WO1999049906A1 - Biologically degradable cement exhibiting improved properties - Google Patents

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WO1999049906A1
WO1999049906A1 PCT/EP1999/001738 EP9901738W WO9949906A1 WO 1999049906 A1 WO1999049906 A1 WO 1999049906A1 EP 9901738 W EP9901738 W EP 9901738W WO 9949906 A1 WO9949906 A1 WO 9949906A1
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WO
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tcp
mixture according
hpo
cahpo
phosphate
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PCT/EP1999/001738
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German (de)
French (fr)
Inventor
Robert Wenz
Ferdinand Clemens Maria Driessens
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials

Definitions

  • the invention relates to biodegradable calcium phosphate cements, in particular mixtures of calcium phosphate-containing powders of different stoichiometric compositions with improved properties.
  • the mixtures according to the invention all contain tricalcium phosphate (TCP) and one or more other phosphate-containing inorganic compounds in different compositions, the TCP fraction being in a well-defined particle size range.
  • TCP tricalcium phosphate
  • Naturally occurring bone material consists of calcium phosphate with a hydroxyapatite structure.
  • the composition of bone minerals does not correspond to the ideal stoichiometric composition of crystalline hydroxyapatite (Ca ⁇ o (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), but usually has a non-stoichiometric composition, which is due to the incorporation of other anions such as carbonate or Hydrogen phosphate instead of orthophosphate but also caused by other cations such as sodium, potassium or magnesium instead of calcium.
  • Biodegradable calcium phosphate cements are attracting increasing interest in traumatology and orthopedics due to the limited availability of autogenous bone and the problem of bioburden with allogeneic bone.
  • a disadvantage of many available synthetic bone substitutes based on calcium and phosphorus is essentially seen in the fact that they are not degradable.
  • TCP tricalcium phosphate
  • DCP dicalcium phosphate
  • TTCP tetracalcium phosphate
  • Such cements are known for example from US 4,518,430, US 4,612,053, US 4,678,355, US 4,880,610, US 5,053,212, US 5,152,836, US 5,605,713, EP 0416 761, EP 0 543 765, EP 0664 133 or of WO 96/36562.
  • a cement is also known from the prior art, consisting of .alpha.-TCP and .beta.-TCP and a small amount of precipitated serving as a seed - 3 -
  • the initially paste-like mixture is hardened by interlocking the crystals of calcium-deficient hydroxyapatite that precipitate during the setting process.
  • the properties of the known hydroxyapatites or calcium phosphate cements in particular their physiological acceptance, the required bioresorbability and ability to be replaced by newly generated natural bone tissue or stimulation of their growth, as well as some of their physical properties, such as, for example, B. compression strength and curing times depend on the more or less pronounced degree of crystallization, the particle size and the porosity that can be achieved in the manufacture.
  • the present invention provides such cements with special properties.
  • the problem underlying the invention was in particular whether new cements with improved properties can be obtained by varying the grinding or the particle size of a TCP mixture together with admixtures of other inorganic phosphate compounds.
  • the present invention thus relates to a mixture of powders which is suitable for the production of resorbable calcium phosphate cements and, in addition to tricalcium phosphate (TCP), contains at least one other phosphate-containing inorganic compound which is characterized in that the TCP particles have the following particle size distribution: 30 - 90%: 0.1 - 40 ⁇ m and 10 - 70%: 40 - 300 ⁇ m.
  • TCP tricalcium phosphate
  • the mixtures according to the invention must always contain TCP.
  • TCP mainly occurs in two different crystal modifications ⁇ and ⁇ .
  • the mixtures contain ⁇ -TCP, with up to 60% ⁇ -TCP being admixed.
  • the invention thus relates to a mixture in which TCP is 40 to 100% in the ⁇ -form ( ⁇ -TCP) and 0 to 60% in the ⁇ -form ( ⁇ -TCP). If one speaks of TCP in the preceding or in the following, this mixture of ⁇ - and ß-TCP is always understood by definition.
  • the invention relates in particular to mixtures in which 30 to 70% of the TCP particles have a particle size between 0.1 to 7 ⁇ m.
  • the invention also relates to mixtures in which 10 to 60% of the TCP particles have a particle size between 40 to 100 ⁇ m. - 5 -
  • Corresponding mixtures which have the following particle size distribution of the TCP particles are particularly preferred: 30-50%: 1-7 ⁇ m 20-40%: 7-40 ⁇ m and 10-50%: 40-100 ⁇ m.
  • the size and property of the remaining phosphate-containing compounds play a role in the mixture.
  • at least 50% of these non-TCP particles should have a size between 10 and 100 ⁇ m. In general, these particles must not be too fine but not too coarse.
  • the proportion of these non-TCP connections in the mixtures according to the invention is 1-85%, preferably 5 to 60%.
  • Suitable compounds that can be added to TCP are generally all inorganic compounds that contain calcium and phosphate. Particularly suitable compounds are disclosed in EP 543 765. The compounds selected from the following group are preferred: Ca (H 2 PO 4 ) 2 H 2 O, CaHPO 4 , CaHPO 4 - * 2H 2 O, Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 - 5H 2 O, Ca 9 (HPO 4 ) (PO 4 ) 5 OH, Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 , carbonate-containing apatite, CaCO 3 , Ca (OH) 2 , MgHPO -3H 2 O, Mg 3 (PO 4 ) 2 , CaNaPO 4 , Cai ⁇ Na (PO 4 ) 2 , CaKPO 4 , Ca 2 PO 4 Cl, Ca 2 NaK (PO 4 ) 2 , Ca 10 (PO 4 ) 6 Cl 2 , ZnHPO 4 -4H 2 O and Zn 3 (PO 4 ) 2 ,
  • TCP 70-99% Ca ⁇ 0 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaCO 3 : 10-20%; - 6 -
  • TCP 70-99% Ca 8 (HPO 4) 2 (PO 4) 4 ⁇ 5H 2 O: 1-10%, CaCO 3: 10-20%;
  • TCP 40-99% Ca ⁇ 0 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaHPO 4 : 1-50%;
  • TCP 40-99% Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 "5H 2 O: 1-10%, CaHPO 4 : 1-50%;
  • TCP 20-99% Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaHPO 4 : 1-50%,
  • the mixtures according to the present invention may also contain known curing accelerators. Disodium hydrogen phosphate is preferred.
  • the TCP-containing biocements of the present invention are particularly advantageous if the magnesium content in the starting materials is not more than about 0.13% and the sodium content is not more than about 0.2%.
  • antibiotics z. B from the aminoglycoside series such as gentamicin, or cefazolin, clindamycin palmitate, in particular clindamycin phosphate or disinfectant to avoid germ colonization during implantation.
  • antibiotics / disinfectants are not only mixed into the cements, but also eluted from them.
  • the mixing in of antibiotics / disinfectants should not adversely affect the mechanical properties or the processing properties of the cements, for example with regard to the curing times, in accordance with the intended application.
  • disinfectants are acridines, especially biguanides such as chlorhexidine and here again especially Polyhexanidum (Lavasept ®), are suitable. Furthermore, through the interference and progressive release of antibiotics and / or disinfectants from resorbable calcium phosphate cements, this biomaterial, after surgical debridement, can be implanted in areas at risk of infection. Furthermore, the treatment of osteomyelitis, which is characterized by chronic infection and bone necrosis, is facilitated because the osteomyelitis can possibly be remedied by a one-sided operation.
  • resorbable biocements e.g. increase the cellular activity of the bone surrounding the cement, in the sense of an increased resorption of the cement and replacement thereof by the body's own bone or formation of a composite of the body's own bone and non-resorbed portions of the cement or active substances in the sense of chemotherapeutic agents, which loosen a stabilizing cement seal prevent after tumor resection by nearby tumor cells.
  • suitable pharmaceutical active ingredients are growth factors, such as FGF (Fibroblast Growth Factor), BMP (Bone Morphogenetic Protein) or TGF-ß (Tissue Growth Factor) or other active ingredients such as prostaglandins or substances that influence prostaglandin metabolism, active substances that interact with the metabolism the thyroid or parathyroid glands interact or also chemotherapeutic agents, such as Metothrexate.
  • growth factors such as FGF (Fibroblast Growth Factor), BMP (Bone Morphogenetic Protein) or TGF-ß (Tissue Growth Factor)
  • active ingredients such as prostaglandins or substances that influence prostaglandin metabolism, active substances that interact with the metabolism the thyroid or parathyroid glands interact or also chemotherapeutic agents, such as Metothrexate.
  • the invention thus also relates to mixtures which additionally contain one or more active pharmaceutical ingredients or one or more disinfectants. - 8th -
  • the mixtures according to the invention must be mixed with an aqueous liquid, so that apatite structures or apatite-like masses set or form in accordance with the reaction equation mentioned at the beginning.
  • advantageous properties are obtained after the powder mixtures have been mixed with the aqueous liquids. These properties are characterized in that the paste obtained after the solid and liquid phase have been mixed enables certain processing options, such as modeling and injectability, in specific time intervals in a temperature-dependent manner.
  • aqueous liquids such.
  • physiological saline body fluids such as blood or serum, or aqueous buffers in question.
  • the additives such as pharmacological active substances or hardening accelerators, can not only be added to the TCP powder, but can also be added to the biocement to be mixed in aqueous solution. This is then available as a creamy suspension or paste and can be easily inserted into the intended locations or defective bone structures.
  • the invention thus also relates to a corresponding mixture in the form of an aqueous solution, paste or suspension and its use for the production of biodegradable implantable synthetic bone materials.
