WO1999031073A1 - Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide - Google Patents

Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide Download PDF

Info

Publication number
WO1999031073A1
WO1999031073A1 PCT/JP1998/005643 JP9805643W WO9931073A1 WO 1999031073 A1 WO1999031073 A1 WO 1999031073A1 JP 9805643 W JP9805643 W JP 9805643W WO 9931073 A1 WO9931073 A1 WO 9931073A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrimidine
group
compound
lower alkyl
substituent
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/005643
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Hisamichi
Ryo Naito
Souichirou Kawazoe
Akira Toyoshima
Kazuhito Tanabe
Eiichi Nakai
Atsushi Ichikawa
Akiko Orita
Makoto Takeuchi
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US09/581,595 priority Critical patent/US6432963B1/en
Priority to DE69839735T priority patent/DE69839735D1/de
Priority to EP98959197A priority patent/EP1054004B1/en
Priority to AU15071/99A priority patent/AU1507199A/en
Priority to JP2000539000A priority patent/JP4135318B2/ja
Publication of WO1999031073A1 publication Critical patent/WO1999031073A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, in particular, a pyrimidine-5-potholepoxamide derivative having a Syk tyrosine kinase inhibitory action.
  • Type I (immediate) allergic reactions such as bronchial asthma, allergic rhinitis, or atopic dermatitis
  • igE immunoglobulin E
  • mast cells or basophils are known.
  • FceRI Fc receptor for IgE
  • IgE binds to FceRI
  • an antigen such as pollen or house dust binds to specific IgE and cross-links the receptor.
  • cytoplasmic secretory granules containing inflammatory mediators such as histamine and leukotriene, which cause an acute inflammatory response are released, and cytokine production involved in various allergic and inflammatory responses is enhanced.
  • Intracellular signaling associated with this FceRI activation involves at least two types of protein cleft synthase, Lyn (Eiseman, E. and Bolen, JB, Nature 355: 78-80 (1992)), and Syk (Taniguchi , T., et al., J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)) is known to be involved. These tyrosine kinases are activated (tyrosine phosphorylation) after cross-linking of FceRI with an antigen (Hutchcroft, JE, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 9107-9111 (1992)).
  • Syk antisense oligonucleotides have been reported to inhibit eosinophil apo 1 cis inhibition by GM-CSF (Yousefi, S. et al., J. Exp. Med. 183: 1407-1414 (1996)), Has been shown to be essential for eosinophil lifespan extension signals triggered by GM-CSF and the like. Since elongation of eosinophil life is closely associated with chronic disease in allergic diseases such as asthma, Syk inhibitors may also be a treatment for chronic eosinophilic inflammation.
  • Syk is important for the activation of B cells through the B cell antigen receptor, and is deeply involved in phosphatidylinositol metabolism and increase of intracellular calcium concentration induced by antigen receptor stimulation (Hutchcroft, JE, etc.) J. Biol. Chem. 267: 8613-8619 (1992) and Takata, M. et al., EMBO J. 13: 1341-1349 (1994)). Therefore, Syk inhibitors have the potential to suppress the function of B cells and are expected as therapeutic agents for diseases involving antibodies.
  • Syk binds to the T cell antigen receptor and is rapidly phosphorylated at the lip of the mouth by cross-linking the receptor.Syk cooperates with intracellular signals involving tyrosine kinases, which are essential for T cell activation such as Lck. (Couture, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 5301-5305 (1994) and Couture, C. et al., Mol. Cell. Biol. 14: 5249-5258 (1994)). Therefore, it has been suggested that Syk inhibitors may be inhibitors of cellular immunity mediated through T cell antigen receptors.
  • WO97Z19065 discloses 2-anilinopyrimidine derivative represented by the following formula: It has been disclosed that the body selectively inhibits p56 lek , ⁇ 59 ⁇ , ZAP-70 and protein kinase C. However, there is no disclosure or suggestion about the effect on Syk.
  • R 6 represents H, —NH 2 , substituted amino, nitro, —COOH, ester, etc. For other symbols, see the gazette.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds that inhibit the tyrosine kinase activity of Syk, and as a result, a pyrimidine derivative having a potent lipoxamide group at the 5-position has a good Syk tyrosine kinase inhibitory activity, and is useful for treating Syk-related diseases.
  • the present inventors have found that the present invention is useful as a prophylactic, therapeutic or diagnostic agent, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a pyrimidine-15-potassium lipoxamide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • a lower alkylene group or a bond which may be substituted with Y OR 1 or —NHR 1 , Z: 0, NR 2 or a bond,
  • A H, lower alkyl optionally having substituent (s), _CO-lower alkyl optionally having substituent (s), aryl which may have substituent (s), and substituent (s)
  • a good heteroaryl a cycloalkyl which may have a substituent or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may have a substituent
  • R ⁇ R 2 H, lower alkyl or —CO—lower alkyl group.
  • a pharmaceutical composition particularly a Syk tyrosine kinase inhibitor, comprising the pyrimidine 15-carboxamide derivative or a salt thereof.
  • lower means a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkyl group” is preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl, ethyl and isopropyl group.
  • “Low The “alkylene group” is preferably a methylene group.
  • the “aryl group” is preferably a monocyclic to tricyclic aryl group having 6 to 14 carbon atoms. More preferred are phenyl and naphthyl groups. Further, a 5- to 8-membered cycloalkyl ring may be condensed with the phenyl group to form, for example, an indanyl or 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl group bonded from an aromatic ring.
  • the “cycloalkyl group” is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and more preferably a cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl group. Further, a benzene ring may be fused to the cycloalkyl group to form, for example, a 1- or 2-indanyl or 1,2,3,4-tetrahydridonaphthyl group.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group which has at least one N as a ring atom and may further have one 0 or S, and is preferably Preference is given to pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, bilazolidinyl, imidazolidinyl and homopiperazinyl groups.
  • the “saturated heterocyclic group” is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N. And a tetrahydrofuranyl group and a tetrahydropyranyl group.
  • heteroaryl group is a 5- to 8-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N, and is preferably pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, chenyl , Furyl and thiazolyl groups.
  • the substituent in the "cycloalkyl optionally having substituent (s)" and the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” is preferably a group selected from the following group a. These substituents may have 1 to 4 substituents. Particularly preferably, a NH 2, - prodrug been NH 2 and - lower alkylene one NH 2.
  • Group a — NH ,, monoprodrugized NH 2 , —lower alkylene — NH 2 , —lower Alkylene-prodrugized NH 2 , —NH—lower alkyl, 1 N (lower alkyl) 2 , —NH—lower alkylene—aryl, —NH—aryl, 1 NH—cycloalkyl, —NH—heteroaryl one NHCO- lower alkyl, one NHS0 2 - lower alkyl, - NHC (H) NH 2 , - NHCONH 2, - OH, - O - lower alkyl, - C0 2 H, -CONHOH, _ C0 2 - lower alkyl, — CONH—lower alkyl and one CON (lower alkyl) 2 .
  • the substituent in the “aryl which may have a substituent” and the “heteroaryl which may have a substituent” is preferably a group selected from the above group a and the following group b. May have 1 to 4 substituents, particularly preferably —NH 2 , —lower alkylene—NH 2 , one lower alkyl, one halogen atom (F, Cl, Br, I), one CF 3 and 10 lower alkyl groups.
  • Group b —lower alkyl, monohalogen (F, Cl, Br, I), lower alkyl substituted with monohalogen (_CH 2 F, —CHF 2 , CF 3, etc.), —0—lower alkyl N-aryl, — O-aryl, one 0_lower alkylene-aryl 0-lower alkyl, one S-lower alkylene-aryl, —S—lower alkylene-aryl- 0_lower alkyl, one N0 2 and - CN.
  • the substituent in the “optionally substituted lower alkyl group” is preferably a group selected from the above group a and the following group c, and may have 1 to 4 of these substituents. good. Particularly preferably - a prodrug been NH 2 - NH 2 and.
  • Group c monohalogen atom (F, Cl, Br, I), —O—lower alkylene aryl, 1-0—aryl, —0—lower alkylene—aryl—0—lower alkyl, —S—lower alkylene—aryl , -S- lower alkylene one ⁇ Li one Roux 0- lower ⁇ alkyl, one N0 2, - CN, optionally ⁇ reel substituted by a group selected from -a group over cycloalkyl, - Heteroariru, - the saturation Terrorist ring, -vinyl, propenyl) and -ethynyl.
  • prodrugized NH 2 means a group known to those skilled in the art to be —NH 2 under physiological conditions.
  • the “bonding part” means that the group is not present and the groups on both sides are directly bonded.
  • the most preferred compounds include the following compounds: 2- (2-aminoethylamino) -4- (3-methylanilino) pyrimidine-5-potholepoxamide, 2- (2- Aminoethylamino) -4- (3-trifluoromethylanilino) pyrimidine-5-carboxamide, 2- (4-aminobutylamino) -4- (3-trifluoromethylanilino) pyrimidine -5-carpoxamide, 2- (2-aminoethylamino) -4- (3-promoanilino) pyrimidine-5-carpoxamide, 2- (2-aminoethylamino) -4- (3-diamine Troarnilino) pyrimidine-5-carboxamide, 2- (2-aminoethylamino) -4- (3,5-dimethylanilino) pyrimidine-5-carboxamide, 2- (2-aminoethy
  • the compound of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer depending on the type of the substituent, and the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes mixtures and isolated forms of these optical isomers.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
  • Such salts are pharmaceutically acceptable salts, specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid Acid addition salts with organic acids such as, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, lingic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, sodium , Potassium, magnesium, calcium, aluminum and other inorganic bases, methylamine, ethylamine, ethanol Salts with organic bases such as luminin, lysine, orditin, and ammonium salts are included.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates, and
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents. At that time, depending on the type of the functional group, it is effective in manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the stage of a raw material or an intermediate, that is, a group that can be easily converted to the functional group. It may be. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary. Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • This production method is a method of reacting the compound ( ⁇ ) with the compound ( ⁇ ) to obtain the compound of the present invention represented by the general formula (I).
  • the leaving group for L for example, a halogen atom, methylsulfanyl, H / -benzotriazole-1-yloxy, methanesulfonyloxy, P-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc. are listed.
  • the reaction is carried out in the absence of a solvent or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; and halogens such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane
  • halogens such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • Hydrocarbons, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolide Compound (II) and Compound (III) may be used in an inert solvent such as acetylene, ethyl acetate or acetonitrile in an equimolar amount or an excess amount of one of them, and the reaction can be carried out at room temperature or under reflux with heating.
  • the reaction temperature can be appropriately set according to the compound.
  • an organic base preferably, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
  • a metal salt base preferably, potassium carbonate
  • the nitrile group of the nitrile compound (IV) is converted into a carboxamide group under various conditions to obtain the compound (I) of the present invention.
  • the reaction can be carried out without solvent or in an inert solvent such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols such as methanol and ethanol, DMF, pyridine, water, dimethylsulfoxide (DMSO), sulfuric acid,
  • the reaction can be carried out in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, an organic acid such as formic acid or acetic acid or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate or ammonia, at room temperature or under heating to reflux. .
  • the reaction temperature can be appropriately set depending on the compound.
  • the carboxyl group of the compound (V) is converted into a carpoxamide group under various conditions to obtain the compound (I) of the present invention.
  • the reaction is carried out without solvent or in a solvent inert to the reaction, such as aromatic hydrocarbons, ethers, octogenated hydrocarbons, DMF, DMA, N-methylpyrrolidone, pyridine, DMSO, ethyl acetate, acetate nitrile, etc.
  • a carboxylic acid compound (V) with a condensing agent for example,
  • 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide (WSC), 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole (CDI), etc., and in some cases N-hydroxysuccinimide (HONSu), 1 -It can be produced by treating with ammonia in the presence of an additive such as hydroxybenzotriazole (HOBt). The reaction is carried out under cooling or heating under reflux, and can be appropriately set depending on the compound.
  • WSC 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide
  • CDI 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole
  • HONSu N-hydroxysuccinimide
  • the compound (I) of the present invention has a hydroxyl group, an amino group or the like in the present production method
  • these functional groups of the carboxylic acid compound (V) are protected by a protecting group in advance, and the reaction of the production method C is repeated. After the reaction, the protecting group is removed.
  • a protecting group described in the aforementioned “Protective Groups in Organic Synthesis (second edition)” may be appropriately selected.
  • R 3 represents a lower alkyl or a prodrug of an amino group as R 3 -CONH-,
  • a 1 represents A together with NH 2 or R 3 —CONH— or a group derived from NH 2 described below. Other symbols are the same as above. )
