WO1999029325A1

WO1999029325A1 - Lotions contenant des derives de vitamine d¿3?

Info

Publication number: WO1999029325A1
Application number: PCT/JP1998/005535
Authority: WO
Inventors: Eiichi Miyauchi; Yasuyuki Sakai; Keiko Sano
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-12-08
Publication date: 1999-06-17
Also published as: AU1353099A; KR20010032864A; EP1051974A4; US6372233B1; JP4387465B2; CA2312060A1; US6395287B1; US20020051803A1; EP1051974A1; AU743582B2

Description

明細書

ビタミン D ₃誘導体を含有するローション剤技術分野

本発明は、外用医薬品として有用なマキサカルシトールを安定的に含むローシヨン剤に関する。さらに詳細には、本発明は、配合成分の組成の制御により、有効成分であるマキサカルシトールの化学的安定性および経皮吸収性のコントロールを可能にした外用医薬品としてのローション剤に関する。背景技術

ある種の活性型ビタミン D₃誘導体、例えば、 1 ひ， 3 /3—ジヒドロキシ— 2 0 α - (3—ヒドロキシ— 3—メチルブチルォキシ）一 9, 1 0—セコ— 5, 7, 1 0 (1 9) —プレダナトリェン（22—ォキサ一 1 α， 25—ジヒドロキシビ夕ミン D₃；本明細書中においてはマキサカルシトールとも称される）は、皮膚表皮細胞増殖抑制作用及び分化誘導作用等を有し、乾癬症に対する薬理効果が期待されている（特開昭 6 1 - 267 550号公報、特開昭 63— 1 835 34号公報）。

マキサカルシトールは化学的に不安定であり、特に水溶液においては速やかに分解することが知られている。一般的にビタミン D関連誘導体の安定化効果発現に関しての改善技術としては、

(1) 各種アミノ酸（ァラニン、バリン、リジン等：特開昭 62一 1 7号公報）を配合することによる安定化技術；

(2) ァスコルビン酸またはその塩とキレート化剤との組み合わせによる安定化技術（特公昭 6 1—44845号公報〉；

(3) ァスコルビン酸単独配合系による安定化技術（特開平 5— 2389 36号公報）；および

(4) シクロデキストリンによる抱接化による安定化技術（特開昭 63— 830 2 1号公報、特開昭 5 1— 1 2841 7号公報）；等の技術が報告されている。しかしながら、これらの技術は操作が繁雑であったり、安定化効果が不十分であるなどの欠点を有しており、マキサカルシトールを安定的に保持するローション剤を調製するためには十分なものではない。

また、生物学的な特性の範疇である経皮吸収性に関しては、その吸収促進剤として、ォレイン酸に代表される不飽和脂肪酸類の配合あるいは、 A Z O N E類に代表されるような化学物質の使用が報告されている（第 8回経皮吸収型製剤シンポジゥム、東京、 1 9 9 6年 2月 2 1日、プログラム ·講演抄録第 2 1頁、森本他）。

しかしながら、これらの吸収促進剤は、その促進機構から皮膚に損傷を与えることによって高い吸収効率が得られるものであり、繰り返し投与（塗布）される場合が多い製剤における使用のためには好ましくない。

以上のように、マキサカルシトールを安定的に保持すると同時に優れた経皮吸収性を有するローション剤を開発する必要が依然として存在していた。発明の開示

マキサカルシトールは、水溶液中における安定性挙動に関して、その液性をァルカリ側に移行することで安定性が確保されることが知られている。しかし、ァルカリ性製剤は皮膚に対しての刺激性が非常に強く、副作用面の強調につながるおそれがある。そのため、マキサカルシトールを皮膚適用製剤に配合する場合には、中性付近の液性において主剤（マキサカルシトール）の安定化作用の発現を達成することが望ましい。

本発明の目的の一つは、有効成分としてのマキサカルシ 1 ルが安定的に保持されているローション剤、特には中性付近の p Hを有するローション剤を提供することである。

本発明の別の目的は、従来技術においては容易には達成され得なかったマキサカルシトールの化学的安定化という課題を、ある種の非イオン性界面活性剤および多価アルコール類を配合することによって簡易的に解決しょうとすることである。本発明のさらに別の目的は、皮膚に対して刺激性が低い多価アルコール類の配合量を調整することによって経皮吸収性を制御して、特には経皮吸収性の優れたローション剤を提供することである。

上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、有効成分としてマキサカルシトールを含有するローション剤に対して一定の非イオン型界面活性剤を配合することによって、意外なことにも中性付近の P Hにおいても有効成分が安定に保持されることを見いだした。非イオン型界面活性剤は本来、水に対し難溶性物質の可溶化物質として利用されてきたものであるが、本発明においては、一定の非イオン型界面活性剤を使用することによって油溶性物質の可溶化に加えて、高い安定化効果を達成することに成功したものである。非イオン型界面活性剤が油溶性物質（本明細書中ではマキサカルシトール）の可溶化と安定化という両方の効果を同時に達成できるということはこれまでに報告されておらず、全く意外な発見であった。さらにまた、本発明者らは、多価アルコール、非イオン性界面活性剤および溶解剤をローション剤中の配合成分として選択することによつて、有効成分であるマキサカルシトールの熱安定性並びに経皮吸収性の両特性を制御することに成功し、さらに特定の成分を使用してローション剤を調製し、熱的安定性と経皮吸収性の両特性に関して最適となる配合量の設定に成功した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。

