WO1998053314A1 - Device for determining transformed cells possibly contained in the blood of an individual - Google Patents

Device for determining transformed cells possibly contained in the blood of an individual Download PDF

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WO1998053314A1
WO1998053314A1 PCT/DE1998/001362 DE9801362W WO9853314A1 WO 1998053314 A1 WO1998053314 A1 WO 1998053314A1 DE 9801362 W DE9801362 W DE 9801362W WO 9853314 A1 WO9853314 A1 WO 9853314A1
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WO
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transformed cells
apheresis
blood
section
individual
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Application number
PCT/DE1998/001362
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German (de)
French (fr)
Inventor
Ulrich KÜBLER
Original Assignee
Dr. Kübler GmbH
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Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5002—Partitioning blood components

Definitions

  • the invention relates to a device for determining transformed cells possibly contained in the blood of an individual after their apheretic treatment and, if appropriate, subsequent cultivation of blood fractions obtained therefrom, containing transformed cells, with subsequent determination or evaluation of the detectable transformed cells.
  • the tumorous disease is recognized at a very early stage, ie before metastasis has occurred.
  • Methods for isolating transformed cells via density gradient centrifugation are known in the prior art, as are usually used for isolating lymphocytes using a Ficoll gradient.
  • large amounts of blood from 1500 ml blood are required, which is very stressful for the patient.
  • the expenditure on equipment is very great, so that these methods cannot be used for routine examination.
  • this conventional centrifugation method damages or contaminates the tumor cells, which are usually present in very small numbers.
  • DE-Al-42 28 389 also describes a method for isolating and cultivating transformed cells circulating in the bloodstream of an individual, a buffy coat being obtained by centrifuging blood using a continuous centrifuge or apheresis device suitable for separating lymphocytes , which contains the transformed cells, leukocytes and lymphocytes, removes them via a bypass connected to the centrifuge, and cultivates the buffy coat by multiplying the transformed cells.
  • a blood processing machine is also known (EP 0 771 569 A2) which is equipped with a number of units which are thrown away after use. These units include an apheresis centrifuge tube, inlet and outlet lines, and a line branch. This known machine, however, does not have any devices which allow the detection or determination of tumor cells which may be present in the processed blood.
  • the invention is therefore based on the object of providing a small, compact device which enables a simplified and rapid determination of transformed cells which may be present in the blood of an individual and which is portable or enables mobile use.
  • the object outlined above is achieved according to the invention in a device of the type mentioned at the outset in that the essential devices which serve for repeated determinations of transformed cells are contained in a first device section, that an apheresis device and a cleaning device arranged downstream of it are accommodated in a second device section detachably connected to the first device section, in which leukocytes are eliminated from the blood fractions delivered by the apheresis device and from which blood fractions containing essentially only transformed cells can be delivered, and that in a third device section detachably connected to the second device section, a transformed cell recognition device, possibly recognizing and evaluating after its cultivation, is contained.
  • the invention has the advantage of a particularly low design effort, the division of the entire device into three detachably connected device sections or parts ensures that, on the one hand, the cleaning effort required after use of the device is considerably reduced and that others the parts of the device that are no longer suitable for reuse, very easily from the reusable ones
  • the device according to the invention can easily be designed or miniaturized so small in size that a very compact device is obtained which is easily portable and which is therefore well suited for mobile use. It is therefore particularly suitable as a compact charger for carrying out routine examinations.
  • the apheresis device is preferably a centrifuge with a flow rotor. This advantageously allows the device to operate continuously, so that the risk of contamination of the blood being processed is minimized. At this point it should be noted that the more processing steps have to be carried out manually, the greater the risk of contamination with bacteria, yeasts or fungi.
  • an optical detection device is connected to the apheresis device, which detects the occurrence of a transformed blood fraction in a certain region of the cell during operation of the apheresis device
  • the optical detection device can comprise a light-sensitive sensor which, if necessary in conjunction with a separate light source, determines the light transmittance of the apheresis device in the area of the aforementioned separation and then emits an evaluable signal which can be used to trigger further work processes.
  • the cleaning device downstream of the apheresis device preferably contains a capillary bed.
  • This capillary screen can preferably have a diameter adapted to the base size of the apheresis device as a function of the amount of blood used, with pore sizes of approximately 7.5 ⁇ m.
  • a capillary bed is understood to mean capillaries arranged parallel to one another, the leukocyte fraction being introduced into the capillaries at the upper end of the capillary bed and being rinsed through the capillaries under the action of gravity and by a physiological solution which may flow subsequently.
  • the larger the number of capillaries the shorter the total time for the separation of leukocytes and tumor cells or transformed cells.
  • the length of the capillaries and their diameter can also be easily varied. The person skilled in the art is able to adjust these parameters to the corresponding requirements at any time.
  • the capillary bed is preferably provided with antibodies which react with antigens of leukocytes in such a way that they from the blood fractions supplied by the apheresis device are retained in the cleaning device.
  • This has the advantage of a particularly good effectiveness of the cleaning device, so that it practically essentially only releases the transformed cells.
  • the adhesive effect used in the capillary bed between antibodies and antigens of leukocytes is based on specific interactions due to Van der Waals forces, on hydrophobic interactions and / or on ionic interactions.
  • Ligands that is to say in particular isolated cell surface molecules, cell adhesion molecules, lectins and glycoproteins. However, the best cleaning effect is achieved with the antibodies mentioned.
  • the second and third device sections are expediently provided with a heater, a humidifier and / or a CO 2 source.
  • the isolated tumor cells or transformed cells can thus be kept under optimal cell culture conditions, that is to say at 37 ° C., a humid atmosphere and, for example, 5% CO2 and 95% air.
  • the line detection device contained in the third device section expediently comprises a semiconductor device to which individual antibodies characteristic of the transformed cells to be determined are bound in such a way that a connection of such a transformed cell with its antigen to such an antibody results in a detectable signal in the relevant semiconductor device.
  • the semiconductor device is expediently constructed from individual transistors, in particular field effect transistors, to the base or gate electrodes of which the antibodies relevant to the individual transformed cells are bound.
  • This has the advantage of a cell detection device that is particularly easy to set up.
  • the individual transistors are expediently only provided with a single type of antibody. This advantageously allows cells to be determined, so to speak, transistor-individually transformed, since their antibodies only form a connection with associated antibodies and are therefore detectable.
  • the antibodies are preferably colloidally coated with their connection points to the named transistors with gold or silver. This has the advantage of a relatively simple connection of the antibodies to the semiconductor materials.
  • the device shown partly schematically and partly in section in the drawing, consists of three device sections releasably connected to one another, namely an upper first device section Ch1, a second device section adjoining it with the two device section parts Ch2a and Ch2b and a third device section adjoining it Ch3.
  • first device section Ch1 which can be designed as a container which is practically closed on all sides, are the essential devices of the device which serve for repeated determinations of transformed cells; these facilities will be discussed further below explained.
  • the second device section Ch2a, Ch2b there is an apheresis device and a cleaning device arranged after it. These devices and the other elements connected to them in the second device section are usually thrown away after use of the device, since cleaning is too complicated, if at all possible.
  • a cell recognition device is accommodated, which, if necessary, allows transformed cells supplied to it to be recognized and evaluated after they have been cultivated.
  • the first device section Chl has a filling opening 20 into which the blood, which is to be processed with regard to the presence of transformed cells, is introduced.
  • the blood passes from the filling opening 20 to a multi-way valve 1 and, when it is set accordingly, is discharged from the outlet side via a line 33.
  • This line 33 has a coupling part 32, in which the rotor 21 of the apheresis device 2 contained in the second device section Ch2a can be sealed.
  • a container 15, which contains a flushing solution, is connected to the multi-way valve 1 on the inlet side, and on the other hand, a container 16, which contains a sterilizing agent, is connected to the multi-way valve 1 on the inlet side.
  • valve 39 or 40 These two containers 15, 16, the solutions of which may be used in the device for cleaning purposes, are each connected on the inlet side to a compressed air discharge line PA via a valve 39 or 40.
  • the relevant valves 39, 40 have drives which are supplied with control signals from a control device via separate decoders 41 and 42, which will be discussed in more detail below.
  • the multi-way valve 1 also uses a separate decoder 43 to control the control signals required for the respective setting by the control device mentioned. leads receives.
  • the multi-way valve 1 On the input side, the multi-way valve 1 is also connected to a container 6 in which there is a sterile physiological buffer solution, which may be used for the multiplication of transformed cells obtained in the third device section.
  • this container 6 On the output side, this container 6 is also connected to the input side of a further multi-way valve 4, which is connected on the one hand to two lines 3 and 7 and on the other hand to a container 5 for liquid waste.
  • the aforementioned container 6 is connected on the inlet side to the aforementioned compressed air discharge line PA via a valve 44.
  • the actuator of the valve 44 receives its control signals via a decoder 45 from the control device still to be considered.
  • the aforementioned multi-way valve 4 receives its control signals required for the respective setting from the control device mentioned via a decoder 46.
  • the line 3 is connected to the already mentioned line 33.
  • the line 7 is connected at its lower end to a coupling part 37, into which a line 38 contained in the second device section Ch2a can be inserted in a sealing manner.
  • the first device section Chl has on its underside a closure plate, indicated by two dash-dotted lines, through which the different connection parts protrude.
  • the first device section Chl also has a further valve 36 connected to the compressed air discharge line Pa, the actuator of which receives its control signals required for adjustment via a decoder 47.
  • this valve 36 On the output side, this valve 36 is provided with a coupling part 35, into which a line 34 belonging to the apheresis device 2 can be inserted in a sealing manner.