  • the mixed and setting mixtures according to the invention are distinguished in particular by a desired compression strength of 30 MPa and more, which, depending on the composition of the mixture according to the invention, is achieved after only very short curing times between two and ten, preferably between three and six hours, while in the prior art
  • curing times of 15 to 30 hours are the rule and the strength only slightly exceeds 30 MPa.
  • compression strengths of 40 to 50 MPa can even be achieved with the mixtures according to the invention.
  • Fig. 1 Antibiotic elution from biocement D batches:
  • Paragraphs I to V correspond to the identically labeled curves in the figure.
  • Fig. 2 Gentamicin release from H, B, F, .D cement release in ⁇ g
  • Example 1 ⁇ -TCP was produced by a firing process at 1350 ° C. for 4 hours and then cooling in room air, a 2: 1 molar mixture of CaHPO 4 and CaCO 3 .
  • the reaction product obtained contained less than 10% ⁇ -TCP.
  • the ⁇ -TCP was ground, sieved and mixed in such a way that about 50% had a particle size between 0.1 and 7 ⁇ m, about 25% between 7 and 25 ⁇ m and a further 25% between 25 and 80 ⁇ m.
  • the OCP was produced according to the method of LeGeros (Calzif. Tiss. Int. 37 (1985) 194-197).
  • Biozement H mixture of ⁇ -TCP and PHA
  • Biocement F mixture of ⁇ -TCP, DCP and PHA
  • Biocement D mixture of ⁇ -TCP, DCP, CaCO 3 and PHA
  • Bio-cement H-OCP Mixture of ⁇ -TCP and OCP
  • Biozement F-OCP Mixture of ⁇ -TCP, DCP and OCP
  • Biozement D-OCP Mixture of ⁇ -TCP, DCP, CaCO 3 and OCP
  • the numbers of the mixing ratios are in grams.
  • the liquid used to mix the powders is a 4% solution of Na 2 HPO 4 in water.
  • the liquid / powder ratio is 0.30 ml / g powder. - 11 -
  • the beginning (initial) hardening (t,) and the time to reach the final hardness (t f ) were determined at room temperature (20 ⁇ 1 ° C) and at 37 ⁇ 1 ° C according to ASTM standards using Gilmoore needles.
  • the compression strength was determined using a Lloyd type LR50K material testing machine after 1, 2, 4, 18 and 65 hours of immersion in Ringer's solution.
  • the reaction product was determined by means of X-ray diffractometry.
  • DCP is preferred in particular whose Ca / P ratio is> than 1.45.
  • Antibiotics / disinfectants in liquid preparation and as a solid were mixed into the cements obtained and the release behavior was determined.
  • a phosphate buffer according to Sörensen, pH 7.4 at 37 ° C was used as the elution solution.
  • Mixtures of cements with antibiotics / disinfectants were determined for their hardening properties based on ASTM standards. X-ray diffractometry showed that CaHPO 4 did not react in the cements F-OCP and D-OCP and that calcium-deficient-hydroxyapatite was formed despite the addition of OCP as a seed.
  • Biocement t (20 ° Q t, (37 ° Q t f (20 ° C t f (37 ° C) ⁇ -TCP 31 (1) 4.5 (0.25) 51 (1) 7 (0.5)
  • F-OCP 10 (0.5) 3.5 (0.25) 16.5 (1) 4.5 (0.25)
  • the results show that the problem underlying the invention has been solved.
  • the initial and final curing time is reduced by adding OCP and pHA compared to ⁇ -TCP (with 10% ß-TCP content).
  • the shift in the hardening kinetics towards shorter times is particularly pronounced at low temperatures, whereas the effect appears only very slightly at body temperature.
  • This is particularly advantageous for the processing properties of the cement obtained, because a sufficiently long processing time is guaranteed at room temperature, whereas the hardening at body temperature does not become too short and the cement introduced can therefore still be modeled. It can be seen from the data on the compressive strength of the bio-cements demonstrated here by way of example that the final strength is generally reached after 6 hours and that the bio-cements D and D-OCP achieve strengths of up to 50 MPa.
  • Example 3 The next task on which the invention is based, namely the mixing in and progressive release of active substances from the cements, for example an antibiotic for implant protection or for combating infection, is demonstrated below as being solved.
  • the release kinetics of the selected bio-cement D with different antibiotics as well as the release kinetics of different bio-cements with gentamicin are shown in Figures 1 and 2. - 13 -
  • the mixing of antibiotics / disinfectants does not adversely affect the hardening kinetics or the strength in relation to the desired effect of the antibiotic release.
  • biocement H, F and D with gentamicin sulfate powder at a liquid-powder ratio of 0.30 using Na 2 HPO 4 or gentamicin sulfate solution as a liquid at 37 ° C. are shown.
  • the stated strength values were determined after 20 hours.
  • the values tj and tf are measured in minutes and refer to the measurements with the Gilmoore needle.
  • the cohesion time (CT) was measured at room temperature and is given in minutes.
  • the percentage of ⁇ / ß-TCP is essentially determined by the percentage by weight of Mg and Na in the starting material. -14-
  • stamping is also influenced by the relative Ca / P ratio.
  • the following table provides an overview of the influence of Mg and Na on the phase composition of TCP:

Abstract

The invention relates to biologically degradable calcium phosphate cement, especially mixtures of powders which contain calcium phosphate and which are of a different stoichiometric composition, exhibiting improved properties. The inventive mixtures all contain tricalcium phosphate (TCP) and one or more other compounds which contain phosphate and which are of a different composition, whereby the TCP portion is available in a well-defined range of particle sizes.

Description

Bio-Zemente mit verbesserten Eigenschaften Bio-cements with improved properties
Die Erfindung betrifft biologisch abbaubare Calciumphosphat-Zemente, insbesondere Mischungen aus calciumphosphathaltigen Pulvern unterschiedlicher stöchiometrischer Zusammensetzung mit verbesserten Eigenschaften. Die erfmdungsgemäßen Mischungen enthalten alle Tricalciumphosphat (TCP) und eine oder mehrere andere phosphat- haltige anorganische Verbindungen in unterschiedlicher Zusammensetzung, wobei der TCP -Anteil in einem wohl definierten Partikelgrößenbereich vorliegt.The invention relates to biodegradable calcium phosphate cements, in particular mixtures of calcium phosphate-containing powders of different stoichiometric compositions with improved properties. The mixtures according to the invention all contain tricalcium phosphate (TCP) and one or more other phosphate-containing inorganic compounds in different compositions, the TCP fraction being in a well-defined particle size range.
Natürlich vorkommendes Knochenmaterial besteht aus Calciumphosphat von Hy- droxylapatit-Struktur. Die Zusammensetzung von Knochenmineralien entspricht dabei allerdings nicht der idealen stöchiometrischen Zusammensetzung von kristallinem Hydroxylapatit (Caιo(PO4)6(OH)2), sondern weist in der Regel eine nicht- stöchiometrische Zusammensetzung auf, die durch den Einbau von anderen Anionen wie Carbonat oder Hydrogenphosphat anstelle von Orthophosphat aber auch von anderen Kationen wie Natrium, Kalium oder Magnesium anstelle von Calcium verursacht wird.Naturally occurring bone material consists of calcium phosphate with a hydroxyapatite structure. The composition of bone minerals, however, does not correspond to the ideal stoichiometric composition of crystalline hydroxyapatite (Caιo (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), but usually has a non-stoichiometric composition, which is due to the incorporation of other anions such as carbonate or Hydrogen phosphate instead of orthophosphate but also caused by other cations such as sodium, potassium or magnesium instead of calcium.
Biologisch abbaubare Calzium-Phosphat-Zemente (CaP) stoßen auf ein immer größeres Interesse in der Traumatologie und der Orthopädie wegen der begrenzten Verfügbarkeit an autogenem Knochen und der Problematik der Bioburden mit allogenem Knochen. Ein Nachteil vieler verfügbaren auf Calzium und Phosphor basierenden synthetischen Knochenersatzstoffe wird im wesentlichen darin gesehen, daß diese nicht abbaubar sind.Biodegradable calcium phosphate cements (CaP) are attracting increasing interest in traumatology and orthopedics due to the limited availability of autogenous bone and the problem of bioburden with allogeneic bone. A disadvantage of many available synthetic bone substitutes based on calcium and phosphorus is essentially seen in the fact that they are not degradable.
Seit einigen Jahren ist man in der Lage, synthetisches Knochenmaterial auf Basis von Hydroxylapatit-ähnlichen Calciumphophatverbindungen herzustellen, das aufgrund seiner qualitativen und strukturellen Ähnlichkeit dem natürlichen Knochen sehr nahe kommt. Damit können die bekannten Nachteile vermieden werden, die durch die Beschaffung von natürlichem autogenen oder heterogenen Knochen entstehen können. Ferner haben diese Materialien den Vorteil, daß sie mechanischen Belastungen prak- - 2 -For some years now, it has been possible to produce synthetic bone material based on hydroxyapatite-like calcium phosphate compounds, which is very close to natural bone due to its qualitative and structural similarity. This avoids the known disadvantages that can arise from the procurement of natural autogenous or heterogeneous bones. Furthermore, these materials have the advantage that they produce mechanical loads. - 2 -
tisch genau so gut widerstehen wie der natürliche Knochen, was ihren Einsatz bei größeren Knochendefekten oder -frakturen nahelegt.Resist the table just as well as the natural bone, which suggests their use for larger bone defects or fractures.
