WO1998023290A1

WO1998023290A1 - Agent antiprurigineux

Info

Publication number: WO1998023290A1
Application number: PCT/JP1997/004267
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Nagase; Jun Utsumi; Takashi Endoh; Toshiaki Tanaka; Junzo Kamei; Kuniaki Kawamura
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 1998-06-04
Also published as: CN1291717C; CA2244256C; ES2285733T3; EP1310251A1; CN1530111A; PT897726E; NO983431L; EP1310255B1; DE69737592T2; DE69737592D1; NZ331001A; DE69732868D1; US6174891B1; ES2215158T3; DE69732868T2; EP1327444B1; AU738743B2; ES2236630T3; CN1180844C; JP3531170B2

Description

明細書 - 止痒剤技術分野

本発明は、各種の痒みを伴う疾患における痒みの治療に有用なオビオイド C受容体作動性化合物およびこれを含んでなる止痒剤に関する。背景技術

痒み（そう痒）は、皮膚特有の感覚で、炎症を伴う様々な皮膚疾患に多く見られるが、ある種の内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、痛風、甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏）や妊娠、寄生虫感染が原因となる場合や、ときには薬剤性や心因性で起きることもある。

庠みは主観的な感覚であるため数量的に客観的に評価することが難しく、痒みの発現メカニズムはまだ十分に解明されていない。

現在のところ、痒みを引き起こす刺激物質としては、ヒスタミン、サブスタンス、ブラジキニン、プロティナーゼ、プロスタグランジン、ォピオイドべプチドなどが知られている。痒みとしての知覚は、これらの痒み刺激物質が表皮一真皮境界部に存在する多刺激対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたィンパルスが脊髄視床路—視床—大脳皮質の順に達することで起こると考えられている（宮地良樹著、皮膚そう痒治療へのアプローチ、 P . 2 2、 1 9 9 6、先端医学社）。

痒みは患者本人にとっては非常に不快な症状であり、重度の場合には日常生活を営むのにも重大な障害となってくる。痒みの治療には、まず第一に皮膚炎や原因となる基礎疾患の治療が必要となるが、特に皮膚疾患の場合には、搔破によつてその症状が悪化するため、痒みそのものに対する治療も同時に行う必要がある。搔破は、それによつて皮瀹が傷つけられて皮膚のバリヤ一機能が障害されて、物理的刺激や化学的刺激に対する侵襲や細菌感染を受けやすくなるということで、皮虜炎の最大の増悪因子となる。また、皮膚表皮は薄く弱くなつてしまうため、神経が過敏となって、さらに痒みを感じやすくなり、その結果、また搔破を繰返すという悪循環に陥ることも多い。

たとえば、就寝中に痒みを感じて皮膚を搔く時間は、健常人では全睡眠時間の

0. 1 %に過ぎないものの、重症のアトピー性皮膚炎患者では平均 24 %にも達している。仮に 8時間睡眠とすると、約 2時間も皮膚を搔きむしっていることになり、この就寝中の搔破がアトピー性皮膚炎を増悪させ、アトピー皮疹形成の一因になっていることが明らかになつてきた（日経メディカル、 1 996年 7月 1 · 0日号、 p 1 3) 。

このように、特に強い痒みを伴う皮膚疾患においては、そう痒を治療すること自体がそのまま根本治療にもつながると考えられる。

そう痒が治療対象となる具体的な皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、奪麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋常性座瘡などが挙げられる。また、そう痒を伴う内臓疾患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠が特に問題となる。

このようなそう痒の治療には、内服剤として抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などが主に用いられ、また外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド外用剤、非ステロイド系抗消炎剤、カンフル、メントール、フエノール、サリチル酸、タール、クロ夕ミトン、カブサイシンなど保湿剤（尿素、ヒリレドイド、ワセリンなど）が用いられる。しかし内服剤の場合、作用発現までに時間のかかることや、中枢神経抑制作用（眠気、倦怠感）、消化器系に対する障害などの副作用が問題となっている。一方、外用剤の場合では、止痒効果が十分でないことや特にステロイド外用剤では長期使用における副腎機能低下やリバウンドなどの副作用が問題となっている。

オビオイドと痒みについては、ォピオイドが鎮痛作用を有する一方で痒みのケミカルメデイエ一夕—としても機能することが知られていた。 3—エンドルフィンゃエンケファリンのような内因性オビオイドぺプチドが痒みを起こすことが報告された（B. F j e l l e r Ac t a, D e rma t o-Ve n e r e o l . ， 6 1 (s u p p l . 97) ， 1 - 34, 1 98 1 ) のを始めとして、モルヒネやオビオイド化合物を硬膜外ゃ髄腔内に投与した場合も副作用として痒みが惹起されることが明らかとなった（ J . H. J a f f e a n d W. R. Ma r t i n, Go o dma n a n d G i 1 m a n s P h a rma c o l o g i c a 1 B a s i s o f Th e r a p u t i c s , Ma cm i 1 l a n, Ne w Yo r k, 1 985) 。その一方で、モルヒネの髄腔内投与によって惹起された痒みがモルヒネ拮抗薬であるナロキソンによって抑制されたこと（J. B e r n s t e i n e t a 1. , J . I n v e s t . D e r m a t o, 1. ， 78 , 82 - 83, 1 982 ) や肝障害の胆汁鬱血患者で内因性ォピオイドペプチドの上昇によって惹起された強い痒みが、オビオイド拮抗薬であるナルメフェンによつて抑制されたこと（J. R. Th o r n t o n a n d M. S. L o s ow s ky, B r. Me d. J . ， 297, 1 50 1— 1 504， 1988 ) も明らかとなり、統一的見解として、ォピオイド系作動薬は痒みを惹起する作用があり、逆にその拮抗薬には止痒作用があるとされた。また最近でも、アトピー性皮膚炎の子供の血清中の 3—ェンドルフィン濃度が健常児のそれより有意に高いことが見いだされ、オビオイド拮抗薬がアトピー性皮膚炎の痒みに有効であろうことが報告された（S. G e o r g a 1 a e t a 1. ， J. D e rma t o l . S c i . , _8 , 125 - 128, 1 994) 。

このように、従来よりォピオイド系作動薬は痒みを惹起し、その拮抗薬が止痒剤としての可能性があるとされてきた。しかし、ォピオイド系拮抗薬を止痒剤として応用することは現在までのところ実用化されていない。

本発明の目的は、上記の問題点を解決した止痒作用が極めて速くて強いォピオィド κ受容体作動薬およびこれを含んでなる止痒剤を提供することにある。発明の開示

本発明はオビオイド / 受容体作動性化合物およびこれを有効成分とする止痒剤である。図面の簡単な説明図 1は実施例 1 1の結果を示したものである。一発明を実施するための最良の形態

ォピオイド受容体には、 !1、 (5、および κ受容体の存在が知られており、それぞれを選択的に刺激する内因性オビオイドペプチドが既に発見されている。即ち、先に述べた ^および δ受容体作動薬として同定された —ェンドルフィンゃェンケフアリン、および/ c受容体作動性の内因性オビオイドペプチドとして同定されたダイノルフィンである。しかし、ダイノルフィン自体を含め、 κ受容体作動薬の痒みに対する作用は何ら明らかにされておらず、本発明によって初めて明らかにされた。

本発明でいう κ受容体作動薬はオビオイド / c受容体に作動性を示すものであればその化学構造的特異性にとらわれるものではないが、 μおよび δ受容体よりも κ受容体に高選択性であることが好ましい。より具体的には、ォピオイド / c受容体作動性を示すモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、中でも一般式（ I )

(I)

[式中、二は二重結合又は単結合を表し、 R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 6から 1 2のァリール、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4 から 7のァルケニル、ァリル、炭素数 1から 5のフラン一 2—ィルアルキルまたは炭素数 1から 5のチォフェン— 2 —ィルアルキルを表し、 R ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルキルまたは一 N R ⁹ R ^{i e}を表し、 R ⁹は水素または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ' °は水素、炭素数 1から 5のアルキルまたは一 C ( = 0 ) R ^{1 1}を表し、 R ^{1 1}は、水素、フエニルまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシまたは炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 Aは— X C ( = Y ) ―、 - X C ( = Υ ) Ζ 一、 — X—または一 X S 0 ₂— (ここで X、 Y、 Ζは各々独立して N R ⁴、 Sまたは〇を表し、 R ⁴は水素、炭素数 1から 5の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数 6から 1 2のァリールを表し、式中 R ⁴は同一または異なっていてもよい）を表し、 Bは原子価結合、炭素数 1から 1 4の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、トリフルォロメチルおよびフエノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、 2重結合および Zまたは 3重結合を 1から 3個含む炭素数 2から 1 4の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、トリフルォロメチルおよびフエノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、 1 から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチォエーテル結合、エーテル結合および Zもしくはァミノ結合を 1から 5個含む炭素数 1から 1 4の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素（ただしへテロ原子は直接 Aに結合することはなく、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、 R ⁵は水素または下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、 R ⁶は水素、 R ⁷は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、もしくは、 R ⁶と R ⁷は一緒になつて一〇一、 —C H ₂ _、一 S—を表し、 R ⁸は水素、炭素数 1から 5のアルキルまたは炭素数 1から 5のアルカノィルを表す。また、一般式（ I ) は（+ ) 体、（一）体、（土）体を含む] で表されるォピオイド c受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、または一般式（I I)

(Π)

[式中、二は二重結合又は単結合を表し、 R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のアルケニルまたはァリルを表し、 R ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシまたは炭素数 1から 5 のアルコキシを表し、 R ⁴は水素、炭素数 1から 5の直鎖もしくは分枝アルキルまたは炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 Aは炭素数 1から 6のアルキレン、一 C H = C H—、または— ョ C一を表し、 R ⁵は下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基 '（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、 R ⁶は炭素数 1から 5のアルキルまたはァリルであり、 X—はその薬理学的に許容される対イオン付加塩を表す。また、一般式（I I) は（+ ) 体、（一）体、（土）体を含む] で表されるォピオイド κ受容体作動性化合物であり、または一般式（I I I)

(III)

[式中、二は二重結合又は単結合を表し、 R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のアルケニルまたはァリルを表し、 R ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 .1から 5のアルカノィルォキシまたは炭素数 1から 5 のアルコキシを表し、 R ⁴は水素、炭素数 1から 5の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 Aは炭素数 1から 6のアルキレン、一 CH=CH—または— C≡C—を表し、 R ⁵は下記の基本骨格：

,0、

T:CH, O

I ~~ (CH₂), 1 = 0—5

(CH₂), ，'Y.(CH₂₎ m, n > 0

-T m + n < 5 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。また、一般式（III) は（+ ) 体、

(一）体、（土）体を含む] で表されるォピオイド / c受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。

モルヒナン誘導体以外の止痒用途に用いる物質としては一般式（IV)

(IV)

[式中、 Rは 2つの水素または—〇一 CH₂CH₂CH₂_—であり、 Xおよび Yは水素または塩素であり、 Zは〇または Sを表す。また、一般式（IV) は（+ ) 体、

(-) 体、（土）体を含む] で表されるオビオイド受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、または一般式（V)

[式中、 Xは水素、塩素またはトリフルォロメチルであり、 Yは水素または塩素であり、 Zは CH₂、一 OCH₂CH₂〇—または NC〇₂CH₃を表す。また、一式（V) は（+ ) 体、（一）体、（土）体を含む] で表されるオビオイド c受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、または一般式 (VI)

(VI)

[式中、 X， Yは水素または塩素であり、 Zは CH₂、〇または Sを表す。また、一般式（VI) は（+ ) 体、（―）体、（土）体を含む] で表されるォピオイド / 受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、または一般式（VII)

(VII)

[式中、 X， Yは水素または塩素を表す。また、一般式（VII) は（+ ) 体、（一）体、（土）体を含む] で表されるォピオイド κ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。これら κ受容体作動薬は一種のみならず数種を有効成分として使用され得る。

治療対象となる具体的なそう痒を伴う皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蓴麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋常性座瘡などが挙げられる。また、そう痒を伴う内臓疾患としては'、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠に起因するそう痒が特に対象として挙げられる。さらに、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴うで痒みにも適用し得る。本 κ受容体作動薬の一般式（ I ) に示す化合物中、 R¹としては炭素数 1から 5 のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のァルケニル、ァリル、炭素数 1から 5のフランー 2—ィル—アルキル、炭素 1から 5のチォフェン— 2—ィル—アルキルが好ましく、特にメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジル、フエネチル、フラン一 2—ィルーメチル、チォフェン一 2—ィルーメチルが好ましい。

R²としては、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ァセトキシ、メトキシ、メチル、ェチル、プロピル、ァミノ、ジメチルァミノ、ァセチルァミノ、ベンゾィルァミノが好ましく、さらに水素、ヒドロキシ、ニトロ、ァセトキシ、メトキシ、メヂル、ジメチルァミノ、特に水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましい。

R³としては、水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましく、特にヒド口キシ、ァセトキシ、メトキシが好ましい。

Αとしては、具体的には、一 NR⁴C ( =〇）一、一 NR⁴C (= S) 一、 -N R⁴C ( =〇）〇_、一 NR⁴C (=0) NR⁴—、 -NR⁴C (=S) NR⁴—、 - NR⁴C ( = 0) S -、 -OC ( = 0) -、 -OC (=〇） O -、 - S C (=0) 一、 — NR⁴—、 — O—、一 NR⁴S〇₂—、 — OS〇₂—が好ましく、特に— NR ⁴C (=〇）一、 -NR⁴C (= S) ―、 -NR⁴C (=〇） O—、 -NR⁴C (= O) NR⁴—、 -NR⁴C (=S) NR⁴—、一 N R ⁴. S〇 ₂—が好ましい。あるいは、 — XC ( = Y) 一（ここで、 Xは NR⁴、 S、または〇を表し、 Yは Oを表し、 R ⁴は水素または炭素数 1から 5のアルキルを表す）、一 XC (=Y) Ζ—、一 X—、または— XS0₂— （ここで、 Xは NR⁴を表し、 Yは Oまたは Sを表し、 Zは N R⁴または Oを表し、 R⁴は水素または炭素数 1から 5のアルキルを表す）、さらには— XC ( = Y) —または一 XC (=Y) Ζ - (ここで、 Xは NR⁴を表し、 Y は〇を表し、 Zは〇を表し、 R⁴は炭素数 1から 5のアルキルを表す）が好ましい。中でも— XC ( = Y) 一（ここで、 Xは NR⁴を表し、 Υは〇を表し、 R⁴は炭素数 1から 5のアルキルを表す）が好ましい。

R⁴としては、水素、炭素数 1から 5の直鎖または分枝アルキルが好ましく、特に炭素 1から 5の直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、ェチル、プロピル、プチル、イソブチルが好ましい。

Bとしては、一 (CH₂) n— （n = 0〜 1 0) 、一（CH₂) n— C (=0) - (n= l〜4) 、 — CH=CH— (CH₂) n - (n = 0〜4) 、 — C三 C一 (CH₂) n - (n=0〜4) 、 —CH₂_0—、 —CH₂— S -、一 (CH₂) 2 - O— CH₂—、一 CH=CH— CH=CH— (CH₂) n - (n = 0〜4) が好ましく、特に一（CH₂) n - (n= l〜3) 、 —CH=CH— (CH₂) n— (n = 0〜4) 、一 C≡C一 (CH₂) n - (n=0〜4) 、一CH₂— 0_、 - CH ₂— S—が好適な例として挙げられる。中でも炭素数 1から 3の直鎖アルキレン、 — CH-CH―、一 Cョ C―、一 CH₂0—、または一 CH₂S—がさらに好ましい。特に一 CH=CH—または一 C三 C一が好ましい。（もちろん、これら好ましい例には上述の各種置換基による置換、置き換えがあるものも含まれる。） R⁵としては、水素または下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、また上記 R ⁵ の中でも水素、フエニル、チェニル、フラエル（ただしこれら有機基は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、ィソチオシアナ卜、トリフル.ォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好まし'い。より具体的な例としては水素、フエニル、 2—メチルフエニル、 3—メチルフェニル、 4—メチルフエニル、 3， 4—ジメチルフエニル、 3， 5—ジメルフエニル、 2—メトキシフエ二ル、 3—メトキシフエ二ル、 4 —メトキシフエ二ル、 3， 4—ジメトキシフエ二ル、 3—ヒドロキシフエニル、 4ーヒドロキシフエ二ル、 3， 4 —ジヒドロキシフエニル、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4 一フルオロフェニル、 3， 4ージフルオロフェニル、パーフルオロフェニル、 2 —クロ口フエニル、 3 —クロ口フエニル、 4—クロ口フエニル、 2， 4 —ジクロ口フエニル、 3， 4 —ジクロロフエニル、 2， 4， 5 —トリクロ口フエニル、 2 , 4 , 6 —トリクロ口フエニル、 2 —ブロモフエニル、 3 —ブロモフエニル、 4 一ブロモフエニル、 2—二トロフエニル、 3—二トロフエニル、 4—-二トロフエニル、 2—ァミノフエニル、 3—ァミノフエ二ル、 4—ァミノフエニル、 2 —トリフルォロメチルフエニル、 3 —トリフルォロメチルフエニル、 4—トリフルォロメチルフエニル、 2 —トリフルォロメトキシフエニル、 3 —トリフルォロメトキシフエ二ル、 4 一トリフルォロメトキシフエ二ル、 3， 4ーメチレンジォキシフエニル、 2—フラニル、 3—フラニル、 2 —チェニル、 3 —チェニル、シクロペンチル、シクロへキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。

R ⁶、 R ⁷としては、一緒になつて—〇—、 —C H ₂—、 —S—が好ましく、特に一緒になつて一 O—が好ましい。

R ⁸としては、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルカノィルが好ましく、中でも水素、メチル、ェチル、プロピルが好適な例として挙げられ、特に水素が好ましい。

これら一般式（ I ) に示す/ 受容体作動薬は、日本特許第 2 5 2 5 5 5 2号に示される方法に従って製造することができる。

また、一般式（I I ) に示す化合物は、モルヒナン系の新規な 4級アンモニゥム塩誘導体で、ォピオイド κ受容体作動薬である。式中、 R 'としては炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4 .ら 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のァルケニル、ァリルが好ましく、特にメチル、ェチル、プロピル、プチル，イソプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロへキセニルメチル、ベンジル、フエネチル、トランス

— 2—ブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、ァリルが好ましい。さらに好適にはメチル、ェチル、プロピル，ブチル、イソプチル，シクロプロピルメチル、ベンジル、フエネチル、ァリルである。

R ²としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、ァセトキシ、メトキシ、メチル、ェチル、プロピルが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましい。

R ³としては水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましい。

R ⁴としては、水素、炭素数 1から 5の直鎖または分岐アルキル、炭素数 6から 1 2のァリールが好ましく、特に炭素数 1から 5の直鎖または分岐アルキル、中でもメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチルが好ましい。

Aとしては、炭素数 1から 6のアルキレン、一 C H = C H―、 — C≡C一が好ましく、中でも一 C H = C H—、一 C≡C—が好ましい。

R ⁵としては、下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換さていてもよい）が好ましく、特にフエニル、 2—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4—クロ口フエニル、 3， 4ージクロ口フエニル、 2—フルオロフェニル、 3 —フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 3 , 4 —ジフルオロフェニル、 2 —ブロモフエニル、 3—ブロモフエニル、 4 一ブロモフエニル、 2—ニトロフエニル、 3—二トロフエニル、 4—ニトロフエ二ル、 2 —トリフルォロメチルフエニル、 3 —トリフルォロメチルフエニル、 4 一トリフルォロメチルフエニル、 2 —トリフルォロメトキシフエ二ル、 3 —トリフルォロメトキシフエ二ル、 4 _トリフルォロメトキシフエニル、 2 —メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4—メチルフエニル、 3， 4ージメチルフエニル、 2—メトキシフエ二ル、 3—メトキシフエ二ル、 4—メトキシフエニル、 3， 4 ージメトキシフエニル、 2—ヒドロキシフエニル、 3—ヒドロキシフエニル、 4 ーヒドロキシフエニル、 3 , 4—ジヒドロキシフエニル、 3—フラニル、 2—フラニル、 3—チェニル、 2—チェニル、シクロペンチル、シクロへキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。

R ⁶としては、炭素数 1から 5のアルキル、ァリルが好ましく、特にメチルが好ま' しい。

薬理学的に.好ましい対イオン付加塩 X—としては、ヨウ化物イオン、臭素化物ィオン、塩素化物イオン、メタンスルホナ一ト等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。

一般式（Π ) の化合物の具体例を表 1に示す。なお、一般式（Π ) の化合物は ( + )体、（一）体、（土）体を包含する。

91

06 86 OAV

L9ZP0IL6d£llDd 1の続き

続

不兀さ

6 1

厶 9ひ 0/厶 6df/I3d 06 Z/86 OAV 0 I

06Ζ£Ζ/86 OAV

L9ZP0IL6i£llDd —お

O

^ ΐ ¾

L9Z 0/L6d£ll3d 06 Z/86 OAV ε ι

^^ ΐ ¾

ム 9ひ 0 6dr/JL d 06 Z/86 OAV

i

L9ZP0/L6d£IL3d Q6Z£im OAS. S I

L9ZP0/L6d£/lDi 06Z£Z/86 OAV

06 86 OAV 厶 9ひ 0/厶 6dfA13J 表 iの続き

本発明の一般式（II) の化合物は、具体的には以下の方法によって得ることができる。一一般的にはチャート 1に示すように、一般式（VIII) (R'、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵および Aは一般式（II) の定義に同じ）で表される 1 7位 3級ァミンをハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸エステルなどのアルキル化剤で 4級アンモニゥム塩化することにより得ることができる。

【チャート 1

(vm) (II)

R⁶Xは、ハロゲン化アルキルを表し、 CH₃S0₃R⁶は、メタンスルホン酸アルキルを表す。このアルキル化に用いる一般式（VIII) の 17位 3級ァミン体は、日本特許第 2525552号に示される方法に従って製造することができる。

一般式（VIII) の 1 7位 3級ァミンを 4級アンモニゥム塩に転化するのに使用できるアルキル化剤は多数存在する。ヨウ化メチル、ヨウ化工チル、ヨウ化プロピル、ヨウ化プチル、ヨウ化ァリル、メタンスルホン酸メチル、ジメチル硫酸は比較的、迅速に反応して 4級アンモニゥム塩を生成するので便利である。しかしながら、その他のアルキル化剤、例えば臭化メチル、臭化工チル、臭化プロピル、臭化プチル、臭化ァリル、塩化メチル、塩化工チル、塩化プロピル、塩化ブチルおよび塩化ァリルなどを用いてもよい。溶媒としては、メチレンクロリド、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、第 3ブ夕ノールまたはァセトンを単独あるいは混合して反応媒質として用いてよい。反応温度は、 0 〜溶媒の沸点、より好ましくは室温〜溶媒の沸点の温度で、 1日間〜 14日間、より好ましくは 1日間〜 10日間.、封管あるいは常圧で行う。前記アルキル化剤は 3級ァミン 1当量に対し 1当量の割合で用いてもよく、あるいは例えば 0. 1当量〜 5. 0当量過剰あるいはそれ以上の過剰のアルキル化剤を用いてもよい。また，塩基として、炭酸水素力リウム、炭酸水素ナトリウム，炭酸力リゥム、炭酸ナトリウムを

3級ァミン 1当量に対して 1当量の割合で用いてもよく、あるいは例えば 0. 1当量〜 5. 0当量過剰あるいはそれ以上の過剰の塩基を用いてもよい。

また、一般式（III) に示す化合物は、新規なモルヒナン 17位 N—才キシド誘導体で、ォピオイド κ受容体作動薬である。式中、 R¹としては炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 4から 7のァルケニル、ァリルが好ましく、特にメチル、ェチル、プロピル、プチル、イソプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロべンテニルメチル、シクロへキセニルメチル、ベンジル、フエネチル、トランス一 2—ブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、ァリルが好ましい。さらに好適にはメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソプチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フエネチル、ァリルが挙げられる。 '

R²としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、ァセトキシ、メ卜キシ、メチル、ェチル、プロピルが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましい。

R ³としては水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましい。

R⁴としては、水素、炭素数 1から 5の直鎖または分岐アルキル、フエ二ルが好ましく、特に炭素数 1から 5の直鎖または分岐アルキル、中でもメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチルが好ましい。

Aとしては、炭素数 1から 6のアルキレン、一 CH==CH—、 C≡ C—が好ましく、中でも一 CH=CH—、一 C≡C一が好ましい。

R ⁵としては、下記の基本骨格：

T: CH, 0

(CH₂), = 0—5

I (CH'₂)_m'、メ CH₂)_n m,n>0

— T ヽ丁, m+n<5 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、特にフエニル、 2—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4—クロ口フエニル、 3， 4—ジクロロフエ二ル、 2 —フルオロフェニル、 3 —フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 3， 4—ジフルオロフェニル、 2—ブロモフエニル、 3 —ブロモフエニル、 4ーブロモフエニル、 2—二トロフエニル、 3—二トロフエニル、 4—ニトロフエニル、

2 —トリフルォロメチルフエニル、 3 —トリフルォロメチルフエニル、 4—トリフルォロメチルフエニル、 2 _トリフルォロメトキシフエニル、 3 —トリフルォロメ卜キシフエニル、 4—トリフルォロメトキシフエニル、 2 —メチルフエニル、

3—メチルフエニル、 4—メチルフエニル、 2—メトキシフエニル、 3—メトキシフエ二ル、 4—メ卜キシフエニル、 2—フラニル、 3—フラニル、シクロペンチル、シクロへキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。一般式（I I I ) の化合物の具体例を表 2に示す。なお、一般式（I I I ) の化合物は（+ )体、（―）体、（土）体を包含する。

≠23

OAV 9囊，¾7リ d卜

卜蒙 OAV

寸開 ¾i

OpjOpppppp!O o o !Op p p

つ ~ r

§§

:0

zfGWG

He H〇- .. VP tapリ v蒙 fcllDd OAV

I \

L9ZfOIL6d£l∑Dd 06 /86 OAV

表 2の続き

本発明の一般式（III) で示される化合物は具体的には以下の方法で得ることができる。

一般的にはチャート 2に示すように、一般式（IX) ( R '、 R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵および Aは一般式（I I I) の定義に同じ）で表される 1 7位 3級ァミンを、 fli-クロロ過安息香酸、過蟻酸、過酢酸、過安息香酸、トリフルォロ過酢酸、過マレイン酸および過フ夕ル酸などの有機過酸で酸化することにより得ることができるがこれらに限られるものではない。

【チャート 2】

(III)

(IX) この酸化に用いる 1 7位 3級ァミン体（IX) は、日本特許第 2 5 2 5 5 5 2号に示される方法に従って製造することができる。 1 7位 3級ァミン体（IX) を 3 級ァミン N—ォキシド体（Π Ι) に転化するのに使用できる酸化剤は多数存在する, m-クロ口過安息香酸は一般的に迅速に反応して N—ォキシドを生成するので便利である。しかしながら、その他の有機過酸、例えば過蟻酸、過酢酸、過安息香酸、トリフルォロ過酢酸、.過マレイン酸および過フタール酸などを用いてもよい。あるいはまた、 3級ァミンを酸、例えば蟻酸、酢酸またはトリフルォロ酢酸に溶解し、そして 3 %〜 5 0 %濃度、好ましくは 3 0 % ~ 5 0 %濃度の水性過酸化水素を添加することにより酸化剤を反応系内で生成させてもよい。溶媒としては、ハロゲン系溶媒、例えばメチレンクロリド、クロ口ホルム、または 1 , 2—ジクロ口ェタン、あるいは芳香族系溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン、あるいはェ一テル系溶媒、例えばジェチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、あるいはアルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、または第 3ブ夕ノールを反応媒質として用いてよく、あるいは、酸化剤を反応系内で生成させる場合には、その酸を所望に .り反応媒質として用いてもよい。

前述の如き有機過酸を用いる代わりに、過酸化水素などの過酸化物を用いてもよい。水性過酸化水素を単独で 3 %〜 5 0 %の濃度で用いてもよく、あるいは、それを前掲の例の如き溶媒中で用いてもよい。使用し得るその他の酸化剤には、オゾン、第 3プチルヒドロペルォキシド、およびクメンヒドロペルォキシドが含まれる。

一般に、酸化剤は 0°C〜溶媒の沸点、より特定的には室温〜溶媒の沸点の温度で、数分〜 3日間、より特定的には 1時間〜 2 4時間用いられる。前記過酸化物は 3級ァミン 1当量に対し過酸化物 1当量の割合で用いてもよく、あるいは例えば 1 0 %〜 1 0 0 %過剰あるいはそれ以上の過剰の過酸化物を用いてもよい。反- 応終了時に過剰の過酸化物が存在している場合 (ヨウ素 ·殿粉紙により極めて容易に検出される）には、無機還元剤例えば重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウム、金属触媒例えば炭素またはアルミナに担持した 5 %白金またはパラジム、または有機還元剤、例えばジメチルスルフイドを添加することにより処理することができる。

3級アミンォキシドの製造に使用できるその他の酸化剤としては、溶媒（例えばクロ口ホルム、メチレンクロリド、フレオンまたはメタノール）中のオゾン、シリ力ゲルに吸着したオゾン、および所望により触媒例えばバナジゥム化合物の存在下でのヒドロペルォキシド、例えば第 3プチルヒドロペルォキシドが挙げられる。

コストが重要となる場合、例えば工業規模で製造する場合、好ましい反応剤は第 3ブ夕ノールを溶媒とする 3 0 %〜 5 0 %水性過酸化水素である。例えば数 kg のモルヒナン誘導体（一般式（IX) ) は、それを沸縢第 3ブ夕ノール中の 5 0 % 水性過酸化水素と 2. 5時間反応させることによりモルヒナンー N—ォキシド誘導体（一般式（III) ) に酸化することができる。

また、本/ ί受容体作動薬の一般式（IV) に示す化合物の中では、トランス— 2 — ( 3， 4—ジクロロフエニル）一 Ν—メチル一 Ν— [2 - ( 1一ピロリジニル）シクロへキシル] ァセ夕ミド、トランス—Ν—メチルー Ν— [2— （1 一ピロリジニル）シクロへキシル] ベンゾ [b] チォフェン一 4—ァセ夕ミド、（5 /3， 7 /3， 8 α) — 3， 4—ジクロロー Ν—メチル一Ν— [7— （ 1—ピロリジニル） — 1 —ォキサスピロ [4, 5] デク— 8—ィル] ベンゼンァセ夕ミド、（5 /3， 7 β , 8 a) —N—メチル— N— [ 7 - ( 1 一ピロリジニル） — 1 —ォキサスピ口 [4， 5 ] デク一 8—ィル] ベンゾ [b] フラン一 4ーァセタミド、（5 /3， — 7 /3， 8 ) — N—メチルー N— [ 7— （ 1 —ピロリジニル）一 1 —ォキサスピ口 [4, 5 ] デクー 8—ィル] ベンゼンァセ夕ミドが好ましい。これら一般式

(IV) に示す κ受容体作動薬は、 J . S z mu s z k o v i c z e t a 1. , J . Me d. C h em. , 2 5 , 1 1 2 5 ( 1 9 8 2 ) 、 D. C. Ho r we 1

1 e t a l . , U. S. P a t e n t Ap p l . 5 5 8 7 3 7 ( 1 9 8 3) , J . S z mu s z k o v i c z e t a 1 . ， E u r . P a t e n t A p p に E P 1 2 6 6 1 2 ( 1 9 8 4) 、 P. R. H a l f p e n n y, D. C. H o r we 1 1 e t a l . , J . Me d. C h em. , 3 3 , 2 8 6 ( 1 9 9 0) に示される方法に従って製造することができる。 - 本 κ受容体作動薬の一般式（V) に示す化合物の中では、メチル 4一 [ (3， 4—ジクロロフエニル）ァセチル] _ 3— [ ( 1 —ピロリジニル）メチル] 一 1 —ピペラジンカルボキシレ一卜、 1 — [ (4—トリフルォロメチルフエニル）ァセチル] _ 2— [ ( 1 一ピロリジニル）メチル] ピぺリジン、 1— [ ( 3, 4 - ジクロロフエニル）ァセチル] 一 2— [ ( 1 —ビロリジニル）メチル] ピベリジン、 1一 [ (3， 4—ジクロロフエニル）ァセチル] — 4, 4一エチレンジォキシ— 2— [ ( 1—ピロリジニル）メチル] ピぺリジンが好ましい。これら一般式

(V) に示す κ受容体作動薬は A. N a y 1 o r e t a 1. , J . M e d. C h em. , 3 6 , 2 0 7 5 ( 1 9 9 3) 、 V. V e c c h i e t t i e t a

1 - , J . M e d. C h em. , 3 4, 3 9 7 ( 1 9 9 1 ) 、 i b i d. E u r . P a t e n t A p l . E P 2 3 2 , 6 1 2 ( 1 9 8 7) , E P 2 6 0, 04 1 ( 1 9 8 8) ， E P 2 7 5 , 6 9 6 ( 1 9 8 8) 、 D. I . C. S c o e s e t a l . , J . Me d. C h em. , 3 5 , 4 9 0 ( 1 9 9 2) に示される方法に従って製造することができる。

本 κ受容体作動薬の一般式（VI) に示す化合物の中では、 3— ( 1—ピロリジニルメチル） — 4— [ 5, 6—ジクロロ— 1 一インダン力ルポニル] ーテトラヒドロ— 1 , 4一チアジンが好ましい。これら一般式（VI) に示す/ c受容体作動薬は、 WO 9 4/ 0 5 64 6に示される方法に従って製造することができる。本 κ受容体作動薬の一般式（VII) に示す化合物の中では、 2 - （3 , 4—ジクロロフエニル） — N—メチル一 N— [1—フエ二ルー 2— (1—ピロリジニル）ェチル] ァセ夕ミドが好ましい。これら一般式（VII) に示す/ c受容体作動薬は、 J . J . B a r l ow e t a l . , J. Me d. Ch em. , 34 , 3 14 9 ( 199 1) に示される方法に従って製造することができる。

上記/ 受容体作動薬の中で、一般式（ I) 、（III) 、 (IV) 、 (V) 、（VI)および（VII) で表される物質に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、 -' 酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。

これら c受容体作動薬は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。

経口剤として錠剤やカプセル剤も用いるが、皮膚疾患治療用としては外用剤が好ましい。外用剤としては、油脂（好ましくは植物油、動物油、臘、脂肪酸、脂肪アルコール、鉱油、テレビン油、ワセリン等）、溶媒（好ましくは水、ェ夕ノ —ル、グリセリン、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、エーテル等）、保存剤（好ましくはパラォキシ安息香酸エステル、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、ベンザルコニゥム、ベンゼトニゥム、プロピレングリコール、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、エタノール等）、安定剤（好ましくはトコフエロール、ブチルヒドロキシァニソ—ル、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩、ェデト酸ニナトリウム等）、陰イオン性界面活性剤（好ましくはカリ石鹾、薬用石鹼、ゥンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥム、モノステアリン酸アルミニウム、リノール酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等）、非イオン性界面活性剤（好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ソルビ夕ン脂肪酸部分エステル類、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、マクロゴール類、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン 1 6 0ポリオキシプロピレン 3 0グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸部分エステル類等）、陽イオン性界面活性剤（好ましくは塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化セチルピリジニゥム等）、粉末類（好ましくは酸化亜鉛、亜鉛華デンプン、カオリン、次硝酸ビスマス、酸化チタン、二酸化チタン、ィォゥ、無水ケィ酸、タルク等）、保存剤（好ましくはパラォキシ安息香酸エステル、ソルビン酸、 p —クロ口— m—キ. シレノール、 I r g a s a n , へキサクロ口フェン等）、乳化剤（好ましくはァラビアゴム末、トラガント末、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース等）、湿潤剤（好ましくはグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール、ソルビトール、ポリピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、キチン誘導体、尿素、アミノ酸、糖アミノ酸等）を混合してベースとし、軟膏剤、クリーム剤、湿布剤、塗布剤、貼付剤等を調製するほか、外用液剤として用いることもできる。また、眼科用途としては点眼剤としても調製し得る。医薬組成物中の/ ί受容体作動薬の含量は特に限定されないが、経口剤では 1服用あたり通常 0 . 1 g〜 1 0 0 0 m g、外用剤では 1回塗布あたり通常 0 . 0 0 1 n g Zm ²〜 1 O m g Zm²となるように調製される。

【実施例】

以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。ただし、下記実施例は例示のためにのみ記載するものであり、いかなる意味においてもこれに限定されない。

実施例 1 ,

1 7 —シクロプロピルメチル一 3 , 1 4 /3—ジヒドロキシー 4 , 5 ひ一ェポキシ一 1 7 —メチル一 6 /3 — ，' (N—メチルートランス一 3— ( 3 —フリル）ァクリルアミド）モルヒナニゥム · ヨウ化物塩丄

1

1 7—シクロプロピルメチル一 3, 14 /3—ジヒドロキシ一 4, 5ひ —ェポキシ― ら β — (Ν—メチル- トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド）モルヒナン 2.0699g (4.3 m m o 1)、酢酸ェチル 60ml、メタノール 6ml、ヨウ化メチル 1.3 mlを封管容器に加え、 100 ，封管下 4日間撹拌した。反応溶液にメタノール 60mlを加え、析出した固体を溶解後、濃縮し、得られた残渣に蒸留水 400m 1を加えた。この水溶液をクロ口ホルム（100ralX7) で洗浄後、水層を濃縮し得られた残渣を酢酸ェチルーメタノ一ルで再結晶し，得られた結晶を蒸留水 500mlで溶解した。この水溶液をクロ口ホルム（100mlX3) で洗浄後、水層を濃縮し得られた残渣をメタノールで 3 回の再結晶をおこない、表題の化合物 102mgが得られた。 mp 202.40-207.9で (分解)

NMR (500MHz, DMS0-d6)

δ 0.38(1H, m), 0.60 (1Η, m), 0.70 (1H, m), 0.78 (1H, m), I.23 (1.4H, m), 1.32 (0.6H, m), 1.40-1.62 (2H , m), 1.73(1H, m), 1.97-2.22 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 2.87(1.8H, s), 3.02-3.20 (1H, m), 3.10(1.2H, s), 3.22-3.35 (1H, m), 3.44-3.70 (1.6H, m), 3.58 (3H, s), 3.85 (2H, m), 4.18(0.4H, m), 4.80(0.6H, d, J=7.8 Hz), 4.88(0.4H, d, J=8.3Hz), 5.86(0.4H, br s), 5.93(0.6H, br s), 6.36(0.6H, d, J = 15.6Hz), 6.63(0.6H, s), 6.71 (1H, s), 6.77(0.4H, d, J=8.3Hz), 6.84(0.6H, d, J=7.8Hz), 6.89 (0.4H, d, J = 15.1Hz), 6.99(0.4H, s), 7.23(0.6H, d, J = 15.6Hz), 7.36(0.4H , d, J = 15.1Hz), 7.66(0.6H, s), 7.72(0.4H, s), 7.92(0.6H, s), 8.03 (0.4H, s), 9.33(0.4H, s), 9.72(0.6H, s).

IR (KBr)

レ 3460, 1649, 1595, 1454, 1410, 1321, 1158, 1139, 596 cm"¹.

5 l Mass (FAB)

m/z 491 (M+H)⁺.

元素分析値 C₂₉H₃₅N₂〇_S I , · 0.5H₂0として

計算値： C, 55.51; H, 5.78; N, 4.46; I , 20.22.

実測値： C, 55.50; H, 5.86; N, 4.45; I , 20.23. 実施例 2

1 7—シクロプロピルメチルー 3， 1 4 |3—ジヒドロキシ一 4， 5 一ェポキシ一 1 7—メチル— 6 β— (Ν—メチルー 3—メトキシシンナムァミド）モルヒナニゥム · ヨウ化物塩 2

1 7—シクロプロピルメチル— 3， 14 3—ジヒドロキシー 4, 5 α—ェポキシ一 6 /3— (Ν—メチル— 3—メトキシシンナムアミド）モルヒナン 2.0014g (3. 9mmol),テトラヒドロフラン 40ml、ヨウ化メチル 1.3mlを封管容器に加え、 100 、封管下 8日間撹拌した。反応溶液にメタノール 60mlを加え、析出した固体を溶解後 > 濃縮し、得られた残渣をクロ口ホルム-メタノール混合液 120mlで溶解し、蒸留水 20 0ml X 3で抽出した。水層を濃縮し得られた残渣をメタノール -蒸留水で 4回の再結晶をおこない、表題の化合物 295mgが得られた。即 176.0-183.0 °C (分解）

NMR (600MHz, DMSO- d6)

(5 0.37 (1H, m), 0.60 (1H, m), 0.70 (1H, m), 0.77(1H, m), 1.23(1.4H, m), 1.35(0.6H, m), 1.43-1.63 (2H, m), 1.74(1H, m), 2.02-2.22 (1H, m), 2.62(1H , m), 2.75 (1H, m), 2.8¾-2.96 (1H, m), 2.90(1.8H, s), 3.04-3.19(1H, m), 3. 15(1.2H, s), 3.23-3.35 (1H, m), 3.50(0.6H, s), 3.53(0.4H, s), 3.59 (3H, s), 3.68(0.6H, m), 3.78(1.8H, s), 3.80(1.2H, s), 3.85 (2H, m), 4.21 (0.4H, m), 4.82(0.6H, d, 7.9Hz), 4.89(0.4H, d, J = 8.2Hz), 5.87(0.4H, br s), 5.94 (0.6H, br s), 6.63(0.6H, d, J = 15.0Hz), 6.72(0.8H, s), 6.76(0.6H, d, J = 8.2Hz), 6.81 (0.6H, d, 8.2Hz), 6.92(0.6H, dd, J=8.2 and 2. 1Hz), 6.96(0. 4H, dd, J=8.2 and 2. 1Hz), 7.00(0.6H, m), 7.09(0.6H, d, J=7.6Hz), 7. 17(0. 4H， d, J = 15.3Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.33(0.4H, t, J = 7.9Hz), 7.42(0.4H, d, J = 15.3Hz), 9.35(0.4H, s), 9.63(0.6H, s).

IR (KBr)

レ 3410, 1642, 1595, 1491, 1460, 1410, 1321, 1274, 857, 793 cm—¹.

Mass (FAB)

m/z 531 (M+H) ⁺ .

元素分析値 C₃₂H₃₉N₂〇₅ · I , · 0.3H₂0として

計算値： C, 57.89; H, 6.01； N, 4.22; I , 19. 11.

実測値： C, 57.80; H, 5.86; N, 4.22; I , 19. 14. 実施例 3

1 7—シクロプロピルメチル一 4， 5 α—エポキシ一 3， 1 4 |3—ジヒドロキシー 6 /3— [Ν—メチル—トランス— 3— （3—フリル）アクリルアミド] モルヒナン一 Ν—ォキシド

1 7—シクロプロピルメチルー 4， 5 ひ一エポキシ一 3， 1 4 3—ジヒドロキシー 6 β— [Ν—メチル一トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド] モルヒナン 600mg(l.26minol)をテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、この溶液に (TCにて m-クロ口安息香酸 348mgをテトラヒドロフラン 8mlに溶解した溶液を 1 5分間かけて少量ずつ滴下した。滴下終了後、この反応溶液を室温で約 1時間 3 0分撹拌した後、クロ口ホルム/メタノール =(4:1)混合液を加え、反応溶液中に析出した固体を溶解した。この溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー

[塩基性アルミナ 20g:クロ口ホルム/メタノール（10:0—10:1) ] で精製後、酢酸ェチルーメタノールで再結晶し、表題の化合物 473mg (収率： 76%) が得られた。 mp 238-239.8 °C (分解）

NMR (600MHz, CDCh)

δ 0.38(1Η, m), 0.45 (1Η, m), 0.76 (2H, m), 1.34(1H, m), 1.46(1H, m), 1. 61 (2H, m), 1.76(1H, m), 2.25(0.2H, m), 2.42(0.8H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 3.05(2.4H, s), 3.06-3.22 (4.6H, m), 3.41 (2H, m), 3.72 (0.8H, m), 3.79 (1H, m), 4.58(0.2H, m), 4.67(0.8H, d, J = 7.0Hz), 4.75(0.2H, d, J = 7.0Hz), 6." 3

5(0.8H, d, J = 15.3Hz), 6.59(0.2H, d, J-8.2Hz), 6.61 (0.2H, d, J = 15.3Hz), 6.

64(0.8H, d, J=8.2Hz), 6.68(0.8H, s), 6.83(0.2H, d, J-8.2Hz), 6.91(0.8 H, d, J=8.2Hz), 7.32(0.8H, d, J = 15.3Hz), 7.33 (1H, s), 7.38(0.8H, s), 7. 43

(0.2H, s), 7.55(0.2H, d, J = 15.3Hz), 7.62(0.2H, s), 9.49 (1H, br s), 12. 12

(1H, br s).

IR ( Br)

v 3420, 1653, 1605, 1504, 1408, 1321, 1160, 872 cm^-1.

Mass (FAB)

m/z 493 (M+H) ⁺.

元素分析値 C₂₈H₃₂N₂〇₆ · 0.2A c OE tとして

計算値： C, 67.80; H, 6.64; N, 5.49.

実測値： C, 67.80; H, 6.67; N, 5.65. 実施例 4

1 7—シクロプロピルメチル一4， 5 α—エポキシ一 3， 14 3—ジヒドロキシ一 6 /3— (Ν—メチル一 3—メトキシシンナムアミド）モルヒナン— Ν—ォキシド 4

1 7—シクロプロピルメチル一 4， 5 ひ一エポキシ一 3， 1 4 3—ジヒドロキシ— 6 /3— (N—メチルー 3—メトキシシンナムアミド）モルヒナン 405mgをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 0 にて m-クロ口安息香酸 225mgをテトラヒドロフラン 5miに溶解した溶液を 1 0分間かけて少量ずつ滴下した。滴下終了後、この反応溶液を室温で約 4 0分撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残渣を塩基性アルミナ 20gを用いてカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル Zメタノールで再結晶し、表題の化合物 329mg (収率： 79%) を得た。即 234-236.8 °C (分解）

NMR (600MHz, CDC )

δ · 0.35(1H, m), 0.42 (1H, m), 0.74 (2H, m), 1.34(1H, m), 1.45(1H, m), 1. 61 (2H, m), 1.72(1H, m), 1.81 (2H, m), 2.24(0.3H, m), 2.41 (0.7H, m), 2.86 -2.97(1H, m), 2.97-3. 14 (2H, m), 3.06(2. 1H, s), 3.15(0.9H, s), 3.32-3.44 (2H, m), 3.70-3.80 (1.7H, m), 3.83 (3H, s), 4.62(0.3H, m), 4.70(1H, d, J = 7.9Hz), 6.57-6.68 (0.7H, m), 6.58(0.3H, d, J = 7.9Hz), 6.62(0.7H, d, J=8.2 Hz), 6.77(0.7H, dd, J = 8.2 and 2.1Hz), 6.82(0.3H, d, J=8.2Hz), 6.84(0.7H, d, 1=8.2Hz), 6.86 (1H, d, J = 15.6Hz), 6.91 (0.3H, dd, J=8.2 and 2. 1Hz), 6. 94(0.7H, d, 1 = 1.3Hz), 7.03(0.3H, s), 7. 11 (0.3H, d, J-7.6Hz), 7. 15(0.7H, t, J=7.9Hz), 7.29(0.3H, t, J = 7.9Hz), 7.40(0.7H, d, J = 15.6Hz), 7.62(0.3H ， d, J = 15.3Hz), 9.00 (1H, br s), 12. 15(1H, br s).

IR (KBr)

レ 3420, 1647, 1593, 1495, 1408, 1321, 1160, 917, 855 cm—¹.

Mass (FAB)

m/z 533 (M+H) ⁺.

元素分析値 C_{3 l}H₃₆N₂〇_e · 0.3H₂0として計算値： C, 69.20; H, 6.86; N, 5.21.

実測値： C， 69.11； H, 6.87; N, 5.21. 実施例 5

1 7—シクロプロピルメチル一 4， 5 α—エポキシ一 3， 14 /3—ジヒドロキシ— 6 i3— [N—メチル— 3— (4—トリフルォロメチルフエニル）プロピオルアミド] モルヒナン— N—ォキシド

1 7—シクロプロピルメチルー 4, 5ひ一エポキシ一 3， 14 ]3—ジヒドロキシー 6 /3— [N—メチル— 3— （4一トリフルォロメチルフエニル）プロピオルアミド] モルヒナン 413mgをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 Ot:にて m-クロ口安息香酸 205mgをテトラヒドロフラン 5mlに溶解した溶液を 1 5分間かけて少量ずつ滴下した。滴下終了後、この反応溶液を室温で約 1時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残渣を塩基性アルミナ 20gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルメタノールで再結晶、濾取、真空乾燥後、表題の化合物 304mg (収率： 74¾) を得た。即 205-208 (分解）

NMR (600MHz, CDC )

(5 0.37 (1H, m), 0.44 (1H, m), 0.76 (2H, m), 1.35(0.2H, m), 1. 7(1.8H, m ), 1.62(2H, . m), 1.75(0.2H, m), 1.82(0.8H, m), 2.27(0.2H, m), 2.42(0.8H , m), 2.92(0.8H, m), 2.99(0.2H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.05(2.4H, s), 3. 12-3.22 (2H, m), 3.31 (0.6H, s), 3.40 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.22(0.8H, m), 4.50(0.2H, m), 4.74(0.8H, d, J = 7.9Hz), 4.76(0.2H, d, J = 7.9Hz), 6.00-7.2 0(1H, br s), 6.56-6.64 (1.8H, m), 6.83(0.2H, d, J-7.9Hz), 7.40(1.6H, d, J = 7.9Hz), 7.55(1.6H, d, J = 8.2Hz), 7.64(0.4H. d, J = 8.5Hz), 7.66(0.4H, d, J= 8.5Hz), 12.22(1H, br s).

IR (KBr)

レ 3420, 2224, 1615, 1506, 1408, 1325, 1170, 1129, 1067 cm—¹.

M ass (FAB)

m/z 569 (M+H) ⁺.

元素分析値 C₃₁H_3IN₂〇₅F₃ ' 0.2C₆H₁₂ ' 0. lAc OE tとして

計算値： C, 65.89; H， 5.80; N, 4.71; F， 9.59.

実測値： C, 65.71； H, 5.86; N, 4.73; F, 9.52. 実施例 6

1 7—シクロプロピルメチル _ 4， 5 α—エポキシ一 3, 14 3—ジヒドロキシ— 6 /3— [Ν—メチル— 3— （3—メチルフエニル）プロピオルアミド] モルヒナン一 Ν—ォキシド 6

1 7—シクロプロピルメチルー 4, 5 α_エポキシ— 3, 14 /3—ジヒドロキシ一 6 /3— [Ν—メチルー 3— （3—メチルフエニル）プロピオルアミド] モルヒナン 408mgをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 0でにて m-クロロ安息香酸 244m gをテトラヒドロフラン 5mlに溶解した溶液を 1 5分間かけて少量ずつ滴下した。滴下終了後、この反応溶液を室温で約 1時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残渣を塩基性アルミナ 20gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル / メタノールで再結晶、濾取、真空乾燥後、表題の化合物 269mg (収率： 64« を得た。 m 192.0-202.0 X： (分解） R (600MHz, CDC ）

δ 0.37(1H, m), 0.44 (1H, m), 0.75 (2H, m), 1.35(0.3H, m), 1.40-1.53 (1. 7H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.68-1.' 85 (2H, m), 2.20-2.32 (0.3H, m), 2.31(2. 1H， s), 2.36(0.9H, s), 2.36-2.45 (0.7H, m), 2.86-3.00 (1H, m), 3.00-3.22 (3H, m), 3.03(2.1H, s), 3.31 (0.9H, s), 3.34-3.46 (2H, m), 3.77(0.3H, m), 3.79(0.7H, m), 4.30(0.7H, m), 4.50(0.3H, m), 4.73(0.7H, d, J=8.2H z), 4. 75(0.3H, d, J = 8.5Hz), 6.20-7.20 (1H, br s), 6.59(0.3H, d, J = 8.2Hz), 6.60- (0.7H, d, J = 8.2Hz), 6.63(0.7H, d, J=8.2Hz), 6.82(0.3H, d, J-8.2Hz), 7.0 4(0.7H, s), 7.08(0.7H, d, J=6.1Hz), 7.13-7.20(1. H, m), 7.23(0.3H, d, J =7.6Hz), 7.26(0.3H, t, J = 7.3Hz), 7.35(0.3H, d, J = 7.6Hz), 7.37(0.3H, s), 12.22(1H, br s).

IR (KBr) '

レ 3410, 2218, 1622, 1489, 1439, 1408, 1377, 1321, 1125, 1033, 915, 690 cm-1.

Mass (FAB)

m/z 515 (M+H) ⁺.

元素分析値 C₃₁H₃₄N₂〇 0.5H₂0として

計算値： C, 71.11; H, 6.74; N, 5.35.

実測値： C, 71.16; H, 6.73; N, 5.37. 実施例 7

モルモット回腸摘出標本を用いるオビオイド活性試験

Hartley系の雄性モルモットを使用した。モルモットを撲殺後、回腸を摘出し、栄養液で管空内を洗浄し、縦走筋のみを剥離した。この縦走筋を 37^に保温した Krebes-Henseleii溶液 (NaCl 135mM; KC1 4.8raM; CaC 3.4mM; KH2PO4 1.2mM ； aHC0₃ 8.3mM; MgS0₄ 2.5mM; Glucose llmM) を満たし、 5%二酸化炭素、 95 %酸素を通気したマグヌス管に懸垂した。電気刺激は上下の輪型の白金電極を介して、 0. 1 Ηζ、 0. 5msで行なった。組織収縮は Isomer ic t ranceducerを用いてポリグラフ上に記録した。拮抗薬であるナロキソンまたは κ拮抗薬である n o r - B N Iの存在あるいは非存在下、電気刺激による標本の収縮を 5 0 %抑制する濃度まで被験薬を累積的に添加し、各々 I C 5 0値を算出した。拮抗薬存在時および非存在時の効力差から K e値を以下の計算式で算出した。

Ke = [添加した拮抗薬濃度] / ( 1 〇₅。比— 1)

I C ₅。比 =拮抗薬存在時の I C ₅。ノ拮抗薬非存在時の I c₅₀ 被験薬として化合物丄， _， 3_, ±, を用いた結果、表 3に示すように K e値、ιι) 、 K e値（κ) の比をとると、 K e( z)/K e(/c ) =182〜∞となり、本発明の化合物は K受容体に選択的な作動薬であることが示された。表 3. 化合物のモルモット回腸摘出標本を用いたオビオイド活性

I C 5 0 (nM) K e (nM)

n o -BN I

(100 nM ) (5 nM )

1.94 16.67 0.03

2_ 6.71 98.2 0.54

3_ 1.06 0.02

4. 4.09 28.7 0.09

_5. 1.55 29.5 0. 19

6 11.3 75. 1 0.89 実施例 8

マウス輸精管摘出標本を用いるオビオイド活性試験

d d Y系雄性マウスを実験に供した。 3 7でに保温した Krebes- Henseleit溶液 (NaCl 120.7nM; KC1 5.9mM; CaCl₂ 2.5mM; NaH₂P0₄ 1. mM; NaHC0₃ 15.5mM; Glucose 11.5mM) を満たし、 5 %二酸化炭素、 9 5 %酸素を通気したマグヌス管に、動物より摘出した輸精管を懸垂した。電気刺激は上下の輪型の白金電極を介して 0. 1 Ηζ、 1. 0msで行った。組織収縮は Isometric transducerを用いてポリグラフ上に記録した。

^拮抗薬であるナロキソン、または <5拮抗薬である NT I、または κ拮抗薬である n o r— BN Iの存在あるいは非存在下、電気刺激による標本の収縮を 50 %抑制する濃度まで被験薬を累積的に添加し、各々 I C₅。値を算出した。拮抗薬存在時および非存在時の効力差から Ke値を以下の計算式で算出した。

Ke = [添加した拮抗薬濃度] Z ( 1じ₅。比— 1)

I C ₅。比 =拮抗薬存在時の I C ₅。値/拮抗薬非存在時の I c₅₀値被験薬として化合物丄， 2_, 3_, ±, ，を用いた結果、表 4に示すように Ke値（； u) 、 Ke値（K ) および Ke値（ <5 ) 、 Ke値（κ ) の比をとると、 K e(/i)/K e(K) = 18〜∞， K e(5)/K e ) = 15〜∞となり、本発明の化合物は κ受容体に選択的な作動薬であることが示された。表 4. 化合物のマウス輸精管摘出標本を用いたオビオイド活性

I C50 (nM) Ke (nM)

ナロキソン NT I n o r -B N I (30 nM ) (10 nM ) (10 nM ) 丄 4.42 14.18 11.23 0.17 2_ 5.9 100 25 0.45 3_ 2.14 30.48 0.040 ± 1.80 50 11 0.67

0.59 5.9 5.0 0.33

6 4.6 20 0.26 実施例 9

選択的な K受容体作動性ォピオイド化合物である（一）一 1 7— （シクロプロピルメチル） — 3, 14 ]3—ジヒドロキシ _ 4， 5 α—エポキシ一 6 /3— [Ν— メチルートランス一 3 (3—フリル）アクリルアミド] モルヒナン塩酸塩丄

1

を生理食塩水に溶解し、 40 ^ g/m 1濃度の水溶液を調製した。この水溶液を成人男子下肢に生じた奪麻疹の発赤部位 3か所に、薬物濃度 0. 2 i gZcm²で塗布した。

その結果、塗布前、中等度の痒み（グレードとして + +と設定）を感じていた力塗布 5分で痒みを全く感じなくなった（グレードとして—と設定）。痒みのない状態は約 5時間持続した。実施例 1 0

女性ァトピー性皮膚炎患者の腕および脚で強い痒み（グレードとして + + +と設定）を感じる皮膚表面病巣に化合物丄水溶液を塗布した。塗布部位は 5力所で、 10 cm²に約 50 1溶液で、塗布薬物濃度は 0. 2 /i gZcni²であった。また比較として、インドメタシン ' クリーム（薬物濃度 7. 5mg/g) を同様に 75 X gZcm²で塗布した。

その結果、表 5のように、全塗布部分において、化合物丄水溶液では塗布後 5 分で痒みは完全になくなり、強力な止痒作用を有することが判明した。また、痒みのない状態は少なくとも 3時間は持続した。一方、インドメタシン ' クリームでは痒みが残る感じがあり、止痒作用は化合物丄の方が優れていることが判明した。 267 表 5. アトビー性皮 ^炎の痒みに対する / 受容体作動薬（化合物丄

インドメタシンの止痒作用

実施例 1 1

κ受容体拮抗薬である n o r -BN Iを D D Y系マウスの背頸部皮下に投与し、その際に生じる痒みに由来する引つ搔き回数を、 /c受容体作動薬が抑制するか否かを検討した。尚、 η 0 r— ΒΝ Iの代わりに ρΗ4〜6に調整した緩衝液をマウス背頸部に皮下投与した場合、引つ搔き行動を示さないことを確認している。選択的な受容体作動性ォピオイド化合物であるトランス一 2— (3, 4—ジクロ口フエニル）一 Ν—メチル一 Ν— [2— （1—ピロリジニル）シクロへキシル] ァセタミド（U— 50488 Ηと呼称）を生理食塩水に溶解し、この水溶液をマウスの腹空内に 1， 3，および 1 OmgZk gの用量で投与し、投与 30分後、痒み誘発作用を有する n o r— BN Iの 0. 1 %溶液を背頸部皮下に 0. 1 m 1 / 1 0 g (体重）の割合で投与した。 n 0 r— BN I投与後 60分間の引っ搔き回数を調査した。

また、比較対照薬として抗ヒス夕ミン薬であるクロルフエ二ラミンを生理食塩水に溶解し、この水溶液をマウスの腹空内に 0. 3， 1. 0, および 3. Omg Zk gの用量で投与し、投与 30分後、 n 0 r—BN Iを同様に背類部皮下に投与した。 n o r—BN I投与後 60分間の引つ搔き回数を調査した。さらに対照群として生理食塩水投与群を設け n o r -BN I投与後 60分間の引つ搔き回数を調査した。上記試験は、,全て 1群 1 0匹で実施した。

その結果、図 1に示すように、生理食塩水投与群では n 0 r— BN Iによる顕著な引つ搔き回数を示すが、 U— 50488 H投与群では、 n o r—BN I投与による引つ搔き回数を有意に減少し、強力な止痒作用を有することが判明した。一方、クロルフエ二ラミン投与群でも、引つ搔き回数は減少したが、減少程度は弱く、止痒作用は U— 5048 8 Hの方が優れていることが判明した。実施例 1 2

ddY系雄性マウスを日本 SLCより 4週齢で入荷し、予備飼育をした後 5週齢で使用した。実験の前日にマウスの吻側背部をバリカンを用いて除毛した。各化合物- は 1 0 %DMS〇に溶解した。被験薬物あるいは溶媒のいずれかをマウスの吻側背部皮下に投与し、その 3 0分後に生理食塩水に溶解した Co即 ound48/80 (100 ^ g/site) を 50 Lの用量で除毛部位に皮内投与した。その後直ちに観察用ケージ (10x7x16cm) に入れ、以後 30分間の行動を無人環境下にビデオカメラで撮影した, ビデオテープを再生し、マウスが後肢で Co即 ound48/80投与部位の近傍を引つかく行動の回数をカウントした。 1群 8匹から 10匹で実験を行った。

各被験化合物による引つかき行動の抑制率は下式で計算した。引つかき行動を減らす作用をもって被験化合物の止痒効果の指標とした。引つかき行動抑制率（％) = { 1— (A-C/B-C) } xlOO

A=被験薬物投与群の平均引つかき行動回数

B=被験薬物の代わりに溶媒を投与した群の平均ひっかき行動回数

C=起痒剤の代わりに溶媒を投与した群の平均引つかき行動回数被検化合物として、 1 7—シクロプロピルメチル— 3， 1 4 ]3—ジヒドロキシー 4, 5 α—ェポシキ— 1 7—メチルー 6 )3— （Ν—メチルー 3—メトキシシンナムアミド）モルヒナニゥム · ヨウ化物塩 _2_、 1 7—シクロプロピルメチル— 3, 14 /3—ジヒドロキシ一 4， 5 α—エポキシ一 6 /3— [Ν—メチル—トランス一 3— (3—フリル）ァクリルアミド] モルヒナンー Ν—ォキシド Α、 1 7—シク口プロピルメチルー 3, 1 ,4 3—ジヒドロキシー 4, 5 α—エポキシ— 6 ]3—

[Ν—メチル— 3— （4一トリフルォロメチルフエニル）プロピオルアミド] モルヒナン一 Ν—ォキシド 1 7—シクロプロピルメチル— 3， 1 4 /3—ジヒド口キシ一 4, 5 α—エポキシ一 6 i3— [N—メチル— 3— (3—メチルフエニル）プロピオルアミド] モルヒナン一 N—ォキシド、 1 7— （シクロプロピルメチル） — 3， 14 /3—ジヒドロキシ一 4， 5ひ一エポキシ一 6 )3— [N—メチルートランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド] モルヒナン塩酸塩丄、 1 7—シクロプロピルメチル— 3， 140—ジヒドロキシ一 4, 5 α—ェポシキー 6 /3— (Ν—メチル— 3—メトキシシンナムアミド）モルヒナン ·酒石酸塩、 1 7— シクロプロピルメチルー 3， 14 3—ジヒドロキシー 4, 5 α—エポキシ一 6 /3 一 [Ν- (1， 4—ジォキソー 4—メトキシートランス一 2—ブテニル）一 Ν— メチル] モルヒナン . メタンスルホン酸塩 J_、 1 7—シクロプロピルメチル— 3， 14 /3—ジヒドロキシ— 4, 5 α—エポキシ— 6 i3— (N—メチルー 3, 4—ジクロ口フエ二ルァセタミド）モルヒナン ·塩酸塩 J_Q_、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 ]3—ジヒドロキシ一 4， 5ひ —エポキシ— 6 /3— （N—メチルシンナムアミド）モルヒナン ·塩酸塩 J_L、 1 7—シクロプロピルメチル— 3， 1 4 ;3—ジヒドロキシー 4， 5ひーェポキシー 6ひー（N—メチルー N' —ベンジルゥレイド）モルヒナン ·酒石酸塩 i_2_、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 1 4 /3—ジヒドロキシー 4, 5 α—エポキシ— 6 /3— (Ν—メチルベンジルォキシ力ルバミド）モルヒナン ·塩酸塩 J_§_、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 — /3—ジヒドロキシ一 4， 5ひ一エポキシ— 6 ]3— (ベンジルォキシカルバミド）モルヒナン '塩酸塩 i 、 1 7—シクロプロピルメチルー 3， 14 3—ジヒドロキシ一 4， 5 α—エポキシ一 6 α— (Ν—メチルフエニルメタンスルホンアミド）モルヒナン '塩酸塩 i_§_、 1 7— （シクロプロピルメチル） — 3, 14 /3—ジヒドロキシー 4， 5ひ一エポキシ一 6 i3— [N—メチルートランス一 3— （4—ブ口モー 2—チォフリル）アクリルアミド] モルヒナン ·臭化水素酸塩上 _g_、 17 —シクロプロピルメチルー 3， 14 )3—ジヒドロキシ一 4, 5ひ一エポキシ一 6 β— [Ν—メチルー 3— （フエニル）プロピオルアミド] モルヒナン '塩酸塩丄 J_、 1 7—シクロプロピルメチルー 3, 14 3—ジヒドロキシ一 4, 5 α—ェポキシー 6 /3— [Ν—メチル ^ 3— （3—メチルフエニル）プロピオルアミド] モルヒナン '塩酸塩！^、 1 7—シクロプロピルメチル— 3, 14 /3—ジヒドロキシ一4, 5ひ一エポキシ一 6 /3— [Ν—メチル一 3— （4一トリフルォロメチルフエニル）プロピオルアミド] モルヒナン ·塩酸塩 i_S_、 2— 3, 4—ジクロ口フエニル）一 N—メチル— N— [ 1—フエニル— 2— 1—ピロリジニル）ェチル] ァセタミド '塩酸塩 0_、 3— 1—ピロリジニルメチル） —4— [5, 6—ジクロロー 1一インダンカルボニル] ーテトラヒドロー 1， 4—チアジン ' 塩酸塩 ^ i、トランス— N—メチル—N— [2 - (1一ピロリジニル）シクロへキシル] ベンゾ [b] チォフェン— 4ーァセタミド '塩酸塩、 (5 ]3, 7 /3， 8 a ) — N—メチル— N— [7— 1—ピロリジニル） — 1—ォキサスピロ [4， 5] デク _ 8—ィル] ベンゾ [b] フラン— 4—ァセタミド '塩酸塩 2 3 を用いた。

10 11

12 13

14 15 9 9

zz

ZT 9L

L9ZP0IL6d£/13d 06 86 OAV 結果を表 6にまとめる。試験に用いた化合物は用いた用量で止痒効果を示した <

表 ΰ . 各種オビオイド c作動薬の止痒効果

産業上の利用可能性

本発明の止痒剤は、ォピオイド K受容体作動薬を有効成分とすることを特徴とし、各種の痒みを伴う皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮虜そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕓麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋常性座瘡など、および、痒みを伴う内臓疾患、例えば悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠などの痒みの治療に有用である。

Claims

請求の範囲

1. オビオイド / c受容体作動性化合物を有効成分とする止庠剤。

2. オビオイド / c受容体作動性化合物がモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項 1記載の止痒剤。

3. モルヒナン誘導体が下記一般式（ I )

[式中、二は二重結合又は単結合を表し、 R¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 6から 1 2のァリール、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4 から 7のァルケニル、ァリル、炭素数 1から 5のフラン一 2—ィルアルキルまたは炭素数 1から 5のチォフェン— 2—ィルアルキルを表し、 R²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルキルまたは一 NR⁹R^1Gを表し、 R⁹は水素または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R^1Qは水素、炭素数 1から 5のアルキルまたは一 C ( =〇） R¹¹—を表し、 R¹¹は、水素、フエニルまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシまたは炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 Aは—XC ( = Y) ―、 -XC (=Υ) Ζ―、一X—または— XS〇₂— （ここで X、 Y、 Ζは各々独立して NR⁴、 Sまたは〇を表し、尺⁴は水素、,'炭素数 1から 5の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数 6から 1 2のァリールを表し、式中 R⁴は同一または異なっていてもよい）を表し、 Bは原子価結合、炭素数 1から 14の直鎖または分岐アルキレン（ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、トリフルォロメチルおよびフエノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、 2重結合および Zまたは 3重結合を 1から 3個含む炭素数 2から 1 4の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、トリフルォロメチルおよびフエノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、 1 から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはヂォエーテル結合、エーテル結合および Zもしくはァミノ結合を 1から 5個含む炭素数 1から 1 4の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素（ただしへテロ原子は直接 Aに結合することはなく、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、 R ⁵は水素または下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、二小口、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、 R ⁶は水素、 R ⁷は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、もしくは、 R⁶と R⁷は一緒になつて一〇一、 —CH₂—、一 S—を表し、 R⁸は水素、炭素数 1から 5のアルキルまたは炭素数 1から 5のアルカノィルを表す。また、一般式（ I ) は（+ ) 体、（―）体、（±) 体を含む]で表されるものである請求項 2記載の止痒剤。

4. モルヒナン誘導体が一般式（ I ) において、 R¹がメチル、ェチル、プロピル、プチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジルまたはフエネチルであり、 R²、 R³が各々独立して水素、ヒドロキシ、ァセトキシまたはメ卜キシであり、 Aが— XC (= Y) ― (ここで、 Xは NR⁴、 S、または〇を表じ： Y は〇を表し、 R⁴は水素または炭素数 1から 5のアルキルを表す）、一 XC ( = Y) Ζ—、 — X—または—XS〇₂— （ここで、 Xは NR⁴を表し、 Yは〇または Sを表し、 Zは NR⁴または〇を表し、 R⁴は水素または炭素数 1から 5のアルキルを表す）であり、 Bが炭素数 1から 3の直鎖アルキレンであり、 R⁶ と R⁷とは一緒になって一 O—であり、 R ⁸が水素であるものである請求項 3記載の止痒剤。

5. モルヒナン誘導体が一般式（ I ) において、 Aがー XC ( = Y) 一または一 XC (=Υ) Ζ - (ここで、 Xは NR⁴を表し、 Υは〇を表し、 Ζは Οを表し、 R ⁴は炭素数 1から 5のアルキルを表す）であるものである請求項 4記載の止痒剤。

6. モルヒナン誘導体が一般式（ I ) において、 R⁵が水素または下記の基本骨格

0、

Q =〇， S

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から.5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、イソチオシアナ卜、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）で表されるものである請求項 4記載の止痒剤。

7. モルヒナン誘導体が一般式（ I ) において、 Aが— XC (=Y) —または— XC (=Υ) Ζ - (ここで、 Xは NR⁴を表し、 Υは〇を表し、 Ζは 0を表し、 R ⁴は炭素数 1から 5のアルキルを表す）で表されるものである請求項 6記載の止痒剤。

8. モルヒナン誘導体が一般式（ I ) において、 R¹がメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジルまたはフエネチルであり、 R ²および R ³が各々独立して水素、ヒドロキシ、ァセトキシまたはメトキシであり、 Αが一 XC (= Y) 一（ここで、 Xは NR⁴を表し、 Yは〇を表し、 R⁴は炭素数 1から 5のアルキルを表す）であり、 Bがー CH=CH―、一 C≡C ―、 — CH₂0_、または _CH₂S—であり、 R⁶と R⁷がー緖になって—〇一であり、 R ⁸が水素であるものである請求項 3記載の止痒剤。

9. モルヒナン誘導体が一般式（ I ) において、 R⁵が水素または下記の基本骨格

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）で表されるものである請求項 8記載の止痒剤。

10. モルヒナン誘導体が一般式（ I ) において、 Bが— CH = CH—または一 C≡C一のものである請求項 8記載の止痒剤。

1 1 . モルヒナン誘導体が一般式（ I ) において、 R ⁵が水素または下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ァミノ、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメ-チル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）で表されるものである請求項 1 0記載の止痒剤。

1 2 . ォピオイド κ受容体作動性化合物が下記一般式（I I) ·

[式中、二は二重結合又は単結合を表し、 R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のアルケニルまたはァリルを表し、 .R ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数.1から 5のアルカノィルォキシ、または炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 R ⁴は水素、炭素数 1から 5の直鎖もしくは分枝アルキル、または炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 Aは炭素数 1から 6のアルキレン、一 CH=CH—または— C三 C—を表し、 R ⁵は下記の基本骨格：

O

5 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5—のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、 R⁶は炭素数 1から 5のアルキル、ァリルであり， X—はその薬理学的に許容される対イオン付加塩を表す。また、一般式（II) は (+ ) 体、（―）体、（土）体を含む] で表されるモルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体である請求項 2記載の止痒剤。

1 3. モルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体が一般式（Π) において、 R¹がメチル、ェチル、プロピル、プチル、イソプチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジルまたはフエネチルであり、 R ²および R ³が各々独立して水素、ヒドロキシ、ァセ卜キシまたはメ卜キシであり、 R⁴が水素または炭素数 1から 5の直鎖または分枝アルキルであり、 Aがー CH=CH—、または一 C≡C—であり、 R⁶がメチルであるものである請求項 12記載の止痒剤。

14. モルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体が一般式（II) において、 R⁴がメチル、ェチル、プロピル、ィ.ソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるものである請求項 1 3記載の止痒剤。

1 5. モルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体が一般式（II) において、 R⁵が下記の基本骨格：

,0、

Q：〇,S

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トルフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）で表されるものである請求項 1 3記載の止痒剤。

16. モルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体が一般式（Π) において、 R⁴がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるものである請求項 1 5記載の止痒剤。

17. ォピオイド κ受容体作動性化合物が下記一般式（III)

(III)

[式中、二は二重結合又は単結合を表し、 R¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のアルケニルまたはァリルを表し、 R²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシまたは炭素数 1から 5 のアルコキシを表し、 R⁴は水素、炭素数 1から 5の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数 6から 12のァリールを表し、 Aは炭素数 1から 6のアルキレン、一 CH=CH—または—Cョ C—を表し、 R ⁵は下記の基本骨格：

0

5 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ，メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。また、一般式（III) は（+ ) 体，

(―) 体、（土）体を含む] で表されるモルヒナンー N—才キシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項 2記載の止痒剤。

18. モルヒナン— N—ォキシド誘導体が一般式（III) において、 R¹がメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジルまたはフエネチルであり、 R²および R³が各々独立して水素、ヒドロキシ、ァセトキシまたはメトキシであり、 R⁴が水素、炭素数 1から 5の直鎖または分枝アルキルであり、 Aが— CH二 CH—または— C三 C一で表されるものであるる請求項 1 7記載の止痒剤。

19. モルヒナンー N—ォ.キシド誘導体が一般式（III) において、 R⁴がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるものである請求項 18記載の止痒剤。

2 0. モルヒナン— N—才キシド誘導体が一般式（III) において、 R⁵が下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トルフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）で表されるものである請求項 1 8記載の止痒剤。

2 1. モルヒナン— N—才キシド誘導体が一般式（III) において、 R⁴がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるものである請求項 2 0記載の止痒剤。

2 2. ォピオイド / 受容体作動性化合物が、下記一般式（IV)

[式中、 Rは 2つの水素または— O— CH₂CH₂CH₂—であり、 X、 Yは独立して水素または塩素であり、 Zは Oまたは Sを表す。また、一般式（IV) は（+ ) 体、（一）体、（士）体を含む] で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項 1記載の止痒剤。

2 3. ォピオイド κ受容体作動性化合物が、一般式（V)

[式中、 Xは水素、塩素、またはトリフルォロメチルであり、 Yは水素または塩素であり、 Zは CH₂、 -OCH2CH2O-, または NC〇₂CH₃を表す。また、一般式（V) は（+ ) 体、（一）体、（土）体を含む] で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項 1記載の止痒剤。一

24. ォピオイド / c受容体作動性化合物が、一般式（VI)

(VI)

[式中、 X、 Yは独立して水素または塩素であり、 Zは CH₂、 0、または Sを表す。また、一般式（V) は（+ ) 体、（一）体、（土）体を含む] で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項 1記載の止痒剤。

25. ォピオイド / c受容体作動性化合物が、一般式（VII)

[式中、 X、 Υは独立し水素または塩素を表す。また、一般式（VII) は（+ ) 体、（―）体、（土）体を含む] で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求項 1記載の止痒剤。

26. そう痒が皮膚疾患あるいは内蔵疾患に伴うものである、請求項 1ないし 2— 5のいずれかに記載の止痒剤。

27. 請求項 1ないし 25のいずれかに記載のオビオイド κ受容体作動性化合物の止痒剤としての使用。

28. 請求項 1ないし 25のいずれかに記載のオビオイド κ受容体作動性化合物をそう痒を伴う患者に投与することを特徴とする痒みの治療方法。

29. 請求項 1ないし 25のいずれかに記載のォピオイド受容体作動性化合物を有効成分とする止痒用外用剤。

30. 一般式（II)

(Π)

[式中、二は二重結合又は単結合を表し、 R¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のアルケニルまたはァリルを表し、 R²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシまたは炭素数 1から 5 のアルコキシを表し、 R⁴は水素、炭素数 1から 5の直鎖もしくは分枝アルキル、または炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 Aは炭素数 1から 6のアルキレン、 — CH=CH—または一 C三 C一を表し、 R ⁵は下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し， R⁶は炭素数 1から 5のアルキルまたはァリルであり X—はその薬理学的に許容される対イオン付加塩を表す。また、一般式（II) は（+ ) 体、（一）体、（士）体を含む] で表されるモルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体。

3 1. R¹がメチル、ェチル、プロピル、プチル、イソプチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジルまたはフエネチルであり、 R²および R³が各々独立して水素、ヒドロキシ、ァセトキシまたはメ.トキシであり、 R⁴が水素または炭素数 1 から 5の直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Aが— CH=CH—または— C≡C —であり、 R⁶がメチルである請求項 30記載のモルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体。

32. R⁴がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである請求項 3 1記載のモルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体。

33. —般式（II) において、 R⁵が下記の基本骨格：

Q： O.S のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トルフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）である請求項 3 1記載のモルヒナン 4級ァンモニゥム塩誘導体。

3 4. —般式（I I) において、 R ⁴がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはィソブチルである請求項 3 3記載のモルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体。

3 5 . 一般式（Π Ι)

(III)

[式中、二は二重結合又は単結合を表し、 R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のアルケニルまたはァリルを表し、 R ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシまたは炭素数 1から 5 のアルコキシを表し、 R ⁴は水素、炭素数 1から 5の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 Aは炭素数 1から 6のアルキレン、一 ^1 =。1^ーまたはー。≡じ—を表し、 R ⁵は下記の基本骨格：

丁： CH, O

(CH₂), 1 = 0—5

匚 I (CH₂)_m'\ /(CH₂)_n m, n>0

^T ヽ丁, m + n<5 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。また、一般式（ΠΙ) は（+ ) 体，

(一）体、（士）体を含む] で表されるモルヒナンー N—才キシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。

36. R¹がメチル、ェチル、プロピル、プチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジルまたはフエネチルであり、 R²および R³が各々独立して水素、ヒドロキシ、ァセトキシまたはメトキシであり、 R⁴が水素または炭素数 1 から 5の直鎖もしくは分枝アルキルであり、 Aがー CH=CH—または—C三 C —である請求項 3 5記載のモルヒナンー N—ォキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。

37. R⁴'がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである請求項 36記載のモルヒナンー N—ォキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。

38. —般式（III) において、 R⁵が下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トルフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）である請求項 3 6記載のモルヒナンー N— ォキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。

3 9 . —般式（I I I) において、 R ⁴がメチル、ェチル、プロピル、イソプロビル、ブチルまたはイソブチルである請求項 3 8記載のモルヒナン— N—ォキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。

4 0 . 請求項 3 0ないし 3 4記載のモルヒナン 4級アンモニゥム塩誘導体を含んでなる医薬。

4 1 . 請求項 3 5ないし 3 9記載のモルヒナンー N—才キシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んでなる医薬。

4 2 . 一般式（VI I I)

(VIII) で表される 3級ァミンを、アルキル化剤を用いて 4級アンモニゥム塩化することを特徴とする一般式（I I)

(II)

(上記一般式（VI I I ) および（Π ) において、二は二重結合又は単結合を表し、 R ¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のアルケニルまたはァリルを表し、 R ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアル力ノィルォキシまたは炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 R ⁴は水素、炭素数 1から 5の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 Aは炭素数 1から 6のアルキレン、 — C H - C H—または— C三 C—を表し、 R ⁵は下記の基本骨格：

のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。）で表される化合物の製造法。

4 3 . アルキル化剤が炭素数 1から 5のヨウ化アルキル、炭素数 1から 5の臭化アルキル、炭素数 1から 5の塩化アルキル、炭素数 1から 5のメタンスルホン酸アルキル、炭素数 1から 5のジアルキル硫酸、ヨウ化ァリル、臭化ァリルまたは塩化ァリルである請求項 4 2記載の製造法。

4 4 -般式 ( IX)

(IX) で表される 3級ァミンを、酸化剤を用いて酸化することを特徴とする一般式（I I I) で表される化合物の製造法。

(III)

(上記一般式（DO および（m ) において、二は二重結合又は単結合を表し、 R

¹は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 4から 7のアルケニルまたはァリルを表し、 R ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5のアルコキシまたは炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアル力ノィルォキシまたは炭素数..1から 5のアルコキシを表し、 R ⁴は水素.、炭素数.1から 5の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 A は炭素数 1から 6のアルキレン、 — C H = C H—または— C≡C一を表し、 R ⁵は下記の基本骨格：

O

5 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5—のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、メチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。）

4 5 . 酸化剤が有機カルボン酸の過酸化物、過酸化水素、第 3プチルヒドロペルォキシド、クメンヒドロペルォキシドまたはオゾンである請求項 4 4記載の製造法。