WO1999064409A2 - Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung Download PDF

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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to substituted benzothiepin-1, 1-dioxide derivatives, their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the object of the invention was to provide further compounds which have a therapeutically utilizable hypolipidemic effect.
  • the task was to find new compounds which, compared to the compounds described in the prior art, already result in a higher fecal excretion of galienic acid at a lower dosage.
  • a dosage reduction of the ED 20 o value by at least a factor of 5 compared to the compounds described in the prior art was particularly desirable.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl
  • R 2 H OH, NH 2l NH- (-C-C ⁇ ) alkyl
  • Sugar residue, duck sugar residue, tri sugar residue or tetra sugar residue is optionally substituted one or more times by a sugar protecting group
  • R 4 is methyl, ethyl, propyl, butyl
  • R 5 is methyl, ethyl, propyl, butyl
  • Preferred compounds of the formula I are those in which one or more radicals have the following meaning:
  • R 1 is ethyl, propyl, butyl;
  • R 2 H OH, NH 2 , NH- (-C-C 6 ) alkyl;
  • R 3 sugar residue, sugar residue, wherein the sugar residue or sugar residue, optionally substituted one or more times by a sugar protecting group
  • R 4 is methyl, ethyl, propyl, butyl
  • R a is methyl, ethyl, propyl, butyl
  • R 1 is ethyl, butyl
  • R sugar residue the sugar residue optionally being substituted one or more times by a sugar protecting group
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfonic and sulfuric acid, and organic acids, such as e.g.
  • the chlorine salt is used in a particularly preferred manner for medical purposes.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion also belong within the scope of the invention as useful intermediates for the production or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in-vitro applications.
  • physiologically functional derivative denotes any physiologically compatible derivative of a compound according to the invention, for example an ester which, when administered to a mammal, such as for example humans, is capable (directly or indirectly) of such a compound or an active one Metabolites to form from this.
  • prodrugs of the compounds according to the invention are prodrugs of the compounds according to the invention. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs may or may not be effective themselves.
  • the compounds of the invention may also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis or treatment of gallstones.
  • the amount of a compound of formula (I) required to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, for example the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration and the clinical condition of the patient .
  • the daily dose is in the range from 0.1 mg to 100 mg (typically from 0.1 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 0.1-10 mg / kg / day.
  • Tablets or capsules can contain, for example, from 0.01 to 100 mg, typically from 0.02 to 50 mg.
  • the aforementioned weight data relate to the weight of the benzothiepin ion derived from the salt.
  • the compounds of the formula (I) themselves can be used as the compound, but they are preferably one compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in the fact that the constituents are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral and peroral (eg sublingual) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the condition to be treated and on the type of the compound of formula (I) used in each case .
  • Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as, for example, capsules, capsules, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of the formula (I); as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises Step comprising contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) with a flavor, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and include glycerin or sucrose and gum arabic.
  • the invention further relates to both isomer mixtures of the formula I and the pure stereoisomers of the formula I, and also diastereomer mixtures of the formula I and the pure diastereomers.
  • the mixtures are separated in particular by a chromatographic route.
  • Sugar residues are understood to mean compounds which are derived from aldoses and ketoses having 3 to 7 carbon atoms and which can belong to the D or L series; this also includes amino sugar, sugar alcohols or sugar acids. Examples include glucose, mannose, fructose, galactose, ribose, erythrose, glyceraldehyde, sedoheptulose, glucosamine, galactosamine, glucuronic acid, galacturonic acid, gluconic acid, galactonic acid, mannonic acid, glucamine, 3-amino-1, 2-propanediol, glucaric acid and galactaric acid.
  • sugar residues are preferred:
  • sugar residues are particularly preferred:
  • Dizucker means saccharides that consist of two sugar units. Di-, tri-, or tetrasaccharides are formed by acetal-like binding of two or more sugars. The bonds can occur in the ⁇ or ⁇ form. Lactose, maltose and cellobiose may be mentioned as examples.
  • the substitution is preferably carried out on the hydrogen atom of an OH group of the sugar.
  • the following protective groups are essentially suitable for the hydroxyl groups of the sugars: benzyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, trityl, tert-butyldimethylsilyl, benzylidene, cyclohexylidene or isopropylidene protective groups.
  • the invention further relates to processes for the preparation of benzothiepin-1, 1-dioxide derivatives of the formula I:
  • a process for the preparation of the compounds of formula I characterized in that an amine of formula II, in which R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given for formula I, with a compound of formula III, in which R 3 and Z have the meanings given for formula I, with elimination of water, reacting them to give a compound of formula I and the compound of formula I obtained optionally in a physiologically tolerable salt or a physiologically transferred functional derivative.
  • the radical R 3 is a monosugar residue, this residue can optionally be extended stepwise to the dicugar residue, trizugar residue or tetrazugar residue even after binding to the amine of the formula II.
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts and physiologically functional derivatives represent ideal medicaments for the treatment of lipid metabolism disorders, in particular hyperlipidemia.
  • the compounds of the formula I are also suitable for influencing the serum cholesterol level and for the prevention and treatment of arteriosclerotic symptoms.
  • the compounds can also be used in combination with statins, e.g. Simvastatatin, Fluvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Lovastatin or Atorvastin can be administered.
  • statins e.g. Simvastatatin, Fluvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Lovastatin or Atorvastin can be administered.
  • the compounds according to the invention were tested biologically by determining the ED 20u excretion. This test examines the effect of the compounds according to the invention on the bile acid transport in the ileum and the fecal excretion of bile acids in the rat after oral administration twice a day. The diastereomer mixtures of the compounds were tested.
  • the solutions / suspensions were administered in a dose of 5 ml / kg per os. 2) Test conditions
  • mice Male Wistar rats (Kastengrund, Hoechst AG, weight range 250-350g) were in groups of 6 animals and from 10 days before the start of treatment (day 1) with an inverted day / night rhythm (4-. 6- dark, 16- - 4 05 bright) and received a standard feed mix (Altromin, Germany). Three days before the start of the experiment (day 0), the animals were divided into groups of 4 animals each.
  • the fecal excretion of 1 C-TCA was determined in burned aliquots of the faecal samples taken at 24 hour intervals, calculated as "cumulative percentage" of the administered activity and as% of the remaining activity (---- remaining activity, ie administered activity minus the activity already excreted).
  • the excretion of 14 C taurocholic acid was expressed as a percentage of the corresponding values of the control group (treated with vehicle).
  • the ED 2 oo ie the dose that increases the faecal excretion of 1 C taurocholic acid to 200% of the control group, is calculated by interpolation from a sigmoid or linear dose-response curve.
  • the calculated ED 20 o corresponds to a dose that doubles the faecal excretion of bile acids. 5) results
  • Table 1 shows measured values of the ED 20 o excretion. Table 1 :

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Benzothiepin-1,1-dioxidderivate und deren Säureadditionssalze. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin R?1, R2, R3, R4, R5¿, und Z die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Hypolipidämika.

Description

Beschreibung
Benzothiepin-1 ,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft substituierte Benzothiepin-1 ,1-dioxidderivate, deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits Benzothiepin-1 ,1-dioxidderivate sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie beschrieben worden [vgl. PCT Anmeldung Nr. PCT/US97/04076, Veröffentlichungs- Nr. WO 97/33882].
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen, bereits bei einer niedrigeren Dosierung eine höhere fäkale Galiensäureauscheidung bewirken. Eine Dosierungsreduzierung des ED20o Wertes um mindestens den Faktor 5 gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen war besonders wünschenswert.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R2 H, OH, NH2l NH-(Cι-Cβ)-Alkyl;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, wobei der
Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe;
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Z -(C=O)n-Co-Ci6-Alkyl-, -(C=O)n-C0-Cι6-Alkyl-NH-,
-(C=O)n-C0-Ci6-Alkyl-O-, -(C=0)„-Cι-Cιβ-Alkyl-(C=0)mι eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1 ;
m 0 oder 1 ;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Ethyl, Propyl, Butyl; R2 H, OH, NH2, NH-(Cι-C6)-Alkyl;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, wobei der Zuckerrest oder Dizuckerrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe;
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Ra Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Figure imgf000005_0001
-(C=O)n-Co-C16-Alkyl-NH-, -(C=O)n-Co-Ci6-Alkyl-O-,-(C=O)n-Cι-Ci6-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1 ;
m 0 oder 1 ;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Ethyl, Butyl;
,2
R' OH;
>3
R Zuckerrest, wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker-Schutzgruppe; R4 Methyl;
R5 Methyl;
Z -(C=O)-C0-C4-Alkyl, eine kovalente Bindung;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor- , Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe bzw. zur Behandlung von Gallensteinen.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Benzothiepin-Ions. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z.B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Isomerengemische der Formel I, als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereomere. Die Trennung der Gemische erfolgt insbesonders auf chromatographischem Weg.
Bevorzugt sind racemische als auch enantiomerenreine Verbindungen der Formel I mit folgender Struktur:
Figure imgf000010_0001
Unter Zuckerresten werden Verbindungen verstanden, die sich von Aldosen und Ketosen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ableiten, die der D- oder L-Reihe angehören können; dazu gehören auch Aminozucker, Zuckeralkohole oder Zuckersäuren. Beispielhaft seien genannt Glucose, Mannose, Fructose, Galaktose, Ribose, Erythrose, Glycerinaldehyd, Sedoheptulose, Glucosamin, Galaktosamin, Glucuronsäure, Galakturonsäure, Gluconsäure, Galaktonsäure, Mannonsäure, Glucamin, 3-Amino-1 ,2-propandiol, Glucarsäure und Galaktarsäure.
Bevorzugt sind die Zuckerreste:
Figure imgf000010_0002
Besonders bevorzugt sind die Zuckerreste:
Figure imgf000010_0003
Mit Dizucker sind Saccharide gemeint, die aus zwei Zuckereinheiten bestehen. Di-, Tri-, oder Tetrasaccharide entstehen durch acetalartige Bindung von 2 oder mehreren Zuckern. Die Bindungen können dabei in der α- oder ß-Form auftreten. Beispielhaft seien genannt Laktose, Maltose und Cellobiose.
Wenn der Zucker substituiert ist, so erfolgt die Substitution bevorzugt am Wasserstoffatom einer OH-Gruppe des Zuckers.
Für die Hydroxygruppen der Zucker kommen im wesentlichen folgende Schutzgruppen in Frage: Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyl-, Trityl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Benzyliden-, Cyclohexyliden- oder Isopropylidenschutzgruppen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Benzothiepin-1 ,1- dioxidderivate der Formel I:
Figure imgf000011_0001
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel II, in der R1, R2, R4 und R5 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III, in der R3 und Z die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, unter Wasserabspaltung zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliche Salz oder ein physiologisch funktionelles Derivat überführt. Wenn es sich bei dem Rest R3 um einen Monozuckerest handelt, kann dieser Rest gegebenenfalls auch noch nach der Bindung an das Amin der Formel II stufenweise zum Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest verlängert werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch in Kombination mit Statinen, wie z.B. Simvastatatin, Fluvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Lovastatin oder Atorvastin verabreicht werden. Folgende Befunde belegen die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die biologische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch Ermittlung der ED20u Ausscheidung. Diese Prüfung untersucht die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Gallensäurentransport im lleum und die fäkale Ausscheidung von Gallensäuren bei der Ratte nach oraler Verabreichung zweimal täglich. Es wurden die Diastereomerengemische der Verbindungen geprüft.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
1 ) Zubereitung der Test- und Referenzsubstanzen
Zur Formulierung einer wässerigen Lösung diente folgende Rezeptur: Die Substanzen wurden in adäquatem Volumen einer Solutol (=Polyethylenglykol 600 Hydroxystearat; BASF, Ludwigshafen, Deutschland; Chargennr. 1763) enthaltenden wässrigen Lösung gelöst, so daß eine Endkonzentration von 5% Solutol in der wässerigen Lösung vorliegt. Die Lösungen/Suspensionen wurden in einer Dosierung von 5ml/kg per os verabreicht. 2) Versuchsbedingungen
Männliche Wistar Ratten (Kastengrund, Hoechst AG, Gewichtsbereich 250-350g) wurden in Gruppen zu jeweils 6 Tieren und ab 10 Tagen vor Behandlungsbeginn (Tag 1 ) bei einem umgekehrten Tag/Nacht Rhythmus (4-. 6- dunkel, 16- - 405 hell) gehalten und erhielten eine Standard Futtermischung (Altromin, Lage, Deutschland). Drei Tage vor Versuchsbeginn (Tag 0) wurden die Tiere in Gruppen mit jeweils 4 Tieren eingeteilt.
Einteilung der Tiere in Behandlungsgruppen:
Figure imgf000013_0001
gelöst/suspendiert in 5% Solutol HS 15/0,4% Stärkeschleim
3) Versuchsablauf
Nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung von 5 μCi C-Taurocholat pro Ratte (Tag 0)wurden die Träger- oder Testsububstanzen um 7- -8- und um 15- - 16— des folgenden Tages (Tag 1 ) gegeben (Behandlung für einen Tag). Kotproben für die Analyse von 14C-Taurocholat wurden alle 24 Stunden direkt nach der Verabreichung der morgendlichen Dosis genommen. Die Fäzes wurden gewogen, bei -18°C gelagert und später in 100 ml Aqua demineralisata suspendiert und homogenisiert (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, IKA-Werk). Aliquote Teile (0,5 g) wurden gewogen und auf Verbrennungshütchen (Combusto Cones, Canberra Packard) in einer Verbrennungsapparatur (Tri Carb® 307 combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt am Main, Deutschland) verbrannt. Das entstandene 1 CO2 wurde mit Carbo-Sorb® (Canberra Packard) absorbiert. Die folgenden C Radioaktivitätsmessungen wurden nach Zugabe des Szintillators (Perma-Fluor complete scintillation cocktail Nr. 6013187, Packard) zu den Proben mit Hilfe der Flüssigszintillationszählung (LSC) bestimmt. Die fäkale Ausscheidung von 14C- Taurocholsäure wurde als kumulative und/oder prozentuale Restradioaktivität berechnet (siehe unten).