  • This production method is a method in which the amino group of the compound (Ia) having an amino group on A is reacted with a carboxylic acid compound to obtain the compound (Ib) of the present invention.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as halogenated hydrocarbons, ethers, DMF, etc., under cooling to heating, preferably at a temperature of 20 ° C to 60 ° C, an acid halide method, mixed or symmetric acid anhydride. Method, active ester method, condensing agent (DCC, WSC, CDI, etc.) method.
  • an organic base is advantageous for smoothly proceeding the reaction.
  • R 4 represents lower alkyl, and other symbols are as defined above.
  • This production method is a method of sulfonylating the amino group of compound (Ia) having an amino group on A to obtain compound (Ic).
  • the reaction is carried out by reacting the sulfonyl chloride compound with the compound (la) in an inert solvent such as halogenated hydrocarbons, ethers, DMF, etc., under cooling or heating, preferably at 20 ° C to 60 ° C. Condenses. In some cases, performing the reaction in the presence of an organic base is advantageous for smoothly proceeding the reaction.
  • an inert solvent such as halogenated hydrocarbons, ethers, DMF, etc.
  • This production method is a method for producing the present invention compound (Id) having a guanidino group from the compound (Ia) having an amino group on A.
  • the reaction is carried out by reacting an amine compound with a guanidinating agent such as 3,5-dimethylpyrazole small carboxamidine nitrate, cyanamide, an isothiourea derivative, or an isourea derivative in a solvent-free state or in an aromatic hydrocarbon, an ether, a halogenated hydrocarbon, or an alcohol.
  • a solvent inert to the reaction such as toluene, water, DMF, DMA, N-methylpyrrolidone, pyridine, DMS0, ethyl acetate, and acetonitrile.
  • the reaction in the presence of an organic base or a metal salt base is advantageous for smoothly proceeding the reaction. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the reaction can be carried out under cooling to heating under reflux. The reaction temperature can be appropriately set depending on the compound.
  • This production method is a method for producing a compound (Ie) having a urea group from a compound (Ia) having an amino group on A.
  • the reaction is carried out by reacting an amine compound with a cyanic acid derivative such as sodium cyanate or potassium cyanide, a urea agent such as an isocyanate derivative, urea or cyanogen bromide in a solvent-free or aromatic hydrocarbon, Conduct in a solvent inert to the reaction, such as ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols, water, DMF, DMA, N-methylpyrrolidone, pyridine, DMSO, ethyl acetate, and acetonitrile. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid or a base such as sodium hydroxide or hydroxylic lime in order to make the reaction proceed smoothly. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the reaction can be performed under cooling to heating and reflux.
  • the reaction temperature can be appropriately set depending on the compound.
  • R 5 represents a resin for solid phase synthesis, and other symbols are the same as described above.
  • This production method is a method of producing by a solid phase synthesis method, and comprises the following three steps.
  • the compound (VII) can be obtained by condensing the carboxylic acid compound (VI) and a resin for solid phase synthesis having an amino terminal (for example, an amino (methyl) resin, a Rink amide resin) in the same manner as in Production Method C.
  • a resin for solid phase synthesis having an amino terminal for example, an amino (methyl) resin, a Rink amide resin
  • Compound (VIII) can be produced in the same manner as in production method ⁇ .
  • the compound (I) of the present invention is produced by removing the resin from the compound (vm).
  • the reaction is solvent-free or inert to reactions of aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols, DMF, DMA, N-methylpyrrolidone, pyridine, DMSO, ethyl acetate, acetonitrile, etc. It is carried out by treating with a mineral acid or an organic acid in a solvent.
  • the starting compound of the compound of the present invention can be produced by a conventional method using, for example, a known reaction shown in the following synthesis scheme.
  • R 6 represents an ester or nitrile group
  • L ′ represents a leaving group.
  • the substitution reaction can be carried out in the same manner as in Production Method A.
  • X is in the presence of a solvent in an organic base such as Asetonito Lil For NR 2, in the case of X is 0 or S, preferably carried out in the presence of a solvent Chukin Shokushio bases such as DMF.
  • R 6 is a nitrile group
  • the hydrolysis is carried out in the same manner as in the above-mentioned Production Method B, and the amide ( ⁇ ) is converted to an acid or an acid by a conventional method when R 6 is an ester group.
  • the carboxylic acid compound (VI) can be obtained by treating with an alkali.
  • the amidation can be performed in the same manner as in the above-mentioned Production Method C.
  • the leaving group of L may be replaced with another group (benzotriazole-1-yloxy, imidazolyl, amino group, etc.) depending on the conditions.
  • R 7 represents a lower alkyl or methylsulfanyl group, and other symbols are as defined above.
  • a pyrimidine ring is formed by reacting an alkoxymethylene compound (XI) with an amidine or isothiourea compound (XII) under neutral or basic conditions.
  • the solvent water, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, pyridine and the like can be used. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide and the like.
  • the reaction can be usually carried out from room temperature to heating under reflux. The reaction temperature is appropriately selected depending on the compound.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof or a hydrate.
  • the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt formation treatment.
  • Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optical isomer can also be produced from a suitable optically active starting compound.
  • the compounds of the present invention are useful as active ingredients in pharmaceutical preparations.
  • it since it has Syk tyrosine kinase activity inhibitory activity, it is a disease in which Syk is involved, and allergy or inflammatory reaction is the main etiology, for example, asthma, rhinitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, juniper measles, food allergy Allergic diseases such as conjunctivitis, spring catarrh, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, ulcerative diseases such as ulcerative colitis, fibrotic diseases, osteoarthritis, cancer, etc .; Diseases involved, such as rejection during organ transplantation and graft-versus-host disease; diseases associated with ADCC, such as autoimmune hemolytic anemia and myasthenia gravis; and prevention of thrombosis involving platelet aggregation. Useful as a therapeutic.
  • the human Syk gene was cloned from total RNA prepared from Jurkat cells using a RT-PCR method in which a FLAG tag gene consisting of 8-amino acid residues was linked to the 3 terminus.
  • the amplified cDNA was incorporated into pFASTBAC HT, a vector contained in a baculovirus expression system (GIBCO BRL).
  • pFASTBAC HT is designed to fuse a 6-histidine His tag to the 5'-end of Syk.
  • This plasmid DNA was transduced into DH10BAC, a competent cell contained in the baculovirus expression system, to produce recombinant virus DNA.
  • recombinant virus (culture supernatant) was obtained by transfection of the DNA of the recombinant virus into Sf-9 cells (ATCC).
  • Sf-9 cells infected with the recombinant virus were collected and lysed with a lysis buffer containing 1% Triton X-100. After centrifuging the soluble fraction, the supernatant was mixed with TALON resin (CLONTECH), and the Syk His-tag fusion protein was adsorbed to the resin. After washing the resin several times, the Syk His fusion protein was eluted with a buffer containing imidazole.
  • SPA Scintillation Proximity Assay
  • reaction solution composition: 0.2 ⁇ g Syk, 50 mM Tris -HCl (pH 8), 10 mM MgCl 2, 50 mM Na Cl, 1 mM DTT, 0.4 ⁇ Band 3 peptide and 0.1 ⁇ ⁇ [ ⁇ - 33 ⁇ ] ⁇
  • reaction was stopped by adding PBS (reaction stop solution) containing 0.25 mg SPA beads, 50 ⁇ ATP, 5 mM EDTA and 1% Triton X-100 at 150 ⁇ / well.
  • the following compounds of the present invention exhibited an inhibitory activity against Syk tyrosine kinase with an IC 5 o value of 0.1 ⁇ or less.
  • the compound of the present invention successfully suppressed the release of 5-HT.
  • the PCA inhibition rate by the test compound was calculated by the following equation.
  • CA the amount of dye leaked to the right ear sensitized when vehicle alone was administered
  • CB the amount of dye leaked to the left ear unsensitized when vehicle alone was administered
  • XA the amount of dye leaked to the test compound
  • XB The amount of dye leaked to the right ear and the amount of dye leaked to the left ear unsensitized upon administration of the test compound.
  • Suppression rate (%) ⁇ (CA-CB) one (XA-XB) ⁇ X 100 / (CA— CB)
  • the compound of the present invention successfully suppressed the PCA reaction.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient can be prepared using a pharmaceutical carrier, excipient, etc., which are generally used in the art. It can be prepared by a commonly used method.
  • a pharmaceutical carrier excipient, etc.
  • It can be prepared by a commonly used method.
  • parenteral administration such as propellants, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, ointments, transdermal patches, transmucosal solutions, transmucosal patches, inhalants, etc. Good.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium aluminate and the like.
  • the composition may contain, in a conventional manner, an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium fiber glycolate, a stabilizer such as lactose, A solubilizing agent such as glumic acid or aspartic acid may be contained.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a disintegrant such as calcium fiber glycolate
  • a stabilizer such as lactose
  • a solubilizing agent such as glumic acid or aspartic acid may be contained.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water , Containing ethanol.
  • the compositions may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as solubilizing agents, wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions examples include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may also contain adjuvants such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be included.
  • adjuvants such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be included.
  • stabilizing agents eg, lactose
  • solubilizing agents eg, glutamic acid, aspartic acid.
  • Transmucosal agents such as nasal agents are solid, liquid and semi-solid, and can be produced according to a method known per se.
  • well-known pH adjuster, preservative, thickener Agents are added as appropriate to form a solid, liquid or semi-solid.
  • Nasal preparations are administered using conventional spray devices, nasal drops, tubes, intranasal inserts, and the like.
  • the daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight, which is divided into single doses or 2 to 4 doses.
  • the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is to be administered once or more than once a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 10 mg / kg per body weight is administered once or more than once a day. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, sex, and the like.
  • N- (2-hydroxyethyl) furimide is treated with lithium hydride in DMF, 2-ethyl-2- [2- (1,3-dioxo-2,3-dihydroisoindole) -reacts with 4- (3-methylanilino) pyrimidine-5-carboxylate at 80 ° C.
  • 2- ( yl) ethyl] amino (3 -methylanilino) pyrimidine-5-carpoxylate was obtained (green crystal).
  • 2-Chloro-4- (4-methylanilino) pyrimidine-5-carboxylic acid is treated with HOBt and WSC'HCl in dichloroethane, and the mixture is reacted under ice-cooling with a 0.5 M ammonia solution in 1,1,4 dioxane.
  • 2- (benzotriazolyl small yloxy) -4- (4-methylanilino) pyrimidine-5-carpoxamide was obtained (pale yellow powder).
  • Rink Amide AM resin which is an amino compound (by removing the Fmoc protecting group by piperazine treatment), is added to 4-chloro-3- (3-methylanilino) pyrimidine-5-carboxylic acid, and a mixed solvent of dichloromethane and DMF Was added. Further, DIPC was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resin was collected by filtration and washed sequentially with dichloromethane, DMF, THF, and methanol. Again, the same series of washes was repeated, and finally a Jechilether wash. The resin was dried under reduced pressure to obtain 2-chloro-4- (3-methylanilino) pyrimidine-5-carboxamide (resin) attached to the resin via the nitrogen atom of the amide moiety.
  • a mixture of 350 mg of 2- (cis-2-aminohexylamino) -4- (3,5-dichloroanilino) pyrimidine-5-carbonitrile and 5 ml of dimethyl sulfoxide has 128 mg of carbon dioxide and 31% peroxide.
  • Hydrogen water 350 ⁇ was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Distilled water was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was collected by filtration. The residue was dissolved in ethyl acetate, 1M aqueous hydrochloric acid was added, and the resulting precipitate was collected by filtration.
  • 4- (3-Trifluoromethyladilino) pyrimidine-5-carboxamide was obtained. This was dissolved in 5 ml of methanol, 10 ml of a 4 M solution of ethyl acetate monohydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methanol and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • each resin was washed twice with DMF, and sequentially with dichloromethane, DMF, THF, methanol, and THF. Each resin was mixed with 4 ml of 40% trifluoroacetic acid in dichloromethane solution and shaken at room temperature for 5 minutes. Each resin was removed by filtration, and the reaction solution was collected. The respective solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a 2- (substituted amino) -4- (3-methylanilino) pyrimidine-5-force lipoxamide compound. The compound was identified from the retention time of mass spectrometry and HPLC, and the area ratio of HPLC was defined as the purity of the compound.
  • Example 1 In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 15 to 47 shown in Tables 4 and 5 were used, and in the same manner as in Example 3, the compounds of Examples 48 to 50 shown in Table 5 were used as solid phases.
  • the compounds of Examples 51 to 60 were each synthesized by a synthesis method.
  • Tables 4 and 5 show the structures, production methods and physicochemical data of Example Compounds 1 to 60.
  • Tables 6 to 9 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-mentioned production methods, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or modified methods thereof.