即ち、本発明によれば、有効成分としてのマキサカルシトールと配合剤としての非イオン性界面活性剤とを含むローション剤が提供される。

本発明の好ましい態様においては、非イオン性界面活性剤として、エーテル型界面活性剤が使用される。

本発明のさらに好ましい態様においては、エーテル型界面活性剤として、プロックポリマー型非ィオン界面活性剤あるいはポリォキシェチレンアルキルェ一テル類が使用される。

本発明のさらに好ましい態様においては、エーテル型界面活性剤として、プル口ニック型あるいはポリォキシェチレンセチルェ一テルの界面活性剤が使用される。特に好ましくは、プル口ニック系あるいはポリオキシエチレンセチルエーテル系の界面活性剤としてそれぞれ、プル口ニック F— 6 8あるいはセトマクロゴ一ル 1 0 0 0が使用される。

さらに好ましくは本発明のローション剤は、界面活性剤として、プルロニック F— 6 8を 0 . 1重量％〜 2 0重量％、あるいはセトマクロゴール 1 0 0 0を 0 . 1重量％〜2重量％含む。

最も好ましくは、本発明のローション剤は、界面活性剤として、プル口ニック F— 6 8を 1重量％〜5重量％、あるいはセトマクロゴール 1 0 0 0を 0 . 5重量％〜 2重量％含む。

本発明の一つの態様によれば、配合剤として非イオン性界面活性剤に加えて多価アルコール類と溶解剤とをさらに含むローション剤が提供される。

本発明のローション剤は好ましくは、多価アルコールとしてグリコール類を含み、非イオン性界面活性剤としてエーテル型界面活性剤を含み、溶解剤として一価アルコールを含む。

本発明のローション剤はさらに好ましくは、多価アルコール類としてプロピレングリコールおよび Zまたは 1， 3—ブチレングリコールを含み、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテル類またはプル口ニック型界面活性剤を含み、溶解剤としてエタノールまたはイソプロパノールを含む。本発明の口一ション剤はさらに好ましくは、多価アルコール類としてプロピレングリコールおよび 1， 3—ブチレングリコールを含み、非イオン性界面活性剤としてセトマクロゴール 1 0 0 0を含み、溶解剤としてエタノールを含む。本発明のローション剤は特に好ましくは、 1〜7 0重量％のプロピレングリコ —ル、 1〜4 5重量％の1 , 3—ブチレングリコール、 0 . 1〜 5重量％のセトマクロゴール 1 0 0 0、 1〜2 0重量％のエタノール、並びに残部の水を含有する。

本発明のローション剤は特に好ましくは、 5 0〜7 0重量％のプロピレングリコール、 1〜2 0重量％の1 , 3—ブチレングリコール、 0 . 1〜2重量％のセ卜マクロゴール 1 0 0 0、 1〜2 0重量％のエタノール、並びに残部の水を含有する。

本発明のローション剤は最も好ましくは、 50〜 70重量％のプロピレンダリコール、 1〜20重量％の1, 3—ブチレングリコール、 1重量％のセトマクロゴール 1000、 1重量％のエタノール、並びに残部の水を含有する。発明を実施するための好ましい形態

本発明は、有効成分としてマキサカルシトールを含み、配合剤として非イオン性界面活性剤を含むローション剤、並びに配合剤として非イオン性界面活性剤に加えて多価アルコール類と溶解剤とをさらに含むローション剤に関する。

本発明のローション剤中に有効成分として含まれる 1 α， 3 ;3—ジヒドロキシ - 20 α- ( 3—ヒドロキシー 3—メチルプチルォキシ） —9， 10—セコー 5， 7， 10 (19) 一プレダナトリエン（22—ォキサ一 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D₃；本明細書中ではマキサカルシトールとも称する）は公知のビ夕ミン D₃誘導体であり、例えば特開昭 61 - 267550号公報に記載の方法により合成することができる。

本発明のローション剤中に含有されるマキサカルシトールの量は適用される皮膚疾患に治療上有効な量であり、通常ローション剤中の濃度としては、約 l g /g〜約 200 g/gの範囲内であり、好ましくは、約 2 ^ g/g〜約 100 H g/gの範囲内である。

本発明において使用される非イオン性界面活性剤は一般的には、難溶性物質の可溶化物質として利用されてきたものである。しかし、本発明においては油溶性物質の可溶化に加えて、有効成分であるマキサカルシトールの熱安定性の向上のために非イオン性界面活性剤が配合されている。従って、非イオン型界面活性剤の種類は、有効成分であるマキサカルシトールの可溶化作用と安定化作用を同時に達成できるものであれば特に限定されないが、好ましくはエーテル型界面活性剤である。

エーテル型の界面活性剤の中でも特に、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤に分類されるプル口ニック型界面活性剤（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ一ル）、あるいはポリオキシエチレンアルキルエーテル類が好ましい。