Die Hauptkomponenten dieser Materialien sind beispielsweise Tricalcium-phosphat (TCP), Dicalciumphosphat (DCP) und Tetracalciumphosphat (TTCP), welche in Anwesenheit von Wasser zu Hydroxylapatit reagieren, dem Endprodukt der Zementbil- dungs-Reaktion. Da derartig gebildetes Hydroxylapatit in wäßriger Umgebung entstanden ist, ähnelt es den biologischen Apatiten weit mehr als dem Hydroxylapatit, welches bei hohen Temperaturen erzeugt wird. Daher sind derartige Zemente osteotransduktiv und somit sehr gut zur Reparatur und Rekonstruktion von Knochen geeignet. Sie werden schnell in Knochenstrukturen integriert und danach durch die zelluläre Aktivität der Osteoblasten zu neuem Knochengewebe umgewandelt.The main components of these materials are, for example, tricalcium phosphate (TCP), dicalcium phosphate (DCP) and tetracalcium phosphate (TTCP), which react in the presence of water to form hydroxyapatite, the end product of the cement formation reaction. Since hydroxylapatite formed in this way has formed in an aqueous environment, it is much more similar to biological apatites than hydroxylapatite, which is produced at high temperatures. Therefore, such cements are osteotransductive and therefore very suitable for the repair and reconstruction of bones. They are quickly integrated into bone structures and then transformed into new bone tissue by the cellular activity of the osteoblasts.
Im wesentlichen können je nach Bedingung in dem System Ca(OH)2 - H3PO4 - H2O die folgenden Feststoffe auftreten:Depending on the condition, the following solids can essentially occur in the Ca (OH) 2 - H 3 PO 4 - H 2 O system:
Ca(H2PO4)2-H2O (MCPM)Ca (H 2 PO 4 ) 2 -H 2 O (MCPM)
CaHPO4, (DCP)CaHPO 4 , (DCP)
CaHPO4«2H2O (DCPD)CaHPO 4 «2H 2 O (DCPD)
Ca8(HPO4)2(PO4)4»5H2O (OCP)Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 »5H 2 O (OCP)
Ca9(HPO4)(PO4)5OH (CDA)Ca 9 (HPO 4 ) (PO 4 ) 5 OH (CDA)
Caιo(PO4)6(OH)2, (PHA)Caιo (PO 4 ) 6 (OH) 2 , (PHA)
Ca3(PO4)2 »H2O (ACP)
Figure imgf000004_0001
Ca3(PO4)2 (α,ß - TCP)Ca 3 (PO 4 ) 2 »H 2 O (ACP)
Figure imgf000004_0001
Ca 3 (PO 4 ) 2 (α, ß - TCP)
Derartige Zemente sind beispielsweise bekannt aus der US 4,518,430, der US 4,612,053, der US 4,678,355, der US 4,880,610, der US 5,053,212, der US 5,152,836, der US 5,605,713, der EP 0416 761, der EP 0 543 765, der EP 0664 133 oder der WO 96/36562.Such cements are known for example from US 4,518,430, US 4,612,053, US 4,678,355, US 4,880,610, US 5,053,212, US 5,152,836, US 5,605,713, EP 0416 761, EP 0 543 765, EP 0664 133 or of WO 96/36562.
Aus dem Stand der Technik ist ferner ein Zement bekannt, bestehend aus α-TCP und ß-TCP und einer geringen, als Kristallisationskeim dienende, Menge präzipitierten - 3 -A cement is also known from the prior art, consisting of .alpha.-TCP and .beta.-TCP and a small amount of precipitated serving as a seed - 3 -
Hydroxylapatit (PHA), dessen Abbindeverhalten untersucht worden ist (Jansen et. al., J Mat Sc: Mat Med 6 (1995) 653-657). Als allgemeine Reaktionsformel für die Umsetzung von α-TCP mit Wasser gilt:Hydroxyapatite (PHA), the setting behavior of which has been investigated (Jansen et. Al., J Mat Sc: Mat Med 6 (1995) 653-657). The general reaction formula for the implementation of α-TCP with water is:
3 α-Ca3(PO4)2 + H2O → Ca9(HPO4)(PO4)5OH, für die Umsetzung mit Dicalciumphosphat (DCP):3 α-Ca 3 (PO 4 ) 2 + H 2 O → Ca 9 (HPO 4 ) (PO 4 ) 5 OH, for the reaction with dicalcium phosphate (DCP):
2CaHPO4 + 2α-Ca3(PO4)2 + 5 H2O → Ca8(HPO4)2(PO4)4 • 5 H2O.2CaHPO 4 + 2α-Ca 3 (PO 4 ) 2 + 5 H 2 O → Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 • 5 H 2 O.
Die Aushärtung des zunächst pastösen Gemisches geschieht durch die Verzahnung der beim Abbindevorgang präzipitierenden Kristalle des Calzium-defizienten- Hydroxylapatits.The initially paste-like mixture is hardened by interlocking the crystals of calcium-deficient hydroxyapatite that precipitate during the setting process.
Die Eigenschaften der bekannten Hydroxylapatite bzw. Calciumphosphat-Zemente, insbesondere ihre physiologische Akzeptanz, die geforderte Bioresorbierbarkeit und Fähigkeit durch neu generiertes natürliches Knochengewebe, bzw. Stimulation des Wachstums desselben ersetzt zu werden, sowie einige ihrer physikalischen Eigenschaften, wie z. B. Kompressionsfestigkeit und Aushärtezeiten, hängen von dem mehr oder weniger stark ausgeprägten Kristallisationsgrad, der Partikelgröße sowie der Porosität ab, die bei der Herstellung erzielt werden können.The properties of the known hydroxyapatites or calcium phosphate cements, in particular their physiological acceptance, the required bioresorbability and ability to be replaced by newly generated natural bone tissue or stimulation of their growth, as well as some of their physical properties, such as, for example, B. compression strength and curing times depend on the more or less pronounced degree of crystallization, the particle size and the porosity that can be achieved in the manufacture.
So wurden beispielsweise durch Zusatz von CaHPO4, bzw. CaCO3, bzw. CaHPO4 zusammen mit CaCO3 zu einer Mischung aus α-TCP und ß-TCP unterschiedliche Biozemente erhalten (Khairoun et. al., Biomaterials, 10 (1997) 1535-1539). Die nach dem Aushärten erhaltene Kompressionsfestigkeit bestimmter Zusammensetzungen lag im Bereich von 30 MPa und damit im Bereich des trabekulären humanen Knochens (Driessens et. al., Bioceramics 10 (1997) 279-282), das Erreichen dieser hohen Kom- pressionsfestigkeitswerte dauerte jedoch trotz Einsatzes üblicher Aushärtungsbeschleuniger 15 bis 30 Stunden, was jedoch für die Anwendung in der Traumatologie und Orthopädie zum Zweck einer frühen Stabilität und Lastaufnahme zu lange dauert. In diesen Fällen war das α,ß-TCP Gemisch derart vermählen, daß etwa 60% bis 70% des Pulvers eine Partikelgröße unter 8 μm hatte, und der Rest der Partikel eine Größe unter etwa 35μm besaß. - 4 -For example, by adding CaHPO 4 or CaCO3 or CaHPO 4 together with CaCO 3 to a mixture of α-TCP and ß-TCP, different bio-cements were obtained (Khairoun et. Al., Biomaterials, 10 (1997) 1535- 1539). The compressive strength of certain compositions obtained after hardening was in the range of 30 MPa and thus in the range of the trabecular human bone (Driessens et. Al., Bioceramics 10 (1997) 279-282), but achieving these high compression strength values took, despite use Usual curing accelerator 15 to 30 hours, but this takes too long for the application in traumatology and orthopedics for the purpose of early stability and load absorption. In these cases the α, β-TCP mixture was ground in such a way that approximately 60% to 70% of the powder had a particle size below 8 μm and the rest of the particles had a size below approximately 35 μm. - 4 -
Somit besteht nach wie vor ein Interesse, Knochenzemente zu entwickeln, welche entsprechend den unterschiedlichen Anforderungen verschiedenartigste Eigenschaften aufweisen. Die vorliegende Erfindung stellt solche Zemente mit besonderen Eigenschaften zur Verfügung. Die der Erfindung zugrundeliegende Fragestellung war im speziellen, ob durch Variation der Mahlung, bzw. der Partikelgröße eines TCP- Gemisches zusammen mit Zumischungen anderer anorganischer Phosphatverbindungen neue Zemente mit verbesserten Eigenschaften erhalten werden können.Thus, there is still an interest in developing bone cements that have a wide variety of properties in accordance with the different requirements. The present invention provides such cements with special properties. The problem underlying the invention was in particular whether new cements with improved properties can be obtained by varying the grinding or the particle size of a TCP mixture together with admixtures of other inorganic phosphate compounds.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine Mischung von Pulvern, die zur Herstellung von resorbierbaren Calciumphosphat-Zementen geeignet ist und neben Tricalciumphosphat (TCP) mindestens eine weitere andere phosphathaltige anorganische Verbindung enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die TCP-Teilchen folgende Partikelgrößenverteilung aufweisen: 30 - 90% : 0,1 - 40 μm und 10 - 70% : 40 - 300 μm.The present invention thus relates to a mixture of powders which is suitable for the production of resorbable calcium phosphate cements and, in addition to tricalcium phosphate (TCP), contains at least one other phosphate-containing inorganic compound which is characterized in that the TCP particles have the following particle size distribution: 30 - 90%: 0.1 - 40 μm and 10 - 70%: 40 - 300 μm.