Description

明 細 書 新規なピリミジン—5 _力ルポキサミド誘導体 技術分野
本発明は、 医薬、 特に Sykチロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン— 5— 力ルポキサミド誘導体に関する。 背景技術
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、 またはアトピー性皮膚炎のような I型（即時型） アレルギー反応は、 主に免疫グロブリン E (igE) と肥満細胞あるいは好塩基球と の相互作用によって媒介される事が知られている。肥満細胞及び好塩基球は IgEに 対する高親和性の Fc受容体 （FceRI) を有する。 まず IgEが FceRIに結合し、 次い で花粉やハウスダスト等の抗原が特異的な IgEに結合し受容体を架橋することでァ レルギ一反応が進行する。 このような応答の結果として、 急性の炎症反応を惹起す るヒスタミン、 ロイコトリェン等の炎症性メディエー夕一を含む細胞質分泌顆粒が 放出され、また種々のアレルギーや炎症反応に関与するサイトカイン産生が亢進す る。
この FceRI活性化に伴う細胞内シグナル伝達には、 少なくとも 2種類の蛋白質チ 口シンキナーゼ、 Lyn (Eiseman, E.及び Bolen, J. B.， Nature 355： 78-80 (1992)) 、 及 び Syk (Taniguchi, T.等、 J. Biol. Chem. 266： 15790-15796 (1991)) が関与している 事が知られている。 これらのチロシンキナーゼは抗原による FceRIの架橋後に活性 化 （チロシンリン酸化） される （Hutchcroft, J. E.等、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89： 9107-9111 (1992))。 さらに FceRIの活性化によって惹起される脱顆粒やサイトカイ ン産生亢進には、 Sykの SH2ドメイン及びチロシンキナーゼ活性が必要であること が示されている (Rivera, V. M. 及び Brugge, J. S" Mol. Cell. Biol. 15： 1582-1590 (1995)) 。
従って、 IgE刺激に依存する肥満細胞や好塩基球からのアレルギーや炎症反応に 関与するメディエー夕一放出及びサイトカインの産生は、 Sykのチロシンキナーゼ 活性を阻害することにより制御できるものと期待されている。 Syk欠損マウス由来マクロファージでは、 IgG抗体に対する受容体 FcyRを刺激す ることにより惹起される細胞内タンパクのチロシンリン酸化 （活性化） 及び FcyR を介する貪食作用が著しく抑制されることが報告され（Crowley, M. T.等、 J. Exp. Med. 186:1027-1039 (1997)) 、 Sykが FcyRを介するマクロファ―ジの貪食作用にと つて極めて重要な役割を果たすことが示されている。 従って、 Syk阻害剤は抗体依 存性細胞仲介性細胞障害反応 （ADCC) により誘発される細胞あるいは組織障害を 抑制できる可能性がある。
Sykのアンチセンスオリゴヌクレオチドは GM-CSFによる好酸球のアポ 1 シス 阻害を抑制することが報告され（Yousefi, S.等、 J. Exp. Med. 183:1407-1414 (1996))、 Sykは GM-CSF等によって惹起される好酸球の寿命延長シグナルに必須であること が示されている。好酸球の寿命延長は喘息のようなアレルギー性疾患において疾患 の慢性化と密接な関連があるため、 Syk阻害剤は慢性の好酸球性炎症の治療薬にも なりうる。
Sykは B細胞抗原受容体を介する B細胞の活性化にとつて重要であり、抗原受容 体刺激により惹起されるホスファチジルイノシトール代謝及び細胞内カルシウム 濃度の上昇に深く関与している （Hutchcroft，J. E.等、 J. Biol. Chem. 267:8613-8619 (1992)及び Takata, M. 等、 EMBO J. 13:1341-1349 (1994)) 。 従って、 Syk阻害剤は B 細胞の機能を抑制できる可能性を有し、抗体が関与する疾患の治療薬として期待さ れている。
Sykは T細胞抗原受容体に結合し受容体の架橋により速やかにチ口シンリン酸化 され、 Lck等の T細胞活性化にとつて必須のチロシンキナーゼ群が関与する細胞内 シグナルに対して協同的に作用する (Couture, C.等、 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:5301-5305 (1994)及び Couture, C. 等、 Mol. Cell. Biol. 14:5249-5258 (1994)) 。 従つ て、 Syk阻害剤は T細胞抗原受容体を介する細胞性免疫の抑制剤となる可能性が示 唆されている。
Syk欠損マウス由来血小板では、 コラーゲンにより誘発されるァラキドン酸ゃセ ロトニンの遊離及び血小板凝集が顕著に抑制される （Poole, A. 等、 EMBO J. 16:2333-2341 (1997)) ことより、 Syk阻害剤には抗凝固作用も期待されている。 一方、 WO97Z19065 号公報には、 下式で示される 2—ァニリノピリミジン誘導 体が p56lek、 ρ59^、 ZAP-70及びプロテインキナーゼ Cを選択的に阻害することが 開示されている。 しかし Sykへの作用については開示も示唆も無い。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R6は、 H、 — NH2、 置換アミノ、 ニトロ、 — COOH、 エステル等を示す。 その他の記号は当該公報を参照。 ）
4位に置換アミノ基、 5位にカルボキサミド基を有するピリミジン化合物として、 Indian J. Chem., Sect. B, 16B(10), 932-933 (1978)に下記化合物が
Figure imgf000005_0002
EP475206及び US5104877に下記化合物が開示されている。
Figure imgf000005_0003
しかし、 これらの化合物の Sykへの作用については開示も示唆もない。
また、 EP73328号、 US3901887号、 US3910910号及び US3940394号公報には、
4位にフエニルァミノ基を有するピリミジン化合物の抗脂血作用が開示されてい る。 しかし、 これらの化合物は 5位に力ルポキサミド基を有することは無く、 また
Sykへの作用の開示も無い。
これまでに Syk チロシンキナーゼ阻害剤として、 植物由来の天然物である
Piceatannolが報告されている （Oliver, J. M.等、 J. Biol. Chem. 269： 29697-29703
(1994)) 。 しかし、 その in vitroでの Sykキナ一ゼ阻害活性は低く、 更に優れた Syk チ口シンキナーゼ阻害剤の創製が切望されている。 発明の開示
本発明者等は、 Sykのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物につき、 鋭意検討 した結果、 5位に力ルポキサミド基を有するピリミジン誘導体が良好な Sykチロシ ンキナーゼ阻害作用を有し、 Sykの関与する疾患の予防、 治療若しくは診断剤とし て有用であることを見出し、 本発明を完成したものである。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （I ) で示されるピリミジン一 5—力ルポキサミド 誘導体又はその塩に関する。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
X： 0、 S、 NR\ CO、 NR^O, CON 1, C N-OR1又は結合部、
Y OR1もしくは—NHR1で置換されていてもよい低級アルキレン基又は結合部、 Z : 0、 NR2又は結合部、
A : H、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 _ CO—置換基を有していて もよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァリール、置換基を有してい てもよいへテロァリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル又は置換 基を有していてもよい含窒素飽和へテロ環基、
B :置換基を有していてもよいァリール又は置換基を有していてもよいへテロア リール基、
R\ R2 : H、 低級アルキル又は— CO—低級アルキル基。 以下同様。 ) また、 本発明によれば、 上記ピリミジン一 5 _カルボキサミド誘導体又はその塩 を含有することを特徴とする医薬組成物、殊に Sykチロシンキナーゼ阻害剤が提供 される。
一般式 （ I ) の化合物をさらに説明すると、 次の通りである。
本明細書中、 「低級」 なる語は、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素 鎖を意味する。 「低級アルキル基」 としては、 好ましくは炭素数 1〜4の低級アル キル基であり、 より好ましくは、 メチル、 ェチル及びイソプロピル基である。 「低 級アルキレン基」 としては、 好ましくはメチレン基である。
「ァリール基」 として、 好ましくは炭素数 6乃至 1 4個の単環乃至 3環式ァリ一 ル基である。 更に好ましくは、 フエニル及びナフチル基である。 また、 フエニル基 に 5乃至 8員のシクロアルキル環が縮環し、例えば芳香環より結合するィンダニル 又は 5，6，7，8-テトラヒドロナフチル基を形成していても良い。 「シクロアルキル基」 は、 好ましくは炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基であり、 更に好ましくはシク 口プロピル、 シクロペンチル及びシクロへキシル基である。 また、 シクロアルキル 基にベンゼン環が縮環し、 例えば 1-もしくは 2-ィンダニル又は 1，2，3,4-テトラヒド 口ナフチル基を形成していても良い。
「含窒素飽和へテロ環基」 としては、環原子として少なくとも 1つの Nを有し、 更に 1つの 0又は Sを有していてもよい 5乃至 8員の飽和へテロ環基であり、 好 ましくは、 ピロリジニル、 ピペリジル、 モルホリニル、 ピペラジニル、 ビラゾリジ ニル、 イミダゾリジニル、 ホモピペラジニル基である。 「飽和へテロ環基」 として は、 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 8員の飽和 ヘテロ環基であり、 好ましくは、 上記 「含窒素飽和へテロ環基」 に記載の基に加え、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロピラニル基である。
「ヘテロァリール基」 としては、 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 8員の単環へテロァリール基であり、 好ましくは、 ピリジル、 ピ リミジニル、 イミダゾリル、 チェニル、 フリル及びチアゾリル基である。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」 、 「置換基を有していてもよいァリ ール」 、 「置換基を有していてもよいへテロアリール」 、 「置換基を有していても よいシクロアルキル」 及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和へテロ環基」 に おける置換基としては、 これらの環の置換基として用いることができる基であれば 特に制限はないが、 好ましくは以下に述べる置換基である。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 及び「置換基を有していてもよい 含窒素飽和へテロ環基」 における置換基としては好ましくは下記の a群より選択さ れる基であり、 これらの置換基を 1〜4個有していても良い。 特に好ましくは、 一 NH2、 —プロドラッグ化された NH2及び—低級アルキレン一 NH2である。
a群：— NH，、 一プロドラッグ化された NH2、 —低級アルキレン— NH2、 —低級 アルキレン—プロドラッグ化された NH2、 —NH—低級アルキル、 一 N (低級 アルキル )2、 —NH—低級アルキレン—ァリ一ル、 —NH—ァリール、 一 NH— シクロアルキル、 —NH—ヘテロァリール、 一 NHCO—低級アルキル、 一 NHS02—低級アルキル、 — NHC( H)NH2、 — NHCONH2、 — OH、 — O -低級 アルキル、 — C02H、 -CONHOH, _ C02—低級アルキル、 — CONH—低級 アルキル及び一 CON (低級アルキル )2。
「置換基を有していてもよいァリール」 及び「置換基を有していてもよいへテロ ァリール」 における置換基としては好ましくは上記 a群及び下記 b群より選択され る基であり、これらの置換基を 1〜4個有していても良レ^特に好ましくは、— NH2、 —低級アルキレン— NH2、 一低級アルキル、 一ハロゲン原子 （F、 Cl、 Br、 I) 、 一 CF3及び一 0_低級アルキル基である。
b群：—低級アルキル、 一ハロゲン原子 （F、 Cl、 Br、 I) 、 一ハロゲン原子で置 換された低級アルキル （_CH2F、 — CHF2、 一 CF3等） 、 —0—低級アルキレ ン―ァリール、 — O—ァリール、 一 0_低級アルキレン—ァリ一ルー 0—低級 アルキル、 一 S—低級アルキレンーァリール、 —S—低級アルキレン—ァリ一 ル— 0_低級アルキル、 一 N02及び— CN。
「置換基を有していてもよい低級アルキル基」における置換基としては好ましく は上記 a群及び下記 c群より選択される基であり、 これらの置換基を 1〜4個有し ていても良い。 特に好ましくは— NH2及び—プロドラッグ化された NH2である。
c群：一ハロゲン原子 （F、 Cl、 Br、 I) 、 —O—低級アルキレンーァリール、 一 0—ァリール、 —0—低級アルキレン—ァリール— 0—低級アルキル、 — S— 低級アルキレン—ァリール、 —S—低級アルキレン一ァリ一ルー 0—低級ァ ルキル、 一 N02、 — CN、 —a群より選択される基で置換されていてもよいァ リール、 ーシクロアルキル、 —ヘテロァリール、 —飽和へテロ環、 ービニル、 プロぺニル)及びーェチニル。
また、 「プロドラッグ化された NH2」 とは、 生理学的条件下において— NH2とな る当業者に公知の基を意味する。 好ましくは (Z)-3-[2- (ァセトキシ)フエニル] -2-プロ ぺノィルアミノー、 （ァセトキシ)メトキシカルポニルァミノ—、 4-アジドベンジル ォキシカルボニルァミノ—、 （5-メチル -2-ォキソ -1，3-ジォキソル- 4-ェン -4-ィル)メト キシカルポニルァミノ-及び [(2-ヒドロキシフエニル) (フエニル)メチリデン]アミ ノーであり、 他のこの種の当業者に知られた基を包含する。
また、 「結合部」 はその基が存在せず両脇の基が直接結合していることを意味す る。
本発明化合物の内、 最も好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる ： 2-(2-ァミノェチルァミノ )-4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン -5-力ルポキサミド、 2-(2- アミノエチルアミノ) -4-(3-トリフルォロメチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサ ミド、 2-(4-アミノブチルァミノ) -4-(3-トリフルォロメチルァ二リノ）ピリミジン- 5- 力ルポキサミド、 2-(2-アミノエチルァミノ） -4-(3-プロモアニリノ）ピリミジン- 5-カル ポキサミド、 2-(2-ァミノェチルァミノ )-4-(3-二トロア二リノ）ピリミジン -5-カルポキ サミド、 2-(2-アミノエチルァミノ) -4-(3,5-ジメチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキ サミド、 2-(2-アミノエチルァミノ） -4-(2-ナフチルァミノ）ピリミジン- 5-カルボキサミ ド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カル ポキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ) -4-(3-プロモア二リノ）ピリミジ ン -5-力ルポキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ) -4-(3,5-ジクロロアニリ ノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド、 2-(cis-2-ァミノシクロへキシルアミノ) -4-(3，4，5- トリメトキシァニリノ）ピリミジン- 5-力ルポキサミド。
本発明化合物は置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場 合があるが、 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物を包含す る。 更に本発明化合物は、 不斉炭素原子を有する場合があり、 不斉炭素原子に基づ く異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包 含する。
また、 本発明化合物は、 酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成 する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マイレン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン 酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノー ルァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられ る。 さらに、 本発明は、 本発明化合物 （I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物 及び結晶多形の物質をも包含する。
(製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基 の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができ る。 その際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適 当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製 造技術上効果的な場合がある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の 化合物を得ることができる。 このような官能基としては例えばアミノ基、 水酸基、 カルポキシル基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えばグリーン
(Greene)及びゥッッ（Wuts)著、 「Protective Groups in Organic Synthesis (第 2版）」 に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。 以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
製法 A
Figure imgf000010_0001
(式中、 Lは脱離基を示す。 以下同様。 ）
本製法は化合物 （Π) と化合物 （ΠΙ) を反応させ一般式 （I ) で示される本発明 化合物を得る方法である。 ここで、 Lの脱離基としては、 例えばハロゲン原子、 メ チルスルファニル、 H/-ベンゾトリアゾール -1-ィルォキシ、 メタンスルホ二ルォキ シ、 P-トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基等力挙 げられる。
反応は無溶媒中若しくはベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン等のエーテル類、 ジ クロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 N，N- ジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルァセトアミド (DMA)、 N-メチルピロリド ン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、 化合物 （II) と化合物 (III) を等モル乃至一方を過剰量用い、 室温乃至加熱還流下に行うことができる。 反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。 化合物によっては、 有機塩基 （好まし くは、 ジィソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4-(N，N-ジメ チルァミノ）ピリジン） 又は金属塩塩基 （好ましくは、 炭酸カリウム、 水酸化ナト リウム） の存在下に行うのが有利な場合がある。
製法 B
Figure imgf000011_0001
(式中の記号は前記同様。 ）
本製法は二トリル化合物 （IV) の二トリル基を種々の条件下においてカルポキサ ミド基へと変換し、 本発明化合物 （I ) を得る方法である。 反応は無溶媒若しくは 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノール 等のアルコール類、 DMF、 ピリジン、 水、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 等反応 に不活性な溶媒中、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸等の有機酸又は 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムあるいはアン モニァ等の塩基存在下、 室温乃至加熱還流下行うことが出来る。 さらに過酸化水素 等の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 反 応温度は化合物により適宜設定できる。
製法 C
Figure imgf000011_0002
(式中の記号は前記同様。 ）
