hand in the interstitial tissue space, this being achieved in the last-mentioned compartment only after a prolonged increase in blood flow, adapted to the transport speeds in the tissue , This procedure is preferred for potash The skin tissue spectra are used because in the physiologically stationary area, taking into account the metabolic activity, there is a fixed functional relationship to the invasively determined blood glucose concentration, that is to say obtained from blood samples, to the mean glucose tissue concentration.
Zur Ermittlung der gewünschten Blutglucosekonzentration aus der gemessenen Gewebsglucosekonzentration sind verschiedene Vorgehensweisen möglich, bei einem gemessenen ansteigenden Gewebeglucoseprofil kann die Konzentration Cglu (Blut) beispielsweise ermittelt werden als Funktion: Cglu (Blut) = f (ΔcGewebe/Δt, Pi (digitale Filterparameter) = g {VolumenBLut, Gesamtwassergehalt, StoffWechselumsatz, Kapillarendichte, Diffusionsgeschwindigkeit}) .Various procedures are possible for determining the desired blood glucose concentration from the measured tissue glucose concentration; with a measured rising glucose profile, the concentration C glu (blood) can be determined, for example, as a function: C glu (blood) = f (Δc tissue / Δt, Pi (digital filter parameters ) = g {volume of blood , total water content, metabolic rate, capillary density, diffusion rate}).
Um bei der Kalibrierung der Meßgeräte z.B. auf umfangreiche Experimente unter stationären Verhältnissen bezüglich der Blut- und Gewebeglucosekonzentrationen verzichten zu können, lassen sich auch orale Glucosetoleranzteste durchführen, bei denen die Blutglucosekonzentrationen sich kontinuierlich über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden ändern und diese auch über häufige Blutproben bestimmt werden, um das zeitliche Glucoseprofil innerhalb der Kalibrierexperimente zufriedenstellend abzutasten. Die Berechnung der integralen Gewebekonzentratio- nen wird modellhaft für den Patienten durch Berücksichtigung der Diffusions- und Transportprozesse sowie des Stoffwechselumsatzes und des Blutvolumens für die Zeitpunkte der Aufnahme der jeweiligen Kalibrierhautspektren vorgenommen. Die Werte sind die erforderlichen, abweichungsfreien Referenzwerte für die zur Zeit der Hautspektrenaufnahme gültigen Gewebekonzentrationen. Für die Kalibrierung steht damit eine Population von Kalibrierspektren und Referenzwerten für mittlere Glucosegewebekonzen- trationen zur Verfügung, um die Vorhersagefehler für zukünftige Konzentrationsberechnungen zur Gewebeglucose über die Auswertung von Hautspektren gering zu halten.In order to be able to dispense with extensive experiments under steady-state conditions with regard to blood and tissue glucose concentrations when calibrating the measuring devices, it is also possible to carry out oral glucose tolerance tests in which the blood glucose concentrations change continuously over a longer period of several hours and this also with frequent blood samples be determined in order to satisfactorily sample the temporal glucose profile within the calibration experiments. The calculation of the integral tissue concentration NEN is modeled for the patient by taking into account the diffusion and transport processes as well as the metabolic rate and the blood volume for the times of the acquisition of the respective calibration skin spectra. The values are the required, non-deviating reference values for the tissue concentrations valid at the time the skin spectrum was recorded. A population of calibration spectra and reference values for mean glucose tissue concentrations is thus available for calibration in order to keep the prediction errors for future concentration calculations for tissue glucose low by evaluating skin spectra.