Als erfindungswesentlich ist es anzusehen, daß ein bestimmter Anteil von Feinpartikeln (ca. 1 - 40 μm) und Feinstpartikeln (0,1 - 1 μm) neben einen bestimmten Anteil von Grobpartikeln (40 - 300 μm) vorliegen muß.It is to be regarded as essential to the invention that a certain proportion of fine particles (approx. 1-40 μm) and very fine particles (0.1-1 μm) must be present in addition to a specific proportion of coarse particles (40-300 μm).
Die erfindungsgemäßen Mischungen müssen immer TCP enthalten. TCP tritt hauptsächlich in zwei unterschiedlichen Kristallmodifikationen α und ß auf. Erfindungsgemäß enthalten die Mischungen α-TCP, wobei bis zu 60 % ß-TCP beigemischt sein können. Gegenstand der Erfindung ist somit eine Mischung, in welcher TCP zu 40 bis 100% in der α-Form (α-TCP) und zu 0 bis 60% in der ß-Form vorliegt (ß-TCP). Wenn im vorausgegangenen oder im folgenden von TCP gesprochen wird, wird definitionsgemäß immer diese Mischung aus α- und ß-TCP verstanden.The mixtures according to the invention must always contain TCP. TCP mainly occurs in two different crystal modifications α and β. According to the invention, the mixtures contain α-TCP, with up to 60% β-TCP being admixed. The invention thus relates to a mixture in which TCP is 40 to 100% in the α-form (α-TCP) and 0 to 60% in the β-form (β-TCP). If one speaks of TCP in the preceding or in the following, this mixture of α- and ß-TCP is always understood by definition.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche Mischungen, bei denen 30 bis 70% der TCP-Partikel eine Partikelgröße zwischen von 0,1 bis 7 μm aufweisen.The invention relates in particular to mixtures in which 30 to 70% of the TCP particles have a particle size between 0.1 to 7 μm.
Gegenstand der Erfindung sind ferner auch solche Mischungen, bei denen 10 bis 60 % der TCP-Partikel eine Partikelgröße zwischen von 40 bis 100<μm aufweisen. - 5 -The invention also relates to mixtures in which 10 to 60% of the TCP particles have a particle size between 40 to 100 <μm. - 5 -
Besonders bevorzugt sind entsprechende Mischungen, die folgende Partikelgrößenverteilung der TCP-Partikel aufweisen: 30 - 50 %: 1 - 7 μm 20 - 40 %: 7 - 40 μm und 10 - 50 %: 40 - 100 μm.Corresponding mixtures which have the following particle size distribution of the TCP particles are particularly preferred: 30-50%: 1-7 μm 20-40%: 7-40 μm and 10-50%: 40-100 μm.
Es wurde gefunden, daß nicht alleine die Teilchengröße der TCP-Partikel, bzw. ihre Teilchengrößenverteilung einen vorteilhaften Einfluß ausüben, sondern daß auch die Größe und Eigenschaft der restlichen phosphathaltigen Verbindungen in der Mischnug eine Rolle spielt. Mindestens 50 % dieser Nicht-TCP-Partikel sollen erfmdungsgemäß eine Größe zwischen 10 und 100 μm aufweisen. Allgemein dürfen auch diese Teilchen nicht zu fein aber auch nicht zu grob vermählen sein. Der Anteil dieser Nicht-TCP- Verbindungen an den erfindungsgemäßen Mischungen beträgt 1 - 85 %, vorzugsweise 5 bis 60 %.It was found that not only the particle size of the TCP particles or their particle size distribution have an advantageous influence, but also that the size and property of the remaining phosphate-containing compounds play a role in the mixture. According to the invention, at least 50% of these non-TCP particles should have a size between 10 and 100 μm. In general, these particles must not be too fine but not too coarse. The proportion of these non-TCP connections in the mixtures according to the invention is 1-85%, preferably 5 to 60%.
Geeignete Verbindungen, die zu TCP hinzugemischt werden können, sind generell alle anorganischen Verbindungen die Calcium und Phosphat enthalten. Besonders geeignete Verbindungen sind in der EP 543 765 offenbart. Bevorzugt werden die Verbindungen, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Ca(H2PO4)2«H2O, CaHPO4, CaHPO4-*2H2O, Ca8(HPO4)2(PO4)4-5H2O, Ca9(HPO4)(PO4)5OH, Ca10(PO4)6(OH)2, carbonat-haltigem Apatit, CaCO3, Ca(OH)2, MgHPO -3H2O, Mg3(PO4)2, CaNaPO4, Cai ιNa(PO4)2, CaKPO4, Ca2PO4Cl, Ca2NaK(PO4)2, Ca10(PO4)6Cl2, ZnHPO4-4H2O und Zn3(PO4)2, insbesondere aus der Gruppe:Suitable compounds that can be added to TCP are generally all inorganic compounds that contain calcium and phosphate. Particularly suitable compounds are disclosed in EP 543 765. The compounds selected from the following group are preferred: Ca (H 2 PO 4 ) 2 H 2 O, CaHPO 4 , CaHPO 4 - * 2H 2 O, Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 - 5H 2 O, Ca 9 (HPO 4 ) (PO 4 ) 5 OH, Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 , carbonate-containing apatite, CaCO 3 , Ca (OH) 2 , MgHPO -3H 2 O, Mg 3 (PO 4 ) 2 , CaNaPO 4 , Cai ιNa (PO 4 ) 2 , CaKPO 4 , Ca 2 PO 4 Cl, Ca 2 NaK (PO 4 ) 2 , Ca 10 (PO 4 ) 6 Cl 2 , ZnHPO 4 -4H 2 O and Zn 3 (PO 4 ) 2 , in particular from the group:
Ca8(HPO4)2(PO4)4«5H2O, Caι0(PO4)6(OH)2, CaHPO4 und CaCO3. Zusammenfassend sind die Mischungen mit der folgenden Zusammensetzung besonders geeignet: (i) TCP: 90-99 %; CaI0(PO4)6(OH)2: 1-10 %; (ii) TCP: 90-99 % Ca8(HPO4)2(PO4)4-5H2O: 1-10 %;Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 "5H 2 O, Caι 0 (PO 4 ) 6 (OH) 2 , CaHPO 4 and CaCO 3 . In summary, the mixtures with the following composition are particularly suitable: (i) TCP: 90-99%; Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; (ii) TCP: 90-99% Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 -5H 2 O: 1-10%;
(iii) TCP: 70-99% Caι0(PO4)6(OH)2: 1-10 %; CaCO3: 10-20 %; - 6 -(iii) TCP: 70-99% Caι 0 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaCO 3 : 10-20%; - 6 -
(iv) TCP: 70-99 % Ca8(HPO4)2(PO4)4.5H2O: 1-10 %, CaCO3: 10-20 %; (v) TCP: 40-99 % Caι0(PO4)6(OH)2: 1-10 %; CaHPO4: 1-50 %;(iv) TCP: 70-99% Ca 8 (HPO 4) 2 (PO 4) 4 · 5H 2 O: 1-10%, CaCO 3: 10-20%; (v) TCP: 40-99% Caι 0 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaHPO 4 : 1-50%;
(vi) TCP: 40-99 % Ca8(HPO4)2(PO4)4«5H2O: 1-10 %, CaHPO4: 1-50 %; (vi) TCP: 20-99 % Ca10(PO4)6(OH)2: 1-10 %; CaHPO4: 1-50 %,(vi) TCP: 40-99% Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 "5H 2 O: 1-10%, CaHPO 4 : 1-50%; (vi) TCP: 20-99% Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaHPO 4 : 1-50%,
CaCO3: 1-20 %; (vii) TCP: 20-99 % Ca8(HPO4)2(PO4)4«5H2O: 1-10 %, CaHPO4: 1-50CaCO 3 : 1-20%; (vii) TCP: 20-99% Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 "5H 2 O: 1-10%, CaHPO 4 : 1-50
CaCO3: 1-20 %.CaCO 3 : 1-20%.
Die Mischungen gemäß der vorliegenden Erfindung können, falls gewünscht, auch bekannte Aushärtungsbeschleuniger enthalten. Bevorzugt ist hierbei Dinatriumhydro- genphosphat.If desired, the mixtures according to the present invention may also contain known curing accelerators. Disodium hydrogen phosphate is preferred.
Ferner wurde gefunden, daß die TCP-haltigen Biozemente der vorliegenden Erfindung besonders vorteilhaft sind, wenn der Gehalt an Magnesium in den Ausgangsstoffen nicht über etwa 0,13% und der Gehalt an Natrium nicht über etwa 0,2% liegt.Furthermore, it has been found that the TCP-containing biocements of the present invention are particularly advantageous if the magnesium content in the starting materials is not more than about 0.13% and the sodium content is not more than about 0.2%.