  • a container 13 is also provided in the first device section Chl, which contains CO 2 and which is connected on the output side to a coupling part 50 of the first device section Chl via a valve 48.
  • the actuator of the valve 48 receives its control signals required for the setting via a decoder 49 from the control device mentioned.
  • a pipe 18 contained in the second device section Ch2a can be inserted sealingly into the coupling part 50.
  • the first device section Ch1 also has a drive device 22 for the apheresis device 2.
  • this drive device 22 receives its control signals via a decoder 51 from the control device mentioned.
  • the output side of the drive device 22 is provided with a coupling part 23, from which a drive shaft 24 contained in the second device section Ch2a can be received.
  • two connector parts or connector receptacle parts 31 and 71 are to be mentioned, which can be plugged together with corresponding connector receptacle parts or connector parts 30 and 70 in the second device section Ch2a and thus electrical connections between different devices in the allow to produce first device section Chl and in the other device sections.
  • the connector with the parts 30 and 31 establishes a connection between an optical detection device 19 provided in the second device section at the apheresis device 2 and an interface circuit (IF) 52 contained in the first device section Chl, via which the control device mentioned by the signals supplied to the relevant detection device 19 can be supplied.
  • IF interface circuit
  • the control device 53 In the first device section Ch1, the control device already mentioned several times is indicated as CPU device 53. It is designed here as a microprocessor controller which has a microprocessor MP, a program memory ROM and a working memory RAM. The microprocessor MP and the aforementioned memories ROM and RAM are connected to one another via an internal bus line system 54.
  • This bus line system 54 includes a plurality of bus lines, such as an address bus, a control bus, and a data bus, and each of these bus lines has a plurality of lines, such as 16 or 32 lines. This is indicated in the drawing by a short dash crossing the bus line system 54.
  • a transmission / reception module UART is also connected to the bus line system 54, which is a conventional universal asynchronous transmission / reception module. Via this UART module, the control device 53 is connected to an external bus line system 55, which can be configured in a manner corresponding to the internal bus line system 54. This is illustrated by the short dashes that cross the outer bus line system 55.
  • the external bus line system 55 considered above is connected to the inputs of the various decoders 41, 42, 45, 46, 47, 49, 51 mentioned. Furthermore, a further decoder 56 is connected on the input side to the bus line system 55. This decoder controls a display device (Dis) 57 in which a wide variety of displays of the device can be displayed. Finally, the interface circuit 52 already mentioned is connected to the bus line system 55. Finally, an input device (In) 59 is connected via a further interface circuit (IF) 58 connected to the bus line system 55, by means of which a wide variety of inputs, for example, keys or dialing devices, can be input are to bring the control device 53 m corresponding settings.
  • IF interface circuit
  • the apheresis device 2 already mentioned above is connected on its underside to a bevel gear, comprising the bevel gears 26, 27, 28 and 29, with the drive shaft 24, which can be driven by the drive device 22.
  • the bevel gear is housed in a spherical bearing part 25, which in turn is connected to a partition 60 between the two section sections Ch2a and Ch2b.
  • the device section Ch2a On the upper side, the device section Ch2a has one
  • Cover plate 61 through which the various lines and drive tubes, as can be seen, pass in order to be received by corresponding couplings or receptacles on the underside of the first device part Ch1.
  • capillary bed 8 which is provided with antibodies (indicated in the left part by transverse Y characters), which react with antigens of leukocytes in such a way that they originate from the apheresis device 2 Blood fractions supplied via lines 33, 3, 7 and 38 are held in capillary bed 8.
  • a heater 14 which is also effective for the third device section Ch3, and there ends the line 18 connected to the CO 2 source 13 for the introduction of CO 2 "gas.
  • a line 11 in the lower part of the second device section via which liquids, such as the physiological solution, which have been introduced into this section can be discharged from the third device section Ch3.
  • a line detection device to which in the present case a semiconductor device 10 belongs, which can be constructed from individual transistors or field effect transistors which are carried by an insulating support 17. Antibodies relevant for the individual transformed cells are bound to the base or gate electrodes of the transistors in question, which is indicated by small ticks in the lower part of the drawing.
  • the transistors in question are connected to a voltage source and arranged in such a basic circuit that a voltage or. Potential change at the respective gate electrode leads to a detectable voltage change at the output electrode in question.
  • the transistors in question are connected to the input side of a multiplexer 62, which is connected with its control input 63 to the bus line system 55 and receives necessary control signals for adjustment from the control device 53 via this bus line system.
  • the multiplexer 62 With its signal output, the multiplexer 62 is connected via an amplifier (A) 64 and a subsequent analog-digital converter (ADC) 65 to the input of an interface device (IF) 66, which is also connected on the output side to said bus line system 55 and via this the control device 53 can be queried.
  • the connector 70, 71 provided between the first connection section Chl and the second connection section Ch2a, Ch2b serves to ensure this connection.
  • the aforementioned bus line system 55 runs through a protective pipeline 67 within the second and third device sections.
  • Dens or docking of transformed cells with their antigens on the associated antibodies bound to the individual transistors causes a change in the potential of the transistors in question, so that this can be recognized via the multiplexer, which serves as a selection switch, and the downstream amplifier as an initially analog signal , which can be evaluated after the AD conversion in the analog-digital converter 65 as a digital signal in the control device 53 and can be used in the display device 57 to provide a corresponding display.
  • the three device sections of the device according to the invention have been examined in more detail above. It has been stated that these device sections are releasably connected to each other. With regard to the second and third device sections Ch2a, Ch2b and Ch3, this is indicated by screws 12 with which the two device parts are detachably connected to one another. With regard to the first device section Chl and the second device section Ch2a, Ch2b, this is indicated in the drawing by means of clamp closures, which include clamping brackets 68 connected to the device section Chl and clamping lugs 69 connected to the second device section Ch2a, Ch2b.
  • the device section or parts containing the essential devices of the device which are used for repeated determinations of transformed cells, can be removed from the other device sections or parts and after cleaning the multi-way valves and the like with these connected lines, through which blood has passed in the course of an application of the device in question, can be used again.
  • the other two device sections Ch2a, Ch2b and Ch3 are in principle to be thrown away, since they can no longer be used for new uses of the present device. However, they can also be separated from one another, the third te device section Ch3 can be further examined with regard to the transformed cells contained on it. This is particularly useful in the case that the cell recognition device also has a cell culture plate in which the transformed cells were able to multiply.
  • the blood to be examined passes through the inlet opening 20 and the multi-way valve 1 into the apheresis device 2.
  • the multi-way valve 1 is blocked from or to the inlet opening 20.
  • the Apherese worn is then rotated with, for example, 4800 min -1.
  • plasma which is the lightest blood component, then flows through lines 33 and 3 to multi-way valve 4, which in this case is open to container 5, so that the plasma can be collected there. If centrifugation continues, further fractions emerge from the bell and can be collected in container 5.
  • the buffy coat rises on the upper small circumference of the apheresis device 2 and is now determined by the optical detection device 19 due to its lower light transmission, which then emits a signal that can be evaluated by the control device 53.
  • the control device 53 then causes the multi-way valve 4 to be opened from the line 3 to the line 7, so that now with the valve 36 taking effect and the delivery of compressed air into the line 34, the buffy coat from the apheresis device 2 through the lines 33 , 3, 7 and 38 can be dispensed into the capillary bed 8.
  • the multi-way valve 4 is closed again.

Abstract

The invention relates to a device comprising elements which are essential to repeatedly determine the presence of transformed cells and which are located in a first segment (Ch1) of the device. An apheresis device (2) and a purification device (2) arranged downstream thereto are located in a second segment of the device (Ch2a, Ch2b) which is detachably connected to the first segment of the device. The leukocytes are eliminated from the blood fractions rendered by the apheresis device. A cell identification device (10, 17) is included in a third segment (Ch3) of the device which is detachably connected to the second segment (Ch2a, Ch2b) of the device.

Description

Beschreibungdescription
Vorrichtung zur Bestimmung von im Blut eines Individuums ggf. enthaltenen transformierten ZellenDevice for determining transformed cells possibly contained in the blood of an individual
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Bestimmung von im Blut eines Individuums ggf. enthaltenen transformierten Zellen nach dessen apheretischer Behandlung und ggf. anschließend erfolgender Kultivierung von dadurch gewonnenen, transformierte Zellen enthaltenden Blutfraktionen, mit nachfolgender Bestimmung bzw. Auswertung der detektierbaren transformierten Zellen.The invention relates to a device for determining transformed cells possibly contained in the blood of an individual after their apheretic treatment and, if appropriate, subsequent cultivation of blood fractions obtained therefrom, containing transformed cells, with subsequent determination or evaluation of the detectable transformed cells.
Es ist bekannt, daß sich transformierte Zellen bzw. Tumorzellen in einem Organismus von einem Tumor absiedeln und in den Blutstrom Übertreten können. Über die Bedeutung von im Blutstrom zirkulierenden transformierten Zellen für die Ausbildung von Metastasen berichtet A. J. Salsbury in "Significance of Circulating Cancer Cells"; Wiliam Heinemann Medical Books, New Aspects of Breast Cancer, Bd. 3, S. 245 ff., 1977. Dabei können zirkulierende Tumorzellen in den meisten Fällen, d.h. bereits lange bevor der Primärtumor klinisch nachgewiesen werden kann, im Blutstrom auftreten (P. M. Gullino, Dev. Oncol, 49, 251-271, 1986.It is known that transformed cells or tumor cells in an organism settle from a tumor and can pass into the bloodstream. A. J. Salsbury reports on the importance of transformed cells circulating in the blood stream for the formation of metastases in "Significance of Circulating Cancer Cells"; Wiliam Heinemann Medical Books, New Aspects of Breast Cancer, Vol. 3, pp. 245 ff., 1977. Circulating tumor cells can in most cases, i.e. appear in the bloodstream long before the primary tumor can be clinically proven (P.M. Gullino, Dev. Oncol, 49, 251-271, 1986.
Für die Therapie von Tumorerkrankungen ist es äußerst vorteilhaft, wenn die tumoröse Erkrankung bereits in einem sehr frühen Stadium erkannt wird, d.h. bevor es zur Metastasenbildung gekommen ist. Je früher eine derartige tumoröse Erkrankung diagnostiziert werden kann, um so besser sind die Heilungschancen für den Patienten. Im Stand der Technik sind Verfahren zur Isolation von transformierten Zellen über eine Dichtegradienten- Zentrifugation bekannt, wie sie üblicherweise zur Isolierung von Lymphozyten unter Verwendung eines Ficoll-Gradienten eingesetzt werden. Dabei sind jedoch große Blutmengen ab 1500 ml Blut erforderlich, was für den Patienten sehr belastend ist. Ferner ist der apparative Aufwand sehr groß, so daß diese Verfahren nicht zu einer routinemäßigen Untersuchung eingesetzt werden können. Weiterhin werden durch dieses konventionelle Zentrifugationsverfahren die meist in sehr geringer Zahl vorhandenen Tumorzellen beschädigt oder verunreinigt.For the therapy of tumor diseases, it is extremely advantageous if the tumorous disease is recognized at a very early stage, ie before metastasis has occurred. The earlier such a tumorous disease can be diagnosed, the better the chances of recovery for the patient. Methods for isolating transformed cells via density gradient centrifugation are known in the prior art, as are usually used for isolating lymphocytes using a Ficoll gradient. However, large amounts of blood from 1500 ml blood are required, which is very stressful for the patient. Furthermore, the expenditure on equipment is very great, so that these methods cannot be used for routine examination. Furthermore, this conventional centrifugation method damages or contaminates the tumor cells, which are usually present in very small numbers.
Gemäß dem der DE-Al-42 28 389 zugrundeliegenden Verfahren wurde festgestellt, daß sich bei Zentrifugation einerAccording to the process on which DE-Al-42 28 389 is based, it was found that during centrifugation a
Blutprobe in der zwischen den Erythrozyten und dem Blutplasma anordnenden Schicht aus Leukozyten, dem sogenannten Buffy- Coat, auch abgesiedelte transformierte Zellen des Primärtumors befinden. In der DE-Al-42 28 389 ist ferner ein Verfahren zur Isolierung und Kultivierung von im Blutstrom eines Individuums zirkulierenden transformierten Zellen beschrieben, wobei man durch Zentrifugation von Blut mittels einer zur Abtrennung von Lymphozyten geeigneten, kontinuierlichen Zentrifuge bzw. Aphereseeinrichtung einen Buffy-Coat, der die transformierten Zellen, Leukozyten und Lymphozyten enthält, über einen der Zentrifuge nachgeschalteten Bypass entnimmt und den Buffy-Coat unter Vermehrung der transformierten Zellen kultiviert.Blood sample located in the layer of leukocytes, the so-called buffy coat, between the erythrocytes and the blood plasma, also located transformed cells of the primary tumor. DE-Al-42 28 389 also describes a method for isolating and cultivating transformed cells circulating in the bloodstream of an individual, a buffy coat being obtained by centrifuging blood using a continuous centrifuge or apheresis device suitable for separating lymphocytes , which contains the transformed cells, leukocytes and lymphocytes, removes them via a bypass connected to the centrifuge, and cultivates the buffy coat by multiplying the transformed cells.
Nachteilig ist jedoch, daß sich dieses Verfahren nur inHowever, it is disadvantageous that this method can only be used in
Anlagen durchführen läßt, welche eine Vielzahl von einzelnen, zum Teil sehr zeitaufwendigen Arbeitsschritten erfordern, die dieses Verfahren für eine routinemäßige Analyse nicht geeignet machen. Außerdem sind derartige Anlagen von nennenswerter Größe, so daß ihre Tragbarkeit oder ihr mobiler Einsatz nicht möglich sind.Systems can be carried out, which require a large number of individual, sometimes very time-consuming work steps, which make this method unsuitable for routine analysis. Such systems are also from significant size, so that their portability or mobile use are not possible.
Es ist ferner eine Blutverarbeitungsmaschine bekannt (EP 0 771 569 A2 ) , die mit einer Reihe von Einheiten ausgestattet ist, welche nach Gebrauch weggeworfen werden. Zu diesen Einheiten gehören unter anderem ein Apherese- Zentrifugengefäß, Einlaß- und Auslaßleitungen sowie eine Leitungsverzweigung. Diese bekannte Maschine verfügt indessen über keine Einrichtungen, die in dem jeweils verarbeiteten Blut gegebenenfalls vorhandene Tumorzellen zu erkennen bzw. zu bestimmen gestatten.A blood processing machine is also known (EP 0 771 569 A2) which is equipped with a number of units which are thrown away after use. These units include an apheresis centrifuge tube, inlet and outlet lines, and a line branch. This known machine, however, does not have any devices which allow the detection or determination of tumor cells which may be present in the processed blood.
Schließlich ist auch schon eine Anlage zur extrakorporalen Blutverarbeitung bekannt (WO 96/40322), in der eine apheretische Blutbehandlung erfolgt, durch welche sogenannte "ungesunde" Zellen von für therapeutische Zwecke genutzten "gesunden" Zellen getrennt werden. Der insgesamt erforderliche apparative Aufwand ist dabei jedoch derart hoch, daß diese Anlage weder tragbar ist, noch sich für einen mobilen Einsatz eignet. Außerdem ist die betreffende bekannte Anlage nicht zur Bestimmung von im Blut eine Individuums ggf. enthaltenen transformierten Zellen vorgesehen bzw. ausgelegt.Finally, a system for extracorporeal blood processing is already known (WO 96/40322), in which apheretic blood treatment takes place, by means of which so-called "unhealthy" cells are separated from "healthy" cells used for therapeutic purposes. However, the total amount of equipment required is so high that this system is neither portable nor suitable for mobile use. In addition, the known installation in question is not intended or designed for the determination of transformed cells possibly contained in an individual's blood.
Der Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zugrunde, eine kleine kompakte Vorrichtung bereitzustellen, die eine vereinfachte und schnelle Bestimmung von im Blut eines Individuums gegebenenfalls enthaltenen transformierten Zellen ermöglicht und die dabei tragbar ist bzw. einen mobilen Einsatz ermöglicht.The invention is therefore based on the object of providing a small, compact device which enables a simplified and rapid determination of transformed cells which may be present in the blood of an individual and which is portable or enables mobile use.
Gelöst wird die vorstehend aufgezeigte Aufgabe bei einer Vorrichtung der eingangs genannten Art erfindungsgemäß dadurch, daß in einem ersten Vorrichtungsabschnitt die für wiederholt durchführbare Bestimmungen von transformierten Zellen dienenden wesentlichen Einrichtungen enthalten sind, daß in einem mit dem ersten Vorrichtungsabschnitt lösbar verbundenen zweiten Vorrichtungsabschnitt eine Aphereseeinrichtung und eine dieser nachgeordnete Reinigungseinrichtung untergebracht sind, in der aus den von der Aphereseeinrich- tung abgegebenen Blutfraktionen Leukozyten eliminiert werden und von der im wesentlichen nur noch transformierte Zellen enthaltende Blutfraktionen abgebbar sind, und daß in einem mit dem zweiten Vorrichtungsabschnitt lösbar verbundenen dritten Vorrichtungsabschnitt eine transformierte Zellen ggf. nach deren Kultivierung erkennende und auszuwertende gestattende Zeil-Erkennungseinrichtung enthalten ist.The object outlined above is achieved according to the invention in a device of the type mentioned at the outset in that the essential devices which serve for repeated determinations of transformed cells are contained in a first device section, that an apheresis device and a cleaning device arranged downstream of it are accommodated in a second device section detachably connected to the first device section, in which leukocytes are eliminated from the blood fractions delivered by the apheresis device and from which blood fractions containing essentially only transformed cells can be delivered, and that in a third device section detachably connected to the second device section, a transformed cell recognition device, possibly recognizing and evaluating after its cultivation, is contained.
Die Erfindung bringt den Vorteil eines besonders geringen konstruktiven Aufwands mit sich, wobei durch die Aufteilung der gesamten Vorrichtung in drei lösbar miteinander verbundene Vorrichtungsabschnitte bzw. -teile erreicht ist, daß zum einen der nach Gebrauch der Vorrichtung jeweils erforderliche Reinigungsaufwand erheblich reduziert ist und daß zum anderen die für eine Wiederverwendung nicht mehr in Frage kommenden Vorrichtungsteile sehr einfach von den wiederverwendbarenThe invention has the advantage of a particularly low design effort, the division of the entire device into three detachably connected device sections or parts ensures that, on the one hand, the cleaning effort required after use of the device is considerably reduced and that others the parts of the device that are no longer suitable for reuse, very easily from the reusable ones
Vorrichtungsteilen getrennt werden können. Außerdem ist die Vorrichtung gemäß der Erfindung ohne weiteres in ihrer Baugröße so klein auszugestalten bzw. zu miniaturisieren, daß man zu einer sehr kompakten Vorrichtung gelangt, die ohne weiteres tragbar ist und die sich damit gut für einen mobilen Einsatz eignet. Sie eignet sich damit besonders gut als kompaktes Ladegerät für die Durchführung von Routineuntersuchungen.Device parts can be separated. In addition, the device according to the invention can easily be designed or miniaturized so small in size that a very compact device is obtained which is easily portable and which is therefore well suited for mobile use. It is therefore particularly suitable as a compact charger for carrying out routine examinations.
Vorzugsweise ist die Aphereseeinrichtung eine Zentrifuge mit einem Durchflußrotor. Dies gestattet in vorteilhafter Weise eine kontinuierliche Arbeitsweise der Vorrichtung, so daß die Gefahr einer Kontamination des jeweils verarbeiteten Blutes minimiert ist. An dieser Stelle sei angemerkt, daß die Gefahr einer Kontamination mit Bakterien, Hefen oder Pilzen um so größer wird, je mehr Bearbeitungsschritte manuell auszuführen sind. Zweckmäßigerweise ist mit der Aphereseeinrichtung eine optische Detektiereinrichtung verbunden, welche im Betrieb der Aphereseeinrichtung das Auftreten einer transformierte Zellen enthaltenden Blutfraktion in einem bestimmten Bereich derThe apheresis device is preferably a centrifuge with a flow rotor. This advantageously allows the device to operate continuously, so that the risk of contamination of the blood being processed is minimized. At this point it should be noted that the more processing steps have to be carried out manually, the greater the risk of contamination with bacteria, yeasts or fungi. Advantageously, an optical detection device is connected to the apheresis device, which detects the occurrence of a transformed blood fraction in a certain region of the cell during operation of the apheresis device
Aphereseeinrichtung ermittelt und daraufhin ein auswertbares Signal abgibt. Dadurch kann in vorteilhafter Weise die in der Aphereseeinrichtung erfolgende Trennung des sogenannten Buffy-Coats von Erythrozyten und dem Blutplasma zuverlässig erkannt werden. Die optische Detektiereinrichtung kann dabei einen lichtempfindlichen Sensor umfassen, der gegebenenfalls in Verbindung mit einer gesonderten Lichtquelle die Lichtdurchlässigkeit der Aphereseeinrichtung im Bereich der zuvor erwähnten Trennung ermittelt und daraufhin ein auswertbares Signal abgibt, welches für die Auslösung von weiteren Arbeitsvorgängen genutzt werden kann.Apheresis device determined and then emits an evaluable signal. As a result, the separation of the so-called buffy coat from erythrocytes and the blood plasma, which takes place in the apheresis device, can advantageously be reliably recognized. The optical detection device can comprise a light-sensitive sensor which, if necessary in conjunction with a separate light source, determines the light transmittance of the apheresis device in the area of the aforementioned separation and then emits an evaluable signal which can be used to trigger further work processes.
Vorzugsweise enthält die der Aphereseeinrichtung nachgeord- nete Reinigungseinrichtung ein Kapillarbett. Dieses Kapillar- sieb kann bevorzugt einen der Bodengröße der Aphereseeinrichtung in Abhängigkeit von der eingesetzten Blutmenge angepaßten Durchmesser mit Porengrößen von etwa 7,5 um aufweisen. Unter einem Kapillarbett werden dabei zueinander parallel angeordnete Kapillaren verstanden, wobei die Leukozytenfraktion am oberen Ende des Kapillarbettes in die Kapillaren eingebracht wird und unter der Einwirkung der Schwerkraft und durch eine gegebenenfalls nachströmende physiologische Lösung durch die Kapillaren gespült wird. Je größer die Anzahl der Kapillaren ist, umso kürzer ist die Gesamtdauer für die Tren- nung von Leukozyten und Tumorzellen bzw. transformierten Zellen. Auch die Länge der Kapillaren und deren Durchmesser kann ohne weiteres variiert werden. Der Fachmann ist in der Lage, diese Parameter jederzeit an die entsprechenden Anforderungen einzustellen.The cleaning device downstream of the apheresis device preferably contains a capillary bed. This capillary screen can preferably have a diameter adapted to the base size of the apheresis device as a function of the amount of blood used, with pore sizes of approximately 7.5 μm. A capillary bed is understood to mean capillaries arranged parallel to one another, the leukocyte fraction being introduced into the capillaries at the upper end of the capillary bed and being rinsed through the capillaries under the action of gravity and by a physiological solution which may flow subsequently. The larger the number of capillaries, the shorter the total time for the separation of leukocytes and tumor cells or transformed cells. The length of the capillaries and their diameter can also be easily varied. The person skilled in the art is able to adjust these parameters to the corresponding requirements at any time.
Vorzugsweise ist das Kapillarbett mit Antikörpern versehen, die mit Antigenen von Leukozyten derart reagieren, daß diese aus den von der Aphereseeinrichtung her zugeführten Blutfraktionen in der Reinigungseinrichtung festgehalten werden. Dies bringt den Vorteil einer besonders guten Wirksamkeit der Reinigungseinrichtung mit sich, so daß diese praktisch im we- sentlichen nur noch die transformierten Zellen abgibt. Die dabei in dem Kapillarbett zwischen Antikörpern und Antigenen von Leukozyten ausgenutzte Adhäsionswirkung geht auf spezifische Wechselwirkungen aufgrund von Van-der-Waals-Kräften, auf hydrophobe Wechselwirkungen und/oder auf ionische Wechselwir- kungen zurück.The capillary bed is preferably provided with antibodies which react with antigens of leukocytes in such a way that they from the blood fractions supplied by the apheresis device are retained in the cleaning device. This has the advantage of a particularly good effectiveness of the cleaning device, so that it practically essentially only releases the transformed cells. The adhesive effect used in the capillary bed between antibodies and antigens of leukocytes is based on specific interactions due to Van der Waals forces, on hydrophobic interactions and / or on ionic interactions.
Es sei hier noch angemerkt, daß anstelle von Antikörpern, und zwar von monoklonalen Antikörpern und/oder polyklonalen Antikörpern auch Moleküle organischer Gruppen eingesetzt werden können, die als Affinitätsgruppen wirken, Rezeptoren undIt should also be noted here that instead of antibodies, specifically monoclonal antibodies and / or polyclonal antibodies, it is also possible to use molecules of organic groups which act as affinity groups, receptors and
Liganden, das heißt insbesondere isolierte Zelloberflächen- moleküle, Zell-Adhäsions-Moleküle, Lektine und Glykoproteine . Die beste Reinigungswirkung wird indessen mit den erwähnten Antikörpern erzielt.Ligands, that is to say in particular isolated cell surface molecules, cell adhesion molecules, lectins and glycoproteins. However, the best cleaning effect is achieved with the antibodies mentioned.
Zweckmäßigerweise sind der zweite und der dritte Vorrichtungsabschnitt mit einer Heizung, einem Befeuchter und/oder einer Cθ2-Quelle versehen. Die isolierten Tumorzellen bzw. transformierten Zellen können somit unter optimalen Zellkul- turbedingungen gehalten werden, das heißt bei 37 °C, einer feuchten Atmosphäre sowie bei zum Beispiel 5% CO2 und 95% Luft.The second and third device sections are expediently provided with a heater, a humidifier and / or a CO 2 source. The isolated tumor cells or transformed cells can thus be kept under optimal cell culture conditions, that is to say at 37 ° C., a humid atmosphere and, for example, 5% CO2 and 95% air.
Zweckmäßigerweise umfaßt die in dem dritten Vorrichtungs- abschnitt enthaltene Zeil-Erkennungseinrichtung eine Halbleitereinrichtung, an der einzelne für die zu bestimmenden transformierten Zellen charakteristische Antikörper derart gebunden sind, daß eine Verbindung einer derartigen transformierten Zelle mit ihrem Antigen an einem solchen Antikörper ein detektierbares Signal in der betreffenden Halbleitereinrichtung hervorruft. Dies bringt den Vorteil mit sich, daß in einer kompakt aufzubauenden Vorrichtung eine relativ einfa- ehe, dennoch aber wirksame Zeil-Erkennungseinrichtung vorhanden ist.The line detection device contained in the third device section expediently comprises a semiconductor device to which individual antibodies characteristic of the transformed cells to be determined are bound in such a way that a connection of such a transformed cell with its antigen to such an antibody results in a detectable signal in the relevant semiconductor device. This has the advantage that a relatively simple before, but nevertheless effective line recognition device is present.
Zweckmäßigerweise ist die Halbleitereinrichtung aus einzelnen Transistoren, insbesondere Feldeffekttransistoren, aufgebaut, an deren Basis- bzw. Gate-Elektroden die für die einzelnen transformierten Zellen relevanten Antikörper gebunden sind. Dies bringt den Vorteil einer besonders einfach aufzubauenden Zell-Erkennungseinrichtung mit sich. Zweckmäßigerweise sind die einzelnen Transistoren jeweils nur mit einem einzigen Typ von Antikörpern versehen. Dies gestattet in vorteilhafter Weise, sozusagen transistorindividuell transformierte Zellen bestimmten zu können, da diese mit ihren Antikörpern lediglich eine Verbindung mit zugehörigen Antikörpern eingehen und damit detektierbar sind.The semiconductor device is expediently constructed from individual transistors, in particular field effect transistors, to the base or gate electrodes of which the antibodies relevant to the individual transformed cells are bound. This has the advantage of a cell detection device that is particularly easy to set up. The individual transistors are expediently only provided with a single type of antibody. This advantageously allows cells to be determined, so to speak, transistor-individually transformed, since their antibodies only form a connection with associated antibodies and are therefore detectable.
Vorzugsweise sind die Antikörper mit ihren Verbindungsstellen zu den genannten Transistoren mit Gold oder Silber kollodial überzogen. Dies bringt den Vorteil einer relativ einfachen Verbindung der Antikörper mit den Halbleitermaterialien mit sich.The antibodies are preferably colloidally coated with their connection points to the named transistors with gold or silver. This has the advantage of a relatively simple connection of the antibodies to the semiconductor materials.
Anhand einer Zeichnung wird die Erfindung nachstehend beispielsweise näher erläutert.The invention is explained in more detail below with reference to a drawing.
Die in der Zeichnung teils schematisch, teils im Schnitt dargestellte Vorrichtung besteht aus drei miteinander lösbar verbundenen Vorrichtungsabschnitten, nämlich einem oberen ersten Vorrichtungsabschnitt Chl, einem daran sich anschlie- ßenden zweiten Vorrichtungsabschnitt mit den beiden Vorrichtungsabschnittsteilen Ch2a und Ch2b sowie aus einem daran sich anschließenden dritten Vorrichtungsabschnitt Ch3. In dem ersten Vorrichtungsabschnitt Chl, der als praktisch allseitig geschlossener Behälter ausgebildet sein kann, befinden sich die für wiederholt durchführbare Bestimmungen von transformierten Zellen dienenden wesentlichen Einrichtungen der Vorrichtung; diese Einrichtungen werden weiter unten noch näher erläutert. In dem zweiten Vorrichtungsabschnitt Ch2a, Ch2b befinden sich eine Aphereseeinrichtung und eine dieser nach- geordnete Reinigungseinrichtung. Diese Einrichtungen und die mit ihnen im zweiten Vorrichtungsabschnitt verbundenen übri- gen Elemente werden üblicherweise nach Gebrauch der Vorrichtung weggeworfen, da eine Reinigung zu aufwendig, wenn überhaupt möglich ist. Im dritten Vorrichtungsabschnitt Ch3 ist schließlich eine Zeil-Erkennungseinrichtung untergebracht, die ihr zugeführte transformierte Zellen gegebenenfalls nach deren Kultivierung zu erkennen und auszuwerten gestattet.The device, shown partly schematically and partly in section in the drawing, consists of three device sections releasably connected to one another, namely an upper first device section Ch1, a second device section adjoining it with the two device section parts Ch2a and Ch2b and a third device section adjoining it Ch3. In the first device section Ch1, which can be designed as a container which is practically closed on all sides, are the essential devices of the device which serve for repeated determinations of transformed cells; these facilities will be discussed further below explained. In the second device section Ch2a, Ch2b there is an apheresis device and a cleaning device arranged after it. These devices and the other elements connected to them in the second device section are usually thrown away after use of the device, since cleaning is too complicated, if at all possible. Finally, in the third device section Ch3, a cell recognition device is accommodated, which, if necessary, allows transformed cells supplied to it to be recognized and evaluated after they have been cultivated.
Hierauf wird weiter unten noch näher eingegangen werden. Zunächst werden jedoch die einzelnen Vorrichtungsabschnitte im einzelnen betrachtet.This will be discussed in more detail below. First, however, the individual device sections are considered in detail.
Der erste Vorrichtungsabschnitt Chl weist eine Einfüllöffnung 20 auf, in die das Blut, welches hinsichtlich des Vorhandenseins von transformierten Zellen zu verarbeiten ist, eingeleitet wird. Das Blut gelangt von der Einfüllöffnung 20 zu einem Mehrwegeventil 1 hin und wird bei dessen entsprechender Einstellung von diesem ausgangsseitig über eine Leitung 33 abgegeben. Diese Leitung 33 weist ein Kupplungsteil 32 auf, in welches der Rotor 21 der im zweiten Vorrichtungsabschnitt Ch2a enthaltenen Aphereseeinrichtung 2 abgedichtet aufnehmbar ist. Mit dem Mehrwegeventil 1 ist eingangsseitig ein Behälter 15 verbunden, der eine Spüllösung enthält, und zum anderen ist mit dem Mehrwegeventil 1 eingangsseitig ein Behälter 16 verbunden, der ein Sterilisierungsmittel enthält. Diese beiden Behälter 15, 16, deren Lösungen ggf. in der Vorrichtung zu Reinigungszwecken dienen, sind eingangsseitig jeweils über ein Ventil 39 bzw. 40 an einer Druckluft-Abgabeleitung PA angeschlossen. Die betreffenden Ventile 39, 40 weisen Antriebe auf, die über gesonderte Decoder 41 bzw. 42 Steuersignale von einer Steuereinrichtung zugeführt erhalten, auf die weiter unten noch näher eingegangen wird. An dieser Stelle sei noch angemerkt, daß auch das Mehrwegeventil 1 über einen gesonderten Decoder 43 seine zur jeweiligen Einstellung erforderlichen Steuersignale von der erwähnten Steuereinrichtung zuge- führt erhält. Eingangsseitig ist das Mehrwegeventil 1 noch mit einem Behälter 6 verbunden, in dem sich eine sterile physiologische Pufferlösung befindet, die ggf. für die Vermehrung von gewonnenen transformierten Zellen im dritten Vor- richtungsabschnitt dienen. Dieser Behälter 6 ist ausgangs- seitig ferner mit der Eingangsseite eines weiteren Mehrwegeventils 4 verbunden, welches zum einen mit zwei Leitungen 3 und 7 und zum anderen mit einem Behälter 5 für Flüssigkeitsabfall verbunden ist. Der zuvor erwähnte Behälter 6 ist ein- gangsseitig über ein Ventil 44 mit der erwähnten Druckluft- Abgabeleitung PA verbunden. Der Stellantrieb des Ventils 44 erhält seine Steuersignale über einen Decoder 45 von der noch zu betrachtenden Steuereinrichtung. Das zuvor erwähnte Mehrwegeventil 4 erhält seine zur jeweiligen Einstellung erfor- derlichen Steuersignale von der erwähnten Steuereinrichtung über einen Decoder 46 zugeführt.The first device section Chl has a filling opening 20 into which the blood, which is to be processed with regard to the presence of transformed cells, is introduced. The blood passes from the filling opening 20 to a multi-way valve 1 and, when it is set accordingly, is discharged from the outlet side via a line 33. This line 33 has a coupling part 32, in which the rotor 21 of the apheresis device 2 contained in the second device section Ch2a can be sealed. A container 15, which contains a flushing solution, is connected to the multi-way valve 1 on the inlet side, and on the other hand, a container 16, which contains a sterilizing agent, is connected to the multi-way valve 1 on the inlet side. These two containers 15, 16, the solutions of which may be used in the device for cleaning purposes, are each connected on the inlet side to a compressed air discharge line PA via a valve 39 or 40. The relevant valves 39, 40 have drives which are supplied with control signals from a control device via separate decoders 41 and 42, which will be discussed in more detail below. At this point it should also be noted that the multi-way valve 1 also uses a separate decoder 43 to control the control signals required for the respective setting by the control device mentioned. leads receives. On the input side, the multi-way valve 1 is also connected to a container 6 in which there is a sterile physiological buffer solution, which may be used for the multiplication of transformed cells obtained in the third device section. On the output side, this container 6 is also connected to the input side of a further multi-way valve 4, which is connected on the one hand to two lines 3 and 7 and on the other hand to a container 5 for liquid waste. The aforementioned container 6 is connected on the inlet side to the aforementioned compressed air discharge line PA via a valve 44. The actuator of the valve 44 receives its control signals via a decoder 45 from the control device still to be considered. The aforementioned multi-way valve 4 receives its control signals required for the respective setting from the control device mentioned via a decoder 46.
Von den zuvor erwähnten Leitungen 3, 7 ist die Leitung 3 mit der bereits erwähnten Leitung 33 verbunden. Die Leitung 7 ist an ihrem unteren Ende mit einem Kupplungsteil 37 verbunden, in das eine im zweiten Vorrichtungsabschnitt Ch2a enthaltene Leitung 38 abdichtend einführbar ist. An dieser Stelle sei angemerkt, daß der erste Vorrichtungsabschnitt Chl auf seiner Unterseite eine durch zwei Strichpunktlinien angedeutete Ver- schlußplatte aufweist, durch weelche die verschiedenen Anschlußteile hindurchragen.Of the previously mentioned lines 3, 7, the line 3 is connected to the already mentioned line 33. The line 7 is connected at its lower end to a coupling part 37, into which a line 38 contained in the second device section Ch2a can be inserted in a sealing manner. At this point it should be noted that the first device section Chl has on its underside a closure plate, indicated by two dash-dotted lines, through which the different connection parts protrude.
Neben den vorstehend betrachteten Einrichtungen weist der erste Vorrichtungsabschnitt Chl noch ein weiteres an der Druckluft-Abgabeleitung Pa angeschlossenes Ventil 36 auf, dessen Stellantrieb über einen Decoder 47 seine zur Einstellung erforderlichen Steuersignale zugeführt erhält. Dieses Ventil 36 ist ausgangsseitig mit einem Kupplungsteil 35 versehen, in welches ein zu der Aphereseeinrichtung 2 gehörende Leitung 34 abdichtend einführbar ist. Ferner ist im ersten Vorrichtungsabschnitt Chl noch ein Behälter 13 vorgesehen, der CO2 enthält und der ausgangsseitig über ein Ventil 48 mit einem Kupplungsteil 50 des ersten Vorrichtungsabschnitts Chl verbunden ist. Der Stellantrieb des Ventils 48 erhält seine zur Einstellung jeweils erforderlichen Steuersignale über einen Decoder 49 von der erwähnten Steuereinrichtung zugeführt. In das Kupplungsteil 50 ist ein im zweiten Vorrichtungsabschnitt Ch2a enthaltenes Rohr 18 abdichtend einführbar.In addition to the devices considered above, the first device section Chl also has a further valve 36 connected to the compressed air discharge line Pa, the actuator of which receives its control signals required for adjustment via a decoder 47. On the output side, this valve 36 is provided with a coupling part 35, into which a line 34 belonging to the apheresis device 2 can be inserted in a sealing manner. Furthermore, a container 13 is also provided in the first device section Chl, which contains CO 2 and which is connected on the output side to a coupling part 50 of the first device section Chl via a valve 48. The actuator of the valve 48 receives its control signals required for the setting via a decoder 49 from the control device mentioned. A pipe 18 contained in the second device section Ch2a can be inserted sealingly into the coupling part 50.
Neben den vorstehend betrachteten Einrichtungen weist der erste Vorrichtungsabschnitt Chl noch eine Antriebseinrichtung 22 für die Aphereseeinrichtung 2 auf. Diese Antriebseinrichtung 22 erhält eingangsseitig seine Steuersignale über einen Decoder 51 von der erwähnten Steuereinrichtung zugeführt. Die Abtriebsseite der Antriebseinrichtung 22 ist mit einem Kupplungsteil 23 versehen, von welchem eine im zweiten Vorrichtungsabschnitt Ch2a enthaltene Antriebswelle 24 aufnehmbar ist.In addition to the devices considered above, the first device section Ch1 also has a drive device 22 for the apheresis device 2. On the input side, this drive device 22 receives its control signals via a decoder 51 from the control device mentioned. The output side of the drive device 22 is provided with a coupling part 23, from which a drive shaft 24 contained in the second device section Ch2a can be received.
Als weitere Verbindungselemente zwischen erstem Vorrichtungsabschnitt und zweiten Vorrichtungsabschnitt sind noch zwei Steckerteile bzw. Steckeraufnahmeteile 31 und 71 zu erwähnen, welche mit entsprechenden Steckeraufnahmeteilen bzw. Stecker- teilen 30 bzw. 70 in dem zweiten Vorrichtungsabschnitt Ch2a zusammensteckbar sind und damit elektrische Verbindungen zwischen verschiedenen Einrichtungen im ersten Vorrichtungsabschnitt Chl und in den anderen Vorrichtungsabschnitten herzustellen gestatten. So wird hier durch den Steckverbinder mit den Teilen 30 und 31 eine Verbindung zwischen einer in dem zweiten Vorrichtungsabschnitt bei der Aphereseeinrichtung 2 vorgesehenen optischen Detektiereinrichtung 19 und einer in dem ersten Vorrichtungsabschnitt Chl enthaltenen Schnittstellenschaltung (IF) 52 hergestellt, über die der erwähnten Steuereinrichtung von der betreffenden Detektiereinrichtung 19 gelieferten Signale zuführbar sind. Auf den anderen Steckverbinder mit den Teilen 70 und 71 wird weiter unten noch eingegangen.As further connecting elements between the first device section and the second device section, two connector parts or connector receptacle parts 31 and 71 are to be mentioned, which can be plugged together with corresponding connector receptacle parts or connector parts 30 and 70 in the second device section Ch2a and thus electrical connections between different devices in the allow to produce first device section Chl and in the other device sections. Thus, the connector with the parts 30 and 31 establishes a connection between an optical detection device 19 provided in the second device section at the apheresis device 2 and an interface circuit (IF) 52 contained in the first device section Chl, via which the control device mentioned by the signals supplied to the relevant detection device 19 can be supplied. On the other Connectors with parts 70 and 71 will be discussed below.
In dem ersten Vorrichtungsabschnitt Chl ist die bereits mehr- fach erwähnte Steuereinrichtung als CPU-Einrichtung 53 angedeutet. Sie ist hier als eine Mikroprozessorsteuerung ausgeführt, die einen Mikroprozessor MP, einen Programmspeicher ROM und einen Arbeitsspeicher RAM aufweist. Der Mikroprozessor MP sowie die genannten Speicher ROM und RAM sind über ein internes Busleitungssystem 54 miteinander verbunden. Dieses Busleitungssystem 54 umfaßt eine Mehrzahl von Busleitungen, wie einen Adreßbus, einen Steuerbus und einen Datenbus, und jeder dieser Busleitungen weist eine Mehrzahl von Leitungen, wie beispielsweise 16 oder 32 Leitungen auf. Dies ist in der Zeichnung durch einen das Busleitungssystem 54 kreuzenden kurzen Querstrich angedeutet. Mit dem Busleitungssystem 54 ist noch ein Sende-Empf ngs-Baustein UART verbunden, bei dem es sich um einen herkömmlichen universellen asynchron arbeitenden Sende-Empfangs-Baustein handelt. Über diesen UART-Bau- stein ist die Steuereinrichtung 53 mit einem externen Busleitungssystem 55 verbunden, welches in entsprechender Weise ausgestaltet sein kann wie das interne Busleitungssystem 54. Dies ist durch die kurzen Querstriche veranschaulicht, welche das äußere Busleitungssystem 55 kreuzen.In the first device section Ch1, the control device already mentioned several times is indicated as CPU device 53. It is designed here as a microprocessor controller which has a microprocessor MP, a program memory ROM and a working memory RAM. The microprocessor MP and the aforementioned memories ROM and RAM are connected to one another via an internal bus line system 54. This bus line system 54 includes a plurality of bus lines, such as an address bus, a control bus, and a data bus, and each of these bus lines has a plurality of lines, such as 16 or 32 lines. This is indicated in the drawing by a short dash crossing the bus line system 54. A transmission / reception module UART is also connected to the bus line system 54, which is a conventional universal asynchronous transmission / reception module. Via this UART module, the control device 53 is connected to an external bus line system 55, which can be configured in a manner corresponding to the internal bus line system 54. This is illustrated by the short dashes that cross the outer bus line system 55.
Das vorstehend betrachtete externe Busleitungssystem 55 ist mit den Eingängen der verschiedenen erwähnten Decoder 41, 42, 45, 46, 47, 49, 51 verbunden. Ferner ist ein weiterer Decoder 56 eingangsseitig mit dem Busleitungssystem 55 verbunden. Dieser Decoder steuert eine Anzeigeeinrichtung (Dis) 57, in der verschiedenste Anzeigen der Vorrichtung anzeigbar sind. Schließlich ist mit dem Busleitungssystem 55 die bereits erwähnte Schnittstellenschaltung 52 verbunden. Über eine weitere mit dem Busleitungssystem 55 verbundene Schnittstellen- Schaltung (IF) 58. ist schließlich eine Eingabeeinrichtung (In) 59 verbunden, über die verschiedenste Eingaben, beispielsweise über Tasten oder Wähleinrichtungen, eingebbar sind, um die Steuereinrichtung 53 m entsprechende Einstellungen zu bringen.The external bus line system 55 considered above is connected to the inputs of the various decoders 41, 42, 45, 46, 47, 49, 51 mentioned. Furthermore, a further decoder 56 is connected on the input side to the bus line system 55. This decoder controls a display device (Dis) 57 in which a wide variety of displays of the device can be displayed. Finally, the interface circuit 52 already mentioned is connected to the bus line system 55. Finally, an input device (In) 59 is connected via a further interface circuit (IF) 58 connected to the bus line system 55, by means of which a wide variety of inputs, for example, keys or dialing devices, can be input are to bring the control device 53 m corresponding settings.
Nachdem zuvor der Aufbau des m der Zeichnung dargestellten ersten Vorrichtungsabschnitts Chl erläutert worden ist, wird nunmehr der zweite Vorrichtungsabschnitt mit seinen beiden Teilen Ch2a und Ch2b erläutert. Die bereits oben erwähnte Aphereseeinrichtung 2 ist auf ihrer Unterseite mit einem Kegelgetriebe, umfassend die Kegelrader 26, 27, 28 und 29 mit der Antriebswelle 24 verbunden, die von der Antriebseinπch- tung 22 her antreibbar ist. Das Kegelradgetriebe ist dabei m einem bugelformigen Lagerteil 25 untergebracht, welches seinerseits mit einer Trennwand 60 zwischen den beiden Vorπch- tungsabschnittsteilen Ch2a und Ch2b verbunden ist. Auf der Oberseite weist der Vorπchtungsabschnittsteil Ch2a eineAfter the structure of the first device section Ch1 shown in the drawing has been explained, the second device section with its two parts Ch2a and Ch2b will now be explained. The apheresis device 2 already mentioned above is connected on its underside to a bevel gear, comprising the bevel gears 26, 27, 28 and 29, with the drive shaft 24, which can be driven by the drive device 22. The bevel gear is housed in a spherical bearing part 25, which in turn is connected to a partition 60 between the two section sections Ch2a and Ch2b. On the upper side, the device section Ch2a has one
Deckplatte 61 auf, durch die die verschiedenen Leitungen und Antriebsrohre, wie ersichtlich, hindurchgehen, um von entsprechenden Kupplungen bzw. Aufnahmen an der Unterseite des ersten Vorπchtungsteiles Chl aufgenommen zu werden.Cover plate 61, through which the various lines and drive tubes, as can be seen, pass in order to be received by corresponding couplings or receptacles on the underside of the first device part Ch1.
In dem unteren Teil Ch2b des zweiten Vorrichtungsabschnitts befindet sich ein Kapillarbett 8, das mit Antikörpern (im linken Teil durch quer liegende Y-Zeichen angedeutet) versehen ist, welche mit Antigenen von Leukozyten derart reagie- ren, daß diese aus den von der Aphereseeinrichtung 2 über die Leitungen 33, 3, 7 und 38 her zugefuhrten Blutfraktionen m dem Kapillarbett 8 festgehalten werden.In the lower part Ch2b of the second device section there is a capillary bed 8, which is provided with antibodies (indicated in the left part by transverse Y characters), which react with antigens of leukocytes in such a way that they originate from the apheresis device 2 Blood fractions supplied via lines 33, 3, 7 and 38 are held in capillary bed 8.
In dem unteren Teil Ch2b des zweiten Vorrichtungsabschnitts befindet sich noch eine Heizung 14, die im übrigen auch für den dritten Vorrichtungsabschnitt Ch3 wirksam ist, und es endet dort die mit der Cθ2~Quelle 13 verbundene Leitung 18 für die Einleitung von Cθ2"Gas. Ferner ist im unteren Teil des zweiten Vorrichtungsabschnitts noch eine Leitung 11 vorhan- den, über die aus dem dritten Vorrichtungsabschnitt Ch3 Flüssigkeiten, wie die physiologische Losung, abgeführt werden können, die in diesen Abschnitt eingeleitet worden sind. In dem untersten Vorrichtungsabschnitt Ch3 befindet sich schließlich eine Zeil-Erkennungseinrichtung, zu der im vorliegenden Fall eine Halbleitereinrichtung 10 gehört, die aus einzelnen Transistoren bzw. Feldeffekttransistoren aufgebaut sein kann, welche von einem Isolierträger 17 getragen sind. Mit den Basis- bzw. Gate-Elektroden der betreffenden Transistoren sind für die einzelnen transformierten Zellen relevante Antikörper gebunden, was durch kleine Häkchen im unte- ren Teil der Zeichnung angedeutet ist. Zusammen mit ihren übrigen Elektroden, wie Source- und Drain-Elektroden sind die betreffenden Transistoren mit einer Spannungsquelle verbunden und in solcher Grundschaltung angeordnet, daß eine Spannungsbzw. Potentialänderung an der jeweiligen Gate-Elektrode zu einer feststellbaren Spannungsänderung an der infrage kommenden Ausgangselektrode führt. Mit ihren Ausgangselektroden, beispielsweise mit ihren Drain-Elektroden sind die betreffenden Transistoren mit der Eingangsseite eines Multiplexers 62 verbunden, der mit seinem Steuereingang 63 an das Buslei- tungssystem 55 angeschlossen ist und über dieses Busleitungssystem von der Steuereinrichtung 53 erforderliche Steuersignale zur Einstellung zugeführt erhält. Mit seinem Signalausgang ist der Multiplexer 62 über einen Verstärker (A) 64 und einen nachfolgenden Analog-Digital-Wandler (ADC) 65 am Eingang einer Schnittstelleneinrichtung (IF) 66 angeschlossen, die ausgangsseitig ebenfalls an dem genannten Busleitungssystem 55 angeschlossen ist und über dieses von der Steuereinrichtung 53 abfragbar ist. Zur Sicherstellung dieser Verbindung dient dabei der zwischen ersten Verbindungsab- schnitt Chl und zweiten Verbindungsabschnitt Ch2a, Ch2b vorgesehene Steckverbinder 70, 71. Das erwähnte Busleitungssystem 55 verläuft dabei innerhalb des zweiten und des dritten Vorrichtungsabschnitts durch eine schützende Rohrleitung 67.In the lower part Ch2b of the second device section there is also a heater 14, which is also effective for the third device section Ch3, and there ends the line 18 connected to the CO 2 source 13 for the introduction of CO 2 "gas. Furthermore there is also a line 11 in the lower part of the second device section via which liquids, such as the physiological solution, which have been introduced into this section can be discharged from the third device section Ch3. Finally, in the lowest device section Ch3 there is a line detection device, to which in the present case a semiconductor device 10 belongs, which can be constructed from individual transistors or field effect transistors which are carried by an insulating support 17. Antibodies relevant for the individual transformed cells are bound to the base or gate electrodes of the transistors in question, which is indicated by small ticks in the lower part of the drawing. Together with their other electrodes, such as source and drain electrodes, the transistors in question are connected to a voltage source and arranged in such a basic circuit that a voltage or. Potential change at the respective gate electrode leads to a detectable voltage change at the output electrode in question. With their output electrodes, for example with their drain electrodes, the transistors in question are connected to the input side of a multiplexer 62, which is connected with its control input 63 to the bus line system 55 and receives necessary control signals for adjustment from the control device 53 via this bus line system. With its signal output, the multiplexer 62 is connected via an amplifier (A) 64 and a subsequent analog-digital converter (ADC) 65 to the input of an interface device (IF) 66, which is also connected on the output side to said bus line system 55 and via this the control device 53 can be queried. The connector 70, 71 provided between the first connection section Chl and the second connection section Ch2a, Ch2b serves to ensure this connection. The aforementioned bus line system 55 runs through a protective pipeline 67 within the second and third device sections.
Bei der in der zuvor betrachteten Zell-Erkennungseinrichtung vorgesehenen Halbleitereinrichtung werden im Falle des Anbin- dens bzw. Andockens von transformierten Zellen mit ihren Antigenen an den an den einzelnen Transistoren gebundenen zugehörigen Antikörpern wird eine Potentialveränderung bei den betreffenden Transistoren hervorgerufen, so daß diese über den Multiplexer, der als Auswahlschalter dient, und den nachgeschalteten Verstärker als zunächst analoges Signal erkennbar ist, welches nach der AD-Wandlung in dem Analog-Digital- Wandler 65 als digitales Signal in der Steuereinrichtung 53 auswertbar ist und in der Anzeigeeinrichtung 57 zur Lieferung einer entsprechenden Anzeige genutzt werden kann.In the case of the semiconductor device provided in the previously considered cell recognition device, Dens or docking of transformed cells with their antigens on the associated antibodies bound to the individual transistors causes a change in the potential of the transistors in question, so that this can be recognized via the multiplexer, which serves as a selection switch, and the downstream amplifier as an initially analog signal , which can be evaluated after the AD conversion in the analog-digital converter 65 as a digital signal in the control device 53 and can be used in the display device 57 to provide a corresponding display.
Vorstehend sind die drei Vorrichtungsabschnitte der Vorrichtung gemäß der Erfindung näher betrachtet worden. Dabei ist ausgeführt worden, daß diese Vorrichtungsabschnitt lösbar miteinander verbunden sind. Bezüglich der zweiten und dritten Vorrichtungsabschnitte Ch2a, Ch2b und Ch3 ist dies durch Schrauben 12 angedeutet, mit denen die beiden Vorrichtungsteile lösbar miteinander verbunden sind. Bezüglich des ersten Vorrichtungsabschnitts Chl und des zweiten Vorrichtungsab- Schnitts Ch2a, Ch2b ist dies in der Zeichnung durch Klemmverschlüsse angedeutet, zu denen mit dem Vorrichtungsabschnitt Chl verbundene Klemmbügel 68 und mit dem zweiten Vorrichtungsabschnitt Ch2a, Ch2b verbundene Klemmnasen 69 gehören. Durch Lösen der Klemmbügel 68 von den Klemmnasen 69 kann so- mit der die für wiederholt durchführbare Bestimmungen von transformierten Zellen dienenden wesentlichen Einrichtungen der Vorrichtung enthaltende Vorrichtungsabschnitt bzw. -teilen von den übrigen Vorrichtungsabschnitten bzw. -teilen abgenommen werden und nach Reinigung der Mehrwegeventile und der mit diesen verbundenen Leitungen, durch die im Zuge einer Anwendung der betreffenden Vorrichtung Blut hindurchgetreten ist, erneut verwendet werden.The three device sections of the device according to the invention have been examined in more detail above. It has been stated that these device sections are releasably connected to each other. With regard to the second and third device sections Ch2a, Ch2b and Ch3, this is indicated by screws 12 with which the two device parts are detachably connected to one another. With regard to the first device section Chl and the second device section Ch2a, Ch2b, this is indicated in the drawing by means of clamp closures, which include clamping brackets 68 connected to the device section Chl and clamping lugs 69 connected to the second device section Ch2a, Ch2b. By loosening the clamping bracket 68 from the clamping lugs 69, the device section or parts containing the essential devices of the device, which are used for repeated determinations of transformed cells, can be removed from the other device sections or parts and after cleaning the multi-way valves and the like with these connected lines, through which blood has passed in the course of an application of the device in question, can be used again.
Die anderen beiden Vorrichtungsabschnitte Ch2a, Ch2b und Ch3 sind im Prinzip wegzuwerfen, da sie für erneute Anwendungen der vorliegenden Vorrichtung nicht mehr einsetzbar sind. Sie können aber auch voneinander getrennt werden, wobei der drit- te Vorrichtungsabschnitt Ch3 hinsichtlich der auf ihm enthaltenen transformierten Zellen noch weiter untersucht werden kann. Dies ist insbesondere in dem Fall zweckmäßig, daß die Zeil-Erkennungseinrichtung auch über eine Zellkulturplatte verfügt, in der sich die transformierten Zellen vermehren konnten.The other two device sections Ch2a, Ch2b and Ch3 are in principle to be thrown away, since they can no longer be used for new uses of the present device. However, they can also be separated from one another, the third te device section Ch3 can be further examined with regard to the transformed cells contained on it. This is particularly useful in the case that the cell recognition device also has a cell culture plate in which the transformed cells were able to multiply.
Abschließend sei noch kurz die wesentliche Arbeitsweise des vorstehend erläuterten Ausführungsbeispiels der Vorrichtung gemäß der Erfindung betrachtet. Zunächst gelangt das zu untersuchende Blut über die Einlaßöffnung 20 und das Mehrwegeventil 1 in die Apheresevorrichtung 2. Wenn die Aphereseeinrichtung bzw. Glocke 2 vollständig mit Blut gefüllt ist, wird das Mehrwegeventil 1 von der bzw. zur Einlaßöffnung 20 hin versperrt. Die Aphereseeinrichtung wird dann mit beispielsweise 4800 min-1 in Drehung versetzt. Dadurch fließt dann zunächst Plasma, welches die leichteste Blutkomponente ist, durch die Leitungen 33 und 3 zum Mehrwegeventil 4 hin ab, das in diesem Fall zu dem Behälter 5 hin offen ist, so daß dort das Plasma gesammelt werden kann. Sofern weiter zen- trifugiert wird, treten weitere Fraktionen aus der Glocke aus und können im Behälter 5 gesammelt werden.Finally, the essential mode of operation of the exemplary embodiment of the device according to the invention explained above is briefly considered. First, the blood to be examined passes through the inlet opening 20 and the multi-way valve 1 into the apheresis device 2. When the apheresis device or bell 2 is completely filled with blood, the multi-way valve 1 is blocked from or to the inlet opening 20. The Aphereseeinrichtung is then rotated with, for example, 4800 min -1. As a result, plasma, which is the lightest blood component, then flows through lines 33 and 3 to multi-way valve 4, which in this case is open to container 5, so that the plasma can be collected there. If centrifugation continues, further fractions emerge from the bell and can be collected in container 5.
Am oberen kleinen Umfang der Aphereseeinrichtung 2 steigt der Buffy-Coat auf, der aufgrund seiner geringeren Lichtdurchlässigkeit nunmehr durch die optische Detektiereinrichtung 19 ermittelt wird, welche daraufhin ein von der Steuereinrichtung 53 auswertbares Signal abgibt. Die Steuereinrichtung 53 veranlaßt sodann, daß das Mehrwegeventil 4 von der Leitung 3 zur Leitung 7 hin geöffnet wird, so daß nunmehr unter Wirksamwerden des Ventils 36 und der Abgabe von Druckluft in die Leitung 34 der Buffy-Coat aus der Aphereseeinrichtung 2 durch die Leitungen 33, 3, 7 und 38 in das Kapillarbett 8 abgegeben werden kann. Wenn mittels der optischen Detektiereinrichtung 19 festgestellt ist, daß der gesamte Buffy-Coat aus der Aphereseeinrichtung 2 abgeführt ist, wird das Mehrwegeventil 4 wieder geschlossen. The buffy coat rises on the upper small circumference of the apheresis device 2 and is now determined by the optical detection device 19 due to its lower light transmission, which then emits a signal that can be evaluated by the control device 53. The control device 53 then causes the multi-way valve 4 to be opened from the line 3 to the line 7, so that now with the valve 36 taking effect and the delivery of compressed air into the line 34, the buffy coat from the apheresis device 2 through the lines 33 , 3, 7 and 38 can be dispensed into the capillary bed 8. When it is determined by means of the optical detection device 19 that the entire buffy coat has been removed from the apheresis device 2, the multi-way valve 4 is closed again.

Claims

Patentansprüche claims
1. Vorrichtung zur Bestimmung von im Blut eines Individuums ggf. enthaltenen transformierten Zellen nach dessen aphereti- scher Behandlung und ggf. anschließend erfolgender Kultivierung von dadurch gewonnenen, transformierte Zellen enthalten- den Blutfraktionen, mit nachfolgender Bestimmung bzw. Auswertung der detektierbaren transformierten Zellen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß in einem ersten Vorrichtungsabschnitt (Chl) die für wiederholt durchführbare Bestimmungen von transformierten Zellen dienenden wesentlichen Einrichtungen enthalten sind, daß in einem mit dem ersten Vorrichtungsabschnitt (Chl) lösbar verbundenen zweiten Vorrichtungsabschnitt (Ch2a, Ch2b) eine Aphereseeinrichtung (2) und eine dieser nachgeordnete Reinigungseinrichtung (8) untergebracht sind, in der aus den von der Aphereseeinrichtung (2) abgegebenen Blutfraktionen1. Device for determining transformed cells possibly contained in the blood of an individual after their apheretic treatment and, if appropriate, subsequent cultivation of blood fractions obtained therefrom, containing transformed cells, with subsequent determination or evaluation of the detectable transformed cells, characterized that in a first device section (Chl) the essential devices serving for repeated determinations of transformed cells are contained, that in a second device section (Chl) detachably connected to the first device section (Chla) an apheresis device (2) and one of these downstream cleaning device (8) are housed in the blood fractions discharged from the apheresis device (2)
Leukozyten eliminiert werden und von der im wesentlichen nur noch transformierte Zellen enthaltende Blutfraktionen abgebbar sind, und daß in einem mit dem zweiten Vorrichtungsabschnitt (Ch2a, Ch2b) lösbar verbundenen dritten Vorrichtungsabschnitt (Ch3) eine transformierte Zellen ggf. nach deren Kultivierung erkennende und auszuwertende gestattende Zell-Erkennungeinrich- tung (10) enthalten ist.Leukocytes are eliminated and from which blood fractions containing essentially only transformed cells can be released, and that in a third device section (Ch3) detachably connected to the second device section (Ch2a, Ch2b), a transformed cell can be recognized and evaluated, if necessary after its cultivation, and evaluated -Detection device (10) is included.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß die Aphereseeinrichtung (2) eine Zentrifuge (2) mit einem Durchflußrotor umfaßt.2. Device according to claim 1, so that the apheresis device (2) comprises a centrifuge (2) with a flow rotor.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e- k e n n z e i c h n e t, daß mit der Aphereseeinrichtung (2) eine optische Detektiereinrichtung (19) verbunden ist, welche im Betrieb der Aphereseeinrichtung (2) das Auftreten einer transformierte Zellen enthaltenden Blutfraktion in einem bestimmten Bereich der Aphereseeinrichtung (2) ermittelt und daraufhin ein auswertbares Signal abgibt.3. Apparatus according to claim 1 or 2, dadurchg e- indicates that an optical detection device (19) is connected to the apheresis device (2), which in the operation of the apheresis device (2) the occurrence of a blood fraction containing transformed cells is determined in a specific area of the apheresis device (2) and then emits an evaluable signal.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d a- d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die der Aphereseeinrichtung (2) nachgeordnete Reinigungseinrichtung (8) ein Kapillarbett enthält.4. Device according to one of claims 1 to 3, that the cleaning device (8) arranged downstream of the apheresis device (2) contains a capillary bed.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß das Kapillarbett (8) mit Antikörpern versehen ist, die mit Antigenen von Leukozyten derart reagieren, daß diese aus den von der Aphereseeinrichtung (2) her zugeführten Blutfraktionen in der Reinigungseinrichtung (8) festgehalten werden.5. The device according to claim 4, dadurchgeken nz eichnet that the capillary bed (8) is provided with antibodies that react with antigens of leukocytes in such a way that they are held in the cleaning device (8) from the blood fractions supplied by the apheresis device (2) become.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, d a d u r ch g e k e n n z e i c h n e t, daß der zweite und der dritte Vorrichtungsabschnitt (Ch2a, Ch2b; Ch3) mit einer Heizung (14), einem Befeuchter und/oder einer Cθ2~Quellle (13) versehen sind.6. Device according to one of claims 1 to 5, characterized in that the second and third device sections (Ch2a, Ch2b; Ch3) are provided with a heater (14), a humidifier and / or a CO 2 source (13) .
7. Vorrichtung nach einem der -Ansprüche 1 bis 6, d a d u r ch g e k e n n z e i c h n e t, daß die in dem dritten Vorrich- tungsabschnitt (Ch3) enthaltene Zell-Erkennungseinrichtung (10) eine Halbleitereinrichtung umfaßt, an der einzelne für die zu bestimmenden transformierten Zellen charakteristische Antikörper derart gebunden sind, daß eine Verbindung einer derartigen transformierten Zelle mit ihrem Antigen an einem solchen Antikörper ein detektierbares Signal in der betreffenden Halbleitereinrichtung hervorruft.7. Device according to one of the claims 1 to 6, characterized in that the cell recognition device (10) contained in the third device section (Ch3) comprises a semiconductor device on which individual antibodies characteristic of the transformed cells to be determined are such are bound that a connection of such a transformed cell with its antigen to such an antibody produces a detectable signal in the semiconductor device in question.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß die Halbleitereinrichtung aus einzelnen Transistoren, insbesondere Feldeffekttransistoren aufgebaut ist, an deren Basis- bzw. Gate-Elektroden die für die einzel- nen transformierten Zellen relevanten Antikörper gebunden sind.8. The device according to claim 7, characterized in that the semiconductor device is constructed from individual transistors, in particular field effect transistors, at the base or gate electrodes of which for the individual relevant antibodies are bound to transformed cells.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, d a d u r c h g e k e n - z e i c h n e t, daß einzelne Transistoren jeweils nur mit einem einzigen Typ von Antikörpern versehen sind.9. The device according to claim 8, d a d u r c h g e k e n - z e i c h n e t that individual transistors are each provided with only a single type of antibodies.
10. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, daß die Antikörper mit ihren Ver- bindungssteilen zu den genannten Transistoren mit Gold oder Silber kolloidal überzogen sind. 10. The device according to claim 8 or 9, so that the antibodies are colloidally coated with their connecting parts to the said transistors with gold or silver.
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