Um eine weitere Verbesserung der Meßtechnik speziell für Glucose zu erreichen, ist es erforderlich, eine invasive Blutglucosekontrollmessung regelmäßig, insbesondere z.B. bei einem Wechsel der zu messenden Körpergewebepartien einzubeziehen, um den Anteil von beispielsweise an große Biomoleküle, wie Glycoproteine gebundene Glucoseeinheiten zu berücksichtigen ( "Offset-Korrektur " ) . Auf diese Weise können personenunabhängige Kalibrierungen erleichtert werden (universelle Kalibrierung) . Es ist bekannt, daß der Glykierungsgrad, z.B. von Hämoglobin, auch bei einer längerfristig erhöhten Blutglucosekonzentration steigt. Für langzeitgültige Kalibrierungen werden diese Informationen einbezogen, um speziell im hypoglykämischen Gluco- sekonzentrationsbereich verläßliche Analysenergebnisse zu erzielen.In order to achieve a further improvement of the measuring technique especially for glucose, it is necessary to include an invasive blood glucose control measurement regularly, especially when changing the body tissue parts to be measured, in order to take into account the proportion of glucose units bound to large biomolecules such as glycoproteins ("offset -Correction " ) . In this way, person-independent calibrations can be facilitated (universal calibration). It is known that the degree of glycation, for example of hemoglobin, increases even with a long-term increase in blood glucose concentration. For long-term calibrations, this information is included, especially in hypoglycemic gluco- to achieve reliable analysis results.
Durch das beschriebene Verfahren ist eine enorme Stabilität und Wiederholbarkeit der Blutglucosemessungen gegeben, die es erlaubt, über eine integrale Gewebemessung, z.B. im unteren Blutglucosekonzentrationsbereich (Hypo- glykämie), verläßlich messen zu können. Eine Vermeidung der Unterzuckerung ist für den Diabetiker von lebenswichtiger Bedeutung. Statt der Glucose können auch andere Me- taboliten oder andere Parameter, z.B. der pH-Wert, verläßlich bestimmt werden. Es läßt sich eine für den Mediziner und Patienten erforderliche Meßqualität für niedrig konzentrierte Blutbestandteile, die auch in anderen physiologischen Kompartimenten zu finden sind, mittels nich- tinvasiver spektroskopischer Meßverfahren erreichen.The method described provides enormous stability and repeatability of the blood glucose measurements, which allows an integral tissue measurement, e.g. to be able to measure reliably in the lower blood glucose concentration range (hypoglycaemia). Avoiding hypoglycaemia is vital for diabetics. Instead of glucose, other metabolites or other parameters, e.g. the pH value can be determined reliably. A measurement quality required for the physician and patient for low-concentration blood components, which can also be found in other physiological compartments, can be achieved by means of non-invasive spectroscopic measurement methods.
Zur Messung der Hautspektren sind vorzugsweise solche Gewebetypen zu favorisieren, die stark durchblutet sind, d.h. bei denen das Verhältnis des Blutvolumens zum Gewebegesamtwasser besonders hoch ist. Auch ist eine hohe Kapillarendichte wichtig, um einen raschen Glucoseaustausch in den Gewebekompartimenten zu erreichen. Hier sind zum einen das Lippengewebe, zum anderen aber auch z.B. die Fingerkuppen zu nennen. In Fig. 2a sind die mit diffuser Reflexionsmeßtechnik aufgenommenen Hautspektren einer einzelnen Person gezeigt. Die Absorptionsbanden unterhalb 600 nm sind hauptsächlich dem Oxyhämoglobin zuzuordnen, dessen Intensitäten hier zur jeweiligen Blutmenge proportional sind.For the measurement of the skin spectra, preference is given to those tissue types which are well supplied with blood, ie in which the ratio of the blood volume to the total tissue water is particularly high. A high capillary density is also important in order to achieve a rapid glucose exchange in the tissue compartments. On the one hand, the lip tissue should be mentioned, on the other hand, for example, the fingertips. In Fig. 2a, the skin spectra recorded with diffuse reflection measurement technology are one shown to each person. The absorption bands below 600 nm are mainly assigned to oxyhemoglobin, the intensities of which are proportional to the amount of blood.