Die Implantation von Biomaterialien in den menschlichen oder tierischen Körper beinhaltet immer das Risiko der Besiedlung dieser unbelebten Materialien mit Keimen, weil diese Materialien zunächst keine Gefäßversorgung haben und damit vom Immunsystem nicht geschützt werden können. Deshalb ist es wünschenswert, den Biomaterialien zu ihrem eigenen temporären Schutz vor Keimbesiedlung Antibiotika z. B. aus der Aminoglycosidreihe wie Gentamicin, oder Cefazolin, Clindamycin-palmitat, insbesondere Clindamycin-phosphat oder Desinfektionsmittel zuzusetzen um eine Keim- besiedlung während der Implantation zu vermeiden. Daraus resultiert die nächste Aufgabenstellung, zu demonstrieren, daß Antibiotika/Desinfektiva in die Zemente nicht nur eingemischt, sondern daraus auch eluiert werden. Ferner sollen durch das Einmischen von Antibiotika/Desinfektiva die mechanischen Eigenschaften wie auch die Verarbeitungseigenschaften der Zemente, beispielsweise im Hinblick auf die Aushär- tezeiten, entsprechend der beabsichtigten Anwendung, nicht nachteilig beeinflußt werden. Als Desinfektiva sind Acridine, insbesondere Biguanide wie Chlorhexidin und hier wiederum insbesondere Polyhexanidum (Lavasept®), geeignet. Ferner kann durch die Einmischung und progrediente Freisetzung von Antibiotika uήd/oder Desinfektionsmitteln aus resorbierbaren Calzium-Phosphat-Zementen, dieses Biomaterial, nach chirurgischem Debridement, in infektionsgefahrdete Gebiete implantiert werden. Desweiteren wird die Behandlung der Osteomyelitis die durch chronische Infektion und Knochennekrose gekennzeichnet ist, erleichtert weil die Osteomyelitis möglicherweise durch eine einseitige Operation saniert werden kann.The implantation of biomaterials in the human or animal body always involves the risk of colonizing these inanimate materials with germs because these materials initially have no vascular supply and therefore cannot be protected by the immune system. Therefore, it is desirable to antibiotics z. B. from the aminoglycoside series such as gentamicin, or cefazolin, clindamycin palmitate, in particular clindamycin phosphate or disinfectant to avoid germ colonization during implantation. This results in the next task to demonstrate that antibiotics / disinfectants are not only mixed into the cements, but also eluted from them. Furthermore, the mixing in of antibiotics / disinfectants should not adversely affect the mechanical properties or the processing properties of the cements, for example with regard to the curing times, in accordance with the intended application. As disinfectants are acridines, especially biguanides such as chlorhexidine and here again especially Polyhexanidum (Lavasept ®), are suitable. Furthermore, through the interference and progressive release of antibiotics and / or disinfectants from resorbable calcium phosphate cements, this biomaterial, after surgical debridement, can be implanted in areas at risk of infection. Furthermore, the treatment of osteomyelitis, which is characterized by chronic infection and bone necrosis, is facilitated because the osteomyelitis can possibly be remedied by a one-sided operation.
Ferner ist es wünschenswert in resorbierbare Biozemente weitere pharmazeutische Wirkstoffe beizumischen, welche die verschiedensten Wirkungen besitzen, z.B. die zelluläre Aktivität des den Zement umgebenden Knochens erhöhen, im Sinne einer gesteigerten Resorption des Zementes und Ersatz dessen durch körpereigenen Knochen bzw. Bildung eines Komposites aus körpereigenem Knochen und nicht resorbierten Anteilen des Zementes oder Wirkstoffe im Sinne von Chemotherapeutika, welche die Auslockerung einer stabilisierenden Zementplombe nach Tumorresektion durch in der Nähe verbliebene Tumorzellen verhindern.Furthermore, it is desirable to mix further active pharmaceutical ingredients with a wide variety of effects into resorbable biocements, e.g. increase the cellular activity of the bone surrounding the cement, in the sense of an increased resorption of the cement and replacement thereof by the body's own bone or formation of a composite of the body's own bone and non-resorbed portions of the cement or active substances in the sense of chemotherapeutic agents, which loosen a stabilizing cement seal prevent after tumor resection by nearby tumor cells.
Beispiele solcher geeigneten pharmazeutischen Wirkstoffe sind Wachstumsfaktoren, wie FGF (Fibroblast Growth Factor), BMP (Bone Morphogenetic Protein) oder TGF-ß (Tissue Growth Factor) oder andere Wirkstoffe wie Prostaglandine oder Stoffe, die den Prostaglandinstoffwechsel beeinflussen, Wirkstoffe, die mit dem Stoffwechsel der Schilddrüsen oder Nebenschildrüsen interagieren oder auch Chemotherapeutika, wie z.B. Metothrexat.Examples of such suitable pharmaceutical active ingredients are growth factors, such as FGF (Fibroblast Growth Factor), BMP (Bone Morphogenetic Protein) or TGF-ß (Tissue Growth Factor) or other active ingredients such as prostaglandins or substances that influence prostaglandin metabolism, active substances that interact with the metabolism the thyroid or parathyroid glands interact or also chemotherapeutic agents, such as Metothrexate.
Es hat sich nun gezeigt, daß die Beimischung solcher Substanzen zu entsprechenden ausgehärteten Biozementen führt, die aufgrund ihrer Struktur in der Lage sind, diese Wirkstoffe innerhalb von einigen oder mehreren Tagen nach der Implantierung in die Umgebung abzugeben.It has now been shown that the admixture of such substances leads to corresponding hardened bio-cements which, due to their structure, are able to release these active substances into the environment within a few or more days after the implantation.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Mischungen, die zusätzlich einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe oder ein oder mehrere Desinfektionsmittel enthalten. - 8 -The invention thus also relates to mixtures which additionally contain one or more active pharmaceutical ingredients or one or more disinfectants. - 8th -
Zum Implantieren oder Injizieren müssen die erfindungsgemäßen Mischungen mit einer wäßrigen Flüssigkeit vermischt werden, damit es entsprechend der anfangs genannten Reaktionsgleichung zur Abbindung bzw. Bildung von Apatitstrukturen oder apatitähnlicher Massen kommt. Dadurch werden nach der Anmischung der Pulvergemische mit den wäßrigen Flüssigkeiten vorteilhafte Eigenschaften erhalten. Diese Eigenschaften sind dadurch charakterisiert, daß die nach der Anmischung von fester und flüssiger Phase erhaltene Paste in temperaturabhängiger Weise bestimmte Verarbeitungsmöglichkeiten wie Modellierung und Injizierbarkeit in bestimmten Zeitintervallen ermöglicht. Als wäßrige Flüssigkeiten kommen z. B. physiologische Kochsalzlösung, Körperflüssigkeiten, wie Blut oder Serum, oder wäßrige Puffer in Frage. Prinzipiell können die Zusatzstoffe, wie pharmakologische Wirkstoffe oder Aushärtungsbeschleuniger nicht nur dem TCP-Pulver beigemischt werden, sondern können auch in wäßriger Lösung dem anzurührenden Biozement zugesetzt werden. Dieser liegt danach als sämige Suspension oder Paste vor und kann leicht in die vorgesehenen Orte oder defekten Knochenstrukturen eingebracht werden.For implantation or injection, the mixtures according to the invention must be mixed with an aqueous liquid, so that apatite structures or apatite-like masses set or form in accordance with the reaction equation mentioned at the beginning. As a result, advantageous properties are obtained after the powder mixtures have been mixed with the aqueous liquids. These properties are characterized in that the paste obtained after the solid and liquid phase have been mixed enables certain processing options, such as modeling and injectability, in specific time intervals in a temperature-dependent manner. As aqueous liquids such. B. physiological saline, body fluids such as blood or serum, or aqueous buffers in question. In principle, the additives, such as pharmacological active substances or hardening accelerators, can not only be added to the TCP powder, but can also be added to the biocement to be mixed in aqueous solution. This is then available as a creamy suspension or paste and can be easily inserted into the intended locations or defective bone structures.
Somit ist auch Gegenstand der Erfindung eine entsprechende Mischung in Form einer wäßrigen Lösung, Paste oder Suspension sowie ihre Verwendung zur Herstellung von biologisch abbaubaren implantierbaren synthetischen Knochenmaterialien.The invention thus also relates to a corresponding mixture in the form of an aqueous solution, paste or suspension and its use for the production of biodegradable implantable synthetic bone materials.
Die erfindungsgemäßen angerührten und abbindenden Mischungen zeichnen sich insbesondere durch eine angestrebte Kompressionfestigkeit von 30 MPa und mehr aus, die je nach Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Mischung bereits nach sehr kurzen Aushärtungszeiten zwischen zwei und zehn, vorzugsweise zwischen drei und sechs Stunden erreicht wird, während im Stande Technik bei Mischungen mit leicht veränderter Zusammensetzung Aushärtungszeiten von 15 bis 30 Stunden die Regel sind und die Festigkeit nur wenig über 30 MPa hinausgeht. Innerhalb dieser längeren Aushärtungszeiten können bei den erfindungsgemäßen Mischungen sogar Kompressionsfestigkeiten von 40 bis 50 MPa erreicht werden. - 9The mixed and setting mixtures according to the invention are distinguished in particular by a desired compression strength of 30 MPa and more, which, depending on the composition of the mixture according to the invention, is achieved after only very short curing times between two and ten, preferably between three and six hours, while in the prior art For mixtures with a slightly changed composition, curing times of 15 to 30 hours are the rule and the strength only slightly exceeds 30 MPa. Within these longer curing times, compression strengths of 40 to 50 MPa can even be achieved with the mixtures according to the invention. - 9
Im folgenden sind die Abbildungen kurz erläutert. Fig. 1 : Antibiotika-Elution aus Biozement D Ansätze:The illustrations are briefly explained below. Fig. 1: Antibiotic elution from biocement D batches:
I. 1 g Zement+ 0,7ml Refobacin 120; davon 0,7g/20mlPuffer (=20mg)I. 1 g cement + 0.7 ml Refobacin 120; thereof 0.7g / 20ml buffer (= 20mg)
II. 1ml Med. 5-Agar + 0,7ml Refobacin 120/20mlPufferII. 1ml Med. 5 agar + 0.7ml Refobacin 120 / 20ml buffer
III. 1 g Zement+ 0,7ml Cefazolin 60mg/ml, davonl ,04g/20ml Puffer (=25,7mg)III. 1 g cement + 0.7ml cefazolin 60mg / ml, of which 04g / 20ml buffer (= 25.7mg)
IV. 1 g Zement+ 0,7ml Netilmycin 60mg/ml, 1 , 15g/20ml Puffer (=28.4mg)IV. 1 g cement + 0.7ml netilmycin 60mg / ml, 1, 15g / 20ml buffer (= 28.4mg)
V. lg Zement+ 0,7ml Clind.-phosph. 60mg/ml, 0,99g/20ml Puffer (=24,5mg) Elution in 1/15M Phosphat-Puffer, pH 7,4, 37oCV. lg cement + 0.7ml Clind.-phosph. 60mg / ml, 0.99g / 20ml buffer (= 24.5mg) elution in 1 / 15M phosphate buffer, pH 7.4, 37oC
Die Absätze I bis V entsprechen den identisch bezeichneten Kurven in der Abbildung.Paragraphs I to V correspond to the identically labeled curves in the figure.