本製法は化合物 （V) のカルボキシル基を種々の条件下においてカルポキサミド 基へと変換し、 本発明化合物 （I ) を得る方法である。 反応は、 無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、 エーテル類、 八ロゲン化炭化水素 類、 DMF、 DMA, N-メチルピロリドン、 ピリジン、 DMSO、 酢酸ェチル、 ァセト 二トリル等反応に不活性な溶媒中、 カルボン酸化合物 （V) を縮合剤 （例えば、 ジ
1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド （WSC) 、 1，1'-カルボニル ビス- 1H-イミダゾ一ル （CDI) 等） 、 場合によっては N-ヒドロキシスクシンイミド (HONSu) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （HOBt) 等の添加剤存在下、 アン モニァで処理することにより製造することができる。反応は冷却乃至加熱還流下に 行うこい、 化合物に応じて適宜設定できる。
尚、 本製法で、 本発明化合物 （I ) が水酸基、 アミノ基等を有する場合には、 力 ルボン酸化合物 （V) のこれらの官能基を予め保護基で保護しておき、 製法 Cの反 応を実施後、保護基を除去する。保護基としては前述の「Protective Groups in Organic Synthesis (第 2版） 」 に記載の保護基を適宜選択すればよい。
製法 D
Figure imgf000012_0001
(式中、 R3は低級アルキル又は R3-CONH-としてァミノ基のプロドラッグを意味し、
A1は NH2又は R3-CONH-もしくは後述の NH2より誘導される基と一体となって A を示す。 その他の記号は前記同様。 ）
本製法は A上にアミノ基を有する化合物 （I a) のアミノ基をカルボン酸化合物 と反応し、 本発明化合物 （I b) を得る方法である。
反応は、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 DMF等の不活性溶媒中、 冷却下 乃至加熱下、 好ましくは、 一 20°C〜60°Cで、 酸ハライド法、 混合あるいは対称酸無 水物法、 活性エステル法、 縮合剤 （DCC、 WSC、 CDI等） 法等により縮合する。 有 機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 製法 E CONK C0NH。
o、、 ,P
H2NTAヽ Z 、N 、^八、
( l a) H
(式中、 R4は低級アルキルを示し、 その他の記号は前記同様。 ）
本製法は A上にアミノ基を有する化合物 （I a) のァミノ基をスルホニル化し、 化合物 （I c) を得る方法である。
反応は、 塩化スルホニル化合物と化合物 （l a) を、 ハロゲン化炭化水素類、 ェ 一テル類、 DMF等の不活性溶媒中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、 一 20°C〜60°C で縮合する。 有機塩基の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有 利な場合がある。
製法 F
Figure imgf000013_0001
(式中の記号は前記同様。 ）
本製法は A上にアミノ基を有する化合物 （I a) よりグァニジノ基を有する本発 明化合物 （I d) を製造する方法である。
反応は、 ァミン化合物と 3，5-ジメチルピラゾール小カルボキサミジン硝酸塩、 シアナミド、 イソチォゥレア誘導体、 イソウレァ誘導体等のグァニジノ化剤を、 無 溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 アルコー ル類、 水、 DMF、 DMA, N-メチルピロリドン、 ピリジン、 DMS0、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等反応に不活性な溶媒中行う。有機塩基や金属塩塩基の存在下に反 応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 これらの溶媒は単 独で、 又は 2種以上混合して用いられる。 反応は冷却下から加熱還流下行うことが できる。 反応温度は化合物により適宜設定できる。
製法 G
Figure imgf000014_0001
(式中の記号は前記同様。 ）
本製法は A上にアミノ基を有する化合物（ I a)よりゥレア基を有する化合物（ I e) を製造する方法である。
反応は、 ァミン化合物とシアン酸ナトリウム、 シアン酸カリウム等のシアン酸誘 導体、 イソシアナ一卜誘導体、 尿素、 シァノゲンプロミド等のウレァ化剤を、 無溶 媒中若しくは芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 アルコール 類、 水、 DMF、 DMA, N-メチルピロリドン、 ピリジン、 DMSO、 酢酸ェチル、 ァ セトニトリル等反応に不活性な溶媒中行う。 酢酸、 塩酸等の酸や水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で 有利な場合がある。 これらの溶媒は単独で、 又は 2種以上混合して用いられる。 反 応は冷却下から加熱還流下行うことができる。反応温度は化合物により適宜設定で さる。
製法 H
Figure imgf000014_0002
(VIII) ( I )
(式中、 R5は固相合成用樹脂を示し、 その他の記号は前記同様。 ）
本製法は固相合成法により製造する方法であり、 以下の 3工程よりなる。
( 1 ) アミド化による樹脂への固定 カルボン酸化合物 （VI) とァミノ末端を有する固相合成用樹脂 （例えば、 ァミノ (メチル） 樹脂、 Rinkアミド樹脂等） を製法 Cと同様にして縮合し、 化合物 （VII) を得ることができる。
( 2 ) 置換基の導入
製法 Αと同様にして化合物 （VIII) を製造できる。
( 3 ) 樹脂の除去
化合物 （vm) より樹脂を脱離させることにより本発明化合物 （I ) を製造する。 反応は、 無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 アルコール類、 DMF、 DMA、 N-メチルピロリドン、 ピリジン、 DMSO、 酢酸ェチ ル、 ァセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、 鉱酸又は有機酸で処理することに より行う。 ジフルォロエタノール、 トリェチルシラン、 トリイソプロビルシラン、
(チォ） ァニソール等の添加剤の存在下に行うのが有利な場合がある。
原料化合物の製法
本発明化合物の原料化合物は、例えば下記合成経路図に示される公知の反応を用 いて常法により製造できる。
製法 1
Figure imgf000015_0001
(式中、 R6はエステルあるいは二トリル基を、 L'は脱離基を示す。以下前記同様。 ) 置換反応は前記製法 Aと同様に行うことができる。 Xが NR2の場合はァセトニト リル等の溶媒中有機塩基の存在下で、 Xが 0又は Sの場合は、 D M F等の溶媒中金 属塩塩基の存在下行うのが好ましい。 加水分解は、 R6が二トリル基の場合、 前記製 法 Bと同様に行いアミド体 （Π) を、 R6がエステル基の場合、 常法により酸または アルカリで処理してカルボン酸体 （VI) をそれぞれ得ることができる。 アミド化は 前記製法 Cと同様に行うことができる。アミド化の際、条件によっては Lの脱離基 が他の基 （ベンゾトリアゾール -1-ィルォキシ、 イミダゾリル、 アミノ基等） に置換 してもよい。
製法 2
Figure imgf000016_0001
(式中、 R7は低級アルキル又はメチルスルファ二ル基を示し、その他の記号は前記 同様。 )
本製法はアルコキシメチレン体 （XI) とアミジン又はイソチォゥレア体 （XII) を中性あるいは塩基性条件下反応させることによりピリミジン環を形成する方法 である。 溶媒としては水、 メタノール、 エタノール、 1,4-ジォキサン、 ピリジン等 が使用できる。 これらの溶媒は単独で、 あるいは 2種以上混合して用いられる。 用 いる塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムエトキシド等が挙げられる。 反応は通常 室温から加熱還流下行うことができる。 反応温度は化合物により適宜選択される。 上記各製法により得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あるいは水和物な ど各種の溶媒和物として単離され、 精製される。塩は通常の造塩処理に付すことに より製造できる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例え ば、 光学異性体は一般的な光学分割法、 例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー 等により分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活性な原料化合物より製造 することもできる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。 特に Sykチロシンキナー ゼ活性阻害作用を有するため、 Sykの関与する、 アレルギー若しくは炎症反応が主 たる病因となる疾患、 例えば、 喘息、 鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 蓴 麻疹、 食物アレルギー、 結膜炎、 春季カタル等のアレルギー疾患、 慢性関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、乾せん等の自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎等の潰瘍性疾患、 線維化疾患、 変形性関節症、 癌等；免疫反応が関与する疾患、 例えば臓器移植時の 拒絶反応および移植片対宿主病等； ADCCが関与する疾患、 例えば自己免疫性溶血 性貧血、 重症筋無力症等；及び血小板凝集が関与する血栓等の予防 ·治療薬として 有用である。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
1 . Sykチロシンキナーゼ阻害試験
1 ) Syk蛋白質作製：
ヒト Syk遺伝子は、 Jurkat細胞より調製した total RNAから、 3末端に 8ァミノ 酸残基から成る FLAGタグの遺伝子を結合させた形で、 RT-PCR法を用いてクロー ニングした。増幅させた cDNAをバキュロウィルス発現システム （GIBCO BRL社） に含まれるベクタ一、 pFASTBAC HTに組み込んだ。 pFASTBAC HTは Sykの 5'- 末端にヒスチジン 6残基から成る Hisタグを融合できる設計になっている。 このプ ラスミド DNA をバキュロウィルス発現システムに含まれるコンビテントセル、 DH10BACに形質導入し、 組み換えウィルスの DNAを作製した。 さらに組み換え ウィルスの DNAを Sf-9細胞 （ATCC社） にトランスフエクシヨンすることにより 組み換えウィルス （培養上清） を得た。
この組み換えウィルスを感染させた Sf-9細胞を回収し 1 %Triton X-100を含む溶 菌バッファーで細胞を溶解した。 可溶性画分を遠心分離した後、 上清を TALONレ ジン （CLONTECH社） と混合し、 レジンに Sykの Hisタグ融合蛋白質を吸着させた。 レジンを数回洗浄した後、ィミダゾ一ルを含むバッファーで Sykの His夕グ融合蛋白 質を溶出した。
2 ) Band 3ペプチド作製：
ヒト赤血球 Band 3 (Harrison, M. L.等、 J. Biol. Chem. 269： 955-959 (1994)) の Tyr-8を含む 18アミノ酸残基のペプチド （MEELQDDYEDMMEENLEQ) をペプチド 合成機を用いて合成した。 Pierce社のピオチン化キットを用いて、 レジンに結合し た状態でペプチドの N-末端をピオチン化し、 HPLCを用いて精製した。
3 ) SPA系を用いた Sykチロシンキナーゼ活性の測定：
SPA (Scintillation Proximity Assay) とは、 Amersham社により開発された、 シン チレ一夕一を封入したプラスチックビーズの表面に放射活性を有する分子が近接
(結合） した場合にシンチレ一シヨンが起こる事を利用したシステムである。 この ビーズには予めストレプトアビジンがコーティングしてあり、基質ペプチドのピオ チン部分がこれに結合するものである。
反応液 （組成： 0.2 μg Syk、 50 mM Tris-HCl (pH 8)、 10 mM MgCl2、 50 mM Na Cl、 1 mM DTT、 0.4 μΜ Band 3ペプチド及び 0.1 μα [γ-33Ρ]ΑΤΡ (10 mCi/ml, Am ersham社） 50 μΐに、 被験化合物の DMSO溶液を、 1ゥエル当たり 2 μΐ (最終 DMSO 濃度は 4%)添加した。これを OptiPlate™ (PACKARD社）に調製し、室温（20〜25°C) で 1時間静置しチロシンリン酸化を行つた。
0.25 mg SPAビーズ、 50 μΜ ATP, 5 mM EDTA及び 1% Triton X-100を含む PBS (反応停止液） を 1ゥエル当たり 150 μΐ添加して反応を停止させた。
プレートをシールして攪拌し、室温で 1 5分間静置した後、プレートを 1,500回転 で 3分間遠心し、 SPAビーズを沈降させた。 TOP COUNT (PACKARD社） を用い て各ゥエルの放射活性を測定し、 Sykによるチロシンリン酸化活性を算出した。
4 ) 結果：
次に示す本発明化合物は Sykチロシンキナーゼに対し、 IC5o値 0.1 μΜ以下の阻害 活性を示した。
2-(2-アミノエチルァミノ) -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-力ルポキサミド、 2-(2- ァミノェチルァミノ )-4-(3-トリフルォロメチルァ二リノ）ピリミジン -5-力ルポキサ ミド、 2-(4-アミノブチルァミノ） -4-(3-トリフルォロメチルァ二リノ）ピリミジン- 5- カルボキサミド、 2-(2-ァミノェチルァミノ )-4-(3-ブ口モア二リノ）ピリミジン -5-力ル ポキサミド、 2-(2-アミノエチルァミノ) -4-(3-ニトロァニリノ）ピリミジン- 5-カルポキ サミド、 2-(2-アミノエチルァミノ) -4-(3，5-ジメチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキ サミド、 2-(2-ァミノェチルァミノ )-4イ 2-ナフチルァミノ）ピリミジン -5-力ルポキサミ ド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ) -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カル ポキサミド、 2-(cis-2-ァミノシクロへキシルァミノ )-4-(3-ブ口モア二リノ）ピリミジ ン -5-力ルポキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -4-(3,5-ジクロロアニリ ノ）ピリミジン- 5-力ルポキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -4-(3，4，5- 卜リメトキシァニリノ）ピリミジン- 5-力ルポキサミド。
2 . 5-HT遊離試験
Collado-Escobar (Collado-Escobar, D.等、 J. Immunol. 144： 3449-3457 (1990)) らに より報告された方法に従った。
本発明化合物は 5-HTの遊離を良好に抑制した。
3 . マウス受身皮膚反応 （PCA) 試験
5週齢雄性 ICR (CD-I) マウスをエーテルによる軽麻酔下、 右耳介皮下に抗ジニ トロフエニル -IgE (DNP-IgE) (DNP-IgE産生ハイブリドーマを腹腔内投与した Balb/c マウスの腹水粗精製品を 1,000倍希釈したもの） を 10 μΐ皮下投与することにより 感作した。感作の 24時間後に 50 μgの DNP化牛血清アルブミンを含む 0.5%エバン スブルー溶液、 200 μΐを静脈内投与し、 さらにその 30分後にマウスを放血致死さ せ両耳を採取した。被験化合物およびコントロールとしてべヒクルのみを抗原チヤ レンジの 30分前に皮下投与した。 組織中の色素はホルムアミドにより抽出し、 620 nmで比色定量した。 PCA反応により組織に漏出した色素量は右耳の色素含量より 左耳の色素含量を除した値を用いた。
被験化合物による PCA抑制率は次式により計算した。 なお、 式中、 CA :べヒク ルのみ投与時感作した右耳に漏出した色素量、 CB :べヒクルのみ投与時非感作の 左耳に漏出した色素量、 XA :被験化合物投与時感作した右耳に漏出した色素量、 及び XB：被験化合物投与時非感作の左耳に漏出した色素量を示す。
抑制率 （％) = { (CA-CB) 一 (XA-XB) } X 100/ (CA— CB)
本発明化合物は PCA反応を良好に抑制した。
一般式 （I ) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として 含有する医薬組成物は、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、 賦形剤等 を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤、 丸 剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 又は、 静注、 筋注等の注 射剤、 坐剤、 点眼剤、 眼軟膏、 経皮用液剤、 軟膏剤、 経皮用貼付剤、 経粘膜液剤、 経粘膜貼付剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用 いられる。 このような固体組成物においては、 ひとつ又はそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒド ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不 活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤ゃ繊 維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクト一スのような安定化剤、 グル 夕ミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は 丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質 のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば 精製水、エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を含有する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理 食塩液が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコ —ル、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのような アルコール類、 ポリソルベート 80 (商品名） 等がある。 このような組成物は、 さら に等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでも よい。 これらは例えばバクテリア保留フィルタ一を通す濾過、殺菌剤の配合又は照 射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌 水又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤としては固体、 液体、 半固体状のものであり、 自体公知の方 法に従って製造することができる。例えば公知の pH調整剤、 防腐剤、 増粘剤ゃ賦形 剤が適宜添加され、 固体、 液体若しくは半固体状に成形される。 経鼻剤は通常のス プレー器具、 点鼻容器、 チューブ、 鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は、 体重当たり約 0.001から 100 mg/kg、 好ま しくは 0.1〜： 10 mg/kgが適当であり、 これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投 与する。 静脈投与される場合は、 1日の投与量は、 体重当たり約 0.0001から 10 mg/ kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 また、 経粘膜剤としては、 体 重当たり約 0.001から 10 mg/kgを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投与量は 症状、 年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例 に記載の化合物に限定されるものではない。 なお、 実施例において使用される原料 化合物の製造法を参考例として説明する。
参考例 1
ェチル 2，4-ジクロロピリミジン- 5-カルポキシラート及び P-トルイジンをァセト 二トリル中、 ジイソプロピルェチルァミン存在下、 室温で反応させて、 ェチル 2- クロ口- 4-(4-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルポキシラートを得た （淡黄色粉末） 。 参考例 2
4-(3，5-ジクロロアニリノ） -2-メチルスルファニルピリミジン- 5-カルボ二トリル及 び cis-l，2-シクロへンキサンジァミンをトルエン中、加熱還流下反応させて、 2-(cis-2- ァミノへキシルァミノ） -4-(3，5-ジクロロアニリノ）ピリミジン- 5-力ルポ二トリルを 得た （無色固体） 。
参考例 3
ェチル 3-エトキシ -2-[(3-メトキシフエ二ル)ァセチル]ァクリラート及びメチル イソチォゥレア 硫酸塩を、 ナトリウムを溶解したエタノール中、 加熱還流下反応 させて、 ェチル 2-メチルスルファニル -4-(3-メトキシベンジル)ピリミジン- 5-カル ポキシラートを得た （黄色油状物） 。
参考例 4
N-(2-ヒドロキシェチル)フ夕ルイミドを DMF中、水素化リチウムで処理後、 ェチ ル 2-クロ口- 4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルポキシラートと 80°Cで反応 して、 ェチル 2-[2-(1，3-ジォキソ -2，3-ジヒドロイソインド一ル -2-ィル)ェチル]アミ ノ (3_メチルァ二リノ）ピリミジン—5—カルポキシラートを得た （緑色結晶） 。
参考例 5
ェチル 2-クロ口- 4-(4-メチルァニリノ） -ピリミジン- 5-カルボキシラ一トを THF 中、 1M 水酸化ナトリウム水溶液で室温下処理し、 2-クロ口- 4-(4-メチルァニリノ） ピリミジン- 5-カルボン酸を得た （淡黄色粉末） 。
参考例 6
2-クロ口- 4-(4-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボン酸をジクロロェタン中、 HOBt及び WSC'HClで処理後、氷冷下、 0.5Mアンモニア一 1，4ジォキサン溶液を加 え反応させ、 2- (ベンゾトリアゾ一ル小ィルォキシ) -4-(4-メチルァニリノ）ピリミジ ン -5-カルポキサミドを得た （淡黄色粉末） 。
参考例 7
2- (ベンゾトリアゾール小ィルォキシ) -4-(4-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボ キサミド及び 4-ァミノべンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステルをトルエン中、 加熱還流下反応させ、 {4-[5-力ルバモイル -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 2-ィル ァミノ]ベンジル }力ルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た （黄色固体） 。
参考例 8
2-クロ口- 4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボン酸に （ピペラジン処理によ り Fmoc保護基を除去し） アミノ体とした Rink Amide AM樹脂を加え、 ジクロロメ タンと DMFの混合溶媒を加えた。 さらに DIPCを加え、 室温で 5時間攪拌した。 樹脂を濾取し、 ジクロロメタン、 DMF、 THF、 メタノールで順次洗浄した。 もう一 度、 同じ一連の洗浄を繰り返し、 最後にジェチルェ一テルで洗浄した。 減圧下、 樹 脂を乾燥し、 アミド部の窒素原子を介し樹脂に付着した 2-クロ口- 4-(3-メチルァニ リノ） ピリミジン- 5-カルボキサミド （樹脂） を得た。
以下、 市販の化合物あるいは文献等で公知の化合物を用い、 上記の参考例 1の方 法と同様にして、 表 1に示す参考例 9〜2 9の化合物を、 参考例 5の方法と同様に して、 表 2に示す参考例 3 0〜5 1の化合物を、 参考例 6の方法と同様にして、 表 3に示す参考例 5 2〜7 0の化合物を、 参考例 7の方法と同様にして、 表 3に示す 参考例 7 1の化合物をそれぞれ製造した。参考例 1〜 7 1の化合物の構造及び物理 化学的デ一夕を表 1〜 3に示す。
実施例 1
2- (ベンゾトリァゾ一ル小ィルォキシ) -4-(4-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボ キサミド 1.0 gとァセトニトリル 30 mlの混合物に、 エチレンジァミン 3.0 mlを加 え室温で 1時間 40分攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム—イソプロ パノール混合溶液で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； クロ口ホルム： メタノール:ァンモニァ水)により精製した。得られた無色固体を酢酸ェチル -エタノ —ル混合溶媒から再結晶することにより 2-(2-ァミノェチルァミノ） -4-(4-メチルァ 二リノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド 471 mgを得た （無色結晶） 。
実施例 2
2-(cis-2-ァミノへキシルアミノ） -4-(3，5-ジクロロアニリノ）ピリミジン- 5-カルボ二 トリル 350 mgとジメチルスルホキシド 5 mlの混合物に炭酸力リゥム 128 mgと 31 %過酸化水素水 350 μΐを加え室温下 2時間攪拌した。反応混合液に蒸留水を加え 生じた沈殿物を濾取した。 濾物を酢酸ェチルに溶解し、 1M塩酸水を加え生じた沈 殿物を濾取した。 濾物をァセトニトリル—水の混合溶媒から再結晶して、 2-(ds-2- ァミノへキシルァミノ )-4-(3，5-ジクロロア二リノ）ピリミジン -5-カルポキサミド '二 塩酸塩 85 mgを得た （無色結晶） 。
実施例 3
2—メチル 4-(3-トリフルォロメチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボン酸 450 mg、 DMF 20 ml及びジクロロェタンの混合物に、 HOBt 210 mg、 WSC'HCl 320m gを加 え室温で 2時間攪拌した後、 30%アンモニア水 1.5 mlを加え、 1時間攪拌した。 反 応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (展開溶媒；クロ口ホルム:メタノール)により精製し、 エタ ノールから再結晶して無色結晶 280 mgを得た。 得られた結晶にエタノール 12 ml と 4M塩酸—酢酸ェチル 1.5 mlを加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し て得られた無色固体を水—メ夕ノール混合溶媒から再結晶することにより 2-メチ ル— 4-(3-トリフルォロメチルァ二リノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド ·塩酸塩 170 mgを得た （無色結晶） 。
実施例 4
アミド化の際の縮合剤として WSC*HC1、 HOBtの代わりに CDIを用いることに より 2-(1Η-イミダゾ一ル小ィル) -4-(3-トリフルォロメチルァニリノ）ピリミジン- 5- 力ルポキサミドを得た。
実施例 5
2-[2-(1，3-ジォキソ -2,3-ジヒドロイソィンド一ル -2-ィル)ェチル]ァミノ- 4-(3-メチ ルァニリノ）ピリミジン -5-力ルポキサミド 350 mgとェタノ一ル 10 mlの混合物に、 ヒドラジン 1水和物 0.2 mlを加え 4時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して 得られた残渣にクロ口ホルム-メタノール混合溶液を加え、 水、 1M水酸化ナトリウ ム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をェ夕ノ一ルから再結晶することにより 2-(2-ァミノエ トキシ)— 4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド 140 mgを得た （無色結 晶） 。
実施例 6
2- (2-アミノエチルァミノ） -4-(3-ベンジルォキシァニリノ）ピリミジン- 5-カルポキ サミド 869 mg、 THF、 メタノール及び DMFの混合物に 10%パラジウム—炭素粉末 100 mgを加え、 常圧水素雰囲気下、 室温にて 3日間攪拌した。 反応混合液を濾過 し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルーメタノールの混合溶媒から再結晶す ることで 2-(2-ァミノェチルァミノ）-4-(3-ヒドロキシァ二リノ）ピリミジン -5-力ルポ キサミド 217 mgを得た （淡褐色固体） 。
実施例 7
3- [2-(2-ァミノェチルアミノ） -5-力ルバモイルビリミジン- 4-ィルアミノ]安息香酸 tert-ブチルエステル 580 mg、 メ夕ノ一ル 6 ml及び水 6 mlの混合物に 4M塩酸—ジ ォキサン溶液 12 mlを加え、 80°Cにて 1時間攪拌した。 反応混合物から有機溶媒を 減圧留去し、 生じた沈殿物を濾取した。 これにメタノールと水を加え加熱し、 不溶 物を濾去し、 母液を減圧濃縮した。 残渣をメタノールと水の混合溶媒から再結晶し て、 3-[2-(2-アミノエチルァミノ） -5-力ルバモイルピリミジン- 4-ィルァミノ]安息香 酸 ·二塩酸塩 59 mgを得た （無色結晶） 。
実施例 8
{4-[5-力ルバモィル -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 2-ィルァミノ]ベンジル }力 ルバミン酸 tert-ブチルエステル 183 ragに 4M塩酸—ジォキサン溶液 4 mlを加え、 室温にて 16時間攪拌した。 反応混合物に水と酢酸ェチルを加え生じた不溶物を濾 去し、 濾液に 1M 7酸化ナトリゥム水溶液を加えアル力リ性とした。 酢酸ェチルで 抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃 縮した残渣を酢酸ェチルと n-へキサンの混合溶媒から再結晶することで 2-(4-アミ ノメチルァニリノ） -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド 44 mgを得 た。 （淡黄色結晶）
実施例 9
2-(2-アミノエチルァミノ） -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド 318 mgと酢酸ェチル 20 mlの混合物にァセチルクロライド 87 μΐとトリェチルアミ ン 170 μΐを加え、 室温下 30分間攪拌した。 反応混合物に水及び THFを加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した残渣を THFと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して、 2-[(2-ァセチル アミノエチル)ァミノ] -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-力ルポキサミド 198 mg を得た （無色結晶） 。
実施例 1 0
N-tert-ブトキシカルポニルダリシン 350 mg、 HOBt 270mg、 WSC'HCl 384mg及び 1,2-ジクロロェタン 10mlの混合物を室温下 30分間攪拌後、 2-(2-アミノアセチル） ァミノ— 4-(3-トリフルォロメチルァ二リノ） ピリミジン- 5-力ルポキサミドを加え、 室温下終夜攪拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム-イソプロパノール混 合溶液で抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 2-[2-tert- (ブトキシカルボニルァミノ）ァセチルァミノ] -4-(3-トリフルォロメチルァ 二リノ）ピリミジン- 5-カルボキサミドを得た。 これを、 メタノール 5mlに溶解後、 4 M塩酸一酢酸ェチル溶液 10 mlを加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応混合物にメタ ノールと酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム:メタノール：アンモニア水)により精製し、 2-(2- アミノアセチルァミノ） -4-(3-トリフルォロメチルァニリノ） ピリミジン- 5-カルポキ サミド 70 mgを得た （無色結晶） 。
実施例 1 1
2-(2-アミノエチルァミノ） -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-力ルポキサミ ド 382 mgと酢酸ェチル 10 mlの混合物にメ夕ンスルホエルク口ライド 114 μΐとトリエ チルァミン 205 μΐを加え、 室温下 3.5時間攪拌した。 反応混合物を水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得た残渣 をメタノ一ルと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して、 2-{[2- (メ夕ンスルホニルァ ミノ）ェチル]アミノト 4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド 210 mgを 得た （無色結晶） 。
実施例 1 2
2-(2-アミノエチルァミノ） -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミ ド 328 mgと THFの混合物に、 3,5-ジメチルピラゾール小カルボキサミジン ·硝酸塩 508 mgとジィソプロピルェチルァミン 876 μΐを加え、 60°Cで 1週間攪拌した。 反 応混合物に水と酢酸ェチルを加え、 水層を減圧濃縮した。 残渣をメタノールと酢酸 ェチルの混合液で洗浄した後、 メタノールと水の混合溶媒から再結晶して、 2-[(2- グァニジノエチル)ァミノ] -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド '硝 酸塩 200 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 3
(Z)-3-[2- (ァセトキシ)フエニル]ァクリリレ酸 195mgとジクロロェタン 10mlの混合 物に、 HOBt 135 mg、 WSC'HCl 192 mgを加え氷冷下 20分間攪拌した後、 2-(cis-2- アミノシクロへキシルァミノ） -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド 340 mgの DMF 2 ml溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； クロ口ホルム:メタノ一 ル)で精製し、 得られた無色固体を酢酸ェチルから再結晶することにより 2-{(Z)-2- [(cis-2-{[5-力ルバモイル -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 2-ィル]アミノ}シクロへ キシル） 力ルバモイル]ビニル }フエ二ル ァセタート 98 mgを得た （無色結晶） 。 実施例 1 4
2-(2-アミノエチルァミノ） -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-力ルポキサミド 312 mg、水 3 ml及び 1,4-ジォキサン 3 mlの混合物にシアン酸力リウム 147 mgと 4M 塩酸一ジォキサン溶液 450 μΐを加え、 室温下 1日攪拌した。 反応混合物に 1M水酸 化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、 生じた沈殿物を濾取した。濾物をメタ ノール中加熱攪拌し洗浄した後、 濾取し、 4-(3-メチルァニリノ) -2-[(2-ウレイドェチ ル)ァミノ]ピリミジン- 5-カルポキサミド 212 mgを得た （無色固体） 。
固相合成法
参考例で調整したアミド部の窒素原子を介し樹脂に付着した 2-クロ口- 4-(3-メチ ルァニリノ）ピリミジン- 5-カルポキサミド （樹脂） 100 mg (40 μΜ相当） ずつを合 成機 （Advanced ChemTech社製 ACT496MOS) の反応容器のゥエル 96穴へそれぞ れ加えた。さらに対応するァミン化合物の N-メチルピロリドン 0.5 M溶液をそれぞ れのゥエルに 1.0 ml、ジイソプロピルェチルァミンの N-メチルピロリドン 2.5 M溶 液を 200 μΐずつ加え、 100°Cで 12時間振盪させた。 反応液を濾去後、 DMFで 2回、 さらにジクロロメタン、 DMF、 THF、 メタノール、 THFで順次それぞれの樹脂を洗 浄した。 樹脂をそれぞれ 40%トリフルォロ酢酸のジクロロメタン溶液 4 mlと混合 し、 室温で 5分間振盪させた。 それぞれの樹脂を濾去し、 反応液を集めた。 それぞ れの溶媒を減圧下留去して、 2- (置換ァミノ） -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-力 ルポキサミド化合物を得た。 化合物の同定は質量分析、 HPLCの保持時間より行い、 HPLCの面積比を化合物の純度とした。
実施例 1と同様にして、 表 4及び 5に示す実施例 1 5〜4 7の化合物を、 実施例 3と同様にして、 表 5に示す実施例 4 8〜 5 0の化合物を、 固相合成法により実施 例 5 1〜 6 0の化合物をそれぞれ合成した。 実施例化合物 1〜 6 0の構造、 製造法 及び物理化学的デ一夕を表 4及び 5に示す。
また、 表 6〜 9に本発明の別の化合物の構造を示す。 これらは、 上記の製造法や 実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用い ることにより、 容易に合成することができる。
表中以下の略号を用いる。 また、 置換基の前の数字は置換位置を示し、 数字が複 数個あるものは複数の置換を示す。 例えば 3，5-Meは 3,5-ジメチルを示す。 Rex：参考例番号； Ex：実施例番号； Cmp：化合物番号； Syn：製造法 （A〜H： 各々順に実施例 1， 2 , 3， 1 0 , 1 1 , 1 2， 1 4及び 5 1と同様にして製造； C, D' :それぞれ実施例 3又は 4と同様に製造し、 次いで脱保護を行った） ； Sal : 塩 （Fu：フマル酸塩； Ox：シユウ酸塩；空欄：フリー体；酸成分の前の数字は例 えば 2HC1は二塩酸塩を示し数字のないものは 1を意味する） ； Dat：物理化学的デ 一夕 （F： FAB-MS(M+H)+； FN： FAB-MS(M-H)-； E： EI-MS； ：融点 （°C) ； dec： 分解） ；
Ph：フエニル； Bn：ベンジル； Me：メチル； Et：ェチル； Pr：プロピル； iPr： 2- プロピル； Bu：ブチル； tBu： tert-ブチル； Bt：ベンゾ卜リアゾ一ル -1-ィル； Ac： ァセチル； Boc： tBuO-CO また、 Rbが 2，3-(CH)4の化合物は、 隣接するベンゼン 環と一体となって 2-ナフチル基を示す。
Figure imgf000028_0001
Rex A-Z R X-Y Dat
1 C1 C02Et NH 4-Me F 292
2 CN NH 3,5-Cl F 377, 379
H2N h
3 MeS C02Et CH2 3-OMe F 319
4 C02Et NH 3-Me F 447
0
9 CI C02Et NH 3-Me F 292
10 Cl C02Et NH 2-Me F 292
11 CI C02Et NH 3-CF3 F 346
12 Cl C02Et NH 3-CN F 303
13 Cl C02Et NH 3-OMe F 308 14 CI C02Et NH-CH2 3-CF3 F 360
15 CI C02Et S 3-CF3 F 363
16 CI C02Et NH 3-Br F 358
17 CI C02Et NH 2，3-(CH2)4 F 332
18 CI C02Et NH 3,4-(CH2)3 F 318
19 CI C02Et NH 3,5-Me FN 304
20 CI C02Et NH 2，3-(CH)4 F 328
21 MeS C02Et NH 3-OBn F 396
22 MeS C02Et NH 3-Boc F 390
23 MeS C02Et NH 3-NO2 F 335
24 MeS C02Et NH 3-CF3 F 358
25 MeS C02Et 率 e) 3-CF3
26 Me C02Et NH 3-CF3 F 326
27 Ph C02Et NH 3-CF3 F 388
28 AcHN C02Et NH 3-CF3 F 369
29 MeS CN NH 3,5-Cl F 311 表 2
Figure imgf000029_0001
Rex A-Z X— Y Rb Dat
5 CI NH 4-Me FN 262
30 CI NH 3-Me F 264
31 CI NH 2-Me FN 262
32 CI NH 3-CF3 F 318
33 CI NH 3-CN FN 273
34 CI NH 3-OMe FN 278
35 CI NH-CH2 3-CF3 F 332
36 CI S 3-CF3 F 299
Figure imgf000030_0001
Rex A— Z X - Y Rb Dat
6 BtO NH 4-Me F 362
7 NH 3-Me F 449
H
52 BtO NH 3-Me F 362
53 BtO NH 2-Me F 362
54 BtO NH 3-CF3 F 416
55 BtO NH 3-CN F 373
Figure imgf000031_0001
表 4
Figure imgf000032_0001
Ex Syn X - Y R° Sal Dat
1 A NH 4-Me F 287， M 191-193
6 C NH 3-HO F 289， M 203-207(dec)
7 C NH 3-C〇2H 2HC1 F 317, M 285-290
15 A NH 3-Me F 287， M 185-188
16 A NH 2-Me F 287， M 185 - 187
17 A NH 3-CF3 2HC1 F 341， M 270-272(dec)
18 A NH 3-CN F 298, M 192-194
19 A NH 3-MeO F 303, M 142-145
20 A NH-CH2 3-CF3 F 355， M 193-196
21 A S 3-CF3 F 358
22 A NH 3-Br F 351， M 194-196
23 A NH 2，3-(CH2)4 F 327
24 A NH 3,4-(CH2)3 F 313
25 A NH 3,5-Me F 301
26 A NH 2,3-(CH)4 F 323
41 A NH 3-BnO F 379, M 192-194
42 A NH 3-NO2 F 318， M 210-214(dec)
43 A CH2 3-MeO F 302, M 127-129
44 A N(Me) 3-CF3 Ox F 355， M 223-225
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
ε/ま ο„vl3εo/86 se
Figure imgf000035_0001
表 6
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0001
6拏 ひ 9S0/86dfAL d εム οιε/66 θΛ

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （I ) で示されるピリミジン一 5—力ルポキサミド誘導体又はその塩。
( I )
Figure imgf000039_0001
[式中の記号は以下の意味を有する。
X： 0、 S、 NR\ C0、 NR^O, C0NR\ C N-OR1又は結合部、
Y : OR1もしくは— NHR1で置換されていてもよい低級アルキレン基又は結合部、
Z： 0、 NR2又は結合部、
A : H、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 _C0—置換基を有していてもよ い低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していても よいへテロアリール、 置換基を有していてもよいシクロアルキル又は置換基を 有していてもよい含窒素飽和へテロ環基、
B：置換基を有していてもよいァリール又は置換基を有していてもよいへテロァリ —ル基、
R R2 : H、 低級アルキル又は— CO—低級アルキル基。
但し、 Xが NH、 Y及び Zが結合部、 Bが 2—メチルフエニルの時、 Aはェチル基 以外の基を示す。 ]
2 . Xが NR R1が H又は低級アルキル、 Yが結合部、 Zが NHかつ Bが— NH2、 一低級アルキレン— NH2、 一低級アルキル、 一ハロゲン原子、 — CF3及び— 0—低級 アルキル基から選択される 1 〜 3個の置換基を有していても良いァリールである 請求の範囲 1記載の化合物又はその塩。
3 . Aがー NH2及び一プロドラッグ化された NH2から選択される基で置換された低 級アルキル基である請求の範囲 2記載の化合物又はその塩。
4 . Aが— NH2、 一プロドラッグ化された NH2及び—低級アルキレン一 NH2から選 択される基で置換されたシクロアルキル基である請求の範囲 2記載の化合物又は その塩。
5 . 2ィ 2-アミノエチルァミノ) -4-(3-メチルァニリノ）ピリミジン- 5-カルボキサミド、 2-(2_アミノエチルァミノ） _4_(3-トリフルォロメチルァニリノ）ピリミジン- 5-力ルポ キサミド、 2-(4-ァミノプチルァミノ )-4-(3-トリフルォロメチルァ二リノ）ピリミジン -5-力ルポキサミド、 2-(2-アミノエチルァミノ) -4-(3-プロモア二リノ）ピリミジン- 5- 力ルポキサミド、 2-(2-ァミノェチルァミノ）-4-(3-二トロア二リノ）ピリミジン -5-力ル ポキサミド、 2-(2-アミノエチルァミノ) -4-(3，5-ジメチルァニリノ）ピリミジン- 5-カル ボキサミド、 2-(2-ァミノェチルァミノ )-4-(2-ナフチルァミノ）ピリミジン -5-力ルポキ サミド、 2-(cis-2-ァミノシクロへキシルァミノ）—4-(3-メチルァ二リノ）ピリミジン -5- カルボキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ) -4-(3-プロモア二リノ）ピリ ミジン- 5-力ルポキサミド、 2-(cis-2-アミノシクロへキシルァミノ） -4-(3，5-ジクロロア 二リノ）ピリミジン -5-力ルポキサミド及び 2-(cis-2-ァミノシクロへキシルァミノ )-4- (3,4,5-トリメトキシァニリノ）ピリミジン -5-力ルポキサミドより選択される化合物 又はその塩。
6 . 請求の範囲 1記載の化合物又はその塩と、 製薬学的に許容される担体とからな る医薬組成物。
7 . Sykチロシンキナーゼ阻害剤である請求の範囲 6記載の医薬組成物。
PCT/JP1998/005643 1997-12-15 1998-12-14 Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide WO1999031073A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/581,595 US6432963B1 (en) 1997-12-15 1998-12-14 Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
DE69839735T DE69839735D1 (de) 1997-12-15 1998-12-14 Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
EP98959197A EP1054004B1 (en) 1997-12-15 1998-12-14 Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
AU15071/99A AU1507199A (en) 1997-12-15 1998-12-14 Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
JP2000539000A JP4135318B2 (ja) 1997-12-15 1998-12-14 新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34458897 1997-12-15
JP9/344588 1997-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999031073A1 true WO1999031073A1 (fr) 1999-06-24

Family

ID=18370439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/005643 WO1999031073A1 (fr) 1997-12-15 1998-12-14 Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6432963B1 (ja)
EP (1) EP1054004B1 (ja)
JP (1) JP4135318B2 (ja)
AT (1) ATE401312T1 (ja)
AU (1) AU1507199A (ja)
DE (1) DE69839735D1 (ja)
ES (1) ES2308821T3 (ja)
WO (1) WO1999031073A1 (ja)

Cited By (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075113A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
WO2000076980A1 (fr) * 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
WO2001027105A1 (fr) * 1999-10-12 2001-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d'utilisation desdits composes
WO2001083485A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives
WO2001040800A3 (en) * 1999-11-30 2001-12-27 Parker Hughes Inst Syk localized at centrosome
WO2001085700A3 (en) * 2000-05-08 2002-02-07 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
US6579983B1 (en) * 1999-06-18 2003-06-17 Celltech R&D Limited 5-cyano-2-aminopyrimidine derivatives
US6593326B1 (en) 1998-12-24 2003-07-15 Astrazeneca Ab 2,4-diamino pyrimidine compounds having anti-cell proliferative activity
US6596746B1 (en) 1999-04-15 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6632820B1 (en) 1998-08-29 2003-10-14 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6649608B2 (en) 2000-03-01 2003-11-18 Astrazeneca Ab 2,4-di(hetero-)arylamino (oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
WO2003063794A3 (en) * 2002-02-01 2003-12-04 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US6670368B1 (en) 1999-04-06 2003-12-30 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds with pharmaceutical activity
WO2004002964A1 (ja) * 2002-06-28 2004-01-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
US6710052B2 (en) 2000-03-01 2004-03-23 Astrazeneca Pyrimidine compounds
US6716831B1 (en) 1999-03-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab 2,4-diamino-pyrimidine deprivatives having anti-cell proliferative activity
WO2004054617A1 (ja) * 2002-12-13 2004-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 中枢疾患の予防および／または治療剤
US6825355B2 (en) 1997-11-10 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzothiazole protein trosine kinase inhibitors
US6838464B2 (en) 2000-03-01 2005-01-04 Astrazeneca Ab 2,4-Di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineaoplastic agents
US6844341B2 (en) 2001-02-17 2005-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for inhibition of cell proliferation
US6855719B1 (en) 1999-08-21 2005-02-15 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine and pyrazolo[2,3-A]pyridine derivatives
US6906065B2 (en) 2000-03-28 2005-06-14 Astrazeneca Ab 4-Amino-5-cyano-2-anilino-pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of cell-cycle kinases
US6908920B2 (en) 2000-07-11 2005-06-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939872B2 (en) 2001-05-30 2005-09-06 Astrazeneca Ab 2-anilino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
US6969714B2 (en) 2000-09-05 2005-11-29 Astrazeneca Ab Imidazolo-5-YL-2-anilino-pyrimidines as agents for the inhibition of the cell proliferation
US7034019B2 (en) 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US7074789B2 (en) 1999-10-07 2006-07-11 Amgen Inc. Kinase inhibitors
JP2006520354A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 新生物疾患、炎症および免疫系障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7153964B2 (en) 2000-03-01 2006-12-26 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
JP2007502260A (ja) * 2003-08-15 2007-02-08 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
US7176212B2 (en) 1998-08-29 2007-02-13 Astrazeneca Ab 2,4-diamino pyrimidine compounds having anti-cell proliferative activity
US7220736B2 (en) * 2000-04-28 2007-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US7282504B2 (en) 2000-02-17 2007-10-16 Amgen Inc. Kinase inhibitors
JP2008528517A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用
US7427626B2 (en) 2003-05-16 2008-09-23 Astrazeneca Ab 2-Anilino-4-(imidazol-5-yl)-pyrimidine derivatives and their use as cdk (cdk2) inhibitors
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
US7446105B2 (en) 2002-03-09 2008-11-04 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7465728B2 (en) 2002-03-09 2008-12-16 Astrazeneca Ab Derivatives of 4-(imidazol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine with CDK inhibitory activity
US7485638B2 (en) 2002-03-09 2009-02-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7579344B2 (en) 2003-05-16 2009-08-25 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives possessing cell-cycle inhibitors activity
JP2009544592A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，４−ジ（アリールアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
US7655652B2 (en) 2004-02-03 2010-02-02 Astrazeneca Ab Imidazolo-5-yl-2-anilinopyrimidines as agents for the inhibition of cell proliferation
WO2010058846A1 (ja) 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
US7745428B2 (en) 2005-09-30 2010-06-29 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine having anti-cell-proliferation activity
WO2010097248A1 (en) * 2009-01-13 2010-09-02 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase
JP2011518158A (ja) * 2008-04-16 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
JP2011518157A (ja) * 2008-04-16 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ又はｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド類
JP2011526299A (ja) * 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
JP2013500972A (ja) * 2009-07-30 2013-01-10 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としての２，７−ナフチリジン−１−オン誘導体
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
JP2013515786A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US8501944B2 (en) 2008-04-16 2013-08-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CN103492370A (zh) * 2011-04-22 2014-01-01 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
JP2014521623A (ja) * 2011-07-28 2014-08-28 セルゾーム リミティッド Ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピリミジンアナログ
JP2014525437A (ja) * 2011-08-30 2014-09-29 ヨウディ バイオテック エルエルシー ピリミジンカルボキサミド誘導体
US8952027B2 (en) 2008-04-16 2015-02-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US9056839B2 (en) 2012-03-15 2015-06-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US9108927B2 (en) 2012-03-15 2015-08-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
CN104870437A (zh) * 2013-01-17 2015-08-26 四川恒康发展有限责任公司 三嗪化合物、其药用盐、异构体或水合物及其药物组合物
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
WO2015164330A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy
JP2015534959A (ja) * 2012-10-19 2015-12-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｓｙｋの阻害剤
RU2576623C2 (ru) * 2011-12-28 2016-03-10 Фуджифилм Корпорэйшн Новое производное никотинамида или его соль
US9359308B2 (en) 2011-11-23 2016-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
US9365524B2 (en) 2014-01-30 2016-06-14 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9513297B2 (en) 2014-12-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
US9604936B2 (en) 2010-08-10 2017-03-28 Celgene Car Llc Besylate salt of a BTK inhibitor
US9765038B2 (en) 2010-11-01 2017-09-19 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10391094B2 (en) 2010-11-07 2019-08-27 Impact Biomedicines, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US10434101B2 (en) 2010-11-01 2019-10-08 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US10689351B2 (en) 2015-01-29 2020-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
JP2021523920A (ja) * 2018-05-15 2021-09-09 ザ・ユニバーシティ・オブ・マンチェスターＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ キナーゼ阻害剤
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
JP2005507419A (ja) 2001-11-01 2005-03-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤としてのアミド誘導体
WO2003039557A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for prevention and treatment of inflammatory disease, autoimmune disease, and transplant rejection
RU2343148C2 (ru) * 2002-02-01 2009-01-10 Райджел Фармасьютикалз, Инк Соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7176310B1 (en) * 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EP2130541A3 (en) * 2002-07-29 2013-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7585866B2 (en) * 2002-07-31 2009-09-08 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
US7629347B2 (en) * 2002-10-09 2009-12-08 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
AU2003302893A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 The Trustees Of Boston University METHODS FOR SUSTAINING eNOS ACTIVITY
DK1572217T3 (da) * 2002-12-12 2008-12-15 Nycomed Gmbh Kombinationsmedikament af R,R-formoterol og ciclesonid
EP1590334B1 (en) 2003-01-30 2009-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US7459460B2 (en) * 2003-05-28 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Trisubstituted heteroaromatic compounds as calcium sensing receptor modulators
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
NZ545270A (en) * 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
DE602004032446D1 (de) * 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
DK1670482T4 (da) * 2003-09-16 2022-08-22 Covis Pharma B V Anvendelse af ciclesonid til behandlingen af respiratoriske sygdomme
US8057815B2 (en) * 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
CA2563556C (en) * 2004-04-20 2013-01-29 Altana Pharma Ag Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient
JP2008505910A (ja) * 2004-07-08 2008-02-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
CA2579017A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
US20080027034A1 (en) * 2004-09-10 2008-01-31 Shah Tushar P Ciclesonide and Syk Inhibitor Combination and Method of Use Thereof
MX2007007272A (es) * 2004-12-17 2007-07-11 Astrazeneca Ab 4-(4-imidazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)benzamidas como inhibidores de cdk.
US20060222671A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Astion Development A/S Dermatological compositions and salts for the treatment of dermatological diseases
WO2007027238A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
AR054834A1 (es) * 2005-07-15 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Derivados de 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-6-il-1h-indazol-4-il-2,4 pirimidina diamina
WO2007028445A1 (en) * 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
AU2006274733B2 (en) * 2005-07-30 2010-09-16 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
KR101467723B1 (ko) 2005-11-01 2014-12-03 탈자진 인코포레이티드 키나제의 비-아릴 메타-피리미딘 억제제
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EA019966B1 (ru) 2006-12-08 2014-07-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EP2121681B1 (en) 2007-01-11 2015-04-15 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US20100204230A1 (en) * 2007-02-12 2010-08-12 Peter Blurton Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
US8466151B2 (en) * 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
CA2715289C (en) 2008-02-11 2019-12-24 Rxi Pharmaceuticals Corporation Modified rnai polynucleotides and uses thereof
DK2321283T3 (en) * 2008-04-16 2016-10-31 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidine-5-ylcarboxamides as inhibitors of Syk OR JAK Kinases
AU2009248923B2 (en) 2008-05-21 2015-01-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CA2999321A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
US8815818B2 (en) 2008-07-18 2014-08-26 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell delivery of RNAI
CN108165548B (zh) 2008-09-22 2022-10-14 菲奥医药公司 减小大小的自递送RNAi化合物
US9074211B2 (en) 2008-11-19 2015-07-07 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of MAP4K4 through RNAI
WO2010078536A1 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of pcsk9 through rnai
WO2010090762A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
TW201040162A (en) 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
EP2440204B1 (en) * 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
WO2011053090A2 (ko) * 2009-11-02 2011-05-05 서울대학교 산학협력단 신규한 2, 4-피리미딘 유도체 및 이의 용도
WO2011065800A2 (ko) * 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
MX2012007402A (es) 2009-12-23 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de tirosina cinasa esplenica (syk).
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
KR20180044433A (ko) 2010-03-24 2018-05-02 알엑스아이 파마슈티칼스 코포레이션 진피 및 섬유증성 적응증에서의 ｒｎａ 간섭
EP2550001B1 (en) 2010-03-24 2019-05-22 Phio Pharmaceuticals Corp. Rna interference in ocular indications
WO2011119852A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering rnai compounds
CA2794952C (en) 2010-04-01 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2016244228B2 (en) * 2011-04-22 2019-02-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
US9120785B2 (en) 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
RU2564419C1 (ru) * 2011-07-28 2015-09-27 Целльзом Лимитид Гетероциклические аналоги пиримидина в качестве ингибиторов jak
ES2609606T3 (es) 2011-09-21 2017-04-21 Cellzome Limited Derivados de urea y carbamato de 2-morfolino-1,3,5-triazina como inhibidores de mTOR para el tratamiento de enfermedades inmunológicas o proliferativas
US9006444B2 (en) 2011-10-05 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
KR20140084130A (ko) 2011-10-07 2014-07-04 셀좀 리미티드 Mtor 억제제로서의 모르폴리노 치환된 바이사이클릭 피리미딘 우레아 또는 카르바메이트 유도체
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
EP2782580A4 (en) * 2011-11-23 2015-10-07 Portola Pharm Inc SELECTIVE INHIBITORS OF KINASES
JP2015512371A (ja) 2012-03-23 2015-04-27 ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド 免疫調節性作用物質およびその使用
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
UY34807A (es) 2012-05-16 2013-12-31 Novartis Ag Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014031438A2 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014100314A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
CN106061488B (zh) 2013-12-02 2021-04-09 菲奥医药公司 癌症的免疫治疗
JP6883987B2 (ja) 2013-12-04 2021-06-09 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションＰｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ． 化学修飾されたオリゴヌクレオチドを利用する創傷治癒の処置のための方法
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015095444A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3137119B1 (en) 2014-04-28 2020-07-01 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating cancer using a nucleic acid targeting mdm2
WO2015168605A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treatment of disorders in the front of the eye utilizing nucleic acid molecules
EP3188799B1 (en) 2014-09-05 2022-07-06 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting tyr or mmp1
WO2016168444A1 (en) * 2015-04-14 2016-10-20 Purdue Research Foundation Office Of Technology Commercialization Methods for treating hemolytic diseases and sickle cell disease
CN107683139A (zh) 2015-05-29 2018-02-09 博尔托拉制药公司 用于治疗b细胞恶性肿瘤的赛度替尼
WO2017007813A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1)
WO2017007825A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
WO2017070151A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Rxi Pharmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna
WO2017096303A2 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for treating hematological cancers
WO2018002311A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Siess Wolfgang Treatment and prevention of atherothrombosis by inhibition of syk kinase
EP4055167A2 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Phio Pharmaceuticals Corp. Chemically modified oligonucleotides targeting bromodomain containing protein 4 (brd4) for immunotherapy
WO2021138537A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Phio Pharmaceuticals Corp. Chemically modified oligonucleotides with improved systemic delivery
WO2023015264A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Phio Pharmaceuticals Corp. Immunotherapy of cancer utilizing natural killer cells treated with chemically modified oligonucleotides
WO2023015265A2 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Phio Pharmaceuticals Corp. Chemically modified oligonucleotides

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04261156A (ja) * 1990-09-10 1992-09-17 Abbott Lab アンジオテンシンｉｉレセプター拮抗阻害剤
US5216023A (en) * 1989-01-17 1993-06-01 Folligen Budapest Ltd. Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901887A (en) 1972-03-31 1975-08-26 American Home Prod (2-pyrimidinylthio) alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
IT1211096B (it) 1981-08-20 1989-09-29 Lpb Ist Farm Pirimidine e s.triazinici adattivita' ipolipidemizzante.
DE3338859A1 (de) * 1983-10-26 1985-05-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte pyrimidine
US5104877A (en) 1991-02-25 1992-04-14 Abbott Laboratories Psoriasis treatment
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216023A (en) * 1989-01-17 1993-06-01 Folligen Budapest Ltd. Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament
JPH04261156A (ja) * 1990-09-10 1992-09-17 Abbott Lab アンジオテンシンｉｉレセプター拮抗阻害剤
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists

Cited By (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825355B2 (en) 1997-11-10 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzothiazole protein trosine kinase inhibitors
US7176212B2 (en) 1998-08-29 2007-02-13 Astrazeneca Ab 2,4-diamino pyrimidine compounds having anti-cell proliferative activity
US6632820B1 (en) 1998-08-29 2003-10-14 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6593326B1 (en) 1998-12-24 2003-07-15 Astrazeneca Ab 2,4-diamino pyrimidine compounds having anti-cell proliferative activity
US6716831B1 (en) 1999-03-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab 2,4-diamino-pyrimidine deprivatives having anti-cell proliferative activity
US6670368B1 (en) 1999-04-06 2003-12-30 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds with pharmaceutical activity
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6979694B2 (en) 1999-04-15 2005-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6596746B1 (en) 1999-04-15 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US8993567B2 (en) 1999-04-15 2015-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US9382219B2 (en) 1999-04-15 2016-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US8716323B2 (en) 1999-04-15 2014-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7189854B2 (en) 1999-04-15 2007-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7091223B2 (en) 1999-04-15 2006-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7153856B2 (en) 1999-04-15 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000075113A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
US6797706B1 (en) 1999-06-09 2004-09-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclecarboxamide derivative
WO2000076980A1 (fr) * 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
US6579983B1 (en) * 1999-06-18 2003-06-17 Celltech R&D Limited 5-cyano-2-aminopyrimidine derivatives
US6855719B1 (en) 1999-08-21 2005-02-15 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine and pyrazolo[2,3-A]pyridine derivatives
US7074789B2 (en) 1999-10-07 2006-07-11 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2001027105A1 (fr) * 1999-10-12 2001-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d'utilisation desdits composes
US7087597B1 (en) * 1999-10-12 2006-08-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrimidine 5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
WO2001040800A3 (en) * 1999-11-30 2001-12-27 Parker Hughes Inst Syk localized at centrosome
US7282504B2 (en) 2000-02-17 2007-10-16 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US7153964B2 (en) 2000-03-01 2006-12-26 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6649608B2 (en) 2000-03-01 2003-11-18 Astrazeneca Ab 2,4-di(hetero-)arylamino (oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
US6710052B2 (en) 2000-03-01 2004-03-23 Astrazeneca Pyrimidine compounds
US6838464B2 (en) 2000-03-01 2005-01-04 Astrazeneca Ab 2,4-Di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineaoplastic agents
US7067522B2 (en) 2000-03-01 2006-06-27 Astrazeneca Ab 2,4,DI (hetero-) arylamino (-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
US6906065B2 (en) 2000-03-28 2005-06-14 Astrazeneca Ab 4-Amino-5-cyano-2-anilino-pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of cell-cycle kinases
JP2003535067A (ja) * 2000-04-28 2003-11-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
WO2001083485A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives
US7220736B2 (en) * 2000-04-28 2007-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US7276510B2 (en) 2000-05-08 2007-10-02 Janssen Pharmaceutica, Inc. HIV replication inhibitors
US7763631B2 (en) 2000-05-08 2010-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US7034019B2 (en) 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
WO2001085700A3 (en) * 2000-05-08 2002-02-07 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
US6908920B2 (en) 2000-07-11 2005-06-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US6969714B2 (en) 2000-09-05 2005-11-29 Astrazeneca Ab Imidazolo-5-YL-2-anilino-pyrimidines as agents for the inhibition of the cell proliferation
US6844341B2 (en) 2001-02-17 2005-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for inhibition of cell proliferation
US6939872B2 (en) 2001-05-30 2005-09-06 Astrazeneca Ab 2-anilino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003063794A3 (en) * 2002-02-01 2003-12-04 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2005516046A (ja) * 2002-02-01 2005-06-02 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物とその用途
US8835430B2 (en) 2002-02-01 2014-09-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7329672B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7329671B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7332484B2 (en) 2002-02-01 2008-02-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US10709703B2 (en) 2002-02-01 2020-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US9018204B1 (en) 2002-02-01 2015-04-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
HRP20040684B1 (hr) * 2002-02-01 2014-07-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojevi 2,4-pirimidindiamina i njihova upotreba
US9913842B2 (en) 2002-02-01 2018-03-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US10682350B2 (en) 2002-02-01 2020-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US9346765B2 (en) 2002-02-01 2016-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP4658477B2 (ja) * 2002-02-01 2011-03-23 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物とその用途
US9416112B2 (en) 2002-02-01 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7498435B2 (en) 2002-02-01 2009-03-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7589200B2 (en) 2002-02-01 2009-09-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 5-Fluoro-4N-phenyl-4-pyrimidineamine compounds
US20200085820A1 (en) * 2002-02-01 2020-03-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
US7485638B2 (en) 2002-03-09 2009-02-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US7446105B2 (en) 2002-03-09 2008-11-04 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US7465728B2 (en) 2002-03-09 2008-12-16 Astrazeneca Ab Derivatives of 4-(imidazol-5-yl)-2-(4-sulfoanilino)pyrimidine with CDK inhibitory activity
JP2010174027A (ja) * 2002-06-28 2010-08-12 Astellas Pharma Inc ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
JPWO2004002964A1 (ja) * 2002-06-28 2005-10-27 アステラス製薬株式会社 ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
JP4529685B2 (ja) * 2002-06-28 2010-08-25 アステラス製薬株式会社 ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
WO2004002964A1 (ja) * 2002-06-28 2004-01-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
US8012959B2 (en) 2002-06-28 2011-09-06 Astellas Pharma Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US8557806B2 (en) 2002-07-29 2013-10-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2004054617A1 (ja) * 2002-12-13 2004-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 中枢疾患の予防および／または治療剤
JP2006520354A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 新生物疾患、炎症および免疫系障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
JP4796487B2 (ja) * 2003-03-14 2011-10-19 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫系障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
US7579344B2 (en) 2003-05-16 2009-08-25 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives possessing cell-cycle inhibitors activity
US7427626B2 (en) 2003-05-16 2008-09-23 Astrazeneca Ab 2-Anilino-4-(imidazol-5-yl)-pyrimidine derivatives and their use as cdk (cdk2) inhibitors
JP2007502260A (ja) * 2003-08-15 2007-02-08 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
US7655652B2 (en) 2004-02-03 2010-02-02 Astrazeneca Ab Imidazolo-5-yl-2-anilinopyrimidines as agents for the inhibition of cell proliferation
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8785437B2 (en) 2005-01-19 2014-07-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7538108B2 (en) 2005-01-19 2009-05-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US9266912B2 (en) 2005-01-19 2016-02-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US9532998B2 (en) 2005-01-19 2017-01-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8211889B2 (en) 2005-01-19 2012-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7563892B1 (en) 2005-01-19 2009-07-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4 pyrimidinediamine compounds and their uses
US10577381B2 (en) 2005-01-19 2020-03-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8476263B2 (en) 2005-01-19 2013-07-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8211888B2 (en) 2005-01-19 2012-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7989448B2 (en) 2005-01-19 2011-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2008528517A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用
US7745428B2 (en) 2005-09-30 2010-06-29 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine having anti-cell-proliferation activity
JP2009544592A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，４−ジ（アリールアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
JP2015091806A (ja) * 2008-04-16 2015-05-14 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ又はｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド類
US10533001B2 (en) 2008-04-16 2020-01-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011518157A (ja) * 2008-04-16 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋ又はｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド類
US9579320B2 (en) 2008-04-16 2017-02-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8937070B2 (en) 2008-04-16 2015-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8952027B2 (en) 2008-04-16 2015-02-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8501944B2 (en) 2008-04-16 2013-08-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011518158A (ja) * 2008-04-16 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
US11414410B2 (en) 2008-04-16 2022-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9868729B2 (en) 2008-04-16 2018-01-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9296737B2 (en) 2008-06-27 2016-03-29 Celgene Avilomics Research, Inc. Substituted 2,4-diaminopyrimidines as kinase inhibitors
US10828300B2 (en) 2008-06-27 2020-11-10 Celgene Car Llc Substituted 2,4-diaminopyrimidines as kinase inhibitors
US9987276B2 (en) 2008-06-27 2018-06-05 Celgene Car Llc Substituted 2,4-diaminopyrimidines as kinase inhibitors
US10596172B2 (en) 2008-06-27 2020-03-24 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US10010548B2 (en) 2008-06-27 2018-07-03 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2019194235A (ja) * 2008-06-27 2019-11-07 セルジーン シーエーアール エルエルシー ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
JP2011526299A (ja) * 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US9212181B2 (en) 2008-06-27 2015-12-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Substituted 2,4-diaminopyrimidines as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2017137352A (ja) * 2008-06-27 2017-08-10 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
WO2010058846A1 (ja) 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
CN102348707A (zh) * 2009-01-13 2012-02-08 葛兰素集团有限公司 作为syk激酶抑制剂的嘧啶甲酰胺衍生物
WO2010097248A1 (en) * 2009-01-13 2010-09-02 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase
US8470835B2 (en) 2009-01-13 2013-06-25 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of Syk kinase
JP2012515148A (ja) * 2009-01-13 2012-07-05 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としてのピリミジンカルボキサミド誘導体
JP2013500972A (ja) * 2009-07-30 2013-01-10 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としての２，７−ナフチリジン−１−オン誘導体
JP2013515786A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US9604936B2 (en) 2010-08-10 2017-03-28 Celgene Car Llc Besylate salt of a BTK inhibitor
US11096942B2 (en) 2010-11-01 2021-08-24 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9765038B2 (en) 2010-11-01 2017-09-19 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US10081606B2 (en) 2010-11-01 2018-09-25 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
US10434101B2 (en) 2010-11-01 2019-10-08 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US10391094B2 (en) 2010-11-07 2019-08-27 Impact Biomedicines, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
TWI681952B (zh) * 2011-04-22 2020-01-11 美商標誌製藥公司 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法
CN111471021A (zh) * 2011-04-22 2020-07-31 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
US10266500B2 (en) 2011-04-22 2019-04-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN111471021B (zh) * 2011-04-22 2024-04-02 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
JP2017002091A (ja) * 2011-04-22 2017-01-05 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法
CN106946795B (zh) * 2011-04-22 2020-06-02 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
CN103492370A (zh) * 2011-04-22 2014-01-01 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
US9701643B2 (en) 2011-04-22 2017-07-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN106946795A (zh) * 2011-04-22 2017-07-14 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
US11325890B2 (en) 2011-04-22 2022-05-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9139534B2 (en) 2011-04-22 2015-09-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2021138755A (ja) * 2011-04-22 2021-09-16 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法
JP2014514322A (ja) * 2011-04-22 2014-06-19 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法
US10040770B2 (en) 2011-04-22 2018-08-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN103492370B (zh) * 2011-04-22 2016-10-26 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
US10919865B2 (en) 2011-04-22 2021-02-16 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN111499580A (zh) * 2011-04-22 2020-08-07 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
JP2014521623A (ja) * 2011-07-28 2014-08-28 セルゾーム リミティッド Ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピリミジンアナログ
JP2014525437A (ja) * 2011-08-30 2014-09-29 ヨウディ バイオテック エルエルシー ピリミジンカルボキサミド誘導体
US9145414B2 (en) 2011-09-30 2015-09-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
JPWO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2015-03-30 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
US9359308B2 (en) 2011-11-23 2016-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
RU2576623C2 (ru) * 2011-12-28 2016-03-10 Фуджифилм Корпорэйшн Новое производное никотинамида или его соль
US11292772B2 (en) 2012-03-15 2022-04-05 Celgene Car Llc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US10946016B2 (en) 2012-03-15 2021-03-16 Celgene Car Llc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US10005738B2 (en) 2012-03-15 2018-06-26 Celgene Car Llc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US9539255B2 (en) 2012-03-15 2017-01-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US9056839B2 (en) 2012-03-15 2015-06-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US9540335B2 (en) 2012-03-15 2017-01-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US9108927B2 (en) 2012-03-15 2015-08-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US10004741B2 (en) 2012-03-15 2018-06-26 Celgene Car Llc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US10570099B2 (en) 2012-03-15 2020-02-25 Celgene Car Llc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US10112928B2 (en) 2012-10-19 2018-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of SYK
JP2015534959A (ja) * 2012-10-19 2015-12-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｓｙｋの阻害剤
CN104870437A (zh) * 2013-01-17 2015-08-26 四川恒康发展有限责任公司 三嗪化合物、其药用盐、异构体或水合物及其药物组合物
US9980964B2 (en) 2013-02-08 2018-05-29 Celgene Car Llc ERK inhibitors and uses thereof
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9504686B2 (en) 2013-02-08 2016-11-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9796700B2 (en) 2013-02-08 2017-10-24 Celgene Car Llc ERK inhibitors and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9656988B2 (en) 2013-12-05 2017-05-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9814713B2 (en) 2014-01-30 2017-11-14 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US10226461B2 (en) 2014-01-30 2019-03-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US10517873B2 (en) 2014-01-30 2019-12-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US9365524B2 (en) 2014-01-30 2016-06-14 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US11241430B2 (en) 2014-01-30 2022-02-08 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
WO2015164330A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
US10202364B2 (en) 2014-08-13 2019-02-12 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
US10590089B2 (en) 2014-12-16 2020-03-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10197579B2 (en) 2014-12-16 2019-02-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
US9513297B2 (en) 2014-12-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
US10131639B2 (en) 2014-12-16 2018-11-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10975039B2 (en) 2015-01-29 2021-04-13 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10689351B2 (en) 2015-01-29 2020-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US11492332B2 (en) 2015-01-29 2022-11-08 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US11192847B2 (en) 2015-07-24 2021-12-07 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US10774033B2 (en) 2015-07-24 2020-09-15 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R, 2R, 5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
US11780801B2 (en) 2015-07-24 2023-10-10 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methyl-cyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
JP2021523920A (ja) * 2018-05-15 2021-09-09 ザ・ユニバーシティ・オブ・マンチェスターＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ キナーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP4135318B2 (ja) 2008-08-20
ES2308821T3 (es) 2008-12-01
DE69839735D1 (de) 2008-08-28
EP1054004B1 (en) 2008-07-16
ATE401312T1 (de) 2008-08-15
US6432963B1 (en) 2002-08-13
EP1054004A4 (en) 2003-01-29
EP1054004A1 (en) 2000-11-22
AU1507199A (en) 1999-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999031073A1 (fr) Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
EP1184376B1 (en) Novel heterocyclic carboxamide derivatives
JP6850922B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
US20110166161A1 (en) Heterocyclic carboxamide compounds
EP1866286B1 (en) Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
RU2571414C2 (ru) Циклопропановые соединения
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
US8338425B2 (en) Heterocyclic kinase inhibitors
AU2010306927A1 (en) Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of TBKL and/or IKK epsilon
WO2008039359A2 (en) Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
JP2011529082A (ja) Ｔｒｐｖ４拮抗薬
CA3047002A1 (en) Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
JP2003012653A (ja) キナゾリン誘導体
CA3099753A1 (en) Masp-2 inhibitors and methods of use
US20230295119A1 (en) Substituted pyridines for the treatment of inflammatory diseases
US20070185098A1 (en) Inhibitors of protein kinases
CA3168222A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives and pharmaceutical composition for preventing or treating protein kinase-related disease comprising the same as an active ingredient
JP4622047B2 (ja) 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体
EP3620457A1 (en) Pyrimidine derivative compound, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, and composition for preventing or treating tyro 3 related disease comprising same as active ingredient
US20220041559A1 (en) Benzo-and pyrido-pyrazoles as protein kinase inhibitors
WO2021129629A1 (zh) Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途
JPH10324677A (ja) Ｎｏｓ阻害作用を有する３環性複素環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AU AZ BA BB BG BR BY CA CN CU CZ EE GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL RO RU SD SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09581595

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998959197

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998959197

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998959197

Country of ref document: EP