WO1999012529A2 - Transdermales therapeutisches system mit haftklebender reservoirschicht und unidirektional elastischer rückschicht - Google Patents

Transdermales therapeutisches system mit haftklebender reservoirschicht und unidirektional elastischer rückschicht Download PDF

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WO1999012529A2
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Thomas Hille
Lothar Deurer
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • the invention relates to a transdermal therapeutic system, in particular an active substance-containing plaster, comprising a removable protective layer, a pressure-sensitive adhesive reservoir layer and a - optionally pressure-sensitive adhesive-coated - backing layer.
  • the invention also relates to a method for producing such a transdermal therapeutic system (hereinafter also abbreviated to TTS) and the use of such a system.
  • a TTS is an application form to be applied to the skin for active ingredients to be released via the skin, which has the appearance of traditional plasters. It is to be distinguished from a topical plaster containing active substances - for example a rheumatic plaster or a corn plaster.
  • Such a TTS can contain one or more active substances which are released at a predetermined rate continuously over a fixed period of time at the application site ("Heilmann, Klaus: Therapeutician Systeme - Concept and Realization of Programmed Drug Administration", 4th edition, 1984, Anthony-Enke-Verlag , Stuttgart). Typically, the specified period is 24 hours. However, the long-term administration of drugs is necessary for the treatment of chronic diseases. It can therefore make sense to apply a TTS over a period of longer than 24 hours, as this tends to lead to constant plasma levels.
  • a typical such transdermal therapeutic system in the form of a patch is known from EP-B 0 430 019.
  • This has an active substance-impermeable back layer, a pressure-sensitive adhesive reservoir layer and a removable protective layer.
  • the active substance-impermeable backing layer can consist of flexible or inflexible material.
  • Polymer films or metal foils or also a composite material made of a film vapor-coated with aluminum are mentioned as substances which are used for the production of such materials. If such TTS are worn on the skin for a longer period of time, as is necessary - as mentioned above - for the treatment of chronic diseases in particular, a pronounced feeling of a foreign body appears on the skin due to the relative rigidity of the TTS. This is extremely uncomfortable for the user.
  • transdermal system described there has an elastomeric backing layer which has a defined vapor permeability in the range from 0.1 to 20 g / m 2 / hr and a Young's modulus in the range from about 10 4 to 10 9 dyne / cm 2 .
  • Particularly preferred materials for the elastomeric backing are, for example, ABA block copolymers, the A blocks being styrene and the B blocks being saturated hydrocarbon copolymers such as ethylene-butylene, ethylene-propylene copolymers and the like. acts. Even when the transdermal therapeutic systems according to the mentioned US Pat. No. 5,246,705 are worn for a long time on the skin, the described foreign body feeling cannot be avoided.
  • a strip-shaped wound bandage for sealing wounds is known from US Pat. No. 4,780,168, which is produced from a woven or non-woven material based on a polymer, this material having a planar stretching characteristic in the range from 0.5 to 110 [pounds / inch].
  • materials with such extensibility are not readily suitable as materials for backing layers of transdermal therapeutic systems. Either their elasticity is too low, then the above-described, unpleasant foreign body feeling arises when worn on the skin for a long time; however, if they are too stretchy, the so-called "bowl formation” effect occurs in the production of transdermal therapeutic systems, which is explained below.
  • the material for the backing layer is subjected to tensile stress and the resulting elastic restoring force leads to the opposite ends being bent up when the plasters are punched. This effect leads to high costs in production due to the resulting rejects, combined with unnecessary environmental pollution.
  • a material for the back layer of a wound bandage is also unsuitable for a TTS for other reasons, such as the required impermeability to active substances.
  • the object of the invention is therefore to provide a transdermal therapeutic system which comprises a removable protective layer, a pressure-sensitive adhesive reservoir layer and an optionally pressure-sensitive adhesive-coated backing layer which avoids the disadvantages mentioned above.
  • a transdermal therapeutic system which comprises a removable protective layer, a pressure-sensitive adhesive reservoir layer and an optionally pressure-sensitive adhesive-coated backing layer which avoids the disadvantages mentioned above.
  • the so-called "bowl formation” effect is to be avoided in the production of the TTS, which ensures rational and cost-effective production.
  • a transdermal therapeutic system in particular an active substance-containing plaster, which comprises a removable protective layer, a pressure-sensitive adhesive reservoir layer and an optionally adhesive-coated backing layer, the backing layer having a unidirectional, in particular longitudinally elastic material with an elasticity of at least 20%.
  • the TTS in addition to a removable protective layer and a pressure-sensitive adhesive reservoir layer, the TTS also has an optionally likewise pressure-sensitive adhesive-coated backing layer, which exhibits a specially defined unidirectional elasticity.
  • the elasticity in the TTS according to the invention is determined in accordance with the DIN standards 60 000 and 61 632 (April 1985) which are usually used for elasticity tests. These DIN standards originally apply to ideal sanitary napkins; the horizontal force expansion system used for testing the elasticity can also be used analogously for other materials.
  • the backing layer in the TTS is elastic in only one direction, ie in the longitudinal or transverse direction.
  • the transverse axis is the axis at right angles to the longitudinal axis of the TTS.
  • the longitudinal and transverse axes are naturally identical in length, in particular the material of the backing layer used according to the invention is unidirectionally longitudinally elastic.
  • the back layer is not elastic.
  • “Non-elastic” means that no elasticity can be determined when tested by hand. When measured in accordance with DIN 61 632, the elasticity is below 20%. According to the invention, the elasticity in one - namely the elastic direction - is above 20%.
  • the TTS is "unidirectionally" elastic at an angle to the longitudinal direction of the plaster.
  • Such skew elasticity is, however, the result of a superposition of elasticity in the transverse and longitudinal directions.
  • a unidirectionally elastic material is preferably used for the backing layer, the elasticity of which is less than 150%. In a more preferred embodiment, the elasticity is in the range from 20 to 80%, particularly preferably in the range between 40 to 70%.
  • the most preferred and consequently the most advantageous for solving the problem on which the invention is based is a material for the backing layer, the elasticity of which - always measured according to DIN 61 632 - is in the range between 44 and 56%.
  • Preferred materials for the unidirectionally elastic backing layer are non-biodegradable substances. The material should be more than 90%, preferably more than 99%, non-biodegradable. Degradability can be measured using conventional methods familiar to those skilled in the art.
  • the low degradability is particularly important for TTS, which should be worn on the skin for longer. Because of the transpiration of the skin, a microclimate is created directly under the skin area covered by the TTS, in which bacteria, fungi, spores, etc. thrive. Therefore a low microbial degradability, especially with longer wearing times, is extremely advantageous.
  • the material of the backing layer can be a fabric, a fleece or a film. If the backing layer comprises a polymer, this is advantageously selected from polyethylene, polypropylene or polyester, in particular polyalkylene terephthalates.
  • polymeric materials for the backing layer may be mentioned as examples.
  • Favorable polymeric materials which meet the above requirement of low microbial degradability are polyterephthalic diesters which, by the reaction of a starting material selected from ethylene glycol, 1, 4-butanediol, 1, 4-dihydroxymethylcyclohexane, terephthalic acid, isophthalic acid, adipic acid, azelaic acid, Sebacic acid, dimethyl terephthalate, dimethyl azelaate, dimethyl sebacate, bisphenol A diglycidyl ether, 1.10 n-decanedicarboxylic acid, polyethylene glycol and polybutylene glycol are available.
  • a further separating layer e.g. B. be arranged to avoid permeability to the active ingredient.
  • the back layer on the side facing the skin or the separating layer on the distal side is also coated with pressure-sensitive adhesive.
  • the back layer of the TTS has a water vapor permeability of at least 0.1 g / m 2 / h, preferably from 1 to 20 g / m 2 / h.
  • the porosity is in the range from 10% to 50%.
  • “Porosity” means the area fraction of pores with an area of ⁇ 400 ⁇ m 2 on the respective reference area. This relative pore area can be determined by measuring and counting the pores of any unexpanded reference area under the microscope or a thread counter.
  • the backing layer has a number of warp threads in the range from 300 to 350, preferably in the range from 310 to 330, and / or a number of weft threads in the range from 100 to 140, preferably in Range from 120 to 130, measured in each case 10 cm of unstretched tissue.
  • the pressure-sensitive adhesive reservoir layer of the transdermal therapeutic system according to the invention contains at least one active ingredient.
  • This is preferably selected from the group of psychotropic drugs, analgesics and hormones. Estradiol is particularly suitable as a hormone and buprenorphine as an analgesic.
  • the psychotropic drug is preferably a parasympathomimetic.
  • Choline ester e.g. B. acetylcholine, bethanechol, carbachol or methacholine,
  • alkaloids e.g. B. Arecolin and its derivatives, pilocarpine,
  • Cholinesterase inhibitors e.g. B. demecarium bromide, distigmine bromide, neostigmine, physostigmine, pyridostigmine bromide, galanthamine.
  • a TTS contain a limited water vapor permeable backing layer, e.g. B. a PET film
  • the skin at the application site can not breathe water vapor while wearing the TTS.
  • This water is stored in the skin.
  • the water content at the application site is therefore higher than is caused by physiobiology.
  • a substance that is difficult to absorb by the skin (such as buprenorphine) will be stored in a depot in the skin.
  • the TTS is torn off, the skin suddenly exhales water vapor.
  • the concentration of the drug suddenly rises above the saturation concentration as solvent is removed.
  • a stable condition is achieved by quickly emptying the skin depot. Tearing off the TTS therefore leads to a rapid increase in the concentration of the active substance in the plasma.
  • the use of the tear-off effect is preferred. According to the invention, the concentration of the active ingredient is therefore adjusted so that the above-mentioned tear-off effect comes into play.
  • the absolute level of the active substance content in order to achieve the tear-off effect cannot be defined in a generally valid manner. It varies from active ingredient to active ingredient and also depends on the embodiment of the TTS. The setting can, however, be carried out by the person skilled in the art by means of routine experiments without undue effort. In the case of buprenorphine, the content is approximately 5-15% by weight.
  • the pressure-sensitive adhesive reservoir layer can also contain a water-absorbing polymer.
  • the water-absorbing polymer is a polyvinylpyrrolidone.
  • the polyvinylporrolidone preferably has a molecular weight in the range from 1 ⁇ 10 3 to 2 ⁇ 10 6 .
  • Such polyvinyl pyrrolidones include Kollidon®.
  • the side of the TTS which is directed outwards - i.e. away from the skin in the backing layer has a marking control element set apart from the rest of the surface.
  • This element can differ in structure or other properties, such as elasticity or porosity, from the rest of the backing layer.
  • the properties of the backing layer can be set differentially by such a marking control element.
  • the elasticity of such an element can be greater than the elasticity of the remaining part of the backing layer. If such a marking control element is specially incorporated in part of the backing layer, then its relative elasticity - in the event that this is desired - is present. preferably in an area which is 20% below or 20% above the elasticity of the remaining part of the backing layer.
  • the marker control element can also serve to differentiate the individual TTS from one another with regard to their active substance content. This is preferably done by means of a colored marking, for example by means of a colored thread or strip. This is particularly advantageous if the TTS has to be kept available in large quantities in different doses at one location, for example a hospital with many patients.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is particularly suitable for use as a multi-day patch because of its backing layer which is especially tailored to this need. In this respect, it is particularly possible to treat chronic pain or to treat drug addiction.
  • the TTS according to the invention is produced using conventional methods. Such a method comprises i. generally the steps that the individual TTS are produced by punching from a tape-like laminate comprising the unidirectionally elastic backing layer according to the invention, an active substance layer and a removable protective layer.
  • the above-mentioned steps are modified such that in the case of a tape-like laminate that has been provided with an optionally pressure-sensitive, unidirectionally elastic backing layer and a removable protective layer, adhesive-active substance reservoir sections are inserted one behind the other in the longitudinal direction, the backing layer by punching and then the protective layer is severed in the spaces between the drug reservoir sections.
  • This special process has the advantage that it is very advantageous from both an economic and an ecological point of view.
  • the separate insertion of the active substance reservoir sections prevents waste with - generally very expensive - active substance from being generated and expensive to dispose of.
  • FIG. 1 shows the TTS according to the invention in plan view.
  • Fig. 2 shows the TTS of FIG. 1, cut along the positions II - II.
  • FIG. 1 schematically shows a TTS according to the invention in a top view.
  • protective layer (1) lies the back layer (5) coated with an active substance-free adhesive. It has the shape of a rectangle with rounded corners.
  • the punch line (1 a) outlines the shape of the backing layer (5). It runs outside the laminate of reservoir (2) and optional barrier or separating layer (3). The course of the punching line avoids loss of active ingredient when punching out.
  • the contours from the reservoir (2) and the optional barrier layer (3) can be seen within the back layer (5).
  • the reservoir preferably has a rectangular shape. The rectangular shape is therefore preferred, since active ingredient losses can be avoided when cutting the reservoir.
  • Fig. 2 is a cross section according to II - II of Fig. 1.
  • the TTS has the reservoir (2), the removable protective layer (1) and the optionally available barrier layer (3) and a further active ingredient-free pressure-sensitive adhesive layer (4) which is necessary if a barrier layer (3) is present.
  • the mentioned laminate is surmounted on all sides by the backing layer (5) and the active ingredient-free pressure-sensitive adhesive layer (4).
  • the mixture was stirred at 170 rpm for about 7 hours. A homogeneity test was then carried out. If the mass was homogeneous, it was degassed with the stirrer switched off. After homogenization, the adhesive was spread onto a siliconized polyester film. The organic solvents were removed by drying at usually 35 ° C. to 80 ° C. The laminate of siliconized polyester film and buprenorphine-containing pressure-sensitive adhesive layer was then covered with a 23 ⁇ m thick second polyester film.
  • the siliconized polyester film was removed from the active substance-containing laminate obtained in this way. Then 50 cm 2 large rectangles were punched out and placed with the adhesive side at intervals of 3 cm on the siliconized side of another 100 ⁇ m polyester protective film.
  • a bidirectionally elastic polyester fabric was used in this example.
  • the extensibility of this fabric (longitudinal and transverse elongation) was 30%, measured according to DIN 61 632.
  • the weight per unit area was 109 g / m 2 .
  • the material was a polyethylene terephthalate. Otherwise, the TTS produced according to this comparative example corresponded to those of the example according to the invention.

Abstract

Beschrieben wird ein transdermales therapeutisches System (TTS), insbesondere Pflaster, umfassend eine wiederablösbare Schutzschicht, eine haftklebende Reservoirschicht und eine gegebenenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht mit einem unidirektional, vorzugsweise längselatischen Material mit einer Elastizität von mindestens 20 %. Das TTS eignet sich insbesondere zur Anwendung als Mehrtagespflaster, etwa zur Behandlung von Schmerzen oder der Drogenabhängigkeit.

Description

Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System, insbesondere ein wirkstoffhaltiges Pflaster, umfassend eine wiederablösbare Schutzschicht, eine haftklebende Reservoirschicht sowie eine - gegebenenfalls haftkleberbeschichtete - Rückschicht. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen transdermalen therapeutischen Systems [nachfolgend auch TTS abgekürzt] sowie die Verwendung eines solchen.
Ein TTS ist eine auf die Haut aufzubringende Applikationsform für über die Haut abzugebende Wirkstoffe, die das Aussehen traditioneller Pflaster aufweist. Es ist von einem topischen wirkstoffhaltigen Pflaster - beispielsweise einem Rheumapflaster oder einem Hühneraugenpflaster - zu unterscheiden. Ein solches TTS kann einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die in vorherbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum am Applikationsort abgegeben werden ("Heilmann, Klaus: Therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung", 4. Auflage, 1984, Ferdinand-Enke-Verlag, Stuttgart). Üblicherweise beträgt der vorstehend genannte festgelegte Zeitraum 24 Stunden. Für die Behandlung von chronischen Erkrankungen ist jedoch die längerdauernde Gabe von Arzneistoffen erforderlich. Es kann daher sinnvoll sein, ein TTS auch über einen längeren Zeitraum als 24 Stunden zu applizieren, da dies eher zu konstanten Plasmaspiegeln führt.
Ein typisches derartiges transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters ist aus der EP-B 0 430 019 bekannt. Dieses weist eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Reservoirschicht und eine wiederablösbare Schutzschicht auf. Die wirkstoffundurchlässige Rückschicht kann aus flexiblem oder nicht flexiblem Material bestehen. Als Substanzen, die zur Herstellung derartiger Materialien verwendet werden, sind Polymerfolien oder Metallfolien oder auch ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium bedampften Folie erwähnt. Werden derartige TTS länger auf der Haut getragen, wie dies - wie vorstehend erwähnt - zur Behandlung von insbesondere chronischen Erkrankungen notwendig ist, so stellt sich, bedingt durch die relative Starrheit des TTS, auf der Haut innerhalb kurzer Zeit ein ausgeprägtes Fremdkörpergefühl ein. Dies ist für den Anwender äußerst unangenehm.
Eine andere Ausführungsform eines derartigen TTS ist in der US-A 5,246,705 beschrieben. Das dort beschriebene transdermale System weist eine elastomere Rückschicht auf, die eine definierte Dampfdurchlässigkeit im Bereich von 0,1 bis 20 g/m2/hr sowie einen Young-Modul im Bereich von etwa 104 bis 109 dyne/cm2 aufweist. Besonders bevorzugte Materialien für die elastomere Rückschicht sind beispielsweise A-B-A Blockcopolymere, wobei es sich bei den A-Blöcken um Styrol und bei den B-Blöcken um gesättigte Kohlenwasserstoff-Copolymere wie etwa Ethylen-Butylen-, Ethylen-Propylen- Copolymere u. ä. handelt. Auch beim Tragen der transdermalen therapeutischen Systeme gemäß der genannten US-A 5,246,705 für längere Zeit auf der Haut läßt sich das beschriebene Fremdkörpergefühl nicht vermeiden.
Aus der US-A 4,780,168 ist eine streifenförmige Wundbandage zum Versiegeln von Wunden bekannt, die aus einem gewebten oder nicht-gewebten Material auf der Basis eines Polymers hergestellt ist, wobei dieses Material eine planare Streckungscharakteristik im Bereich von 0,5 bis 110 [pounds/ inch] aufweist. Materialien mit einer derartigen Dehnbarkeit sind jedoch nicht ohne weiteres als Materialien für Rückschichten von transdermalen therapeutischen Systemen geeignet. Entweder ihre Dehnbarkeit ist zu gering, dann stellt sich beim längeren Tragen auf der Haut das vorstehend beschriebene, unangenehme Fremdkörpergefühl ein; sind sie aber zu sehr dehnbar, dann tritt bei der Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen der sog. "Schüsselbildungs"-Effekt auf, der nachfolgend erläutert wird. Beim Herstellen des Laminats, aus dem die einzelnen wirkstoffhaltigen Pflaster gestanzt werden, gerät das Material für die Rückschicht unter Zugspannung und die sich ergebende elastische Rückstellkraft führt dazu, daß beim Stanzen der Pflaster die einander gegenüberliegenden Enden jeweils hochgebogen werden. Dieser Effekt führt bei der Fertigung wegen des dadurch bedingten Ausschusses zu hohen Kosten, verbunden mit unnötiger Umweltbelastung.
Abgesehen von den erwähnten Nachteilen ist ein Material für die Rückschicht einer Wundbandage auch aus anderen Gründen, wie der erforderlichen Wirkstoffundurchlässigkeit, nicht für ein TTS geeignet.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, das eine wiederablösbare Schutzschicht, eine haftklebende Reservoirschicht und eine gegebenenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht umfaßt, das die vorstehend genannten Nachteile vermeidet. Insbesondere soll sich bei längerem Tragen, auch über einige Tage bis zu etwa 1 bis 2 Wochen, kein Fremdkörpergefühl auf der Haut einstellen. Außerdem soll bei der Herstellung des TTS der sog. "Schüsselbildungs' -Effekt vermieden werden, was eine rationelle und kostengünstige Produktion sicherstellt.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System, insbesondere ein wirkstoffhaltiges Pflaster, gelöst, das eine wiederablösbare Schutzschicht, eine haftklebende Reservoirschicht und eine gegebenenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht umfaßt, wobei die Rückschicht ein unidirektional, insbesondere längselastisches Material mit einer Elastizität von mindestens 20 % aufweist.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen TTS sind Gegenstand der Unteransprüche. Erfindungsgemäß weist das TTS neben einer wiederablösbaren Schutzschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht auch eine wahlweise ebenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht auf, die eine speziell definierte unidirektionale Elastizität zeigt. Die Elastizität wird bei dem erfindungsgemäßen TTS gemäß den üblicherweise bei Elastizitätsprüfungen verwendeten DIN-Normen 60 000 und 61 632 (April 1985) bestimmt. Diese DIN-Nor- men gelten zwar ursprünglich für Idealbinden; die für die Prüfung der Elastizität dabei verwendete Horizontal-Kraftdehnungsanlage ist aber auch bei anderen Materialien analog einsetzbar. Erfindungsgemäß ist bei dem TTS die Rückschicht in nur einer Richtung, d. h. in Längs- oder Querrichtung elastisch. Bezogen auf die Längsachse des TTS ist die Querachse, die im rechten Winkel dazu liegende Achse. Bei einem kreisförmigen TTS sind Längs- und Querachse naturgemäß längenmäßig identisch, insbesondere ist das erfindungsgemäß verwendete Material der Rückschicht unidirektional längselastisch.
In der anderen Richtung ist die Rückschicht nicht elastisch. "Nicht-elastisch" bedeutet, daß bei Testung per Hand keine Elastizität feststellbar ist. Bei Messung gemäß DIN 61 632 liegt dann die Elastizität unterhalb von 20 %. Erfindungsgemäß liegt also die Elastizität in einer - nämlich der elastischen Richtung - oberhalb von 20 %.
Da beim Herstellen des Pflasters dasselbe aus einem Laminat ausgestanzt wird, wäre es prinzipiell auch denkbar, daß das TTS in einem Winkel zur Längsrichtung des Pflasters "unidirektional" elastisch ist. Eine derartige Schrägelastizität ist jedoch das Ergebnis einer Superposition von Elastizität in Quer- und in Längsrichtung.
Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen TTS ein unidirektional elastisches Material für die Rückschicht verwendet, dessen Elastizität kleiner als 150 % ist. Bei einer stärker bevorzugten Ausführungsform liegt die Elastizität im Bereich von 20 bis 80 %, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 40 bis 70 %. Am allerbevorzugtesten und demzufolge für die Lösung der der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe am vorteilhaftesten ist ein Material für die Rückschicht, dessen Elastizität - immer gemessen gemäß DIN 61 632 - im Bereich zwischen 44 und 56 % liegt. Bevorzugte Materialien für die unidirektional elastische Rückschicht sind mikrobiell nicht abbaubare Stoffe. Das Material sollte zu mehr als 90 %, bevorzugt zu mehr als 99 %, mikrobiell nicht abbaubar sein. Die Abbaubarkeit kann mit üblichen, dem Fachmann vertrauten Methoden gemessen werden. Die geringe Abbaubarkeit ist besonders wichtig bei TTS, die länger auf der Haut getragen werden sollen. Denn bedingt durch die Transpiration der Haut entsteht unmittelbar unter der durch das TTS abgedeckten Hautpartie ein Mikroklima, in dem Bakterien, Pilze, Sporen etc. prächtig gedeihen. Deshalb ist eine geringe mikrobielle Abbaubarkeit, insbesondere bei längeren Tragezeiten, äußerst vorteilhaft. Bei dem Material der Rückschicht kann es sich um ein Gewebe, ein Vlies oder eine Folie handeln. Umfaßt die Rückschicht ein Polymer, so ist dieses vorteilhafterweise aus Polyethylen, Polypropylen oder Poly- estern, insbesondere Polyalkylenterephthalaten ausgewählt.
Beispielhaft seien einige polymere Materialien für die Rückschicht genannt. Günstige polymere Materialien, die das vorstehende Erfordernis der geringen mikrobiellen Abbaubarkeit erfüllen, sind Polyterephthalsäurediester, die durch die Umsetzung eines Ausgangsstoffs, ausgewählt aus Ethylenglykol, 1 ,4-Butandiol, 1 ,4-Dihydroxymethylcyclohexan, Terephthalsäure, Isophthal- säure, Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Terephthalsäuredime- thylester, Azelainsäuredimethylester, Sebacinsäuredimethylester, Bisphenol- A-Diglycidether, n-Decandicarbonsäure-1.10, Polyethylenglykol und Poly- butylenglykol erhältlich sind.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann zwischen Rückschicht und Reservoirschicht ebenfalls noch eine weitere Trennschicht, z. B. zur Vermeidung der Wirkstoffdurchlässigkeit, angeordnet sein. In diesem Fall ist die Rückschicht auf der der Haut zugewandten Seite bzw. die Trennschicht auf der distalen Seite ebenfalls haftkleberbeschichtet.
Für die Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen TTS ist es günstig, wenn die Rückschicht das Reservoir allseitig überragt. Dies hat den Vorteil, daß es in seitlicher Richtung nicht zu Wirkstoffverlusten kommt. Außerdem kann das erfindungsgemäße TTS dann besonders kostengünstig hergestellt werden, da die wirkstoffhaltigen Abschnitte separat gestanzt werden können. So werden teure und umweltschädliche, wirkstoffhaltige Abfallreststücke vermieden. Die Rückschicht des TTS weist eine Wasserdampfpermeabilität von mindestens 0,1 g/m2/h, bevorzugt von 1 bis 20 g/m2/h auf. Im Falle der Verwendung eines Vlieses oder eines Gewebes oder auch einer porösen Folie liegt die Porosität im Bereich von 10 % bis 50 %. Dabei bedeutet "Porosität" den Flächenanteil von Poren mit einer Fläche von < 400 μm2 an der jeweiligen Bezugsfläche. Diese relative Porenfläche kann durch Messung und Zählen der Poren einer beliebigen ungedehnten Bezugsfläche unter dem Mikroskop oder einem Fadenzähler ermittelt werden.
Falls für das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System (TTS) ein Gewebe verwendet wird, so weist die Rückschicht eine Kettfadenzahl im Bereich von 300 - 350, bevorzugt im Bereich von 310 - 330, und/oder eine Schußfadenzahl im Bereich von 100 bis 140, bevorzugt im Bereich von 120 bis 130, jeweils gemessen je 10 cm ungedehntes Gewebe, auf.
Die haftklebende Reservoirschicht des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems enthält mindestens einen Wirkstoff. Bevorzugt ist dieser ausgewählt aus der Gruppe der Psychopharmaka, Analgetika und Hormone. Als Hormon kommt insbesondere Estradiol in Betracht, als Anal- getikum Buprenorphin. Bei dem Psychopharmakon handelt es sich bevorzugt um ein Parasympathomimetikum.
In Frage kommende Parasympathomimetika sind insbesondere:
1. Cholinester, z. B. Acetylcholin, Bethanechol, Carbachol oder Methacholin,
2. Alkaloide, z. B. Arecolin und seine Derivate, Pilocarpin,
3. Hemmstoffe der Cholinesterase, z. B. Demecariumbromid, Distigmin- bromid, Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigminbromid, Galanthamin.
Natürlich können diese Stoffe auch in Kombination miteinander verwendet werden. Der Gehalt an Wirkstoff wird insbesondere dabei so eingestellt, daß es beim Abnehmen des Pflasters zu einem sog. "Abreißeffekt" kommt. Dieser Effekt wird nachfolgend näher erläutert:
Enthält ein TTS eine begrenzt wasserdampfdurchlässige Rückschicht, z. B. eine PET-Folie, kann während des Tragens des TTS die Haut am Applikationsort keinen Wasserdampf abatmen. Dieses Wasser wird in die Haut eingelagert. Am Applikationsort ist deshalb der Wassergehalt höher als physio- biologischerweise bedingt. Ein nur schwer von der Haut resorbierbarer Stoff (wie z. B. Buprenorphin) wird in ein Depot in der Haut eingelagert werden. Beim Abreißen des TTS atmet die Haut schlagartig Wasserdampf ab. Durch Entfernen dieses Wassers steigt plötzlich die Konzentration des Arzneistoffs über die Sättigungskonzentration an, da Lösemittel entfernt wird. Ein stabiler Zustand wird dadurch erreicht, daß sich das Hautdepot rasch entleert. Es kommt daher durch das Abreißen des TTS zu einem raschen Konzentrationsanstieg des Wirkstoffs im Plasma. Zur besseren Wirkstoffausnutzung ist die Ausnutzung des Abreißeffekt bevorzugt. Erfindungsgemäß wird daher die Konzentration des Wirkstoffs so eingestellt, daß der vorstehend genannte Abreißeffekt zum Tragen kommt.
Die absolute Höhe des Gehalts an Wirkstoff zur Erzielung des Abreißeffekts läßt sich nicht exakt aligemein gültig definieren. Sie schwankt von Wirkstoff zu Wirkstoff und hängt auch von der Ausführungsform des TTS ab. Die Einstellung kann jedoch vom Fachmann mittels Routineversuchen ohne unzumutbaren Aufwand vorgenommen werden. Im Falle des Buprenorphins liegt der Gehalt etwa bei 5 - 15 Gew.-%.
Die haftklebende Reservoirschicht kann auch ein wasseraufnehmendes Polymer enthalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem wasseraufnehmenden Polymer um ein Polyvinylpyrrolidon. Das Po- lyvinylporrolidon weist bevorzugterweise ein Molekulargewicht im Bereich von 1 x 103 bis 2 x 106 auf. Zu derartigen Polyvinyipyrrolidonen gehört Kollidon®.
Für besondere Zwecke, beispielsweise für die Verwendung in Krankenhäusern mit vielen Patienten oder für die Verwendung in Doppelblindstudien, wo wirkstoffhaltige TTS mit Placebo-TTS verglichen werden, ist es außerdem bevorzugt, wenn die nach außen - also von der Haut weg - gerichtete Seite des TTS in der Rückschicht ein von der übrigen Fläche abgesetztes Markie- rungs-Steuerungselement aufweist.
Dieses Element kann sich in der Struktur oder übrigen Eigenschaften, wie Elastizität oder Porosität, von dem übrigen Teil der Rückschicht unterscheiden. Durch ein derartiges Markierungs-Steuerungselement können die Eigenschaften der Rückschicht differentiell eingestellt werden. Beispielsweise kann die Elastizität eines solchen Elementes größer sein als die Elastizität des übrigen Teils der Rückschicht. Falls ein derartiges Markierungs-Steuerungselement in einem Teil der Rückschicht speziell eingebracht ist, so liegt seine relative Elastizität - für den Fall, daß dieses gewünscht wird - vor- zugsweise in einem Bereich, der um 20 % unterhalb oder um 20 % oberhalb der Elastizität des übrigen Teils der Rückschicht liegt.
Das Markierungs-Steuerungselement kann auch dazu dienen, die einzelnen TTS bezüglich ihres Wirkstoffgehalts voneinander zu unterscheiden. Dies erfolgt bevorzugt durch eine farbige Markierung, beispielsweise durch einen farbigen Faden oder Streifen. Das ist besonders vorteilhaft, wenn das TTS an einem Ort, beispielsweise einem Krankenhaus mit vielen Patienten, in großer Menge in unterschiedlichen Dosierungen bereitgehalten werden muß.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eignet sich insbesondere zur Anwendung als Mehrtagespflaster wegen seiner auf diesen Bedarf besonders zugeschnittenen Rückschicht. Insofern kommt es insbesondere zur Behandlung von chronischen Schmerzen oder aber auch zur Behandlung von Drogenabhängigkeit in Frage.
Das erfindungsgemäße TTS wird mittels üblicher Verfahren hergestellt. Ein derartiges Verfahren umfaßt i. allg. die Schritte, daß aus einem vorgelegten bandförmigen Laminat, umfassend die erfindungsgemäße unidirektional elastische Rückschicht, eine Wirkstoffschicht sowie eine wiederablösbare Schutzschicht, durch Stanzen die einzelnen TTS hergestellt werden.
Bei einem besonders bevorzugten Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen TTS sind die vorstehend genannten Schritte so modifiziert, daß bei einem vorgelegten bandförmigen Laminat mit einer gegebenenfalls haftklebenden, unidirektional elastischen Rückschicht und einer wiederablösbaren Schutzschicht in Längsrichtung hintereinander haftklebende Wirkstoffreservoirabschnitte eingelegt werden, die Rückschicht durch Stanzen und anschließend in den Zwischenräumen zwischen den Wirkstoffreservoirabschnitten die Schutzschicht durchtrennt wird. Dieses spezielle Verfahren hat den Vorteil, daß es unter ökonomischen und auch unter ökologischen Gesichtspunkten sehr vorteilhaft ist. Durch das separate Einlegen der Wirkstoffreservoirabschnitte wird nämlich vermieden, daß Abfall mit - in der Regel sehr teurem - Wirkstoff entsteht und kostspielig entsorgt werden muß. Ein analoges Verfahren ist in der DE-B 41 10 027 beschrieben, auf die diesbezüglich ausdrücklich Bezug genommen wird. Die Erfindung wird nachfolgend anhand einer Zeichnung und eines Ausführungsbeispiels erläutert. Es zeigen die Figuren:
Fig. 1 das erfindungsgemäße TTS in Draufsicht;
Fig. 2 das TTS gemäß Fig. 1 , geschnitten längs der Stellen II - II.
Fig. 1 zeigt schematisch ein erfindungsgemäßes TTS in Draufsicht. Auf der wiederablösbaren, im vorliegenden Falle rechteckigen, Schutzschicht (1 ) liegt die mit wirkstofffreiem Haftkleber beschichtete Rückschicht (5) auf. Sie weist die Form eines Rechtecks mit abgerundeten Ecken auf. Die Stanzlinie (1 a) umreißt die Form der Rückschicht (5). Sie verläuft außerhalb des Laminats aus Reservoir (2) sowie wahlweiser Sperr- oder Trennschicht (3). Durch den Verlauf der Stanzlinie wird beim Ausstanzen Wirkstoffverlust vermieden. Innerhalb der Rückschicht (5) sind die Konturen aus Reservoir (2) sowie der wahlweisen Sperrschicht (3) erkennbar.
Bei dem dargestellten TTS mit unidirektional elastischer Rückschicht (5) überragt dieselbe das vorstehend erwähnte Laminat allseitig. Das Reservoir hat bevorzugt eine rechteckige Form. Die rechteckige Form ist deshalb bevorzugt, da so beim Schneiden des Reservoirs Wirkstoffverluste vermeidbar sind.
Fig. 2 ist ein Querschnitt gemäß II - II der Fig. 1. Der Deutlichkeit halber sind die Schichtdicken übertrieben dargestellt. Das TTS weist das Reservoir (2), die abziehbare Schutzschicht (1 ) sowie die wahlweise vorhandene Sperrschicht (3) und eine weitere - im Falle des Vorhandenseins einer Sperrschicht (3) notwendige - wirkstofffreie Haftkleberschicht (4) auf. Bei dieser dargestellten Ausführungsform wird das erwähnte Laminat von der Rückschicht (5) und der wirkstofffreien Haftkleberschicht (4) allseitig überragt.
Beispiel
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen unidirektional elastischen Rückschicht wurde ein Polyestergewebe mit den folgenden Merkmalen mittels der dem Fachmann bekannten Techniken hergestellt.
Figure imgf000012_0001
Außerdem wurden
49,175 kg Durotak Typ 387-2054 (48,3 %-ige Lösung) 4,450 kg geschmolzene Lävulinsäure und 6,675 kg Oleyloleat
unter Rühren homogenisiert. Anschließend wurden portionsweise 4,450 kg Kollidon 90F zugesetzt. Nach Verdünnen mit 6,800 kg Ethanol wurde 5 Stunden bei 170 - 190 U/min gerührt. Dann wurden 4,450 kg Buprenorphin- base, angeschlämmt in 4,500 kg Ethylacetat, hinzugegeben. Mit 4,500 kg Ethylacetat wurde verdünnt.
Es wurde ca. 7 Stunden lang mit 170 U/min gerührt. Anschließend erfolgte eine Prüfung auf Homogenität. War die Masse homogen, wurde sie bei abgeschaltetem Rührer entgast. Nach erfolgter Homogenisierung wurde die Klebermasse auf eine silikoni- sierte Polyesterfolie aufgestrichen. Durch Trocknen bei üblicherweise 35 °C bis 80 °C wurden die organischen Lösungsmittel entfernt. Anschließend wurde das Laminat aus silikonisierter Polyesterfolie und buprenorphinhalti- ger Haftkleberschicht mit einer 23 μm dicken zweiten Polyesterfolie abgedeckt.
Von dem so erhaltenen wirkstoffhaltigen Laminat wurde die silikonisierte Polyesterfolie entfernt. Danach wurden 50 cm2 große Rechtecke ausgestanzt und mit der klebenden Seite in Abständen von 3 cm auf die silikonisierte Seite einer weiteren 100 μm Polyesterschutzfolie aufgelegt. Über diese Reservoirabschnitte wurde das - in diesem Falle ebenfalls haftkleberbeschichtete - unidirektional elastische Polyestergewebe gelegt. Anschließend wurden daraus längselastische Einzelpflaster ausgestanzt. Mit diesem erfindungsgemäßen TTS wurde an n=10 Probanden ein Tragetest durchgeführt.
Vergleichsbeispiel 1
Anstelle des erfindungsgemäßen unidirektional elastischen Polyestergewebes wurde bei diesem Beispiel ein bidirektional elastisches Polyestergewebe verwendet. Die Dehnbarkeit dieses Gewebes (Längs- und Querdehnung) betrug 30 %, gemessen nach DIN 61 632. Das Flächengewicht betrug 109 g/m2. Bei dem Material handelte es sich um ein Polyethylenterephthalat. Im übrigen stimmten die gemäß diesem Vergleichsbeispiel hergestellten TTS mit denjenigen des erfindungsgemäßen Beispiels überein.
Unter Verwendung der TTS gemäß diesem Vergleichsbeispiel wurde ebenfalls an n=10 Probanden ein Tragetest durchgeführt.
Verqleichsbeispiel 2
Entsprechend Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 wurden TTS hergestellt, nur daß dabei statt einer unidirektional elastischen Rückschicht bzw. einer bidirektional elastischen Rückschicht eine haftkleberbeschichtete starre Polyesterfolie (15 μm Dicke) [Hostaphan® RN 15, Hoechst AG) eingesetzt wurde. Mit den so erhaltenen TTS wurde auch in diesem Fall wieder an n=10 Pro- bandeπ ein Tragetest durchgeführt
Auswertung
Der Vergleichstragetest der TTS gemäß Beispiel 1 , Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel 2 ergab folgendes Ergebnis:
Bei der Verwendung von Polyesterfolie als Rückschicht (Vergleichsbeispiel 2) trat bereits am ersten Tag ein Fremdkörpergefühl auf. Am zweiten Tag erfolgte Faltenbildung und - beginnend mit dem dritten Tag - ein Ablösen des TTS. Das TTS gemäß Beispiel 1 sowie dasjenige gemäß Vergleichsbeispiel 1 wurde von allen 10 Probanden ohne Fremdkörpergefühl, ohne Beeinträchtigung der Klebkraft und auch ohne Hautreizungen über mindestens sieben Tage problemlos getragen. In bezug auf den Tragekomfort sind also das TTS gemäß Beispiel 1 sowie dasjenige gemäß Vergleichsbeispiel 1 etwa gleichwertig. Jedoch traten bei der Herstellung des TTS gemäß Vergleichsbeispiel 1 in einer Häufigkeit von mehr als 50 % Komplikationen bei der Herstellung auf, die vorwiegend auf den Schüsselbildungseffekt zurückzuführen waren.

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales therapeutisches System, insbesondere Pflaster, umfassend
- eine wiederablösbare Schutzschicht,
- eine haftklebende Reservoirschicht und
- eine gegebenenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht mit einem unidirektional, vorzugsweise längselastischen Material mit einer Elastizität von mindestens 20 %.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 , wobei die Elastizität kleiner als 150 % ist.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Rückschicht das Resorvoir allseitig überragt.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zwischen haftkleberbeschichteter Rückschicht und Reservoirschicht eine Trennschicht angeordnet ist.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das elastische Material eine Elastizität im Bereich von 20 - 80 %, besonders bevorzugt im Bereich von 40 - 70 %, am allerbevorzugtesten im Bereich von 44 - 56 % aufweist.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Material der Rückschicht zu mehr als 90 %, bevorzugt mehr als 99 % mikrobiell nicht abbaubar ist.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Rückschicht um ein Gewebe, ein Vlies oder eine Folie handelt.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Rückschicht im wesentlichen ein Material, ausgewählt aus der Gruppe der Polyethylene, Polypropylene und Polyester, insbesondere ausgewählt aus den Polyalkylentereph- thalaten, enthält.
9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, wobei das Material der Rückschicht ein Polyterephthalsäurediester, bevorzugt ein aus der Umsetzung eines Ausgangsstoffs, ausgewählt aus Ethylenglykol, 1 ,4-Butandiol, 1 ,4-Dihydroxymethylcyclohexan, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Se- bacinsäure, Terephthalsäuredimethylester, Azelainsäuredimethyl- ester, Sebacinsäuredimethylester, Bisphenol-A-Diglycidether, n-Decandicarbonsäure-1.10, Polyethylenglykol und Polybutylengly- kol, erhältlicher Polyterephthalsäurediolester ist.
10. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die haftklebende Reservoirschicht mindestens einen Wirkstoff, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Psychopharmaka, Analgetika und Hormone, enthält.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 10, wobei das Hormon Estradiol, das Analgetikum Buprenorphin und das Psychopharmakon ein Parasympathomimetikum ist.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die haftklebende Reservoirschicht ein wasseraufnehmendes Polymer enthält.
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, wobei das wasseraufnehmende Polymer ein Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt eines mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1 x 10 bis 2 x 10 ist.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die nach außen gerichtete Seite der Rückschicht ein von der übrigen Fläche abgesetztes Markierungs- Steuerungsselement aufweist.
15. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 14, wobei das Markierungs-Steuerungselement eine farbige Markierung, bevorzugt in Streifenform, oder ein farbiger Faden ist.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 14 oder 15, wobei das Markierungs-Steuerungselement eine Elastizität aufweist, die im Bereich von -20 % bis +20 % liegt, bezogen auf die Elastizität des übrigen Teils der Rückschicht.
17. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Rückschicht eine Wasserdampfpermeabilität
2 2 von mindestens 0,1 g/m /h, bevorzugt von 1 bis 20 g/m /h aufweist.
18. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System einen Flächenanteil von Poren mit einer Größe < 400 μm2 im Bereich von 10 % bis 50 % aufweist.
19. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Rückschicht eine Kettfadenzahl im Bereich von 300 bis 350, bevorzugt im Bereich von 310 bis 330, und/oder eine Schußfadenzahl im Bereich von 100 bis 140, bevorzugt im Bereich von 120 bis 130, jeweils je 10 cm ungedehntes Gewebe, aufweist.
20. Verfahren zur Herstellung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend die Schritte, daß
- bei einem vorgelegten bandförmigen Laminat mit einer gegebenenfalls haftklebenden, unidirektional elastischen Rückschicht und einer wiederablösbaren Schutzschicht in Längsrichtung hintereinander haftklebende Wirkstoffreservoirabschnitte eingelegt werden,
- die Rückschicht durch Stanzen durchtrennt wird,
- der Verschnitt der Rückschicht entfernt und
. - anschließend in den Zwischenräumen zwischen den Wirkstoffreservoirabschnitten die Schutzschicht durchtrennt wird.
21. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Anwendung als Mehrtagespflaster, insbesondere zur Behandlung von Schmerzen oder Drogenabhängigkeit.
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