Fig 2: Gentamicinfreisetzung aus H-,B-,F-.D-Zement Freisetzung inμgFig. 2: Gentamicin release from H, B, F, .D cement release in μg
Mϊs«huH^ , ? . j ϊ. 7 '. l 3 •4Mϊs «huH ^,? , j ϊ. 7 '. l 3 • 4
Zement H B F DCement H B F D
Puffer 20 20 20 20Buffer 20 20 20 20
Gentamicin in % 4,2 4,2 4,2 4,2Gentamicin in% 4.2 4.2 4.2 4.2
Zusatz Na2HP04 Na2HP04 Na2HPO Na2HP04 Addition of Na 2 HP0 4 Na 2 HP0 4 Na 2 HPO Na 2 HP0 4
44
Tag l 249,13 308,28 238,91 302,06Day l 249.13 308.28 238.91 302.06
Tag 2 18,93 21,35 29,55 22, 16Day 2 18.93 21.35 29.55 22, 16
Tag 3 7,05 8,96 12,30 14,02Day 3 7.05 8.96 12.30 14.02
Tag 4 6,63 7,20 9,05 12,64Day 4 6.63 7.20 9.05 12.64
Tag 5 3,91 4,14 6,44 9,44Day 5 3.91 4.14 6.44 9.44
Tag 6 4,05 4,07 5,15 7,95Day 6 4.05 4.07 5.15 7.95
Tag 7 2,53 3,57 5,13 6,71Day 7 2.53 3.57 5.13 6.71
Tag 8 1,83 2,96 2,55 3,74Day 8 1.83 2.96 2.55 3.74
Tag 9 1,39 3,75 2,96 4,55Day 9 1.39 3.75 2.96 4.55
Tag 10 1,86 3,20 2,75 3,99Day 10 1.86 3.20 2.75 3.99
{ Summe 290,37 3*7,47 314,78 387,2?
Figure imgf000011_0001
{Total 290.37 3 * 7.47 314.78 387.2?
Figure imgf000011_0001
Die Nummern der Mischungen entsprechen den identisch bezeichneten Kurven. - 10 -The numbers of the mixtures correspond to the identically labeled curves. - 10 -
Beispiel 1: α-TCP wurde hergestellt durch einen Brennvorgang bei 1350°C über 4 Stunden und anschließendem Abkühlen bei Raumluft, einer 2:1 molaren Mischung aus CaHPO4 und CaCO3. Das erhaltene Reaktionsprodukt enthielt weniger als 10% ß-TCP. Das α-TCP wurde so gemahlen, gesiebt und gemischt, daß etwa 50% eine Partikelgröße zwischen 0,1 und 7μm hatte, etwa 25% zwischen 7 und 25μm und weitere 25% zwischen 25 und 80μm. Das OCP wurde nach der Methode von LeGeros (Calzif. Tiss. Int. 37 (1985) 194-197) hergestellt.Example 1: α-TCP was produced by a firing process at 1350 ° C. for 4 hours and then cooling in room air, a 2: 1 molar mixture of CaHPO 4 and CaCO 3 . The reaction product obtained contained less than 10% β-TCP. The α-TCP was ground, sieved and mixed in such a way that about 50% had a particle size between 0.1 and 7 μm, about 25% between 7 and 25 μm and a further 25% between 25 and 80 μm. The OCP was produced according to the method of LeGeros (Calzif. Tiss. Int. 37 (1985) 194-197).
Die Eigenschaften folgender Zementmischungen werden beispielhaft demonstriert: Dabei bedeuten im folgenden:The properties of the following cement mixtures are demonstrated as examples:
Biozement H: Mischung aus α-TCP und PHABiozement H: mixture of α-TCP and PHA
Biozement F: Mischung aus α-TCP, DCP und PHABiocement F: mixture of α-TCP, DCP and PHA
Biozement D: Mischung aus α-TCP, DCP, CaCO3 und PHABiocement D: mixture of α-TCP, DCP, CaCO 3 and PHA
Biozement H-OCP: Mischung aus α-TCP und OCP Biozement F-OCP: Mischung aus α-TCP, DCP und OCP Biozement D-OCP: Mischung aus α-TCP, DCP, CaCO3und OCPBio-cement H-OCP: Mixture of α-TCP and OCP Biozement F-OCP: Mixture of α-TCP, DCP and OCP Biozement D-OCP: Mixture of α-TCP, DCP, CaCO 3 and OCP
Biozement α-TCP DCP C CaaCCO3 PHA OCP α-TCP 20 - -Bio-cement α-TCP DCP C CaaCCO 3 PHA OCP α-TCP 20 - -
H 20 - - 0,40H 20 - - 0.40
H-OCP 20 - - 1,00H-OCP 20 - - 1.00
F 14 6,0 - 0,40F 14 6.0 - 0.40
F-OCP 14 6,0 - 1,00F-OCP 14 6.0 - 1.00
D 14 6,0 2,0 0,40
Figure imgf000012_0001
D-OCP 14 6,0 2,0 1,00D 14 6.0 2.0 0.40
Figure imgf000012_0001
D-OCP 14 6.0 2.0 1.00
Die Zahlenangaben der Mischungsverhältnisse sind in Gramm. Die zum Anmischen der Pulver benutzte Flüssigkeit ist eine 4% Lösung von Na2HPO4 in Wasser. Das Flüssigkeits- / Pulververhältnis beträgt 0,30 ml/g Pulver. - 11 -The numbers of the mixing ratios are in grams. The liquid used to mix the powders is a 4% solution of Na 2 HPO 4 in water. The liquid / powder ratio is 0.30 ml / g powder. - 11 -
Die beginnende (initiale) Aushärtung (t,) und die Zeit bis zur Erreichung der Endhärte (tf) wurden bei Raumtemperatur (20±1°C) und bei 37±1°C nach ASTM-Norm mittels Gilmoore-Nadeln bestimmt.The beginning (initial) hardening (t,) and the time to reach the final hardness (t f ) were determined at room temperature (20 ± 1 ° C) and at 37 ± 1 ° C according to ASTM standards using Gilmoore needles.
Die Bestimmung der Kompressionsfestigkeit erfolgte mit einer Materialprüfmaschine Lloyd Typ LR50K nach 1, 2, 4, 18 und 65 Stunden Immersion in Ringer-Lösung. Mittels Röntgendiffraktometrie wurde das Reaktionsprodukt bestimmt.The compression strength was determined using a Lloyd type LR50K material testing machine after 1, 2, 4, 18 and 65 hours of immersion in Ringer's solution. The reaction product was determined by means of X-ray diffractometry.
Für die Herstellung der Biozemente F, F-OCP, D und D-OCP, deren gemeinsames Merkmal in der Zumischung von DCP liegt, ist insbesondere solches DCP bevorzugt, dessen Ca/P -Verhältnis > als 1 ,45 ist.For the production of the bio-cements F, F-OCP, D and D-OCP, the common feature of which is the admixture of DCP, DCP is preferred in particular whose Ca / P ratio is> than 1.45.
Beispiel 2:Example 2:
In die erhaltenen Zemente wurden Antibiotika/Desinfektiva in flüssiger Zubereitung sowie als Feststoff eingemischt und das Freisetzungsverhalten bestimmt. Als Eluti- onslösung wurde ein Phosphatpuffer nach Sörensen, pH 7,4 bei 37°C verwendet. Mischungen aus Zementen mit Antibiotika/Desinfektiva wurden auf Ihre Aushärteeigenschaften in Anlehnung an ASTM-Normen bestimmt. Die Röntgendiffraktometrie ergab, daß CaHPO4 in den Zementen F-OCP und D-OCP nicht mit reagierte und trotz Zugabe von OCP als Kristallisationskeim sich ein Calzium-defizienter-Hydroxylapatit bildete .Antibiotics / disinfectants in liquid preparation and as a solid were mixed into the cements obtained and the release behavior was determined. A phosphate buffer according to Sörensen, pH 7.4 at 37 ° C was used as the elution solution. Mixtures of cements with antibiotics / disinfectants were determined for their hardening properties based on ASTM standards. X-ray diffractometry showed that CaHPO 4 did not react in the cements F-OCP and D-OCP and that calcium-deficient-hydroxyapatite was formed despite the addition of OCP as a seed.
Abbindezeiten (min.) als t, und tf bei 20°C und 37°C. (Standardabweichung)Setting times (min.) As t, and tf at 20 ° C and 37 ° C. (Standard deviation)
Biozement t; (20°Q t, (37°Q tf (20°C tf (37°C) α-TCP 31 (1) 4,5 (0,25) 51 (1) 7 (0,5)Biocement t ; (20 ° Q t, (37 ° Q t f (20 ° C t f (37 ° C) α-TCP 31 (1) 4.5 (0.25) 51 (1) 7 (0.5)
H 19 (1) 3,25 (0,25) 40 (1) 6 (0,5)H 19 (1) 3.25 (0.25) 40 (1) 6 (0.5)
H-OCP 17,5 (1) 3,25 (0,25) 35 (1) 6 (0,5)H-OCP 17.5 (1) 3.25 (0.25) 35 (1) 6 (0.5)
F 5,75 (0,25) 3,25 (0,25) 16 (1) 9 (0,5)F 5.75 (0.25) 3.25 (0.25) 16 (1) 9 (0.5)
F-OCP 10 (0,5) 3,5 (0,25) 16,5 (1) 4,5 (0,25)F-OCP 10 (0.5) 3.5 (0.25) 16.5 (1) 4.5 (0.25)
D 9,75 (0,5) 3,5 (0,25) 19 (1) 8,25 (0,5)
Figure imgf000013_0001
D-OCP 1 1,5 (0,5) 3 (0,25) 22 (1) 6,5 (0,5) - 12 -D 9.75 (0.5) 3.5 (0.25) 19 (1) 8.25 (0.5)
Figure imgf000013_0001
D-OCP 1 1.5 (0.5) 3 (0.25) 22 (1) 6.5 (0.5) - 12 -
Kompressionsfestigkeit nach 1, 2, 4, 18 und 65 StundenCompression resistance after 1, 2, 4, 18 and 65 hours
Biozement lh 2h 4h 18h 65h α-TCP 10(1) 18(1) 31(2) - 32(3)Bio cement lh 2h 4h 18h 65h α-TCP 10 (1) 18 (1) 31 (2) - 32 (3)
H 11(1) 20(1) 38(2) 40(4) 41(5)H 11 (1) 20 (1) 38 (2) 40 (4) 41 (5)
H-OCP 13(1) 18(2) 37(3) 40(5) -H-OCP 13 (1) 18 (2) 37 (3) 40 (5) -
F 11(1) 18(3) 28(3) 31(4) 39(2)F 11 (1) 18 (3) 28 (3) 31 (4) 39 (2)
F-OCP 11(1) 29(1) 32(2) 42(3) 41(2)F-OCP 11 (1) 29 (1) 32 (2) 42 (3) 41 (2)
D 10(2) 16(1) 26(2) 45(5) 47(2)D 10 (2) 16 (1) 26 (2) 45 (5) 47 (2)
D-OCP
Figure imgf000014_0001
10(1) 16(2) 23(1) 45(3) 47(6)D-OCP
Figure imgf000014_0001
10 (1) 16 (2) 23 (1) 45 (3) 47 (6)
Die Ergebnisse zeigen, daß die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabenstellung gelöst ist. Die initiale und finale Aushärtezeit wird durch Zugabe von OCP und von pHA im Vergleich zum α-TCP (mit 10% ß-TCP Anteil) verkürzt. Die Verschiebung der Aushärtekinetik hin zu kürzeren Zeiten ist insbesondere ausgeprägt bei niedriger Temperatur wohingegen bei Körpertemperatur der Effekt nur sehr gering in Erscheinung tritt. Dies ist besonders vorteilhaft für die Verarbeitungseigenschaften des erhaltenen Zementes, weil bei Raumtemperatur eine ausreichend lange Verarbeitungszeit gewährleistet wird, wohingegen die Aushärtung bei Körpertemperatur nicht zu kurz wird und somit der eingebrachte Zement noch modelliert werden kann. Aus den Daten zur Kompressionsfestigkeit der hier beispielhaft demonstrierten Biozemente ist ersichtlich, daß die Endfestigkeit bei den im allgemeinen nach 6 Stunden erreicht wird und daß die Biozemente D bzw. D-OCP Festigkeiten von bis zu 50 MPa erreichen.The results show that the problem underlying the invention has been solved. The initial and final curing time is reduced by adding OCP and pHA compared to α-TCP (with 10% ß-TCP content). The shift in the hardening kinetics towards shorter times is particularly pronounced at low temperatures, whereas the effect appears only very slightly at body temperature. This is particularly advantageous for the processing properties of the cement obtained, because a sufficiently long processing time is guaranteed at room temperature, whereas the hardening at body temperature does not become too short and the cement introduced can therefore still be modeled. It can be seen from the data on the compressive strength of the bio-cements demonstrated here by way of example that the final strength is generally reached after 6 hours and that the bio-cements D and D-OCP achieve strengths of up to 50 MPa.
Beispiel 3: Auch die nächste, der Erfindung zugrundeliegende, Aufgabenstellung, nämlich die Einmischung und progrediente Freisetzung von Wirkstoffen aus den Zementen, beispielsweise eines Antibiotikums zum Implantatschutz bzw. zur Infektionsbekämpfung, wird im folgenden als gelöst demonstriert. Die Freisetzungskinetiken des beispielhaft ausgewählten Biozement D mit verschie- denen Antibiotika sowie die Freisetzungskinetiken verschiedener Biozemente mit Gentamicin gezeigt werden in den Abbildungen 1 und 2 gezeigt. - 13 -Example 3: The next task on which the invention is based, namely the mixing in and progressive release of active substances from the cements, for example an antibiotic for implant protection or for combating infection, is demonstrated below as being solved. The release kinetics of the selected bio-cement D with different antibiotics as well as the release kinetics of different bio-cements with gentamicin are shown in Figures 1 and 2. - 13 -
Durch die Einmischungen von Antibiotika/Desinfektiva wird die Aushärtekinetik bzw. die Festigkeit nicht nachteilig in Relation zum erwünschten Effekt der Antibiotikafreisetzung beeinflußt. Als Beispiel sind die Ergebnisse der Verwendung von Biozement H, F und D mit Gentamicinsulfat-Pulver bei einem Flüssigkeits-Pulver- Verhältnis von 0,30 unter Verwendung von Na2HPO4 bzw. Gentamicinsulfat-Lösung als Flüssigkeit bei 37°C gezeigt. Die angegebenen Festigkeitswerte wurden nach 20 Stunden ermittelt. Die Werte tj und tf sind in Minuten gemessen und beziehen sich auf die Messungen mit der Gilmoore-Nadel. Die Messung der Kohäsionszeit (CT) erfolgte bei Raumtemperatur und ist in Minuten angegeben.The mixing of antibiotics / disinfectants does not adversely affect the hardening kinetics or the strength in relation to the desired effect of the antibiotic release. As an example, the results of the use of biocement H, F and D with gentamicin sulfate powder at a liquid-powder ratio of 0.30 using Na 2 HPO 4 or gentamicin sulfate solution as a liquid at 37 ° C. are shown. The stated strength values were determined after 20 hours. The values tj and tf are measured in minutes and refer to the measurements with the Gilmoore needle. The cohesion time (CT) was measured at room temperature and is given in minutes.
Meßwerte ermittelt unter Verwendung von Gentamicinsulfat-Pulver 120 mg / 5 g ZementMeasured values determined using gentamicin sulfate powder 120 mg / 5 g cement
Biozement ti tf CT F(MPa) tj tf CT F(MPa) ohne Gentamicin mit GentamicinBiocement ti t f CT F (MPa) tj t f CT F (MPa) without gentamicin with gentamicin
H 3,5 6 6 40±4 8 14 1,5 37±3H 3.5 6 6 40 ± 4 8 14 1.5 37 ± 3
F 3,5 5 3,5 31±4 7,5 9,5 1,5 39±3
Figure imgf000015_0001
D 4 5,5 1,5 45±5 5 8 1,5 41±1F 3.5 5 3.5 31 ± 4 7.5 9.5 1.5 39 ± 3
Figure imgf000015_0001
D 4 5.5 1.5 45 ± 5 5 8 1.5 41 ± 1
Meßwerde ermittelt unter Verwendung von Gentamicinsulfat als Lösung ("Refobacin 120®) ohne Verwendung von Na^HPOa und nur mit Na^HPOaMeasured value determined using gentamicin sulfate as a solution ( " Refobacin 120 ® ) without using Na ^ HPOa and only with Na ^ HPOa
Biozement ti tf CT F(MPa) tf tf CT F(MPa) Refobacin 120® Na2HPO4 Biocement ti t f CT F (MPa) t f t f CT F (MPa) Refobacin 120 ® Na 2 HPO 4
H 7 12 < 2 48±4 3,5 6 6 40±4H 7 12 <2 48 ± 4 3.5 6 6 40 ± 4
F 3,5 5 3,5 31±4 7,5 9,5 1,5 39±3F 3.5 5 3.5 31 ± 4 7.5 9.5 1.5 39 ± 3
D 4 5,5 1,5 45±5 5 8 1,5 41±1D 4 5.5 1.5 45 ± 5 5 8 1.5 41 ± 1
Figure imgf000015_0002
Beispiel 4:
Figure imgf000015_0002
Example 4:
Herstellung von TCP mit AusgangstoffenManufacture of TCP with raw materials
Bei der Herstellung von TCP wird der prozentuale Gehalt an α/ß-TCP im wesentlichen durch die prozentualen Gewichtsanteile von Mg und Na in den Ausgangssub- -14-In the manufacture of TCP, the percentage of α / ß-TCP is essentially determined by the percentage by weight of Mg and Na in the starting material. -14-
stanzen beeinflußt aber auch durch das relative Ca/P Verhältnis. Folgende Tabelle gibt einen Überblick über den Einfluß von Mg und Na auf die Phasenzusammensetzung von TCP:stamping is also influenced by the relative Ca / P ratio. The following table provides an overview of the influence of Mg and Na on the phase composition of TCP:
%Mg %Na % ß-TCP% Mg% Na% ß-TCP
0,11 0,12 50.11 0.12 5
0,39 0,10 700.39 0.10 70
0,25 0,022 350.25 0.022 35
0,23 0,025 250.23 0.025 25
< 0,0005 0,0024 <5<0.0005 0.0024 <5
< 0,0005 0,0029 <5<0.0005 0.0029 <5
< 0,0005 0,0013 <5<0.0005 0.0013 <5
0,062 0,0081 <50.062 0.0081 <5
0,11 0,72 1000.11 0.72 100
0,0024 0,20 <5
Figure imgf000016_0001
0,13 0,20 <5 0.0024 0.20 <5
Figure imgf000016_0001
0.13 0.20 <5

Claims

- 15 -- 15 -
Patentansprüche:Claims:
1. Mischung von Pulvern geeignet zur Herstellung von resorbierbaren Calciumphos- phat-Zementen, enthaltend Tricalciumphosphat (TCP) und mindestens einer weiteren anderen phosphathaltigen anorganischen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die TCP-Teilchen folgende Partikelgrößenverteilung aufweisen: 30 - 90% : 0,1 - 40 μm und1. Mixture of powders suitable for the preparation of resorbable calcium phosphate cements containing tricalcium phosphate (TCP) and at least one other other phosphate-containing inorganic compound, characterized in that the TCP particles have the following particle size distribution: 30-90%: 0.1 - 40 μm and
10 - 70% : 40 - 300 μm.10 - 70%: 40 - 300 μm.
2. Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 30 - 70 % der TCP- Teilchen eine Partikelgröße zwischen 0,1 und 7 μm aufweisen.2. Mixture according to claim 1, characterized in that 30 - 70% of the TCP particles have a particle size between 0.1 and 7 microns.
3. Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 10 - 60% der TCP-Teilchen eine Partikelgröße zwischen 40 und 100 μm aufweisen.3. Mixture according to claim 1, characterized in that at least 10 - 60% of the TCP particles have a particle size between 40 and 100 microns.
4. Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die TCP-Teilchen folgende Partikelgrößenverteilung aufweisen :4. Mixture according to claim 1, characterized in that the TCP particles have the following particle size distribution:
30 - 50 %: 1 - 7 μm30 - 50%: 1 - 7 μm
20 - 40 %: 7 - 40 μm und20 - 40%: 7 - 40 μm and
10 - 50 %: 40 - 100 μm.10 - 50%: 40 - 100 μm.
5. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50 % der restlichen Teilchen eine Partikelgröße zwischen 10 und 100 μm aufweisen.5. Mixture according to one of claims 1 to 4, characterized in that at least 50% of the remaining particles have a particle size between 10 and 100 microns.
6. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß TCP zu 40 bis 100% in der α-Form (α-TCP) und zu 0 bis 60% in der ß-Form vorliegt (ß-TCP). - 16 -6. Mixture according to one of claims 1 to 5, characterized in that TCP is 40 to 100% in the α-form (α-TCP) and 0 to 60% in the β-form (β-TCP). - 16 -
7. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der besagten anderen phosphathaltigen Verbindungen 1 bis 85% an der Gesamtmischung beträgt.7. Mixture according to one of claims 1 to 6, characterized in that the proportion of said other phosphate-containing compounds is 1 to 85% of the total mixture.
8. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine andere phosphathaltige Verbindungen ausgewählt wurde aus der Gruppe: Ca(H2PO4)2-H2O, CaHPO4, CaHPO4«2H2O, Ca8(HPO4)2(PO4)4«5H2O, Ca9(HPO4)(PO4)5OH, Caι0(PO4)6(OH)2, carbonat-haltigem Apatit, CaCO3, Ca(OH)2, MgHPO4»3H2O, Mg3(PO4)2, CaNaPO4, Cai ιNa(PO4)2, CaKPO4, Ca2PO4Cl, Ca2NaK(PO4)2, Caι0(PO4)6Cl2, ZnHPO4»4H2O und Zn3(PO4)2.8. Mixture according to one of claims 1 to 7, characterized in that at least one other phosphate-containing compound was selected from the group: Ca (H 2 PO 4 ) 2 -H 2 O, CaHPO 4 , CaHPO 4 «2H 2 O, Ca. 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 5H 2 O, Ca 9 (HPO 4 ) (PO 4 ) 5 OH, Ca 0 (PO 4 ) 6 (OH) 2 , carbonate-containing apatite, CaCO 3 , Ca. (OH) 2 , MgHPO 4 »3H 2 O, Mg 3 (PO 4 ) 2 , CaNaPO 4 , Cai ιNa (PO 4 ) 2 , CaKPO 4 , Ca 2 PO 4 Cl, Ca 2 NaK (PO 4 ) 2 , Caι 0 (PO 4 ) 6 Cl 2 , ZnHPO 4 »4H 2 O and Zn 3 (PO 4 ) 2 .
9. Mischung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine andere phosphathaltige Verbindungen ausgewählt wurde aus der Gruppe: Ca8(HPO4)2(PO4)4-5H2O, Ca10(PO4)6(OH)2, CaHPO4 und CaCO3.9. Mixture according to claim 8, characterized in that at least one other phosphate-containing compound was selected from the group: Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 -5H 2 O, Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 , CaHPO 4 and CaCO 3 .
1 O.Mischung nach Anspruch 9 in einer Gesamtzusammensetzung ausgewählt aus der folgenden Gruppe:1 O.Mixture according to claim 9 in a total composition selected from the following group:
(i) TCP: 90-99 %; Ca10(PO4)6(OH)2: 1-10 %; (ii) TCP: 90-99 % Ca8(HPO4)2(PO4)4«5H2O: 1-10 %;(i) TCP: 90-99%; Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; (ii) TCP: 90-99% Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 "5H 2 O: 1-10%;
(iii) TCP: 70-99% Ca10(PO4)6(OH)2: 1-10 %; CaCO3: 10-20 %;(iii) TCP: 70-99% Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaCO 3 : 10-20%;
(iv) TCP: 70-99 % Ca8(HPO4)2(PO4)4«5H2O: 1-10 %, CaCO3: 10-20 %; (v) TCP: 40-99 % Ca10(PO4)6(OH)2: 1-10 %; CaHPO4: 1-50 %;(iv) TCP: 70-99% Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 "5H 2 O: 1-10%, CaCO 3 : 10-20%; (v) TCP: 40-99% Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaHPO 4 : 1-50%;
(vi) TCP: 40-99 % Ca8(HPO4)2(PO4)4«5H2O: 1-10 %, CaHPO4: 1-50 %; (vi) TCP: 20-99 % Ca10(PO4)6(OH)2: 1-10 %; CaHPO4: 1-50 %,(vi) TCP: 40-99% Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 "5H 2 O: 1-10%, CaHPO 4 : 1-50%; (vi) TCP: 20-99% Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : 1-10%; CaHPO 4 : 1-50%,
CaCO3: 1-20 %; (vii) TCP: 20-99 % Ca8(HPO4)2(PO4)4«5H2O: 1-10 %, CaHPO4: 1-50 CaCO3: 1-20 %. - 17 -CaCO 3 : 1-20%; (vii) TCP: 20-99% Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4 "5H 2 O: 1-10%, CaHPO 4 : 1-50 CaCO 3 : 1-20%. - 17 -
11. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der prozentuale Gehalt an Magnesium bzw. Natrium in den Ausgangskomponenten einen Wert von 0,13 (Mg), bzw. 0,2 (Na) nicht übersteigt.11. Mixture according to one of claims 1 to 10, characterized in that the percentage content of magnesium or sodium in the starting components does not exceed a value of 0.13 (Mg) or 0.2 (Na).
12.Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen Abbindungsbeschleuniger enthält.12.Mixture according to one of claims 1 to 11, characterized in that it additionally contains a setting accelerator.
13. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.13. Mixture according to one of claims 1 to 12, characterized in that it additionally contains an active pharmaceutical ingredient.
14.Mischung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Antibiotikum oder eine Desinfektionsmittel enthält.14. Mixture according to claim 13, characterized in that it contains an antibiotic or a disinfectant.
15. Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie in15. Mixture according to one of claims 1 to 14, characterized in that it in
Form einer wäßrigen Lösung, Suspension oder Paste vorliegt.Form is an aqueous solution, suspension or paste.
16. Biologisch abbaubares Implantat, hergestellt aus einer ausgehärteten Mischung gemäß des Anspruches 15.16. Biodegradable implant made from a hardened mixture according to claim 15.
17.Verwendung einer Mischung nach Anspruch 15 zur Herstellung von biologisch abbaubaren implantierbaren synthetischer Knochenmaterialien. 17.Use of a mixture according to claim 15 for the production of biodegradable implantable synthetic bone materials.
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