4) Beobachtungen und Messungen
Die fäkale Ausscheidung von 1 C-TCA wurde in verbrannten aliquoten Teilen der in 24 Stunden-Intervallen genommenen Kotproben bestimmt, als "kumulativer Prozentsatz" der verabreichten Aktivität berechnet und als % der Restaktivität (----verbleibende Aktivität, d.h. verabreichte Aktivität abzüglich der bereits ausgeschiedenen Aktivität) ausgedrückt. Für die Berechnung der Dosis-Wirkungs- Kurven wurde die Ausscheidung von 14C Taurocholsäure als Prozentanteil der entsprechenden Werte der Kontrollgruppe (behandelt mit Trägersubstanz) ausgedrückt. Die ED2oo, d.h. die Dosis, die die fäkale Ausscheidung von 1 C Taurocholsäure auf 200% der Kontrollgruppe steigert, wird durch Interpolation aus einer sigmoiden oder linearen Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet. Die kalkulierte ED20o entspricht einer Dosis, die die fäkale Ausscheidung von Gallensäuren verdoppelt. 5) Ergebnisse
Tabelle 1 zeigt Meßwerte der ED20o Ausscheidung. Tabelle 1 :
Figure imgf000015_0001
6) Diskussion
Aus den Meßdaten ist abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen eine um den Faktor 20 bis 100 bessere Wirkung aufweisen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken. Beispiel 1
Figure imgf000016_0001
C3oH44N2O9S (608.76). MS (M + H)+ = 609.3
Beispiel 2
Figure imgf000016_0002
C40H-54N2O14S (818.40), MS (M + H)+ = 819.3 Beispiel 3
Figure imgf000017_0001
CasHssNaOgS (693.91 ). MS (M + H)+ = 694.4
Beispiel 4
Figure imgf000017_0002
C37H59N3O9S (721.96). MS (M + H)+ = 722.3 Beispiel 5
Figure imgf000018_0001
C41H65N3θ10S (792.05). MS (M + H)+ = 792.5
Beispiel 6
Figure imgf000018_0002
C42H58N2Oι4S (846.97), MS (M + H)+ = 847.4
Beispiel 7
Figure imgf000019_0001
7a 7b
C32H48N2O9S (636.80). MS (M + H)+ = 637.4
Beispiel 8
Figure imgf000019_0002
C45H63N3Oi5S (918.06). MS (M + H)+ = 918.6 Beispiel 9
Figure imgf000020_0001
C35H53N3O10S (707.88). MS (M + H)+ = 708.4
Beispiel 10
Figure imgf000020_0002
C47H67N3Oι5S (946.12). MS (M + H)+ = 946.5 Vergleichsbeispiele aus PCT/US97/04076:
Vergleichsbeispiel 1
Figure imgf000021_0001
1b
1a
Vergleichsbeispiel 2
Figure imgf000021_0002
Vergleichsbeispiel 3
Figure imgf000021_0003
Die Beispiele bzw. Vergleichsbeispiele wurden wie folgt hergestellt (bei den Darstellungen wird nur die Synthese der a-Diastereomeren gezeigt):
Formelschema 1
Figure imgf000022_0001
4a
Formelschema 2
Figure imgf000023_0001
9a
Figure imgf000023_0002
11a
Formelschema 3
Figure imgf000023_0003
OAc OAc
Figure imgf000023_0004
15a Synthese von Verbindung 3 als Diastereomerengemisch:
300 mg (0.69mmol) 1a/b (Herstellung analog PCT/ US 97/ 04076) und 700 mg (1.7 mmol) Penta- O- acetyl- D- gluconsäure (Org. Synth. Band 5, 887) werden in 10 ml DMF (Dimethylformamid) gelöst. Nacheinander werden dazu 700 mg (2.1 mmol) TOTU (Fluka), 250 mg (1.7 mmol) Oxim ( Hydroxyimino-cyanessigsäure- ethylester; Fluka) und 0.7 ml (5.5 mmol) NEM (4- Ethyl- morpholin) zugegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (Ethylacetat/ n-Heptan 2:1 ) gereinigt und man erhält 502 mg (88%) 3a/b als amorpher Feststoff. DC (Ethylacetat/ n-Heptan 2:1 ) RF= 0.3. Das Produkt 3a/b hat die gleiche Retention wie das Edukt 1a/b, färbt allerdings mit 2 M Schwefelsäure unterschiedlich. C40H54N2Oι4S (818.40), MS (M + H)+ = 819.3.
Synthese von Verbindung 4 als Diastereomerengemisch:
455 mg (0.55 mmol) 3a/b werden in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0.3 ml einer methanolischen 1 M Natriummethanolat- Lösung läßt man eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit methanolischer HCI- Lösung neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/ 5/ 1 ) gereinigt und man erhält 280 mg (83%) 4a/b als amorpher Feststoff. DC (Methylenchorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/ 5/ 1). Rf = 0.2. C3oH44N2O9S (608.76). MS (M + H)+ = 609.3.
Synthese von Verbindung 11 als Diastereomerengemisch:
77 mg (0.013 mmol) 9a/b (Herstellung analog PCT/ US 97/ 04076) werden in 4 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 150 mg (0.082 mmol) 10 (Glucamin, Fluka) wird zwei Stunden auf 80°C erwärmt. Danach wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatografie (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/ 5/ 1 ) gereinigt und man erhält 55 mg (61 %) 11a/b als amorphen Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/ 5/ 1 ). Rf = 0.3. CasHssNaOgS (693.91 ). MS (M + H)+ = 694.4.
Synthese von Verbindung 14:
8.0 g (18.8 mmol) 12 (Penta-O-acetyl-D-gluconsäurechlorid; Org. Synth. Band 5, 887) werden zu einer Suspension von 8.0 g (40 mmol) 13 (Fluka) in 150 ml wasserfreiem DMF zugegeben. Diese Suspension wird 20 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Anschließend werden 500 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wird nochmals mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Ausbeute 9.5 g (86%) 14 als farbloses Öl. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/10/ 3). Rf= 0.8. C27H43NO13 (589.64). MS (M + H)+ = 590.4.
Synthese von Verbindung 15 als Diastereomerengemisch:
200 mg (0.34 mmol) 14, 78 mg (0.18 mmol) 1a/b, 240 mg TOTU, 80 mg Oxi und 0.3 ml NEM werden in 4 ml DMF analog der Vorschrift für Verbindung 4 umgesetzt. Nach Flashchromatographie (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/ 5/ 1 ) erhält man 47 mg (33%, über zwei Stufen) 15a/b als amorpher Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/ 5/ 1 ). Rf = 0.2. C ιH65N3Oι0S (792.05). MS (M + H)+ = 792.5.

Claims

Patentansprüche:
Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000026_0001
worin bedeuten
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R2 H, OH, NH2, NH-(Cι-Cβ)-Alkyl;
RJ Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, , wobei der Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe;
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Rb Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
-(C=O)n-Co-C16-Alkyl-, -(C=O)n-Co-C16-Alkyl-NH-, -(C=O)n-C0-Ci6-Alkyl-O-, -(C=O)n-C1-Cι6-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung;
0 oder 1 ; m 0 oder 1 ;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, das einer oder mehrere der Reste die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Ethyl, Propyl, Butyl;
R2 H, OH, NH2, NH^d-CeJ-Alkyl;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, wobei der Zuckerrest oder Dizuckerrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe;
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Z _(c=O)n-Co-C16-Alkyl-, -(C=O)n-Co-Cι6-Alkyl-NH-,
-(C=O)n-Co-Ci6-Alkyl-O-,-(C=O)n-C1-Ci6-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1 ;
m 0 oder 1 ;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Ethyl, Butyl;
R2 OH;
R3 Zuckerrest, wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker-Schutzgruppe;
R4 Methyl;
R5 Methyl;
Z -(C=O)-C0-C4-Alkyl, eine kovalente Bindung;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindung der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die folgende Struktur besitzt
Figure imgf000028_0001
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verbindung der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die folgende Struktur besitzt
Figure imgf000029_0001
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Formelschema
Figure imgf000029_0002
ein Amin der Formel II, in der R1, R2, R4 und R5 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III, in der R3 und Z die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, unter Wasserabspaltung zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliche Salz oder ein physiologisch funktionelles Derivat überführt.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und ein oder mehrere Statine.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung oder Prophylaxe von Gallensteinen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Gallensteinen.
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