さらに、プル口ニック型界面活性剤の具体例としては、例えば、親水性の物理特性を有する F— 6 8 (旭電化工業商品名：ポリオキシエチレン（1 6 0 ) ポリォキシプロピレン（3 0 ) グリコール）が挙げられる。 — 6 8は、一般的には 0 . 1重量％〜2 0重量％、好ましくは 1重量％〜 5重量％の配合量において、好適な効果を有する。

ポリオキシエチレンアルキルエーテル類の具体例としては、セチルエーテル類に属するセトマクロゴール 1 0 0 0が挙げられる。セトマクロゴール 1 0 0 0は、一般的には 0 . 1重量％〜2重量％、好ましくは 0 . 5重量％〜2重量％の配合量において好適な効果を有する。

上記した通り、本発明のローション剤においては、非イオン型界面活性剤は主剤であるマキサカルシトールの安定化作用と可溶化作用を同時に発現するものである。

さらに、上記非イオン型界面活性剤をローション系に添加することで、製剤の液性をマキサカルシトールの熱安定性を損なうことなく中性付近に設定することができる。上記非イオン型界面活性剤は一般に、外用製剤、特に乳化系医薬品においてその物理的安定化作用を有するものであり、使用実績あるいは製品経済性の両面から、ローション剤への配合にも好適である。

なお、非イオン型界面活性剤のもう一つの分類であるエステル型界面活性剤 (ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類）に関しては、可溶化効果は十分に発現されたが、マキサカルシトールの安定化効果に関しては対照的な結果が得られた。この点から界面活性剤の化学構造的な特性の違いによる差別化が可能である。本発明の一態様によれば、ローション剤は配合剤として非イオン型界面活性剤に加えて多価アルコールと溶解剤とをさらに含む。

本発明のローション剤のために使用される多価アルコール類は一般的には、その物性から従来の外用剤においては湿潤（保湿）剤として配合されているものである。しかし、本発明においてはこの特性に加えて、有効成分であるマキサカルシトールの熱安定性の制御あるいは向上のために配合されている。

多価アルコール類の種類は、有効成分であるマキサカルシトールの熱安定性を制御あるいは向上できるものであれば特に限定されないが、好ましくは二価アルコール類である。二価アルコール類の例としてはグリコール類が挙げられ、例えばプロピレングリコール、 1 , 3 —ブチレングリコール等が挙げられる。

本発明のローション剤のために使用される溶解剤は有効成分であるマキサカルシトールを溶解するための試薬である。溶解剤としては、一価アルコール類、例えばエタノールまたはイソプロパノールなどが挙げられる。溶解剤は好ましくはエタノールである。

本発明のローション剤において熱安定性及び経皮吸収性の両特性の制御が可能となる、具体的処方成分の配合領域は以下に示す。

ポリオキシエチレンセチルエーテル類のセトマクロゴール 1 0 0 0に関しては、その配合率 0 . 1重量％〜 5重量％の範囲において上記 2特性の制御が可能となつた。

エタノールに関しては、その配合率 1重量％〜2 0重量％において上記 2特性の制御が可能となった。

プロピレングリコールに関しては、その配合率 0重量％〜7 0重量％において上記 2特性の制御が可能となった。

1， 3—ブチレングリコールに関しては、その配合率 0重量％〜4 5重量％において上記 2特性の制御が可能となった。

また、製剤としての最適処方を提案する際に指標となるための各配合剤特性およびその配合率の目安は、以下の通りである。

セ卜マクロゴール 1 0 0 0に関しては、 0 . 1重量％〜 2重量％の配合量が、安定性と経皮吸収性の両特性を考慮に入れた際に適した配合量である。

エタノールに関しては、 1重量％〜2 0重量％の配合量が、安定性と経皮吸収性の両特性を考慮に入れた際に適した配合量である。

プロピレングリコールに関しては、主に経皮吸収性にその添加効果が認められ、添加量は、医薬品としての使用実績をふまえた場合、 7 0重量％まで可変的に配合することが可能である。特に低吸収性が要される製剤の場合には、 0重量％〜 5 0重量％の配合量、また高い吸収性が要される製剤の場合には、 5 0重量％〜 7 0重量％の配合量が添加効果を発揮するのに適している。しかし、プロピレンダリコールは、マキサカルシトールの熱安定性に対しては経皮吸収性とは逆に、濃度依存的に負の添加効果を有することを付記する。

1， 3—ブチレングリコールに関しては、主に熱安定性にその添加効果が認められ、その添加量は医薬品としての使用実績をふまえた場合、 4 5重量％まで任意に設定可能である。経皮吸収性を考慮に入れた場合、高い経皮吸収性を要求される場合にはその添加効果はないことを付記する。

なお、上記のように製剤両特性において相反する特性を有するプロピレングリコールあるいは 1 , 3—ブチレングリコールは、単独あるいは複合配合において用いて、用法 ·用途に応じて上記に記したそれぞれの寄与特性をふまえ、配合量を任意に設定することができる。

例えば、本発明者が推奨する高い化学的安定性を有すると同時に高い経皮吸収性を有する製剤は、その配合基剤としてプロピレングリコールの配合量 5 0〜7 0重量％、 1 , 3—ブチレングリコールの配合量 0〜2 0重量％、セトマクロゴール 1 0 0 0の配合量 0 . 1〜2重量％、好ましくは 1重量％、エタノールの配合量 1〜2 0重量％、好ましくは 1重量％を含有する製剤である。

また、上記の配合剤は一般に、外用剤の分野において使用実績あるいは製品経済性の両面から汎用されるものであり配合の実現性は非常に高いものである。また、本発明のローション剤中には必要に応じて、パラォキシ安息香酸エステル類およびソルビン酸類などの防腐剤、あるいは商品性向上を意図して、 C M C 一 N aなどの増粘剤、湿潤（保湿）剤、官能性等の効果を有するメントール類、イソプロパノール等などを添加することも可能である。

本発明のローション剤の製造方法は特に限定されるものではない。例えば、所定量のマキサカルシトールを所定の量のエタノールなどの溶解剤に溶解する。これとは別に、所定量の非イオン性界面活性剤を適当な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液など）に溶解する。次いで、上記 2種の溶液を混合してローション剤とすることができ、あるいはまた、この上記 2種の混合液に所定量の多価アルコールを所望により添加混合して、最後に前記と同じ緩衝液で全量調製し、ローション剤を得ることもできる。

本発明のローション剤は、例えば、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬、紅皮型乾癬、関節症乾癬、重症型乾癬などの各種乾癬の治療に用いることができる。投与量は、疾患の程度などにより異なるが、例えば、マキサカルシトールを g / g〜 2 0 0 g Z g含有するローション剤を一日当たり 1〜数回投与するのが好ましい。

以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。実施例実施例 A— 1 ：配合剤として非イオン性界面活性剤を含むローション剤一般的調製法

本発明のローション剤の調製法について説明する。まず、以下の表 A— 1の試験処方に示される通りの所定量のマキサカルシトール原体を所定量のエタノールに溶解する（溶液 1 ) 。別に、所定量の界面活性剤を 2 5 mMのリン酸緩衝液 ( p H 8 ) に溶解する（溶液 2 ) 。次に、溶液 2に溶液 1を混入、混和し、試験サンプルとする。

試験処方

以下の表 A— 1に試験処方を提示する。

表 A— 1 ：

試験マキサカル EtOH F-68* セ卜マクロ TL-10** TO-10M*** PBS 例シトールゴール 1000 全量調製

A-1 10/zg 10/z 1 0g Og Og Og lg

A- 2 ΙΟ ξ 10 1 Img Og Og Og lg

A- 3 10 /g 10 1 5mg Og Og Og lg

A-4 10/zg 1 lOmg Og Og Og lg

A- 5 10 ig 10 1 0g lmg Og Og lg

A- 6 10/zg IO l 0g 5mg Og Og lg

A- 7 10^g IQ 1 0g lOmg Og Og lg

A - 8 10 zg 10M 1 0g Og lmg Og lg

A- 9 10 g 10 1 0g Og 5mg Og lg

A - 10 g 10 1 Og Og lOmg Og lg

A-ll 10/zg 10 1 Og Og Og lmg lg

A-12 g 10 Z 1 Og Og Og 5mg lg

A-13 10 1 Og Og Og lOmg lg

* F- 68 ：旭電化工業商品名

* * TL— 1 0 ：日光ケミカルズ商品名ポリソルベート 20

* * * TO— 1 0 M：日光ケミカルズ商品名ポリソルべ一卜 80 試験例

界面活性剤の添加効果を確認検討するために上記処方を有する試験例に関して, 通風式恒温漕を用いて、 60で一定温度の下、経時的（1、 2、 4週）にそのマキサカルシトール残存率を対イニシャル百分率表示にて評価した。結果を表 A— 2に示す。表 A - 2 ：

試験例残存率 (対イニシャル百分率）

1週乙 m 4

A- 1 94.22 Oo. 0 L

A— 2 91.64 no ¾4 00. ί ¾

A— 3 92.29 no c OQ 1 Q

A- 4 92.98 QQ 1 n

A- 5 98.64 y o. D ί Q 1 7 (0

1. 0

A— 6 98.01 QQ y OC

o

A- 7 98.28 QQ A n yc o. o ooo

A— 8 89.86 89.84 84.43

A— 9 83.46 72.20 56.64

A- 1 0 63.52 6.52 3.20

A- 1 1 91.11 74.34 44.23

A- 1 2 72.07 3.95 0.00

A- 1 3 49.01 3.32 0.00 以上の試験例で示される通り、非イオン性界面活性剤、特にエーテル型界面活性剤（試験例 A 2〜A 7) の安定性に対しての添加効果がエステル型界面活性剤 (試験例 A8〜A 13) 、また非添加系（試験例 A— 1) のそれよりも、劇的な安定性改善効果として確認された。実施例 B— 1 ：

実施例 B— 1として多価アルコール類の種類に関する事例を提示する。

(1) 製剤の調製法

本発明のローション剤に関しての調製法について説明する。まず、所定量のマキサカルシトール原体を所定量のエタノールに溶解する（溶液 1) 。別に、所定量の界面活性剤（セトマクロゴール 1 000) を 25mMのリン酸緩衝液（pH 8) に溶解する（溶液 2) 。次に、溶液 2に溶液 1を混入する（溶液 3) 。溶液 3に所定量の多価アルコールを混合し、前記のリン酸緩衝液にて全量調製し、試験サンプルとする。

以下の表 B— 1に調製した試験処方を提示する。表 B— 1

試験マキサカル EtOH セトマクロ PG 1, 3-ブチレングリセリン緩衝液例 ―シトールゴール 1000 グリコール (全量）

B-1 10 i 1 lOmg 450mg lg B-2 50/ig 10 1 lOmg - 450mg lg

B-3 50 zg 10 1 lOmg - 450mg lg

EtOH：エタノール

PG：プロピレングリコール

(2) 熱安定性試験

次に熱安定性試験の方法について説明する。本試験は、調製した被験サンプルに関して、通風式恒温漕を用いて、各設定温度の下、経時的にマキサカルシ卜一ルの残存率を対イニシャル百分率にて評価した。

得られた熱安定性の結果を以下の表 B— 2に示す。表 B— 2 ：熱安定性評価：対イニシャル残存率表示（％)

保存条件試験例 B 1 _試験例 B— 2 試験例 B 3 —

1週間 80で 61.8 76.7 14.3

2週間 60で 89.1 99.5 84.0

4週間 60で 75.0 89.4 62.7 表 B— 2の結果から分かるように、熱安定性においての安定化に対する寄与順位は、 1, 3—ブチレングリコール >プロピレングリコール >グリセリンの順であることが確認された。特に、 1 , 3—ブチレングリコールに高い添加効果が確認された。

(3) 経皮吸収試験

次に、経皮吸収試験についてその方法を説明する。被験動物として SD系雄性ラット 6週齢を恒温恒湿（2 5^、湿度 5 0〜6 0 %) 下において 1週間の馴化を行い、 7週齢にて実験に供した。

次に投与方法について説明する。投与前日にラッ卜頸背部をバリカンおよびシェ一バにて剃毛し、個別ケージにて 1日間馴化させる。ついで、投与当日、ラット剃毛部に 3 X 4 cmの面積に 1 5 g/0. 3 g L o t i o n / k g相当量の被験サンプルを単回経皮投与を行う。投与後 4、 24時間後にローション塗布部位を 7 0 %エタノール溶液を含んだ脱脂綿にてふき取り、さらにふき取り部位の皮膚を切り取り、各々測定サンプルとした。

なお、ふき取った脱脂綿より未吸収マキサカルシトール量の測定を行った。投与量に対しての回収量を百分率表示することで、未吸収率として評価した。得られた結果を表 B— 3に示す。評価は、 4、 24時間におけるマキサカルシトール未吸収率（％) にて行った。なお、各値は me a n土 S E表示である。表 B— 3 ：経皮吸収性評価：マキサカルシトール未吸収率（％)

投与後時間試験例 B— 1 試験例 B— 2 試験例 B— 3

4時間 69.77±4.76 81.74±1.89 80.38±3.16

24時間 41.56±3.98 未評価 50.53±2.38 表 B— 3から分かるように、経皮吸収性に関しては、基剤種間の吸収性の初期取り込み（4時間まで）の寄与順位としてグリセリンと 1 , 3—ブチレングリコールが同程度の効果を示し、プロピレングリコールが前 2基剤よりも正の添加効果を有する傾向が観られた。実施例 B— 2 ：

実施例 B— 2においては、実施例 B— 1にて経皮吸収性の良好であったプロピレングリコールの配合量に関しての検討事例を示す。

なお、検討処方の調製法、熱安定性試験の方法、経皮吸収性試験の方法等に関しては、実施例 B_ 1に準じて行った。

以下の表 B - 4に実施例 B— 2の試験処方を提示する。表 B— 4

試験マキサカルエタノールセトマクロプロピレンリン酸緩衝液例 ― シトールゴール 1000 グリコール（全量）

B-4 50/zg 10 1 lOmg 200mg lg

B-5 Ιθ 1 lOmg 50mg lg

B-6 50 /g 10/x 1 lOmg 700mg lg 以下の表 B - 5に実施例 B— 2の処方例の熱安定性の結果を提示する。表 B— 5 ：熱安定性評価：対イニシャル残存率表示 (%)

保存条件試験例 B- 4 _ 試験例 B- 5 —試験例 B-6

2週間 6 OV 94.0 89.1 85.4

4週間 6 OV 90.1 75.0 69.3 熱安定性においての安定化に対する寄与は、プロピレングリコールは濃度依存的にマキサカルシトールの化学的安定性に対し負の添加効果を示すことが確認された。

経皮吸収試験の結果を表 B— 6に提示する。評価は投与後 4時間におけるマキサカルシトール未吸収率（％) にて行った。なお、各値は me a n土 SEを表示する。表 B— 6 ：経皮吸収性評価：

試験例 B- 4 試験例 B- 5 試験例 B-6 マキサカルシトール未吸収率（％) 71.44±1.479 69.77±4.764 62.21±3.800 経皮吸収性に関しては、基剤種間の吸収性の初期取り込み（4時間まで）の寄与順位としては、熱安定性試験結果と相反する結果となりプロピレングリコール添加量は経皮吸収に対して正の添加効果を有する傾向が確認された。実施例 B— 3 ：

実施例 B— 3として、プロピレングリコール 7 0 %処方に関しての精査確認検討事例を提示する。

なお、処方は実施例 B— 2の試験例 B _ 6を用い、調製法、熱安定性試験および経皮吸収試験に関しては上記実施例 B— 1に準ずるものとした。なお経皮吸収試験においては、ふき取った脱脂綿より未吸収マキサカルシトール量を測定し、切り取った皮膚より皮膚中マキサカルシトール量を測定した。さらに、それぞれの投与量に対しての回収率を百分率表示することで、未吸収率、皮膚中残存率として比較評価した。

以下の表 B— 7に実施例 B— 3の処方を示す。表 B— 7

試験マキサカルエタノールセトマクロプロピレンリン酸緩衝液例―シトールゴール 1000 グリコール (全量）

B-7 50 xg 10 10mg 700m lg 以下の表 B— 8に実施例 B— 3の処方例の熱安定性の結果を提示する。表 B— 8 ：熱安定性評価：対イニシャル残存率表示（％)

期間（週）保存温度と残存率（対イニシャル百分率）

80^ 6(TC 40で 25で

2 45.3 85.4 99.2

4 69.3 98.3

1 2 69.3 96.0

24 53.6 91.4 101.0 上記結果からァレニウス計算による長期予測をしたところ、 2 5 — 9 5 %保存予測 2. 7年、 2 5で— 2年残存率予測は 9 8. 1 %であった。このことより、熱安定性の面からはァレニウス予測の結果から、室温保存が可能な製剤であることが示唆された。

実施例 B— 3の処方例に関しての経皮吸収試験結果を表 B— 9に提示する。なお、評価は、 4、 24時間後における未吸収マキサカルシトール率および皮膚中マキサカルシトール率に関して明示した。表 B— 9 ：経皮吸収評価（実施例 B— 3 ：試験例 B - 7の処方を使用）（平均土 S Eを表示）

経過時間未吸収マキサカルシトール率皮膚中マキサカルシトール率

0時間 1 0 0 % 0 %

4時間 49.70%± 2.855 14.31%±1.077

24時間 34.68%±2.175 16.62%±1.032 経皮吸収性に関しては、初期取り込み過程は、非常に速やかでありかつ、皮内での滞留性は良好であった。薬効部位への速やかな到達、滞留はこの種の外用剤においては必須案件であることがいえ、試験例 B— 7の処方はこれを十分に満足するものであることが証明された。

以上の結果から試験例 B— 7の処方に関しては、外用製剤としての物理化学的、あるいは生物学的必要案件を満たすものであり、商品としての価値は十分に存在する事例であることを付記する。実施例 B— 4 ：

次に、実施例 B— 4として多価アルコール（プロピレングリコ一ルおよび 1， 3—ブチレングリコール）の混合系に関した事例を提示する。上記実施例 B l〜 B 3までの結果より、熱安定性に関しては 1， 3 ブチレングリコールに、また経皮吸収性に関してはプロピレングリコールに添加効果を認めた。本実施例はこれらを組み合わせることで両製剤特性を同時に制御することを可能とし、さらに理想的な製剤の構築を目指すためのものである。

方法としては、複合型実験計画法を利用して、熱安定性および経皮吸収性の両製剤特性の同時最適化処方を見積もったものである。具体的には、あるマトリツクス実験により求められた基剤配合量とそれが形成する製剤の特性値の関数関係をそれぞれ統合し、一つの統合関数としてその解を求めることで要求製剤を検索することを特徴とする。本法のような手法を用いることによる製剤設計の実施は効率面等から有用な方法であることがいえる。ただし、本複合型実験計画法の理論は、汎用性のある手法であり、本特許における位置づけはあくまで発明を導くための手段であり、新規性を有するものではないことを付記する。

なお、調製法、熱安定性試験および経皮吸収試験に関しては上記実施例 B— 1 に準ずるものとした。

実施例 B— 4で調製した処方を以下の表 B— 1 0に示す。表 B— 1 0

試験マキサカルセトマクロ E tOH PG 1 , 3- リン酸緩衝液例シトールゴール 1000 ( 1 ) (mg) グリコール

_ _ ( g) (mg) (mg) _ (g)

B-8 50 20 60 229 171

B-9 50 20 60 343 57 B-10 50 20 60 343 257

B - 1 1 50 20 60 514 86

B-12 50 40 60 229 171

B-13 50 40 60 343 57

B-14 50 40 60 343 257

B-15 50 40 60 514 86

B-16 50 20 160 229 171

B-17 50 20 160 343 57

B-18 50 20 160 343 257

B-19 50 20 160 514 86

B-20 50 40 160 229 171

B - 21 50 40 160 343 57

B-22 50 40 160 343 257

B-23 50 40 160 514 86

B-24 50 30 1 10 214 286

B-25 50 30 1 10 500 0

B-26 50 30 1 10 214 86

B-27 50 30 1 10 500 200

B-28 50 10 1 10 357 143

B-29 50 50 1 10 357 143

B-30 50 30 10 357 143

B-31 50 30 210 357 143

B-32 50 30 1 10 357 143

B-33 50 30 1 10 357 143

B-34 50 30 1 10 357 143

EtOH ：エタノール

PG：プロピレングリコール以下の表 B— 1 1に実施例 B— 4の処方例の熱安定性試験および経皮吸収試験の結果を提示する。なお、熱安定性試験に関しては 4 0 — 1 2週においての対イニシャル残存率（％) 、また、経皮吸収性試験に関しては投与後 4時間の投与量に対するマキサカルシトール未吸収率（％) にて評価した。表 B - 1 1

試験例熱安定性試験経皮吸収試験

4 0でー 1 2週（％) 4時間一マキサカルシトール未吸収率（％)

B-8 97. 8 76. 5

B-9 96. 6 72. 5

B-10 96. 6 67. 6

B-1 1 94. 3 68. 1

B-12 97. 8 79. 9

B-13 97. 5 88. 8

B-14 96. 5 74. 6

B-15 94. 4 62. 7

B-16 97. 2 80. 6

B-17 97. 1 77. 5

B-18 95. 2 76. 2

B-19 94. 4 70. 4

B-20 97. 4 80. 6

B-21 96. 4 73. 9

B - 22 97. 0 74. 1

B-23 95. 0 69. 9

B - 24 96. 3 66. 0

B-25 96. 2 68. 5

B - 26 97. 9 88. 2

B-27 92. 7 68. 0 B-28 95. 8 67. 1

B-29 96. 1 79. 7

B-30 95. 9 66. 5

B-31 94. 3 79. 6

B - 32 95. 4 66. 4

B-33 96. 7 86. 1

B-34 95. 8 73. 4 実施例 B— 4での結果から、セトマクロゴール 1 0 0 0およびエタノールの量は必要最小限にしても、熱安定性および経皮吸収性を同時に向上させることが可能であることが示唆された。実施例 B— 5 ：同時最適解確認処方

実施例 B— 4の結果に基づいて、最終的にプロピレングリコールおよび 1 , 3 ーブチレングリコールの配合量の最適化を図るために、以下の表 B— 1 2に示す処方例を調製した。表 B— 1 2

式験マキサカルセトマクロ E tOH PG 1, 3-ブチレンリン酸緩衝液例シトールゴール 1000 ( M l ) (mg) グリコール全量調製

( ) (mg) (mg) ω

B-35 50 10 10 171 229

B-36 50 10 10 214 286

B-37 50 10 10 257 343

B-38 50 10 10 300 400

B-39 50 10 10 400 300

B-40 50 10 10 500 200

B-41 50 10 10 600 100 EtOH：エタノール

PG：プロピレンダリコール以下の表 B— 1 3に経皮吸収性試験結果を提示する。評価は投与マキサカルシトール量に対する 4時間一未吸収マキサカルシトール量を百分率表示で行った。表 B - 1 3

試験例 B-35 B-36 B-37 B-38 B-39 B-4Q B-41

未吸収率（％) 78. 5 70. 65. 2 70. 6 66. 0 52. 2 51. 7 最適処方として提案するべき処方は、吸収性の良好な処方であることから、上記の実施処方 B— 4 0および B— 4 1において精査した検討事例を以下に示す。上記実施試験例 B— 4 0および B— 4 1に関して経時的熱安定性試験の結果を以下の表 B— 1 4に示す。表 B— 1 4 ：熱安定性試験：対イニシャル残存率表示（％)

6 0で一 2週間 6 0 一 1力月 4 0で一 1力月試験例 B— 4 0 99. 0 99. 7 99. 7

試験例 B— 4 1 99. 0 99J 100. 1 上記実施試験例 B— 4 0および B— 4 1に関して、経時的皮膚吸収性の結果を表 B— 1 5に示す。表 B— 1 5では、 2 、 4および 2 4時間マキサカルシトール未吸収率および皮膚中残存率（なお、比較対照のため先のプロピレングリコール 7 0 %処方との比較デ一夕を示す）を提示する。なお、各値はは m e a n土 S E 表示である。表 B— 1 5 A：ローション中に残存した未吸収マキサカルシト一ル（％) —経過時間試験例 B-40 試験例 B- 41 対照 .

0時間 100 100 100

2時間 56.6±2.8 66.4±6.7 78.3

4時間 58.8±3.8 54.6±3.6 49.8±2.8

24時間 40.4±1· 3 39.2土 4.1 34.7±2.2 表 Β— 1 5 Β ：皮膚中に吸収されたマキサカルシトール（％)

„経過時間試験例 Β- 40 試験例 B-41 対照

0時間 0 0 ' 0

2時間 14.0±2.5 8.0±0.6 19.0

4時間 13.0±2.6 18.0±0.2 14.3土 1.1

24時間— 23.5土 3.1 20.3±1.2 16.6±1.0 熱安定性に関しては、その熱加速試験においてプロピレングリコール 70 %処方に比して劇的な改善効果が認められ、また経皮吸収性に関しても、初期取り込み過程はプロピレングリコール 70 %処方同様、非常に速やかでありかつ、薬効部位である皮内での滞留性も良好であった。薬効部位への速やかな到達、滞留はこの種の外用剤においては必須案件であることがいえ、試験例 Β— 40および Β -41の処方はこれを十分に満足するものであることが証明された。産業上の利用可能性

本発明により、汎用基剤の配合量の制御により熱安定性および経皮吸収性の効率的なコントロールが可能となり、それに立脚した処方の提案についても同時に可能となった。この製剤特性のコントロールにより、用途 '用法等による至適要求製剤の効率的な提案につながることが明らかになった。

近年、ある種の活性型ビタミン D₃誘導体、特にマキサカルシトールは、その皮膚表皮細胞増殖抑制作用および分化誘導作用等に基づき、乾癬症に対する局所的な薬理効果が期待されるものであり、また P T H分泌 ·産生抑制作用、分化誘導作用、免疫調整作用等の全身性作用において薬理効果が見込まれるものである。このように、全身性、局所性双方に薬理作用を有する薬剤において、外用剤適用における吸収制御は薬効発現において非常に重要であることが示唆される。本発明は、この技術課題に対しての示唆を同時に与えるものである。

また、配合成分の配合量の変更により主に経皮吸収性をコントロールすることから、薬効あるいは副作用面等から要求される最適処方の提案が実現されるものであり、ひいては局所適用性あるいは全身適用性外用剤等の用途別の製剤の提案の実現の可能性が見込まれるものである。

即ち、本発明により、配合成分の組成の制御により有効成分であるマキサカルシトールの化学的安定性および経皮吸収性のコントロールを可能にした外用医薬品としての有用なローション剤が提供される。

Claims

請求の範囲

1 . 有効成分としてのマキサカルシトールと配合剤としての非イオン性界面活性剤とを含むローション剤。

2 . 非イオン性界面活性剤としてエーテル型界面活性剤を含む、請求の範囲第 1項記載のローション剤。

3 . エーテル型界面活性剤として、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤あるいはポリオキシエチレンアルキルエーテル類を含む、請求の範囲第 2項記載の口一ション剤。

4 . エーテル型界面活性剤として、プル口ニック型あるいはポリオキシェチレンセチルエーテルの界面活性剤を含む、請求の範囲第 2項記載のローション剤。

5 . プル口ニック系あるいはポリォキシエチレンセチルエーテル系の界面活性剤としてそれぞれ、プル口ニック F— 6 8あるいはセトマクロゴール 1 0 0 0を含む、請求の範囲第 4項記載のローション剤。

6 . 界面活性剤として、プル口ニック F— 6 8を 0 . 1重量％〜2 0重量％、あるいはセトマクロゴール 1 0 0 0を 0 . 1重量％〜2重量％含む、請求の範囲第 1項から第 5項のいずれか 1項に記載のローション剤。

7 . 界面活性剤として、プル口ニック F— 6 8を 1重量％〜5重量％、あるいはセトマクロゴール 1 0 0 0を 0 . 5重量％〜2重量％含む、請求の範囲第 6項記載のローション剤。

8 . 配合剤として非イオン性界面活性剤に加えて多価アルコール類と溶解剤とをさらに含む請求の範囲第 1項記載のローション剤。

9 . 多価アルコールとしてグリコール類を含み、非イオン性界面活性剤としてエーテル型界面活性剤を含み、溶解剤として一価アルコールを含む、請求の範囲第 8項記載のローション剤。

1 0 . 多価アルコール類としてプロピレングリコールおよび Zまたは 1， 3— ブチレングリコールを含み、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンァルキルエーテル類またはプル口ニック型界面活性剤を含み、溶解剤としてエタノールまたはイソプロパノールを含む、請求の範囲第 8項または第 9項に記載の口 —ション剤。

1 1. 多価アルコール類としてプロピレングリコールおよび 1 , 3 ブチレングリコールを含み、非イオン性界面活性剤としてセトマクロゴール 1000を含み、溶解剤としてエタノールを含む、請求の範囲第 8項から第 10項のいずれか 1項に記載のローション剤。

12. 1 ~ 70重量％のプロピレングリコール、 1〜45重量％の 1, 3—ブチレングリコール、 0. 1〜 5重量％のセトマクロゴール 1000、 1〜20重量％のエタノール、並びに残部の水を含有する、請求の範囲第 8項から第 1 1項のいずれか 1項に記載のローション剤。

13. 50〜70重量％のプロピレングリコール、：！〜 20重量％の 1， 3— ブチレングリコール、 0. 1〜 2重量％のセトマクロゴール 1000、 1〜20 重量％のエタノール、並びに残部の水を含有する、請求の範囲第 8項から第 12 項のいずれか 1項に記載のローション剤。

14. 50~70重量％のプロピレングリコール、：！〜 20重量％の 1, 3— ブチレングリコール、 1重量％のセトマクロゴール 1000、 1重量％のェタノール、並びに残部の水を含有する、請求の範囲第 8項から第 13項のいずれか 1 項に記載のローション剤。