In Fig. 2b ist der Einfluß einer unmittelbaren Wärmebeaufschlagung der Lippenhaut durch Auflage eines bei 42° thermostatisierten Sondenkörpers gezeigt (gezeigt sind die jeweiligen Differenzspektren einer Serie zum aufgenommenen Lippenspektrum nach 2 min. ) . Als Referenzspektrum wurde das nach 2 min erhaltene Hautspektrum herangezogen. Die Gleichgewichtseinstellung mit einer gesteigerten Durchblutung ist hiermit gezeigt. Außerdem wird vorzugsweise während der Messung der Auflagedruck der Meßsonde auf die Hautprobe wiederholbar gering gehalten, um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten.2b shows the influence of a direct heat application to the lip skin by placing a probe body thermostated at 42 ° (the respective difference spectra of a series of the recorded lip spectrum are shown after 2 minutes). The skin spectrum obtained after 2 min was used as the reference spectrum. The establishment of equilibrium with increased blood flow is hereby shown. In addition, the contact pressure of the measuring probe on the skin sample is preferably kept repeatably low during the measurement in order to obtain reproducible results.
Fig. 2c zeigt den Einfluß von starken Druckänderungen auf die Haut mittels einer faseroptischen Sonde, was die Bedeutung einer reproduzierbaren Sensorauflage zeigt.2c shows the influence of strong pressure changes on the skin by means of a fiber optic probe, which shows the importance of a reproducible sensor pad.
In Fig. 3 ist beispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtung 3 dargestellt, die zunächst ein Bestrahlungsgerät (hier IR-Spektrometer) aufweist, welches nicht im einzelnen dargestellt ist, die von diesem stammende IR-Strah- lung ist mit dem Bezugszeichen 4 angedeutet. Anstelle eines solchen IR-Spektrometers können auch andere Bestrahlungseinrichtungen eingesetzt werden, wie dies prinzipiell in Fig. 4 dargestellt ist. So können beispielsweise auch thermische Strahlungsquellen, LED 's oder Faserverstärker eingesetzt werden, als Spektralapparate können auch ein Interferometer , ein Monochromator, ein AOTF oder optische Filter verwendet werden, auch der Einsatz von Diodenlasern ist möglich, wobei dann auf den Spektralapparat verzichtet werden kann.A device 3 according to the invention is shown by way of example in FIG. 3, which initially has an irradiation device (here IR spectrometer), which is not shown in detail, the IR radiation originating from this is indicated by reference number 4. Instead of such an IR spectrometer, other radiation devices can also be used, as is shown in principle in FIG. 4. For example, thermal radiation sources, LEDs or fiber amplifiers can also be used; an interferometer, a monochromator, an AOTF or optical filter can also be used as spectral apparatus; the use of diode lasers is also possible, in which case the spectral apparatus can be dispensed with.
Optisch verbunden mit dem in Fig. 3 vorgesehenen IR-Spek- trometer ist eine Meßeinrichtung für eine Hautprobe 5, diese Meßeinrichtung besteht beim dargestellten Ausführungsbeispiel aus einem Rotationsellipsoidspiegel 6 mit weiteren Spiegeln 7, 8 und einer Linse 9, wobei die Strahlengänge dargestellt sind. Ferner sind am auf die Hautprobe 5 aufzusetzenden Bereich der Meßeinrichtung eine nicht dargestellte Heizeinrichtung sowie eine Einrichtung vorgesehen, die einen reproduzierbaren geringen Auflagedruck auf der Hautprobe gewährleistet. Eine solche Einrichtung ist z.B. in DE 42 42 083 AI beschrieben.A measuring device for a skin sample 5 is optically connected to the IR spectrometer provided in FIG. 3. In the exemplary embodiment shown, this measuring device consists of a rotating ellipsoid mirror 6 with further mirrors 7, 8 and a lens 9, the beam paths being shown. Furthermore, in the area of the measuring device to be placed on the skin sample 5, a heating device (not shown) and a device are provided which ensure a reproducible low contact pressure on the skin sample. Such a device is e.g. described in DE 42 42 083 AI.
Im rückwärtigen Bereich der Meßeinrichtung ist eine Detektoreinrichtung 10 vorgesehen, die die von der Hautprobe 5 reflektierte Strahlung auffängt. Diese Detektoreinrichtung 10 kann mit einer veränderbaren konzentri- sehen Blende oder Kreisscheibe, die nicht gezeigt sind, versehen werden, womit Strahlungsanteile aus bestimmten Raumwinkelbereichen zur Detektoreinrichtung gelangen, die unterschiedliche mittlere Gewebeeindringtiefen aufweisen. Die Detektoreinrichtung 10 ist mit einer Auswerteeinheit zur Ermittlung der Glucosekonzentration verbunden, die nicht dargestellt ist. Dabei ist diese Auswerteeinheit zusätzlich zur Bestimmung des Blutvolumens und des Stoffwechselzustandes der Hautprobe und zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration aus den Meßwerten eingerichtet.In the rear area of the measuring device, a detector device 10 is provided which collects the radiation reflected by the skin sample 5. This detector device 10 can be modified with a variable see aperture or circular disc, which are not shown, are provided, with which radiation components from certain solid angle regions reach the detector device which have different mean tissue penetration depths. The detector device 10 is connected to an evaluation unit for determining the glucose concentration, which is not shown. This evaluation unit is additionally set up to determine the blood volume and the metabolic state of the skin sample and to determine the blood glucose concentration from the measured values.
In Fig. 5 ist eine abgewandelte Vorrichtung dargestellt, wobei im wesentlichen nur die Meßeinrichtung anders gestaltet ist. Die Meßeinrichtung weist ein von der Strahlungsquelle (Pfeil 4) führendes optisches Faserbündel oder eine optische Faser 11 auf, die auf die Hautprobe 5 aufgesetzt wird. Die von der Hautprobe 5 diffus reflektierte Strahlung wird von einem weiteren Faserbündel 12 oder einer Faser teilweise aufgenommen und zur nicht dargestellten Detektoreinrichtung geleitet. Dabei sind die Faserbündel 11 und 12 in einem Winkel zueinander angeordnet, um möglichst viel reflektierte Strahlung aufzufangen. Für die zusätzliche Messung des Blutspektrums können auch einzelne optische Fasern berücksichtigt werden, die zu einem zweiten Spektralapparat führen. Natürlich ist offensichtlich, daß die Vorrichtung auch in anderer Weise gestaltet werden kann, Fig. 3, 4 und 5 zeigen nur bevorzugte Ausgestaltungen. 5 shows a modified device, essentially only the measuring device being designed differently. The measuring device has an optical fiber bundle or an optical fiber 11 leading from the radiation source (arrow 4), which is placed on the skin sample 5. The radiation diffusely reflected by the skin sample 5 is partially absorbed by a further fiber bundle 12 or a fiber and directed to the detector device (not shown). The fiber bundles 11 and 12 are arranged at an angle to one another in order to collect as much reflected radiation as possible. For the additional measurement of the blood spectrum, individual optical fibers can also be taken into account, which lead to a second spectral apparatus. Of course, it is obvious that the device can also be designed in a different way, FIGS. 3, 4 and 5 only show preferred configurations.

Claims

Ansprüche: Expectations:
1. Verfahren zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spektroskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zur Glucosemessung an der Hautprobe auch das Blutvolumen und der Stoffwechselzustand der Hautprobe gemessen und aufgrund dieser Meßwerte und der gemessenen Gewebeglucosekonzentration die Blutglucosekonzentration ermittelt wird.1. A method for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, in particular for glucose measurement, with the aid of the optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range, characterized in that, in addition to the glucose measurement on the skin sample, the blood volume and the metabolic state of the skin sample are also measured and the blood glucose concentration is determined on the basis of these measured values and the measured tissue glucose concentration.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Glucosemessung an der Hautprobe der Blutfluß in der Hautprobe erhöht wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the blood flow in the skin sample is increased for glucose measurement on the skin sample.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Blutfluß in der Hautprobe durch Wärmebeaufschlagung der Hautprobe erhöht wird.3. The method according to claim 2, characterized in that the blood flow in the skin sample is increased by applying heat to the skin sample.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß während der Messung die Hautprobe auf etwa konstanter erhöhter Temperatur gehalten wird.4. The method according to claim 3, characterized in that the skin sample is kept at an approximately constant elevated temperature during the measurement.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet, daß während der Messung der Auflagedruck auf die Hautprobe reproduzierbar gehalten wird.5. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that the contact pressure on the skin sample is kept reproducible during the measurement.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Messung des Stoffwechselzustandes der Hautprobe das Hautspektrum im sichtbaren, kurzwelligen oder langwelligen nahen Infrarotbereich mit Hilfe der optischen Spektroskopie gemessen und ausgewertet wird.6. The method according to one or more of claims 1 to 5, characterized in that for measuring the metabolic state of the skin sample, the skin spectrum in the visible, short-wave or long-wave near infrared range is measured and evaluated with the aid of optical spectroscopy.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Blutvolumenmessung multivariat oder durch die Wahl von wenigstens zwei Wellenlängen erfolgt.7. The method according to claim 6, characterized in that the blood volume measurement is multivariate or by the selection of at least two wavelengths.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet, daß in die Ermittlung der Blutglucosekonzentration auch invasive Blutkontrollmessungen einbezogen werden, die den Anteil der an Biomoleküle gebundenen Zucker berücksichtigen. 8. The method according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that invasive blood control measurements are also included in the determination of the blood glucose concentration, which take into account the proportion of sugar bound to biomolecules.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das bei vorangehenden Messungen ermittelte Blutgluco- seprofil bei der jeweiligen neuen Messung zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration berücksichtigt wird.9. The method according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that the blood glucose profile determined in previous measurements is taken into account in the respective new measurement for determining the blood glucose concentration.
10. Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spektroskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich mit einem Bestrahlungsgerät, einer mit diesem optisch verbundenen Meßeinrichtung für die Hautprobe und einem die von der Hautprobe reflektierte Strahlung auffangenden Detektoreinrichtung mit Auswerteeinheit zur Ermittlung der Glucosekonzentration, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinheit zusätzlich zur Bestimmung des Blutvolumens und des Stoffwechselzustandes der Hautprobe und zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration aus den Meßwerten eingerichtet ist.10. Device for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, in particular for glucose measurement, with the aid of the optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range with an irradiation device, an optically connected measuring device for the skin sample and one that is reflected from the skin sample Radiation-collecting detector device with evaluation unit for determining the glucose concentration, characterized in that the evaluation unit is additionally set up for determining the blood volume and the metabolic state of the skin sample and for determining the blood glucose concentration from the measured values.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung mit einer Heizeinrichtung zur Wärmebeaufschlagung der Hautprobe versehen ist. 11. The device according to claim 10, characterized in that the measuring device is provided with a heating device for applying heat to the skin sample.
12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung einen Rotationsellipsoidspiegel (6) zur Leitung der von der Hautprobe (5) reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung (10) aufweist.12. The apparatus of claim 10 or 11, characterized in that the measuring device has an ellipsoidal mirror (6) for guiding the radiation reflected from the skin sample (5) to the detector device (10).
13. Vorrichtung nach Anspruch 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Fläche des bestrahlten Bereiches der Hautprobe (5) einstellbar ausgebildet ist.13. The apparatus of claim 10, 11 or 12, characterized in that the area of the irradiated area of the skin sample (5) is adjustable.
14. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß Strahlungsanteile aus der Hautprobe (5) in bestimmten Raumwinkelbereichen innerhalb einer Sammeloptik durch Änderung wenigstens einer vor der Detektoreinrichtung (10) konzentrisch angeordneten Blende oder kreisförmigen Scheibe einstellbar auf die Detektoreinrichtung (10) abbildbar sind.14. The device according to one or more of claims 10 to 13, characterized in that radiation components from the skin sample (5) in certain solid angle ranges within a collection optics by changing at least one in front of the detector device (10) concentrically arranged diaphragm or circular disc adjustable to the detector device (10) can be mapped.
15. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung zur Bestrahlung der Hautprobe (5) und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung Glasfasern oder Glasfaserbündel (11,12) aufweist, die in einem Winkel oder parallel zueinander angeordnet sind.15. The apparatus according to claim 10 or 11, characterized in that the measuring device for irradiating the skin sample (5) and for transporting the reflected radiation to the detector device glass fibers or glass fiber bundles (11,12) has, which are arranged at an angle or parallel to each other.
16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Glasfasern oder Glasfaserbündel konzentrisch angeordnet sind.16. The apparatus according to claim 15, characterized in that the individual glass fibers or glass fiber bundles are arranged concentrically.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den Glasfasern oder den Glasfaserbündeln zur Bestrahlung der Hautprobe (5) und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung (10) jeweils ein Abstand vorgesehen ist. 17. The apparatus according to claim 16, characterized in that a distance is provided between the glass fibers or the glass fiber bundles for irradiating the skin sample (5) and for transporting the reflected radiation to the detector device (10).
PCT/EP2000/005445 1999-08-10 2000-06-14 Method and device for measuring blood fractions and clinical parameters in a non-invasive manner WO2001010294A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU56814/00A AU5681400A (en) 1999-08-10 2000-06-14 Method and device for measuring blood fractions and clinical parameters in a non-invasive manner

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937699.9 1999-08-10
DE1999137699 DE19937699C1 (en) 1999-08-10 1999-08-10 Method and device for non-invasive measurement of blood components and clinical parameters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001010294A1 true WO2001010294A1 (en) 2001-02-15

Family

ID=7917823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/005445 WO2001010294A1 (en) 1999-08-10 2000-06-14 Method and device for measuring blood fractions and clinical parameters in a non-invasive manner

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU5681400A (en)
DE (1) DE19937699C1 (en)
WO (1) WO2001010294A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7283242B2 (en) 2003-04-11 2007-10-16 Thornton Robert L Optical spectroscopy apparatus and method for measurement of analyte concentrations or other such species in a specimen employing a semiconductor laser-pumped, small-cavity fiber laser
US7633621B2 (en) 2003-04-11 2009-12-15 Thornton Robert L Method for measurement of analyte concentrations and semiconductor laser-pumped, small-cavity fiber lasers for such measurements and other applications

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4975581A (en) 1989-06-21 1990-12-04 University Of New Mexico Method of and apparatus for determining the similarity of a biological analyte from a model constructed from known biological fluids
US5068536A (en) 1989-01-19 1991-11-26 Futrex, Inc. Method for providing custom calibration for near infrared instruments for measurement of blood glucose
WO1993012712A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-08 Vivascan Corporation Blood constituent determination based on differential spectral analysis
WO1993017621A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-16 Wong Jacob Y Blood chemistry measurement by stimulated infrared emission
EP0586025A2 (en) 1992-07-06 1994-03-09 Robinson, Mark R. Reliable noninvasive measurement of blood gases
DE4242083A1 (en) 1992-12-14 1994-06-16 Marbach Hermann Dipl Ing Sensor device for measuring IR radiation reaction with human skin - has sensor element supported by mechanical or pneumatic spring for maintaining constant contact pressure against skin
EP0623308A1 (en) * 1993-05-07 1994-11-09 Diasense, Inc. Method for non-invasive measurement of concentration of constituents in blood
DE19518511A1 (en) * 1994-05-20 1995-11-23 Hermann Dipl Ing Kuenst Non-invasive, transcutaneous measurement of substances in blood
EP0903571A2 (en) * 1997-09-19 1999-03-24 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus and method for determining the concentration of specific substances
WO2000001295A1 (en) * 1998-07-07 2000-01-13 Lightouch Medical, Inc. Tissue modulation process for quantitative noninvasive in vivo spectroscopic analysis of tissues

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4212007B2 (en) * 1996-11-26 2009-01-21 パナソニック電工株式会社 Blood component concentration analyzer

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5068536A (en) 1989-01-19 1991-11-26 Futrex, Inc. Method for providing custom calibration for near infrared instruments for measurement of blood glucose
US4975581A (en) 1989-06-21 1990-12-04 University Of New Mexico Method of and apparatus for determining the similarity of a biological analyte from a model constructed from known biological fluids
WO1993012712A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-08 Vivascan Corporation Blood constituent determination based on differential spectral analysis
WO1993017621A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-16 Wong Jacob Y Blood chemistry measurement by stimulated infrared emission
EP0586025A2 (en) 1992-07-06 1994-03-09 Robinson, Mark R. Reliable noninvasive measurement of blood gases
DE4242083A1 (en) 1992-12-14 1994-06-16 Marbach Hermann Dipl Ing Sensor device for measuring IR radiation reaction with human skin - has sensor element supported by mechanical or pneumatic spring for maintaining constant contact pressure against skin
EP0623308A1 (en) * 1993-05-07 1994-11-09 Diasense, Inc. Method for non-invasive measurement of concentration of constituents in blood
DE19518511A1 (en) * 1994-05-20 1995-11-23 Hermann Dipl Ing Kuenst Non-invasive, transcutaneous measurement of substances in blood
EP0903571A2 (en) * 1997-09-19 1999-03-24 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus and method for determining the concentration of specific substances
WO2000001295A1 (en) * 1998-07-07 2000-01-13 Lightouch Medical, Inc. Tissue modulation process for quantitative noninvasive in vivo spectroscopic analysis of tissues

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7283242B2 (en) 2003-04-11 2007-10-16 Thornton Robert L Optical spectroscopy apparatus and method for measurement of analyte concentrations or other such species in a specimen employing a semiconductor laser-pumped, small-cavity fiber laser
US7633621B2 (en) 2003-04-11 2009-12-15 Thornton Robert L Method for measurement of analyte concentrations and semiconductor laser-pumped, small-cavity fiber lasers for such measurements and other applications

Also Published As

Publication number Publication date
DE19937699C1 (en) 2001-11-22
AU5681400A (en) 2001-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69632320T2 (en) ANALYSIS OF BLOOD COMPONENTS CONTROLLED BY ACTIVE IMPULSES
EP2584956B1 (en) Device and method for recognising and monitoring physiological blood values
US6615061B1 (en) Optical sensor having a selectable sampling distance for determination of analytes
DE102006036920B3 (en) Measuring glucose concentration in pulsating blood involves determining concentration in first measurement cycle, repeating, measuring transmission, scattering for near infrared wavelengths, computing indicator value, comparing with table
EP1130998B1 (en) Device for non-invasively detecting the oxygen metabolism in tissues
Yamakoshi et al. Pulse glucometry: a new approach for noninvasive blood glucose measurement using instantaneous differential near-infrared spectrophotometry
DE10311452B4 (en) Analysis system for the reagent-free determination of the concentration of an analyte in living tissue
DE69333456T2 (en) SYSTEM METHOD FOR NON-INVASIVE MONITORING OF HEMATOCRIT VALUE
US6741876B1 (en) Method for determination of analytes using NIR, adjacent visible spectrum and discrete NIR wavelenths
US6049727A (en) Implantable sensor and system for in vivo measurement and control of fluid constituent levels
Koschinsky et al. Sensors for glucose monitoring: technical and clinical aspects
US5377674A (en) Method for non-invasive and in-vitro hemoglobin concentration measurement
DE69737363T2 (en) MONITORING OF TISSUE INGREDIENTS BY INFRARED RADIATION
US5361758A (en) Method and device for measuring concentration levels of blood constituents non-invasively
DE60031427T2 (en) METHOD FOR CALIBRATING A SPECTROSCOPY DEVICE
EP0707826A1 (en) Method and device for determining glucose in biologic medium
CA2383725A1 (en) Method for determination of analytes using nir, adjacent visible spectrum and discrete nir wavelengths
Poddar et al. Non-invasive glucose monitoring techniques: A review and current trends
DE4242083C2 (en) Sensor device for reproducible, non-invasive measurement of blood glucose
EP1182968A1 (en) Method and device for measuring the degree of organization of water in human and animal bodies
Liu et al. Next step of non-invasive glucose monitor by NIR technique from the well controlled measuring condition and results
DE19937699C1 (en) Method and device for non-invasive measurement of blood components and clinical parameters
DE202007019341U1 (en) Device for non-invasive measurement of blood sugar
DE19629342C2 (en) Method and arrangement for the non-invasive, transcutaneous determination of substance concentrations in body tissues
Olesberg et al. In vivo near-infrared spectroscopy of rat skin tissue with varying blood glucose levels

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AU BA BB BG BR CA CN CU CZ EE GD GE HR HU ID IL IN IS JP KP KR LC LK LR LT LV MD MG MK MN MX NO NZ PL RO SG SI SK TR TT UA US UZ VN YU ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP