WO1999024605A2 - Dna mit promotor-aktivität für zellzyklus-gen - Google Patents
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- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
Definitions
- the present invention relates to a DNA with promoter activity which can be linked to a cell cycle gene, a system containing such a DNA and the use of both.
- Cell cycle is the term for the period and the processes between two cell divisions.
- the cell cycle comprises four phases, namely phases G 1, S, G2 and M.
- G 1 and G2 are the phases in which the cell is in the S phase for DNA synthesis and for mitosis in prepared for the M phase.
- the cell cycle is subject to close control.
- the transition from the G 1 to the S phase is seen as an important checkpoint.
- the control of the cell cycle is not yet understood in detail. In particular, it is not known which factors are responsible for a disturbed control of the cell cycle, as is the case with tumors.
- the present invention is therefore based on the object of providing a means by which the control of the cell cycle can be examined and, if necessary, interfered with.
- the present invention thus relates to a DNA with promoter activity which can be linked to a cell cycle gene, the DNA comprising the base sequence of FIG. 1 or a sequence different therefrom by one or more base pairs.
- the present invention is based on the knowledge of the applicant that the centromer protein C (CENP-C) known as a mitotic protein also at the transition the G 1 - is involved in the S phase.
- CENP-C centromer protein C
- the applicant has recognized that the maximum expression of CENP-C lies in the G 1 phase. He also identified, characterized and found that the DNA region with promoter activity of CENP-C contains important control motifs of the cell cycle in the form of DNA binding sites for transcription factors, such as the E2F family. Furthermore, the applicant has found that the DNA region is regulated by tumor suppressor proteins such as pRB and p107. This suggests that CENP-C has oncogenic properties at high expression.
- these findings are used to provide a DNA with promoter activity which can be linked to a cell cycle gene, in particular the gene for CENP-C, the DNA being the base sequence of FIG. 1 or one of these by or comprises several base pairs of different sequences.
- the DNA of FIG. 1 was deposited as pUC1 8/5386 with the DSMZ (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures) on August 5, 997 under DSM 1 1 671.
- a sequence different by one or more base pairs indicates that the DNA of FIG. 1 or a part thereof may have additions, deletions, substitutions and / or inversions of one or more base pairs.
- Such DNA also has promoter activity. It can preferably be determined by hybridization with the DNA from FIG. 1 or a part thereof.
- the term “hybridization” indicates hybridization under normal conditions, in particular at 20 ° C. below the melting point of the DNA used as the sample.
- Conventional methods can be used to detect promoter activity.
- a reporter gene e.g. a luciferase gene to which the 3 'end of the DNA to be tested for its promoter activity is ligated.
- the DNA molecule obtained can be transfected into cells and the expression of the luciferase gene determined, whereby the promoter activity is detected.
- a DNA according to the invention comprises the following the base pairs of the base sequence from FIG. 1:
- a DNA according to the invention can exist as such or in a system with any other DNA.
- the latter is preferably a DNA to be transcribed, such as a reporter gene, e.g. a luciferase gene, or a structural gene.
- a reporter gene e.g. a luciferase gene
- Suitable vectors for this are also known to him.
- Maniatis, T. et al. Molecular Cloning, A Laboratory Manual (1 982), Cold Spring Harbor Laboratory.
- a DNA according to the invention can be linked to a cell cycle gene, in particular the gene for CENP-C.
- a DNA according to the invention thus represents a means of examining or better understanding the control of the cell cycle.
- the substances mentioned give the possibility of intervening in a regulatory manner in the control of the cell cycle. Such offers especially when the control of the cell cycle is disturbed, as is the case with tumors.
- the present invention represents a possibility of being able to intervene therapeutically for tumor diseases.
- the present invention provides the possibility of expressing a structural gene in a targeted manner over time. This can be of great importance for gene therapy measures, especially in the area of tumor treatment.
- 1 shows the base sequence of a DNA according to the invention. This comprises 772 bp promoter region, 1 8 bp exon 1, 1 140 bp intron 1, 48 bp exon 2 and 1 669 bp intron 2 of the CENP-C gene. Furthermore, DNA binding parts for the transcription factors listed in Table 1 below are given.
- E2F Consensus E2F1 -E2F5 TTTCGCGC
- SVSV4007 GGGCGG Spl 2 shows DNA constructs in which a DNA according to the invention is linked to a luciferase gene and the expression of the latter.
- the DNA constructs are characterized by the indication (- / +) and the expression of the luciferase gene is indicated in%.
- the present invention is illustrated by the example.
- DNA constructs were produced in which a DNA according to the invention was linked to a luciferase gene.
- the known vector pXP1 which contains the luciferase gene, was used as the vector.
- the DNA constructs obtained were used for the transfection of NIH3T3 cells and the luciferase activity was determined in the usual way. Controls containing no DNA according to the invention showed no expression of the luciferase gene.
- This international depository accepts the microorganism designated under I, which it received on 19 9 7 - 0 8 - 0 5 (date of first filing)
- microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first deposit) and an application for conversion of this initial deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (dam of receipt of the application for conversion)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine DNA mit Promotor-Aktivität, die in Verbindung mit einem Zellzyklus-Gen stehen kann, ein eine solche DNA enthaltendes System und die Verwendung beider.
Description
DNA mit Promotor-Aktivität für Zellzyklus-Gen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine DNA mit Promotor-Aktivität, die in Verbindung mit einem Zellzyklus-Gen stehen kann, ein eine solche DNA enthaltendes System und die Verwendung beider.
Zelizyklus ist die Bezeichnung für den Zeitraum und die Vorgänge zwischen zwei Zellteilungen. Bei eukaryotischen Zellen umfaßt der Zelizyklus vier Phasen, nämlich die Phasen G 1 , S, G2 und M. G 1 und G2 sind die Phasen, in denen sich die Zelle für die DNA-Synthese in der S-Phase bzw. für die Mitose in der M- Phase vorbereitet. Der Zelizyklus unterliegt einer genauen Kontrolle. Als wichtiger Kontrollpunkt wird dabei der Übergang von der G 1 - zur S-Phase angesehen. Die Kontrolle des Zelizyklus ist allerdings im Detail noch nicht verstanden. Insbesondere ist nicht bekannt, welche Faktoren für eine gestörte Kontrolle des Zelizyklus, wie sie bei Tumoren vorliegt, verantwortlich sind.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzustellen, mit dem die Kontrolle des Zelizyklus untersucht und gegebenenfalls in sie eingegriffen werden kann.
Erfindungsgemäß wird dies durch die Gegenstände in den Patentansprüchen erreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine DNA mit Promotor-Aktivität, die in Verbindung mit einem Zellzyklus-Gen stehen kann, wobei die DNA die Basensequenz von Fig. 1 oder eine hiervon durch ein oder mehrere Basenpaare unterschiedliche Sequenz umfaßt.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis des Anmelders, daß das als ein Mitose-Protein bekanntes Centromer-Protein C (CENP-C) auch am Übergang
der G 1 - zur S-Phase beteiligt ist. Der Anmelder hat erkannt, daß dabei die maximale Expression von CENP-C in der G 1 -Phase liegt. Ferner hat er den DNA- Bereich mit Promotor-Aktivität von CENP-C identifiziert, charakterisiert und herausgefunden, daß dieser wichtige Kontrollmotive des Zelizyklus in Form von DNA-Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren, wie der E2F-Familie, enthält. Desweiteren hat der Anmelder gefunden, daß der DNA-Bereich durch Tumor- suppressor-Proteine, wie pRB und p107, reguliert wird. Dies läßt vermuten, daß CENP-C bei hoher Expression onkogene Eigenschaften besitzt.
Erfindungsgemäß werden diese Erkenntnisse dazu genutzt, eine DNA mit Promotor-Aktivität bereitzustellen, die in Verbindung mit einem Zellzyklus-Gen, insbesondere dem Gen für CENP-C, stehen kann, wobei die DNA die Basensequenz von Fig. 1 oder eine hiervon durch ein oder mehrere Basenpaare unterschiedliche Sequenz umfaßt. Die DNA von Fig. 1 wurde als pUC1 8/5386 bei der DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) am 5. August 1 997 unter DSM 1 1 671 hinterlegt.
Der Ausdruck "eine durch ein oder mehrere Basenpaare unterschiedliche Sequenz" weist darauf hin, daß die DNA von Fig. 1 oder ein Teil davon Additionen, Deletionen, Substitutionen und/oder Inversionen von ein oder mehreren Basenpaaren aufweisen kann. Eine solche DNA weist ebenfalls eine Promotor-Aktivität auf. Vorzugsweise ist sie durch Hybridisierung mit der DNA von Fig. 1 oder einem Teil davon ermittelbar. Der Ausdruck "Hybridisierung" weist auf eine Hybridisierung unter üblichen Bedingungen, insbesondere bei 20°C unter dem Schmelzpunkt der als Probe verwendeten DNA, hin. Zum Nachweis einer Promotor-Aktivität können übliche Verfahren verwendet werden. Beispielsweise kann ein Reporter-Gen, z.B. ein Luciferase-Gen, an das 3'-Ende der auf ihre Promotor- Aktivitat hin zu testenden DNA ligiert werden. Das erhaltene DNA-Molekül kann in Zellen transfiziert und die Expression des Luciferase-Gens bestimmt werden, wodurch die Promotor-Aktivität nachgewiesen wird.
In bevorzugter Ausführungsform umfaßt eine erfindungsgemäße DNA die folgen-
den Basenpaare der Basensequenz von Fig. 1 :
-438 / + 1 527; -276 / + 1 527;
- 65 / + 1 527; + 87 / + 1 527;
- 438 / + 746;
- 438 / + 596;
- 438 / + 407;
- 438 / + 21 2;
Eine erfindungsgemäße DNA kann als solche oder in einem System mit jeglicher anderen DNA vorliegen. Letztere ist vorzugsweise eine zu transkribierende DNA, wie ein Reporter-Gen, z.B. ein Luciferase-Gen, oder ein Struktur-Gen. Der Fachmann weiß, in welcher Weise er eine erfindungsgemäße DNA mit einer anderen, insbesondere einer zu transkribierenden DNA, verbinden kann. Auch sind ihm hierzu geeignete Vektoren bekannt. Ergänzend wird auf Maniatis, T. et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual ( 1 982), Cold Spring Harbour Laborato- ry, verwiesen.
Mit einem vorstehenden System, insbesondere einem, das eine erfindungsgemäße DNA zusammmen mit einem Reporter-Gen umfaßt, ist es möglich, die Promotor-Aktivität einer erfindungsgemäßen DNA unter den verschiedensten Bedingungen zu testen. Damit können Substanzen gefunden werden, mit denen die Promotor-Aktivität beeinflußt werden kann. Solche Substanzen können aktivierend bzw. inhibierend sein.
Eine erfindungsgemäße DNA kann in Verbindung mit einem Zellzyklus-Gen, insbesondere dem Gen für CENP-C, stehen. Somit stellt eine erfindungsgemäße DNA ein Mittel dar, die Kontrolle des Zelizyklus zu untersuchen bzw. besser zu verstehen. Ferner wird durch die angesprochenen Substanzen eine Möglichkeit gegeben, regulierend in die Kontrolle des Zelizyklus einzugreifen. Solches bietet
sich besonders an, wenn die Kontrolle des Zelizyklus gestört ist, wie es bei Tumoren der Fall ist. Insofern stellt die vorliegende Erfindung eine Möglichkeit dar, therapeutisch bei Tumorerkrankungen eingreifen zu können.
Desweiteren wird durch die vorliegende Erfindung die Möglichkeit gegeben, ein Struktur-Gen zeitlich gezielt zu exprimieren. Dies kann große Bedeutung für gentherapeutische Maßnahmen, insbesondere im Bereich der Tumorbehandlung, haben.
Beschreibung der Zeichnung
Fig. 1 zeigt die Basensequenz einer erfindungsgemäßen DNA. Diese umfaßt 772 bp Promotorbereich, 1 8 bp Exon l , 1 140 bp Intron l , 48 bp Exon2 und 1 669 bp lntron2 des CENP-C-Gens. Ferner sind DNA-Bindungssteilen für die in nachstehender Tabelle 1 aufgeführten Transkriptionsfaktoren angegeben.
Tabelle 1
Bezeichnung Erkennungssequenz Bindungsmotiv für Transkriptionsfaktor
A E422 TGCA AP-1
AP1CONS TGASTMA AP-1
AP2CONS CCCMNSSS AP-2
AP3CONS TGTGGWW AP-3
CAT-Box CCAAT; ATTGG CRF, CDP. CP1. CP2
E2F Konsensus: E2F1 -E2F5 TTTCGCGC
HSGG36 GGGGCC Sp-1
HSNPY02 GGCGGG Spl
HSPK03 TGCGTCA AP-1. c-Fos. c-Jun
HSTGFB105 TGAGCTT AP-1
SP1CONS KRGGCKRRK Spl
SVSV4007 GGGCGG Spl
Fig. 2 zeigt DNA-Konstrukte, in denen eine erfindungsgemäße DNA mit einem Luciferase-Gen verbunden ist, und die Expression des letzteren. Die DNA-Konstrukte sind durch die Angabe (-/ + ) charakterisiert und die Expression des Luciferase-Gens ist in % angegeben.
Die vorliegende Erfindung wird durch das Beispiel erläutert.
Beispiel: Expression eines Luciferase-Gens unter der Kontrolle einer erfindungsgemäßen DNA
Ausgehend von der Basensequenz von Fig. 1 wurden 8 DNA-Konstrukte herge- stellt, in denen eine erfindungsgemäße DNA mit einem Luciferase-Gen verbunden wurde. Als Vektor wurde der bekannte Vektor pXP1 verwendet, der das Luciferase-Gen enthält. Die erhaltenen DNA-Konstrukte wurden zur Transfektion von NIH3T3-Zellen verwendet und es wurde die Luciferase-Aktivität in üblicher Weise bestimmt. Kontrollen, die keine erfindungsgemäße DNA enthielten, zeigten keine Expression des Luciferase-Gens.
Aus Fig. 2 geht hervor, daß eine erfindungsgemäße DNA eine Promotor-Aktivität aufweist, wobei jene der erfindungsgemäßen DNA (-438/ + 1 527) am stärksten ist.
BUDAPESTER VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALE
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMEN
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Deutsches
Krebsforschungszentrum
Abt. 0430
Im Neuenheimer Feld 280
D- 69120 Heidelberg LEBENSFAHIGKErrSBESCHEINIGUNG ausgestellt gemäß Regel 102 von der unten angegebenen
INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I HINTERLEGER II KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Name Deutsches Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
Krebsforschungszentrum zugeteilte EINGANGSNUMMER
Anschrift Abt . 043 0 DSM 11671
Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg Datum der Hinterlegung oder Weiterleitung
1997 - 08 - 05
III LEBENSFAHIGKEITSBESCHEINIGUNG
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 1997 - 08 - 06 : geprüft worden Zu diesem Zeitpunkt war der Mikroorganismus
(X)' lebensfähig
( ) nicht mehr lebensfähig
IV BEDINGUNGEN, UNTER DENEN DIE LEBENSFAHIGKEITSPRUFUNG DURCHGEFÜHRT WORDEN IST4
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON UnterschnfUen) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle
MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr eraiächugten Bediensteten*
Anschrift Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig ^ Cc/c' Lo
Datum 1997 - 08 - 07
Angabe des Datums der Ersthinteriegung Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist Angabe des Datums der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder Weiterleitung
In den in Regel 102 Buchstabe a Ziffer it und m vorgesehenen Fällen Angabe der letzten Lebensfähιgkeιtsprurung
Zutreffendes ankreuzen
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren
Formblatt DSMZ-BP/9 (einzige Seite) 0196
BUDAPESTER VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALE
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMEN
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Deutsches
Krebsforschungszentrum
Abt . 0430
Im Neuenheimer Feld 280
D-69120 Heidelberg EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG, ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeichen Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zueeteilte EINGANGSNUMMER pUCl β /5386
DSM 11671
II WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND/ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNG
Mit dem unter I bezeichneten Mikroorganismus wurde
(X ) eine wissenschaftliche Beschreibung
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht (Zutreffendes ankreuzen)
III EINGANG UND ANNAHME
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an, der bei ihr am 19 9 7 - 0 8 - 0 5 (Datum der Ersthinterlegung)' eingegangen ist
TV. EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNG
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinteriegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Damm des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft(eπ) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Pcrson(en) oder des (der) von ihr eππächugten Bediensteten
Anschrift Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig
Datum 1997 - 08 - 07
1 Falls Regel 64 Buchstabe d zutrifft, ist dies der Zeitpunkt, zu dem der Status einer internationalen Hinterlegungsstelle erworben worden ist Formblatt DSMZ-BP/4 (einzige Seite) 0196
Claims
1 . DNA mit Promotor-Aktivität, umfassend die Basensequenz von Fig. 1 oder eine hiervon durch ein oder mehrere Basenpaare unterschiedliche Sequenz.
2. DNA nach Anspruch 1 , wobei die DNA die Basenpaare -438/ + 1 527 der Basensequenz von Fig. 1 umfaßt.
3. DNA nach Anspruch 1 , wobei die DNA die Basenpaare -276/ + 1 527 der Basensequenz von Fig. 1 umfaßt.
4. DNA nach Anspruch 1 , wobei die DNA die Basenpaare -65/ + 1 527 der
Basensequenz von Fig. 1 umfaßt.
5. DNA nach Anspruch 1 , wobei die DNA die Basenpaare + 87/ + 1 527 der Basensequenz von Fig. 1 umfaßt.
6. DNA nach Anspruch 1 , wobei die DNA die Basenpaare -438/ + 746 der Basensequenz von Fig. 1 umfaßt.
7. DNA nach Anspruch 1 , wobei die DNA die Basenpaare -438/ + 596 der Basensequenz von Fig. 1 umfaßt.
8. DNA nach Anspruch 1 , wobei die DNA die Basenpaare -438/ + 407 der Basensequenz von Fig. 1 umfaßt.
9. DNA nach Anspruch 1 , wobei die DNA die Basenpaare -438/ + 21 2 der
Basensequenz von Fig. 1 umfaßt.
0. System, umfassend eine DNA nach einem der Ansprüche 1 - 9 und eine zu transkribierende DNA.
1 . System nach Anspruch 10, wobei die zu transkribierende DNA ein Repor- ter-Gen ist.
2. System nach Anspruch 10, wobei die zu transkribierende DNA ein Struktur-Gen ist.
3. Verwendung der DNA nach einem der Ansprüche 1 - 9 bzw. des Systems nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Untersuchung der Kontrolle des Zelizyklus.
4. Verwendung der DNA nach einem der Ansprüche 1 - 9 bzw. des Systems nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Identifizierung von die DNA nach einem der Ansprüche 1 - 9 aktivierenden bzw. inhibierenden Substanzen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 4, wobei die Substanzen zur Regulierung der Kontrolle des Zelizyklus eingesetzt werden.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| WO1999024605A2 true WO1999024605A2 (de) | 1999-05-20 |
| WO1999024605A3 WO1999024605A3 (de) | 1999-07-29 |
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Legal Events
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| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A2 Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE |
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| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A3 Designated state(s): JP US |
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| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A3 Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE |
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| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |