WO1998017625A1 - Novel remedies for infectious diseases - Google Patents

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WO1998017625A1
WO1998017625A1 PCT/JP1997/003812 JP9703812W WO9817625A1 WO 1998017625 A1 WO1998017625 A1 WO 1998017625A1 JP 9703812 W JP9703812 W JP 9703812W WO 9817625 A1 WO9817625 A1 WO 9817625A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
groups
alkoxyl
alkylthio
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/003812
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Toshiharu Ohta
Kiyoshi Nakayama
Masami Ohtsuka
Hiroaki Inagaki
Toshiyuki Nishi
Yohhei Ishida
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for the prevention and / or treatment of a microbial infection, or a medicament containing the compound as an active ingredient.
  • a number of antibacterial agents have been developed to date for the prevention and / or treatment of microbial infections, such as / 3-lactam, macrolide, tetracycline, chloramphenicol or quinolone.
  • microbial infections such as / 3-lactam, macrolide, tetracycline, chloramphenicol or quinolone.
  • antibiotics in clinical practice, the emergence of resistant bacteria to these antibiotics has become remarkable, which has become an important problem in the treatment of infectious diseases.
  • Pseudomonas aeruginosa and methicillin-resistant Staphylococcus aureus are among the bacterial species that have been particularly problematic in recent infectious disease treatments.
  • Antimicrobial agents that are therapeutically effective against these bacterial species are currently limited, and there is no guarantee that therapeutic effects will be expected in the future with these effective agents.
  • infectious diseases caused by these bacteria are becoming a very serious problem in medical settings, especially in patients with reduced immunity. is there.
  • Pseudomonas aeruginosa drug efflux pumps are involved in the multidrug resistance of Pseudomonas aeruginosa because they pump / 3-lactam, tetracycline, chloramphenicol, or quinoline drugs.
  • antibacterial drugs with a new skeleton that can avoid resistance by a drug efflux pump, which is one of the factors of resistance, or existing antibacterial drugs by inhibiting the function of drug efflux pumps Providing a drug that restores the efficacy of the drug is considered to be an effective means. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for an infectious disease having an action of improving the antibacterial action of an antibacterial drug on pathogenic microorganisms. More specifically, it can inhibit the resistance mechanism of pathogenic microorganisms that have acquired resistance to an existing antimicrobial agent, and can prevent and / or prevent the antimicrobial agent against microbial infections caused by these microorganisms. Alternatively, it is an object of the present invention to provide a medicament capable of improving the therapeutic effect.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an effect of reducing the resistance to Pseudomonas aeruginosa which has acquired resistance, and the cyclic compound represented by the general formula (I) exerts this effect. And found to be useful as a medicament for the prevention and / or treatment of microbial infections. The present invention has been completed based on these findings.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (1) having a substituent, R 2 and R 3 in a cyclic portion, a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof:
  • the cyclic structure portion is selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom
  • a 5- to 7-membered ring which may contain 1 to 3 heteroatoms, wherein the ring is saturated (non-aromatic), partially unsaturated (non-aromatic), or fully unsaturated (aromatic) ) May be either;
  • This cyclic structure has another aromatic ring or 5- to 8-membered cycloalkane (the aromatic ring or 5- to 8-membered cycloalkane is selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Which may contain 1 to 3 heteroatoms) to form a bicyclic or tricyclic ring structure;
  • the ring may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Groups, alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms include halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxyl groups, amino groups, alkylamino groups, dialkylamino groups, and carboxyl groups).
  • R 1 has the formula:
  • a 11_ Q 11_ A 12_ C (R 11 ) (Q 12_ X 1L Y 1 ) _ Q 13_ N (R 12 ) represents a substituent represented by (R 13 ) ;
  • a 11 and A 12 each independently represent a single bond or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms, wherein the alkylene group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Groups, C1 to C6 alkylthio groups, C2 to C6 alkanoyl groups (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxyl groups, and amino groups.
  • Q 11 represents a single bond, -CO-, or -N (R 14 ) -CO-;
  • Q 12 and Q 13 each independently represent a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms;
  • the alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group, the alkoxyl group, the alkylthio group, and the alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and It may have one or more substituents selected from the group consisting of thioxo groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, alkylamino group, carboxyl group, thiol group, And one or more substituents selected from the group consisting of May contain one or more unsaturated bonds, and / or one or more carbonyl groups,
  • the cycloalkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Group, alkoxyl group, alkylthio group, and alkanoyl group are formed from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.
  • substituents selected from the group consisting of:), a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, and a thiol group. It may have one or more selected substituents;
  • X 11 represents a single bond, -0-, -S-, or -N (R 15 )-;
  • R 12 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, or an ⁇ -amino acid residue bonded at the C-terminus;
  • Q 12 or Q 13 is an alkylene group
  • R 12 includes Q 13 , or ⁇ ⁇ 1 so as to form a 5- or 6-membered ring including the nitrogen atom to which it is bonded. May be combined with;
  • R 11 , R 13 , R 14 , and 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms;
  • the lucanyl group has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group.
  • ⁇ 1 is a phenyl group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group, or 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group;
  • phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, a dialkylamino group, an aminoalkyl group, It may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxyl group, an alkylthio group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, and a carbon number of 1 to 6 Alkoxyl groups, thiol groups, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino groups having alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (the two alkyl groups may be the same or different Good), alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, amino group, amino group, nitro group, carboxyl group, 2 to
  • the cyclic structure includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl, alkoxyl, alkylthio, and alkanol groups are formed from halogen atom, hydroxyl group, alkoxyl group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, carboxyl group, thiol group, alkylthio group, oxo group, and thioxo group.
  • R 2 has the formula:
  • a 21 is a single bond, -CO-, or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkylene group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, To 6 alkylthio groups, alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxyl groups, amino groups, alkylamino groups, dialkyl It may have one or more substituents selected from the group consisting of an amino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, One or more selected from the group consisting of an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a
  • Q 21 represents a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms,
  • the alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl, alkoxyl, alkylthio, and alkanol groups include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, And one or more substituents selected from the group consisting of: a thioxo group and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, And may have from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
  • the alkylene group may contain one or more unsaturated bonds and / or one or more carbonyl groups at any position in the chain, and the cycloalkylene group Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups , An alkylthio group, and an alkanoyl group are selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.
  • Halogen atom may have one or more substituents.
  • Halogen atom may have one or more substituents.
  • Halogen atom may have one or more substituents selected from the group consisting of a lumino group, a carboxyl group, and a thiol group;
  • R 21 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, or an ⁇ -amino acid residue bonded at the C-terminus.
  • the alkanoyl group has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group.
  • R 22 and R 23 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group and the alkanoyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, It may have one or more substituents selected from the group consisting of an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group;
  • Q 21 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • ⁇ 1 is -N (R 23 )-
  • 3 is an alkyl group
  • R 2tJ is the nitrogen to which this is bonded. It may be bonded to R 21 or Q 21 to form a 4- to 7-membered ring including an atom.
  • R 3 has the formula:
  • Xi 1— Qi 1— represents a substituent represented by ⁇ 2 ;
  • Chi upsilon 1 is a single bond, -CO, -S0 2 -, - (CHo) n -0-, - (CH 2) n - S, or - (CH 2) n - N (R 31) - a represents (Where n represents an integer of 0 to 3, and R 31 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the group has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. );
  • Q 31 represents a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms, or -N (R 32 ) -Q 32- ,
  • the alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group, the alkoxyl group, the alkylthio group, and the alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and It may have one or more substituents selected from the group consisting of thioxo groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, alkylamino group, carboxyl group, thiol group, cyclo Propyl group, phenyl group, And one or more substituents selected from the group consisting of
  • the alkylene group may include one or more unsaturated bonds and / or one or more carboxy groups at any position in the chain, and the cycloalkylene group may be ,
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups,
  • the alkylthio group and the alkanol group are selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.
  • a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dial Arylamino group, a carboxyl group, a thiol group, phenyl group, and base Njiru may have one or more substituents selected from the group consisting of groups;
  • Q 32 represents a single bond, a carbon number of 1 Represents 5 alkylene groups or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms,
  • the alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group, the alkoxyl group, the alkylthio group, and the alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and It may have one or more substituents selected from the group consisting of thioxo groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, alkylamino group, carboxyl group, thiol group Having one or more substituents selected from the group consisting of, a phenyl group, a benzyl group, and a cyclopropyl group At best,
  • the alkylene group may contain one or more unsaturated bonds and / or one or more carbonyl groups at any position in the chain, and the cycloalkylene group Is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms An alkoxyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group).
  • R " 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group and the alkanol group are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group. , An amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a propyloxyl group, a thiol group, a phenyl group, and a benzyl group, which may have one or more substituents;
  • R 32 may be bonded to Q 32 so as to form a 5- to 8-membered ring;
  • is a phenyl group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group, or a 5-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom Or a 6-membered aromatic heterocyclic group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group,
  • phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, a dialkylamino group, an aminoalkyl group, It may have one or two or more substituents selected from the group consisting of a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (the two alkyl groups may be the same or different ), An alkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a nitro group, a carboxyl group, and an alkoxycarbo
  • phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups may be substituted with other aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes (these aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes may be nitrogen, oxygen, And may contain 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of, and a sulfur atom) may be condensed to form a bicyclic or tricyclic ring structure,
  • This cyclic structure is composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • An alkoxyl group, an alkylthio group, and an alkanoyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.
  • a halogen atom selected from the group:), a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, And one to three substituents selected from the group consisting of thioxo groups.
  • the cyclic moiety represented by the formula A is cyclopentane, cyclopentanone, pyrrolin, pyrrolidine, 2-pyrrolidinone, 3-pyrrolidinone, pyrrole, dihydrofuran, tetrahydrofuran.
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Canyl group, phenyl group (these are one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.
  • substituent R 2 is a group of the following substituents: Is a substituent selected from the group of substituents that substituent R 3 shown below
  • (G) a medicament comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof;
  • a prophylactic and / or therapeutic drug for infectious diseases containing as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof;
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound of the formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof, and at least one antibacterial agent;
  • the above antibacterial drugs are synthetic quinoline antibacterial drugs, penicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, rubavenem antibiotics, penem antibiotics, and tetracycline antibiotics.
  • a pharmaceutical composition which is one or more antibacterial agents selected from the group consisting of rifamycin antibiotics, glycopeptide antibiotics, macrolide antibiotics, and chloramphenicol;
  • Antibacterial drugs include quinoline synthetic antibacterial drugs, benicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, rubavenem antibiotics, penem antibiotics, tetracycline antibiotics, The above-mentioned treatment or Z or prevention, which is one or two or more antibacterial agents selected from the group consisting of a mycin antibiotic, a glycopeptide antibiotic, a macrolide antibiotic, and lipoprotein Method;
  • (0) a method for producing a medicament, comprising compounding a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof;
  • An agent for enhancing the sensitivity of a microorganism to an antibacterial drug which comprises, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the compound of the formula (I) and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
  • an “alkyl group” or one or more alkyl may be a straight or branched chain. And preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the term “halogen atom” may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the number of substituents is not limited unless otherwise specified, but is preferably One to four, more preferably one to two, and even more preferably one.
  • alkylene and cycloalkylene may further contain a double bond in some cases.
  • the number of double bonds contained in these groups is not particularly limited, and includes, for example, one to three, more preferably one or two, and particularly preferably one double bond. You may go out.
  • the term “unsaturated bond” is used as a concept including both a double bond and a triple bond unless otherwise specified.
  • the compounds of the present invention have the formula (I):
  • the cyclic portion represented by the formula A means a hydrocarbon-based or complex ring-based cyclic structure.
  • This cyclic structure portion may be a 5-membered, 6-membered, or 7-membered ring.
  • examples of the cyclic moiety include cyclopentane, cyclopentanone, pyrroline, pyrrolidine, 2-pyrrolidinone, 3-pyrrolidinone, pyrrol, dihydrofuran, and Trahidrofuran, furan, tetrahydrodiothione, 3-thiophenone, thiophene, pyrazoline, virazolidin, and 3 pyrazones Lysinone, virazole, imidazoline, imidazolidin, --2-imidazolidinone, 4-imidazolidinone, hydantoin, imidazole, oxazolin, oxazolidin, oki / IN7 Sazo Use thiol, thiazolin, thiazolidin, thiazolidin-4-one, thiazolyl, isoxazoline, isoxazolidin, isoxazol, isothiazol
  • the resulting alpha [alpha] 1 - 2,) is converted to a substituent R 2 with I spoon compound alpha [alpha] 1 the same procedure described for the synthesis of one 4), and allows the introduction of R 1, compounds alpha [alpha] 1 _ 4 ,) can be synthesized.
  • Compound ⁇ 1 is obtained by converting the amino group of the compound ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 1 into a substituent R 2 by reacting the amino group with a carboxylic acid or halide having a preferred substituent.
  • the compound of the formula ( 1A2 ) can be produced, for example, by the method shown in Reaction Scheme 12.
  • Reaction Scheme-2 the formulas (l A2 — 8 ), (1 A2 — u), (1 A2 — 12 ), and G A2 — 15 ) are compounds included in the formula G A2 ).
  • the compound (1 A2 — 6 ) converted to the substituent RA can be derived by using the above method. Then, - the carboxyl group of the ester group of (1 A9 6) obtained by hydrolyzing (l A o- 7), as R 2
  • tosyl derivative alpha .alpha.9 - can be guided to - 2) and azide derivatives alpha [alpha] 2 one 3) also has to the method shown in Scheme Therefore substituents 8 1, the R and ⁇ (i A9.
  • Compounds in which the cyclic moiety represented by Formula A is a six-membered ring include, for example, cyclohexane, cyclohexanone, benzene, piperidine, 2-pyridone, pyridine, and 2-hydroxypyridone.
  • examples of preferred substitution positions of the substituents R 1 R and ⁇ are represented by the following formulas ⁇ 1 ) to ⁇ ⁇ 2 () ), and ( ⁇ 1 ) and ⁇ 2 ) are, for example, a reaction formula — Can be manufactured by the method shown in 3.
  • Specific examples of the compound in which the cyclic moiety represented by the formula ⁇ is a 6-membered ring include, for example, N- (2,2-diphenylethyl) -3-glycylamino-5- (L-phenylarani) Rumino) benzamide, 3,5-bis (L-phenylalanylamino) - ⁇ - (2,2-diphenylethyl) benzamide, 3-amino-5- (refranylalanylamino) )- ⁇ - (2,2-diphenylethyl) benzamide, ⁇ - (2,2-diphenylethyl) -3- (3-aminopropionylamino) -5- (L-phenylaranilamyl) G) Benzamide, ⁇ - (3-phenylpropyl) -3-glycylamino-5- (L-phenylalanylamino) benzamide, 3,5-bis (L-phenylalanylamino),- ⁇
  • cyclic moiety represented by Formula A is a 7-membered ring, cycloheptane, cycloheptanone, homopiperidine, caprolactam, oxepane, 2-year-old xepanonone, hexamethylene sulfide, hexahi Dro-1,3-dazepine, hexahydra-1,3-dazepine-2-one, homopidazine, 1,4-dazepin-2-one, 1,4-dazepine-5,7-dione, 1,3,5-triazacycloheptane, 1,3,5-triazacycloheptane-2,
  • R 2 and R 3 examples of preferable substitution positions of the substituents, R 2 and R 3 are those represented by the formulas (i ei ) to (ie 6 ).
  • Specific compounds include 1,4-bis- ⁇ -homogenylalanyl) -6- (glycylamino) hexahydro-1H-1,4-dazepine, 1-((S) -2-amino- 4-phenylbutyl) -3-C3-aminopropyl) -5- (2-naphthylmethyl) -1,3,5-triazacycloheptane -2, 4-dione and the like.
  • 1,4-bis- ⁇ -homogenylalanyl) -6- (glycylamino) hexahydro-1H-1,4-dazepine, 1-((S) -2-amino- 4-phenylbutyl) -3-C3-aminopropyl) -5- (2-naphthylmethyl) -1,3,5-triazacycloheptane -2, 4-dione and the like.
  • 1,4-bis- ⁇ -homogen
  • the substituent R 1 of the compound of the present invention has the formula:
  • A11_ Q 1L A 12_ C (R 11 ) (Q 12_ X 11_ Y 1 ) _ Q 13_ N (R 12 ) (R 13 ) which is a group containing a nitrogen atom at the end of the structure Q ltJ It is based, also characterized in that the cyclic structure Y 1 end to hydrocarbon or heterocyclic ring system structure Q 12 -X 11 are attached. As can be seen from Reaction Schemes 1, 2, and 3, the structure:
  • -A 11 -Q 11 -A 12 is a functional group necessary for introducing the substituent R 1 on the ring, and various combinations depending on various functional groups substituted on the cyclic moiety represented by the formula A. Can be used.
  • a portion of this structural moiety A 11 -Q 11 -A 12 may be derived from a ring structure. Chi words, when constructing the R 1, may be part of the functional group which the compound of the cyclic moiety represented by the formula A used as a raw material has.
  • the method of constructing a substituent R 1 in the basic ring structure carbon one-carbon bond, Ami de bond, an ester bond, an ether bond, Chioe - ether bond, Amino bond, may be used and sulfonamide linkage thereof.
  • a nitrogen atom in the terminal, the position of the terminal to a ⁇ ring structure 2 -X 11 is preferably in the range of constant in terms of number of carbon atoms. That is, the structure one A 11 -Q 11 - A 12 - C - Q 13 moiety is preferably in the range of 1 to 8 as the number of carbon atoms in total length, also the structure - A 11 - Q 11 -A 12 one C -Q 12 - X 11 — also preferably has a carbon number in the range of 3 to 8.
  • the substituent R 2 of the compound of the present invention has the formula:
  • the structure: -A 21 -X 21 -Q 21 - is a structural part required to introduce a substituent R 2 on the ring, and is represented by the formula A
  • Various combinations can be used depending on various functional groups to be substituted for the compound having a cyclic moiety. That is, a part of the structure: -A 21 -X 21 -Q 21- may be derived from a ring structure. That is, in constructing ⁇ , it may be a part of the functional group of the compound of the cyclic portion represented by the formula A used as a raw material.
  • a nitrogen atom is directly introduced on the ring, or a carbon-carbon bond, an amide bond, an ester bond, an ether bond, a ether bond, an amide bond, or an amide.
  • the substituent R 2 can be constructed by using a method such as a bond or a sulfonamide bond.
  • the position of the nitrogen atom at the terminal of the structure 1 from the ring is preferably a position having the following length in terms of the number of carbon atoms. That is, the structure: -A 21 -X 21 -Q ⁇ 1 -is preferably, as the total length, a bond (0 in carbon number) or a range of 1 to 7 carbon atoms. Examples of the substituent R 2 are shown below c
  • the substituent R 3 of the compound of the present invention has the formula:
  • X 31 -Q 31 - is a functional group necessary for constructing a substituent R 3 on the ring, and a cyclic moiety represented by the formula ⁇
  • R 3 it may be a part of the functional group of the compound of the cyclic portion represented by the formula (1) used as a raw material.
  • the method of constructing a substituent R 3 in the ring structure, carbon one-carbon bond, Ami de bond, an ester bond, an ether bond, Chioeteru bond, ⁇ Mi Roh bond, the substituents R 3 using a method such as sulfonamide linkage thereof Can be built.
  • the position of Y 2 from the cyclic structure is preferably converted to the number of carbon atoms and the next length is within a certain range. That is, the structure X UL -Q 31- preferably has 1 to 8 carbon atoms. Examples of the substituent ⁇ are shown below.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) may have one or more asymmetric carbons, and various optical isomers or diastereoisomers exist. Encompasses all these isomeric compounds and any mixtures of the isomeric compounds.
  • the compound of the present invention may exist in a free form, or may exist as an acid addition salt with a basic moiety, or in the case where a carboxyl group is present, as a salt thereof.
  • acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate; or acetate, methanesulfonic acid Organic salts such as salts, benzenesulfonate, toluenesulfonate, quesate, maleate, fumarate, and lactate can be given.
  • Examples of the salt of a carboxyl group include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, and triethylamine salt N-methylglucamine salt. Tris- (hydroxylmethyl) aminomethane salt and the like can be mentioned.
  • compounds of formula (I) in free or salt form may exist as hydrates or solvates.
  • the solvent that forms the solvate include acetone, ethanol, and the like.
  • the compounds of the present invention detolerize microorganisms that have become resistant to antimicrobial drugs, primarily by inhibiting the function of the drug efflux pump of resistant bacteria. It has the effect of increasing sensitivity to antibacterial drugs. Therefore, the compound of the present invention is useful as an active ingredient of a medicament, in particular, an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating infectious diseases.
  • the type of microbial infectious disease to which the medicament of the present invention is applied is not particularly limited.
  • it can be applied to aerobic or anaerobic gram-positive and / or gram-negative bacterial infections.
  • an excellent therapeutic effect can be expected for infectious diseases caused by single-drug resistant bacteria or multidrug-resistant bacteria (for example, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, resistant Pseudomonas aeruginosa, and resistant tuberculosis bacteria).
  • the active ingredient of the medicament provided by the present invention is selected from the group consisting of the above compounds and physiologically acceptable salts thereof, and hydrates and physiologically acceptable solvates thereof. Substances can be used, and two or more of these substances may be used in combination.
  • the administration form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
  • the above-mentioned substance as an active ingredient may be used as it is, but in the form of a pharmaceutical composition containing a compound of the active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation.
  • a pharmaceutical composition containing a compound of the active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation.
  • the above-mentioned substances may be blended together with one or more kinds of antibacterial agents, and used as a so-called pharmaceutical composition in the form of a mixture.
  • compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, syrups and the like.
  • formulations suitable for parenteral administration include, for example, injections, drops, suppositories, inhalants, transdermal absorbers, eye drops, ear drops, ointments, creams, patches, and the like.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and an appropriate dose is selected depending on various conditions such as the purpose of treatment or prevention, the type of microorganism causing the infectious disease, the age and symptoms of the patient, and the administration route. It is possible to The medicament of the present invention is usually used together with an antibacterial drug, but the number of times and period of administration may be appropriately selected according to the number of times and period of administration of the antibacterial drug. Examples-The present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples, Examples, and Experimental Examples, which are merely illustrative and should not be construed as limiting the present invention.
  • amino acids and their derivatives used in the examples amino acids and their derivatives whose absolute configuration is not described are rare amino acids.
  • 0D deuterated methanol
  • D 2 0 heavy water
  • MS0 heavy dimethyl sulfoxide
  • s Shinguretsu Bok (singlet); d: Daburetsu Bok (doublet); dd: Daburudabure' Doo (double doublet); t: triplets (triplet ); Q: quartet; m: multiplet; br: broad; J: coupling constant; Hz: Herz; FAB-MS: fast atom bombardment Mass spectrometry.
  • trans-4-Hydroxyproline 2-naphthylamide (240 mg, 0.936 nunol) and N-tert-butoxycarbinyl dilanalanine (248 mg, 0.936 IMO1) were dissolved in methylene chloride (10 ml), and the mixture was cooled under ice-cooling.
  • Isopropylethylamine (0.36 ml) and N, N-bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (263 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1N aqueous hydrochloric acid, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform) to give the title compound (313 mg, 77%) as a colorless amorphous.
  • N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl-trans-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 2-naphthylamide (a50mg, 0.228mniol) obtained in (B) was treated with DMF.
  • N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl trans-4-hydroxypropyl-2-naphthylamide (150 mg) obtained in Example KA) was dissolved in THF (3 ml), and the mixture was treated with triphenylphosphine (3 ml). 94 mg) and formic acid (0.012 ml) were added. Zodicarboxylate (0.056 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Triphenylphosphine (94 mg), formic acid (0.012 ml) and getyl azodicarboxylate (0.056 ml) were added, and the mixture was further stirred for 6 hours.
  • N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl cis-4-hydroxyproline 2-naphthylamide (80 mg) obtained in (A) was dissolved in methylene chloride (3 ml), and 4 (dimethylamino) pyridine (70 mg) was dissolved. ) And p-toluenesulfonyl chloride (89 mg) were added, and the mixture was stirred for 4 hours. P-Toluenesulfonyl chloride (90 mg) was added, and the mixture was further stirred for 16 hours.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1N aqueous hydrochloric acid, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound as a colorless amorphous. (105 mg, quantitative).
  • N-tert-butoxycarbonyldivinyl cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 2-naphthylamide (105 mg) obtained in (B) was converted to DMF (4 ml) -water (0. 5 ml), sodium azide (17 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 5 hours.
  • the reaction solution was partitioned between hexane-ethyl acetate (1: 1, v / v) and water, the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration.
  • Example 3 In the same manner as in Example 1 from homophenylanilar-cis-4-aminoproline 2-naphthylamide N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanine and trans-4-hydroxyproline 2-naphthylamide Obtained as the dihydrochloride salt by the method.
  • Example 4 Homophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 2-naphthylamide N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanine and trans-4 hydroxypro N-tert-Butoxycarbonyl homophenylanilanyl-trans-4-hydroxy-4-hydroxyproline 2-naphthylamide was synthesized from phosphorus 2-naphthylamide in the same manner as in Example 1. Then, it was obtained as a dihydrochloride in the same manner as in Example 2.
  • Triethylamine (0.03 ml) and WSCD'HC1 25 mg were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was partitioned between 1N aqueous hydrochloric acid and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration.
  • the residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (chloroform-methanol, 97: 3, v / v) to give the title compound (59 mg, 83%) as a colorless amorphous.
  • dihydrochloride was prepared from N-tert-butoxycarbonyl homophenylvinyl-2-cis-4-aminoproline 2-naphthylamide and Ntert-butoxycarbonylalanine. As obtained.
  • Example 7 In the same manner as in Example 7, it was obtained as a dihydrochloride from N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl-trans-4-aminoproline 2-naphthylamide and N-tert-butoxycarbonylalanan.
  • N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-hydroxyproline (4.89 g, 21.lmmol) and 5-aminoindan (3.0 g, 22.5 tmol) were dissolved in methylene chloride (200 ml), and HOBt (2.9 g) was dissolved.
  • Triethylamine (3 ml) and WSCD.HC1 (4.6 g) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • reaction solution was distributed between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil (3.80 g). Further, this was dissolved in methylene chloride (50 ml), and 4- (dimethylamino) pyridine (3.0 g) and p-toluenesulfonyl chloride (3.3 g) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 24 hours. did.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N aqueous hydrochloric acid, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration. Was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to give the title compound (3.87 g, 87%) as a colorless amorphous.
  • N-tert-butoxycarbonyl-cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5 indanylamide (1.85 g, 3.70 mmol) obtained in (B) was treated with methylene chloride (20 ml). Then, trifluoroacetic acid (10 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene and methanol were added to the residue, and the solvent was distilled off. The residue was partitioned between aqueous solution of formaldehyde monosaturated sodium bicarbonate and the organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanilamide The N-tert-butoxycarbonyl trans-4 hydroxyproline 5 indanylamide (2.0 g, 5.77 mmol) obtained in Example 9 (A) was dissolved in methylene chloride (50 ml), and the solution was cooled under ice-cooling. (Dimethylamino) pyridine (1.41 g) and p-toluenesulfonyl chloride (1.65 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. P-toluenesulfonyl chloride (825mg),
  • Example 1 The same procedure as in Example 1 was carried out from the N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanine obtained in (A). Obtained as the dihydrochloride using the method.
  • Example 12 D-homophenylalanil trans-4- (daricylamino) proline 5 -Indanilamide-N tert-butoxycarbonyl-cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanylamide and!)-Tert-butoxycarbonyl homo obtained in Example 9 (B) From the phenylalanine, DN-tert-butoxycarbonyl homophenyl-2-alan-4-trans-4-aminoproline 5-indanylamide was synthesized in the same manner as in Example 9. Then got!
  • N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalanyl-D-trans 4-aminophenol was obtained from D-cis-4-hydroxyproline obtained by the method described in the literature in the same manner as in Example 9. Lin-5-indanylamide was synthesized.
  • Example 5 a method similar to that of Example 5 was carried out from the obtained N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalyl-D-trans-4-aminopropylin-5 indanilamide and N-tert-butoxycarponyldaricin. To give the title compound as the dihydrochloride salt.
  • the dihydrochloride was obtained from the N-tert-butoxycarbyl trans-4- 4-amino-prolin 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonylalanine obtained in Example 9 using the same method as in Example 5. As obtained.
  • the dihydrochloride was obtained from N-tert-butoxycarbonyl-trans 4-aminoproline 5-indanylamide and DN-tert-butoxycarbonylalanine obtained in Example 9 using the same method as in Example 5. As obtained.
  • Example 5 was obtained from the N-tert-butoxycarbonyl homophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 5-indanilamide and tri-N-tert-butoxycarbonylaminocyclopropanecarboxylic acid obtained in Example 9. Obtained as dihydrochloride using a similar method. Was. -
  • Example 5 The same procedure as in Example 5 was carried out from the N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-aminoprolin 5-indandanilamide and N-tert-butoxycarbonylserine obtained in Example 9. Obtained as the dihydrochloride using the method.
  • Example 9 Same as Example 5 from N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-amino-prolin 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonyl- ⁇ -fluoroalanine obtained in Example 9.
  • the isomers ⁇ ⁇ ⁇ and B according to the configuration of the fluoromethyl group were separated by high performance liquid chromatography to obtain the respective dihydrochlorides.
  • N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-amino-prolin-5 indanylamide 100 mg, 0.197 mmol
  • N-tert-butoxycarbonylphenylanilanyl 60 mg obtained in Example 9 were added.
  • Example 5 was obtained from N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-aminoaminolin-5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonyldiphenylalanine obtained in Example 9. was obtained as the dihydrochloride using a method similar to -
  • Example 9 Performed from N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-amino-prolin-5-indanilamide obtained in Example 9 and N (D-tert-butoxycarbonyl-N (5) -tert-butoxycarbonylornitine). Obtained as a trihydrochloride using the same method as in Example 5.
  • Example 5 A method similar to that of Example 5 was carried out from N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-aminoprolin 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonylglutamate tert-butyl ester obtained in Example 9. To give the dihydrochloride.
  • Example 26 Homophenylalan-trans-4- (3-aminopropionylamino) proline 5-indanilamide A method similar to that of Example 5 from N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl trans-4-amino-proline 5-indanilamide and N-tert-butoxycarbonyl- ⁇ -alanine obtained in Example 9. To give the dihydrochloride.
  • Example 9 Performed from N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 5-indanilamide and 4- (N-tert-butoxycarbonylamino) butyric acid obtained in Example 9. Obtained as the dihydrochloride using a method similar to Example 5.
  • N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalyl-trans-4-aminoproline 3-quinolinolamine was prepared from trans-4-hydroxyproline and 3-aminoquinoline in the same manner as in Example 9. Was synthesized.
  • the title compound was obtained from the obtained N-tert-butoxycarbonylhomofenylalanyl-trans-4-amino-l-aminolin 3-quinolylamide and N-tert-butoxycarbonylglycine using the same method as in Example 5.
  • the compound was obtained as trihydrochloride.
  • HOBt 135 mg, 0.999 mmol
  • WSCD * HC1 1.15 g, 5.99 mmol
  • reaction solution was diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline.
  • organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form: chloroform) to obtain the title compound (91.8 mg, 58%).
  • the reaction solution was diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain the title compound (118 mg, 56%).
  • chloroform silica gel column chromatography
  • the catalyst was filtered off, the catalyst was dissolved again in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (lOmg) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.411 ml) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for one hour. After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (76.2 mg, 75%) as the dihydrochloride.
  • the catalyst was filtered off, the catalyst was dissolved again in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (10 mg) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.412 ml) were added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (1 atm). After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure, and lyophilized to give the title compound (63.5 mg, 69%) as the dihydrochloride.
  • reaction solution was diluted with a black hole form and washed with an aqueous solution of citric acid, an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate, and a saturated saline solution. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.63 g, quantitative).
  • (2S, 4S) -2_ (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (2 -Hydroxy-3-phenylpropyl) pyrrolidine (isomer A, 155 mg, 0.254 mmol) was dissolved in a 4.2N methanolic hydrochloric acid solution (4 ml) and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotropically dried with methanol several times, and dried. The residue was solidified using getyl ether to obtain the title compound (83.2 mg, 62 mg) as a trihydrochloride.
  • the reaction solution was diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel gel chromatography (methanol chloroform, 1: 100, v / v). The title compound (131 mg, 32%) was obtained.
  • N- (2,2-diphenylethyl) cis-4-aminoproline methyl ester (266 mg, 0.820 mmol) obtained in Example 35 (B) and N-tert-butoxycarbonyldaricin (172 mg, 0.984 mmol) was dissolved in methylene chloride (8 ml), HOBt (22.2 mg. 0.164 mmol) and WSCD'HC1 (189 mg, 0.984 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was heated to room temperature and stirred for a while. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution.
  • reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline.
  • organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was subjected to preparative silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 1, v / v). Purification gave the title compound (42.3 mg, 40%).
  • N- (2,2-diphenylethyl) -3,5-diaminonovenamide 3,5-Diaminobenzoic acid (1.53 g) was suspended in THF (20 ml), 2,2-diphenylethylamine (1.98 g) was added, and WSCD * HC1 (2.42 g), HOBt (0.27 g) were added under ice cooling. g) and triethylamine (1.02 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, chloroform was added, and the mixture was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the solid precipitated from the organic layer was collected by filtration to obtain the title compound (1.04 g).
  • the mother liquor was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (form-methanol, 24: 1, v / v) to give the title compound (0.88 g).
  • N- (2,2-diphenylethyl) -3,5-diaminobenzamide (0.824 g) obtained in (A) was dissolved in methylene chloride (15 ml), and N-benzyloxycarbonyl was dissolved. Phenylalanine (1.12 g) was added, and WSCD * HC1 (0.524 g) and HOBt (0.067 g) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 21 hours.
  • Methyl formacetone 99: 1 to 19: 1, v / v) to give the title compound 3,5-bis (N-benzyloxycarbonyldiphenylvinylanilano) -N- (2,2- Diphenylethyl benzamide (0.488 g) and 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide (0.919 g) were obtained. .
  • Example 52 The 3,5-bis (N-benzyloxycarbonyldivinylaramino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide (0.448 g) obtained in Example 52 (B) was dissolved in ethanol. (12 ml), 5% palladium on carbon (0.1 lg) and 1N aqueous hydrochloric acid (1.07 ml) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 22 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.330 g) as a dihydrochloride.
  • 3,5-Dinitrobenzoic acid (2.13 g) was suspended in THF (20 ml), 3-phenylpropylamine (1.36 g) was added, and WSCD'HC1 (2.50 g) and HOBt (0. 27g) and stirred at room temperature for 17 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, add chloroform and wash with water and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate the solvent under reduced pressure, purify by silylation gel column chromatography (chloroform). A compound (3.26 g) was obtained.
  • N- (3-Phenylpropyl) -3,5-diaminobenzamide (0.81 g) obtained in (B) was dissolved in methylene chloride (20 ml) to give N-benzyloxycarbonylphenylalanine.
  • N- (3-Phenylpropyl) -3,5-diaminobenzamide (0.81 g) obtained in Example 56 (B) was dissolved in methylene chloride (20 ml) to give N-benzyloxycarbonyl homophene.
  • Dilulanin (l.41 g) was added, and under ice cooling, WSCD * HC1 (0.634 g) and HOBt (0.081 g) were added, followed by stirring at room temperature for 17 hours.
  • N-benzyloxycarbonylglycine (0.143 g) was added, WSCD-HC1 (0.131 g) and HOBt (0.014 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (0.189 g). Further, the mother liquor was diluted with chloroform, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Purification from 9: 1, v. V) gave the title compound (0.186 g).
  • Example 61 3,5-bis (homophenylalanilamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide 3,5-Bis (N-benzyloxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.276 g) obtained in Example 60 (A) was added to ethanol (10 ml). After dissolution, 5% palladium on carbon (0.15 g) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.67 ml) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 21 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, getyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.206 g) as a dihydrochloride.
  • Example 56 N- (3-phenylpropyl) -3,5-diaminobenzamide obtained in Example 56 (B) and N-benzyloxycarbonylhomophenylalanine, D-N-benzyloxycarbonylhomophane was used.
  • the same reaction as in Example 60 was carried out using penylalanine and 3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionic acid in place of N-benzyloxycarbonylglycine, to give the title compound. Obtained as the dihydrochloride.
  • N- (2,2-diphenylethyl) -2,4-diaminobenzamide (0.45 g) obtained in (B) is suspended in THF (20 ml), and N-benzyloxycarbonylglycine ( 0.284 g), WSCD'HC1 (0.338 g) and HOBt (0.037 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, add chloroform to the solution, wash with water, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate the solvent under reduced pressure, silica gel column chromatography (chloroform moosetone, 24: 1, V / V). Further purification gave the title compound (0.295 g).
  • N- (2,2-diphenylethyl) -2,4-diaminobenzamide (0.265 g) obtained in Example 68 (B) was suspended in THF (10 ml), and N-benzyloxycarbonyl disulfide was added.
  • Dilulanine (0.622 g) was added, and under ice-cooling, WSCD'HC1 (0.399 g) and HOBt (0.022 g) were added, followed by stirring for 15 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then added with chloroform. The solid was collected by filtration to give the title compound (0.412 g). ).
  • the precipitate was washed with a pore-form, and the filtrate and the washing solution were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the title compound (3.76 g) was obtained as a pale yellow oil. The obtained crude product was used for the next reaction without further purification.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (80 ml) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel gel chromatography (methylene chloride monoethyl acetate, 1: 1, v / v) to give the title compound (199 mg, 59.9%) as a colorless amorphous substance. .
  • N-benzyloxycarbonyl homophenylalanine (1.57 g, 5 mmol)
  • N-benzylglycine ethyl ester (1.12 ml, 6 mmol)
  • HOBt 810 mg, 6 mmol
  • triethylamine 0.7 ml, 5mmol
  • methylene chloride 20ml
  • WSCD-HC1 (1.15g, 6mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil.
  • the desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (chloroform-formanol, 100: 2, v / v) to give the title compound ( 540 mg, 36%).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 100: 1, v / v) to give the title compound (296 mg, 85%).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol, 100: 1, v / v) to give the title compound. (136 mg, 87%).
  • 6-Hydroxyhexahydro-1H-1,4-dazepine dihydrobromide 100 mg
  • N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalanine 201 mg, 0.72 mraol
  • HOBt 97 mg, 0.72 mmol
  • triethylamine 0.28 ral, 2 mmol
  • methylene chloride 8 ml
  • DMF 4 ml
  • WSCD'HC1 138 mg, 0.72 rec.ol
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 100: 3, v / v) to give the title compound ( 102 mg, 37%).
  • 1,4-Bis N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanil-obtained in (D) 6-Hydroxyhexahydro-1H-1,4-diazepine (100 mg, 0.156 mmol) and triethylamine (0.13 ml, 0.932 mmol) are added to methylene chloride (9 ml), and methane chloride is added under ice-cooling. Sulfonyl (0.072 ml, 0.93 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, a 10% aqueous solution of citric acid, and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -6 (methanesulfonyloxy) hexahydro-1H-1,4-dazepine.
  • 6-Azido-1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl) hexahydro-1H-1,4-dazepine 80 mg, 0.12 mmol obtained in (E), 5 % Palladium on carbon (37 mg) and methanol (9 ml) were mixed, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 18 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6-amino-1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanil) hexahydro-1H-1,4-dazepine. .
  • the N-benzyloxycarbonyl homophenylalanine methyl ester (2.09 g, 6.38 mmol) obtained in (A) was dissolved in toluene (30 ml), and the system was replaced with nitrogen. The solution was cooled to ⁇ 50 ° C. in a ton bath, and a 1.0 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane (12.8 ml, 12.8 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After stirring at the same temperature for 3 hours, a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, the temperature was raised to room temperature, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and combined with the organic layer.
  • N-tert-butoxycarbonyl N '-(2naphthylmethyl) ethylenediamine (0.56 g, 1.86 mmol) obtained in (C) is dissolved in methylene chloride (20 ml), and the mixture is cooled under ice-cooling. Acetic acid (10 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent and excess reagent under reduced pressure, the residue was azeotroped with toluene and methanol to obtain N- (2 naphthylmethyl) ethylenediamine as trifluoroacetate.
  • N- (2-naphthylmethyl) ethylenediamine trifluoroacetate and the N-benzyloxycarbonylhomophenylalananil (665.2 mg, 2.24 mmol) obtained in (B) were added to methanol (40 ml). After dissolving, sodium cyanoborohydride (140.6 mg, 2.24 mmol) was added little by little under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and then at room temperature overnight.
  • 3-Amino-1-propanol (3.00 g, 39.9 mmol) was dissolved in chloroform (100 ml), and triethylamine (6.13 ml, 43.9 mmol) was added dropwise under ice cooling.
  • benzyloxycarbonyl chloride (6.37 ml, 39.9 mraol) was added dropwise in small amounts over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours and then at room temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the residue, and the residue was powdered, filtered, washed with hexane and dried under reduced pressure to give the title compound (8.07 g, 96.6%) as a white powder. Melting point: 39.0-42.0 ° C.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • the residue was purified by silica gel column chromatography— (black-mouthed form) to give the title compound (4.58 g, 76.2%) as a pale-yellow oil.

Abstract

Novel compounds having three substituents in the cyclic partial structure thereof, such as a pyrrolidine or a benzene ring, for example, homophenylalanyl-trans-4-((S)-3-amino-2-hydroxypropionylamino)proline 5-indanylamide and N-(3-phenylpropyl)-3-((S)-2-hydroxy-3-aminopropionylamino)-5-(D-homophenylalanylamino)-benzamide. These compounds act on pathogenic microorganisms which have acquired tolerance to the existing antimicrobials and elevate the sensitivity to the antimicrobials, thus making them nontolerant. When used together with the antimicrobials, these compounds can efficaciously establish the prevention and/or treatment of microbial infectious diseases.

Description

明 細 書 - 新規な感染症治療薬 技術分野  Description-New infectious disease drug technology
本発明は、 微生物感染症の予防及び Z又は治療に有用な化合物又は該化合物を 有効成分として含む医薬に関するものである。 背景技術  The present invention relates to a compound useful for the prevention and / or treatment of a microbial infection, or a medicament containing the compound as an active ingredient. Background art
微生物による感染症の予防及び/又は治療のために、 これまで数多くの抗菌薬、 例えば /3 - ラクタム、 マクロライ ド、 テ トラサイク リ ン、 クロラムフエニコ一ルぁ るいはキノロンなどが開発されてきた。 一方、 抗菌薬の臨床における使用量の増 加に伴い、 これらの抗菌薬に対する耐性菌の出現が顕著になり、 感染症治療にお ける重要な問題となっている。  A number of antibacterial agents have been developed to date for the prevention and / or treatment of microbial infections, such as / 3-lactam, macrolide, tetracycline, chloramphenicol or quinolone. On the other hand, with the increasing use of antibiotics in clinical practice, the emergence of resistant bacteria to these antibiotics has become remarkable, which has become an important problem in the treatment of infectious diseases.
特に近年の感染症治療において問題となっている菌種として、 緑膿菌ならびに メチシリン耐性黄色ブドゥ球菌 (MRSA) が挙げられる。 これらの菌種に対して治療 上有効な抗菌薬は現在限られているうえ、 それらの有効な薬剤をもってしても将 来にわたり治療効果が期待できる保証はない。 人口の高齢化あるいは臓器移植、 抗癌治療等の高度医療の普及に伴い、 特に免疫力の低下した患者においてこれら の菌が引き起こす感染症 (いわゆる日和見感染症) が医療現場では極めて大きな 問題となりつつある。  Pseudomonas aeruginosa and methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) are among the bacterial species that have been particularly problematic in recent infectious disease treatments. Antimicrobial agents that are therapeutically effective against these bacterial species are currently limited, and there is no guarantee that therapeutic effects will be expected in the future with these effective agents. With the aging of the population and the spread of advanced medical treatments such as organ transplantation and anticancer treatment, infectious diseases caused by these bacteria (so-called opportunistic infections) are becoming a very serious problem in medical settings, especially in patients with reduced immunity. is there.
一方、 近年、 耐性菌の耐性機構の解析研究によって、 細菌の薬剤排出機構とし て薬剤排出ポンプの存在が認知されてきた。 1980年に Levyのグループによってテ卜 ラサイクリン系の抗菌薬を特異的に菌体外に排出するポンプが同定されて以来 (L. McMurry, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 77, 3974, 1980) 、 この薬剤排出ポ ンプがテトラサイクリン耐性の主たる要因として注目されている。 さらに最近の 研究によって、 大腸菌、 枯草菌、 ブドウ球菌ならびに緑膿菌における多剤排出型 の薬剤排出ポンプの存在が報告されており、 なかでも緑膿菌の薬剤排出ポンプ (K. Poole, J. Bacteriol. , 175, 7363) は、 緑膿菌が本来的に示す薬剤低感受性の 要因になっていると考えられてきた。 緑膿菌の薬剤排出ポンプは、 /3—ラクタム、 テ トラサイク リ ン、 クロラムフヱニコ一ルあるいはキノ 口ン系等の薬剤を排出す るため、 緑膿菌の多剤耐性に関与している。 On the other hand, in recent years, the analysis of the resistance mechanism of resistant bacteria has revealed the existence of a drug efflux pump as a bacterial drug efflux mechanism. Since the discovery of a pump that specifically excretes tetracycline antibacterials by the Levy group in 1980 (L. McMurry, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 3974, 1980), this drug excretion pump is attracting attention as a major factor of tetracycline resistance. More recent studies have reported the existence of multidrug efflux pumps in Escherichia coli, Bacillus subtilis, staphylococci, and Pseudomonas aeruginosa, among which the P. aeruginosa drug efflux pump (K. Poole, J. Bacteriol., 175, 7363) has been implicated in Pseudomonas aeruginosa as an intrinsic drug-insensitive factor. Pseudomonas aeruginosa drug efflux pumps are involved in the multidrug resistance of Pseudomonas aeruginosa because they pump / 3-lactam, tetracycline, chloramphenicol, or quinoline drugs.
これらの問題を解決するためには、 耐性化の要因のひとつである薬剤排出ポン プによる耐性化を回避可能な新規骨格を有する抗菌薬、 あるいは薬剤排出ポンプ の機能を阻害することによって既存の抗菌薬の有効性を回復させる医薬を提供す ることが有効な手段と考えられる。 発明の開示  In order to solve these problems, antibacterial drugs with a new skeleton that can avoid resistance by a drug efflux pump, which is one of the factors of resistance, or existing antibacterial drugs by inhibiting the function of drug efflux pumps Providing a drug that restores the efficacy of the drug is considered to be an effective means. Disclosure of the invention
本発明の課題は、 病原性微生物に対する抗菌薬の抗菌作用を改善する作用を有 する感染症の予防及び/又は治療剤を提供することにある。 より具体的には、 既 存の抗菌薬に対して耐性を獲得した病原微生物の耐性機構を阻害することができ、 これらの微生物によって惹起される微生物感染症に対して該抗菌薬の予防及び/ 又は治療効果を改善することができる医薬を提供することが本発明の課題である。 本発明者らは耐性を獲得した緑膿菌に対して耐性を減弱させる作用を有する化 合物を見出すべく鋭意研究を行ったところ、 一般式 ( I ) で表される環状化合物 がこの作用を有しており、 微生物感染症の予防及び/又は治療のための医薬とし て有用であることを見出した。 本発明はこれらの知見を基にして完成されたもの である。  An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for an infectious disease having an action of improving the antibacterial action of an antibacterial drug on pathogenic microorganisms. More specifically, it can inhibit the resistance mechanism of pathogenic microorganisms that have acquired resistance to an existing antimicrobial agent, and can prevent and / or prevent the antimicrobial agent against microbial infections caused by these microorganisms. Alternatively, it is an object of the present invention to provide a medicament capable of improving the therapeutic effect. The present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an effect of reducing the resistance to Pseudomonas aeruginosa which has acquired resistance, and the cyclic compound represented by the general formula (I) exerts this effect. And found to be useful as a medicament for the prevention and / or treatment of microbial infections. The present invention has been completed based on these findings.
すなわち本発明は、 環状部分に置換基 、 R2、 及び R3を有する式 (1 ) で示され る化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物: That is, the present invention provides a compound represented by the formula (1) having a substituent, R 2 and R 3 in a cyclic portion, a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof:
[式 (1 ) において、 丸で囲んだ Aで表される部分 (以下、 「式 Aで表される環 状部分」 などの表現を用いる場合がある。 ) は、 炭化水素系又は複素環系の環状 構造であることを意味しており ; [In the formula (1), a portion represented by a circled A (hereinafter referred to as a “ring represented by the formula A” Expression ". ) Means a hydrocarbon or heterocyclic ring structure;
該環状構造部分は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれるThe cyclic structure portion is selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom
1個から 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5から 7員環であって、 この環は 飽和 (非芳香族) 、 部分不飽和 (非芳香族) 、 又は完全不飽和 (芳香族) のいず れであつてもよく ; A 5- to 7-membered ring which may contain 1 to 3 heteroatoms, wherein the ring is saturated (non-aromatic), partially unsaturated (non-aromatic), or fully unsaturated (aromatic) ) May be either;
この環状構造は、 他の芳香環又は 5から 8員環のシクロアルカン (これらの芳香 環又は 5から 8員環のシクロアルカンは、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子か らなる群から選ばれる 1個から 3個のへテロ原子を含んでいてもよい) が縮合し て二環性又は三環性の環状構造となってもよく ; This cyclic structure has another aromatic ring or 5- to 8-membered cycloalkane (the aromatic ring or 5- to 8-membered cycloalkane is selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Which may contain 1 to 3 heteroatoms) to form a bicyclic or tricyclic ring structure;
そ (れら) の環は、 上記の R1 R2、 及び R3以外に、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素 数 2から 6個のアルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキ ルチオ基、 及びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2 個以上の置換基を有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ァ ルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。 R1は、 式: In addition to the above R 1 R 2 and R 3 , the ring may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. Groups, alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxyl groups, amino groups, alkylamino groups, dialkylamino groups, and carboxyl groups). May have one or more substituents selected from the group consisting of a thiol group, an thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group Having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group. You may. R 1 has the formula:
A11_Q11_A12_C (R11) (Q12_X1LY1)_Q13_N (R12) (R13) で表される置換基を示し、 式中、 A 11_ Q 11_ A 12_ C (R 11 ) (Q 12_ X 1L Y 1 ) _ Q 13_ N (R 12 ) represents a substituent represented by (R 13 ) ;
A1 1 及び A12 は、 各々独立に、 単結合又は炭素数 1もしくは 2個のアルキレン基を 表し、 このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; A 11 and A 12 each independently represent a single bond or an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms, wherein the alkylene group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. Groups, C1 to C6 alkylthio groups, C2 to C6 alkanoyl groups (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxyl groups, and amino groups. , Alkylamino, dialkylamino, carboxyl, thiol, alkylthio, It may have one or more substituents selected from the group consisting of oxo and thioxo groups. ) May have one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, and a thiol group;
Q1 1 は、 単結合、 - CO-、 又は- N(R14) - CO- を表し ; Q 11 represents a single bond, -CO-, or -N (R 14 ) -CO-;
Q12 及び Q13 は、 各々独立に、 単結合、 炭素数 1から 5個のアルキレン基、 又は炭 素数 3から 6個のシク口アルキレン基を表し、 Q 12 and Q 13 each independently represent a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms;
このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアル コキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノ ィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキ ソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有し ていてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルァミ ノ基、 ジァ ルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 及びシクロプロピル基からなる 群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 その鎖中の任意 の位置に 1個若しくは 2個以上の不飽和結合、 及び/又は 1個若しくは 2個以上 のカルボ二ル基を含んでいてもよく、 The alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. The alkyl group, the alkoxyl group, the alkylthio group, and the alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and It may have one or more substituents selected from the group consisting of thioxo groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, alkylamino group, carboxyl group, thiol group, And one or more substituents selected from the group consisting of May contain one or more unsaturated bonds, and / or one or more carbonyl groups,
このシクロアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; The cycloalkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms. Group, alkoxyl group, alkylthio group, and alkanoyl group are formed from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. And may have one or more substituents selected from the group consisting of:), a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, and a thiol group. It may have one or more selected substituents;
X1 1 は、 単結合、 -0- 、 -S- 、 又は -N(R15) -を表し ; R12 は、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基、 又は C末端で結合する α - アミノ酸残基を表し、 このアルキル基及びアル カノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキルァ ミ ノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキルチオ基、 及びチオール 基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; ただし、 Q12 もしくは Q13 がアルキレン基の場合には、 R12 はこれが結合する窒素 原子を含んで 5員環又は 6員環を形成するように 、 Q13 、 又は Υ1と結合しても よく ; X 11 represents a single bond, -0-, -S-, or -N (R 15 )-; R 12 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, or an α-amino acid residue bonded at the C-terminus; Has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. Provided that when Q 12 or Q 13 is an alkylene group, R 12 includes Q 13 , or よ う1 so as to form a 5- or 6-membered ring including the nitrogen atom to which it is bonded. May be combined with;
R1 1 、 R13 、 R14 、 及び 5 は、 各々独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアル キル基、 又は炭素数 2から 6個のアルカノィル基を表し、 このアルキル基及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキルチオ基、 及びチォー ル基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; Υ1はフヱニル基若しくは 3から 8員環のシクロアルキル基であるか、 又は窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 4個のへテロ原子を含 む 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基又は 3から 8員環のシク口アルキル基 であり、 R 11 , R 13 , R 14 , and 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms; The lucanyl group has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. Υ 1 is a phenyl group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group, or 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group;
これらのフヱニル基、 シクロアルキル基、 及び複素環基は、 炭素数 1から 6個の アルキル基 (このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 ジアルキルアミノ基、 アミノアルキル基、 カルボキシル基、 アルキルチオ 基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2 個以上の置換基を有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1から 6個のアルコキシル基、 チオール基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素 数 1から 6個のアルキル基を有するジアルキルァミノ基 ( 2個のアルキル基は、 同一であっても異なっていてもよい) 、 炭素数 1から 6個のアルキル基を有する アルキルァミ ノ基、 アミノ基、 ニト口基、 カルボキシル基、 炭素数 2から 6個の アルコキシカルボニル基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基、 フヱニル基、 及 びべンジル基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していても よく、 - これらのフヱニル基、 シクロアルキル基、 及び複素環基は、 他の芳香環又は 5か ら 8員環のシクロアルカン (これらの芳香環又は 5から 8員環のシクロアルカン は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 3個の ヘテロ原子を含んでいてもよい。 ) が縮合して、 二環性又は三環性の環状構造と なってもよく、 These phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, a dialkylamino group, an aminoalkyl group, It may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxyl group, an alkylthio group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, and a carbon number of 1 to 6 Alkoxyl groups, thiol groups, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino groups having alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (the two alkyl groups may be the same or different Good), alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, amino group, amino group, nitro group, carboxyl group, 2 to 6 carbon atoms Job aryloxycarbonyl group, Arukanoiru group of six from 2 carbon atoms, Fuweniru group, substituted with one or more substituents selected from the group consisting 及 Bibe Njiru group -These phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups may be other aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes (these aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes may be nitrogen atoms , An oxygen atom, and one or three heteroatoms selected from the group consisting of a sulfur atom.) May be fused to form a bicyclic or tricyclic ring structure;
さらに、 この環状構造は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個の アルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアル カノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアル カノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルァ ミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していて もよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキル アミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群 から選ばれる 1個から 3個の置換基を有していてもよい。 In addition, the cyclic structure includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms. Alkyl, alkoxyl, alkylthio, and alkanol groups are formed from halogen atom, hydroxyl group, alkoxyl group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, carboxyl group, thiol group, alkylthio group, oxo group, and thioxo group. And may have one or more substituents selected from a), a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group. It may have one to three substituents selected from the group consisting of:
R2は、 式: R 2 has the formula:
- A2し X2し Q21-N(R21 ) (R22) -A 2 then X 2 Q 21 -N ( R 21) ( R 22)
で表される置換基であり、 式中、 Is a substituent represented by the formula:
A21 は、 単結合、 - CO-、 または炭素数 1から 6個のアルキレン基 (このアルキレン 基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアルコキシル基、 炭 素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基 (これら のアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノィル基は、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキル アミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォ キソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換 基を有していてもよい) を表し ; X21 は、 単結合、 -0- 、 - S - 、 又は- N(R23) -を表し ; -A 21 is a single bond, -CO-, or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms (the alkylene group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, To 6 alkylthio groups, alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxyl groups, amino groups, alkylamino groups, dialkyl It may have one or more substituents selected from the group consisting of an amino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, One or more selected from the group consisting of an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a hydroxyl group, and a thiol group It represents a conversion group may have); X 21 represents a single bond, -0-, - S -, or - N (R 23) - represents; -
Q21 は、 単結合、 炭素数 1から 5個のアルキレン基、 又は炭素数 3から 6個のシク ロアルキレン基を表すが、 Q 21 represents a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms,
このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアル コキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノ ィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ 基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキ ソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有し ていてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ジァ ルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 及びシクロプロピル基からなる 群から選ばれる 1個から 3個の置換基を有していてもよく、 The alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. Alkyl, alkoxyl, alkylthio, and alkanol groups include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, And one or more substituents selected from the group consisting of: a thioxo group and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, And may have from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
このアルキレン基は、 その鎖中の任意の位置に 1個若しくは 2個以上の不飽和結 合、 及び/又は 1個若しくは 2個以上のカルボ二ル基を含んでいてもよく、 このシクロアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; The alkylene group may contain one or more unsaturated bonds and / or one or more carbonyl groups at any position in the chain, and the cycloalkylene group Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups , An alkylthio group, and an alkanoyl group are selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. It may have one or more substituents.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, dialkyi And may have one or more substituents selected from the group consisting of a lumino group, a carboxyl group, and a thiol group;
R21 は、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基、 又は C末端で結合する α - アミノ酸残基を表すが、 これらのアルキル基及 びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アル キルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキルチオ基、 及びチ オール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; R22 及び R23 は、 各々独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基を表すが、 このアルキル基及びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアル キルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキルチオ基、 及びチオール基からなる群か ら選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; R 21 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, or an α-amino acid residue bonded at the C-terminus. The alkanoyl group has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. May have; R 22 and R 23 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group and the alkanoyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, It may have one or more substituents selected from the group consisting of an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group;
ただし、 Q21 が炭素数 1から 3個のアルキレン基であり、 Χ 1 が- N(R23)-であり、 かつ 3 がアルキル基である場合には、 R2tJ はこれが結合している窒素原子を含ん で 4から 7員環を形成するように R21 又は Q21 と結合してもよい。 However, when Q 21 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, Χ 1 is -N (R 23 )-, and 3 is an alkyl group, R 2tJ is the nitrogen to which this is bonded. It may be bonded to R 21 or Q 21 to form a 4- to 7-membered ring including an atom.
R3は、 式: R 3 has the formula:
一 Xリ 1— Qリ 1— Γ2 で表される置換基を示し、 式中、 Xi 1— Qi 1— represents a substituent represented by Γ2 ;
Χυ 1 は、 単結合、 -CO 、 -S02- 、 - (CHo)n -0- 、 - (CH2)n - S 、 又は-(CH2)n - N (R31) - を表し (ここで n は、 0ないし 3の整数を示し、 R31 は水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 又は、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基を表すが、 このアルキル基及びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキル チォ基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有 していてもよい) ; Chi upsilon 1 is a single bond, -CO, -S0 2 -, - (CHo) n -0-, - (CH 2) n - S, or - (CH 2) n - N (R 31) - a represents (Where n represents an integer of 0 to 3, and R 31 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms. The group has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. );
Q31 は、 単結合、 炭素数 1から 5個のアルキレン基、 炭素数 3から 6個のシクロア ルキレン基、 又は- N(R32)- Q32-を表すが、 Q 31 represents a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms, or -N (R 32 ) -Q 32- ,
このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアル コキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノ ィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキ ソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有し ていてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ジァ ルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 シクロプロピル基、 フヱニル基、 及びべンジル基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していて もよく、 The alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. The alkyl group, the alkoxyl group, the alkylthio group, and the alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and It may have one or more substituents selected from the group consisting of thioxo groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, alkylamino group, carboxyl group, thiol group, cyclo Propyl group, phenyl group, And one or more substituents selected from the group consisting of
このアルキレン基は、 その鎖中の任意の位置に 1個若しくは 2個以上の不飽和結 合、 及び 又は 1個若しくは 2個以上のカルボ二ル基を含んでいてもよく、 このシクロアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チォ一ル基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキルァミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 フエニル基、 及びべンジル 基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; Q32 は、 単結合、 炭素数 1から 5個のアルキレン基、 又は炭素数 3から 6個のシク ロアルキレン基を表すが、 The alkylene group may include one or more unsaturated bonds and / or one or more carboxy groups at any position in the chain, and the cycloalkylene group may be , An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups, The alkylthio group and the alkanol group are selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. May have one or more substituents.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dial Arylamino group, a carboxyl group, a thiol group, phenyl group, and base Njiru may have one or more substituents selected from the group consisting of groups; Q 32 represents a single bond, a carbon number of 1 Represents 5 alkylene groups or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms,
このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアル コキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノ ィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキ ソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有し ていてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキルァミ ノ基、 ジァ ルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 フヱニル基、 ベンジル基、 及び シクロプロピル基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有してい てもよく、 The alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. The alkyl group, the alkoxyl group, the alkylthio group, and the alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and It may have one or more substituents selected from the group consisting of thioxo groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, alkylamino group, carboxyl group, thiol group Having one or more substituents selected from the group consisting of, a phenyl group, a benzyl group, and a cyclopropyl group At best,
このアルキレン基は、 その鎖中の任意の位置に 1個若しくは 2個以上の不飽和結 合、 及び/又は 1個若しくは 2個以上のカルボ二ル基を含んでいてもよく、 このシクロアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、- 炭素数 2から 6ィ固のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 フエニル基、 及びべンジル 基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよく ; The alkylene group may contain one or more unsaturated bonds and / or one or more carbonyl groups at any position in the chain, and the cycloalkylene group Is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms An alkoxyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group). May have one or more substituents selected from the group consisting of a group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. ), May have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, a phenyl group, and a benzyl group;
R"2 は、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 又は炭素数 2から 6個のアル カノィル基を表すが、 このアルキル基及びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水 酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 チオール基、 フエニル基、 及びべンジル基からなる群から選ばれ る 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; R " 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group and the alkanol group are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group. , An amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a propyloxyl group, a thiol group, a phenyl group, and a benzyl group, which may have one or more substituents;
ただし、 Qu2 が炭素数 2又は 3個のアルキレン基であるとき、 R32 は 5から 8員環 を形成するように Q32 と結合してもよく ; Provided that when Q u2 is an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms, R 32 may be bonded to Q 32 so as to form a 5- to 8-membered ring;
Υ は、 フヱニル基若しくは 3から 8員環のシクロアルキル基であるか、 又は窒素原 子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 4個のへテロ原子 を含む 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基又は 3から 8員環のシクロアルキ ル基であり、  Υ is a phenyl group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group, or a 5-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom Or a 6-membered aromatic heterocyclic group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group,
これらのフヱニル基、 シクロアルキル基、 及び複素環基は、 炭素数 1から 6個の アルキル基 (このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 ジアルキルアミノ基、 アミノアルキル基、 カルボキシル基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1から 6個のアルコキシ ル基、 チオール基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6個のァ ルキル基を有するジアルキルアミノ基 (2個のアルキル基は、 同一であっても異 なっていてもよい) 、 炭素数 1から 6個のアルキル基を有するアルキルァミノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 炭素数 2から 6個のアルコキシカルボ二 ル基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基、 フヱニル基、-及びべンジル基からな る群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 These phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, a dialkylamino group, an aminoalkyl group, It may have one or two or more substituents selected from the group consisting of a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (the two alkyl groups may be the same or different ), An alkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a nitro group, a carboxyl group, and an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms May have one or two or more substituents selected from the group consisting of alkanol groups having 2 to 6 carbon atoms, alkanol groups, phenyl groups, and-and benzyl groups.
これらのフヱニル基、 シクロアルキル基、 及び複素環基は、 他の芳香環又は 5か ら 8員環のシクロアルカン (これらの芳香環又は 5から 8員環のシクロアルカン は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 3個の ヘテロ原子を含んでいてもよい) が縮合して、 二環性又は三環性の環状構造とな つてもよく、 These phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups may be substituted with other aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes (these aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes may be nitrogen, oxygen, And may contain 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of, and a sulfur atom) may be condensed to form a bicyclic or tricyclic ring structure,
この環状構造は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアルコキ シル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル 基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノィル 基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ基、 ジアルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していて もよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキルァミ ノ基、 ジアルキル アミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群 から選ばれる 1個から 3個の置換基を有していてもよい。 ] This cyclic structure is composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms. , An alkoxyl group, an alkylthio group, and an alkanoyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. And may have one or more substituents selected from the group:), a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, And one to three substituents selected from the group consisting of thioxo groups. ]
に関するものである。 It is about.
本発明の好ましい態様によれば、 式 Aで表される環状部分が、 シクロペンタン、 シクロペンタノ ン、 ピロリ ン、 ピロリジン、 2-ピロリジノ ン、 3-ピロリ ジノ ン、 ピ ロール、 ジヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロフラン、 フラン、 テ トラヒ ドロチォフエ ン、 3-チォフエノ ン、 チォフェン、 ピラゾリ ン、 ビラゾリジン、 3 -ビラゾリジノン、 ビラゾ一ル、 ィ ミダゾリ ン、 イ ミダゾリジン、 2-ィ ミダゾリジノ ン、 4-イ ミダゾリ ジノ ン、 ヒダン トイン、 イ ミダゾ一ル、 ォキサゾリ ン、 ォキサゾリ ジン、 ォキサ ゾ一ル、 チアゾリ ン、 チアゾリジン、 チアゾリジン- 4- オン、 チアゾ一ル、 イソキ サゾリ ン、 イソキサゾリジン、 イソキサゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 1,3-ジォキソラ ン、 チォキソラン、 1,3-ジチオラン、 シクロへキサン、 シクロへキサノ ン、 ベンゼ ン、 ピぺリジン、 2-ピペリ ドン、 ピリジン、 2-ハイ ドロキシピリジン、 2-メルカプ トビリジン、 テトラヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロ- 2H-ビラン -2- オン、 ペンタメチ レンスルフイ ド、 ペンタメチレンスルホン、 ピリダジン、 N N ' - ト リメチレンウレ ァ、 ピリ ミ ジン、 ピぺラジン、 ピぺラジン- 2- オン、 ピぺラジン- 2, 5- ジオン、 ピ ラジン、 モルホリ ン、 チオモルホリ ン、 1,4-ジォキサン、 1,4-ジォキサノ ン、 1, 4 -チォキサン、 1,4 -ジチアン、 1,3 5-ト リアジン、 シクロヘプタン、 シクロへプタ ノ ン、 ホモピペリジン、 力プロラクタム、 ォキセパン、 2-ォキセパノ ン、 へキサメ チレンスルフィ ド、 へキサヒ ドロ- 1, 3- ジァゼピン、 へキサヒ ドロ- 1 3- ジァゼピ ン- 2- オン、 ホモピぺラジン、 1,4-ジァゼピン- 2- オン、 1 4 -ジァゼピン- 5, 7- ジオン、 1, 3, 5-ト リァザシクロヘプタン、 1 3 5-ト リァザシクロヘプタン- 2,4- ジオンからなる群から選ばれる式 ( 1 ) の化合物が提供される。 According to a preferred embodiment of the present invention, the cyclic moiety represented by the formula A is cyclopentane, cyclopentanone, pyrrolin, pyrrolidine, 2-pyrrolidinone, 3-pyrrolidinone, pyrrole, dihydrofuran, tetrahydrofuran. , Furan, tetrahydrotithiophene, 3-thiophenone, thiophene, pyrazoline, virazolidine, 3-zilazolidinone, virazol, imidazolin, imidazolidin, 2-imidazolidinone, 4-imidazolidinone, hydantoin , Imidazole, oxazoline, oxazolidin, oxazolidol, thiazoline, thiazolidine, thiazolidine-4-one, thiazol, isoxazolin, isoxazolidin, isoxazole, isothiazol, 1,3- Dioxolan, thioxolan, 1,3-dithiolan, Hexane b, Kisano down cyclohexane, benzene, piperidine, 2-Piperi Don, pyridine, 2-Hydro carboxymethyl pyridine, 2-mercapto Tobirijin, Tetorahi Doropiran, Tetorahi mud - 2H-erosion-2-one, Pentamechi Lensulfide, pentamethylene sulfone, pyridazine, NN'-trimethyleneurea, pyrimidine, piperazine, piperazine-2-one, piperazine-2,5-dione, pyrazine, morpholin, thiomorpholin , 1,4-dioxane, 1,4-dioxanone, 1,4-thioxane, 1,4-dithiane, 1,3,5-triazine, cycloheptane, cycloheptanone, homopiperidine, caprolactam, Oxepane, 2-oxepanonone, hexamethylene sulfide, hexahydro-1,3-dazepine, hexahydro-13-dazepine-2-one, homopidazine, 1,4-dazepine-2-one, A compound of formula (1) selected from the group consisting of 14-diazepine-5,7-dione, 1,3,5-triazacycloheptane, and 135-triazacycloheptane-2,4-dione Is provided.
また、 本発明の好ましい態様によれば、 下記の各発明:  According to a preferred embodiment of the present invention, each of the following inventions:
(A) 以下の化合物からなる群: (A) a group consisting of the following compounds:
〔式中 R は、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 2から 6個のアル カノィル基、 フヱニル基 (これらはハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個 以上の置換基を有していてもよい) を意味する〕 から選ばれる上記式 ( I ) の化 合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物; (In the formula, R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms. Canyl group, phenyl group (these are one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. Or a compound having the formula (I) and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
(B) 置換基 R1が以下に示す置換基の群: (B) A group of substituents wherein the substituent R 1 is as follows:
から選ばれる上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒 和物; A compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof, selected from
(C) 置換基 R2が以下に示す置換基の群: (C) A group of substituents wherein the substituent R 2 is as follows:
から選ばれる上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒 和物; A compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof, selected from
(D) 置換基 R3が以下に示す置換基の群: (D) A group of substituents wherein the substituent R 3 is as follows:
から選ばれる上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒 和物; A compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof, selected from
(E) 置換基 R1が以下に示す置換基の群: (E) A group of substituents wherein the substituent R 1 is as follows:
から選ばれる置換基であり、 置換基 R2が以下に示す置換基の群: から選ばれる置換基であり、 及び置換基 R3が以下に示す置換基の群 Wherein the substituent R 2 is a group of the following substituents: Is a substituent selected from the group of substituents that substituent R 3 shown below
から選ばれる置換基である、 上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの 水和物及び溶媒和物; A compound of the above formula (I) and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof;
(F) 立体化学的に単一な化合物である上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそ れらの水和物及び溶媒和物;  (F) a compound of the above formula (I), which is a stereochemically single compound and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof;
(G) 上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からな る群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬;  (G) a medicament comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof;
(Η) 上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からな る群から選ばれる物質を有効成分として含む感染症の予防及び/又は治療薬; 0) 上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からな る群から選ばれる物質と、 少なくとも一種の抗菌薬とを有効成分として含む医薬 組成物;  (Ii) a prophylactic and / or therapeutic drug for infectious diseases containing as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof; A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound of the formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof, and at least one antibacterial agent;
(Κ) 上記抗菌薬が、 キノ口ン系合成抗菌薬、 ぺニシリン系抗生物質、 セファロスポ リ ン系抗生物質、 力ルバぺネム系抗生物質、 ぺネム系抗生物質、 テ トラサイク リ ン系抗生物質、 リファマイシン系抗生物質、 グリコペプチド系抗生物質、 マクロ ライ ド系抗生物質、 及びクロラムフヱニコールからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の抗菌剤である上記の医薬組成物; (L) 微生物感染症の治療及び Z又は予防方法であって、 上記式 ( I ) の化合物及び その塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効 量と、 少なく とも一種の抗菌薬の有効量とを、 ヒ トを含む哺乳類動物に投与する 工程を含む方法; (Ii) The above antibacterial drugs are synthetic quinoline antibacterial drugs, penicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, rubavenem antibiotics, penem antibiotics, and tetracycline antibiotics. A pharmaceutical composition, which is one or more antibacterial agents selected from the group consisting of rifamycin antibiotics, glycopeptide antibiotics, macrolide antibiotics, and chloramphenicol; (L) a method for treating and / or preventing a microbial infectious disease, comprising an effective amount of a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof; Administering to a mammal, including a human, an effective amount of at least one antimicrobial agent;
(M) 抗菌薬が、 キノ口ン系合成抗菌薬、 ベニシリン系抗生物質、 セファロスポリン 系抗生物質、 力ルバぺネム系抗生物質、 ぺネム系抗生物質、 テ トラサイク リ ン系 抗生物質、 リファマイシン系抗生物質、 グリコペプチド系抗生物質、 マクロライ ド系抗生物質、 及びク口ラムフヱニコ一ルからなる群からなる群から選ばれる 1 種又は 2種以上の抗菌薬である上記の治療及び Z又は予防方法;  (M) Antibacterial drugs include quinoline synthetic antibacterial drugs, benicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, rubavenem antibiotics, penem antibiotics, tetracycline antibiotics, The above-mentioned treatment or Z or prevention, which is one or two or more antibacterial agents selected from the group consisting of a mycin antibiotic, a glycopeptide antibiotic, a macrolide antibiotic, and lipoprotein Method;
(N) 微生物感染症の治療及びノ又は予防方法であって、 上記式 ( I ) 化合物及びそ の塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量 をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法; (N) A method for treating and preventing or preventing a microbial infectious disease, wherein the effective amount of a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof is determined. Administering to a mammal, including a host;
(0) 上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からな る群から選ばれる物質を配合することを特徴とする医薬の製造方法;  (0) a method for producing a medicament, comprising compounding a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof;
(P) 上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からな る群から選ばれる物質の微生物感染症の治療及び/又は予防のための使用 ; (P) use of a substance selected from the group consisting of the compounds of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof for the treatment and / or prevention of microbial infections;
(Q) 上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からな る群から選ばれる物質の医薬の製造のための使用 ; (Q) Use of a substance selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof for the manufacture of a medicament;
(R) 上記式 ( I ) の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からな る群から選ばれる物質の微生物感染症の予防及び/又は治療剤の製造のための使 用 ;並びに  (R) Use of a compound selected from the group consisting of the compound of the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof, for the manufacture of a prophylactic and / or therapeutic agent for microbial infectious diseases. ; And
(S) 上記式 ( I ) 化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる 群から選ばれる物質を有効成分として含む、 微生物の抗菌薬に対する感受性の増 強剤  (S) An agent for enhancing the sensitivity of a microorganism to an antibacterial drug, which comprises, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the compound of the formula (I) and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
が提供される。 発明を実施するための最良の形態 Is provided. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本明細書において用いられる 「アルキル基」 又は 1又は 2個以上のアルキルを 構成要素として含む官能基 (例えば、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 モノ又 はジアルキルアミ ノ基、 アルカノィル基など) についての 「アルキル」 という用 語又はその類義語は、 直鎖又は分枝鎖のいずれをも意味しており、 好ましくは炭 素数 1から 6個、 さらに好ましくは炭素数 1から 4個のものを意味している。 本 明細書において 「ハロゲン原子」 という場合には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 又はヨウ素原子のいずれであってもよい。 また、 本明細書において 「1個 又は 2個以上の置換基を有し (ていてもよい) 」 という場合には、 特に言及しな い場合には置換基の数は限定されないが、 好ましくは 1個ないし 4個、 より好ま しくは 1個ないし 2個、 さらに好ましくは 1個である。 As used herein, an “alkyl group” or one or more alkyl The term “alkyl” for a functional group (for example, an alkoxyl group, an alkylthio group, a mono- or dialkylamino group, an alkanoyl group, etc.) or a synonym for the functional group may be a straight or branched chain. And preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms. In the present specification, the term “halogen atom” may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Further, in the present specification, in the case of “having (or having) one or more substituents”, the number of substituents is not limited unless otherwise specified, but is preferably One to four, more preferably one to two, and even more preferably one.
また、 本明細書において 「アルキレン」 及び 「シクロアルキレン」 に関しては、 二重結合をさらに含んでいる場合がある。 この場合に、 これらの基に含まれる二 重結合の数は特に限定されず、 例えば、 1個ないし 3個、 より好ましくは 1個又 は 2個、 特に好ましくは 1個の二重結合を含んでいてもよい。 本明細書において 「不飽和結合」 という場合には、 特に言及しない場合には二重結合及び三重結合 の両者を含む概念で用いる。  Further, in the present specification, “alkylene” and “cycloalkylene” may further contain a double bond in some cases. In this case, the number of double bonds contained in these groups is not particularly limited, and includes, for example, one to three, more preferably one or two, and particularly preferably one double bond. You may go out. In the present specification, the term “unsaturated bond” is used as a concept including both a double bond and a triple bond unless otherwise specified.
本発明の化合物は、 式 ( I ) :  The compounds of the present invention have the formula (I):
で示されるが、 上記の式において式 Aで表される環状部分は、 炭化水素系又は複 素環系の環状構造であることを意味している。 この環状構造部分は、 5 員環、 6 員環、 又は 7 員環のいずれであってもよい。 In the above formula, the cyclic portion represented by the formula A means a hydrocarbon-based or complex ring-based cyclic structure. This cyclic structure portion may be a 5-membered, 6-membered, or 7-membered ring.
この環状部分が 5 員環であるときには、 当該環状部分として、 例えば、 シクロべ ンタン、 シクロペンタノ ン、 ピロリ ン、 ピロリジン、 2-ピロリ ジノ ン、 3-ピロリジ ノ ン、 ピロ一ル、 ジヒ ドロフラン、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 フラン、 テ トラヒ ドロ チオフ ン、 3-チォフエノ ン、 チォフェン、 ピラゾリ ン、 ビラゾリ ジン、 3 ピラゾ リ ジノ ン、 ビラゾール、 ィ ミダゾリ ン、 イ ミダゾリ ジン、— 2 -ィ ミダゾリ ジノ ン、 4 ィ ミダゾリ ジノ ン、 ヒダン トイ ン、 イ ミダゾ一ル、 ォキサゾリ ン、 ォキサゾリ ジ ン、 ォキ /IN 7サゾ一ル、 チアゾリ ン、 チアゾリ ジン、 チアゾリ ジン- 4- オン、 チアゾ一 ル、 イソキサゾリ ン、 イソキサゾリ ジン、 イソキサゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 1, 3-ジォキソラン、 チォキソラン、 1, 3 -ジチオランなどを用いることができる。 そし てこれらにおいて、 置換基 R1 R2、 及び R3の好ましい置換位置の例を式(1A1) から 式 αΑ12)として示すことができる。 When the cyclic moiety is a 5-membered ring, examples of the cyclic moiety include cyclopentane, cyclopentanone, pyrroline, pyrrolidine, 2-pyrrolidinone, 3-pyrrolidinone, pyrrol, dihydrofuran, and Trahidrofuran, furan, tetrahydrodiothione, 3-thiophenone, thiophene, pyrazoline, virazolidin, and 3 pyrazones Lysinone, virazole, imidazoline, imidazolidin, --2-imidazolidinone, 4-imidazolidinone, hydantoin, imidazole, oxazolin, oxazolidin, oki / IN7 Sazo Use thiol, thiazolin, thiazolidin, thiazolidin-4-one, thiazolyl, isoxazoline, isoxazolidin, isoxazol, isothiazol, 1,3-dioxolan, thioxolan, 1,3-dithiolane, etc. be able to. And by In these, examples of preferred substituted position of the substituent R 1 R 2, and R 3 can be shown as equation α Α12) from equation (1 A1).
R1 ノ R, R 1 no R,
R2 R ' R 2 R '
1 A 1 A2 1 A3 A4 A5 A6 1 A 1 A2 1 A3 A4 A5 A6
1 A8 1 A 9 ' A 1 1 1 A 1 これらの化合物は、 市販又は文献記載の 5員環化合物に順次置換基を導入して 製造することができる。 例えば、 式 αΑ1) の構造の化合物は、 反応式一 1に示す方 法によって合成することができる。 反応式一 1において、 式(1A1— 4) 、 1Α1_/ΐ ' ) 、 (ΐΑ1_7) 、 及び(1Α17, ) は式(1Α1) に包含される化合物である。 1A81A9'A111A1 These compounds can be produced by sequentially introducing substituents into commercially available or literature five-membered ring compounds. For example, a compound having the structure of the formula αΑ1 ) can be synthesized by the method shown in Reaction Scheme 11. In Scheme one 1, wherein (1 A1 - 4), 1 Α1 _ / ΐ '), (ΐ Α1 _ 7), and (1 [alpha] 1 - 7,) is a compound included in formula (1 [alpha] 1) .
[反応式 - 1] [Reaction formula-1]
R: 、R3 R :, R 3
(1A1 -4) (1 A1一 4') (1A1 -4) (1 A1 one 4 ')
1) 脱保護  1) Deprotection
2) R' 1 - COOH2) R ' 1 -COOH
.0 o .0 o
O-i ^OH  O-i ^ OH
' Nィ  'N
(1AI - 1) OH  (1AI-1) OH
(1A1 (1A1 -5') (1A1 (1A1 -5 ')
の反応式一 1を説明すると、 まず、 市販の L-trans- N- tert- ブトキシカルボ二 ルー 4— ハイ ドロキシプロリ ン(1A1— p は、 そのカルボキシル基を、 R3として好ま し い置換基をもつァミ ン又はアルコール類との縮合反応を行うことによって R3へと変 To illustrate the reaction scheme one 1, first, a commercially available L-trans- N-tert butoxycarbonyl two Roux 4 - High Dorokishipurori emissions (1 A1 - p is the carboxyl group, the substituents have to preferred as R 3 strange to R 3 by the condensation reaction between § Mi emissions or alcohols with
21 差替え用紙 (規則 26) 換され、 (ιΑ1_2) が得られる。 次いで、 化合物 αΑ12) の水酸基を、 R2として好ま しい置換基をもつカルボン酸又はハラィ ド類などと反応させ、 エステル結合又は エーテル結合を形成させることによって置換基 R2へと変換された化合物 αΑ19) が 導かれる。 さらに、 化合物(1Α 1_3) の保護基、 tert- ブチルォキシカルボ二ル基を 除去し、 R1として好ましい置換基をもつカルボン酸又はハラィ ド類などを用いるこ とによって、 置換基 R1が導入された化合物 αΑ1_4) が得られる。 21 Replacement form (Rule 26) To obtain (ι Α1 _2). Next, the hydroxyl group of the compound αΑ12 ) is reacted with a carboxylic acid or a halide having a preferable substituent as R 2 to form an ester bond or an ether bond, thereby being converted into a substituent R 2 . compound α Α1 -. 9) is guided further, the protecting group of the compound (1 Α 1 _ 3), tert- butyl O propoxycarbonyl two Le group is removed, or a carboxylic acid having the preferred substituents as R 1 Harai earth and by the Mochiiruko, compound the substituents R 1 are introduced alpha [alpha] 1 _ 4) is obtained.
また、 化合物 αΑ12) の水酸基をミツノブ反応によってその立体配置を反転させ、 ジァステレオマ一 αΑ1_2 , ) を合成することができる。 得られた αΑ12 , ) は、 ィ匕 合物 αΑ14) の合成と同様の方法を用いて置換基 R2への変換、 及び R1の導入が可能 で、 化合物 αΑ1_4 , ) が合成できる。 The compound α Α1 - 2) hydroxyl inverts its configuration by Mitsunobu reaction of Jiasutereoma one alpha [alpha] 1 _ 2,) can be synthesized. The resulting alpha [alpha] 1 - 2,) is converted to a substituent R 2 with I spoon compound alpha [alpha] 1 the same procedure described for the synthesis of one 4), and allows the introduction of R 1, compounds alpha [alpha] 1 _ 4 ,) can be synthesized.
さらに、 化合物 αΑ1_2) の水酸基をトシル化後、 アジ化ナ卜リゥムでアジド化し、 ついでそのアジド基を還元してァミ ン誘導体 αΑ1 ) を合成できる。 化合物 αΑ1 はそのアミノ基を、 として好ましい置換基をもつカルボン酸又はハラィ ド類 などと反応させることによって置換基 R2へと変換された化合物 αΑ1 ) が得られる。 次いで、 化合物 αΑ16) の保護基を除去し、 R1として好ましい置換基をもつカルボ ン酸又はハラィ ド類などを用いて置換基 R1を導入して、 化合物 αΑ17) が合成でき る。 また、 αΑ1 η · ) を用いて、 同様の反応を行えば、 化合物(iA l _7) のジァステ レオマ一である(i A l7 , ) を合成することができる。 Further, after the tosylation of the hydroxy group of compound α Α1 _ 2), and azide by azide Kanaboku Riumu, then can be synthesized § Mi emissions derivative alpha [alpha] 1) by reducing the azide group. Compound αΑ1 ) is obtained by converting the amino group of the compound α カ ル ボ ン 1 into a substituent R 2 by reacting the amino group with a carboxylic acid or halide having a preferred substituent. Then, the compound alpha [alpha] 1 - 6) by removing the protecting group of, by introducing a substituent R 1 by using a carboxy phosphate or Harai earth with preferred substituents as R 1, the compound alpha [alpha] 1 - 7) is Can be synthesized. Further, by using the α Α1 η ·), by performing the same reaction, which is Jiasute Reoma one compound (i A l _ 7) ( i A l - 7,) can be synthesized.
この反応式— 1に示す方法又はそれに準じた方法によって、 レフヱニルァラニル By the method shown in this reaction scheme-1 or a method analogous thereto,
- cis - 4 - ァミ ノ L- プロリ ン 2 -ナフチルアミ ド、 レフヱ二ルァラ二ル- trans- 4 - ァミ ノ- L- プロリ ン 2 -ナフチルァミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル- cis- 4- ァミ ノ- L- プロリ ン 2 ナフチルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラ二ル trans - 4- ァミ ノ- L - プロリ ン 2-ナフチルアミ ド、 L-ホモフエ二ルァラニル cis- 4- グリ シルアミ ノ- L- プロリ ン 2-ナフチルアミ ド、 L-ホモフエニルァラニル -cis- 4 (レアラニル ァミ ノ)- L-プロリ ン 2-ナフチルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル- trans- 4- グリ シルァミ ノ- L- プロリ ン 2-ナフチルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル- trans- 4 -(L- ァラニルァミ ノ)- L-プロリ ン 2-ナフチルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル -trans - 4- ァミ ノ- L プロリ ン 5 -インダニルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラ二ル- cis - 4- ァミ ノ- L- プロリ ン 5 -インダニルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル trans 4 - [(S) 2 ァミ ノ- 3_ フヱニルプロピルアミノ] - L-プロリ ン 5-インダニルアミ ド、 レホモフヱ二ルァラニル trans 4 - (レアラニルァミ ノ)-レプロリ ン 5-ィンダニル アミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル -trans 4 (L-フヱニルァラニルァミ ノ) - L プロリ ン 5-インダニルアミ ド、 L-ホモフエ二ルァラ二ル- trans- 4- (D ァラニルァミ ノ) - L-プロリ ン 5-ィンダニルァミ ド、 L ホモフヱニルァラ二ル- trans- 4- ダリ シル ァミ ノ-レ プロリ ン 5 -インダニルアミ ド、 L ホモフヱニルァラ二ル- trans- 4- (L -オル二チルァミ ノ) - L-プロリ ン 5-イ ンダニルアミ ド、 L-ホモフエニルァラニル -trans- 4 (L-グルタ ミルァミ ノ)- L-プロリ ン 5-ィンダニルァミ ド、 L-ホモフエ二 ルァラ二ル trans- 4 (3 -ァミ ノプロピオニルァミ ノ)- L-プロリ ン 5 -ィンダニルァ ミ ド、 L ホモフヱニルァラニル- trans - 4 [(S)- 3-アミ ノ 2- ハイ ドロキシプロピオ ニルァミ ノ] - L-プロリ ン 5 -インダニルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラ二ル- trans - 4 - [(R) - 3-アミ ノ- 2- フルォロプロピオニルァミ ノ] -レプロリ ン 5-インダニルァ ミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル- trans - 4- α -アミ ノシクロプロパンカルボニルアミ ノ)- L -プロリ ン 5-インダニルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラ二ル trans- 4- (2-アミ ノ- 2- メチルプロピオニルァミ ノ) - L -プロリ ン 5-インダニルアミ ド、 L ホモフエ 二ルァラニル- trans - 4 -(ザルコシルァミ ノ)- L-プロリ ン 5 -インダニルアミ ド、 L -ホモフヱ二ルァラニル- trans - 4-(L-セリルァミ ノ)- L-プロリ ン 5-ィンダニルァ ミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル- trans- 4- (D セリルアミ ノ) L プロリ ン 5 -イング ニルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラ二ル- trans- 4- ( S - フルォロアラニルァミ ノ)- L-プロリ ン 5 インダニルアミ ド、 L -ホモフヱニルァラ二ル trans- 4- (4-アミノブ チリルァミ ノ)- L-プロリ ン 5-インダニルアミ ド、 L ホモフヱニルァラニル trans - 4- [(S)- 4-アミ ノ- 2- ハイ ドロキシブチリルァミ ノ] - L-プロリ ン 5-インダニルァ ミ ド、 L -ホモフヱニルァラ二ル trans- 4- (2 -アミ ノエチルチオ) L プロ リ ン 5 インダニルアミ ド、 L ホモフヱニルァラニル- trans-4 グリシルァミ ノ- D プロリ ン 5-イ ンダニルアミ ド、 D -ホモフエ二ルァラニル- trans-4- グリ シルァミ ノ- L - プロリ ン 5-ィンダニルァミ ド、 L-ホモフヱニルァラ二ル trans - 4- グリ シルァ ミ ノ- L - プロリ ン 3-キノ リルアミ ド、 L-ホモフヱニルァラニル- trans- 4- [(S) - 3- アミノ 2- ハイ ドロキシプロピオニルァミノ]ーレ プロリ ン 3 キノ リルアミ ドな どが合成できる。 -cis-4 -Amino L-proline 2 -naphthylamide, refanolaryl-trans-4- 4-Amino-L-proline 2 -naphthylamide, L-homophynylaranyl- cis-4-Amino-L-proline 2 naphthylamide, L-homophenylalanal trans- 4-amino-L-proline 2-naphthylamide, L-homophenylanilanyl cis-4-glycylamino -L-proline 2-naphthylamide, L-homophenylalanyl -cis-4 (realanylamino)-L-proline 2-naphthylamide, L-homophenylanilanyl-trans- 4-glycylamino-L-proline 2-naphthylamide, L-homophenylanilanyl-trans-4-(L-aranylanamino) -L-proline 2-naphthylamide, L-homophylamide Nylaranil -trans-4-amino-L proline 5-Indanylamide, L-homophenylalanil- cis-4-Amino-L-proline 5-Indanylamide, L-homophenylanilanyl trans 4-[(S) 2 amino-3_phenylpropylamino] -L-proline 5-Indanyl amide, rehomophanilaranyl trans 4-(realanylamino) -reprolin 5-Indanyl amide, L-homofanylaranyl-trans 4 (L-phenylanilanylamino)-L Proline 5-Indanylamide, L-Homophenylalanyl-trans-4- (D-Aranilamino)-L-Proline 5-Indanylamide, L-Homophenylaniral-trans-4-Dalicylanamine Proline 5-Indanylamide, L-Homophenylalanyl-trans-4- (L-Orditylamino) -L-Proline 5-Indanylamide, L-Homophenylaralanyl-trans-4 (L- Gluta myramino) -L-proline 5-indanilamide, L-homophenyl Trans-4 (3-aminopropionylamino) -L-proline 5-indanilamide, L homophenylanilanyl-trans-4 [(S) -3-amino-2-high [Droxypropionylamino] -L-proline 5-indanylamide, L-homophenylalanil-trans-4-[(R) -3-amino-2--2-fluoropropionylamino] -leproline 5-indanyla Mid, L-Homophenylanilanyl-trans-4-α-aminocyclopropanecarbonylamino) -L-proline 5-Indanylamide, L-Homophenylanilanyl trans-4- (2-amido (No-2-methylpropionylamino) -L-proline 5-indanylamide, L-homophenylanilanyl-trans-4-((sarcosylamino))-L-proline 5-indanylamide, L-homophyranialanyl-trans -4- (L-serylamino)-L-proline 5-indanilamide, L-ho Phenylanylanyl-trans-4- (D-serylamino) L-prolin 5-inylamide, L-homophenylalanyl-trans-4- (S-fluoroalanylamino) -L-proline 5 indanylamide, L-Homophenylalanyl trans-4- (4-Aminobutyrylamino) -L-proline 5-Indanylamide, L Homophenylylalanyl trans-4-([S) -4-Amino-2- [Hydroxybutyrylamino]-L-Proline 5-Indanylamide, L-Homophenylalanyl trans-4- (2-Aminoethylthio) L-Proline 5 Indanylamide, L Homophenylanilanyl -trans-4 Glycylamino-D proline 5-indanilamide, D-Homophenylanilanyl-trans-4-glycylamino-L-Proline 5-indanilamide, L-homophenylanyaryl trans- 4-Glycylanyl Mino-L-proline 3-quinolyl Amide, L-homophenylanilanyl-trans-4-[(S) -3- Amino 2-hydroxypropionylamino] -leprolin 3 quinolylamide can be synthesized.
また、 式(1A2) の化合物は、 例えば反応式一 2に示す方法によって製造すること ができる。 反応式— 2において、 式 (lA28) 、 (1A2— u)、 (1A212)、 及び GA2_15) は、 式 GA2) に包含される化合物である。 The compound of the formula ( 1A2 ) can be produced, for example, by the method shown in Reaction Scheme 12. In Reaction Scheme-2, the formulas (l A28 ), (1 A2 — u), (1 A212 ), and G A215 ) are compounds included in the formula G A2 ).
( 1 A2— 12) 反応式— 2に示す、 市販の L- trans- N- tert- ブトキシカルボニル- 4- ハイ ドロキ シプロリン,メチルエステル αΑ。 の水酸基を卜シル化して得られる(ιΑ2 9) を アジド化して(ιΑ23) が合成できる。 アジド誘導体 (1 ) は窒素原子上の保護基、 tert- ブチルォキシカルボ二ル基を除去し、 R*3として好ましい置換基をもつカルボ ン酸又はハラィ ド類などを用いることによって、 置換基 R3が導入された化合物(1A24) が得られる。 次いで、 GA24) のアジド基を還元して得られるァミ ン誘導体(1A2 ,) は、 そのアミノ基に R1として好ましい置換基をもつカルボン酸又はハラィ ド類 (1 A2- 12) Scheme - shown in 2, the commercially available L-trans- N-tert-butoxycarbonyl - 4 high Doroki Shipurorin, methyl ester alpha Alpha.Α 2 9 ) obtained by tosylation of the hydroxyl group of can be azido- converted to give (ι Α 2-3 ). The azide derivative (1) is obtained by removing the protecting group on the nitrogen atom, the tert-butyloxycarbonyl group, and using a carboxylic acid or a halide having a preferable substituent as R * 3 to obtain a substituent. A compound (1 A24 ) into which R 3 has been introduced is obtained. Then, G A2 - 4 § Mi emissions derivatives obtained by reducing the azide group) (1 A2,) is a carboxylic acid or Harai earth with preferred substituents as R 1 to the amino group
-! 3 -! Three
などを用いて置換基 RAへと変換された化合物(1A26) へと誘導できる。 次いで、 (1A96) のエステル基を加水分解して得られる(lAo—7) のカルボキシル基を、 R2として The compound (1 A26 ) converted to the substituent RA can be derived by using the above method. Then, - the carboxyl group of the ester group of (1 A9 6) obtained by hydrolyzing (l A o- 7), as R 2
24 差替え用紙 (規則 26) 好ましい置換基をもつァミ ン又はアルコール類との縮合反応によって R2へと変換さ れた(iA2— o) が得られる。 また、 エステル誘導体 αΑ26) は還元反応によってアル コール誘導体 αΑ29) へと誘導でき、 本化合物は反応式一 1と同様の方法を用いる ことによって R2へと変換された化合物 αΑu)及び αΑ212)を合成することができ る。 24 Replacement form (Rule 26) By the condensation reaction with an amine or alcohol having a preferable substituent, (i A2 —o) converted to R 2 is obtained. Furthermore, ester derivatives alpha [alpha] 2 - 6) are alcohol derivatives alpha [alpha] 2 by reduction reaction - can be derived to 9), the compound is preferably a compound that is converted into R 2 by using the same method as in Scheme one 1 alpha Α u) and alpha [alpha] 2 - 12) Ru can be synthesized.
さらに、 トシル誘導体 αΑ92) 及びアジド誘導体 αΑ23) も反応式に示す方法に よって置換基 81、 R 及び ^をもつ(iA9— へと誘導することができる。 Moreover, tosyl derivative alpha .alpha.9 - can be guided to - 2) and azide derivatives alpha [alpha] 2 one 3) also has to the method shown in Scheme Therefore substituents 8 1, the R and ^ (i A9.
この反応式— 2に示す方法又はそれに準じた方法によって、 例えば、 (2S,4S)- 2 -アミ ノメチル- 4- (L-フヱニルァラニルァミノ)- N- (3- フヱニルプロピル) ピロリ ジン、 (2S, 4S) - 2-アミ ノメチル- 4 -(L -フヱニルァラニルァミ ノ) - Ν -(2, 2- ジフエ二 ルェチル) ピロリジン、 (2S,4S) 2-ハイ ド口キシメチル- 4 (L-フヱニルァラニルァ ミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロ リ ジン、 (2S, 4S)- 2-力ルバモイル -4- (L- フエ二ルァラニルァミ ノ)- N (2, 2- ジフエニルェチル) ピロ リ ジン、 (2S,4S) 2 (1- ピペラジルメチル) -4 -(L- フヱニルァラニルァミ ノ) -N -(2, 2- ジフヱ二ルェチ ル) ピロリジン、 (2S,4S) - 2 -(L- フヱニルァラニルアミ ノメチル) - 4-グリシルアミ ノ- N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリジン、 (2S,4S)- 2 -アミ ノメチル- 4- (L-フエ 二ルァラニルァミ ノ)- N- (3- フヱニルプロピオニル) ピロリ ジン、 (2S, 4S) 2 -アミ ノメチル- 4 -(L -フヱニルァラニルァミ ノ)- N- (3, 3- ジフエ二ルプロピオニル) ピロ リジン、 (2S,4S)- 2 -アミ ノメチル- 4 -(L -フエニルァラニルアミ ノ)- N (2- ナフ トイ ノレ) ピロリ ジン、 (2S,4S) - 2 アミ ノメチル- 4 -(L-ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- Ν- (2- ハイ ドロキシ- 3 フヱニルプロピル) ピロリジン、 (2S,4S)- 2 -ァミ ノメチル - 4 -(L ホモフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N- ( フヱニルプロピルァミ ノカルボニル) ピロ リ ジン、 (2S,4S)- 2 ァミ ノメチル- 4- (L-ホモフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N ( ベンゾフラン- 2- カルボニル) ピロリジン、 (2S,4S)- 2-アミ ノメチル -4- (L ホモフ ェニルァラニルァミ ノ)- Ν- ( ベンゾ [d] チアゾ一ル -2- カルボニル) ピロリ ジン、 (2S,4S) 2 -アミ ノメチル- 4- (L-ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (6- メ トキシ 2 - ナフ トイル) ピロリジン、 (2S, 4S)- 2 -ァミノメチル -4 -(L-ホモフヱニルァラニル ァミ ノ)- N- (2- ナフ トイル) ピロリジン、 (2S,4S)- 2-アミノメチル- 4 -(L-ホモフエ 二ルァラニルァミ ノ) - N-(2- ナフタレンスルホニル) ピロ-リ ジン、 (2S 4S)- 2-アミ ノメチル -4 -(L-ホモフエ二ルァラニルァミ ノ) -N-( ひ トルエンスルホニル) ピロ リジンなどが合成できる。 By the method shown in this reaction scheme-2 or a method analogous thereto, for example, (2S, 4S) -2-aminomethyl-4- (L-phenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) pyrrolid Gin, (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (L-phenylalanylamino) -Ν- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine, (2S, 4S) 2-Hide Mouth xymethyl-4 (L-phenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2- 2-rubumbamoyl-4- (L-phenylanilanylamino) ) -N (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine, (2S, 4S) 2 (1-piperazylmethyl) -4- (L-phenylalanylamino) -N- (2,2-diphenyl) (Ruethyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2- (L-phenylalanylaminomethyl) -4-glycylamino-N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2- A Nomethyl-4- (L-phenylalanylamino) -N- (3-phenylpropionyl) pyrrolidine, (2S, 4S) 2-aminomethyl-4- (L-phenylaralanylamino) -N- (3,3-diphenylpropionyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2-aminomethyl-4-(L-phenylaralanylamino) -N (2-naphthyl) pyrroli Gin, (2S, 4S) -2aminomethyl-4- (L-homophonyphenylalanylamino) -Ν- (2-hydroxy-3-phenylpropyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2-α Minomethyl-4- (L homophenylalanylamino) -N- (phenylpropylaminocarbonyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2-aminomethyl-4- (L-homogenylalanilamino) -N (benzofuran-2-carbonyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2-aminomethyl-4- (L homophenylalanylamino)-Ν- ( Zo [d] thiazol-2-carbonyl) pyrrolidine, (2S, 4S) 2-aminomethyl-4- (L-homophenylanilanylamino) -N- (6-methoxy-2- (Naphthyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2-aminoamino-4- (L-homophenylanilanylamino) -N- (2-naphthyl) pyrrolidine, (2S, 4S) -2- Aminomethyl-4- (L-homophe Nilaranylamino) -N- (2-naphthalenesulfonyl) pyrro-lysine, (2S4S) -2-aminomethyl-4-(L-homophenylalanylamyamino) -N- (n-toluenesulfonyl) pyrrolidine Can be synthesized.
式 Aで表される環状部分が 6員環である化合物としては、 例えば、 シクロへキ サン、 シクロへキサノ ン、 ベンゼン、 ピぺリ ジン、 2-ピぺリ ドン、 ピリ ジン、 2 ハイ ドロキシピリ ジン、 2 メルカプト ピリ ジン、 テ トラヒ ドロピラン、 テ 卜ラヒ ド 口- 2H -ピラン- 2 オン、 ペンタメチレンスルフィ ド、 ペンタメチレンスルホン、 ピ リダジン、 Ν,Ν'- ト リ メチレンゥレア、 ピリ ミ ジン、 ピぺラジン、 ピぺラジン - 2 - オン、 ピぺラジン- 2, 5- ジオン、 ピラジン、 モルホリ ン、 チオモルホリ ン、 1, 4 -ジォキサン、 1,4-ジォキサノ ン、 1 4 -チォキサン、 1,4-ジチアン、 1, 3,5-ト リァ ジン等を挙げることができる。 この様な化合物において、 置換基 R1 R 及び^ の好ましい置換位置の例を式 αΒ1)から式 αΒ2())に示す構造式として、 また(ιΒ1) 及び αΒ2) は例えば反応式— 3に示す方法によって製造することができる。 Compounds in which the cyclic moiety represented by Formula A is a six-membered ring include, for example, cyclohexane, cyclohexanone, benzene, piperidine, 2-pyridone, pyridine, and 2-hydroxypyridone. Gin, 2 mercaptopyridin, tetrahydropyran, tetrahydrofuran-2H-pyran-2one, pentamethylene sulfide, pentamethylene sulfone, pyridazine, Ν, Ν'-trimethylene perylene, pyrimidine, Piperazine, piperazine -2-one, piperazine-2,5-dione, pyrazine, morpholin, thiomorpholin, 1,4-dioxane, 1,4-dioxanone, 14-thioxane, 1, 4-dithiane, 1,3,5-triazine and the like can be mentioned. In such compounds, examples of preferred substitution positions of the substituents R 1 R and ^ are represented by the following formulas αΒ1 ) to α α2 () ), and ( ιΒ1 ) and αΒ2 ) are, for example, a reaction formula — Can be manufactured by the method shown in 3.
B1 LB2 B3 LB4 LB5 LB6 B1 L B2 B3 L B4 L B5 L B6
■B7 B8 LB9 -BIO Bll LB12 R3 O. ,. 3 ■ B7 B8 L B9 -BIO Bll L B12 R 3 O.,. 3
R1 1 、 、 R 1 1 ,,
1 B13 B14 LB15 LB17 LB18 1 B13 B14 L B15 L B17 L B18
LB19 LB20 [反応式 - 3] L B19 L B20 [Reaction formula-3]
式 Αで表される環状部分が 6員環である具体的な化合物としては、 例えば、 N - (2, 2- ジフヱ二ルェチル)- 3-グリシルァミ ノ- 5- (L-フヱニルァラニルァミ ノ) ベン ズアミ ド、 3, 5 ビス(L- フヱニルァラニルァミ ノ)- Ν- (2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド、 3 -ァミ ノ -5 -(レフヱ二ルァラニルァミ ノ)- Ν- (2, 2- ジフヱニルェ チル) ベンズアミ ド、 Ν- (2, 2 - ジフヱニルェチル) - 3 -(3- ァミ ノプロピオニルアミ ノ)- 5-(L- フヱニルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド、 Ν-(3- フヱニルプロピル)- 3 -グリ シルァミ ノ- 5-(L -フヱ二ルァラニルァミ ノ) ベンズァミ ド、 3, 5-ビス(L- フェニルァラニルァミ ノ), - Ν -(3- フェニルプロピル) ベンズァミ ド、 3-ァミ ノ- 5 -(L-フエ二ルァラニルァミ ノ)- Ν- (3- フエニルプロピル) ベンズアミ ド、 Ν- (3 フエニルプロピル) - 3 -(3- ァミノプロピオニルァミ ノ) 5- (L- フヱニルァラニルァ ミ ノ) ベンズアミ ド、 Ν- (3- フヱニルプロピル) - 3-グリ シルァミ ノ- 5- (L -ホモフエ 二ルァラニルァミ ノ) ベンズァミ ド、 3, 5 ビス(L ホモフヱニルァラニルァミ ノ) -Ν- (3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド、 3-ァミ ノ- 5 (L-ホモフヱニルァラニル ァミ ノ)- Ν -(3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド、 Ν- (3 - フヱニルプロピル)-3 - (3- ァミ ノプロピオニルァミ ノ)- 5 -(L- ホモフヱニルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド、 Ν- (2, 2- ジフヱニルェチル) - 4-グリシルァミ ノ- 2 (L-フヱニルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド、 Ν-(3- フヱニルプロピル)- 3-グリ シルアミ ノ- 5- (D-ホモフヱニル ァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド、 Ν -(3 - フヱニルプロピル)- 3- ((S) - 2- ハイ ドロキ シ- 3- ァミ ノプロピオニルァミノ)- 5- (D- ホモフヱニルァラニルァミ ノ) ベンズァ ミ ド、 3, 5-ビス(D ホモフヱニルァラニルァミ ノ)-卜(2- アミ ノエトキシ) ベンゼ ン、 2一 o,4-ビス(L- フヱニルァラニルァミ ノ) -N (2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズァ ミ ド、 (S R N). -l- (L- ホモフヱニルァラニル)-4- (2- ナフチルメチル) -2 -(3 アミ ノブ Specific examples of the compound in which the cyclic moiety represented by the formula で is a 6-membered ring include, for example, N- (2,2-diphenylethyl) -3-glycylamino-5- (L-phenylarani) Rumino) benzamide, 3,5-bis (L-phenylalanylamino) -Ν- (2,2-diphenylethyl) benzamide, 3-amino-5- (refranylalanylamino) )-Ν- (2,2-diphenylethyl) benzamide, Ν- (2,2-diphenylethyl) -3- (3-aminopropionylamino) -5- (L-phenylaranilamyl) G) Benzamide, Ν- (3-phenylpropyl) -3-glycylamino-5- (L-phenylalanylamino) benzamide, 3,5-bis (L-phenylalanylamino),- Ν- (3-phenylpropyl) benzamide, 3-amino-5- (L-phenylalanylamino)-ノ-(3-phenylpropyl) ben Amid, Ν- (3-phenylpropyl) -3- (3-aminopropionylamino) 5- (L-phenylalanylamino) benzamide, Ν- (3-phenylpropyl) -3 -Glycylamino-5- (L-homophenylanilanylamino) benzamide, 3,5-bis (Lhomophenylanilanylamino) -Ν- (3-phenylpropyl) benzamide, 3-amino -5 (L-homophenylpyranylamino) --- (3-phenylpropyl) benzamide, Ν- (3-phenylpropyl) -3--(3-aminopropionylamino) -5 -(L-Homophenylanilanylamino) benzamide, Ν- (2,2-diphenylenyl)-4-Glycylamino-2 (L-phenylanilanylamino) benzamide, Ν- (3-Phenylpropyl) -3-glycylamino-5- (D-homophenylaranylamino) benzamide, Ν -(3-Phenylpropyl) -3- ((S) -2-Hydroxy-3-aminopropionylamino) -5- (D-Homophenylanilanylamino) benzua Mid, 3,5-bis (D-homophenylanilanylamino) -toluene (2-aminoaminoethoxy) Benzene, 21 o, 4-bis (L-phenylanilanylamino) -N (2,2-Diphenylethyl) benzamide, (SRN). -L- (L-Homophenylanilanyl) -4- (2-naphthylmethyl) -2-(3
o - 口ピル) ピぺラ Rジン、 (S) 1- (L- ホモフヱニルァラ二ル)- 4- (3 フヱニルプロピル) - 2 -(3- ァミ ノプロピル) ピぺラジン、 (S) 1- (レ ホモフヱニルァラ二ル) 4-ベン ジル- 2- (3-ァミ ノプロピル) ピぺラジン、 (S) 1 ホモフヱニルァラ二ル- 4-(2 ナフ トイル)- 2- (3- ァミ ノプロピル) ピぺラジン、 (S)-l-ホモフヱニルァラニル- 4- ((2 - ナフチル) メチルァミ ノカルボニル) - 2 -(3- ァミ ノプロピル) ピぺラジン、 (S) -4-グリ シル- 1-(D -ホモフヱ二ルァラ二ル)- 2-フヱネチルピペラジン、 (S) 4 -(3- ァミ ノプロピオニル) -1 -(D- ホモフヱ二ルァラニル) 2 フヱネチルビペラジンな どを挙げることができる。  o-Mouth pill) Piperazine, (S) 1- (L-Homophenylalanyl) -4- (3-phenylpropyl) -2- (3-aminopropyl) Piperazine, (S) 1- ( Le homophenylalanyl) 4-benzyl-2- (3-aminopropyl) piperazine, (S) 1 homophenylalanyl-4- (2naphthoyl) -2- (3-aminopropyl) piperazine Lazine, (S) -l-homophenylanilanyl-4-((2-naphthyl) methylaminocarbonyl) -2- (3-aminopropyl) pidazine, (S) -4-glycyl -1- (D-Homophenylalanyl) -2-Phenylpiperazine, (S) 4-(3-Aminopropionyl) -1-(D-Homophenylalanyl) 2 Phenethylbipera Gin etc. can be mentioned.
式 Aで表される環状部分が 7員環であるときには、 シクロヘプタン、 シクロへ プタノ ン、 ホモピぺリジン、 力プロラクタム、 ォキセパン、 2 -才キセパノ ン、 へキ サメチレンスルフィ ド、 へキサヒ ドロ- 1,3- ジァゼピン、 へキサヒ ドロ- 1, 3- ジァ ゼピン - 2- オン、 ホモピぺラジン、 1, 4-ジァゼピン- 2- オン、 1, 4-ジァゼピン- 5, 7- ジオン、 1, 3, 5-ト リァザシクロヘプタン、 1, 3, 5-ト リァザシクロヘプタン - 2, When the cyclic moiety represented by Formula A is a 7-membered ring, cycloheptane, cycloheptanone, homopiperidine, caprolactam, oxepane, 2-year-old xepanonone, hexamethylene sulfide, hexahi Dro-1,3-dazepine, hexahydra-1,3-dazepine-2-one, homopidazine, 1,4-dazepin-2-one, 1,4-dazepine-5,7-dione, 1,3,5-triazacycloheptane, 1,3,5-triazacycloheptane-2,
4- ジオンなどを用いることができる。 また、 置換基 、 R2、 及び R3の好ましい 換位置の例は式(iei) から式(ie6) に示すものである。 4-dione or the like can be used. Further, examples of preferable substitution positions of the substituents, R 2 and R 3 are those represented by the formulas (i ei ) to (ie 6 ).
L C 1 L C2 L C3 C4 L C5 L C 1 L C2 L C3 C4 L C5
1, 具体的な化合物としては、 1, 4 一ビス α- ホモフヱニルァラ二ル)- 6 -( グリシル ァミノ) へキサヒ ドロ- 1H - 1, 4-ジァゼピン、 1- ((S) - 2- ァミノ- 4- フヱニルブチル) -3-C3- アミ ノプロピル) -5- (2- ナフチルメチル) -1, 3, 5-ト リアザシクロヘプタン -2, 4- ジオンなどを挙げることができる。 ― 1, Specific compounds include 1,4-bis-α-homogenylalanyl) -6- (glycylamino) hexahydro-1H-1,4-dazepine, 1-((S) -2-amino- 4-phenylbutyl) -3-C3-aminopropyl) -5- (2-naphthylmethyl) -1,3,5-triazacycloheptane -2, 4-dione and the like. ―
本発明の化合物の置換基 R1は、 式: The substituent R 1 of the compound of the present invention has the formula:
A11_Q1LA12_C(R11)(Q12_X11_Y1)_Q13_N(R12) (R13) で表されるが、 この基は、 構造 QltJ の末端に窒素原子含有置換基を、 また構造 Q12 -X 11 の末端に炭化水素系又は複素環系の環状構造 Y 1が結合していることを特徴と している。 反応式一 1、 2、 3から明らかなように、 構造: A11_ Q 1L A 12_ C (R 11 ) (Q 12_ X 11_ Y 1 ) _ Q 13_ N (R 12 ) (R 13 ) , which is a group containing a nitrogen atom at the end of the structure Q ltJ It is based, also characterized in that the cyclic structure Y 1 end to hydrocarbon or heterocyclic ring system structure Q 12 -X 11 are attached. As can be seen from Reaction Schemes 1, 2, and 3, the structure:
-A11 -Q11 -A12 - は環上に置換基 R1を導入するために必要な官能基であり、 式 Aで表される環状部分 に置換する種々の官能基によって、 種々の組み合わせを用いることができる。 こ の構造部分一 A11 -Q11 -A12 一の一部分は、 環構造由来であってもよい。 すなわ ち、 R1を構築するに当たって、 原料として使用する式 Aで表される環状部分の化合 物が有する官能基の一部分であってもよい。 基本環構造に置換基 R1を構築する方法 としては、 炭素一炭素結合、 アミ ド結合、 エステル結合、 エーテル結合、 チォェ— テル結合、 ァミノ結合、 スルホンアミ ド結合などを使用すればよい。 -A 11 -Q 11 -A 12 -is a functional group necessary for introducing the substituent R 1 on the ring, and various combinations depending on various functional groups substituted on the cyclic moiety represented by the formula A. Can be used. A portion of this structural moiety A 11 -Q 11 -A 12 may be derived from a ring structure. Chi words, when constructing the R 1, may be part of the functional group which the compound of the cyclic moiety represented by the formula A used as a raw material has. The method of constructing a substituent R 1 in the basic ring structure, carbon one-carbon bond, Ami de bond, an ester bond, an ether bond, Chioe - ether bond, Amino bond, may be used and sulfonamide linkage thereof.
また、 構造 。 の末端にある窒素原子と、 構造 2 —X11 の末端にある^の環と の位置は、 炭素原子数に換算して一定の範囲にあることが好ましい。 すなわち、 構造一 A11 -Q11 — A12 — C — Q13 部分は、 全長で炭素数として 1から 8の範囲が 好ましく、 また構造— A11 — Q11 -A12 一 C -Q12 -X11 —は同様に炭素数として 3から 8の範囲が好ましい。 Also the structure. A nitrogen atom in the terminal, the position of the terminal to a ^ ring structure 2 -X 11 is preferably in the range of constant in terms of number of carbon atoms. That is, the structure one A 11 -Q 11 - A 12 - C - Q 13 moiety is preferably in the range of 1 to 8 as the number of carbon atoms in total length, also the structure - A 11 - Q 11 -A 12 one C -Q 12 - X 11 — also preferably has a carbon number in the range of 3 to 8.
置換基 R1の例を次に示す。 Examples of the substituent R 1 are shown below.
本発明の化合物の置換基 R2は、 式: The substituent R 2 of the compound of the present invention has the formula:
- A21- X2し Q2し N(R21) (R22) -A 21 -X 2 then Q 2 then N (R 21 ) (R 22 )
で表される置換基であり、 構造 Q21 の末端に窒素原子を含む置換基を有することを 特徴としている。 In a substituent represented, it is characterized by having a substituent containing a nitrogen atom at the end of the structure Q 21.
反応式— 1 2 3から明らかなように、 構造: - A21-X21- Q21- は環上に置換基 R2を導入するために必要な構造部分であり、 式 Aで表される環状部分を有する化合 物に置換する種々の官能基によって、 種々の組み合わせを用いることができる。 すなわち、 構造: - A21- X21- Q21- の一部分は、 環構造由来であってもよい。 すな わち、 ^を構築するに当たって、 原料として使用する式 Aで表される環状部分の化 合物が有する官能基の一部分であつてもよい。 環構造に置換基 R2を構築する方法と しては、 環上に直接窒素原子を導入するか、 炭素-炭素結合、 アミ ド結合、 エス テル結合、 エーテル結合、 チォェ—テル結合、 ァミ ノ結合、 スルホンアミ ド結合 などの方法を用いて置換基 R2を構築することができる。 また、 構造 1 末端の窒素 原子の環からの位置は、 炭素原子数に換算して次の長さの位置が好ましい。 すな わち、 構造: - A21- X21- Q^1- は、 全長として、 結合の場合 (炭素数では 0 ) である か、 又は炭素数 1から 7個の範囲が好ましい。 置換基 R2の例を次に示す c As is evident from the reaction formula-123, the structure: -A 21 -X 21 -Q 21 -is a structural part required to introduce a substituent R 2 on the ring, and is represented by the formula A Various combinations can be used depending on various functional groups to be substituted for the compound having a cyclic moiety. That is, a part of the structure: -A 21 -X 21 -Q 21- may be derived from a ring structure. That is, in constructing ^, it may be a part of the functional group of the compound of the cyclic portion represented by the formula A used as a raw material. As a method for constructing the substituent R 2 on the ring structure, a nitrogen atom is directly introduced on the ring, or a carbon-carbon bond, an amide bond, an ester bond, an ether bond, a ether bond, an amide bond, or an amide. The substituent R 2 can be constructed by using a method such as a bond or a sulfonamide bond. Further, the position of the nitrogen atom at the terminal of the structure 1 from the ring is preferably a position having the following length in terms of the number of carbon atoms. That is, the structure: -A 21 -X 21 -Q ^ 1 -is preferably, as the total length, a bond (0 in carbon number) or a range of 1 to 7 carbon atoms. Examples of the substituent R 2 are shown below c
本発明の化合物の置換基 R3は、 式: The substituent R 3 of the compound of the present invention has the formula:
- Χυ 1- Q31 Y2 υ 1 -Q 31 Y 2
で表される置換基であり、 構造 1 の末端に炭化水素系又は複素環系の環状構造 Υ2 を有することを特徴としている。 反応式一 1、 2、 3から明らかなように、 構造: X31- Q31- は環上に置換基 R3を構築するために必要な官能基であり、 式 Αで表され る環状部分を有する化合物に置換する種々の官能基によって、 種々の組み合わせ を用いることができる。 構造部分- Χυ 1 のうちの一部分は、 環構造由来であっても よい。 すなわち、 R3を構築するに当たって、 原料として使用する式 Αで表される環 状部分の化合物が有する官能基の一部分であつてもよい。 環構造に置換基 R3を構築 する方法としては、 炭素一炭素結合、 アミ ド結合、 エステル結合、 エーテル結合、 チォエーテル結合、 ァミ ノ結合、 スルホンアミ ド結合などの方法を用いて置換基 R3を構築することができる。 また、 Y2の環状構造からの位置は炭素原子数に換算して次の長さは一定の範囲に あることが好ましい。 すなわち、 構造 XUL- Q31-は炭素数 1から 8の範囲が好ましい。 置換基^の例を次に示す。 Which is characterized by having a hydrocarbon-based or heterocyclic-based cyclic structure 2 at the terminal of the structure 1 . As is apparent from Reaction Schemes 1, 2, and 3, the structure: X 31 -Q 31 -is a functional group necessary for constructing a substituent R 3 on the ring, and a cyclic moiety represented by the formula Α Various combinations can be used depending on various functional groups to be substituted for the compound having A portion of the structural moiety- υ υ 1 may be derived from a ring structure. That is, in constructing R 3 , it may be a part of the functional group of the compound of the cyclic portion represented by the formula (1) used as a raw material. The method of constructing a substituent R 3 in the ring structure, carbon one-carbon bond, Ami de bond, an ester bond, an ether bond, Chioeteru bond, § Mi Roh bond, the substituents R 3 using a method such as sulfonamide linkage thereof Can be built. Further, the position of Y 2 from the cyclic structure is preferably converted to the number of carbon atoms and the next length is within a certain range. That is, the structure X UL -Q 31- preferably has 1 to 8 carbon atoms. Examples of the substituent ^ are shown below.
J JD 上記の一般的な説明及び実施例に開示された具体的かつ詳細な説明を参照する ことにより、 また、 必要に応じて原料化合物、 反応条件、 試薬などを適宜修飾な いし改変し、 当業界で利用可能な反応を適宜組み合わせることにより、 当業者は 式 ( I ) に包含される本発明の化合物をいずれも製造することができることを容 易に理解できょう。 J JD By referring to the above general description and the specific and detailed description disclosed in the examples, and as necessary, modifying or altering the raw material compounds, reaction conditions, reagents and the like as appropriate, It will be readily apparent to one skilled in the art that by appropriately combining the available reactions, any of the compounds of the present invention encompassed by formula (I) can be prepared.
式 ( I ) で表される本発明の化合物は 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する場 合があり、 種々の光学異性体又はジァステレオ異性体が存在するが、 本発明の範 囲にはこれらの全ての異性体化合物、 及び異性体化合物の任意の混合物が包含さ れる。  The compound of the present invention represented by the formula (I) may have one or more asymmetric carbons, and various optical isomers or diastereoisomers exist. Encompasses all these isomeric compounds and any mixtures of the isomeric compounds.
また、 本発明の化合物は遊離形態で存在する場合もあるが、 塩基性部分との酸 付加塩として、 あるいはカルボキシル基が存在する場合にはその塩として存在す る場合もある。 酸付加塩の例としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩類; あるいは酢酸塩、 メタンスルホン酸 塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 クェシ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。 カルボキシル基の塩 としては、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 また トリェチルアミ ン塩ゃ N—メチルグルカミ ン塩、 トリス-(ヒ ドロキシルメチル) ァミノメタン塩等を挙げることができる。 The compound of the present invention may exist in a free form, or may exist as an acid addition salt with a basic moiety, or in the case where a carboxyl group is present, as a salt thereof. Examples of acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate; or acetate, methanesulfonic acid Organic salts such as salts, benzenesulfonate, toluenesulfonate, quesate, maleate, fumarate, and lactate can be given. Examples of the salt of a carboxyl group include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, and triethylamine salt N-methylglucamine salt. Tris- (hydroxylmethyl) aminomethane salt and the like can be mentioned.
さらに、 遊離形態又は塩の形態の式 ( I ) の化合物は、 水和物又は溶媒和物と して存在することがある。 溶媒和物を形成する溶媒としては、 例えば、 アセトン、 ェタノ一ルなどを挙げることができる。  Furthermore, compounds of formula (I) in free or salt form may exist as hydrates or solvates. Examples of the solvent that forms the solvate include acetone, ethanol, and the like.
なお、 上記に説明したいかなる形態の物質も本発明の範囲に包含されることを 理解すべきである。  It should be understood that any of the above-described forms of the substance are included in the scope of the present invention.
式 ( I ) で表される本発明の化合物は、 抗菌薬と併用した場合において、 微生 物に対するその抗菌薬の抗菌作用を増強する効果を有しており、 特に耐性菌に対 してその効果が顕著である。 いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、 本 発明の化合物は、 主として耐性菌の薬剤排出ポンプの機能を阻害することによつ て、 抗菌薬に対して耐性化した微生物を脱耐性化させ、 抗菌薬に対する感受性を 高める作用を有している。 従って、 本発明の化合物は医薬の有効成分、 とりわけ 感染症の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用である。  The compound of the present invention represented by the formula (I), when used in combination with an antibacterial drug, has an effect of enhancing the antibacterial action of the antibacterial drug on microorganisms, and particularly has an effect on resistant bacteria. The effect is remarkable. Without being bound by any particular theory, the compounds of the present invention detolerize microorganisms that have become resistant to antimicrobial drugs, primarily by inhibiting the function of the drug efflux pump of resistant bacteria. It has the effect of increasing sensitivity to antibacterial drugs. Therefore, the compound of the present invention is useful as an active ingredient of a medicament, in particular, an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating infectious diseases.
本発明の医薬と併用可能な抗菌薬の種類は特に限定されないが、 例えば、 キノ ロン系合成抗菌薬、 ペニシリ ン系抗生物質、 セファロスポリ ン系抗生物質、 カル バぺネム系抗生物質、 ぺネム系抗生物質、 テトラサイクリ ン系抗生物質、 リファ マイシン系抗生物質、 グリコペプチド系抗生物質、 マクロライ ド系抗生物質、 又 はク口ラムフヱニコ一ルなどを挙げることができ、 それらの具体的薬剤について は当業者に周知である。 また、 上記抗菌薬の他、 抗ウィルス薬や抗真菌薬の作用 増強も期待できる。  The types of antibacterial drugs that can be used in combination with the medicament of the present invention are not particularly limited. Examples thereof include quinolone synthetic antibacterial drugs, penicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, carbanem antibiotics, and penem antibiotics. Examples include antibiotics, tetracycline antibiotics, rifamycin antibiotics, glycopeptide antibiotics, macrolide antibiotics, and liposomal antibiotics. It is well known to traders. In addition to the above-mentioned antibacterial agents, the effect of antiviral agents and antifungal agents can be expected to be enhanced.
また、 本発明の医薬の適用対象となる微生物感染症の種類も特に限定されず、 上記の抗菌剤が適用される感染症にはすべて適用可能である。 例えば、 好気性又 は嫌気性のグラム陽性菌及び/又はグラム陰性菌感染症などに適用することがで き、 特に、 単剤耐性菌又は多剤耐性菌 (例えば、 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、 耐性緑膿菌、 耐性結核菌など) による感染症に対して優れた治療効果が期待でき る。 In addition, the type of microbial infectious disease to which the medicament of the present invention is applied is not particularly limited. For example, it can be applied to aerobic or anaerobic gram-positive and / or gram-negative bacterial infections. In particular, an excellent therapeutic effect can be expected for infectious diseases caused by single-drug resistant bacteria or multidrug-resistant bacteria (for example, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, resistant Pseudomonas aeruginosa, and resistant tuberculosis bacteria).
本発明により提供される医薬の有効成分としては、 上記化合物及びその生理学 的に許容される塩、 並びにそれらの水和物及び生理学的に許容されるそれらの溶 媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができ、 これらの物質の 2種以 上を組み合わせて用いてもよい。  The active ingredient of the medicament provided by the present invention is selected from the group consisting of the above compounds and physiologically acceptable salts thereof, and hydrates and physiologically acceptable solvates thereof. Substances can be used, and two or more of these substances may be used in combination.
本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、 経口的 ·非経口的に投与すること ができる。 本発明の医薬としては、 有効成分である上記物質をそのまま用いても よいが、 有効成分の化合物と薬理学的及び製剤学的に許容しうる製剤用添加物と を含む医薬組成物の形態で提供されることが好ましい。 抗菌薬の 1種又は 2種以 上とともに上記物質を配合して、 いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いて もよい。  The administration form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally. As the medicament of the present invention, the above-mentioned substance as an active ingredient may be used as it is, but in the form of a pharmaceutical composition containing a compound of the active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation. Preferably it is provided. The above-mentioned substances may be blended together with one or more kinds of antibacterial agents, and used as a so-called pharmaceutical composition in the form of a mixture.
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤 ないし崩壊補助剤、 結合剤、 滑沢剤、 コ—ティ ング剤、 色素、 希釈剤、 基剤、 溶 解剤ないし溶解補助剤、 等張化剤、 pH調節剤、 安定化剤、 噴射剤、 及び粘着剤等を 用いることができる。 経口投与に適する製剤の例としては、 例えば、 錠剤、 カブ セル剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤、 又はシロップ剤等を挙げることができる。 非経口投与に適する製剤としては、 例えば、 注射剤、 点滴剤、 坐剤、 吸入剤、 経 皮吸収剤、 点眼剤、 点耳剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 又は貼付剤等を挙げることが できる。  Pharmaceutically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, pigments, diluents, bases, A dissolving agent or a solubilizing agent, a tonicity agent, a pH adjuster, a stabilizer, a propellant, an adhesive, or the like can be used. Examples of formulations suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, syrups and the like. Formulations suitable for parenteral administration include, for example, injections, drops, suppositories, inhalants, transdermal absorbers, eye drops, ear drops, ointments, creams, patches, and the like. .
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、 治療又は予防の目的、 感染症の原因 微生物の種類、 患者の年齢や症状、 投与経路などの種々の条件に応じて適宜の投 与量を選択することが可能である。 本発明の医薬は、 通常、 抗菌薬と共に併用さ れるが、 抗菌薬の投与回数及び投与期間に応じて投与回数及び期間を適宜選択す ればよい。 実施例 - 本発明を下記の参考例、 実施例、 実験例によってさらに具体的に説明するが、 これらは単なる例示であり、 本発明を限定するものと解釈してはならない。 The dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and an appropriate dose is selected depending on various conditions such as the purpose of treatment or prevention, the type of microorganism causing the infectious disease, the age and symptoms of the patient, and the administration route. It is possible to The medicament of the present invention is usually used together with an antibacterial drug, but the number of times and period of administration may be appropriately selected according to the number of times and period of administration of the antibacterial drug. Examples-The present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples, Examples, and Experimental Examples, which are merely illustrative and should not be construed as limiting the present invention.
実施例中で用いられたァミノ酸及びその誘導体のうち、 それらの絶対配置が記 載されていないアミ ノ酸及びその誘導体はレアミ ノ酸である。  Among the amino acids and their derivatives used in the examples, amino acids and their derivatives whose absolute configuration is not described are rare amino acids.
実施例において使用している略語の意味は以下のとおりである ; THF : テ トラヒ ドロフラン ; DMF : Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド ; HOBt: 卜ハイ ドロキシベンゾトリ ァゾ一ル; WSCD* HC1 : 1 -ェチル- 3 -(3-ジメチルァミ ノプロピル) カルボジィ ミ ド 塩酸塩 (水溶性カルボジィミ ド) ; v/v :容量/容量; 1H- NMR: プロ 卜ン核磁気共 鳴; CDC13 :重クロ口ホルム ; CD。0D :重メタノール; D20 :重水; MS0 :重 ジメチルスルホキシ ド ; s : シングレツ 卜 (singlet ) ; d : ダブレツ 卜 (doublet ) ; dd: ダブルダブレッ ト (double doublet) ; t : トリプレッ ト (triplet ) ; q : カルテツ 卜 (quartet ) ; m : マルチプレツ ト (multiplet ) ; br: ブロー ド (broad ) ; J : カツプリ ング定数 (coupling constant ) ; Hz:ヘルツ (Herz) ; FAB-MS:高速原子衝撃質量分析。 The meanings of the abbreviations used in the examples are as follows: THF: tetrahydrofuran; DMF: Ν, Ν-dimethylformamide; HOBt: trihydroxybenzotriazole; WSCD * HC1 : 1 - Echiru - 3 - (3-Jimechiruami Nopuropiru) Karubojii Mi de hydrochloride (water soluble Karubojiimi de); v / v: volume / volume; 1H-NMR: Pro Bokunkaku magnetic co-sounding; CDC1 3: weight black Mouth Holm; CD. 0D: deuterated methanol; D 2 0: heavy water; MS0: heavy dimethyl sulfoxide; s: Shinguretsu Bok (singlet); d: Daburetsu Bok (doublet); dd: Daburudabure' Doo (double doublet); t: triplets (triplet ); Q: quartet; m: multiplet; br: broad; J: coupling constant; Hz: Herz; FAB-MS: fast atom bombardment Mass spectrometry.
[実施例 1 ] フヱニルァラニル- cis- 4- ァミ ノプロリ ン 2 -ナフチルアミ ド [Example 1] phenylanylanyl-cis-4-aminoproline 2-naphthylamide
(A) N-tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラ二ル trans - 4- ハイ ドロキシプロリ ン 2-ナフチルァミ ド (A) N-tert-butoxycarbonyl transara-4-transhydroxyproline 2-naphthylamide
trans - 4 -ハイ ドロキシプロリ ン 2-ナフチルアミ ド(240mg、0. 936nunol) 、 N-tert - ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニン(248mg、0. 936IMO1) を塩化メチレン(10ml) に溶解し、 氷冷下ジイソプロィルェチルァミ ン(0. 36ml)、 N, N-ビス-(2-ォキソ -3- ォキサゾリ ジニル) ホスフィ ン酸クロリ ド(263mg) を加え、 室温にて 3. 5 時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチル -1規定塩酸水溶液に分配し、 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一 (クロロホルムーメ夕ノ一ル、 100 : 1、 v/v) で精製し、 無色アモルファスとして (500mg 、 定量的) を得た。 1H-NMR(CDC13-CD30D, 1 : 1, v. v) 5 : 1. 40 (9H, s), 2. 28 C2H, m), 2. 89 C1H, dd, J=13. 7, 7. 8Hz), 3. 10 (1H, dd, J=13. 7, 6. 4Hz), 3. 52(1H, dd, J=10. 7, 4. 4Hz), 3. 78(1H, d, J=10. 7Hz), 4. 62C1H, m), 4. 78C1H, t, J=7. 8Hz), 7. 20 (6H, m), 7. 42 (2H, m), 7. 57C1H, m), 7. 80 (2H, m), 8. 25 (1H, d, J=2. 0Hz). trans-4-Hydroxyproline 2-naphthylamide (240 mg, 0.936 nunol) and N-tert-butoxycarbinyl dilanalanine (248 mg, 0.936 IMO1) were dissolved in methylene chloride (10 ml), and the mixture was cooled under ice-cooling. Isopropylethylamine (0.36 ml) and N, N-bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (263 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction solution was distributed between ethyl acetate and a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methyl alcohol, 100: 1, v / v) to give a colorless amorphous (500 mg, quantitative). 1 H-NMR (CDC1 3 -CD 3 0D, 1:. 1, v v) 5: 1. 40 (9H, s), 2. 28 C2H, m), 2. 89 C1H, dd, J = 13. 7, 7.8 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 10.7, 4.4 Hz), 3.78 (1H , D, J = 10.7 Hz), 4.62C1H, m), 4.78C1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20 (6H, m), 7.42 (2H, m), 7. 57C1H, m), 7.80 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz).
FAB-MS ; m/ z : 504 (MH + ) . FAB-MS; m / z: 504 (MH +).
(B) N-tert- ブトキシカルボ二ルフヱニルァラニル -trans-4- (p-トルエンスルホニ ルォキシ) プロリ ン 2 ナフチルアミ ド (B) N-tert-butoxycarbonyldiphenylalanyl-trans-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 2 naphthylamide
(A) で得られた N- tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニル- trans- 4- ハイ ド ロキシプロリ ン 2-ナフチルアミ ド (310mg 、 0. 616薩 ol ) を塩化メチレン (4ral The N-tert-butoxycarbonyldivinylalanyl-trans-4-hydroxyproline 2-naphthylamide (310 mg, 0.616 salol) obtained in (A) was converted to methylene chloride (4ral).
) に溶解し、 ピリ ジン (4ml ) 、 塩化 p—トルエンスルホニル (123mg ) を加え、 5 時間攪拌した。 次いで、 塩化 p-トルエンスルホニル (60mg) を追加し、 1 6時間 攪拌した後、 さらに 4-( ジメチルァミノ) ピリジン (75mg) 、 塩化 p-トルエンスル ホニル (120mg ) を加え、 3 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー 1 規定塩酸水溶 液に分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルクロマ トグラ フィー (クロ口ホルム) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 (313mg 、 77% ) を得た。 ), Pyridine (4 ml) and p-toluenesulfonyl chloride (123 mg) were added, and the mixture was stirred for 5 hours. Then, p-toluenesulfonyl chloride (60 mg) was added, and the mixture was stirred for 16 hours. Then, 4- (dimethylamino) pyridine (75 mg) and p-toluenesulfonyl chloride (120 mg) were added, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1N aqueous hydrochloric acid, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform) to give the title compound (313 mg, 77%) as a colorless amorphous.
: 口—タマ—のため解析できず。 : Cannot be analyzed due to mouth.
(C) N-tert- ブトキシカルボニルフエ二ルァラニル- cis- 4- アジ ドプロリ ン 2-ナフ チルァミ ド (C) N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl-cis-4-azidoproline 2-naphthylamide
(B) で得られた N-tert- ブトキシカルボニルフエニルァラニル -trans- 4- (p -トル エンスルホニルォキシ) プロリ ン 2-ナフチルアミ ド a50mg 、 0. 228mniol ) を DMF The N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl-trans-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 2-naphthylamide (a50mg, 0.228mniol) obtained in (B) was treated with DMF.
(5ml ) —水 (0. 5ml ) に溶解し、 アジ化ナ ト リウム (22mg) を加え、 80°Cで 7 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル—水に分配し、 有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 無色アモルファスとして表題化合物 (125mg 、 定量的) を得た。 ½- NMR(CDC13 CDgOD) : 口一タマ一のため解析できず。 ― (5 ml) — Dissolved in water (0.5 ml), added sodium azide (22 mg), and stirred at 80 ° C for 7 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (125 mg, quantitative) as a colorless amorphous. ½- NMR (CDC1 3 CDgOD): not be analyzed because the mouth one ball scratch. ―
(D) N-tert- ブトキシカルボニルフエ二ルァラニル- cis- 4- ァミ ノプロリ ン 2-ナフ チルァミ ド (D) N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl-cis-4-aminoproline 2-naphthylamide
(C) で得られた N-tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニル- cis - 4- アジドプ 口リ ン 2-ナフチルアミ ド (120mg ) をメタノール (10ml) に溶解し、 10% パラジ ゥム炭素 (60mg) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 4 時間攪拌した。 触媒 を濾去後、 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口 ホルム—メタノール、 95 : 5、 v/v ) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 Dissolve the N-tert-butoxycarbylvinylalanyl-cis-4-azidoporin 2-naphthylamide (120 mg) obtained in (C) in methanol (10 ml), and add 10% palladium carbon (60 mg). ), And the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere (1 atm). After removing the catalyst by filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (form: methanol, 95: 5, v / v) to give the title compound as a colorless amorphous
(93mg) を得た。 (93 mg) was obtained.
(E) フェニルァラニル- cis - 4 ァミ ノプロ リ ン 2-ナフチルァミ ド (E) Phenylaranyl-cis-4 aminoproline 2-naphthylamide
(D) で得られた N- tert- ブトキシカルボニルフエ二ルァラニル- cis- 4- アミ ノプ 口リ ン 2-ナフチルアミ ド (93mg) を 4規定塩酸水溶液—ジォキサン (3ml ) を加 え、 室温にて 30分間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 ジォキサン一水から凍結乾 燥し、 白色粉末として表題化合物 (88mg、82%) を二塩酸塩として得た。  The N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl-cis-4-aminophosphorin 2-naphthylamide (93 mg) obtained in (D) was added to a 4N aqueous hydrochloric acid solution-dioxane (3 ml), and the mixture was brought to room temperature. And stirred for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was freeze-dried from dioxane / aqueous water to obtain the title compound (88 mg, 82%) as a dihydrochloride as a white powder.
1H-NMR(CDC13-CD OD, 1 : 1, ν/ν) δ : 2. 21 (lH, d, J=14. 7Hz), 2. 68 C1H, m), 3. 35 (3H, m), 4. 00(1H, m), 4. 15(1H, dd, J=l l. 7, 5. 8Hz), 4. 38(1H, mt, J=7. 5Hz), 4. 90 C1H, ra), 7. 27C2H, m), 7. 33 (3H, ra) , 7. 48 (2H, m), 7. 63 (1H, ra), 7. 85 (3H, m), 8. 29 C1H, s). 1H-NMR (CDC1 3 -CD OD , 1: 1, ν / ν) δ: 2. 21 (. LH, d, J = 14 7Hz), 2. 68 C1H, m), 3. 35 (3H, m ), 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = l l. 7, 5.8Hz), 4.38 (1H, mt, J = 7.5Hz), 4.90 C1H , ra), 7.27C2H, m), 7.33 (3H, ra), 7.48 (2H, m), 7.63 (1H, ra), 7.85 (3H, m), 8.29 C1H, s).
FAB-MS ; m/z : 403 (MH + ).  FAB-MS; m / z: 403 (MH +).
[実施例 2 ] フヱニルァラニル- trans - 4- ァミ ノプロリ ン 2-ナフチルアミ ド Example 2 Phenylalanyl-trans-4-aminopurolin 2-naphthylamide
(A) N - tert ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニル- cis- 4- ハイ ドロキシプロリ ン 2 -ナフチルァミ ド (A) N-tert-butoxycarbonyldivinylalanyl-cis-4-hydroxyproline 2-naphthylamide
実施例 KA)で得られた N- tert- ブトキシカルボニルフヱ二ルァラ二ル trans- 4 - ハイ ドロキシプロリ ン 2-ナフチルアミ ド (150mg ) を THF (3ml ) に溶解し、 トリフヱニルホスフィ ン (94mg) 、 及びぎ酸 (0. 012ml ) を加えた後、 ジェチルァ ゾジカルボキシレート (0. 056ml ) を氷冷下加え、 室温にて 20時間攪拌した。 トリ フエニルホスフィ ン (94mg) 、 ぎ酸 (0. 012ml ) 、 ジェチルァゾジカルボキシレ一 ト (0. 056ml ) を追加し、 さらに 6時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物 をシリ力ゲルクロマ 卜グラフィ一 (クロ口ホルム) 、 分取用シリ力ゲル薄層ク口 マ トグラフィー (クロ口ホルム—メタノ一ル、 98 : 2、 v/v ) で精製し、 無色ァモル ファス (150mg 、 94. 9% ) を得た。 このうち (135iiig 、 0. 254誦 ol ) をメタノール (5ml ;) に溶解し、 ナトリウムメ トキサイ ド (4mg ) を氷冷下加え、 同温にて 30 分間攪拌した。 酢酸 (0. 1ml ) を加えた後、 溶媒を減圧留去し、 残留物を酢酸ェチ ル-飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を分取用シ リカゲル薄層クロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル、 2 : 3 、 v/v ) で精製し、 無色油状物として表題化合物 (115mg 、 89. 9% ) を得た。 The N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl trans-4-hydroxypropyl-2-naphthylamide (150 mg) obtained in Example KA) was dissolved in THF (3 ml), and the mixture was treated with triphenylphosphine (3 ml). 94 mg) and formic acid (0.012 ml) were added. Zodicarboxylate (0.056 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Triphenylphosphine (94 mg), formic acid (0.012 ml) and getyl azodicarboxylate (0.056 ml) were added, and the mixture was further stirred for 6 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silylation gel chromatography (clo-form), thin-layer gel chromatography for preparative separation (clo-form-methanol, 98: 2, v: / v) to give a colorless amorphous (150 mg, 94.9%). Of these, (135iiig, 0.254 reference ol) was dissolved in methanol (5 ml;), sodium methoxide (4 mg) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After adding acetic acid (0.1 ml), the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was washed with saturated saline and magnesium sulfate. , And the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin-layer chromatography (hexane monoacetate, 2: 3, v / v) to give the title compound (115 mg, 89.9%) as a colorless oil.
½ - R(CDC10- CD。0D) ; 口—タマ—のため解析できず。 ½ - R (CDC1 0 - CD.0D ); mouth - balls - not be analyzed for.
(B) N-tert- ブトキシカルボニルフエ二ルァラニル- cis- 4- (p トルエンスルホニル ォキシ) プロ リ ン 2-ナフチルアミ ド (B) N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl-cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 2-naphthylamide
(A) で得られた N- tert- ブトキシカルボニルフエ二ルァラ二ル cis - 4- ハイ ドロ キシプロリ ン 2-ナフチルアミ ド (80mg) を塩化メチレン (3ml ) に溶解し、 4 ( ジメチルァミノ) ピリジン (70mg) 、 塩化 p-トルエンスルホニル (89mg) を加え、 4 時間攪拌した。 塩化 p -トルエンスルホニル (90mg) を追加し、 さらに 16時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチル- 1 規定塩酸水溶液に分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去し、 無色アモルファスとして表題化合物 (105mg 、 定量的) を得た。  N-tert-butoxycarbonylphenylalanyl cis-4-hydroxyproline 2-naphthylamide (80 mg) obtained in (A) was dissolved in methylene chloride (3 ml), and 4 (dimethylamino) pyridine (70 mg) was dissolved. ) And p-toluenesulfonyl chloride (89 mg) were added, and the mixture was stirred for 4 hours. P-Toluenesulfonyl chloride (90 mg) was added, and the mixture was further stirred for 16 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1N aqueous hydrochloric acid, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound as a colorless amorphous. (105 mg, quantitative).
(C) N-tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラ二ル- trans-4- アジ ドプロリ ン 2- ナフチルアミ ド (C) N-tert-butoxycarbylvinyl-trans-4-azidoproline 2-naphthylamide
(B) で得られた N-tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラ二ル cis-4-(p トルェ ンスルホニルォキシ) プロリ ン 2-ナフチルアミ ド (105mg ) を DMF (4ml ) —水 (0. 5ml ) に溶解し、 アジ化ナトリウム (17mg) を加え、 80°Cで 5 時間攪拌した。 反応 液をへキサン—酢酸ェチル (1 : 1 、 v/v ) 一水に分配し、 有機層を水で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を分取用シ リカゲル薄層クロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル、 2 : 1 、 v/v ) で精製し、 無色アモルフ ァスとして表題化合物 (65mg、 81. 3% :) を得た。 N-tert-butoxycarbonyldivinyl cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 2-naphthylamide (105 mg) obtained in (B) was converted to DMF (4 ml) -water (0. 5 ml), sodium azide (17 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 5 hours. The reaction solution was partitioned between hexane-ethyl acetate (1: 1, v / v) and water, the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (ethyl hexane monoacetate, 2: 1, v / v) to give the title compound (65 mg, 81.3% :) as a colorless amorphous. .
(D) フエ二ルァラニル- trans - 4- ァミ ノプロリ ン 2 -ナフチルアミ ド (D) feniraralanil-trans-4-aminoproline 2-naphthylamide
(C) で得られた N-tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニル- trans- 4- アジド プロリ ン 2- ナフチルアミ ド (65mg) をメタノール (3ml ) に溶解し、 10% パラジ ゥム炭素をスパーテル 2杯加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 5 時間攪拌した。 触媒を 濾去した後、 溶媒留去し、 残留物にジォキサン (6ml ) 及び濃塩酸 (1ml ) を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物にジェチルエーテルを加 え、 析出晶を濾取、 乾燥した。 ジォキサン—水から凍結乾燥し、 白色粉末として 表題化合物 (55mg、 95% ) を二塩酸塩として得た。  Dissolve the N-tert-butoxycarbylvinylalanyl-trans-4-azidoproline 2-naphthylamide (65 mg) obtained in (C) in methanol (3 ml), and convert 10% palladium carbon into spatula 2 The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 5 hours. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off. Dioxane (6 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the solvent was distilled off under reduced pressure, getyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. Lyophilization from dioxane-water gave the title compound (55 mg, 95%) as a dihydrochloride as a white powder.
1H-NMR(CDCl -CD30D, 1 : 1, ν/ν) δ : 2. 50(2H, m), 3. 20 C3H, m), 3. 97(2H, m), 4. 48(1H, t, J=7. 3Hz), 4. 99(1H, m), 7. 30(5H, m), 7. 45C2H, m), 7. 82C3H, m), 8. 27(1H, s). 1 H-NMR (CDCl -CD 3 0D, 1: 1, ν / ν) δ: 2. 50 (2H, m), 3. 20 C3H, m), 3. 97 (2H, m), 4. 48 (1H, t, J = 7.3Hz), 4.99 (1H, m), 7.30 (5H, m), 7.45C2H, m), 7.82C3H, m), 8.27 (1H, s).
FAB-MS ;m/ z : 403 (MH + ). FAB-MS; m / z: 403 (MH +).
[実施例 3 ] ホモフヱニルァラ二ル- cis- 4- ァミ ノプロリ ン 2-ナフチルアミ ド N-tert- ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニンと trans-4-ハイ ドロキシプロ リン 2 -ナフチルアミ ドから実施例 1 と同様の方法により二塩酸塩として得た。 1H-NMR(CDC1 -CD3OD, 1 : 1, ν/ν) δ : 2. 18(2H, m), 2. 26(1Η, m), 2. 78(3Η, m), 3. 88(1Η, m), 4. 12C1H, m), 4. 23C1H, dd, J=ll. 5, 5. 8Hz), 4. 3K1H, t, J=6. 2Hz), 4. 92(1H, dd, J=9. 2, 3. 3Hz), 7. 27(5H, m), 7. 45C2H, m), 7. 40 C1H, m), 7. 80 C3H, m), 8. 26(1H, d, J=l. 7Hz). FAB-MS ;m/z : 417 (MH+ ). [Example 3] In the same manner as in Example 1 from homophenylanilar-cis-4-aminoproline 2-naphthylamide N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanine and trans-4-hydroxyproline 2-naphthylamide Obtained as the dihydrochloride salt by the method. 1 H-NMR (CDC1 -CD 3 OD, 1: 1, ν / ν) δ: 2.18 (2H, m), 2.26 (1Η, m), 2.78 (3Η, m), 3. 88 (1Η, m), 4.12C1H, m), 4.23C1H, dd, J = ll.5, 5.8Hz), 4.3K1H, t, J = 6.2Hz), 4.92 (1H, dd, J = 9.2, 3.3 Hz), 7.27 (5H, m), 7.45C2H, m), 7.40 C1H, m), 7.80 C3H, m), 8.26 (1H , d, J = l. 7Hz). FAB-MS; m / z: 417 (MH + ).
[実施例 4 ] ホモフヱニルァラニル- trans- 4- ァミノプロリ ン 2 -ナフチルアミ ド N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニンと trans- 4 ハイ ドロキシプロ リン 2-ナフチルアミ ドから実施例 1 と同様の方法により N - tert- ブトキシカルボ ニルホモフヱニルァラニル- trans- 4- ハイ ドロキシプロリ ン 2-ナフチルアミ ドを合 成した。 次いで、 実施例 2と同様の方法により二塩酸塩として得た。 [Example 4] Homophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 2-naphthylamide N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanine and trans-4 hydroxypro N-tert-Butoxycarbonyl homophenylanilanyl-trans-4-hydroxy-4-hydroxyproline 2-naphthylamide was synthesized from phosphorus 2-naphthylamide in the same manner as in Example 1. Then, it was obtained as a dihydrochloride in the same manner as in Example 2.
½-NMR(CDClo-CD3OD, 1:1, ν/ν) δ :2.20(2H,m), 2.53(2H,m), 2.82(2H,ra), 3.97(2H,, m), 4.17(1H, m), 4.36(1H, t, J=6. IHz), 4.98(1H, dd, J=8.0, 6.5Hz), 7.22(1H, m), 7.31 (4H, m), 7.42(2H, m), 7.58(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.79(3H, m), 8.22(1H, m). ½-NMR (CDClo-CD 3 OD, 1: 1, ν / ν) δ: 2.20 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.82 (2H, ra), 3.97 (2H ,, m), 4.17 (1H, m), 4.36 (1H, t, J = 6.IHz), 4.98 (1H, dd, J = 8.0, 6.5Hz), 7.22 (1H, m), 7.31 (4H, m), 7.42 (2H , m), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz), 7.79 (3H, m), 8.22 (1H, m).
FAB- MS;m/z:417(MH + ). FAB-MS; m / z: 417 (MH +).
[実施例 5] ホモフヱニルァラニル- cis- 4 -(グリ シルァミ ノ) プロリ ン 2-ナフ チルァミ ド Example 5 Homophenylanilanyl-cis-4- (glycylamino) proline 2-naphthylamide
(A) N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル- cis-4- (グリ シルァミ ノ) プロリ ン 2 - ナフチルァミ ド (A) N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-cis-4- (glycylamino) proline 2-naphthylamide
実施例 3 の合成中間体、 N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル- cis - 4- ァミ ノプロリ ン 2 -ナフチルァミ ド (55mg、 0.106mmol ) 及び N- tert- ブトキ シカルボニルダリシン (20mg、 0. l mmol ) を]) MF (1.5ml ) に溶解し、 HOBt (14mg Synthetic intermediate of Example 3, N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-cis-4-aminoproline 2-naphthylamide (55 mg, 0.106 mmol) and N-tert-butoxycarbonyldaricin (20 mg, 0.1 mmol) was dissolved in) MF (1.5 ml) and HOBt (14 mg
) 、 トリエチルアミ ン (0.03ml) 、 及び WSCD' HC1 (25mg) を氷冷下加え、 室 温にて 4 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル 1規定塩酸水溶液に分配し、 有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤 を濾去後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ ィ一 (クロ口ホルム一メタノール、 97:3、 v/v ) で精製し、 無色アモルファスとし て表題化合物 (59mg、 83% ) を得た。 ), Triethylamine (0.03 ml) and WSCD'HC1 (25 mg) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was partitioned between 1N aqueous hydrochloric acid and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (chloroform-methanol, 97: 3, v / v) to give the title compound (59 mg, 83%) as a colorless amorphous.
(B) ホモフヱニルァラ二ル- cis- 4- (グリシルァミ ノ) プロリ ン 2-ナフチルアミ ド (A) で得られた N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -cis-4- (グリ シルァミ ノ) プロリ ン 2-ナフチルアミ ド (59mg) にジォキサン (3ml ) 及び濃塩 酸 (0.75ml) を加え、 室温にて 3 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物に ジェチルェ一テルを加え、 析出晶を濾取、 乾燥した。 ジォキサン一水から凍結乾 燥し、 白色粉末として表題化合物 (50mg、 定量的) を二塩酸塩として得た。 ½ - NMR 1: 1, ν/ν) δ :2.05(1H, m), 2.20 (2H, m), 2.74(1H, m), 2.81 (2H, m), 3.52 (B) N-tert-butoxycarbonyl homophenylanilanyl-cis-4- (glycylamino) obtained with homophenylanyladyl-cis-4- (glycylamino) proline 2-naphthylamide (A) ) Dioxane (3 ml) and concentrated hydrochloric acid (0.75 ml) were added to proline 2-naphthylamide (59 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, dimethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. Freeze-dried from dioxane water Drying afforded the title compound (50 mg, quantitative) as a dihydrochloride as a white powder. ½-NMR 1: 1, ν / ν) δ: 2.05 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.52
(IH, m), 3.63C2H, s), 4.08(1H, dd, J=10.0, 6.8Hz), 4.27(1H, t, J=5.2Hz), 4.58(1H, m), 4.76C1H, t, J=7.8Hz), 7.30(5H, m), 7.43(2H, m), 7.58C1H, m), 7.78(3H, m), 8.24C1H, d, J=l.8Hz). (IH, m), 3.63C2H, s), 4.08 (1H, dd, J = 10.0, 6.8Hz), 4.27 (1H, t, J = 5.2Hz), 4.58 (1H, m), 4.76C1H, t, J = 7.8Hz), 7.30 (5H, m), 7.43 (2H, m), 7.58C1H, m), 7.78 (3H, m), 8.24C1H, d, J = l.8Hz).
FAB-MS ; m, z: 474 (MH + ).  FAB-MS; m, z: 474 (MH +).
[実施例 6] ホモフヱニルァラニル cis- 4- (ァラニルァミ ノ) プロリ ン 2-ナフ チルァミ ド [Example 6] Homophenylanilanyl cis-4- (aranylamino) proline 2-naphthylamide
実施例 5 と同様の方法により、 N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二 ル- cis- 4- ァミ ノプロリ ン 2-ナフチルアミ ド及び N tert- ブ卜キシカルボニルァ ラニンから二塩酸塩として得た。  In the same manner as in Example 5, dihydrochloride was prepared from N-tert-butoxycarbonyl homophenylvinyl-2-cis-4-aminoproline 2-naphthylamide and Ntert-butoxycarbonylalanine. As obtained.
1H-NMR(CDC13-CD30D, 1: 1, ν/ν) δ: 1.47(3H, d, J=7.1Hz), 2.06C1H, m), 2.20 (2H, m), 2.75(1H, m), 2.83(2H, m), 3.45C1H, dd, J=10.2, 7. OHz), 4.00(1H, dd, J=10.2, 3.7Hz), 4.3K1H, t, J=5.8Hz), 4.57(1H, m), 4.77(1H, m), 7.22C1H, m), 7.3K4H, m), 7.4K1H, m), 7.45(1H, m), 7.60(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.80(3H, m), 8.24(1H, d, J=2. OHz). 1 H-NMR (CDC1 3 -CD 3 0D, 1: 1, ν / ν) δ: 1.47 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.06C1H, m), 2.20 (2H, m), 2.75 (1H , m), 2.83 (2H, m), 3.45C1H, dd, J = 10.2, 7.OHz), 4.00 (1H, dd, J = 10.2, 3.7Hz), 4.3K1H, t, J = 5.8Hz), 4.57 (1H, m), 4.77 (1H, m), 7.22C1H, m), 7.3K4H, m), 7.4K1H, m), 7.45 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.80 (3H, m), 8.24 (1H, d, J = 2. OHz).
FAB-MS ;m/z: 489 (MH + ). FAB-MS; m / z: 489 (MH +).
[実施例 7] ホモフヱニルァラニル trans 4- (グリ シルァ ミ ノ) プロリ ン 2 ナフチルァミ ド [Example 7] Homophenylanilanyl trans 4- (glycylamino) proline 2 naphthylamide
実施例 5 と同様の方法により、 実施例 4 で得られた N- tert- ブトキシカルボニル ホモフヱニルァラ二ル- trans- 4- ァミ ノプロリ ン 2 -ナフチルアミ ド及び N- tert - ブトキシカルボ二ルグリ シンから二塩酸塩として得た。  In the same manner as in Example 5, the N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl-trans-4-aminoproline 2-naphthylamide and N-tert-butoxycarbonyl glycine obtained in Example 4 were obtained. Obtained as the hydrochloride salt.
1H-NMR(CDC13-CD30D, 1: 1, ν/ν) δ :2.19(2H, m), 2.33(1H, m), 2.46(1H, m), 2.82(2H, t, J=8. OHz), 3.75C2H, s), 3.70-3.90 (2H, m), 4.34(1H, brs), 4.62(1H, brs), 7.20-7.30 (5H, m), 7.40 (2H, m), 7.58(1H, d, J-8.6Hz), 7.72(1H, d, J=8. OHz), 7.78 (2H, m), 8.2K1H, brs). 1 H-NMR (CDC1 3 -CD 3 0D, 1: 1, ν / ν) δ: 2.19 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.82 (2H, t, J = 8. OHz), 3.75C2H, s), 3.70-3.90 (2H, m), 4.34 (1H, brs), 4.62 (1H, brs), 7.20-7.30 (5H, m), 7.40 (2H, m) , 7.58 (1H, d, J-8.6Hz), 7.72 (1H, d, J = 8. OHz), 7.78 (2H, m), 8.2K1H, brs.
FAB-MS ;m/z: 474 (MH + ). [実施例 8] ホモフヱニルァラ二ル trans 4 (ァラニルァミ ノ) プロリ ン 1- ナフチルアミ ド FAB-MS; m / z: 474 (MH +). [Example 8] homophenylalanyl trans 4 (aranylamino) proline 1-naphthylamide
実施例 7 と同様の方法により、 N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二 ル- trans-4- ァミノプロリ ン 2-ナフチルアミ ド及び N-tert- ブトキシカルボニル ァラニンから二塩酸塩として得た。  In the same manner as in Example 7, it was obtained as a dihydrochloride from N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl-trans-4-aminoproline 2-naphthylamide and N-tert-butoxycarbonylalanan.
1H-NMR(CDCl3-CDoOD, 1: 1, v/v) <5: 1.57(3H, d, J=7.0Hz), 2.22C2H, m), 2.37(1H, m), 2.48(1H, in), 2.87(2H, t, J=8.2Hz), 3.85(2H, ra), 4.15(1H, m), 4.38(1H, t, J=5.6Hz), 4. 62(1H, brs), 7.25(1H, m), 7.34 (4H, m), 7.43C2H, m), 7.62C1H, dd, J=8.8, 1.9Hz), 7.77 (1H, d, J=8.0Hz), 7.82(2H, m), 8.24C1H, brs). 1 H-NMR (CDCl 3 -CDoOD, 1: 1, v / v) <5: 1.57 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.22C2H, m), 2.37 (1H, m), 2.48 (1H, in), 2.87 (2H, t, J = 8.2Hz), 3.85 (2H, ra), 4.15 (1H, m), 4.38 (1H, t, J = 5.6Hz), 4.62 (1H, brs), 7.25 (1H, m), 7.34 (4H, m), 7.43C2H, m), 7.62C1H, dd, J = 8.8, 1.9Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.82 (2H, m ), 8.24C1H, brs).
FAB-MS ; in/ z: 488 ( H + ). FAB-MS; in / z: 488 (H +).
[実施例 9] ホモフヱニルァラニル- trans-4- ァミ ノプロリ ン 5-インダニルァ ミ K Example 9 Homophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 5-indanilamami K
(A) N-tert- ブ卜キシカルボニル -trans- 4- ハイ ドロキシプロリ ン 5-ィンダニル アミ ド (A) N-tert-butoxycarbonyl -trans- 4-hydroxyproline 5-indanyl amide
N-tert- ブトキシカルボニル- trans- 4- ハイ ドロキシプロリ ン (4· 89g、 21. lmmol ) 及び 5 -ァミノインダン (3.0g、 22.5腿 ol) を塩化メチレン (200ml ) に溶解 し、 HOBt (2.9g) 、 ト リエチルアミ ン (3ml ) 、 及び WSCD. HC1 (4.6g) を氷冷下 加え、 室温にて 4時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を酢酸ェチル- 1規定塩酸水溶液に分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧留去した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム〜クロ口ホルム一メ タノール、 95:5、 v/v ) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 (7.06g、 97%) を得た。  N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-hydroxyproline (4.89 g, 21.lmmol) and 5-aminoindan (3.0 g, 22.5 tmol) were dissolved in methylene chloride (200 ml), and HOBt (2.9 g) was dissolved. , Triethylamine (3 ml) and WSCD.HC1 (4.6 g) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was distributed in ethyl acetate-1N aqueous hydrochloric acid, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration. Was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-form: methanol in methanol, 95: 5, v / v) to give the title compound (7.06 g, 97%) as a colorless amorphous.
1H-NMR(CDCl3~CD 0D, 1: 1, ν/ν) δ 1.38, 1.47(total 9H, each s), 2.08(3H, m), 2.27 (1H, m), 2.87 (4H, m), 3.50C1H, m), 3.62(1H, dd, J=ll.4, 4.0Hz), 4.43C2H, m), 7.14C1H, m), 7.26(1H, m), 7.46C1H, brs). (B) N-tert- ブトキシカルボ二ル- cis- 4- (p-トルエンスルホニルォキシ) プロリ ン 5-ィ ンダニルァミ ド 1 H-NMR (CDCl 3 to CD 0D, 1: 1, ν / ν) δ 1.38, 1.47 (total 9H, each s), 2.08 (3H, m), 2.27 (1H, m), 2.87 (4H, m ), 3.50C1H, m), 3.62 (1H, dd, J = ll.4, 4.0Hz), 4.43C2H, m), 7.14C1H, m), 7.26 (1H, m), 7.46C1H, brs). (B) N-tert-butoxycarbonyl-cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanilamide
(A) で得られた N- tert- ブトキシカルボニル -trans 4 ハイ ドロキシプロリ ン 5 -インダニルアミ ド (3. 0g、 8. 66mmol) を THF (50ml) に溶解し、 氷冷下、 トリフ ェニルホスフィ ン (2. 73g 、 1, 2 モル当量) 、 ぎ酸 (0. 4ml 、 1. 2 モル当量) 、 ジ ェチルァゾジカルボキシレー ト (1. 64ml、 1. 2 モル当量) を順次加え、 徐々に室温 にもどしつつ、 7 時間攪拌した。 トリフヱニルホスフィ ン (l. lg) 、 ぎ酸 (0. 166ml The N-tert-butoxycarbonyl-trans 4 hydroxyproline 5-indanylamide (3.0 g, 8.66 mmol) obtained in (A) was dissolved in THF (50 ml), and the mixture was dissolved in ice-cooled triphenylphosphine (2 ml). 73 g, 1.2 molar equivalents, formic acid (0.4 ml, 1.2 molar equivalents), and dimethylazodicarboxylate (1.64 ml, 1.2 molar equivalents) were added in order. The mixture was stirred for 7 hours while returning to room temperature. Trifenylphosphine (l.lg), formic acid (0.166ml
) 、 ジェチルァゾジカルボキシレート (0. 683ml ) を追加し、 14時間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (塩化メチ レン〜塩化メチレンーァセトン、 95 : 5、 v/v ) で精製し、 無色油状物 (4. 37g ) を 得た。 これを THF (50ml) に溶解し、 氷冷下 1 規定水酸化ナ卜リウム水溶液 (20ml) を滴下した後、 同温にて 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー水に分配し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧 留去し、 無色油状物 (3. 80g ) を得た。 さらに、 これを塩化メチレン (50ml ) に 溶解し、 氷冷下 4- ( ジメチルァミ ノ) ピリジン (3. 0g) 、 塩化 p-トルエンスルホニ ル (3. 3g) を加え、 室温にて 24時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を酢酸ェ チル- 1 規定塩酸水溶液に分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 (クロ口ホルム) で精製し、 無色 アモルファスとして表題化合物 (3. 87g 、 87% ) を得た。 ) And getyl azodicarboxylate (0.683 ml) were added. After stirring for 14 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride to methylene chloride-acetone, 95: 5, v / v) to give a colorless oil (4.37 g). This was dissolved in THF (50 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was distributed between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration. The solvent was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil (3.80 g). Further, this was dissolved in methylene chloride (50 ml), and 4- (dimethylamino) pyridine (3.0 g) and p-toluenesulfonyl chloride (3.3 g) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 24 hours. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N aqueous hydrochloric acid, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration. Was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to give the title compound (3.87 g, 87%) as a colorless amorphous.
1H-NMR(CDC10-CD3OD, 1: 1, ν/ν) δ: 1. 40 (9H, m), 2. 09 C2H, m), 2. 2K1H, m), 2. 40(3H, s), 2. 88(4H, m), 3. 69 (2H, m), 4. 32(1H, m), 5. 16(1H, brs). 7. 15(2H, m), 7. 30 (2H, d, J= 7. 3Hz), 7. 36C1H, s), 7. 72C2H, d, J=8. 3Hz). 1 H-NMR (CDC1 0 -CD 3 OD, 1: 1, ν / ν) δ: 1. 40 (9H, m), 2. 09 C2H, m), 2. 2K1H, m), 2. 40 ( 3H, s), 2.88 (4H, m), 3.69 (2H, m), 4.32 (1H, m), 5.16 (1H, brs). 7.15 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.36C1H, s), 7.72C2H, d, J = 8.3Hz).
(C) N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル- cis 4- (p-トルエンスルホ ニルォキシ) プロリ ン 5-イ ンダニルアミ ド (C) N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-cis 4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanilamide
(B) で得られた N- tert- ブトキシカルボニル- cis- 4- (p トルエンスルホニルォキ シ) プロリ ン 5 インダニルアミ ド (1. 85g 、 3. 70mmol) を塩化メチレン (20ml) に溶解し、 氷冷下トリフルォロ酢酸 (10ml) を加え、 室温にて 3.5 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物にトルエン、 メタノールを加え、 溶媒留去した。 残留物をクロ口ホルム一飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液に分配し、 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩化メチ レン (50ml) に溶解後、 N-tert ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニン (1. 0g) 、 HOBt (500mg ) 、 トリエチルアミ ン (1.54ml) を加え、 氷冷下 WSCD' HC1N-tert-butoxycarbonyl-cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5 indanylamide (1.85 g, 3.70 mmol) obtained in (B) was treated with methylene chloride (20 ml). Then, trifluoroacetic acid (10 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene and methanol were added to the residue, and the solvent was distilled off. The residue was partitioned between aqueous solution of formaldehyde monosaturated sodium bicarbonate and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After the desiccant was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (50 ml), and N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanine (1.0 g), HOBt (500 mg), and triethylamine (1.54 ml) were added.
(780mg ) を加えた。 室温にて 24時間攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 残留物を酢酸ェ チル- 1規定塩酸水溶液に分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧留去し た。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (クロロホルム〜クロロホル ムーアセトン、 9:l、v/v ) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 (2.09g(780 mg) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate-1N aqueous hydrochloric acid, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then washed with magnesium sulfate. After drying and filtering off the drying agent, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-chloroformacetone, 9: 1, v / v) to give the title compound (2.09 g) as a colorless amorphous substance.
.85%) を得た。 .85%).
1H-NMR(CDClo-CD3OD, 1:1, ν/ν) δ : 口—タマ—のため解析できず。 1 H-NMR (CDClo-CD 3 OD, 1: 1, ν / ν) δ: Cannot be analyzed due to mouth-head.
(D) ホモフヱニルァラ二ル trans - 4- ァミ ノプロリ ン 5 -イ ンダニルア ミ ド (D) Homophenylalanyl trans-4-Aminoprolin 5-Indanilamide
(C) で得られた N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル- cis 4- (p- トルエンスルホニルォキシ) プロリ ン 5-インダニルアミ ドから実施例 1 と同様の 方法を用いて二塩酸塩として得た。  From the N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-cis 4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanylamide obtained in (C), Obtained as the hydrochloride salt.
½-NMR(CDClo-CD3OD, 1: 1, ν/ν) δ :2.05(2H, m), 2.18(2H, m), 2.48(2H, m), 2.82(6H, m), 3.87C1H, dd, J=ll.4, 4.2Hz), 3.98(1H, dd, J=ll.4, 6.2Hz), 4.23C1H, m), 4.35C1H, t, J=5.5Hz), 7.10-7.50C8H, m). NMR-NMR (CDClo-CD 3 OD, 1: 1, ν / ν) δ: 2.05 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.82 (6H, m), 3.87C1H , dd, J = ll.4, 4.2Hz), 3.98 (1H, dd, J = ll.4, 6.2Hz), 4.23C1H, m), 4.35C1H, t, J = 5.5Hz), 7.10-7.50C8H , m).
FAB-MS ;m/z: 407 (MH + ). FAB-MS; m / z: 407 (MH +).
[実施例 10] ホモフエ二ルァラニル- cis- 4- ァミ ノプロリ ン 5-インダニルアミ ト" [Example 10] Homophenylalanil-cis-4-aminoproline 5-indanyl amide "
(A) N-tert- ブトキシカルボニル- trans- 4- (p-トルエンスルホニルォキシ) プロリ ン 5-ィンダニルァミ ド 実施例 9(A)で得られた N- tert- ブトキシカルボニル trans- 4 ハイ ドロキシプロ リ ン 5 インダニルアミ ド (2. 0g、5. 77mmol ) を塩化メチレン (50ml) に溶解し、 氷冷下 4 -( ジメチルァミノ) ピリジン (1. 41g ) 及び塩化 p-トルエンスルホニル (1. 65g ) を加え、 室温にて 23時間攪拌した。 塩化 p-トルエンスルホニル (825mg ) 、(A) N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanilamide The N-tert-butoxycarbonyl trans-4 hydroxyproline 5 indanylamide (2.0 g, 5.77 mmol) obtained in Example 9 (A) was dissolved in methylene chloride (50 ml), and the solution was cooled under ice-cooling. (Dimethylamino) pyridine (1.41 g) and p-toluenesulfonyl chloride (1.65 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. P-toluenesulfonyl chloride (825mg),
4- ( ジメチルァミノ) ピリジン (705mg ) を追加し、 8 時間攪拌した。 溶媒を減圧 留去し、 残留物を酢酸ェチル- 1規定塩酸水溶液に分配し、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤を濾 去後、 溶媒を減圧留去し、 無色アモルファスとして表題化合物 (2. 87g 、99. 3%. ) を得た。 4- (Dimethylamino) pyridine (705 mg) was added, and the mixture was stirred for 8 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate-1N aqueous hydrochloric acid, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the desiccant was removed by filtration. Was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.87 g, 99.3%.) As a colorless amorphous substance.
1H-NMR(CDClg-CD3OD, 1: 1, ν/ν) δ: 口一タマ—のため解析できず。 1 H-NMR (CDClg-CD 3 OD, 1: 1, ν / ν) δ: Cannot be analyzed due to single-mouth.
(Β) ホモフエ二ルァラ二ル- cis- 4- ァミ ノプロリ ン 5 -イ ンダニルアミ ド (Β) Homophenylalanyl-cis-4-aminoproline 5-Indanilamide
(A) で得られた N - tert- ブトキシカルボニル- trans- 4- (p-トルエンスルホニルォ キシ) プロリ ン 5-インダニルアミ ド及び N- tert- ブトキシカルボニルホモフエ二 ルァラニンから実施例 1と同様の方法を用いて二塩酸塩として得た。  The same procedure as in Example 1 was carried out from the N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanine obtained in (A). Obtained as the dihydrochloride using the method.
½- NMR(D20) δ: 1. 93(2H, m), 2. 12(3H, m), 2. 65(2H, m), 2. 75C5H, m), 3. 97(1H, m), 4. 04C1H, m), 4. 27C1H, t, J=5. 9Hz), 4. 67(2H, m), 7. 0-7. 30 (8H, m). ½-NMR (D 2 0) δ: 1.93 (2H, m), 2.12 (3H, m), 2.65 (2H, m), 2.75C5H, m), 3.97 (1H, m), 4.04C1H, m), 4.27C1H, t, J = 5.9Hz), 4.67 (2H, m), 7.0-7.30 (8H, m).
FAB-MS ;m/z : 407 (MH + ). FAB-MS; m / z: 407 (MH +).
[実施例 11] ホモフヱニルァラニル- trans 4 -(グリ シルァミ ノ) プロリ ン[Example 11] Homophenylanilanyl-trans 4- (glycylamino) proline
5- ィンダニルァミ ド 5- Indanilamide
実施例 9 の合成中間体、 N- tert- ブトキシカルボニル- trans 4 ァミ ノプロリ ン 5 -インダニルアミ ド及び N- tert- ブトキシカルボニルグリシンから実施例 5 と同 様の方法を用いて二塩酸塩として得た。  It was obtained as a dihydrochloride from the synthesis intermediate of Example 9, N-tert-butoxycarbonyl-trans 4-aminoproline 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonylglycine using the same method as in Example 5. Was.
½-NMR(D20) δ: 1. 93C2H, ra), 2. 14C2H, ra), 2. 25C1H, m), 2. 35(1H, m), 2. 75(6H, m), 3. 50 C1H, m), 3. 72(3H, m), 4. 27C1H, m), 4. 49(1H, m), 4. 65C1H, t, J=7. 3Hz), 7. 24C8H, m). ½-NMR (D 2 0) δ: 1.93C2H, ra), 2.14C2H, ra), 2.25C1H, m), 2.35 (1H, m), 2.75 (6H, m), 3 .50 C1H, m), 3.72 (3H, m), 4.27C1H, m), 4.49 (1H, m), 4.65C1H, t, J = 7.3Hz), 7.24C8H, m ).
[実施例 12] D-ホモフヱニルァラ二ル trans- 4 -(ダリシルァミ ノ) プロリ ン 5 -ィ ンダニルァミ ド - 実施例 9(B)で得られた N tert- ブ卜キシカルボニル- cis- 4-(p-トルエンスルホニ ルォキシ) プロリ ン 5-インダニルアミ ド及び!) -tert- ブトキシカルボニルホモフ ェニルァラニンから実施例 9 と同様の方法を用いて D- N-tert- ブトキシカルボニル ホモフエ二ルァラニル- trans-4- ァミ ノプロリ ン 5-インダニルアミ ドを合成した。 次いで、 得られた!) -N- tert- ブトキシカルボニルホモフエニルァラニル -trans - 4 - ァミ ノプロリ ン 5-ィンダニルァミ ド及び N- tert- ブトキシカルボ二ルグリシ ンから実施例 5 と同様の方法を用いて表題化合物を二塩酸塩として得た。 [Example 12] D-homophenylalanil trans-4- (daricylamino) proline 5 -Indanilamide-N tert-butoxycarbonyl-cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline 5-indanylamide and!)-Tert-butoxycarbonyl homo obtained in Example 9 (B) From the phenylalanine, DN-tert-butoxycarbonyl homophenyl-2-alan-4-trans-4-aminoproline 5-indanylamide was synthesized in the same manner as in Example 9. Then got! ) -N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl-trans-4-amino-prolin-5-indanilamide and N-tert-butoxycarbonylglycine using the same method as in Example 5 Was obtained as the dihydrochloride.
1H-NMR(D20) δ: 1.92C2H, quint, J-7.3Hz), 2.05-2.20C3H, m), 2.20 2.30C1H, m), 2. 55-2.80(6H, m), 3.08(1H, dd, J=10.3, 6.4Hz), 3.56(1H, d, J=16. IHz), 3.67(1H, d, J=16. 1Hz), 3.78C1H, dd, J=10.3, 6.3), 4.20C1H, t, J=5.9Hz)( 4.33(1H, dd, J=9.3, 4.4Hz), 4. 4K1H, quint, J=6.8Hz), 6.80 7.30C8H, m). 1H-NMR (D 2 0) δ: 1.92C2H, quint, J-7.3Hz), 2.05-2.20C3H, m), 2.20 2.30C1H, m), 2. 55-2.80 (6H, m), 3.08 (1H , dd, J = 10.3, 6.4Hz), 3.56 (1H, d, J = 16.IHz), 3.67 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.78C1H, dd, J = 10.3, 6.3), 4.20 (C1H, t, J = 5.9Hz) ( 4.33 (1H, dd, J = 9.3, 4.4Hz), 4.4K1H, quint, J = 6.8Hz), 6.80 7.30C8H, m).
FAB-MS ; in, z: 464 (MH + ). FAB-MS; in, z: 464 (MH +).
元素分析 (C26H33N「03'2HC1 ·1.5H20 として) : Elemental analysis (as C 26 H 33 N '0 3' 2HC1 · 1.5H 2 0 ):
計算値: C, 55.42 ;H, 6.80;N, 12.43.  Calculated: C, 55.42; H, 6.80; N, 12.43.
実測値: C, 55.09;H, 6.82; N, 12.09.  Found: C, 55.09; H, 6.82; N, 12.09.
[実施例 13] ホモフヱニルァラ二ル D- trans- 4- (グリ シルァミ ノ) プロリ ン 5 -ィ ンダニルァミ ド Example 13 Homophenylalanyl D-trans-4- (glycylamino) proline 5-indanilamide
文献記載の方法で得られる D- cis- 4 -ハイ ドロキシプロリンから実施例 9 と同様の 方法にて N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル- D- trans 4- アミ ノプ 口リ ン 5 -インダニルアミ ドを合成した。  N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalanyl-D-trans 4-aminophenol was obtained from D-cis-4-hydroxyproline obtained by the method described in the literature in the same manner as in Example 9. Lin-5-indanylamide was synthesized.
次いで、 得られた N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -D- trans - 4- ァミ ノプロリ ン 5 ィンダニルァミ ド及び N-tert ブトキシカルポニルダリシ ンから実施例 5 と同様の方法を用いて表題化合物を二塩酸塩として得た。  Next, a method similar to that of Example 5 was carried out from the obtained N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalyl-D-trans-4-aminopropylin-5 indanilamide and N-tert-butoxycarponyldaricin. To give the title compound as the dihydrochloride salt.
½-NMR(D20) δ: 1.93(2H, quint, J=7.3Hz), 2.05-2.20C3H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2. 55—2.80 (6H, m), 3.08C1H, dd, J=10.3, 6.3Hz), 3.57(1H, d, J=16.1Hz), 3.67C1H, d, J=16. 1Hz), 3.79(1H, dd, J=10.3, 6.8), 4.15-4.25(1H, m), 4.33(1H, dd, J=8.8, 4.4Hz), 4.41 (1H, quint, J=6.8Hz), 6.80 7.30(8H, m). -½-NMR (D 20 ) δ: 1.93 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.05-2.20C3H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.55—2.80 (6H, m), 3.08C1H, dd, J = 10.3, 6.3Hz), 3.57 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.67C1H, d, J = 16.1Hz), 3.79 (1H, dd, J = 10.3, 6.8), 4.15-4.25 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J = 8.8, 4.4Hz), 4.41 (1H, quint, J = 6.8Hz), 6.80 7.30 (8H, m) .-
FAB-MS ; m, z: 464 (MH + ). FAB-MS; m, z: 464 (MH + ).
元素分析( 6H33N503 -2HC1 ·2Η20 として): Elemental analysis (as 6 H 33 N 5 0 3 -2HC1 · 2Η 2 0):
計算値: 54.54 ;Η, 6.87;Ν,12.23.  Calculated: 54.54; Η, 6.87; Ν, 12.23.
実測値: C, 54.59 ;H, 6.93 ;N, 11.99.  Found: C, 54.59; H, 6.93; N, 11.99.
[実施例 14] ホモフヱニルァラニル- trans- 4- (ザルコシルァミ ノ) プロリ ン 5 ィンダニルァミ ド [Example 14] Homophenylanilanyl-trans-4- (sarcosylamino) proline 5 indanilamide
実施例 9 で得られた N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル trans - 4 - ァミ ノプロリ ン 5-ィンダニルァミ ド及び N- tert- ブトキシカルボ二ルザルコ シンから実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩として得た。  Similar to Example 5 from N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanil trans-4-amino-prolin 5-indanilamide obtained in Example 9 and N-tert-butoxycarbonyl sarcosine. Obtained as the dihydrochloride using the method.
½-NMR(D20) δ 1.97(2H, quint, J=7.3Hz), 2.10-2.20 (2H, m), 2.25-2.40(2H, m), 2. 65-2.90C6H, m), 2.69 (3H, s), 3.40-3.50(1H, m), 3.71 (1H, dd, J-ll.2, 5.4Hz), 3.79(2H, s), 4.20-4.30(1H, m), 4.45—4.55(1H, m), 4.65C1H, t, J=7.8Hz), 7.10-7.35 (8H, ra). FAB -MS;ni/z:478(MH+ ). ½-NMR (D 20 ) δ 1.97 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.10-2.20 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.65-2.90C6H, m), 2.69 (3H, s), 3.40-3.50 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J-ll.2, 5.4Hz), 3.79 (2H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.65C1H, t, J = 7.8Hz), 7.10-7.35 (8H, ra). FAB -MS; ni / z: 478 (MH + ).
元素分析 (C27H35N503'2HC1 ·1·5Ηり 0 として) : Elemental analysis (as C 27 H 35 N 5 0 3 '2HC1 · 1 · 5Η than zero):
計算値: C, 56.15;Η, 6.98;Ν, 12.13.  Calculated: C, 56.15; Η, 6.98; Ν, 12.13.
実測値: C, 56.41;Η,7.09;Ν, 12.03.  Found: C, 56.41; Η, 7.09; Ν, 12.03.
[実施例 15] ホモフヱニルァラ二ル trans- 4 -(ァラニルァミ ノ) プロリ ン 5 イン ダニルァミ ド [Example 15] Homophenylalanyl trans-4-((aranylamino)) proline 5 indanilamide
実施例 9 で得られた N- tert- ブトキシカルボ二ル trans - 4- ァミ ノプロリ ン 5- インダニルアミ ド及び N - tert- ブトキシカルボ二ルァラニンから実施例 5 と同様の 方法を用いて二塩酸塩として得た。  The dihydrochloride was obtained from the N-tert-butoxycarbyl trans-4- 4-amino-prolin 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonylalanine obtained in Example 9 using the same method as in Example 5. As obtained.
1H-NMR(CDC1 ~CD3OD, 1: 1, ν/ν) δ: 1.53(3H, d, J=6.8Hz), 2.05C2H, ra), 2.17(2H, m), 2.27(1H, m), 2.40C1H, m), 2.83C6H, ra), 3.69 (2H, m), 4.0K1H, m), 4.34(1H, t, J=5.9Hz), 4.54(1H, m), 4.75(1H, t, J=6.8Hz), 7.12(1H, m), 7.20C1H, m), 7.30C5H, m), 7.45 (1H, brs). FAB-MS ;m/z: 478 (MH + ). [実施例 16] ホモフヱニルァラニル- trans-4 -(D-ァラニルァミ ノ) プロリ ン 5 ィンダニルァミ ド 1 H-NMR (CDC1 ~ CD 3 OD, 1: 1, ν / ν) δ: 1.53 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.05C2H, ra), 2.17 (2H, m), 2.27 (1H, m), 2.40C1H, m), 2.83C6H, ra), 3.69 (2H, m), 4.0K1H, m), 4.34 (1H, t, J = 5.9Hz), 4.54 (1H, m), 4.75 (1H , t, J = 6.8Hz), 7.12 (1H, m), 7.20C1H, m), 7.30C5H, m), 7.45 (1H, brs). FAB-MS; m / z: 478 (MH +). [Example 16] Homophenylanilanyl-trans-4- (D-aranylamino) proline 5 indanilamide
実施例 9 で得られた N - tert- ブトキシカルボ二ル- trans 4- ァミ ノプロリ ン 5- インダニルアミ ド及び D-N-tert- ブトキシカルボ二ルァラニンから実施例 5 と同様 の方法を用いて二塩酸塩として得た。  The dihydrochloride was obtained from N-tert-butoxycarbonyl-trans 4-aminoproline 5-indanylamide and DN-tert-butoxycarbonylalanine obtained in Example 9 using the same method as in Example 5. As obtained.
1H-NMR(D20) S :1.42(3H,d, J=6.8Hz), 1.96C2H, m), 2.14(2H, m), 2.30C2H, m), 2.78 (6H, m), 3.38C1H, m), 3.63(1H, m), 3.94(1H, m), 4.2K1H, t, J=5.9Hz), 4.5K1H, m), 7.0-7· 30(8H,m). 1 H-NMR (D 2 0 ) S: 1.42 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.96C2H, m), 2.14 (2H, m), 2.30C2H, m), 2.78 (6H, m), 3.38 C1H, m), 3.63 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.2K1H, t, J = 5.9Hz), 4.5K1H, m), 7.0-730 (8H, m).
FAB-MS ;m/z: 478 (MH + )·  FAB-MS; m / z: 478 (MH +)
[実施例 17] ホモフヱニルァラニル- trans- 4 -(2-アミ ノ- 2- メチルプロピオニル ァミ ノ) プロリ ン 5 -イ ンダニルアミ ド [Example 17] Homophenylanylanyl-trans-4- (2-amino-2-methylpropionylamino) proline 5-indanilamide
実施例 9 で得られた N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -trans - 4 - ァミ ノプロリ ン 5 -ィンダニルァミ ド及び N-tert- ブトキシカルボニルジメチ ルグリ シンから実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩と して得た。  Similar to Example 5 from N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-amino-prolin-5-indanilamide and N-tert-butoxycarbonyldimethylmethylglycine obtained in Example 9. Obtained as the dihydrochloride using the method.
½-NMR(D20) δ 1.53(6H, s), 1.99(2H, quint, J=7.8Hz), 2.15-2.20(2H, m), 2.25-2. 40 (2H, m), 2.65 2.85 (6H, ra), 3.4K1H, dd, J=10.7, 4.4Hz), 3.67(1H, dd, J-10.7, 5.9Hz), 4.22C1H, t, J=5.4Hz), 4.50-4.55(1H, m), 4.68(1H, t, J=7.3Hz), 7.10-7.35C8H, m). FAB -MS;m/z:492(MH+ ). ½-NMR (D 2 0) δ 1.53 (6H, s), 1.99 (2H, quint, J = 7.8Hz), 2.15-2.20 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.65 2.85 (6H, ra), 3.4K1H, dd, J = 10.7, 4.4Hz), 3.67 (1H, dd, J-10.7, 5.9Hz), 4.22C1H, t, J = 5.4Hz), 4.50-4.55 (1H, m), 4.68 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.10-7.35C8H, m). FAB-MS; m / z: 492 (MH + ).
元素分析 (C28H37N503'2HC1 ·1.5H20 として) : Elemental analysis (as C 28 H 37 N 5 0 3 '2HC1 · 1.5H 2 0):
計算値: C,56.85;H, 7.16;N, 11.84.  Calculated: C, 56.85; H, 7.16; N, 11.84.
実測値: C, 56.80;H, 7.32;N, 11.63.  Found: C, 56.80; H, 7.32; N, 11.63.
[実施例 18] ホモフヱニルァラニル- trans - 4-α -ァミノシク口プロパンカルボ二 ルァミ ノ) プロリ ン 5 -ィンダニルァミ ド [Example 18] Homophenylanilanyl-trans-4-α-aminoaminopropane carbonyl diamino) Proline 5-indanilamide
実施例 9 で得られた N-tert- ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニル- trans - 4- ァミ ノプロリ ン 5-ィンダニルァミ ド及び卜 N- tert- ブトキシカルボニルァミ ノシクロプロパンカルボン酸から実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩として得 た。 -Example 5 was obtained from the N-tert-butoxycarbonyl homophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 5-indanilamide and tri-N-tert-butoxycarbonylaminocyclopropanecarboxylic acid obtained in Example 9. Obtained as dihydrochloride using a similar method. Was. -
½ - NMR(D20) δ: 1.35-1.55(4H, m), 1.98C2H, quint, J=7.3Hz), 2.10-2.20(2H, ra), 2.½-NMR (D 20 ) δ: 1.35-1.55 (4H, m), 1.98C2H, quint, J = 7.3Hz), 2.10-2.20 (2H, ra), 2.
25-2.35C2H, m), 2.65 2.85C6H, m), 3.38(1H, dd, J-ll.2, 4.9Hz), 3.65(1H, dd, J=ll.2,25-2.35C2H, m), 2.65 2.85C6H, m), 3.38 (1H, dd, J-ll.2, 4.9Hz), 3.65 (1H, dd, J = ll.2,
5.9Hz), 4.23C1H, t, J=5.9Hz), 4.45 4.55(1H, m), 4.65(1H, t, J=7.8Hz), 7.10 7.40(8H( m). 5.9Hz), 4.23C1H, t, J = 5.9Hz), 4.45 4.55 (1H, m), 4.65 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.10 7.40 (8H ( m).
FAB-MS ;m/z: 491(M2H+ ). FAB-MS; m / z: 491 (M2H + ).
元素分析 (C28H35N503'2HC1 ·1.5Η20 として) : Elemental analysis (as C 28 H 35 N 5 0 3 '2HC1 · 1.5Η 2 0):
計算値: C, 57.04 ;Η, 6.84;Ν, 11.88.  Calculated: C, 57.04; Η, 6.84; Ν, 11.88.
実測値: C, 57.06;Η, 7.05 ;Ν, 11.61.  Found: C, 57.06; Η, 7.05; Ν, 11.61.
[実施例 19] ホモフヱニルァラニル trans- 4- (セリルァミ ノ) プロリ ン 5 インダ ニルァミ ド [Example 19] Homophenylanilanyl trans-4- (serylamino) proline 5 indanilamide
実施例 9 で得られた N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル- trans - 4 - ァミ ノプロリ ン 5 -ィンダニルァミ ド及び N- tert- ブトキシカルボ二ルセリ ン から実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩として得た。  The same procedure as in Example 5 was carried out from the N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-aminoprolin 5-indandanilamide and N-tert-butoxycarbonylserine obtained in Example 9. Obtained as the dihydrochloride using the method.
丄 H- NMR(D20) δ 1.96(2H, quint, J=7.3Hz), 2.10-2.20C2H, m), 2.20-2.45 (2H, m), 2. 65-2.85C6H, m), 3.50C1H, dd, J=ll.2, 3.4Hz), 3.75(1H, dd, J=U.2, 5.9Hz), 3.86(1H, dd, J = 12.5, 5.7Hz), 3.89(1H, dd, J=12.5, 4.2Hz), 3.95-4.00C1H, m), 4.27(1H, t, J=5. 4Hz), 4.45-4.55(1H, m), 4.65C1H, t, J=7.8Hz), 7.05 7· 35C8H, m). 丄 H-NMR (D 2 0) δ 1.96 (2H, quint, J = 7.3Hz), 2.10-2.20C2H, m), 2.20-2.45 (2H, m), 2.65-2.85C6H, m), 3.50 C1H, dd, J = ll.2, 3.4Hz), 3.75 (1H, dd, J = U.2, 5.9Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.5, 5.7Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.5, 4.2Hz), 3.95-4.00C1H, m), 4.27 (1H, t, J = 5.4Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 4.65C1H, t, J = 7.8Hz), 7.05 735C8H, m).
FAB-MS ;m/z: 494 (MH + ). FAB-MS; m / z: 494 (MH +).
元素分析 (C27H35N504'2HC1 ·1.5Η20 として) : Elemental analysis (as C 27 H 35 N 5 0 4 '2HC1 · 1.5Η 2 0):
計算値: C, 54.64 ;Η, 6.79;Ν, 11.80.  Calculated: C, 54.64; Η, 6.79; Ν, 11.80.
実測値: C, 54.40 ;H, 6.84; N, 11.42.  Found: C, 54.40; H, 6.84; N, 11.42.
[実施例 20] ホモフヱニルァラニル- trans- 4- (D-セリルアミ ノ) プロリ ン 5_イン ダニルァミ ド [Example 20] Homophenylanilanyl-trans-4- (D-serylamino) proline 5_indanilamide
実施例 9 で得られた N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル- trans -4 - ァミ ノプロリ ン 5-ィンダニルァミ ド及び D- N- tert- ブトキシカルボ二ルセリ ンから実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩として得た。 N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl-trans-4-amino-prolin 5-indandanilamide obtained in Example 9 and DN-tert-butoxycarbonylsel In the same manner as in Example 5, the compound was obtained as a dihydrochloride.
½-NMR(D20) δ: 1. 96C2H, quint, J=7. 3Hz), 2. 10-2. 20C2H, m), 2. 25-2. 40(2H, m), 2.½-NMR (D 20 ) δ: 1.96C2H, quint, J = 7.3Hz), 2.10-2.20C2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.
65-2. 85(6H, m), 3. 40-3. 50(1H, m), 3. 70(1H, dd, J=l l. 2, 5. 9Hz), 3. 83C1H, dd, J=12. 7,65-2.85 (6H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = l l.2, 5.9Hz), 3.83C1H, dd, J = 12.7,
5. 4Hz), 3. 88(1H, dd, J=12. 7, 3. 9Hz), 4. 00C1H, dd, J=5. 4, 3. 9Hz), 4. 25(1H, t, J=5. 4Hz),5.4Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.7, 3.9Hz), 4.00C1H, dd, J = 5.4, 3.9Hz), 4.25 (1H, t, J = 5.4 Hz),
4. 45-4. 55(1H, m), 4. 65 (1H, t, J=7. 8Hz), 7. 05-7. 35C8H, m). 4.45-4.55 (1H, m), 4.65 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.05-7.35C8H, m).
FAB-MS ;m/z : 494 ( H + ).  FAB-MS; m / z: 494 (H +).
元素分析 (C27H35N504'2HC1 ·2Η20 として) : Elemental analysis (as C 27 H 35 N 5 0 4 '2HC1 · 2Η 2 0):
計算値: C, 53. 82 ; Η, 6. 86 ; Ν, 11. 62.  Calculated: C, 53.82; Η, 6.86; Ν, 11.62.
実測値: C, 54. 13 ; Η, 6. 79 ; Ν, 11. 56.  Found: C, 54.13; Η, 6.79; Ν, 11.56.
[実施例 21] ホモフヱニルァラニル -trans - 4 (/3 フルォロアラニルァミ ノ) プロ リ ン 5 -ィ ンダニルァミ ド [Example 21] Homophenylanilanyl -trans-4 (/ 3 Fluoroalanylamino) Proline 5-Dindanilamide
実施例 9 で得られた N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -trans - 4 - ァミ ノプロリ ン 5-ィンダニルァミ ド及び N-tert- ブトキシカルボニル- β - フルォロアラニンから実施例 5 と同様の方法を用いて合成し、 高速液体クロマト グラフィ一にてフルォロメチル基の立体配置による異性体 Α 及び B を分離し、 それ ぞれニ塩酸塩として得た。  Same as Example 5 from N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-amino-prolin 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonyl-β-fluoroalanine obtained in Example 9. The isomers に よ る and B according to the configuration of the fluoromethyl group were separated by high performance liquid chromatography to obtain the respective dihydrochlorides.
•異性体 A : 'H-NMRCDgO) δ: 1. 92(2H, quint, J=7. 3Hz), 2. 05-2. 15(2H, in), 2. 20-2. 40C2H, m), 2. 60-2. 80C6H, m), 3. 36(1H, brd, J = 10. 7Hz), 3. 6K1H, dd, J = 10. 7, 5. 4Hz), 4. 10-4. 30 (2H, m), 4. 40-4. 50(1H, m), 4. 6K1H, t, J=7. 8Hz), 4. 65-4. 85C2H, m), 7. 00- • Isomer A: 'H-NMRCDgO) δ: 1.92 (2H, quint, J = 7.3Hz), 2.05-2.15 (2H, in), 2.20-2.40C2H, m) , 2.60-2.80C6H, m), 3.36 (1H, brd, J = 10.7Hz), 3.6K1H, dd, J = 10.7, 5.4Hz), 4.10-4. 30 (2H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 4.6K1H, t, J = 7.8Hz), 4.65-4.85C2H, m), 7.00-
FAB-MS ;ra/z : 496 (MH + )·  FAB-MS; ra / z: 496 (MH +)
元素分析 (C27H3/1FN 03 - 2HC1 ·2Η20 として) : Elemental analysis (C 27 H 3/1 FN 0 3 - as 2HC1 · 2Η 2 0):
計算値: C, 53. 64 ; Η, 6. 67 ; Ν, 11. 58.  Calculated: C, 53.64; Η, 6.67; Ν, 11.58.
実測値: C, 53. 79 ; H, 6. 61 ; N, 11. 51.  Found: C, 53.79; H, 6.61; N, 11.51.
.異性体 B : xH-NMR(D20) δ: 1. 92 (2Η, quint, J=7. 3Hz), 2. 05 2. 15(2H, m), 2. 20-2. 40C2H, m), 2. 55-2. 80(6H, m), 3. 40-3. 50C1H, m), 3. 7K1H, dd, J = l l. 2, 5. 9Hz), 4. 10-4. 30(2H, m), 4. 40-4. 50 C1H, m), 4. 6K1H, t, J=7. 8Hz), 4. 65-4. 85 (2H, m), 7. 00-7. 30(8H, m). . Isomer B: x H-NMR (D 2 0) δ:. 1. 92 (. 2Η, quint, J = 7 3Hz), 2. 05 2. 15 (2H, m), 2. 20-2 40C2H , m), 2.55-2.80 (6H, m), 3.40-3.50C1H, m), 3.7K1H, dd, J = l l.2, 5.9Hz), 4.10- 4.30 (2H, m), 4.40-4.50 C1H, m), 4.6K1H, t, J = 7.8Hz), 4.65-4.85 (2H, m), 7.00 -7. 30 (8H, m).
FAB-MS ; ra, z : 496(MH + ). FAB-MS; ra, z: 496 (MH + ).
元素分析 (C27H34FN503 - 2HC1 · 2. 5H20 として) : Elemental analysis (C 27 H 34 FN 5 0 3 - as 2HC1 · 2. 5H 2 0):
計算値: C, 52. 85 ;H, 6. 74 ;N, 11. 41.  Calculated: C, 52.85; H, 6.74; N, 11.41.
実測値: C, 52. 88 ;H, 6. 64 ; N, 11. 37.  Found: C, 52.88; H, 6.64; N, 11.37.
[実施例 22] ホモフヱニルァラニル- trans - 4- ((S)- 2-ァミ ノ- 3- フヱニルプロピ ルァミ ノ) プロ リ ン 5-ィ ンダニルァミ ド Example 22 Homophenylanilanyl-trans-4-((S) -2-amino-3-phenylpropylamino) proline 5-indanilamide
実施例 9 で得られた N - tert ブトキシカルボ二ル- trans- 4- ァミ ノプロ リ ン 5 インダニルアミ ド (lOOmg、 0. 197mmol ) 及び N-tert- ブトキシカルボニルフエ二 ルァラニナ一ル (59mg) をメタノール (4ml ) に溶解し、 氷冷下、 酢酸 (0. 056ml N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-amino-prolin-5 indanylamide (100 mg, 0.197 mmol) and N-tert-butoxycarbonylphenylanilanyl (59 mg) obtained in Example 9 were added. Dissolve in methanol (4 ml) and add acetic acid (0.056 ml) under ice-cooling.
) 、 シァノ水素化ほう素ナトリウム (15mg) を加え、 同温にて 1. 5 時間攪拌した。 酢酸ェチル-飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配し、 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を分取用シリカゲル薄 層クロマ トグラフィー (クロ口ホルム一メタノール、 96 : 4、 v/v ) で精製し、 無 色アモルファス (141mg ) を得た。 次いで、 残留物にジォキサン (5ml ) 及び濃塩 酸 (0. 75ml) を加え、 室温にて 1. 5 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物 をエタノールに溶解し、 ジェチルェ一テルを加え、 析出晶を濾取、 乾燥した。 ジ ォキサン一水から凍結乾燥し、 白色粉末として表題化合物 (122mg、 97% ) を三塩 酸塩として得た。 ) And sodium cyanoborohydride (15 mg) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (form: methanol in methanol, 96: 4, v / v) to give a colorless amorphous (141 mg). Next, dioxane (5 ml) and concentrated hydrochloric acid (0.75 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol, geethyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. Lyophilization from dioxane / water gave the title compound (122 mg, 97%) as a trihydrochloride as a white powder.
½-NMR(D O) δ: 1. 9Κ2Η, m), 2. 09 (2H, m), 2. 33(2H, t, J=6. 6Hz), 2. 60-3. 10(9H, m), 3. 47C2H, π , 3. 68(2H, m), 3. 82(1H, m), 4. 18C1H, m), 7. 0-7. 40 C13H, m).  ½-NMR (DO) δ: 1.9Κ2Η, m), 2.09 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.60-3.10 (9H, m ), 3.47C2H, π, 3.68 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.18C1H, m), 7.0-7.40 C13H, m).
FAB-MS ;m/z : 540 (MH + ). FAB-MS; m / z: 540 (MH +).
[実施例 23] ホモフヱニルァラニル- trans 4- (フヱ二ルァラニルァミ ノ) プロリ ン 5-ィ ンダニルァミ ド [Example 23] Homophenylanilanyl-trans 4- (phenylanilano) proline 5-indanilamide
実施例 9 で得られた N - tert- ブトキシカルボニル -trans - 4- ァミノプロリ ン 5 - インダニルアミ ド及び N- tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニンから実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩として得た。 -Example 5 was obtained from N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-aminoaminolin-5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonyldiphenylalanine obtained in Example 9. Was obtained as the dihydrochloride using a method similar to -
1H-NMR(CDC13-CD0OD, 1: 1, ν/ν) δ : 2. 06 C2H, m), 2. 18C4H, m), 2. 79 C2H, t, J=8. 3Hz), 1 H-NMR (CDC1 3 -CD 0 OD, 1: 1, ν / ν) δ:. 2. 06 C2H, m), 2. 18C4H, m), 2. 79 C2H, t, J = 8 3Hz) ,
2. 86C4H, m), 3. 03(1H, dd, J = 14. 2, 8. 8Hz), 3. 27(1H, m), 3. 73C1H, dd, J = 10. 7, 3. 4Hz),2.86C4H, m), 3.03 (1H, dd, J = 14.2, 8.8Hz), 3.27 (1H, m), 3.73C1H, dd, J = 10.7, 3.4Hz ),
3. 80 C1H, dd, J=10. 7, 5. 4Hz), 4. 17(1H, dd, J=8. 3, 6. 4Hz), 4. 32C1H, t, J=5. 9Hz), 4. 52 (1H, m), 4. 66(1H, t, J=7. 8Hz), 7. 10-7. 45C13H, m). 3.80 C1H, dd, J = 10.7, 5.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 8.3, 6.4 Hz), 4.32C1H, t, J = 5.9 Hz), 4.52 (1H, m), 4.66 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.10-7.45C13H, m).
FAB-MS ;m/z : 554 (MH + )·  FAB-MS; m / z: 554 (MH +)
[実施例 24] ホモフヱニルァラニル- trans- 4- (オル二チルァミ ノ) プロリ ン 5- ィンダニルァミ ド [Example 24] Homophenylanilanyl-trans-4- (orthylamino) proline 5-indinamide
実施例 9 で得られた N- tert ブトキシカルボニル -trans- 4- ァミ ノプロ リ ン 5- ィンダニルァミ ド及び N(D- tert-ブトキシカルボニル- N(5)- tert- ブトキシカルボ ニルオル二チンから実施例 5 と同様の方法を用いて三塩酸塩として得た。  Performed from N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-amino-prolin-5-indanilamide obtained in Example 9 and N (D-tert-butoxycarbonyl-N (5) -tert-butoxycarbonylornitine). Obtained as a trihydrochloride using the same method as in Example 5.
1H-NMR(D20) δ: 1. 74C2H, m), 1. 94(2H, m), 2. 01 (2H, m), 2. 20(2H, m), 2. 38(2H, m), 2. 83C6H, m), 3. 03(2H, m), 3. 58(1H, dd, J=10. 7, 3. 4Hz), 3. 84(2H, dd, J-10. 7, 5. 8Hz), 3. 99(1H, t, J=6. 8Hz), 4. 35(1H, t, J=5. 9Hz), 4. 58C1H, m), 4. 74C1H, t, J=7. 3Hz), 7. 3K8H, m). 1H-NMR (D20) δ: 1.74C2H, m), 1.94 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.38 (2H, m) , 2.83C6H, m), 3.03 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J = 10.7, 3.4 Hz), 3.84 (2H, dd, J-10. 7, 5.8 Hz), 3.99 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.35 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.58C1H, m), 4.74C1H, t, J = 7.3Hz), 7.3K8H, m).
[実施例 25] ホモフヱニルァラニル -trans - 4 -(グルタ ミルァミ ノ) プロリ ン 5 - ィンダニルァミ ド [Example 25] Homophenylanilanyl-trans-4- (Glutamylamino) proline 5-Indanilamide
実施例 9 で得られた N- tert- ブトキシカルボニル -trans-4- ァミ ノプロリ ン 5- インダニルアミ ド及び N- tert- ブトキシカルボニルグルタ ミ ン酸 tert- ブチルエス テルから実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩として得た。  A method similar to that of Example 5 was carried out from N-tert-butoxycarbonyl-trans-4-aminoprolin 5-indanylamide and N-tert-butoxycarbonylglutamate tert-butyl ester obtained in Example 9. To give the dihydrochloride.
½-NMR(CD 0D) δ : 2. 06C2H, m), 2. 16(4H, m), 2. 30 C1H, m), 2. 42(1H, m), 2. 53C2H, m), 2. 84(6H, m), 3. 80(2H, m), 4. 0K1H, m), 4. 35C1H, t, J=5. 8Hz), 4. 56C1H, m), 4. 76C1H, t, J=7. 7Hz), 7. 1-7. 5(8H, m). ½-NMR (CD 0D) δ: 2.06C2H, m), 2.16 (4H, m), 2.30 C1H, m), 2.42 (1H, m), 2.53C2H, m), 2 .84 (6H, m), 3.80 (2H, m), 4.0K1H, m), 4.35C1H, t, J = 5.8Hz), 4.56C1H, m), 4.76C1H, t, J = 7.7 Hz), 7.1-7.5 (8H, m).
[実施例 26] ホモフヱ二ルァラ二ル- trans - 4- (3-ァミ ノプロピオニルァミ ノ ) プロリ ン 5- ィ ンダニルァミ ド 実施例 9 で得られた N-tert ブトキシカルボニルホモフ-ェ二ルァラ二ル trans -4- ァミ ノプロリ ン 5-ィ ンダニルァミ ド及び N-tert ブトキシカルボニル- β ァラニンから実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩として得た。 Example 26 Homophenylalan-trans-4- (3-aminopropionylamino) proline 5-indanilamide A method similar to that of Example 5 from N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl trans-4-amino-proline 5-indanilamide and N-tert-butoxycarbonyl-β-alanine obtained in Example 9. To give the dihydrochloride.
½- NMR(D20) δ: 1.98(2H, quint, J=7.3Hz), 2.10-2.20 (2H, ra), 2.20-2.40(2H, m), 2. 59C2H, t, J=6.8Hz), 2.65-2.85(6H, m), 3.19(2H, t, J=6.8Hz), 3.40-3.50C1H, m), 3.69 (1H, dd, J=ll.2, 5.9Hz), 4.26(1H, t, J=5.9Hz), 4.40-4.50C1H, m), 4.65C1H, t, J=7.8Hz), 7.10-7.35C8H, m). ½-NMR (D 20 ) δ: 1.98 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.10-2.20 (2H, ra), 2.20-2.40 (2H, m), 2.59C2H, t, J = 6.8 Hz ), 2.65-2.85 (6H, m), 3.19 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.40-3.50C1H, m), 3.69 (1H, dd, J = ll.2, 5.9Hz), 4.26 (1H , t, J = 5.9Hz), 4.40-4.50C1H, m), 4.65C1H, t, J = 7.8Hz), 7.10-7.35C8H, m).
FAB-MS ;m/z: 478 (MH + ). FAB-MS; m / z: 478 (MH +).
元素分析 (C27H35N 0。'2HC1 ·2Η20 として) : Elemental analysis (as C 27 H 35 N 0.'2HC1 · 2Η 2 0):
計算値: C, 55.29;Η, 7.05;Ν, 11.94.  Calculated: C, 55.29; Η, 7.05; Ν, 11.94.
実測値: C, 55.33;Η, 7.10;Ν, 11.82.  Found: C, 55.33; Η, 7.10; Ν, 11.82.
[実施例 27] ホモフヱニルァラ二ル- trans- 4- ((S)- 3 -アミ ノ 2- ハイ ドロキシプ 口ピオニルァミ ノ) プロリ ン 5-イ ンダニルアミ ド Example 27 Homophenylalanyl-trans-4-((S) -3-amino-2-hydroxypionylamino) prolin 5-indanilamide
実施例 9 で得られた N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル- trans - 4- ァミ ノプロリ ン 5-ィ ンダニルァミ ド及び(S)- 2-ハイ ドロキシ- 3 -(N- tert - ブトキシカルボニルァミノ) プロピオン酸から実施例 5 と同様の方法を用いて二塩 酸塩として得た。  N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 5-indanilamide obtained in Example 9 and (S) -2-hydroxy-3- (N-tert -Butoxycarbonylamino) Obtained as dihydrochloride from propionic acid using the same method as in Example 5.
½-NMR(D90) 6: 1.94C2H, quint, J=7.3Hz), 2· 05-2.15C2H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2. 30-2.45(1H, m), 2.60-2.80C6H, m), 3.04(1H, dd, J=13.2, 8.3Hz), 3.28(1H, dd, J=13.2, ½-NMR (D 9 0) 6: 1.94C2H, quint, J = 7.3Hz), 2 · 05-2.15C2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2. 30-2.45 (1H, m) , 2.60-2.80C6H, m), 3.04 (1H, dd, J = 13.2, 8.3Hz), 3.28 (1H, dd, J = 13.2,
3.9Hz), 3.44(1H, dd, J=ll.2, 3.9Hz), 3.67(1H, dd, J=ll.2, 5.9Hz), 4.20C1H, t, J=5.9Hz),3.9Hz), 3.44 (1H, dd, J = ll.2, 3.9Hz), 3.67 (1H, dd, J = ll.2, 5.9Hz), 4.20C1H, t, J = 5.9Hz),
4.34(1H, dd, J=8.3, 3.9Hz), 4.45-4.55C1H, m), 4.65C1H, t, J=7.8Hz), 7.05-7.35(8H, m). 4.34 (1H, dd, J = 8.3, 3.9Hz), 4.45-4.55C1H, m), 4.65C1H, t, J = 7.8Hz), 7.05-7.35 (8H, m).
FAB-MS ;m/z: 494 (MH + ).  FAB-MS; m / z: 494 (MH +).
元素分析 (C27H35Nr03'2HCl ·2Η20 として) : Elemental analysis (as C 27 H 35 N r 0 3 '2HCl · 2Η 2 0):
計算値: C, 53.82;Η, 6.86;Ν, 11.62.  Calculated: C, 53.82; Η, 6.86; Ν, 11.62.
実測値 C, 53.86;Η, 6·86;Ν, 11.42. [実施例 28] ホモフヱニルァラニル- trans- 4- ((R)- 3-アミ ノ 2 フルォロプロピ ォニルァミ ノ) プロ リ ン 5-イ ンダニルアミ ド Found C, 53.86; Η, 686; Ν, 11.42. Example 28 Homophenylanilanyl-trans-4-((R) -3-amino-2fluoropropionylamino) proline 5-indanilamide
実施例 9 で得られた N-tert ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル trans -4- ァミ ノプロリ ン 5-ィンダニルァミ ド及び(R)- 2-フルォロ- 3 (N- tert ブトキ シカルボニルァミノ) プロピオン酸から実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩と して得た。  N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl trans-4-amino-prolin-5-indanilamide and (R) -2-fluoro-3 (N-tert-butoxycarbonyl) obtained in Example 9 Mino) It was obtained as a dihydrochloride from propionic acid using the same method as in Example 5.
δ :2.07C2H, quint, J=7.3Hz), 2.20-2.30(2H, m), 2.35-2.60(2H, m), 2. δ: 2.07C2H, quint, J = 7.3Hz), 2.20-2.30 (2H, m), 2.35-2.60 (2H, m), 2.
75—3.00(6H, m), 3.40-3.70(3H, m), 3.79(1H, dd, J=10.7, 5.9Hz), 4.33C1H, brs), 4.60 -4.70(1H, m), 4.75-4.85(1H, m), 5.37(1H, dd, J=48.2, 5.2Hz), 7.20-7.45(8H, m). FAB-MS ; ni/ z: 496 (MH + )· 75-3.00 (6H, m), 3.40-3.70 (3H, m), 3.79 (1H, dd, J = 10.7, 5.9Hz), 4.33C1H, brs), 4.60 -4.70 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 48.2, 5.2Hz), 7.20-7.45 (8H, m) .FAB-MS; ni / z: 496 (MH +)
元素分析 ( 7H34FN504 -2HC1 ·2Η20 として) : Elemental analysis (as 7 H 34 FN 5 0 4 -2HC1 · 2Η 2 0):
計算値: C, 53.64 ;Η, 6.67;Ν, 11.58.  Calculated: C, 53.64; Η, 6.67; Ν, 11.58.
実測値: C, 53.92;Η, 6.59;Ν, 11.76.  Found: C, 53.92; Η, 6.59; Ν, 11.76.
[実施例 29] ホモフヱニルァラニル- trans - 4- (4-アミ ノブチリルァミ ノ) プロリ ン 5-ィ ンダニルァミ ド [Example 29] Homophenylanilanyl-trans-4- (4-aminobutyrylamino) proline 5-indanilamide
実施例 9 で得られた N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -trans - 4- ァミ ノプロリ ン 5 -ィンダニルァミ ド及び 4- (N - tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) 酪酸から実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩として得た。  Performed from N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 5-indanilamide and 4- (N-tert-butoxycarbonylamino) butyric acid obtained in Example 9. Obtained as the dihydrochloride using a method similar to Example 5.
½- MR(D20) δ: 1.87(2H, quint, J=6.8Hz), 1.98(2H, quint, J=7.3Hz), 2.16C2H, dd, J=14.2, 7.8Hz), 2.25-2.40(4H, m), 2.65-2.85(6H, m), 2.95C2H, t, J=7.8Hz), 3.40C1H, dd, J=10.7, 3.4Hz), 3.65C1H, dd, J=10.7, 5.9Hz), 4.24C1H, t, J=5.9Hz), 4.35-4.45(1H, m), 4.65(1H( t, J=7.6Hz), 7.05-7.40(8H, m). ½- MR (D 20 ) δ: 1.87 (2H, quint, J = 6.8Hz), 1.98 (2H, quint, J = 7.3Hz), 2.16C2H, dd, J = 14.2, 7.8Hz, 2.25-2.40 (4H, m), 2.65-2.85 (6H, m), 2.95C2H, t, J = 7.8Hz), 3.40C1H, dd, J = 10.7, 3.4Hz), 3.65C1H, dd, J = 10.7, 5.9Hz ), 4.24C1H, t, J = 5.9Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.65 (1H ( t, J = 7.6Hz), 7.05-7.40 (8H, m).
FAB-MS ;m/z: 492 (MH + ). FAB-MS; m / z: 492 (MH +).
元素分析 (C28H37N503'2HC1 .2.5H20 として) : Elemental analysis (as C 28 H 37 N 5 0 3 '2HC1 .2.5H 2 0):
計算値: C, 55.17;H, 7.28;N, 11.49.  Calculated: C, 55.17; H, 7.28; N, 11.49.
実測値: C, 55.01;H, 7.18;N,11.30. [実施例 30] ホモフヱニルァラ二ル trans 4- ((S)- 4-アミ-ノ- 2 ハイ ドロキシブ チリルァミ ノ) プロリ ン 5-ィ ンダニルァミ ド Found: C, 55.01; H, 7.18; N, 11.30. [Example 30] Homophenylalanil trans 4-((S) -4-Amino-2 hydroxybutyrylamino) proline 5-indanilamide
実施例 9 で得られた N - tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -trans -4- ァミ ノプロ リ ン 5-ィ ンダニルァミ ド及び(S) - 2 -ハイ ドロキシ- 4 (N tert- ブトキシカルボニルァミ ノ) 酪酸から実施例 5 と同様の方法を用いて二塩酸塩とし て得た。  N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-amino-prolin 5-indanilamide obtained in Example 9 and (S) -2-hydroxy-4 (N tert- Butoxycarbonylamino) It was obtained as a dihydrochloride from butyric acid using the same method as in Example 5.
½-NMR(D20) δ: 1.80-1.90C1H, m), 1.95(2H, quint, J=7.3Hz), 2.00-2· 10C1H, m), 2. 10-2.20 (2H, m), 2.20-2.40(2H, m), 2.70-2.85(6H, m), 3.05C2H, t, J=7.3Hz), 3.39(1H, dd, J=10.7, 4.4Hz), 3.65C1H, dd, J=10.7, 6.3Hz), 4.15-4.25 (2H, ra), 4.40-4.55(1H, m), 4.65(1H, t, J=7.6Hz), 7.05-7.30C8H, m). ½-NMR (D 2 0) δ: 1.80-1.90C1H, m), 1.95 (2H, quint, J = 7.3Hz), 2.00-2 · 10C1H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.70-2.85 (6H, m), 3.05C2H, t, J = 7.3Hz), 3.39 (1H, dd, J = 10.7, 4.4Hz), 3.65C1H, dd, J = 10.7, 6.3Hz), 4.15-4.25 (2H, ra), 4.40-4.55 (1H, m), 4.65 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.05-7.30C8H, m).
FAB-MS ; in/ z: 508 (MH + ). FAB-MS; in / z: 508 (MH +).
元素分析 (C28H37N504-2HC1 ·2Η20 として) : Elemental analysis (as C 28 H 37 N 5 0 4 -2HC1 · 2Η 2 0):
計算値: C, 54.53;Η, 7.03;Ν, 11.36.  Calculated: C, 54.53; Η, 7.03; Ν, 11.36.
実測値: C, 54.48;Η, 7.06;Ν, 11.17.  Found: C, 54.48; Η, 7.06; Ν, 11.17.
[実施例 31] ホモフヱニルァラニル- trans- 4- (グリシルァミ ノ) プロリ ン 3-キノ リルァミ ド Example 31 Homophenylanilanyl-trans-4- (glycylamino) proline 3-quinolylamide
trans - 4-ハイ ドロキシプロリ ン及び 3 -ァミ ノキノ リ ンから実施例 9 と同様の方法 にて N- tert ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -trans-4- ァミ ノプロリ ン 3 -キノ リルァミ ドを合成した。  N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalyl-trans-4-aminoproline 3-quinolinolamine was prepared from trans-4-hydroxyproline and 3-aminoquinoline in the same manner as in Example 9. Was synthesized.
得られた N-tert- ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニル- trans- 4- アミ ノプ 口リ ン 3-キノ リルアミ ド及び N - tert- ブトキシカルボニルグリ シンから実施例 5 と同様の方法を用いて表題化合物を三塩酸塩として得た。  The title compound was obtained from the obtained N-tert-butoxycarbonylhomofenylalanyl-trans-4-amino-l-aminolin 3-quinolylamide and N-tert-butoxycarbonylglycine using the same method as in Example 5. The compound was obtained as trihydrochloride.
½-NMR(D20) 6 :2.27(2H, dd, J=14.7, 7.8Hz), 2.40-2.60(2H, m), 2.75 2.90(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 3.83 (2H, s), 3.80—3.90C1H, m), 4.40(1H, t, J=5.9Hz), 4.60-4· 70(111, m), 4.89(1H, t, J=7.8Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.87C1H, t, J=7.8Hz), 8.00(1H, t, J=7.8Hz), 8.14C2H, d, J=8.3Hz), 8.94(1H, s), 9.29(1H, s). ½-NMR (D 20 ) 6: 2.27 (2H, dd, J = 14.7, 7.8Hz), 2.40-2.60 (2H, m), 2.75 2.90 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.80-3.90C1H, m), 4.40 (1H, t, J = 5.9Hz), 4.60-470 (111, m), 4.89 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.87C1H, t, J = 7.8Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.14C2H, d, J = 8.3Hz), 8.94 (1H, s), 9.29 (1H, s).
FAB-MS ;m/z: 475 (MH + ). 元素分析 (C26H3QN603'3HC1 ·3Η20 として) : FAB-MS; m / z: 475 (MH +). Elemental analysis (as C 26 H 3Q N 6 0 3 '3HC1 · 3Η 2 0):
計算値: C, 48.95;Η, 6.16;Ν, 13.17.  Calculated: C, 48.95; Η, 6.16; Ν, 13.17.
実測値: C 49.16;Η, 6.23;Ν, 13.14.  Found: C 49.16; Η, 6.23; Ν, 13.14.
[実施例 32] ホモフヱニルァラ二ル- trans - 4- ((S) - 3-アミ ノ- 2- ハイ ドロキシプ 口ピオニルァミ ノ) プロリ ン 3-キノ リルアミ ド [Example 32] Homophenylalanyl-trans-4-((S) -3-amino-2-hydroxypionylamino) proline 3-quinolylamide
実施例 31で得られた N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -trans - 4- ァミ ノプロリン 3 -キノ リルァミ ド及び(S) - 2-ハイ ドロキシ- 3- (N - tert- ブ卜 キシカルボニルァミノ) プロピオン酸から実施例 5 と同様の方法を用いて三塩酸塩 として得た。  N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl-trans-4-aminoproline 3-quinolylamide obtained in Example 31 and (S) -2-hydroxyhydroxy-3- (N-tert- (Butoxycarbonylamino) It was obtained from propionic acid as a trihydrochloride using the same method as in Example 5.
½ - NMR(D。0) δ :2.20-2.30(2H, m), 2.45—2.60C2H, m), 2.75 2.95(2H, ra), 3.17(1H, dd, ½-NMR (D.0) δ: 2.20-2.30 (2H, m), 2.45―2.60C2H, m), 2.75 2.95 (2H, ra), 3.17 (1H, dd,
J=13.2, 8- 8Hz), 3.4K1H, dd, J=13.2, 3.9Hz), 3.60(1H, dd, J = 10.7, 4.4Hz), 3.83C1H, dd, J = 10.7, 6.4Hz), 4.37(1H, t, J=6.1Hz), 4.47(1H, dd, J=8.8, 3.9Hz), 4.65(1H, t, J =J = 13.2, 8-8Hz), 3.4K1H, dd, J = 13.2, 3.9Hz), 3.60 (1H, dd, J = 10.7, 4.4Hz), 3.83C1H, dd, J = 10.7, 6.4Hz), 4.37 (1H, t, J = 6.1Hz), 4.47 (1H, dd, J = 8.8, 3.9Hz), 4.65 (1H, t, J =
5.4Hz), 4.92C1H, t, J=7.3Hz), 7.25-7.45C5H, m), 7.88(1H, brt, J-7.8Hz), 8.02C1H, brt,5.4Hz), 4.92C1H, t, J = 7.3Hz), 7.25-7.45C5H, m), 7.88 (1H, brt, J-7.8Hz), 8.02C1H, brt,
J=7.8Hz), 8.15(2H, d, J=8.8Hz), 8.97(1H, s), 9.33(1H, s). J = 7.8Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.97 (1H, s), 9.33 (1H, s).
FAB-MS;m/z:505(MH + ).  FAB-MS; m / z: 505 (MH +).
元素分析 (C27H32N604'3HC1 ·3Η20 として) : Elemental analysis (as C 27 H 32 N 6 0 4 '3HC1 · 3Η 2 0):
計算値: C, 48.55;Η, 6.19;Ν, 12.58.  Calculated: C, 48.55; Η, 6.19; Ν, 12.58.
実測値: C, 48.48 ;Η, 6.34;Ν, 12.42.  Found: C, 48.48; Η, 6.34; Ν, 12.42.
[実施例 33] ホモフヱニルァラ二ル trans- 4 (2 —アミノエチルチオ) プロリ ン 5 -ィ ンダニルァミ ド [Example 33] homophenylalanyl trans-4 (2-aminoethylthio) proline 5-indanilamide
tert- ブチル N -(2- メルカプトェチル) カルバメ一 卜の DMF 溶液 (0.5ml ) を、 氷冷下 60% 油性水素化ナト リウム (9. lmg、 0.23誦 ol) の DMF 懸濁液 (0.5ml ) に 加え、 同温にて 10分間攪拌した。 次いで、 反応液に実施例 9(C)で得られた N-tert - ブトキシカルボニルホモフェニルァラニル- cis- 4- (p-トルエンスルホニルォキシ) プロリ ン 5 ィンダニルアミ ド (100.6mg、 0.15mmol) の DMF溶液 (1ml ) を加えた。 同温にて 1時間、 室温にて 18時間攪拌後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和 食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去 して得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一( へキサン一酢酸ェチ ル、 7:3 〜1:1 、 v/v ) にて分離精製し、 N- tert - ブトキシカルボニルホモフエ二 ルァラニル -trans- 4- (2-(N - tert ブトキシカルボニルァミ ノ) ェチルチオ) プロリ ン 5 -イ ンダニルアミ ド (74.9mg、 73.9% ) を得た。 A DMF solution (0.5 ml) of tert-butyl N- (2-mercaptoethyl) carbamate was added to a suspension of 60% oily sodium hydride (9.1 mg, 0.23 recited ol) in DMF (0.5 ml) under ice-cooling. ml) and stirred at the same temperature for 10 minutes. Next, the N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl-cis-4- (p-toluenesulfonyloxy) prolin 5-indanilamide (100.6 mg, 0.15 mmol) obtained in Example 9 (C) was added to the reaction mixture. ) In DMF (1 ml) was added. After stirring at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 18 hours, ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was saturated with water. Washed with saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 7: 3 to 1: 1, v / v). v)) to separate and purify N-tert-butoxycarbonylhomophenyllaranyl-trans-4- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) proline 5-indanilamide (74.9 mg, 73.9 mg %).
1H-NMR(CDgOD) δ: 1.4Κ9Η, s), 1.45C9H, s), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.10(3H, m), 2. 10-2.20C1H, m), 2.30—2.40(1H, m), 2.63C2H, t, J=6.8Hz), 2.60 2.80C2H, m), 2.80-2. 90(4H, m), 3.20(2H, t, J=6.8Hz), 3.45—3.55(1H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.65-3.75(1H, m), 4.20-4.30(1H, m), 4.65C1H, dd, J=8.3, 4.4Hz), 7.05 7.45(8H, m). 1 H-NMR (CDgOD) δ: 1.4Κ9Η, s), 1.45C9H, s), 1.85-2.00 (1H, m), 2.00-2.10 (3H, m), 2.10-2.20C1H, m), 2.30 —2.40 (1H, m), 2.63C2H, t, J = 6.8Hz), 2.60 2.80C2H, m), 2.80-2. 90 (4H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.45 —3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.65C1H, dd, J = 8.3, 4.4Hz), 7.05 7.45 (8H, m).
得られた N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル -trans- 4-(2 (N- tert - ブトキシカルボニルァミ ノ) ェチルチオ) プロリ ン 5-インダニルアミ ド (74. 9mg 、 0.11誦 ol) の 1、4-ジォキサン溶液 (3ml ) に濃塩酸 (0.5ml ) を加え、 1. 5 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 エタノールを加え濃縮した。 この操作を 3 度繰り返し、 得られた残留物をジェチルェ—テルを用いて濾取し表題化合物を二 塩酸塩として得た。  The obtained N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalanyl-trans-4- (2 (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) proline 5-indanylamide (74.9 mg, 0.11 ol) )) In 1,4-dioxane (3 ml) was added with concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) and stirred for 1.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethanol was added and concentrated. This operation was repeated three times, and the obtained residue was collected by filtration with getyl ether to obtain the title compound as a dihydrochloride.
½ - NMR(Do0) δ: 1.94(2H, quint, J=7.3Hz), 2.05-2.20(2H( m), 2.25 2· 40 (2H, m), 2. 60-2.85 (8H, n , 3.13C2H, t, J=6.6Hz), 3.37(1H, dd, J-ll.2, 4.4Hz), 3.62C1H, dd, J=ll. 2, 5.4Hz), 3.7K1H, dd, J=ll.0, 6.1Hz), 4.15-4.25(1H, m), 4.60-4.70(1H, m), 7.05-7. 30(8H, m). ½-NMR (D o 0) δ: 1.94 (2H, quint, J = 7.3Hz), 2.05-2.20 (2H ( m), 2.25 2 ・ 40 (2H, m), 2.60-2.85 (8H, n , 3.13C2H, t, J = 6.6Hz), 3.37 (1H, dd, J-ll.2, 4.4Hz), 3.62C1H, dd, J = ll.2, 5.4Hz), 3.7K1H, dd, J = ll.0, 6.1Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.05-7.30 (8H, m).
FAB-MS ;m/z: 467 (MH + ).  FAB-MS; m / z: 467 (MH +).
元素分析 (C26H34N402S -2HC1 ·1.5Η20 として) : Elemental analysis (as C 26 H 34 N 4 0 2 S -2HC1 · 1.5Η 2 0):
計算値: C, 55.12;Η, 6.94;Ν,9.89.  Calculated: C, 55.12; Η, 6.94; Ν, 9.89.
実測値: C, 55.55;Η, 6.97; Ν, 9.73.  Found: C, 55.55; Η, 6.97; Ν, 9.73.
[実施例 34] (2S,4S)- 2 -アミ ノメチル- 4- (フヱ二ルァラニルァミ ノ)- Ν -(3- フエ ニルプロピル) ピロリ ジン Example 34 (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (phenylalanylamino) -Ν- (3-phenylpropyl) pyrrolidine
(A) N-tert- ブトキシカルボニル- cis- 4 アジ ドプロリ ン メチルエステル N-tert ブトキシカルボニル trans - 4 ハイ ドロキシプ ϋリ ン メチルエステル から塩化 Ρ-トルエンスルホニルにより合成した N-tert- ブトキシカルボニル -trans - 4 -(p- トルエンスルホニルォキシ) プロリ ン メチルエステル (5. 00g、 12. 5画 ol(A) N-tert-butoxycarbonyl-cis-4 azidoproline methyl ester N-tert-butoxycarbonyl-trans-4- (p-toluenesulfonyloxy) proline methyl ester synthesized from N-tert-butoxycarbonyl trans-4 hydroxypropyl phenyl methyl ester with Ρ-toluenesulfonyl chloride (5. 00g, 12.5 strokes ol
) を DMF —水 (10 : 1、 v/v 、 55ml) に溶解し、 アジ化ナ ト リウム (1. 05g、 16. 2mmol) を加えて 70°Cにて 4 時間攪拌した。 反応液を放冷後、 氷水に注下し、 酢酸 ェチルで 2 回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃 縮して表題化合物 (3. 58g 、 定量的) を得た。 ) Was dissolved in DMF-water (10: 1, v / v, 55 ml), sodium azide (1.05 g, 16.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 4 hours. After allowing the reaction solution to cool, it was poured into ice water, and extracted twice with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.58 g, quantitative).
(B) cis- 4 アジ ドプロリ ン メチルエステル (B) cis-4 azidoproline methyl ester
(A) で得られた N- -ブトキシカルボニル cis-4 アジドプロリ ン メチルエステル (733mg、 2. 71誦 ol) を ト リフルォロ酢酸: クロ口ホルム (1 : 1 、 v/v 、 12ml) に 溶解し、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 (クロ口ホルムで数回共沸) し て表題化合物 (1. 10g 、 定量的) をトリフルォロ酢酸塩として得た。  The N-butoxycarbonyl cis-4 azidoproline methyl ester (733 mg, 2.71 ol) obtained in (A) was dissolved in trifluoroacetic acid: chloroform (1: 1, v / v, 12 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure (azeotroped several times with chloroform) to give the title compound (1.10 g, quantitative) as trifluoroacetate.
(C) N-シンナミル- cis-4- アジ ドプロリ ン メチルエステル (C) N-cinnamyl-cis-4-azidoproline methyl ester
(B) で得られた cis- 4-アジ ドプロ リ ンメチルエステル ト リ フルォロ酢酸塩 (174mg、 0. 612mmol ) をメタノール (2ml ) に溶解し 0 °Cにて trans-シンナミル アルデヒ ド (154ml 、 1. 22醒 ol) を加え、 さらにシァノ水素化ほう素ナ ト リウム (77. Omg 、 1. 22誦 ol) を加えて 15分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 2 回抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜リウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ— (酢酸ェチル— トルエン、 1 : 2 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (114mg、 65% ) を得た。  The cis-4-azidoproline methyl ester trifluoroacetate (174 mg, 0.612 mmol) obtained in (B) was dissolved in methanol (2 ml) and trans-cinnamyl aldehyde (154 ml, 1.22 ol) and sodium cyanoborohydride (77.Omg, 1.22 ol) were added and stirred for 15 minutes. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 2, v / v). This gave the title compound (114 mg, 65%).
1H-NMR(CDCln) δ : 2. 10 (1H, m) , 2. 68C1H, dd, J=10. 3, 5. 9Hz), 3. 22 (1H, d, J=10. 3Hz), 3. 29 C1H, dd, J=9. 3, 6. 4Hz), 3. 30 (1H, m), 3. 52(1H, ddd, J=13. 7, 6. 4, 1. 2Hz) , 3. 70 (3H, s), 4. 02 C1H, m), 6. 3K1H, ddd, J=15. 6, 6. 8, 6. 8Hz), 6. 53 C1H, d, J=15. 6Hz), 7. 23-7. 38 (5H, m). (D) N- (3- フヱニルプロピル)- cis - 4- ァミ ノプロリ ン メチルエステル 1 H-NMR (CDCln) δ: 2.10 (1H, m), 2.68C1H, dd, J = 10.3, 5.9Hz), 3.22 (1H, d, J = 10.3Hz), 3.29 C1H, dd, J = 9.3, 6.4Hz), 3.30 (1H, m), 3.52 (1H, ddd, J = 13.7, 6.4, 1.2Hz), 3.70 (3H, s), 4.02 C1H, m), 6.3K1H, ddd, J = 15.6, 6.6.8, 6.8Hz), 6.53 C1H, d, J = 15.6Hz ), 7.23-7. 38 (5H, m). (D) N- (3-Phenylpropyl) -cis-4-aminoproline methyl ester
(C) で得られた N-シンナミル- cis - 4- アジ ドプロリ ン メチルエステル (114mg 、 0. 398mmol ) をメタノール (2ml ) に溶解して 5%パラジウム炭素 (30mg) を加 えて、 水素雰囲気下 (1 気圧) 4 時間攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃 縮して表題化合物 (99. 2mg、 95% ) を得た。  Dissolve the N-cinnamyl-cis-4-azidoproline methyl ester (114 mg, 0.398 mmol) obtained in (C) in methanol (2 ml), add 5% palladium on carbon (30 mg), and add hydrogen atmosphere. (1 atm) The mixture was stirred for 4 hours. After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (99.2 mg, 95%).
(E) N- (3- フヱニルプロピル) -cis - 4- (N-tert ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラ二 ルァミ ノ) プロリ ン メチルエステル (E) N- (3-Phenylpropyl) -cis-4- (N-tert-butoxycarbylvinylaramino) proline methyl ester
(D) で得られた N -(3- フヱニルプロピル)- cis- 4-ァミノプロリ ン メチルエステ ル (220mg 、 0. 389mmol ) と N - tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニン (267mg N- (3-Phenylpropyl) -cis-4-aminoproline methylester (220 mg, 0.389 mmol) obtained in (D) and N-tert-butoxycarbodifuranalanine (267 mg)
、 1. 01誦 ol) を塩化メチレン (10ml) に溶解し 0 °Cにて HOBt (22. 7mg、 0. 168翻 ol ) と WSCD' HC1 (193mg 、 1. Olmmol) を加えた後、 室温に昇温してー晚攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル— トルエン、 1 : 8 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (345mg 、 81% ) を得た。 , 1.01 ol) was dissolved in methylene chloride (10 ml), HOBt (22.7 mg, 0.168 ol) and WSCD'HC1 (193 mg, 1. Olmmol) were added at 0 ° C, and then room temperature. And the mixture was stirred. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 8, v / v) to give the title. The compound (345 mg, 81%) was obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ : 1. 39C9H, s), 1. 90C1H, m), 2. 33-2. 45(2H, m), 2. 54-2. 65C7H, m), 2. 7K1H, m), 3. 04(2H, m), 3. 18(1H, dd, J=9. 8, 3. 9Hz), 3. 65(3H, s), 4. 32(1H, brs), 4. 46 (1H, brs), 5. 07(1H, brs), 6. 8K1H, brs), 7. 14-7. 3K10H, m). 1 H-NMR (CDC1) δ: 1.39C9H, s), 1.90C1H, m), 2.33-2.45 (2H, m), 2.54-2.65C7H, m), 2.7K1H , m), 3.04 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.65 (3H, s), 4.32 (1H, brs), 4.46 (1H, brs), 5.07 (1H, brs), 6.8K1H, brs), 7.14-7.3K10H, m).
(F) (2S, 4S)-2-ハイ ド口キシメチル- 4 -(N- tert- ブトキシカルボニルフ 二ルァラ ニルァミ ノ) - N- (3- フエニルプロピル) ピロリ ジン (F) (2S, 4S) -2-Hydroxoxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylfuranylanilamino) -N- (3-phenylpropyl) pyrrolidine
(E) で得られた N -(3- フヱニルプロピル)- cis 4- (N- tert -ブトキシカルボニルフ ヱ二ルァラニルァミ ノ) プロリ ン メチルエステル (345mg 、 0. 677mmol ) を THF N- (3-Phenylpropyl) -cis 4- (N-tert-butoxycarbonyldiphenylalanylamino) proline methyl ester (345 mg, 0.677 mmol) obtained in (E) was converted into THF.
(7ml ) に溶解し水素化ほう素ナ ト リウム (64. 0mg、 1. 69mmol) を加え、 加熱還 流しながらメタノール (0. 8ml ) を 1 時間かけてゆつ く りと滴下した。 さらに 1 時間攪拌した後反応液を放冷し、 水を加えた。 クロ口ホルムで 2 回抽出操作を行い、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られ た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (メタメール一クロ口ホルム、(7 ml), sodium borohydride (64.0 mg, 1.69 mmol) was added, and methanol (0.8 ml) was slowly added dropwise over 1 hour while heating and refluxing. After stirring for an additional hour, the reaction solution was allowed to cool and water was added. Extraction was performed twice using a black hole form, the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was analyzed by gel chromatography on silica gel (Metal Mail ™ Holm,
1:2 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (336mg 、 定量的) を得た。 1: 2, v / v) to give the title compound (336 mg, quantitative).
1H-NMR(CDC13) δ: 1.41 (9Η, s), 1.50C1H, ra), 1.75(2H, m), 1.90C1H, m), 2.16C1H, brs), 2.24-2.3K2H, m), 2.4K1H, m), 2.54-2.73(5H, m), 2.84(1H, d, J=9.8Hz), 3.27(1H, d, J=ll.2Hz), 3.53C1H, dd, J=ll.2, 2.4Hz), 4.23-4.29 (2H, m), 5.12C1H, brs), 6.58(1H, brs), 7.17-7.29C10H, m). 1H-NMR (CDC1 3) δ : 1.41 (9Η, s), 1.50C1H, ra), 1.75 (2H, m), 1.90C1H, m), 2.16C1H, brs), 2.24-2.3K2H, m), 2.4 K1H, m), 2.54-2.73 (5H, m), 2.84 (1H, d, J = 9.8Hz), 3.27 (1H, d, J = ll.2Hz), 3.53C1H, dd, J = ll.2, 2.4Hz), 4.23-4.29 (2H, m), 5.12C1H, brs), 6.58 (1H, brs), 7.17-7.29C10H, m).
(G) (2S, 4S)- 2-クロロメチル- 4 (N-tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ) - N -(3- フエニルプロピル) ピロ リ ジン (G) (2S, 4S) -2-Chloromethyl-4 (N-tert-butoxycarbonyldiphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) pyrrolidine
(F) で得られた(2S,4S) - 2-ハイ ドロキシメチル- 4 -(N-tert- ブトキシカルボニル フェニルァラニルァミ ノ)- N- (3- フヱニルプロピル) ピロ リ ジン (238mg 、 0. 494mmol ) をピリ ジン (5ml ) に溶解し、 塩化 p-トルエンスルホニル (188rag、 0. 988mmol ) と 4- ( ジメチルァミ ノ) ピリジン (20mg) を加えて 60°Cにて一晩攪拌し た。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をクロ口ホルムで希釈 して飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮して得 られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (メタノ一ル一クロロホル ム、 1:2 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (73.9mg、 30¾ ) を得た。  (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphenylaranylamino) -N- (3-phenylpropyl) pyrrolidine obtained in (F) (238 mg, 0.1%). 494 mmol) was dissolved in pyridine (5 ml), p-toluenesulfonyl chloride (188 rag, 0.988 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (20 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. After allowing the reaction solution to cool, the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was diluted with chloroform, washed with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration was purified by silica gel gel chromatography (methanol-chloroform, 1: 2, v / v) to give the title compound (73.9 mg, 30 mg).
½ - NMR(CDC13) δ: 1.40C9H, s), 1.66 1.78 (4H, m), 2.24-2.28(2H, m), 2.31-2.38C2H, m), 2.45-2.65(3H, in), 2.90(1H, m), 3.00C1H, dd, J=13.2, 7.3Hz), 3.06C1H, dd, J=13.2, 6.4Hz), 3.97(2H, m), 4.27(1H, m), 5.05C1H, brs), 5.93(1H, brs), 7.17-7.3K10H, m). ½ - NMR (CDC1 3) δ : 1.40C9H, s), 1.66 1.78 (4H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 2.31-2.38C2H, m), 2.45-2.65 (3H, in), 2.90 (1H, m), 3.00C1H, dd, J = 13.2, 7.3Hz), 3.06C1H, dd, J = 13.2, 6.4Hz), 3.97 (2H, m), 4.27 (1H, m), 5.05C1H, brs ), 5.93 (1H, brs), 7.17-7.3K10H, m).
(H) (2S,4S)- 2-アジ ドメチル- 4- (N- tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ)- N -(3- フヱニルプロピル) ピロリ ジン (H) (2S, 4S) -2-Azidomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonyldiphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) pyrrolidine
(G) で得られた(2S,4S) - 2 -クロロメチル- 4 -(N tert- ブトキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ) N- (3- フヱニルプロピル) ピロリジン (73.9mg、 0.148誦 ol ) を DMF —水 (10:1、 v/v 、 2.2ml ) に溶解し、 アジ化ナ ト リ ウム (51.2mg、 0. 693mmol ) を加えて 70°Cにて 3 時間攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧濃縮し て得られた残留物を分取用シリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ— (ァセトン一 トル ェン、 1:6 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (57.7mg、 77% ) を得た。 The (2S, 4S) -2-chloromethyl-4- (N tert-butoxycarbonylphenyl-2-alanylamino) N- (3-phenylpropyl) pyrrolidine (73.9 mg, 0.148 recited ol) obtained in (G) was subjected to DMF — It was dissolved in water (10: 1, v / v, 2.2 ml), sodium azide (51.2 mg, 0.693 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 3 hours. After allowing the reaction mixture to cool, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to preparative silica gel thin-layer mouth chromatography (acetone torr). , 1: 6, v / v) to give the title compound (57.7 mg, 77%).
½ NMR(CDC13) δ: 1.39(9H, s), 1.69-1.76(3H, m), 1.95(2H, m), 2.28(1H, m), 2.32(2H, m), 2.46(1H, m), 2.64 2· 55C3H, m), 2.99-3.10C2H, m), 3.6K1H, m), 4.00(1H, m), 4.29 (1H, ra), 5.06C1H, brs), 6.13(1H, brs), 7.17-7.29(10H, m). ½ NMR (CDC1 3) δ: 1.39 (9H, s), 1.69-1.76 (3H, m), 1.95 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.32 (2H, m), 2.46 (1H, m ), 2.64 255C3H, m), 2.99-3.10C2H, m), 3.6K1H, m), 4.00 (1H, m), 4.29 (1H, ra), 5.06C1H, brs), 6.13 (1H, brs) , 7.17-7.29 (10H, m).
(I) (2S, 4S) - 2-アミ ノメチル- 4 -(N-tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ) -N -(3- フヱニルプロピル) ピロ リ ジン (I) (2S, 4S)-2-Aminomethyl-4--(N-tert-butoxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) pyrrolidine
(H) で得られた(2S,4S) - 2-アジドメチル- 4-(N-tert- ブトキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ)- N -(3- フヱニルプロピル) ピロリジン (57.7mg、 0.114難 ol ) をメタノール (1.5ml ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 (5mg ) を加えて、 水素雰囲 気下 (1 気圧) で一晩攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた 残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 (メタノ一ルークロロホルム、 1: 10、 v/v ) にて精製して表題化合物 (40.0mg、 73% ) を得た。  (2S, 4S) -2-Azidomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphenyl-2-alanylamino) -N- (3-phenylpropyl) pyrrolidine (57.7 mg, 0.114 difficult ol) obtained in (H) was converted to methanol. (1.5 ml), 5% palladium on carbon (5 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (1 atm). After the catalyst was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol, chloroform, 1:10, v / v) to give the title compound (40.0 mg , 73%).
(J) (2S,4S) - 2 -アミ ノメチル- 4 (フヱ二ルァラニルァミ ノ) -N- (3- フヱニルプロピ ル) ピ口リ ジン (J) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4 (phenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl)
(I) で得られた(2S, 4S)-2-アミ ノメチル- 4 -(N- tert- ブトキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ)- N- (3- フヱニルプロピル) ピロリジン (40.0mg、 0.0832mmol) を 5.3 規定塩酸メタノール溶液 (1.5ml ) に溶解させ 3 時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮しメタノ一ルで数回共沸して乾燥し、 残留物をジェチルエーテルで洗浄後、 水に溶解し凍結乾燥して表題化合物 (32.0mg、 78% ) を三塩酸塩として得得た。 ½-NMR(D 0) δ :1.6K1H, q, J=12.2Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.22(1H, t, J=12.2Hz), 2. 48(1H, brd, J=ll.7Hz), 2.73-2.80(2H, m), 2.90(1H, dd, J=12.1, 4.4Hz), 3.04C1H, dd, J=13.4, 6.4Hz), 3.17(1H, m), 3.27(1H, m), 3.34(1H, dd, J=13.4, 6.4Hz), 3.76C1H, brd), 4.10(1H, m), 4.17(1H, dd, J=9.8, 6.4Hz), 7.26-7.46C10H, m).  (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphenyl-2-alanylamino) -N- (3-phenylpropyl) pyrrolidine (40.0 mg, 0.0832 mmol) obtained in (I) was converted to 5.3. It was dissolved in a normal hydrochloric acid methanol solution (1.5 ml) and stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dried azeotropically with methanol several times, and the residue was washed with getyl ether, dissolved in water and lyophilized to give the title compound (32.0 mg, 78%) in trihydrochloride Obtained as a salt. ½-NMR (D 0) δ: 1.6K1H, q, J = 12.2Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.22 (1H, t, J = 12.2Hz), 2.48 (1H, brd, J = ll.7Hz), 2.73-2.80 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 12.1, 4.4Hz), 3.04C1H, dd, J = 13.4, 6.4Hz), 3.17 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 13.4, 6.4Hz), 3.76C1H, brd), 4.10 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 9.8, 6.4Hz), 7.26-7.46 C10H, m).
[実施例 35] (2S,4S) - 2-ァミ ノメチル- 4- (フヱ二ルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2 ジフヱニルェチル) ピロ リ ジン (A) N-(2, 2- ジフヱニルェチル) -cis- 4-アジ ドプロ リ ン -メチルエステル 実施例 34(B) で得られた cis-4-アジドプロリン メチルエステル トリフルォロ 酢酸塩 (2. 16g 、 7. 60隱 ol) をメタノール (30ml) に溶解し 0 °Cにて 2, 2-ジフヱ二 ルァセトアルデヒ ド (2. 70ml、 15. 2mmol) を加え、 さらにシァノ水素化ほう素ナト リウム (955mg 、 15. 2mmol) を加えて 50分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 2 回抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウム で乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一 (酢酸ェチル— トルエン、 1 : 40、 v/v ) にて精製して表題化合物 (3. 40g 、 定量的) を得た。 [Example 35] (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (phenylalanylamino) -N- (2,2 diphenylethyl) pyrrolidine (A) N- (2,2-diphenylethyl) -cis-4-azidoproline-methyl ester cis-4-azidoproline methyl ester obtained in Example 34 (B) trifluoroacetate (2.16 g, 7.60 mmol) was dissolved in methanol (30 ml), 2,2-diphenylacetoaldehyde (2.70 ml, 15.2 mmol) was added at 0 ° C, and sodium cyanoborohydride (955 mg, 15.2 mmol) and stirred for 50 minutes. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted twice with a black hole form. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1:40, v / v) to give the title. The compound (3.40 g, quantitative) was obtained.
(B) N-(2, 2- ジフヱ二ルェチル)- cis- 4 -ァミ ノプロリ ン メチルエステル (B) N- (2,2-diphenylethyl) -cis-4-aminopropyl methyl ester
(A) で得られた N- (2,2- ジフヱニルェチル) - cis - 4-アジ ドプロリ ン メチルエス テル (1. 09g 、 3. l lmmol) をメタノール (20ml) に溶解して 5%パラジウム炭素 The N- (2,2-diphenylethyl) -cis-4-azidoproline methyl ester (1.09 g, 3.11 mmol) obtained in (A) is dissolved in methanol (20 ml) and 5% palladium on carbon.
(lOOmg ) を加えて、 水素雰囲気下 (1 気圧) 4時間攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃縮して表題化合物 (l. Olg 、 定量的) を得た。 (100 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 4 hours. After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (l. Olg, quantitative).
(O N- (2, 2- ジフヱニルェチル) -cis- 4- (N- tert-ブトキシカルボニルフヱ二ルァラ ニルァミ ノ) プロリ ン メチルエステル (ON- (2,2-diphenylethyl) -cis-4- (N-tert-butoxycarbonylphenylalanylamino) proline methyl ester
(B) で得られた N-(2, 2- ジフヱニルェチル) - cis - 4 -ァミノプロリ ン メチルエス テル (790mg 、 2. 44mmol) と N- tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニン (775mg N- (2,2-Diphenylethyl) -cis-4-aminopurine methylester (790 mg, 2.44 mmol) obtained in (B) and N-tert-butoxycarbodifuranalanine (775 mg)
、 2. 92mmol) を塩化メチレン (30ral) に溶解し 0 °Cにて HOBt (65. 8mg、 0. 487mmol ) と WSCD. HC1 (560mg 、 2. 92mmol) を加えた後、 室温に昇温してー晚攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル— トルエン、 1 : 4 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (757mg 、 54% ) を得た。 , 2.92 mmol) in methylene chloride (30ral), add HOBt (65.8 mg, 0.487 mmol) and WSCD.HC1 (560 mg, 2.92 mmol) at 0 ° C, and raise the temperature to room temperature. The top was stirred. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 4, v / v) to give the title compound ( 757 mg, 54%).
½-NMR(CDCl3) 6: 1. 38(9H, s), 1. 68 C1H, m), 2. 3K1H, m), 2. 64(2H, m), 2. 86-2. 93C2H, m) , 3. 02 (1H, dd, J=12. 5, 6. 6Hz), 3. 28-3. 56 (2H, m), 3. 59 (3H, s) , 4. 07 C1H, dd, J=9. 0, 6.6Hz), 4.20(1H, m), 4.40(1H, brs), 5.0K1H, brs), 6.58C1H, brs), 7.12-7.3K15H, ra). ½-NMR (CDCl 3 ) 6: 1.38 (9H, s), 1.68 C1H, m), 2.3K1H, m), 2.64 (2H, m), 2.86-2.93C2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 12.5, 6.6Hz), 3.28-3.56 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.07 C1H, dd , J = 9.0, 6.6Hz), 4.20 (1H, m), 4.40 (1H, brs), 5.0K1H, brs), 6.58C1H, brs), 7.12-7.3K15H, ra).
(D) (2S,4S)- 2-ハイ ドロキシメチル- 4- (N- tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラ ニルァミ ノ) - N (2, 2 - ジフヱニルェチル) ピロ リ ジン (D) (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonyldivinylaraminamino) -N (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(C) で得られた N- (2,2- ジフヱ二ルェチル)- cis- 4- (N- tert-ブトキシカルボニル フエ二ルァラニルァミ ノ) プロリ ン メチルエステル (646mg 、 1.13mmol) を THF The N- (2,2-diphenylethyl) -cis-4- (N-tert-butoxycarbonylphenylaranylamino) proline methyl ester (646 mg, 1.13 mmol) obtained in (C) was converted into THF
(12ml) に溶解し水素化ほう素ナト リウム (107mg 、 2.82mmol) を加え、 加熱還 流しながらメタノ一ル (1.6ml ) を 1 時間かけてゆつ く りと滴下していった。 さら に 1 時間攪拌した後反応液を放冷し、 水を加えた。 クロ口ホルムで 2 回抽出操作を 行い、 有機層を合わせて無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して 得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 (メタノ一ル一クロロホ ルム、 1:99、 v/v ) にて精製して表題化合物 (547mg 、 89% ) を得た。 (12 ml), sodium borohydride (107 mg, 2.82 mmol) was added, and methanol (1.6 ml) was slowly added dropwise over 1 hour while heating and refluxing. After further stirring for 1 hour, the reaction solution was allowed to cool and water was added. Extraction was performed twice using a chloroform port, the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was subjected to silica gel gel column chromatography. Purification with chloroform (1:99, v / v) gave the title compound (547 mg, 89%).
½-NMR(CDCl3) δ: 1.38(9H, s), 1.46(1H, m), 2.26(1H, m), 2.59C1H, m), 2.68C1H, m), 2.88-2.96(4H, m), 3.18C1H, d, J = ll.2Hz), 3.3K1H, t, J = ll.6Hz), 3.45(1H, dd, J = ll. % 2.4Hz), 4.0K1H, dd, J=ll.6, 4.9Hz), 4.18C1H, m), 4.32(1H, m), 4.96C1H, brs), 6.29 (1H, d, J=7.3Hz), 7.14-7.32C15H, m). ½-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.38 (9H, s), 1.46 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.59C1H, m), 2.68C1H, m), 2.88-2.96 (4H, m) , 3.18C1H, d, J = ll.2Hz), 3.3K1H, t, J = ll.6Hz), 3.45 (1H, dd, J = ll.% 2.4Hz), 4.0K1H, dd, J = ll.6 , 4.9Hz), 4.18C1H, m), 4.32 (1H, m), 4.96C1H, brs), 6.29 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.14-7.32C15H, m).
(E) (2S,4S) - 2-メタンスルホ二ルォキシメチル- 4-(N - tert- ブトキシカルボニルフ ェニルァラニルァミ ノ)- N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン (E) (2S, 4S) -2-Methanesulfonyloxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphenylanilanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(D) で得られた(2S, 4S)- 2-ハイ ドロキシメチル- 4-(N-tert- ブトキシカルボニル フエ二ルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン (146mg 、 0· 269mmol ) を塩化メチレン (4ml ) に溶解し、 塩化メタンスルホニル (25ml、 0. 322mmol ) と トリエチルァミ ン (45ml、 0.322mmol ) を加えて 0 °Cにて 1 時間攪拌 した。 さ らに塩化メタンスルホニル (25ml、 0.322mmol ) と ト リエチルァ ミ ン (45ml, 0.322mmol ) を加えた後、 室温に昇温して 4.5 時間攪拌した。 さらに塩化 メタンスルホニル (50ml、 0.644mmol ) と ト リェチルァミ ン (90ml、 0.644mmol ) を加えて 1 時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和炭酸水素ナ ト リウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶 媒を減圧濃縮して表題化合物 (242mg 、 定量的) を得た。 得られた残留物はこれ以 上精製することなく次の反応に用いた。 (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphenyl-2-amino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine (146 mg, 0.2269 mmol) obtained in (D) ) Was dissolved in methylene chloride (4 ml), methanesulfonyl chloride (25 ml, 0.322 mmol) and triethylamine (45 ml, 0.322 mmol) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. After addition of methanesulfonyl chloride (25 ml, 0.322 mmol) and triethylamine (45 ml, 0.322 mmol), the mixture was heated to room temperature and stirred for 4.5 hours. Further, methanesulfonyl chloride (50 ml, 0.644 mmol) and triethylamine (90 ml, 0.644 mmol) were added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (242 mg, quantitative). The obtained residue was used for the next reaction without further purification.
(F) (2S,4S) - 2-アジ ドメチル -4-(N- tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミノ)- N- (2,2- ジフエニルェチル) ピロリ ジン (F) (2S, 4S)-2-Azidomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonyldiphenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(E) で得られた(2S,4S)-2-メタンスルホ二ルォキシメチル- 4-(N- tert- ブトキシ カルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ) - N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ピロ リ ジン (2S, 4S) -2-Methanesulfonyloxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphenylenalylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine obtained in (E)
(167mg、 0. 268mmol ) を MF —水 (10 : 1、 v/v 、 3. 3ml ) に溶解し、 アジ化ナ卜 リウム (87. 3mg、 1. 34mmol) を加えて 70°Cにて 6 時間攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を酢酸ェチルで希釈し水洗した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を分取用シ リカゲル薄層クロマ トグラフィー (酢酸ェチル— トルエン、 1 : 3 、 v/v ) にて精製 して表題化合物 (129mg 、 84% ) を得た。 (167 mg, 0.268 mmol) was dissolved in MF-water (10: 1, v / v, 3.3 ml), sodium azide (87.3 mg, 1.34 mmol) was added, and the mixture was heated at 70 ° C. Stirred for 6 hours. After allowing the reaction mixture to cool, the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to preparative silica gel thin-layer chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 3, v / v). Purification gave the title compound (129 mg, 84%).
½-NMR(CDClQ) δ: 1. 41 (9Η, s), 1. 77(1H, m), 2. 05(1H, m), 2. 54C1H, m), 2. 57-2. 64(2H, m), 2. 90-3. 02C4H, m), 3. 52C1H, brs), 3. 9K1H, brs), 4. 11-4· 15(2H, m), 5. 05(1H, brs), 5. 95C1H, d, J=7. 8Hz), 7. 17-7. 30C15H, m). ½-NMR (CDCl Q ) δ: 1.41 (9Η, s), 1.77 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.54C1H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 2.90-3.02C4H, m), 3.52C1H, brs), 3.9K1H, brs), 4.11-4 · 15 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 5.95C1H, d, J = 7.8Hz), 7.17-7.30C15H, m).
(G) (2S, 4S) - 2 -アミノメチル- 4- (N - tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ) - N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン (G) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(F) で得られた(2S,4S)-2-アジドメチル- 4- (N-tert- ブトキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリジン (129mg、 0. 227誦 ol (2S, 4S) -2-azidomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphenyl-2-alanylamino) -N- (2,2-diphenylenyl) pyrrolidine obtained in (F) (129 mg, 0.227 refer ol
) をメタノール (3ml ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 (10mg) を加えて、 水素雰 囲気下 (1 気圧) で一晩攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃縮して表題化 合物 (114mg 、 93% ) を得た。 ) Was dissolved in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (1 atm). After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (114 mg, 93%).
(H) (2S, 4S)- 2-アミ ノメチル- 4 -(フヱ二ルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェ チル) ピロリ ジン (H) (2S, 4S)-2-Aminomethyl-4--(phenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(G) で得られた(2S, 4S) - 2-アミ ノメチル- 4 -(N - tert- ブトキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ) N (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリジン (114mg 、 0. 210薩 ol ) を 5. 3 規定塩酸メタノール溶液 (2ml ) に溶解させ 3 時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮しメタノ一ルで数回共沸して乾燥し、 残留物をジェチルェ—テルで洗浄 後、 水に溶解し凍結乾燥して表題化合物 (lOlmg、 87% ) を三塩酸塩として得得た。 ½-NMR(D90) δ: 1. 64(1H, q, J=12. 2Hz), 2. 38(1H, m), 2. 42C1H, t, J=12. 2Hz), 3. 04(1H, dd, J=13. 7, 9. 8Hz), 3. 14(2H, m), 3. 28(1H, dd, J=13. 7, 6. 4Hz), 3. 73C1H, m), 3. 83C1H, m), 4. 03(1H, dd, J=13. 2, 7. 8Hz), 4. 07(1H, m), 4. 13C1H, dd, J=13. 2, 7. 8Hz), 4. 18C1H, dd, J=9. 0, 6. 6Hz), 4. 53(1H, t, J=7. 8Hz), 7. 26-7. 49C15H, m). (G), the (2S, 4S) -2-aminomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphene Luranylamino) N (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine (114 mg, 0.210 s. Ol) was dissolved in a 5.3N methanolic hydrochloric acid solution (2 ml) and stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dried azeotropically with methanol several times, dried, washed with diethyl ether, dissolved in water and lyophilized to give the title compound (100 mg, 87%) as trihydrochloride. I got it. ½-NMR (D 9 0) δ:. 1. 64 (. 1H, q, J = 12 2Hz), 2. 38 (1H, m), 2. 42C1H, t, J = 12 2Hz), 3. 04 (1H, dd, J = 13.7, 9.8Hz), 3.14 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J = 13.7, 6.4Hz), 3.73C1H, m) , 3.83C1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 13.2, 7.8Hz), 4.07 (1H, m), 4.13C1H, dd, J = 13.2, 7. 8Hz), 4.18C1H, dd, J = 9.0, 6.6Hz), 4.53 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.26-7.49C15H, m).
[実施例 36] (2S, 4S)- 2-ハイ ドロキシメチル- 4 -(フヱ二ルァラニルァミ ノ) - N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン [Example 36] (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl-4-((phenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
実施例 35(D) で得られた(2S,4S)- 2-ハイ ドロキシメチル 4-(N - tert- ブトキシカ ルポ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N-(2, 2- ジフエニルェチル) ピロリ ジン (53. 2mg、 0. 0978mmol) を 5. 3 規定塩酸メタノール溶液 (1. 5ml ) に溶解させ 3 時間攪 拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸し、 残留物をジェチルエーテ ルで洗浄後、 水に溶解し凍結乾燥して表題化合物 (39. 6mg、 73% ) を二塩酸塩とし て得た。  (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl 4- (N-tert-butoxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine obtained in Example 35 (D) (53. 2 mg, 0.0978 mmol) was dissolved in 5.3 N methanolic hydrochloric acid solution (1.5 ml) and stirred for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped several times with methanol, and the residue was washed with getyl ether, dissolved in water and freeze-dried to obtain the title compound (39.6 mg, 73%) as a dihydrochloride.
½-NMR(D 0) δ: 1. 73(1H, m), 2. 48C1H, m), 3. 00C1H, dd, J=13. 7, 9. 3Hz), 3. 05(1H, m), 3. 18(1H, dd, J - 12. 2, 6. 4Hz), 3. 52(1H, dd, J = 12. 2, 8. 8Hz), 3. 76(3H, m), 4. 0K1H, d, J =9. 8Hz), 4. 08C1H, t, J=7. 8Hz), 4. 07(1H, m), 4. 29C1H, m), 4. 38(1H, m), 4. 43C1H, m), 7. 23-7. 48C15H, ra).  ½-NMR (D 0) δ: 1.73 (1H, m), 2.48C1H, m), 3.00C1H, dd, J = 13.7, 9.3Hz), 3.05 (1H, m) , 3.18 (1H, dd, J-12.2, 6.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 12.2, 8.8 Hz), 3.76 (3H, m), 4. 0K1H, d, J = 9.8Hz), 4.08C1H, t, J = 7.8Hz), 4.07 (1H, m), 4.29C1H, m), 4.38 (1H, m), 4 43C1H, m), 7.23-7.48C15H, ra).
[実施例 37] (2S, 4S)- 2-力ルバモイル- 4 -(フヱニルァラニルアミ ノ)- N (2, 2- ジフエ二ルェチル) ピ口リ ジン [Example 37] (2S, 4S) -2- 2-Lubamoyl-4- (phenylanilanylamino) -N (2,2-diphenylethyl)
(A) (2S,4S)- 2-力ルバモイル- 4 -(N- tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ) - N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン (A) (2S, 4S)-2-Balbamoyl-4--(N-tert-butoxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
実施例 35(C) で得られた N- (2, 2- ジフヱ二ルェチル)- cis 4-(N- tert-ブトキシカ ルポ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) プロリ ン メチルエステル (ll lmg、 0. 194mmol ) をメタノール (1ml ) に溶解し、 濃アンモニア水 (1ml ) を加え、 室温で 5 日 間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマト グラフィ 一 (メタノール一クロ口ホルム、 1 : 10、 v/ v ) にて精製して表題化合物 (46. 5mg 、 43% ) を得た。 N- (2,2-diphenylethyl) -cis 4- (N-tert-butoxyca) obtained in Example 35 (C) Ruponylphenylalanylamino propyl methyl ester (llmg, 0.194 mmol) was dissolved in methanol (1 ml), concentrated aqueous ammonia (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The residue obtained by concentrating the reaction solution was purified by preparative thin-layer silica gel chromatography (methanol-one-mouth form, 1:10, v / v) to give the title compound (46.5 mg, 43% ).
½-NMR(CDCl3) δ : 1. 38 (9H, s), 1. 67 (lH, m), 2. 5K1H, m), 2. 65 (1H, m), 3. 0K4H, m) , 3. 14(1H, m), 3. 99 C1H, dd, J=l l. 2, 4. 9Hz), 4. 37(1H, brs), 4. 84C1H, brs), 5. 06(1H, brs), 5. 93C1H, brs), 5. 99 C1H, brs) , 7. 13-7. 33 C15H, m). ½-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.38 (9H, s), 1.67 (lH, m), 2.5K1H, m), 2.65 (1H, m), 3.0K4H, m), 3.14 (1H, m), 3.99 C1H, dd, J = l l. 2, 4.9 Hz), 4.37 (1H, brs), 4.84C1H, brs), 5.06 (1H, brs), 5.93C1H, brs), 5.99 C1H, brs), 7.13-7.33 C15H, m).
(B) (2S,4S)- 2-力ルバモイル- 4 -(フヱ二ルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェ チル) ピロリ ジン (B) (2S, 4S)-2-Fervamoyl-4-(phenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S, 4S) - 2-力ルバモイル- 4 -(N- tert- ブトキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミノ)- N-(2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリジン (46. 5mg、 0. 0835mmol) を 5. 3 規定塩酸メタノール溶液 (1. 5ml ) に溶解させ 1 時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮しメタノールで数回共沸して乾燥し、 残留物をジェチルエーテルで洗浄後、 水に溶解し凍結乾燥して表題化合物 (36. 0mg、 87% ) を二塩酸塩として得た。 ½-NMR(D20) δ : 1. 70C1H, m), 2. 84C1H, ra), 2. 99 (1H, dd, J=13. 7, 9. 3Hz), 3. 16 (1H, dd, J=13. 7, 6. 9Hz), 3. 46(1H, d, J=12. 2Hz), 3. 63(1H, dd, J=12. 2, 8. 3Hz), 3. 75 C1H, dd, J= 12. 7, 5. 4Hz), 4. 08(1H, t, J=8. 3Hz), 4. 18(1H, t, J=12. 2Hz), 4. 34 4. 39 (2H, m), 4. 48(1H, dd, J=l l. 2, 5. 4Hz), 7. 23-7. 5K15H, m). (2S, 4S) -2- (2-tert-butoxycarbonylphenyl-2-alanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine (46.5 mg, 0.0835 mmol) obtained in (A) ) Was dissolved in 5.3N methanolic hydrochloric acid solution (1.5 ml) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dried by azeotropic distillation with methanol several times, washed with getyl ether, dissolved in water and lyophilized to give the title compound (36.0 mg, 87%) as dihydrochloride As obtained. ½-NMR (D 2 0) δ: 1.70C1H, m), 2.84C1H, ra), 2.99 (1H, dd, J = 13.7, 9.3Hz), 3.16 (1H, dd , J = 13.7, 6.9Hz), 3.46 (1H, d, J = 12.2Hz), 3.63 (1H, dd, J = 12.2, 8.3Hz), 3.75 C1H , dd, J = 12.7, 5.4 Hz), 4.08 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.18 (1H, t, J = 12.2 Hz), 4.34 4.39 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = l l. 2, 5.4Hz), 7.23-7.5K15H, m).
[実施例 38] (2S, 4S)-2- (1- ピペラジルメチル) -4- ( フヱニルァラニルァミ ノ)- N -(2, 2 - ジフエ二ルェチル) ピロリ ジン Example 38 (2S, 4S) -2- (1-Piperazylmethyl) -4- (phenylanilanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(A) (2S,4S)-2-(l- (4-tert- ブトキシカルボ二ルビペラジル) メチル)-4- (N- tert -ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N (2, 2 ジフヱニルェチル) ピロ リ ジン (A) (2S, 4S) -2- (l- (4-tert-Butoxycarborylbiperazyl) methyl) -4- (N-tert-butoxycarbinylvinylaranilamino) -N (2,2 diphenylethyl) Pyrrolidine
実施例 35 (E) で得られた(2S, 4S)-2-メタンスルホニルォキシメチル- 4 -(N- tert - ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) -N (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロ リジン (81. 8mg、 0. 131mmol ) を DMF (2ml ) に溶解し、 炭酸カリウム (72. 7mg、 0. 526mmol ) と N tert- ブトキシカルボ二ルビペラジン (73· 5mg、 0. 395mmol ) を 加えて 65°Cにて 12時間攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残 留物をクロ口ホルムで希釈し水洗した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ ィ― (ァセ トン一 トルエン、 1 :4 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (74. 7mg、 80 % ) を得た。 (2S, 4S) -2-methanesulfonyloxymethyl-4- (N-tert) obtained in Example 35 (E) -Butoxycarbylphenylalanylamino -N (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine (81.8 mg, 0.131 mmol) is dissolved in DMF (2 ml), and potassium carbonate (72.7 mg, 0.526 mmol) is added. N tert-butoxycarbonylbiperazine (73.5 mg, 0.395 mmol) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C for 12 hours. After allowing the reaction solution to cool, the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was diluted with chloroform and washed with water. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to preparative silica gel thin-layer chromatography (acetone-toluene, 1: 4, v / v). Purification gave the title compound (74.7 mg, 80%).
½ - NMR(CDC13) δ: 1. 40 C9H, s), 1. 47(9H, s), 1. 48(1H, m), 2. 23(1H, m), 2. 4K1H, m), 2. 55C1H, m), 2. 74C1H, m), 2. 82(1H, m), 2. 92C2H, m), 3. 33-3. 54(9H, m), 3. 81 (1H, m), 3. 98-4. 09(3H, m), 4. 22C1H, brs), 5. 07(1H, brs), 5. 85(1H, ra), 7. 13-7. 29C15H, m). ½ - NMR (CDC1 3) δ : 1. 40 C9H, s), 1. 47 (9H, s), 1. 48 (1H, m), 2. 23 (1H, m), 2. 4K1H, m) , 2.55C1H, m), 2.74C1H, m), 2.82 (1H, m), 2.92C2H, m), 3.33-3. 54 (9H, m), 3.81 (1H, m), 3.98-4.09 (3H, m), 4.22C1H, brs), 5.07 (1H, brs), 5.85 (1H, ra), 7.13-7.29C15H, m ).
(B) (2S, 4S)-2-(l- ピペラジルメチル) - 4 -( フヱニルァラニルァミ ノ) - N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン (B) (2S, 4S) -2- (l-piperazylmethyl) -4- (phenylanilanamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S,4S)-2- (l-(4-tert- ブトキシカルボ二ルビペラジル) メチル) -4- (N- tert-ブトキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフエニルェ チル) ピロリジン (74. 7mg、 0. 105mmol ) を 5. 3 規定塩酸メタノ一ル溶液 (2ml ) に溶解させ 3 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸して乾燥し、 残留物をジェチルェ—テルで洗浄後、 水に溶解し凍結乾燥して表題化合物 (51. 9mg、 80% ) を四塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (l- (4-tert-butoxycarbonylbiperazyl) methyl) -4- (N-tert-butoxycarbonylphenylaranylamino) -N- (2) obtained in (A) , 2-Diphenylethyl) pyrrolidine (74.7 mg, 0.105 mmol) was dissolved in 5.3 N methanolic hydrochloride solution (2 ml) and stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dried by azeotropic distillation with methanol several times, washed with diethyl ether, dissolved in water, and lyophilized to give the title compound (51.9 mg, 80%) as a tetrahydrochloride. Obtained.
½-NMR(D20) δ: 1. 75(1H, m), 2. 56C1H, m), 2. 98(1H, dd, J=13. 2, 8. 8Hz), 3. 08-3. 1K2H, m), 3. 21-3. 27(5H, m), 3. 53-3. 55C2H, m), 3. 72(3H, m), 3. 91-4. 13(3H, m), 4. 34(1H, m), 4. 45-4. 55C2H, m), 4. 65(1H, d, J=13. 2Hz), 7. 19-7. 50(15H, m). ½-NMR (D 20 ) δ: 1.75 (1H, m), 2.56C1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 13.2, 8.8Hz), 3.08-3 1K2H, m), 3.21-3.27 (5H, m), 3.53-3.55C2H, m), 3.72 (3H, m), 3.91-4.13 (3H, m ), 4.34 (1H, m), 4.45-4. 55C2H, m), 4.65 (1H, d, J = 13.2Hz), 7.19-7. 50 (15H, m).
[実施例 39] (2S, 4S) - 2 -アミノメチル- 4 -(フヱ二ルァラニルァミ ノ)- N- (3- フヱ ニルプロピオニル) ピロリ ジン [Example 39] (2S, 4S) -2-aminomethyl-4-((phenylalanylamino) -N- (3-phenylpropionyl) pyrrolidine
(A) N- tert - ブトキシカルボ二ル- cis- 4- ァミ ノプロリ ン メチルエステル 実施例 34(A) で得られた N-(tert-ブトキシカルボ二ル) cis- 4-アジ ドプロリ ン メチルエステル (1.35g、 4.99mmol) をメタノール (30ml) に溶解して 5%パラジゥ ム炭素 (300mg ) を加えて、 水素雰囲気下 (1 気圧) で一晩攪拌した。 触媒を濾別 した後、 溶媒を減圧濃縮して表題化合物 (1.22g 、 定量的) を得た。 (A) N-tert-butoxycarbonyl-cis-4-aminoproline methyl ester N- (tert-butoxycarbonyl) cis-4-azidoproline methyl ester (1.35 g, 4.99 mmol) obtained in Example 34 (A) was dissolved in methanol (30 ml) to give 5% palladium carbon. (300 mg) and stirred overnight under a hydrogen atmosphere (1 atm). After the catalyst was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.22 g, quantitative).
(B) N-tert- ブトキシカルボニル -cis-4-(N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱニルァ ラニルァミ ノ) プロ リ ン メチルエステル (B) N-tert-butoxycarbonyl-cis-4- (N-benzyloxycarbonyldiphenylalanylamino) proline methyl ester
(A) で得られた N tert- ブトキシカルボ二ル- cis 4 ァミ ノプロリ ン メチルェ ステル (1.22g ,4.99mmol ) と N -べンジルォキシカルボニルフエ二ルァラニン (1. 79g 、 5.99mmol) を塩化メチレン (60ml) に溶解し 0 °Cにて HOBt (135mg 、 0. 999mmol ) と WSCD* HC1 (1.15g 、 5.99mmol) を加えた後、 室温に昇温してー晚攪 拌した。 反応液をクロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮し て得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 (酢酸ェチル— トルェ ン、 1:4 〜1:2 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (2.00g 、 76% ) を得た。  N-tert-butoxycarbonyl-cis 4-aminoprolin methylester (1.22 g, 4.99 mmol) obtained in (A) and N-benzyloxycarbonylphenylalanine (1.79 g, 5.99 mmol) After dissolving in methylene chloride (60 ml), HOBt (135 mg, 0.999 mmol) and WSCD * HC1 (1.15 g, 5.99 mmol) were added at 0 ° C., the mixture was heated to room temperature and stirred with stirring. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 4 to 1: 2, v / v). And purified to give the title compound (2.00 g, 76%).
½- NMR(CDC13) 6: 1.49 (9Η, s), 1.80C1H, m), 2.38(1H, m), 3.25-2.96 (3H, m), 3.49(1H, dd, J=ll.7, 5.9Hz), 3.67(s, 1.5H), 3.68(s, 1.5H), 4.19(d, 0.5H, J=7.8Hz), 4.28 (d, 0. 5H, J=8.3Hz), 4.35C1H, m), 4.54(1H, m), 5.09(s, 2H), 5.28(m, 0.5H), 5.34 (m, 0.5H), 6. 75(m, 0.5H), 6.93(m, 0.5H), 7.18-7.35C10H, m). ½- NMR (CDC1 3) 6: 1.49 (9Η, s), 1.80C1H, m), 2.38 (1H, m), 3.25-2.96 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J = ll.7, 5.9Hz), 3.67 (s, 1.5H), 3.68 (s, 1.5H), 4.19 (d, 0.5H, J = 7.8Hz), 4.28 (d, 0.5H, J = 8.3Hz), 4.35C1H, m), 4.54 (1H, m), 5.09 (s, 2H), 5.28 (m, 0.5H), 5.34 (m, 0.5H), 6.75 (m, 0.5H), 6.93 (m, 0.5H) , 7.18-7.35C10H, m).
(C) (2S,4S)- 2-ハイ ドロキシメチル- 4- (N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラ ニルァミ ノ)- N- (tert -ブトキシカルボニル) ピロリ ジン (C) (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl-4- (N-benzyloxycarbonyldivinylalaminamino) -N- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine
(B) で得られた N- tert- ブトキシカルボニル -cis- 4- (N-ベンジルォキシカルボ二 ルフヱ二ルァラニルァミノ) プロリ ン メチルエステル (2.00mg、 3.81mmol) を THF The N-tert-butoxycarbonyl-cis-4- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) proline methyl ester (2.00 mg, 3.81 mmol) obtained in (B) was converted into THF.
(40ml) に溶解し水素化ほう素ナ ト リウム (360mg 、 9.51mmol) を加え、 加熱還 流しながらメタノール (8ml ) を 1 時間かけてゆっ く りと滴下していった。 反応液 を放冷し、 水を加えた。 クロ口ホルムで 2 回抽出操作を行い、 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマ トダラフィ一 (酢酸ェチル一 トルエン、 1 : 1 -、 v/v ) にて精製して 表題化合物 (1. 79g 、 95% ) を得た。 (40 ml), sodium borohydride (360 mg, 9.51 mmol) was added, and methanol (8 ml) was slowly added dropwise over 1 hour while heating and refluxing. The reaction was allowed to cool and water was added. The extract was extracted twice with a black hole form, the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 1-, v / v) gave the title compound (1.79 g, 95%).
½-題 R(CDC1。) δ: 1. 49(9H, s), 2. 07(1H, m), 2. 36C1H, m), 3. 04-3. 26 (4H, m), 3. 48C1H, dd, J=ll. 7, 5. 9Hz), 3. 85(2H, m), 4. 25(1H, m), 4. 34C1H, m), 5. 04-5. 15 (2H, m), 5. 43(1H, m), 7. 18-7. 36 C10H, m) .  ½-title R (CDC1.) Δ: 1.49 (9H, s), 2.07 (1H, m), 2.36C1H, m), 3.04-3.26 (4H, m), 3. 48C1H, dd, J = ll. 7, 5.9Hz), 3.85 (2H, m), 4.25 (1H, m), 4.34C1H, m), 5.04-5.15 (2H, m), 5.43 (1H, m), 7.18-7.36 C10H, m).
(D) (2S, 4S) - 2-メタンスルホニルォキシメチル -4- (N -べンジルォキシカルボニルフ ェニルァラニルァミ ノ)- N- (tert-ブトキシカルボニル) ピロ リ ジン (D) (2S, 4S) -2-Methanesulfonyloxymethyl-4- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine
(C) で得られた(2S, 4S)-2-ハイ ドロキシメチル -4 -(N-ベンジルォキシカルボニル フエ二ルァラニルァミノ)- N- (tert-ブトキシカルボニル) ピロリジン (1. 73g、 3. 48mmol) を塩化メチレン (30ml) に溶解し、 塩化メタンスルホニル (807ml 、 10. 4mmol ) と ト リェチルアミ ン (1. 45ml、 10. 4mraol) を 0 °Cにて加えて室温にて 1 時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧 濃縮して表題化合物 (1. 93g、 93¾ ) を得た。 得られた残留物はこれ以上精製する ことなく次の反応に用いた。  (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl-4- (N-benzyloxycarbonyl fenylalanylamino) -N- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine (1.73 g, 3.48 mmol) obtained in (C) Was dissolved in methylene chloride (30 ml), methanesulfonyl chloride (807 ml, 10.4 mmol) and triethylamine (1.45 ml, 10.4 mraol) were added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.93 g, 93%). The obtained residue was used for the next reaction without further purification.
(E) (2S,4S)- 2-アジ ドメチル- 4- (N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ) - N -(tert-ブトキシカルボニル) ピロリ ジン (E) (2S, 4S) -2-Azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine
(D) で得られた(2S, 4S)- 2 -メタンスルホニルォキシメチル -4-(N -べンジルォキシ カルボニルフエ二ルァラニルァミノ)- N-(tert-ブトキシカルボニル) ピロリジン (1. 93g、 3. 35mmol) を DMF —水 (10 : 1、 v/v、 44ml) に溶解し、 アジ化ナトリゥム (1. 09g、 16. 7mmol) を加えて 70°Cにて 10時間攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧 濃縮して得られた残留物を酢酸ェチルで希釈し水洗した。 有機層を無水硫酸ナト リゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ— (酢酸ェチル— トルエン、 1 : 3 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (2S, 4S) -2-methanesulfonyloxymethyl-4- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine obtained in (D) (1.93 g, 3. 35 mmol) was dissolved in DMF-water (10: 1, v / v, 44 ml), sodium azide (1.09 g, 16.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 10 hours. After allowing the reaction mixture to cool, the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 3, v / v) to give the title. Compound
(1. 07g 、 61¾ ) を得た。 (1.07g, 61¾) was obtained.
ΛΗ - NMR(CDC13) δ: 1. 47 (9H, s), 1. 60 (1H, m), 2. 34 C1H, m), 2. 88 (1H, m), 3. 00 (1H, m), 3. 16(2H, m), 3. 60 (1H, m), 3. 93 C1H, m), 4. 36C2H, m), 5. 08(lH, d, J = 12. 2Hz), 5. 12(1H, d, J=12. 2Hz), 5. 33(1H, m), 6. 66(1H, m), 7. 18—7. 36C10H, m). ΛΗ - NMR (CDC1 3) δ : 1. 47 (9H, s), 1. 60 (1H, m), 2. 34 C1H, m), 2. 88 (1H, m), 3. 00 (1H, m), 3.16 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.93 C1H, m), 4.36C2H, m), 5.08 (lH, d, J = 12.2 Hz), 5. 12 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.33 (1H, m), 6.66 (1H, m), 7.18-7.36C10H, m).
(F) (2S, 4S) - 2 -アジドメチル -4-(N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ) ピロリ ジン (F) (2S, 4S) -2-Azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) pyrrolidine
(E) で得られた(2S,4S)-2-アジドメチル- 4 -(N-ベンジルォキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミノ)- N (tert-ブトキシカルボニル) ピロリジン (502mg 、 0. 961誦 ol (2S, 4S) -2-azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonylphenyl-2-alanylamino) -N (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine obtained in (E) (502 mg, 0.961)
:) を ト リ フルォロ酢酸: クロ口ホルム (1 : 1 、 V/ V 、 10ml) に溶解し、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 (クロ口ホルムで数回共沸) して表題化合物 (655rag 、 定量的) をトリフルォロ酢酸塩として得た。 :) was dissolved in trifluoroacetic acid: chloroform (1: 1, V / V, 10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure (azeotroped several times with chloroform) to give the title compound (655 rag, quantitative) as trifluoroacetate.
(G) (2S,4S)-2 アジ ドメチル- 4 (N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ) - N- (3- フエニルプロピオニル) ピロリ ジン (G) (2S, 4S) -2 Azidomethyl-4 (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (3-phenylpropionyl) pyrrolidine
(F) で得られた(2S, 4S)-2-アジドメチル- 4- (N -べンジルォキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ) ピロリ ジン トリフルォロ酢酸塩 (152mg 、 0. 283mmol ) と 3 - フヱニルプロピオン酸 (51. lmg、 0. 340mmol ) を塩化メチレン (4ml ) に溶解 し 0 °Cにて HOBt (7. 7mg 、 0. 0567mmol) 、 WSCD- HC1 (65. 2mgヽ 0. 340mmol ) 、 及 びトリェチルアミ ン (47. 4ml、 0. 340mmol ) を加えた後、 室温に昇温して一晩攪拌 した。 反応液をクロロホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム) にて 精製して表題化合物 (91. 8mg、 58% ) を得た。  (2S, 4S) -2-azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonylphenyl-2-alanylamino) pyrrolidine trifluoroacetate (152 mg, 0.283 mmol) obtained from (F) and 3-phenyl Propionic acid (51.lmg, 0.340 mmol) was dissolved in methylene chloride (4 ml), and HOBt (7.7 mg, 0.0567 mmol), WSCD-HC1 (65.2 mg ヽ 0.340 mmol) at 0 ° C, and After adding triethylamine (47.4 ml, 0.340 mmol), the mixture was heated to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form: chloroform) to obtain the title compound (91.8 mg, 58%). Was.
½- NMR(CDC13) δ: 1. 52C1H, m), 2. 28(1H, m), 2. 50(1H, t, J=7. 8Hz), 2. 85(1H, m), 2. 93 -3. 02C3H, m), 3. 12C1H, dd, J=13. 2, 5. 9Hz), 3. 22(1H, d, J=12. 7Hz), 3. 55C1H, dd, J二 10. 7, 6. 8Hz), 4. 04(1H, dd, J=12. 7, 4. 4Hz), 4. 17(1H, m), 4. 35C2H, m), 5. 04(1H, d, J二 12. 2Hz), 5. 1 K1H, d, J=12. 2Hz), 5. 4K1H, m), 6. 86C1H, m), 7. 16-7. 34C15H, m). ½- NMR (CDC1 3) δ: . 1. 52C1H, m), 2. 28 (1H, m), 2. 50 (1H, t, J = 7 8Hz), 2. 85 (1H, m), 2 93 -3. 02C3H, m), 3.12C1H, dd, J = 13.2, 5.9Hz), 3.22 (1H, d, J = 12.7Hz), 3.55C1H, dd, J2 10.7, 6.8Hz), 4.04 (1H, dd, J = 12.7, 4.4Hz), 4.17 (1H, m), 4.35C2H, m), 5.04 (1H, d, J2 12.2Hz), 5.1 K1H, d, J = 12.2Hz), 5.4K1H, m), 6.86C1H, m), 7.16-7.34C15H, m).
(H) (2S,4S)- 2-アミ ノメチル- 4 -(フヱ二ルァラニルァミノ)- N- (3 フヱニルプロピ ォニル) ピロリ ジン ― (H) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4-((phenylalanylamino) -N- (3phenylpropyl Onyl) pyrrolidine ―
(G) で得られた(2S,4S) - 2-アジドメチル- 4- (N -べンジルォキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ)- N- (3- フヱニルプロピオニル) ピロリジン (91.8mg、 0.166mmol ) をメタノール (3ml ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 (10mg) を加えて、 水素雰 囲気下 (5 気圧) 7 時間振盪した。 触媒を濾別した後、 再びメタノール (3ml ) に 溶解し、 5%パラジウム炭素 (10mg) と 1 規定塩酸水溶液 (0.365ml ) を加えて、 水 素雰囲気下 (1 気圧) で一晩攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃縮し、 凍 結乾燥して表題化合物 (68.5mg、 89¾ ) を三塩酸塩として得得た。  (2S, 4S) -2-Azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropionyl) pyrrolidine obtained in (G) (91.8 mg, 0.166 mmol) ) Was dissolved in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (10 mg) was added, and the mixture was shaken under a hydrogen atmosphere (5 atm) for 7 hours. After the catalyst was filtered off, the catalyst was dissolved again in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (10 mg) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.365 ml) were added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (1 atm). After the catalyst was separated by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and freeze-dried to obtain the title compound (68.5 mg, 89%) as a trihydrochloride.
- NMR(D20) δ: 1.50C1H, m), 2.40(1H, m), 2.64-2.71 (3H, m), 2.8K1H, dd, J=13.7, 7. 8Hz), 2.95-2.99 (3H, m), 3.03(1H, dd, J=13.7, 9.8Hz), 3.30(1H, dd, J=13.7, 5.9Hz), 3. 39C1H, dd, J = ll.2, 7.3Hz), 3.95(1H, m), 4.10-4.18(2H, m), 7.33—7.43C10H, m). - NMR (D 2 0) δ : 1.50C1H, m), 2.40 (1H, m), 2.64-2.71 (3H, m), 2.8K1H, dd, J = 13.7, 7. 8Hz), 2.95-2.99 (3H , m), 3.03 (1H, dd, J = 13.7, 9.8Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 5.9Hz), 3.39C1H, dd, J = ll.2, 7.3Hz), 3.95 ( 1H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 7.33-7.43C10H, m).
[実施例 40] (2S,4S) - 2 -ァミ ノメチル- 4- (フヱ二ルァラニルァミ ノ)- N -(3, 3- ジフヱニルプロピオニル) ピロリ ジン Example 40 (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (phenylalanylamino) -N- (3,3-diphenylpropionyl) pyrrolidine
(A) (2S,4S)- 2-アジ ドメチル 4- (N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ) - N- (3, 3- ジフヱニルプロピオニル) ピロリ ジン (A) (2S, 4S) -2-Azidomethyl 4- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (3,3-diphenylpropionyl) pyrrolidine
実施例 39(F) で得られた(2S, 4S)- 2 アジ ドメチル -4-(N -べンジルォキシカルボ二 ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) ピロリジン トリフルォロ酢酸塩 (180mg 、 0.336i iol ) と 3、3 -ジフヱニルプロピオン酸 (91. lmg、 0.403mmol ) を塩化メチレン (4ml ) に溶解し 0 °Cにて HOBt (9. lmg 、 0.0671画 1) と WSCD' HC1 (77.2mg、 0.403mmol ) と トリエチルアミ ン (56ml、 0.403mmol ) を加えた後、 室温に昇温してー晚攪 拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム) に て精製して表題化合物 (118mg 、 56% ) を得た。  (2S, 4S) -2 azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) pyrrolidine trifluoroacetate (180 mg, 0.336i iol) obtained in Example 39 (F) and 3, 3-Diphenylpropionic acid (91.lmg, 0.403mmol) is dissolved in methylene chloride (4ml) and HOBt (9.1g, 0.0671 fraction 1) and WSCD'HC1 (77.2mg, 0.403mmol) are dissolved at 0 ° C. And triethylamine (56 ml, 0.403 mmol) were added, and the temperature was raised to room temperature, followed by stirring under reduced pressure. The reaction solution was diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain the title compound (118 mg, 56%). Was.
1H-NMR(CDC13) 6: 1.46C1H, m), 2.20(1H, m), 2.83—3.19(m, 6H), 3.50C1H, dd, J=10.3, 6.8Hz), 3.86(1H, dd, J=12.2, 6.8Hz), 4.06(1H, m), 4.27C1H, m), 4.35C1H, m), 4.62(1H, m), 5. 04(1H, d, J=12. 2Hz), 5. 10 (1H, d, J = 12. 2Hz), 5. 40 (1H, m), 6. 8K1H, m), 7. 16-7. 33(m, 20H). 1 H-NMR (CDC1 3) 6: 1.46C1H, m), 2.20 (1H, m), 2.83-3.19 (m, 6H), 3.50C1H, dd, J = 10.3, 6.8Hz), 3.86 (1H, dd , J = 12.2, 6.8Hz), 4.06 (1H, m), 4.27C1H, m), 4.35C1H, m), 4.62 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 12.2Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.2Hz), 5.40 (1H, m), 6.8K1H, m), 7 . 16-7. 33 (m, 20H).
(B) (2S, 4S) - 2-アミノメチル- 4- (フヱ二ルァラニルァミ ノ)- N- (3, 3- ジフヱニルプ 口ピオニル) ピロリ ジン (B) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (phenylalanylamino) -N- (3,3-diphenylpyropenyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S,4S)-2-アジドメチル- 4 -(N-ベンジルォキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ)- N- (3, 3- ジフエニルプロピオニル) ピロ リ ジン (118mg 、 0. 187mmol ) をメタノール (3ml ) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 (10mg) を加えて、 水素雰囲気下 (1 気圧) で一晩攪拌した。 さらに水素雰囲気下 (5 気圧) 6 時間振 戀した。 触媒を濾別した後、 再びメタノール (3ml ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 (lOmg) と 1規定塩酸水溶液 (0. 411ml ) を加えて、 水素雰囲気下 (1 気圧) で一 晚攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃縮し、 凍結乾燥して表題化合物 (76. 2mg、 75% ) を二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2-azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (3,3-diphenylpropionyl) pyrrolidine obtained in (A) (118 mg, 0 187 mmol) was dissolved in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (1 atm). In addition, they enjoyed a hydrogen atmosphere (5 atm) for 6 hours. After the catalyst was filtered off, the catalyst was dissolved again in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (lOmg) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.411 ml) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for one hour. After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (76.2 mg, 75%) as the dihydrochloride.
½ - NMR(D20) δ: 1. 46C1H, m), 2. 4K1H, m), 2. 60-2. 76C2H, m), 2. 90(1H, d, J = 13. 2Hz), 3. 05C1H, m), 3. 14(2H, m), 3. 33(1H, dd, J=13. 7, 5. 9Hz), 3. 52(1H, m), 3. 99 C1H, m), 4. 07 - 4. 17(2H, m), 4. 50 C1H, m), 7. 39-7. 44C15H, m). ½-NMR (D 2 0) δ: 1.46C1H, m), 2.4K1H, m), 2.60-2.76C2H, m), 2.90 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.05C1H, m), 3.14 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J = 13.7, 5.9Hz), 3.52 (1H, m), 3.99 C1H, m ), 4.07-4.17 (2H, m), 4.50 C1H, m), 7.39-7.44C15H, m).
[実施例 41] (2S, 4S) - 2 -アミ ノメチル- 4 -(フヱ二ルァラニルァミ ノ)- N-(2- ナフ トィル) ピ口リ ジン Example 41 (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4-((phenylalanylamino) -N- (2-naphthyl)
(A) (2S. 4S)- 2-アジ ドメチル- 4-(N -べンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァ ミ ノ)- N -(2- ナフ トイル) ピ口リ ジン (A) (2S.4S)-2-Azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonyldiphenylalanylamino) -N- (2-naphthyl)
実施例 39(F) で得られた(2S, 4S)- 2-アジドメチル 4- (N-ベンジルォキシカルボ二 ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) ピロリジン トリフルォロ酢酸塩 (173mg、 0. 322MIO1 ) と 2-ナフ トェ酸 (66. 6mg、 0. 387醒 ol ) を塩化メチレン (4ml ) に溶解し 0 。C にて HOBt (8. 7mg、 0. 0645mmol) と WSCD' HC1 (74. 2mg、 0. 387mmol ) と ト リェチ ルアミン (54ml、 0. 387mmol ) を加えた後、 室温に昇温してー晚攪拌した。 反応液 をクロロホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム) にて精製して表題 化合物 (108mg 、 58% ) を得た。 (2S, 4S) -2-Azidomethyl 4- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) pyrrolidine trifluoroacetate (173 mg, 0.322 MIO1) obtained in Example 39 (F) and 2-naphthene The acid (66.6 mg, 0.387 ol) was dissolved in methylene chloride (4 ml) to give 0. At C, HOBt (8.7 mg, 0.0645 mmol), WSCD'HC1 (74.2 mg, 0.387 mmol) and triethylamine (54 ml, 0.387 mmol) were added, and the temperature was raised to room temperature. Stirred. Dilute the reaction mixture with chloroform and wash with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. Was. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to give the title compound (108 mg, 58%). Obtained.
½一 NMR(CDC13) δ: 1. 66(1H, m), 2. 28C1H, m), 2. 86—2. 94C2H, m), 3. 04(1H, ra), 3. 24C1H, m), 3. 64(1H, m), 4. 10 C1H, m), 4. 25(1H, m), 4. 35(1H, m), 4. 45C1H, m), 5. 04C1H, d, J=12. 2Hz), 5. 09 (1H, d, J=12. 2Hz), 6. 45C1H, brs), 5. 49 (1H, m), 7. 07-7. 32C10H, m), 7. 53-7. 58(3H, m), 7. 88-7. 95(4H, m). ½ one NMR (CDC1 3) δ:. 1. 66 (1H, m), 2. 28C1H, m), 2. 86-2 94C2H, m), 3. 04 (1H, ra), 3. 24C1H, m ), 3.64 (1H, m), 4.10 C1H, m), 4.25 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.45C1H, m), 5.04C1H, d, J = 12.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.45C1H, brs), 5.49 (1H, m), 7.07-7.32C10H, m), 7 53-7. 58 (3H, m), 7.88-7.95 (4H, m).
(B) (2S, 4S) - 2 -ァミ ノメチル- 4 -(フヱ二ルァラニルァミ ノ) -N- (2- ナフ トイル) ピ口リ ジン (B) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4--(phenylalanylamino) -N- (2-naphthyl)
(A) で得られた(2S,4S)-2-アジ ドメチル -4-(N -べンジルォキシカルボニルフエ二 ルァラニルァミ ノ) - N -(2- ナフ トイル) ピロリジン (108mg 、 0. 187誦 ol ) をメタ ノール (3ml ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 (10mg) を加えて、 水素雰囲気下 (5 気圧) 7 時間振盪した。 触媒を濾別した後、 再びメタノール (3ml ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 (10mg) と 1 規定塩酸水溶液 (0. 412ml ) を加えて、 水素雰囲気 下 (1 気圧) で一晩攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃縮し、 凍結乾燥し て表題化合物 (63. 5mg、 69% ) を二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2-azidomethyl-4- (N-benzyloxycarbonylphenyl-2-alanylamino) -N- (2-naphthoyl) pyrrolidine obtained in (A) (108 mg, 0.187 recitation) ol) was dissolved in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (10 mg) was added, and the mixture was shaken under a hydrogen atmosphere (5 atm) for 7 hours. After the catalyst was filtered off, the catalyst was dissolved again in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (10 mg) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.412 ml) were added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (1 atm). After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure, and lyophilized to give the title compound (63.5 mg, 69%) as the dihydrochloride.
丄 H- NMR(D20) δ: 1. 62C1H, q, J=12. 7Hz), 2. 58(1H, m), 2. 73C1H, t, J=10. 3Hz), 2. 83C1H, t, J = 12. 2Hz), 3. 24-3. 32(4H, m), 4. 07(1H, dd, J=10. 3, 5. 9Hz), 4. 17(1H, m), 4. 55(1H, m), 7. 00-7. 06C5H, m), 7. 60 C1H, d, J=8. 3Hz), 7. 76-7. 77(2H, m), 8. 07-8. 17(4H, m). 丄 H-NMR (D 2 0) δ: 1.62C1H, q, J = 12.7Hz), 2.58 (1H, m), 2.73C1H, t, J = 10.3Hz), 2.83C1H, t, J = 12.2Hz), 3. 24-3.3. 32 (4H, m), 4.07 (1H, dd, J = 10.3, 5.9Hz), 4.17 (1H, m), 4.55 (1H, m), 7000-7.06C5H, m), 7.60 C1H, d, J = 8.3Hz), 7.76-7.77 (2H, m), 8.07 -8. 17 (4H, m).
[実施例 42] (2S, 4S) - 2 -ァミ ノメチル- 4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ) - N- (2 - ハイ ドロキシ- 3 フヱニルプロピル) ピロリ ジン (異性体 A 及び B ) [Example 42] (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylalanylamino) -N- (2-hydroxy-3-phenylpropyl) pyrrolidine (isomers A and B) )
(A) N-ベンジルォキシカルボニル -trans- 4 ハイ ドロキシプロリ ン メチルエステ ル (A) N-benzyloxycarbonyl -trans-4 hydroxyproline methyl ester
4 -ハイ ドロキシプロリ ン メチルエステル塩酸塩 (8. 00g 、 44. Ommol) を塩化メ チレン (160ml ) に溶解し、 ト リェチルァミ ン (18. 4ml、 132画 ol ) と塩化べンジ ルォキシカルボニル (9. 43ml、 66. lmmol) を 0 °Cにて加えて室温で 3 時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して表題化 合物 (12. 3g 、 定量的) を得た。 4-Hydroxyproline methyl ester hydrochloride (8.00 g, 44.Ommol) was dissolved in methylene chloride (160 ml), and triethylamine (18.4 ml, 132 fractions ol) and benzene chloride were dissolved. Roxycarbonyl (9.43 ml, 66. lmmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (12.3 g, quantitative).
(B) N-ベンジルォキシカルボ二ル trans- 4- (メタンスルホニルォキシ) プロリ ン メチルエステル (B) N-benzyloxycarbonyl trans-4- (methanesulfonyloxy) proline methyl ester
(A) で得られた N-ベンジルォキシカルボニル trans- 4- ハイ ドロキシプロリ ン メチルエステル (12. 3g 、 41. lmmol) を塩化メチレン (240ml ) に溶解し、 トリヱ チルアミ ン (17. 2ml、 123醒 ol ) と塩化メタンスルホニル (9. 54ml、 123mmol ) を 0 °Cにて加えて室温で 2 時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈しクニン酸水 溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して表題化合物 (14. 7g 、 定量的) を 得た。  The N-benzyloxycarbonyl trans-4-hydroxyproline methyl ester (12.3 g, 41.lmmol) obtained in (A) was dissolved in methylene chloride (240 ml), and trimethylamine (17.2 ml, 123 Ol) and methanesulfonyl chloride (9.54 ml, 123 mmol) were added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with black hole form and washed with an aqueous solution of quinic acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (14.7 g, quantitative).
(C) N-ベンジルォキシカルボニル- cis- 4- アジ ドプロリ ン メチルエステル (C) N-benzyloxycarbonyl-cis-4-azidoproline methyl ester
(B) で得られた N-ベンジルォキシカルボニル -trans - 4 -(メタンスルホニルォキシ) プロリ ン メチルエステル (14. 7g、 41. lmmol) を DMF —水 (10 : 1、 v/v 、 110ml N-benzyloxycarbonyl-trans-4- (methanesulfonyloxy) proline methyl ester (14.7 g, 41.lmmol) obtained in (B) was converted to DMF-water (10: 1, v / v, 110ml
) に溶解し、 アジ化ナ ト リウム (16. 3g 、 250mmol ) を加えて 70°Cにて一晩攪拌 した。 反応液を放冷後、 減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し水洗した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮してして得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル一 トルエン、 1 : 6 、 v/v ) にて精製 して表題化合物 (12. 4g 、 99% ) を得た。 ), Sodium azide (16.3 g, 250 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C overnight. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 6, v / v). This gave the title compound (12.4 g, 99%).
1H-NMR(CDC13) δ : 2. 26(1H, m), 2. 48(1H, m), 3. 59(1H, m), 3. 66(1. 5H, s), 3. 80(1. 5H, s), 3. 81 (1H, m), 4. 2K1H, m), 4. 49 C1H, m), 5. 08-5. 24(2H, m), 7. 31—7. 39 C5H, m). 1 H-NMR (CDC1 3) δ: 2. 26 (1H, m), 2. 48 (1H, m), 3. 59 (1H, m), 3. 66 (. 1 5H, s), 3. 80 (1.5H, s), 3.81 (1H, m), 4.2K1H, m), 4.49 C1H, m), 5. 08-5. 24 (2H, m), 7.31 7.39 C5H, m).
(D) N-ベンジルォキシカルボ二ル- cis - 4- ァミ ノプロリ ン メチルエステル (D) N-benzyloxycarbonyl-cis-4-aminoproline methyl ester
(C) で得られた N-ベンジルォキシカルボ二ル- cis - 4- アジドプロリ ン メチルェ ステル (3. 00g 、 9. 86mraol) を THF —水 (5 : 1 、 v v 、 60ml) に溶解してト リフエ ニルホスフィ ン (3. 88g 、 14. 8mmol) を加えて、 ー晚攪拌した。 反応液を減圧濃縮 して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノ一ルーク口 口ホルム、 1 : 100 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (1. 95g 、 71% ) を得た。 N-benzyloxycarbonyl-cis-4-azidoproline methyle obtained in (C) Stele (3.00 g, 9.86 mraol) was dissolved in THF-water (5: 1, vv, 60 ml), and triphenylphosphine (3.88 g, 14.8 mmol) was added thereto, followed by stirring with stirring. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel gel column chromatography (methanol-lluc mouth-mouth form, 1: 100, v / v) to give the title compound (1.95 g, 71% ).
(E) N-ベンジルォキシカルボニル -cis- 4- (N- tert- ブトキシカルボニルホモフエ二 ルァラニルァミ ノ) プロリ ン メチルエステル (E) N-benzyloxycarbonyl-cis-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophyranalanilamino) proline methyl ester
(D) で得られた N-ベンジルォキシカルボ二ル- cis-4- ァミ ノプロリ ン メチルェ ステル (1. 95g 、 7. Olmmol) と N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニン N-benzyloxycarbonyl-cis-4-aminoproline methylester (1.95 g, 7. Olmmol) obtained in (D) and N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalanine
(2. 05g、 7. 36mmol) を塩化メチレン (80ml) に溶解し 0 °Cにて HOBt (284mg、 2. lOmmol ) と WSCD' HC1 (1. 41g、 7. 36誦 ol) を加えた後、 室温に昇温してー晚攪 拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮し て得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ 一 (酢酸ェチルー トルェ ン、 1 : 4 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (2. 40g 、 63% ) を得た。 (2.05 g, 7.36 mmol) was dissolved in methylene chloride (80 ml), and HOBt (284 mg, 2.10 mmol) and WSCD'HC1 (1.41 g, 7.36 refer ol) were added at 0 ° C. Then, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred. The reaction solution was diluted with a black hole form and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 4, v / v). The title compound (2.40 g, 63%) was obtained.
½- NMR(CDC1。) δ: 1. 43(9H, s), 1. 84-1. 99 (2H, m), 2. 12(1H, m), 2. 47(1H, m), 2. 66(2H, m), 3. 54 C1H, m), 3. 60 (1. 5H, s), 3. 71 (1H, m), 3. 78 (1. 5H, s), 4. 05 (1H, m), 4. 38 (1H, m), 4. 62(1H, m), 5. 04(1H, d, J=12. 2Hz), 5. 08(1H, brs), 5. 19 (1H, d, J=12. 2Hz), 7. 16-7. 33 (10H, m) . ½-NMR (CDC1.) Δ: 1.43 (9H, s), 1.84-1.99 (2H, m), 2.12 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2 . 66 (2H, m), 3.54 C1H, m), 3.60 (1.5H, s), 3.71 (1H, m), 3.78 (1.5H, s), 4.05 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.08 (1H, brs), 5. 19 (1H, d, J = 12.2Hz), 7.16-7.33 (10H, m).
(F) (2S, 4S)-2-ハイ ドロキシメチル- 4 -(N- tert ブトキシカルボニルホモフヱニル ァラニルァミ ノ)-N-ベンジルォキシカルボニルピロリ ジン (F) (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomoxyphenylalanylamino) -N-benzyloxycarbonylpyrrolidine
(E) で得られた N-ベンジルォキシカルボニル- cis-4-(N- tert- ブトキシカルボ二 ルホモフヱニルァラニルァミ ノ) プロリ ン メチルエステル (2. 40g、 4. 45MIO1) を THF (40ml) に溶解し水素化ほう素ナト リウム (421mg、 11. lmmol) を加え、 カロ 熱還流しながらメタノール (8ml ) を 1 時間かけてゆつく りと滴下した。 反応液を 放冷し、 水を加え、 クロ口ホルムで 2 回抽出操作を行い、 有機層を合わせて無水硫 酸ナ卜リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して表題化合物 (2. 28g 、 定量的) を 得た。 The N-benzyloxycarbonyl-cis-4- (N-tert-butoxycarbonyl homophenylanilanylamino) proline methyl ester (2.40 g, 4.45 MIO1) obtained in (E) was used. After dissolving in THF (40 ml), sodium borohydride (421 mg, 11. lmmol) was added, and methanol (8 ml) was slowly added dropwise over 1 hour while heating under reflux with heat. The reaction solution was allowed to cool, water was added, extraction was performed twice using a chloroform form, the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.28 g). , Quantitative) Obtained.
(G) (2S, 4S)-2-メタンスルホニルォキシメチル -4- (N-tert- ブトキシカルボニルホ モフェニルァラニルァミ ノ)- N-ベンジルォキシカルボニルピロリ ジン (G) (2S, 4S) -2-Methanesulfonyloxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylphomophenylalanylamino) -N-benzyloxycarbonylpyrrolidine
(F) で得られた(2S,4S)-2-ハイ ドロキンメチル 4- (N-tert- ブトキシカルボニル ホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N-ベンジルォキシカルボニルピロリ ジン (2. 28g、 4. 46mmol) を塩化メチレン (40ml) に溶解し、 トリェチルァミ ン (1. 86ml、 13. 4mmol) と塩化メタンスルホニル (1. 03ml、 13. 4翻 ol) を 0 °Cにて加えて室温で 2 時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈しクェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た後、 溶媒を減圧濃縮して表題化合物 (2. 63g 、 定量的) を得た。  (F), (2S, 4S) -2-Hydroquininemethyl 4- (N-tert-butoxycarbonyl homophenylanilanylamino) -N-benzyloxycarbonylpyrrolidine (2.28 g, 4.46 mmol) was dissolved in methylene chloride (40 ml), and triethylamine (1.86 ml, 13.4 mmol) and methanesulfonyl chloride (1.03 ml, 13.4 mmol) were added at 0 ° C and the mixture was added at room temperature. Stir for 2 hours. The reaction solution was diluted with a black hole form and washed with an aqueous solution of citric acid, an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate, and a saturated saline solution. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.63 g, quantitative).
(H) (2S,4S)- 2-アジドメチル- 4- (N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二 ルァミ ノ) - N -べンジルォキシカルボニルピロリ ジン (H) (2S, 4S) -2-Azidomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanylamino) -N-benzyloxycarbonylpyrrolidine
(G) で得られた(2S,4S)-2 -メ夕ンスルホニルォキシメチル -4 -(N - tert- ブトキシ カルボニルホモフヱ二ルァラニルァミノ) -N-ベンジルォキシカルボニルピロリジン (2S, 4S) -2-Mesulfonyloxymethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophodilanaranylamino) -N-benzyloxycarbonylpyrrolidine obtained in (G)
(2. 63g、 4. 46誦01) を DMF —水 (10 : 1、 v/v 、 55ml) に溶解し、 アジ化ナ卜リゥ ム (1. 45g、 22. 3mmol) を加えて 70°Cにて一晩攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を 減圧濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 (アセ トン 一 トルエン、 1 : 5 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (1. 99g 、 83% ) を得た。 ½ - NMR(CDC13) 5 : 1. 44 (9H, s), 1. 72 (lH, m), 1. 9K1H, m), 2. 15 C1H, m) , 2. 24 (lH, m), 2. 68 (2H, t, J=7. 8Hz), 3. 26(1H, m), 3. 37(1H, m), 3. 8K1H, brm), 4. 05 (3H, brm), 4. 47(1H, m), 4. 97 C1H, brs), 5. 09 C1H, d, J=12. 7Hz), 5. 15 C1H, d, J=12. 7Hz), 7. 16-7. 34C10H, m). Dissolve 2.63g, 4.46 recitation 01 in DMF-water (10: 1, v / v, 55ml), add sodium azide (1.45g, 22.3mmol) and add 70 ° The mixture was stirred at C overnight. After allowing the reaction solution to cool, the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (acetone-toluene, 1: 5, v / v) to give the title compound (1. 99g, 83%). ½ - NMR (CDC1 3) 5 : 1. 44 (9H, s), 1. 72 (lH, m), 1. 9K1H, m), 2. 15 C1H, m), 2. 24 (lH, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.26 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.8K1H, brm), 4.05 (3H, brm), 4.47 (1H, m), 4.97 C1H, brs), 5.09 C1H, d, J = 12.7 Hz), 5.15 C1H, d, J = 12.7 Hz), 7.16-7 .34C10H, m).
(I ) (2S,4S)-2 -(N-tert ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4- (N tert- ブトキシ カルボニルホモフヱニルァラニルァミノ)- N-ベンジルォキシカルボニルピロリジン(I) (2S, 4S) -2--(N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N-benzyloxycarbonylpyrrolidine
(H) で得られた(2S, 4S)-2-アジドメチル- 4- (N-tert- ブトキシホモカルボニルフ ェニルァラニルァ ミ /) - N- ベンジルォキシ力ルポニルピロ リ ジン (1. 99g 、 3. 71mmol) を THF —水 (5 : 1 、 v/v 、 48ml) に溶解してト リフ.ヱニルホスフィ ン (1. 46g 、 5. 56mmol) を加えて、 一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残留物 を塩化メチレン (25ml) に溶解し、 ト リェチルァミ ン (1. 15ml、 11. Immol) とジ- tert -プチルジカルボナ一ト (2. 43g、 11. Immol) の塩化メチレン溶液 (20ml) を 0 °Cにて加えて室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ一 (ァセ トン— トルエン、 1 : 8 、 v ' v ) にて精製して 表題化合物 (1. 46g 、 65% ) を得た。 (H), (2S, 4S) -2-azidomethyl-4- (N-tert-butoxyhomocarbonylphenylanilanyami /)-N-benzyloxyl-ponylpyrrolidine (1.99 g, 3. 71 mmol) was dissolved in THF-water (5: 1, v / v, 48 ml), and trif-dinylphosphine (1.46 g, 5.56 mmol) was added thereto, followed by stirring overnight. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in methylene chloride (25 ml), and triethylamine (1.15 ml, 11.Immol) and di-tert-butyldicarbonate (2.43 g, 11.Immol) were dissolved. ) Was added at 0 ° C, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (acetone-toluene, 1: 8, v′v) to obtain the title compound (1.46 g, 65%). Was.
½ - NMR(CDC13) δ: 1. 43 C9H, s), 1. 45 (9H, s), 1. 84C1H, m), 1. 92 C1H, m), 2. 17 (2H, m), 2. 68(2H, m), 3. 26(1H, m), 3. 45 (2H, m), 3. 73 C1H, m), 3. 99(1H, m), 4. 25 (1H, m), 4. 33(1H, m), 5. 06 (1H, d, J=12. 2Hz), 5. 13 C1H, brm) , 5. 14 C1H, d, J=12. 2Hz) , 7. 16-7. 33 C10H, m). ½ - NMR (CDC1 3) δ : 1. 43 C9H, s), 1. 45 (9H, s), 1. 84C1H, m), 1. 92 C1H, m), 2. 17 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.73 C1H, m), 3.99 (1H, m), 4.25 (1H, m) m), 4.33 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12.2Hz), 5.13 C1H, brm), 5.14 C1H, d, J = 12.2Hz), 7, 16-7.33 C10H, m).
(J) (2S, 4S) - 2- (N- tert ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル - 4- (N-tert- ブトキシ カルボニルホモフヱ二ルァラニルァミ ノ) ピロリ ジン (J) (2S, 4S)-2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophydinaralanylamino) pyrrolidine
( I ) で得られた(2S,4S) - 2 -(N - tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4- (N- tert- ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ)- N-ベンジルォキシカルボ ニルピロリジン (1. 40g、 2. 29画 ol) をメタノール (30ml) に溶解し、 5%パラジゥ ム炭素 (300mg ) を加えて、 水素雰囲気下 (1 気圧) でー晚攪拌した後、 さらに水 素雰囲気下 (5 気圧) で 8 時間振盪した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃縮して 表題化合物 (1. 09g 、 定量的) を得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanylamino) -N-benzyloxycarbo obtained in (I) Nylpyrrolidine (1.40 g, 2.29 ol) was dissolved in methanol (30 ml), 5% palladium carbon (300 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm), and further stirred with water. The mixture was shaken for 8 hours under a basic atmosphere (5 atm). After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.09 g, quantitative).
(K) (2S, 4S)- 2-(N - tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4 -(N tert- ブトキシ カルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N- (2- ハイ ドロキシ- 3- フヱニルプロピ ル) ピロリ ジン (K) (2S, 4S)-2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4-(Ntert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (2-hydroxy -3-phenylpropyl) pyrrolidine
(J) で得られた(2S,4S) - 2- (N- tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル- 4 (N tert ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ) ピロリ ジン (250mg、 0. 525誦 ol ) をイソプロピルアルコールに溶解し、 (2、3-エポキシプロピル) ベンゼ ン (276ml 、 2. lOmmol) を加えて一晩加熱還流した。 反応溶媒を減圧濃縮して得ら れた残留物をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 (メタノール一クロロホルム、 1:200 、 v'v ) にて分離精製して水酸基の立体配置に基づいた表題化合物の異性体 A 及び B を、 それぞれ 155mg (48% ) 、 126mg (39% ) を得た。 (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4 (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanylamino) pyrrolidine (250 mg, 0.525 rec. Ol) obtained in (J) ) Was dissolved in isopropyl alcohol, (2,3-epoxypropyl) benzene (276 ml, 2.10 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux overnight. The residue obtained by concentrating the reaction solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (methanol-chloroform, 1: 200, v'v) to give 155 mg (48%) and 126 mg (39%) of isomers A and B of the title compound based on the configuration of the hydroxyl group, respectively.
•異性体 A : ½- NMR(CDC13) δ: 1.42 (9Η, s), 1.43 (9H, s), 1.88 (2H, m), 2.26C1H, m), 2.49(1H, m), 2.66-2.80 (6H, m), 2.98C1H, m), 3.18(1H, brs), 3.90(1H( m), 4.04(1H, m), 4.33(1H, m), 5.14C1H, brs), 6.78(1H, brs), 7.15 7.29C10H, m). • isomer A: ½- NMR (CDC1 3) δ: 1.42 (9Η, s), 1.43 (9H, s), 1.88 (2H, m), 2.26C1H, m), 2.49 (1H, m), 2.66- 2.80 (6H, m), 2.98C1H, m), 3.18 (1H, brs), 3.90 (1H ( m), 4.04 (1H, m), 4.33 (1H, m), 5.14C1H, brs), 6.78 (1H , brs), 7.15 7.29C10H, m).
.異性体 B : ½- NMR(CDCIQ) δ: 1.42(9H, s), 1.44(9H, s), 1.88(1H, m), 2.13(1H, ra), .Isomer B: ½-NMR (CDCIQ) δ: 1.42 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.88 (1H, m), 2.13 (1H, ra),
2.22-2.40 (2H, m), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 2.63-2.83 (4H, m), 2.97C1H, m), 3.13(1H, m),2.22-2.40 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.63-2.83 (4H, m), 2.97C1H, m), 3.13 (1H, m),
3.27C1H, ra), 3.84(1H, m), 3.98(1H, m), 4.3K1H, m), 5.05C1H, brs), 5.56(1H, brs), 6. 60C1H, brs), 7.16 7.28C10H, m). 3.27C1H, ra), 3.84 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.3K1H, m), 5.05C1H, brs), 5.56 (1H, brs), 6.60C1H, brs), 7.16 7.28C10H, m).
(L) (2S,4S)- 2-アミ ノメチル- 4 -(ホモフヱニルァラニルァミ ノ) N -(2- ハイ ドロキ シ- 3- フヱニルプロピル) ピロ リ ジン (異性体 A ) (L) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4-(-homophenylanilanylamino) N- (2-hydroxy-3-phenylpropyl) pyrrolidine (isomer A)
(K) で得られた(2S,4S)-2_(N-tert-ブトキシカルボニルァミノ) メチル -4-(N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N- (2- ハイ ドロキシ- 3 - フヱニルプロピル) ピロリジン (異性体 A 、 155mg 、 0.254mmol ) を 4.2 規定塩 酸メタノール溶液 (4ml ) に溶解させ 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノ一 ルで数回共沸して乾燥し、 残留物をジェチルェ—テルを用いて固化させ表題化合 物 (83.2mg、 62¾ ) を三塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2_ (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (2 -Hydroxy-3-phenylpropyl) pyrrolidine (isomer A, 155 mg, 0.254 mmol) was dissolved in a 4.2N methanolic hydrochloric acid solution (4 ml) and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotropically dried with methanol several times, and dried. The residue was solidified using getyl ether to obtain the title compound (83.2 mg, 62 mg) as a trihydrochloride.
½-NMR(D20) δ: 1.95C1H, m), 2.26(2H, m), 2.78C2H, t, J=7.8Hz), 2.83 2· 98(3H, m),½-NMR (D 2 0) δ: 1.95C1H, m), 2.26 (2H, m), 2.78C2H, t, J = 7.8Hz), 2.83 2 · 98 (3H, m),
3.33(1H, m), 3.44(1H, dd, J=13.2, 9.3Hz), 3.57-3.69 (4H, m), 4.07C2H, m), 4.33(1H, m),3.33 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.2, 9.3Hz), 3.57-3.69 (4H, m), 4.07C2H, m), 4.33 (1H, m),
4.48(1H, m), 7.28-7.46(10H, m). 4.48 (1H, m), 7.28-7.46 (10H, m).
(M) (2S, 4S)- 2-アミ ノメチル- 4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N -(2_ ハイ ドロキ シ- 3- フヱニルプロピル) ピロリ ジン (異性体 B ) (M) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) -N- (2_hydroxy-3-phenylpropyl) pyrrolidine (isomer B)
(K) で得られた(2S,4S)- 2 -(N- tert-ブトキシカルボニルァミノ) メチル 4- (N tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (2- ハイ ドロキシ- 3 - フヱニルプロピル) ピロリジン (異性体 B 、 126mg 、 0.206腿 ol ) を 4.2 規定塩 酸メタノール溶液 (3ml ) に溶解させ 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノー ルで数回共沸して乾燥し、 残留物をジェチルェ—テルを用いて固化させ表題化合 物 (72. 5mg、 68% ) を三塩酸塩として得た。 (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl 4- (Ntert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (2- Hydroxy-3-phenylpropyl) pyrrolidine (isomer B, 126 mg, 0.206 mol) was dissolved in a 4.2N methanolic hydrochloric acid solution (3 ml) and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure The residue was solidified with getyl ether to give the title compound (72.5 mg, 68%) as the trihydrochloride.
xH-NMR(D20) δ: 1. 95C1H, m), 2. 28(2H, m), 2. 76(2H, t, J=7. 3Hz), 2. 82-2. 95(3H, m), 3. 31-3. 52C5H, m), 3. 68(1H, m), 3. 88C1H, ra), 4. 05C1H, m), 4. 20(1H, m), 4. 48 C1H, m), 7. 29-7. 43 (10H, m). xH-NMR (D 2 0) δ:.. 1. 95C1H, m), 2. 28 (2H, m), 2. 76 (2H, t, J = 7 3Hz), 2. 82-2 95 (3H , m), 3.31-3. 52C5H, m), 3.68 (1H, m), 3.88C1H, ra), 4.05C1H, m), 4.20 (1H, m), 4.48 C1H, m), 7.29-7.43 (10H, m).
[実施例 43] (2S, 4S)- 2 -ァミ ノメチル- 4- (ホモフヱ二ルァラニルァミ ノ)- N-( フエニルプロピルアミ ノカルボニル) ピロリ ジン Example 43 (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylalanylamino) -N- (phenylpropylaminocarbonyl) pyrrolidine
(A) (2S, 4S)- 2 -(N - tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル- 4- (N- tert- ブトキシ カルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) - N- ( フヱニルプロピルァミ ノカルボニル) ピ口リジン (A) (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (phenyl Propylaminocarbonyl
実施例 42(J) で得られた(2S,4S) - 2 -(N - tert-ブトキシカルボニルァミノ) メチル -4-(N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミノ) ピロリジン (120mg 、 0. 252mmol ) を塩化メチレン (3ml ) に溶解し、 4-フヱニル酪酸 (82. 8mg、 0. 504ramol ) 、 ジフヱニルホスホリルアジド (163ml 、 0. 758mmol ) 、 及びトリェチ ルァミ ン (211ml 、 1. 51mmol) から調製したイソシアニ ドの トルエン溶液 (10ml (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) pyrrolidine obtained in Example 42 (J) 120 mg, 0.252 mmol) was dissolved in methylene chloride (3 ml), and 4-phenylbutyric acid (82.8 mg, 0.504 ramol), diphenylphosphoryl azide (163 ml, 0.758 mmol), and triethylamine (211 ml, 1.51 mmol) of isocyanide in toluene (10 ml
) に 0 °Cにて加えて室温で 3 時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (メタノ一ルー クロ口ホルム、 1 : 100 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (128mg 、 80% ) を得た。 ½ - NMR(CDC13) δ: 1. 43C9H, s), 1. 45(9H, s), 1. 82-1. 96(4H, m), 2. 04-2. 16(2H, m), 2. 63 2. 71 (4H, m), 3. 13 C1H, ra), 3. 25 (3H, m), 3. 44(2H, m), 4. 05C1H, brs), 4. 24-4. 3K2H, m), 4. 50 C1H, brs), 5. 43(1H, brs), 5. 70(1H, brs), 7. 15-7. 28C10H, m), 8. 35C1H, brs). ) At 0 ° C and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with black-mouthed form and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (methanoic chloroform, 1: 100, v / v) to give the title compound. (128 mg, 80%). .. ½ - NMR (CDC1 3 ) δ: 1. 43C9H, s), 1. 45 (9H, s), 1. 82-1 96 (4H, m), 2. 04-2 16 (2H, m) , 2.63 2.71 (4H, m), 3.13 C1H, ra), 3.25 (3H, m), 3.44 (2H, m), 4.05C1H, brs), 4. 24- 4.3K2H, m), 4.50 C1H, brs), 5.43 (1H, brs), 5.70 (1H, brs), 7.15-7.28C10H, m), 8.35C1H, brs) .
(B) (2S, 4S)- 2 -アミ ノメチル- 4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N-( フヱニルプロ ピルアミ ノカルボニル) ピロリ ジン (B) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylalanylamino) -N- (phenylpropylaminocarbonyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S,4S)- 2- (N- tert-ブトキシカルボニルァミノ) メチル -4 -(N- tert- ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ) -N- ( フヱニルプロピルァ ミノカルボニル) ピロリジン (128mg 、 0.201mmol ) を 4· 2 規定塩酸メタノ一ル溶 液 (3ml ) に溶解させ 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸 して乾燥し、 残留物をジェチルエーテルを用いて固化させ表題化合物 (83.3mg、 82 % ) を二塩酸塩として得た。 (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N- tert-Butoxycarbonyl homophenylalanylamino) -N- (phenylpropylaminocarbonyl) pyrrolidine (128 mg, 0.201 mmol) was dissolved in 4.2N methanolic hydrochloric acid solution (3 ml) and stirred for 2 hours. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dried by azeotropic distillation with methanol several times, and the residue was solidified using getyl ether to obtain the title compound (83.3 mg, 82%) as a dihydrochloride.
丄 H- NMR(D20) δ: 1.72(1H, m), 1.89(2H, m), 2.27(2H, m), 2.48(1H, m), 2.69-2.76(4H, m), 2.99-3.33(6H, m), 4.02(1H, m), 4.03-4.12(2H, m), 7.26-7· 42C10H, m). 丄 H-NMR (D 20 ) δ: 1.72 (1H, m), 1.89 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.69-2.76 (4H, m), 2.99- 3.33 (6H, m), 4.02 (1H, m), 4.03-4.12 (2H, m), 7.26-742C10H, m).
[実施例 44] (2S, 4S)- 2 -ァミ ノメチル- 4 (ホモフヱ二ルァラニルァ ミ ノ ) N-( ベンゾフラン- 2- カルボニル) ピロリ ジン [Example 44] (2S, 4S) -2-aminomethyl-4 (homophenylalanylamino) N- (benzofuran-2-carbonyl) pyrrolidine
(A) (2S, 4S) - 2 -(N- tert -ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル- 4 -(N- tert- ブトキシ カルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N-( ベンゾフラン- 2 カルボニル) ピロ リジン (A) (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (benzofuran-2 Carbonyl) pyrrolidine
実施例 42(J) で得られた(2S, 4S)-2-(N - tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4- (N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) ピロリジン (102mg (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) obtained in Example 42 (J) Pyrrolidine (102mg
、 0.214mmol ) とべンゾフラン - 2- カルボン酸 (52.0mg、 0.321mmol ) を塩化メ チレン (3ml ) に溶解し 0 °Cにて HOBt (8.7mg 、 0.0642難 ol) と WSCD' HC1 (61. 5mg、 0.321mmol ) と 卜リエチルアミ ン (44.7ml、 0.321誦 ol ) を加えた後、 室温 に昇温して一晩攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ ーBenzene and 0.214 mmol) and benzofuran-2-carboxylic acid (52.0 mg, 0.321 mmol) were dissolved in methylene chloride (3 ml), and HOBt (8.7 mg, 0.0642 difficult ol) and WSCD'HC1 (61.5 mg , 0.321 mmol) and triethylamine (44.7 ml, 0.321 ol) were added, and the mixture was heated to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was separated by silica gel thin-layer chromatography.
(メタノールークロロホルム、 1:10、 v/v ) にて精製して表題化合物 (llOmg 、 83 % ) を得た。 (Methanol-chloroform, 1:10, v / v) to give the title compound (llOmg, 83%).
½-NMR(CDClg) δ 1.44(9H, s), 1.48(9H, s), 1.97C2H, m), 2.19(2H, m), 2.72(2H, t, J =7.3Hz), 3.32(1H, m), 3.59(1H, m), 4.10(1H, m), 4.31 (1H, m), 4.49(1H, m), 4.56(1H, m), 5.42(1H, m), 5.810C1H, brs), 7.13-7.65C10H, m), 8.54(1H, brs). (B) (2S, 4S)- 2-アミ ノメチル -4- (ホモフヱニルァラニルアミ ノ)- N- ( ベンゾフラン -2 - カルボニル) ピロ リ ジン ½-NMR (CDClg) δ 1.44 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.97C2H, m), 2.19 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.32 (1H, m), 3.59 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.49 (1H, m), 4.56 (1H, m), 5.42 (1H, m), 5.810C1H, brs) , 7.13-7.65C10H, m), 8.54 (1H, brs). (B) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) -N- (benzofuran-2-carbonyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S,4S)- 2- (N tert ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル - 4- (N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N- ( ベンゾフラン- 2- カルボニル) ピロリ ジン (l lOmg 、 0. 177聽 ol ) を 4. 2 規定塩酸メタノール溶液 (3ml ) に溶解させ 4 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸し て乾燥し、 残留物をジェチルェ—テルを用いて固化させ表題化合物 (71. 0mg、 81 % ) を二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (benzofuran) obtained in (A) -2-Carbonyl) pyrrolidine (110 mg, 0.177 listening) was dissolved in 4.2N methanolic hydrochloric acid solution (3 ml) and stirred for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotropically dried with methanol several times, and dried. The residue was solidified with getyl ether to obtain the title compound (71.0 mg, 81%) as a dihydrochloride.
½— NMR(D。0) δ: 1. 8K1H, m), 2. 30C2H, ra), 2. 63C1H, m), 2. 78 (2H, t, J=7. 8Hz), 3. 34(1H, m), 3. 59 (1H, m), 4. 04C1H, m), 4. 17 C2H, m), 4. 6K1H, m), 7. 12 C1H, m), 7. 28 7. 33 (3H, m), 7. 42-7. 48(2H, m) , 7. 53 7. 60 (2H, m), 7. 69 (1H, m), 7. 85 C1H, m).  ½—NMR (D.0) δ: 1.8K1H, m), 2.30C2H, ra), 2.63C1H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.34 ( 1H, m), 3.59 (1H, m), 4.04C1H, m), 4.17 C2H, m), 4.6K1H, m), 7.12 C1H, m), 7.28 7.33 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.53 7.60 (2H, m), 7.69 (1H, m), 7.85 C1H, m).
[実施例 45] (2S, 4S) - 2 -ァミ ノメチル- 4 -(ホモフヱニルァラニルァミ ノ) - N-( ベンゾ [d] チアゾール -2- カルボニル) ピロリ ジン Example 45 (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) -N- (benzo [d] thiazole-2-carbonyl) pyrrolidine
(A) (2S,4S)-2 -(N- tert -ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル- 4- (N - tert- ブトキシ カルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ)- N-( ベンゾ [d] チアゾ一ル- 2- カルボ二 ル) ピ口リ ジン (A) (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanylamino) -N- (benzo [d] thiazol -2-carbonyl)
実施例 42(J) で得られた(2S,4S) 2 - (N - tert -ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル - 4 -(N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) ピロリジン (lOOmg (2S, 4S) 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) pyrrolidine obtained in Example 42 (J) (LOOmg
、 0. 210mmol ) とべンゾ [d] チアゾ一ル- 2 カルボン酸 (48. 9mg、 0. 273mmol ) を塩化メチレン (3ml ) に溶解し 0 °Cにて HOBt (8. 5mg 、 0. 0629誦 ol) と WSCD' HC1 (52. 3mg 、 0. 273讓 ol ) と ト リェチルア ミ ン (38ml、 0. 273ramol ) を加えた 後、 室温に昇温してー晚攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水 素ナト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾 燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ 一 (メタノ一ルーク口口ホルム、 1 : 100 、 v/v ) にて精製して表題化合物, 0.210 mmol) and benzo [d] thiazol-2-carboxylic acid (48.9 mg, 0.273 mmol) were dissolved in methylene chloride (3 ml) and HOBt (8.5 mg, 0.0629) was added at 0 ° C. After adding ol), WSCD 'HC1 (52.3 mg, 0.273 sol) and triethylamine (38 ml, 0.273 ramol), the mixture was heated to room temperature and stirred with 晚. The reaction solution was diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (methanol-look mouth form, 1: 100, v / v). The title compound
(124mg 、 93% ) を得た。 ½ - NMR(CDC13) δ: 1. 46(9H, s), 1. 47(9H, s), 1. 98(2H, m), 2 21 (2H, m), 2. 71 (2H, m), 3. 40(1H, m), 3. 65(1H, m), 4. 34(2H, m), 4. 53C3H, m), 5. 46(2H, ra), 7. 12 7. 28(5H, m), 7. 47-7. 57 (4H, m). (124 mg, 93%). ½ - NMR (CDC1 3) δ : 1. 46 (9H, s), 1. 47 (9H, s), 1. 98 (2H, m), 2 21 (2H, m), 2. 71 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.34 (2H, m), 4.53C3H, m), 5.46 (2H, ra), 7.127 28 (5H, m), 7.47-7.57 (4H, m).
(B) (2S,4S)- 2-ァミ ノメチル- 4- (ホモフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N- ( ベンゾ [d] チァゾ一ル -2- カルボ二ル) ピ口リ ジン (B) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylalanylamino) -N- (benzo [d] thiazol-2-carbonyl)
(A) で得られた(2S, 4S)-2-(N-tert -ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4-(N- tert- ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ)- N ( ベンゾ [d] チアゾ一 ル 2 カルボニル) ピロリジン (124nig 、 0. 194mmol ) を 4. 2 規定塩酸メタノール 溶液 (3ml ) に溶解させ 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共 沸して、 残留物をジェチルエーテルを用いて固化させ表題化合物 (91. 8mg、 93% ) を二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanylamino) -N (benzo [d] obtained in (A) Thiazol 2-carbonyl) pyrrolidine (124 nig, 0.194 mmol) was dissolved in 4.2 N methanolic hydrochloric acid solution (3 ml) and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped several times with methanol, and the residue was solidified with getyl ether to obtain the title compound (91.8 mg, 93%) as a dihydrochloride.
½一 NMR(D90) δ: 1. 80(1H, m), 2. 27(2H, m), 2. 64(1H, m), 2. 73(2H, m), 3. 36(3H, m), 3. 42(1H, m), 4. 02C1H, m), 4. 17(2H, m), 4. 6K1H, m), 6. 93(1H, m), 7. 20 (4H, m), 7. 64(2H, brs), 8. 12C2H, brs). ½ one NMR (D 9 0) δ: 1. 80 (1H, m), 2. 27 (2H, m), 2. 64 (1H, m), 2. 73 (2H, m), 3. 36 ( 3H, m), 3.42 (1H, m), 4.02C1H, m), 4.17 (2H, m), 4.6K1H, m), 6.93 (1H, m), 7.20 ( 4H, m), 7.64 (2H, brs), 8.12C2H, brs).
[実施例 46] (2S, 4S)- 2 -ァミ ノメチル- 4 (ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (6 - メ トキシ- 2- ナフ トイル) ピロリ ジン [Example 46] (2S, 4S) -2-aminomethyl-4 (homophenylanilanylamino) -N- (6-methoxy-2-naphthoyl) pyrrolidine
(A) (2S, 4S)- 2 -(N- tert -ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル- 4 -(N - tert ブ卜キシ カルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) - N-(6- メ トキシ -2- ナフ トイル) ピロリ ジン (A) (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (6- Methoxy-2-naphthyl) pyrrolidine
実施例 42(J) で得られた(2S,4S) 2-(N- tert ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル - 4 -(N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) ピロリジン (lOOmg 、 0. 210mmol ) と 6-メ トキシ- 2- ナフ 卜ェ酸 (55. 2mg、 0. 273誦 ol ) を塩化メチ レン (3ml ) に溶解し 0 。Cにて HOBt (8. 5mg、 0. 0629誦 ol) と WSCD' HC1 (52. 3mg、 0. 273mmol ) と ト リ エチルア ミ ン (38ml、 0. 273誦 ol ) を加えた後、 室温に昇温し て一晩攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 W 液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を 減圧濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (メタノ一 ルークロロホルム、 1 : 100 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (134mg 、 96% ) を得 た。 (2S, 4S) 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) pyrrolidine obtained in Example 42 (J) lOOmg (0.210 mmol) and 6-methoxy-2-naphthoic acid (55.2 mg, 0.273 cited ol) were dissolved in methylene chloride (3 ml). At C, add HOBt (8.5 mg, 0.0629 ol) and WSCD'HC1 (52.3 mg, 0.273 mmol) and triethylamine (38 ml, 0.273 ol) to room temperature. The mixture was heated and stirred overnight. Dilute the reaction mixture with a black form and add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate Washed with solution W and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform, 1: 100, v / v) to give the title compound. (134 mg, 96%).
^-NMRCCDClg) δ: 1. 45(9H, s), 1. 46(9H, s), 1. 83C1H, ra), 1. 92(1H, m), 2. 13(1H, m), 2. 24(1H, m), 2. 66(2H, t, J=7. 8Hz), 3. 39(1H, m), 3. 50 (2H, m), 3. 80(1H, m), 3. 92 (3H, s), 4. 27(2H, m), 4. 5K1H, m), 5. 33C1H, brs), 5. 7K1H, brs), 7. 12-7. 27(7H, m), 7. 47(1H, d, J=8. 3Hz), 7. 72(1H, m), 7. 85(1H, s), 8. 12C1H, brs).  ^ -NMRCCDClg) δ: 1.45 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.83C1H, ra), 1.92 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2 24 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.39 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.27 (2H, m), 4.5K1H, m), 5.33C1H, brs), 5.7K1H, brs), 7.12-7.27 (7H, m ), 7.47 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.12C1H, brs).
(B) (2S,4S) - 2-アミ ノメチル- 4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ) N -(6 メ トキシ(B) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) N- (6 methoxy
2 - ナフ トイル) ピロリ ジン 2-naphtoyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S,4S)-2- (N - tert -ブトキシカルボニルァミノ) メチル 4 -(N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミノ) - N- (6- メ トキシ- 2 ナフ トィル) ピロリ ジン (134mg 、 0. 203mmol ) を 4· 2 規定塩酸メタノ一ル溶液 (3ml ) に溶解させ 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸して乾 燥し、 残留物をジェチルエーテルを用いて固化させ表題化合物 (83. 0mg、 74% ) を 二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl 4-((N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (6-) obtained in (A) Methoxy-2-naphthyl) pyrrolidine (134 mg, 0.203 mmol) was dissolved in 4.2 N methanolic hydrochloride solution (3 ml) and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped with methanol several times and dried, and the residue was solidified with getyl ether to obtain the title compound (83.0 mg, 74%) as a dihydrochloride.
½一 NMR(D20) δ: 1. 70C1H, m), 2. 14(1H, m), 2. 54(1H, m), 2. 60 C1H, m), 3. 28 3. 40 (7H, m), 3. 69(1H, m), 3. 96(2H, m), 4. 54C1H, m), 6. 58C1H, m), 6. 84-7. 0K6H, m), 7. 47C1H, d, J=8. 3Hz), 7. 69(1H, m), 7. 87C1H, s). ½-1 NMR (D 2 0) δ: 1.70C1H, m), 2.14 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.60 C1H, m), 3.28 3.40 ( 7H, m), 3.69 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.54C1H, m), 6.58C1H, m), 6.84-7. 0K6H, m), 7. 47C1H, d, J = 8.3Hz), 7.69 (1H, m), 7.87C1H, s).
[実施例 47] (2S, 4S)- 2 -ァミ ノメチル- 4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (3 - ハイ ドロキシ- 2- ナフ トイル) ピロリ ジン [Example 47] (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) -N- (3-hydroxy-2-naphthoyl) pyrrolidine
(A) (2S, 4S) - 2- (N- tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル - 4- (N-tert ブトキシ カルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ)- N- (3- ハイ ド口キシ 2- ナフ トイル) ピ 口リ ジン (A) (2S, 4S)-2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylenalanilamino)-N- (3-hydroxy 2- Naphthoil)
実施例 42(J) で得られた(2S. 4S) - 2 -(N - tert ブトキシカルボニルァミノ) メチル - 4 -(N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミノ) ピロリジン (300mg 、 0.629mmol ) と 3-ハイ ドロキシ- 2- ナフ トェ酸 (178mg 、 0.944誦 ol ) を塩化 メチレン (6ml ) に溶解し 0 °Cにて HOBt (43.5mg、 0.315mmol ) と WSCD' HC1 (181mg 、 0.944mmol ) と ト リエチルァミ ン (132ml 、 0.944誦 ol ) を加えた後、 室温に昇温して一晩攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナ 卜リゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノ一ルークロロホルム、 1:100 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (131mg 、 32% ) を得た。 (2S.4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl obtained in Example 42 (J) -4-(N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) pyrrolidine (300 mg, 0.629 mmol) and 3-hydroxy-2-naphthoic acid (178 mg, 0.944 recited ol) in methylene chloride (6 ml) HOBt (43.5 mg, 0.315 mmol), WSCD 'HC1 (181 mg, 0.944 mmol) and triethylamine (132 ml, 0.944 recited ol) at 0 ° C, and then warm to room temperature overnight. Stirred. The reaction solution was diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure.The resulting residue was purified by silica gel gel chromatography (methanol chloroform, 1: 100, v / v). The title compound (131 mg, 32%) was obtained.
½- NMR(CDC13) 5 :1.43(18H, s), 1.80C1H, m), 1.90(1H, m), 2.10C1H, m), 2.25(1H, m), 2.65C2H, m), 3.38C1H, m), 3.47(1H, m), 3.58C1H, m), 3.89C1H, m), 4.28 (2H, m), 4.52C1H, m), 5.35C1H, m), 5.67C1H, m), 7.12-7.28(9H, m), 7.43(1H, t, J=7.3Hz), 7.63-7.63C2H, m), 8.17C1H, brs), 9.64(1H, brs). ½-NMR (CDC1 3 ) 5: 1.43 (18H, s), 1.80C1H, m), 1.90 (1H, m), 2.10C1H, m), 2.25 (1H, m), 2.65C2H, m), 3.38C1H , m), 3.47 (1H, m), 3.58C1H, m), 3.89C1H, m), 4.28 (2H, m), 4.52C1H, m), 5.35C1H, m), 5.67C1H, m), 7.12- 7.28 (9H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.63-7.63C2H, m), 8.17C1H, brs), 9.64 (1H, brs).
(B) (2S,4S)- 2-アミ ノメチル- 4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (3- ハイ ドロキ シ -2- ナフ トイル) ピロ リ ジン (B) (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) -N- (3-hydroxy-2-naphthoyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S, 4S)- 2- (N- tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4- (N tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N (3 ハイ ドロキシ 2 - ナフ トイル) ピロリ ジン (106mg 、 0.164mmol ) を 4.2 規定塩酸メタノール溶液 (3ml ) に溶解させ 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸し て乾燥し、 残留物をジェチルェ—テルを用いて固化させ表題化合物 (71.3mg、 84 % ) を二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (Ntert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N (3 Hydroxy-2-naphthoyl) pyrrolidine (106 mg, 0.164 mmol) was dissolved in a 4.2N methanolic hydrochloric acid solution (3 ml) and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotropically dried with methanol several times, and dried. The residue was solidified with getyl ether to obtain the title compound (71.3 mg, 84%) as a dihydrochloride.
½-NMR(D20) 6: 1.65(1H, m), 2.24(2H( m), 2.65 (3H, m), 2.95(2H, t, J=10.5Hz), 3.15 (1H, dd, J=ll.2, 7.3Hz), 3.31-3.40(2H, m), 3.94(2H, m), 4.50(1H, m), 6.54(1H, t, J=7. 3Hz), 6.88(2H, t, J=7.3Hz), 7.03(2H, d, J=7.3Hz), 7.47-7.5K2H, m), 7.6K1H, t, J=7. 3Hz), 7.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.90(1H, s), 7.95(1H, d, J=8.3Hz). ½-NMR (D 20 ) 6: 1.65 (1H, m), 2.24 (2H ( m), 2.65 (3H, m), 2.95 (2H, t, J = 10.5 Hz), 3.15 (1H, dd, J = ll.2, 7.3Hz), 3.31-3.40 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.50 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.88 (2H, t , J = 7.3Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.47-7.5K2H, m), 7.6K1H, t, J = 7.3Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3Hz) , 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.3Hz).
[実施例 48] (2S, 4S) - 2 -ァミ ノメチル -4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (2 - ナフ トイル) ピロリ ジン [Example 48] (2S, 4S) -2-aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) -N- (2 -Naphthyl) pyrrolidine
実施例 42(J) で得られた(2S,4S)- 2 -(N-tert ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル - 4- (N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) ピロ リ ジンと 2 ナフ 卜ェ酸実施例から実施例 47と同様の方法にて二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) pyro obtained in Example 42 (J) Resin and dinaphthoic acid were obtained as dihydrochlorides from the Examples in the same manner as in Example 47.
δ: 1. 67(1H, m), 2. 25(2H, m), 2. 65(3H, m), 3. 18(1H, m), 3. 33 3. 38C3H, δ: 1.67 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.65 (3H, m), 3.18 (1H, m), 3.33 3.38C3H,
m), 3. 94 (2H, m), 4. 55(1H, m), 6. 6K1H, t, J=7. 3Hz), 6. 95 (2H, t, J=7. 3Hz), 7. 07C2H, d, J=7. 3Hz), 7. 60(1H, d, J=8. 8Hz), 7. 66-7. 7K2H, m), 8. 04-8. 1 K4H, m). m), 3.94 (2H, m), 4.55 (1H, m), 6.6K1H, t, J = 7.3Hz), 6.95 (2H, t, J = 7.3Hz), 7 07C2H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66-7. 7K2H, m), 8.04-8. 1 K4H, m).
[実施例 49] (2S,4S) - 2-ァミ ノメチル- 4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ) - N-(2 - ナフタレンスルホニル) ピロリ ジン [Example 49] (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) -N- (2-naphthalenesulfonyl) pyrrolidine
(A) (2S,4S)-2- (N-tert -ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4- (N - tert- ブトキシ カルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N -(2- ナフタレンスルホニル) ピロリジ ン (A) (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (2-naphthalene Sulfonyl) pyrrolidine
実施例 42(J) で得られた(2S,4S)-2-(N- tert -ブトキシカルボニルァミノ) メチル - 4- (N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) ピロリジン (126mg 、 0. 264mmol ) を塩化メチレン (2ml ) に溶解し、 ト リェチルァミ ン (43ml、 0. 309mmol ) と塩化ナフタレンスルホニル (70. lmg、 0. 309ramol ) を 0 。Cにて加えて 室温で 2 時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を シリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 (ァセトン一 トルェン、 1 : 9 、 v/v ) にて精 製して表題化合物 (98. 2mg、 56% ) を得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) pyrrolidine obtained in Example 42 (J) (126 mg, 0.264 mmol) was dissolved in methylene chloride (2 ml), and triethylamine (43 ml, 0.309 mmol) and naphthalenesulfonyl chloride (70.lmg, 0.309 ramol) were added. C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with black hole form and washed with saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (acetone-toluene, 1: 9, v / v). The title compound (98.2 mg, 56%) was obtained.
½-NMR(CDCl ) δ Λ- . 43(9H, s), 1. 45(9H, s), 1. 75C2H, brs), 2. 15(1H, m), 2. 66(2H, t, J-7. 8Hz), 3. 44-3. 54(4H, m), 3. 84(1H, brs), 4. 07C1H, brs), 4. 18C1H, brs), 5. 18(1H, brs), 5. 30(1H, brs), 7. 15-7. 20C3H, m), 7. 25-7. 28 (2H, m), 7. 62-7. 66(2H, m), 7. 77(1H, dd, J=8. 3, 2. 0Hz), 7. 89-7. 98C3H, m), 8. 39(1H, s).  ½-NMR (CDCl) δ Λ-. 43 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.75C2H, brs), 2.15 (1H, m), 2.66 (2H, t, J-7.8Hz), 3.44-3.54 (4H, m), 3.84 (1H, brs), 4.07C1H, brs), 4.18C1H, brs), 5.18 (1H, brs ), 5.30 (1H, brs), 7.15-7. 20C3H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 7.62-7. 66 (2H, m), 7. 77 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.89-7.98C3H, m), 8.39 (1H, s).
(B) (2S, 4S) - 2-アミ ノメチル- 4 -(ホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N (2- ナフタレン スルホニル) ピロ リ ジン (B) (2S, 4S)-2-Aminomethyl-4--(homophenylanilanylamino) -N (2-naphthalene Sulfonyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S,4S) - 2- (N- tert -ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル 4 (N tert ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ) -N -(2- ナフタレンスルホ ニル) ピロリ ジン (98.2mg、 0.147mmol ) を 4.2 規定塩酸メ夕ノ一ル溶液 (3ml ) に溶解させ 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸して乾燥し、 残留物をジェチルェ—テルで洗浄後、 水に溶解し凍結乾燥して表題化合物 (67.5mg、 85% ) を二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl 4 (Ntert-butoxycarbonylhomophenylalanylamino) -N- (2-naphthalenesulfonyl) pyrroli obtained in (A) Gin (98.2 mg, 0.147 mmol) was dissolved in 4.2N methanolic hydrochloric acid solution (3 ml) and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dried azeotropically with methanol several times, and the residue was washed with diethyl ether, dissolved in water and lyophilized to give the title compound (67.5 mg, 85%) as the dihydrochloride. Was.
- NMR(D20) δ: 1.56C1H, m), 2.19(3H, m), 2.68C2H, m), 3.10(1H, m), 3.25C2H, m), 3. 66(1H, m), 3.85C1H, m), 4.18C1H, m), 7.22(3H, m), 7.36(2H, m), 7.74-7.91 (3H, m), 8.09 - 8.23(3H, m), 8.60(lH,s). -NMR (D 2 0) δ: 1.56C1H, m), 2.19 (3H, m), 2.68C2H, m), 3.10 (1H, m), 3.25C2H, m), 3.66 (1H, m), 3.85C1H, m), 4.18C1H, m), 7.22 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.74-7.91 (3H, m), 8.09-8.23 (3H, m), 8.60 (lH, s) .
[実施例 50] (2S,4S)- 2 -アミ ノメチル- 4- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- ( a- トルエンスルホニル) ピロリ ジン [Example 50] (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (homophenylanilanylamino) -N- (a-toluenesulfonyl) pyrrolidine
(A) (2S,4S)- 2 -(N - tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4- (N- tert- ブトキシ カルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ)- N-( a- トルエンスルホニル) ピロリジ ン (A) (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanylamino) -N- (a-toluenesulfonyl) pyrrolidin
実施例 42(J) で得られた(2S,4S) - 2- (N- tert-ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル -4-(N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) ピロリジン (126mg (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) obtained in Example 42 (J) Pyrrolidine (126mg
、 0.264mmol ) を塩化メチレン (2ml ) に溶解し、 ト リェチルァミ ン (34.5ml、 0.248mmol ) と塩ィ匕 α- トルエンスルホニル (47· 2mg、 0.248mmol ) を 0 °Cにて加 えて室温で 2時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残 留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 (ァセ トン一 トルエン、 1:9 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (103mg 、 62% ) を得た。 , 0.264 mmol) was dissolved in methylene chloride (2 ml), and triethylamine (34.5 ml, 0.248 mmol) and shiridani α-toluenesulfonyl (47.2 mg, 0.248 mmol) were added at 0 ° C at room temperature. Stir for 2 hours. The reaction solution was diluted with black hole form and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (acetone-toluene, 1: 9, v / v). This gave the title compound (103 mg, 62%).
½-NMR(CDCl3) δ: 1.44 (9Η, s), 1.45(9H, s), 1.93(1H, m), 2.17(1H, m), 2.69(2H, t, J =7.3Hz), 3.02(1H, m), 3.14(1H, m), 3.25(1H, m), 3.58(1H, m), 4.09-4.35C2H, m), 4.26 (2H, s), 4.79C1H, m), 5.30(1H, brs), 7.17-7.37C10H, m). (B) (23,43)-2 ァミ ノメチル-4 (ホモフヱニルァラニルァミノ)-^( ひ トルエン スルホニル) ピロリ ジン ½-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.44 (9Η, s), 1.45 (9H, s), 1.93 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.09-4.35C2H, m), 4.26 (2H, s), 4.79C1H, m), 5.30 ( 1H, brs), 7.17-7.37C10H, m). (B) (23,43) -2 Aminomethyl-4 (homophenylylalanylamino)-^ (ひ toluenesulfonyl) pyrrolidine
(A) で得られた(2S,4S)-2 -(N-tert -ブトキシカルボニルァミ ノ) メチル- 4-(N- tert - ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) - N-( a~ トルエンスルホ ニル) ピロリジン (103mg、 0.163mmol ) を 4.2 規定塩酸メタノール溶液 (3ml ) に溶解させ 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸して乾燥し、 残留物をジェチルェ—テルで洗浄後、 水に溶解し凍結乾燥して表題化合物 (65. lmg、 79% ) を二塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonylamino) methyl-4- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- obtained in (A) (a-Toluenesulfonyl) pyrrolidine (103 mg, 0.163 mmol) was dissolved in a 4.2N methanolic hydrochloric acid solution (3 ml) and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dried azeotropically with methanol several times, dried, washed with diethyl ether, dissolved in water and lyophilized to give the title compound (65.lmg, 79%) as dihydrochloride Obtained.
AH-NMR(D20) δ: 1.67(1H, m), 2.27(2H, m), 2.54(1H, m), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 3.04- 3.09C3H, m), 3.62C1H, m), 3.97-4.07(3H, m), 4.6K2H, s), 7.28-7.5K10H, m). A H-NMR (D 20 ) δ: 1.67 (1H, m), 2.27 (2H, m), 2.54 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.04-3.09C3H, m ), 3.62C1H, m), 3.97-4.07 (3H, m), 4.6K2H, s), 7.28-7.5K10H, m).
[実施例 51] (2S, 4S)-2-( フヱニルァラニルァミ ノメチル)-4-グリ シルァミ ノ- N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン [Example 51] (2S, 4S) -2- (Phenylalanylaminomethyl) -4-glycylamino-N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(A) N- (2,2- ジフヱ二ルェチル)- cis- 4- (N- tert-ブトキシカルボニルダリ シルアミ ノ) プロリ ン メチルエステル (A) N- (2,2-diphenylethyl) -cis-4- (N-tert-butoxycarbonyldalicylamino) proline methyl ester
実施例 35(B) で得られた N -(2, 2- ジフヱニルェチル) cis- 4-ァミ ノプロリ ン メチルエステル (266mg 、 0.820mmol ) と N- tert- ブトキシカルボニルダリ シン (172mg 、 0.984mmol ) を塩化メチレン (8ml ) に溶解し 0 °Cにて HOBt (22.2mg. 0.164mmol ) と WSCD' HC1 (189mg、 0.984mmol ) を加えた後、 室温に昇温して一 晚攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃 縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチルー 卜 ルェン、 1:2 、 v/v ) にて精製して表題化合物 (292mg 、 74% ) を得た。  N- (2,2-diphenylethyl) cis-4-aminoproline methyl ester (266 mg, 0.820 mmol) obtained in Example 35 (B) and N-tert-butoxycarbonyldaricin (172 mg, 0.984 mmol) Was dissolved in methylene chloride (8 ml), HOBt (22.2 mg. 0.164 mmol) and WSCD'HC1 (189 mg, 0.984 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was heated to room temperature and stirred for a while. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate, toluene, 1: 2, v / v) to give the title compound. (292 mg, 74%).
½- NMR(CDC13) δ :7.30-7.18C10H, m), 6.75C1H, brs), 4.95(1H, brs), 4.23C1H, brs), 4.1K1H, dd, J=9.8, 6.4Hz), 3.64 (3H, s), 3.70-3.56C2H, m), 3.42C1H, dd, J=12.2, 9.8Hz), 3.32(1H, dd, J=9.8, 3.4Hz), 3.04(1H, dd, J=12.2, 6.4Hz), 2.85(1H, d, J=9.3Hz), 2.63 (1H, dd, J=9.3, 4.9Hz), 2.30(1H, m), 1.76(1H, m), 1.46C9H, s). (B) (2S.4S) - 2 ハイ ドロキシメチル- 4- (N- tert ブトキシカルボニルダリ シルアミ ノ) -N-(2,2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン ½- NMR (CDC1 3) δ: 7.30-7.18C10H, m), 6.75C1H, brs), 4.95 (1H, brs), 4.23C1H, brs), 4.1K1H, dd, J = 9.8, 6.4Hz), 3.64 (3H, s), 3.70-3.56C2H, m), 3.42C1H, dd, J = 12.2, 9.8Hz), 3.32 (1H, dd, J = 9.8, 3.4Hz), 3.04 (1H, dd, J = 12.2 , 6.4Hz), 2.85 (1H, d, J = 9.3Hz), 2.63 (1H, dd, J = 9.3, 4.9Hz), 2.30 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.46C9H, s) . (B) (2S.4S) -2 Hydroxymethyl-4- (N-tertbutoxycarbonyldalicylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(A) で得られた N (2, 2- ジフヱニルェチル) -cis- 4 (N tert -ブトキシカルボニル グリ シルァミ ノ) プロリ ン メチルエステル (144mg 、 0.299誦 ol ) を THF (5ml N (2,2-diphenylethyl) -cis-4 (N-tert-butoxycarbonylglycylamino) proline methyl ester (144 mg, 0.299 recited ol) obtained in (A) was converted into THF (5 ml).
) に溶解し水素化ほう素ナ ト リウム (33.9mg、 0.897mmol ) を加え、 加熱還流し ながらメタノ一ル (0.5ml ) を 0.5 時間かけてゆつく りと滴下していった。 さらに 1 時間攪拌した後、 反応液を放冷し、 水を加えた。 クロ口ホルムで 2 回抽出操作を 行い、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して 得られた残留物を分取用シリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ一 (メタノ一ルーク口 口ホルム、 1:10、 v/v ) にて精製して表題化合物 (119mg 、 88% ) を得た。 ), Sodium borohydride (33.9 mg, 0.897 mmol) was added, and methanol (0.5 ml) was slowly added dropwise over 0.5 hours while heating under reflux. After stirring for an additional hour, the reaction was allowed to cool and water was added. The extract was extracted twice with a porcelain outlet, the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Purification by one-look mouth form, 1:10, v / v) gave the title compound (119 mg, 88%).
1H-NMR(CDC13) δ :7.35-7.2K10H, m), 6.46(1H, brs), 4.95(1H, brs), 4.30(1H, m), 4. 09C1H, dd, J = ll.7, 4.9Hz), 3.68-3.61 (2H, ra), 3.50C1H, d, J = ll.7Hz), 3.33(1H, dd, J = 12.2, 11.7Hz), 3.20C1H, d, J=ll.7Hz), 3.15C1H, d, J=9.3Hz), 2.94(1H, dd, 12.2, 4.9Hz), 2.72(1H, d, J=8.8Hz), 2.56(1H, dd, J=9.3, 4.4Hz), 2.29C1H, m), 1.68(1H, brs), 1.48(1H, m), 1.460H, s). 1H-NMR (CDC1 3) δ : 7.35-7.2K10H, m), 6.46 (1H, brs), 4.95 (1H, brs), 4.30 (1H, m), 4. 09C1H, dd, J = ll.7, 4.9Hz), 3.68-3.61 (2H, ra), 3.50C1H, d, J = ll.7Hz), 3.33 (1H, dd, J = 12.2, 11.7Hz), 3.20C1H, d, J = ll.7Hz) , 3.15C1H, d, J = 9.3Hz), 2.94 (1H, dd, 12.2, 4.9Hz), 2.72 (1H, d, J = 8.8Hz), 2.56 (1H, dd, J = 9.3, 4.4Hz), 2.29C1H, m), 1.68 (1H, brs), 1.48 (1H, m), 1.460H, s).
(C) (2S,4S)- 2-メタンスルホ二ルォキシメチル- 4 (N- tert- ブトキシカルボニルグ リ シルァミ ノ) - N (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロ リ ジン (C) (2S, 4S) -2-Methanesulfonyloxymethyl-4 (N-tert-butoxycarbonylglycylamino) -N (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(B) で得られた(2S, 4S)-2-ハイ ドロキシメチル- 4 (N tert- ブトキシカルボニル グリシルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリジン (119mg 、 0.262mmol ) を塩化メチレン (3ml ) に溶解し、 塩化メタンスルホニル (61ml、 0.787mmol ) と トリエチルアミン (110ml 、 0.787mmol ) を加えて 0 °Cにて 1 時間攪拌した。 さら に反応液をクロ口ホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して表題 化合物 (161mg 、 定量的) を得た。 得られた残留物はこれ以上精製することなく次 の反応に用いた。  (2S, 4S) -2-Hydroxymethyl-4 (N tert-butoxycarbonylglycylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine (119 mg, 0.262 mmol) obtained in (B) was treated with methylene chloride (3 ml). ), Methanesulfonyl chloride (61 ml, 0.787 mmol) and triethylamine (110 ml, 0.787 mmol) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (161 mg, quantitative). The obtained residue was used for the next reaction without further purification.
(D) (2S,4S) - 2 -アジ ドメチル- 4- (N - tert- ブトキシカルボ二ルグリ シルアミ ノ) - N-(2,2 ジフヱニルェチル) ピロリ ジン -(D) (2S, 4S)-2-Azidomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylglycylamino)- N- (2,2 diphenylethyl) pyrrolidine-
(C) で得られた(2S,4S) 2 -メタンスルホ二ルォキシメチル 4 (N-tert ブトキシ カルボニルダリ シルァミ ノ)- N (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリジン (139 、 0. 261mmol ) を MF —水 (10 : 1、 v/v 、 3. 3ml ) に溶解し、 アジ化ナト リウム (85. 0mg、 1. 31mraol) を加えて 70°Cにて 6 時間攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒を減圧 濃縮して得られた残留物を酢酸ェチルで希釈し水洗した。 有機層を無水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を分取用シリカゲル薄 層クロマ 卜グラフィ一 (酢酸ェチルー トルエン、 1 : 1 、 v/v ) にて精製して表題化 合物 (71. 8mg、 57% ) を得た。 The (2S, 4S) 2-methanesulfonyloxymethyl 4 (N-tert-butoxycarbonyldalicylamino) -N (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine (139, 0.261 mmol) obtained in (C) was converted into MF—water ( 10: 1, v / v, 3.3 ml), sodium azide (85.0 mg, 1.31 mraol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 6 hours. After allowing the reaction mixture to cool, the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to preparative silica gel thin-layer chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 1, v / v). Purification gave the title compound (71.8 mg, 57%).
½ - NMR(CDC13) δ : 7. 34-7. 20C10H, m), 6. 43C1H, m), 4. 64(1H, brs), 4. 18(1H, dd, J-8. 3, 7. 8Hz), 4. 04C1H, m), 3. 75(1H, s), 3. 65C1H, d, J=ll. 2Hz), 3. 33(1H, dd, J=17. 1, 4. 9Hz), 3. 07(1H, dd, J=12. 7, 8. 8Hz), 2. 95-2. 88(2H, m), 2. 70 (1H, m), 2. 53(1H, d, J=10. 3Hz), 2. 50C1H, d, J=10. 3Hz), 1. 69(2H, m), 1. 47C9H, s). .. ½ - NMR (CDC1 3 ) δ: 7. 34-7 20C10H, m), 6. 43C1H, m), 4. 64 (1H, brs), 4. 18 (1H, dd, J-8 3, 7.8Hz), 4.04C1H, m), 3.75 (1H, s), 3.65C1H, d, J = ll. 2Hz), 3.33 (1H, dd, J = 17.1, 4. 9Hz), 3.07 (1H, dd, J = 12.7, 8.8Hz), 2.95-2.88 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.53 (1H, d, J = 10.3Hz), 2.50C1H, d, J = 10.3Hz), 1.69 (2H, m), 1.47C9H, s).
(E) (2S, 4S)-2-ァミ ノメチル- 4 -(N - tert- ブトキシカルボ二ルグリ シルァミ ノ) - N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリ ジン (E) (2S, 4S) -2-aminomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylglycylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(D) で得られた(2S, 4S)- 2-アジ ドメチル- 4- (N - tert- ブトキシカルボニルグリシ ルァミ ノ)- N- (2, 2 ジフヱニルェチル) ピロリ ジン (71. 8mg、 0. 150mmol ) をメタ ノール (3ml ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 (10mg) を加えて、 水素雰囲気下 (1 気圧) で一晩攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧濃縮して表題化合物 (70. Omg, 定量的) を得た。 得られた残留物はこれ以上精製することなく次の反応に用 いた。  (2S, 4S) -2-Azidomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonylglycylamino) -N- (2,2 diphenylethyl) pyrrolidine (71.8 mg, 0.150 mmol) obtained in (D) ) Was dissolved in methanol (3 ml), 5% palladium on carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (1 atm). After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (70. Omg, quantitative). The obtained residue was used for the next reaction without further purification.
(F) (2S, 4S) - 2 -(N- tert-ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノメチル)-4- (N- tert -ブトキシカルボニルダリシルァミノ) -N-(2, 2- ジフエニルェチル) ピロリ ジン (F) (2S, 4S)-2-(N-tert-butoxycarbonyldivinylalanylaminomethyl) -4- (N-tert-butoxycarbonyldalicylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pylori gin
(E) で得られた(2S, 4S) - 2 -ァミノメチル -4 -(N-tert- ブトキシカルボニルダリシ ルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ピロリジン (67. 9mg、 0. 150mmol ) と N- tert- ブトキシカルボニルフエ二ルァラニン (47. 8mg、 0. 180mmol ) を塩化メチレ ン (3ml ) に溶解し 0 °Cにて HOBt (4. lmg 、 0. 030mmol ) と WSCD' HC1 (34. 5mg、 0. 180mmol ) を加えた後、 室温に昇温してー晚攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで 希釈し飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を分取用シリ力 ゲル薄層クロマ トグラフィ一 (酢酸ェチルー トルエン、 1 : 1 、 v/v ) にて精製して 表題化合物 (42. 3mg、 40% ) を得た。 (2S, 4S) -2-Aminomethyl-4- (N-tert-butoxycarbonyldalicylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine (67.9 mg, 0.150 mmol) obtained in (E) ) And N- Tert-butoxycarbonylphenylalanine (47.8 mg, 0.180 mmol) was dissolved in methylene chloride (3 ml), and HOBt (4.1 mg, 0.030 mmol) and WSCD'HC1 (34.5 mg, After addition of 0.180 mmol), the mixture was heated to room temperature and stirred at room temperature. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to preparative silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate-toluene, 1: 1, v / v). Purification gave the title compound (42.3 mg, 40%).
½- NMR(CDC13) δ: 1. 47(s, 18H), 1. 63C1H, m), 1. 80C1H, m), 2. 47-2. 45 (2H, m), 2. 59(1H, in), 2. 70 C1H, m), 2. 98—2. 96C2H, m), 3. 03(1H, m), 3. 38(1H, m), 3. 48(1H, m), 3. 99—3. 93 (2H, m), 4. 18-4. 13 (2H, m), 4. 97(1H, brs), 5. 18C1H, brs), 6. 57(1H, brs), 7. 34-7. 18C15H, m), 6. 04C1H, brs). ½- NMR (CDC1 3) δ: . 1. 47 (s, 18H), 1. 63C1H, m), 1. 80C1H, m), 2. 47-2 45 (2H, m), 2. 59 (1H , in), 2.70 C1H, m), 2.98-2.96C2H, m), 3.03 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.99-3.93 (2H, m), 4.18-4.13 (2H, m), 4.97 (1H, brs), 5.18C1H, brs), 6.57 (1H, brs) , 7.34-7.18C15H, m), 6.04C1H, brs).
(G) (2S, 4S)-2-( フヱニルァラニルァミ ノメチル)-4 -グリシルァミ ノ- N -(2, 2-ジフ ェニルェチル) ピロ リ ジン (G) (2S, 4S) -2- (Phenylalanilaminomethyl) -4-glycylamino-N- (2,2-diphenylethyl) pyrrolidine
(F) で得られた(2S, 4S) - 2 -(N- tert-ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミノ メチル) -4 -(N - tert -ブトキシカルボ二ルグリシルァミノ) - N -(2, 2- ジフヱ二ルェチ ル) ピロリジン (42. 3mg、 0. 064誦 ol ) を 5. 3 規定塩酸メタノ一ル溶液 (2ml ) に 溶解させ 3 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮しメタノールで数回共沸し、 残留物を ジェチルエーテルで洗浄後、 水に溶解し凍結乾燥して表題化合物 (27. 7mg、 75¾ ) を三塩酸塩として得た。  (2S, 4S) -2- (N-tert-butoxycarbonyldivinylalanylaminomethyl) -4- (N-tert-butoxycarbylglycylamino) -N- (2,2-diphenyl) obtained in (F) Nylethyl pyrrolidine (42.3 mg, 0.064 cited ol) was dissolved in 5.3 N methanolic hydrochloride solution (2 ml) and stirred for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped several times with methanol, and the residue was washed with getyl ether, dissolved in water and freeze-dried to obtain the title compound (27.7 mg, 75%) as a trihydrochloride.
½-NMR(Do0) δ: 1. 35(1H, q, J=12. 2Hz), 1. 83(1H, m), 2. 80-2. 87 (2H, m), 3. 10(1H, dd, J=13. 6, 8. 8Hz), 3. 26(1H, dd, J=13. 6, 6. 8Hz), 3. 79(1H, d, J=16. lHz), 3. 84(1H, d, J-16. 1Hz), 4. 05-4. 15C5H, m), 4. 46(1H, t, J=7. 8Hz), 7. 26 7. 47C15H, m). ½-NMR (D o 0) δ: 1.35 (1H, q, J = 12.2 Hz), 1.83 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.6, 8.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 13.6, 6.8 Hz), 3.79 (1H, d, J = 16.lHz), 3.84 (1H, d, J-16. 1Hz), 4.05-4. 15C5H, m), 4.46 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.26 7.47C15H, m) .
[実施例 52] N-(2,2- ジフヱニルェチル) - 3-グリシルァミ ノ- 5- (フヱ二ルァラ二 ルァミ ノ) ベンズアミ ド [Example 52] N- (2,2-diphenylethyl) -3-glycylamino-5- (phenylalanyl) benzamide
(A) N-(2, 2- ジフヱニルェチル) - 3, 5-ジァミ ノべンズアミ ド 3, 5-ジァミ ノ安息香酸 (1.53g ) を THF (20ml) に懸温し、 2, 2-ジフヱニルェ チルアミ ン (1.98g ) を加え、 氷冷下 WSCD* HC1 (2.42g ) 、 HOBt (0.27g ) 、 ト リエチルアミ ン (1.02g ) を加え、 室温で 5 日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 クロロホルムを加え、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 有機層より析 出した固体を濾取、 表題化合物 (1.04g ) を得た。 さらにその母液を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ 口ホルム—メタノール、 24:1、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (0.88g ) を得た1 H -NMR(DMS0-d6) δ :3.80C2H, dd, J=5.9, 7.8Hz), 4.39(1H, t, J=7.8Hz), 4.78 (4H, s), 5. 89(1H, t, J=2.0Hz), 6.08C2H, d, J=l.5Hz), 7.17(2H, m), 7.28C8H, m), 7.93C1H, t, J=5. 4Hz). (A) N- (2,2-diphenylethyl) -3,5-diaminonovenamide 3,5-Diaminobenzoic acid (1.53 g) was suspended in THF (20 ml), 2,2-diphenylethylamine (1.98 g) was added, and WSCD * HC1 (2.42 g), HOBt (0.27 g) were added under ice cooling. g) and triethylamine (1.02 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, chloroform was added, and the mixture was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the solid precipitated from the organic layer was collected by filtration to obtain the title compound (1.04 g). The mother liquor was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (form-methanol, 24: 1, v / v) to give the title compound (0.88 g). 1 H-NMR (DMS0-d 6 ) δ: 3.80C2H, dd, J = 5.9, 7.8Hz), 4.39 (1H, t, J = 7.8Hz), 4.78 (4H, s), 5.89 (1H, t, J = 2.0Hz), 6.08C2H, d, J = 1.5Hz), 7.17 (2H, m), 7.28C8H, m), 7.93C1H, t, J = 5.4Hz).
(B) 3, 5-ビス(N- ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフエニルェチル) ベンズアミ ド及び 3-ァミ ノ- 5- (N-ベンジルォキシカルボニルフ ェニルァラニルァミ ノ) - N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (B) 3,5-bis (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide and 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylcarbonyl) Enylyaranylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide
(A) で得られた N -(2,2- ジフヱ二ルェチル)- 3,5-ジァミノべンズアミ ド (0.824g) を塩化メチレン ( 1 5 m l ) に溶解し、 N—べンジルォキシカルボニルフエニル ァラニン (1.12g ) を加え、 氷冷下 WSCD* HC1 (0.524g) 、 HOBt (0.067g) を加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 クロ口ホルムを加え、 クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶 媒を減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム—ァセ ト ン、 99:1〜19:1、 v/v ) より精製し、 表題化合物の 3, 5 ビス (N -ベンジルォキシカ ルポ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (0. 488g) 及び 3 -ァミ ノ -5 -(N-ベンジルォキシカルボニルフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (0.919g) を得た。  The N- (2,2-diphenylethyl) -3,5-diaminobenzamide (0.824 g) obtained in (A) was dissolved in methylene chloride (15 ml), and N-benzyloxycarbonyl was dissolved. Phenylalanine (1.12 g) was added, and WSCD * HC1 (0.524 g) and HOBt (0.067 g) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 21 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, add chloroform to the solution, wash with aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate the solvent under reduced pressure, and then perform silica gel column chromatography (chromatography). Methyl formacetone, 99: 1 to 19: 1, v / v) to give the title compound 3,5-bis (N-benzyloxycarbonyldiphenylvinylanilano) -N- (2,2- Diphenylethyl benzamide (0.488 g) and 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide (0.919 g) were obtained. .
• 3, 5 -ビス(N- ベンジルォキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ)- N -(2, 2 - ジフ ェニルェチル) ベンズアミ ド : 1 H- MR(CDC13) 5 :2.8-3.0(2H,m), 3.0-3.2(2H, m), 3.9-4. K2H, m), 4.37C1H, t, J=7.3Hz), 4.5-4.7(2H, m), 5.02 (4H, dd, J=12.2, 18.1Hz), 5.4-5.5(2H, m), 6.90C1H, brs), 7.1-7.3C31H, m), 7.52(1H, s). • 3-ァ ミ ノ- 5 (N-ベンジルォキシカルボニルフェニルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド : 1 H- NMR(CDC13) (5 : 3. 0 3, 2(2H m 3. 9- 4. 1 (2H m), 4. 2-4. 4(1H, m), 4. 4 - 4. 6(1H, m), 5. 06(2H, d J=5. 4Hz 5. 3 - 5. 5(1H, m 6. 4-6. 6(2H, m), 6. 7-6. 9(1H, m), 7. 1-7. 4(21H, m). • 3, 5 - bis (N- benzyl O butoxycarbonyl phenylene Ruaraniruami Roh) - N - (2, 2 - diphenyl Eniruechiru) Benzuami de: 1 H- MR (CDC1 3) 5: 2.8-3.0 (2H, m) , 3.0-3.2 (2H, m), 3.9-4.K2H, m), 4.37C1H, t, J = 7.3Hz), 4.5-4.7 (2H, m), 5.02 (4H, dd, J = 12.2, 18.1 Hz), 5.4-5.5 (2H, m), 6.90C1H, brs), 7.1-7.3C31H, m), 7.52 (1H, s). • 3- § Mi Bruno - 5 (N-benzyl-O alkoxycarbonyl phenyl § Rani Rua Mi Roh) - N- (2, 2- Jifuweniruechiru) Benzuami de: 1 H- NMR (CDC1 3) (5: 3. 0 3 , 2 (2H m 3.9-4.1 (2H m), 4.2-4.4.4 (1H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 5.06 (2H, d J = 5.4Hz 5.3-5.5 (1H, m 6.4-6.6 (2H, m), 6.7-6.9 (1H, m), 7.1-7.4 ( 21H, m).
(C) 3-(N- ベンジルォキシカルボニルグリシルァミ ノ)- 5- (N- ベンジルォキシカル ボニルフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド(C) 3- (N-benzyloxycarbonylglycylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylcarbonylphenylanilano) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide
(B) で得られた 3-ァミ ノ- 5 -(N -べンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2 ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (0. 40g ) を塩化メチレン (5ml ) に溶解し、 — 30°Cに冷却後、 N—ベンジルォキシカルボニルダリシルク口ライ ド (0. 285g) 及びトリエチルアミ ン (0. 23g ) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を クロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水で洗浄、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーThe 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (2,2 diphenylethyl) benzamide (0.40 g) obtained in (B) was treated with methylene chloride (5 ml). ), Cooled to -30 ° C, added with N-benzyloxycarbonyl dali silk mouth ride (0.285 g) and triethylamine (0.23 g), and stirred at room temperature for 1 hour. Dilute the reaction solution with a chromatographic form, wash with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dry with sodium sulfate anhydride, concentrate the solvent under reduced pressure, and silica gel column chromatography.
(クロ口ホルムーアセトン、 9 : 1 、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (0. 482g) を得 丄 H- NMR(CDC13) δ : 2. 8-3. 0 (1H, m), 3. 0-3. 2(1H, m), 3. 86(2H, d J=5. 4Hz), 4. 00C2H, m), 4. 35(1H, t, J=7. 3Hz), 4. 4 - 4. 6(1H, m), 5. 0K2H, dd J=12. 2, 21. 0Hz), 5. 1K2H, s 6. 86(1H, brs), 7. 0-7. 5(27H, m). (Black hole Holm: acetone, 9: 1, v / v ) purified from,丄H- NMR (CDC1 3) to give the title compound (0. 482g) δ:. 2. 8-3 0 (1H, m) , 3.0-3.2 (1H, m), 3.86 (2H, d J = 5.4 Hz), 4.00C2H, m), 4.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.4-4.6 (1H, m), 5.0K2H, dd J = 12.2, 21.0Hz), 5.1K2H, s6.86 (1H, brs), 7.0-7.5 (27H, m).
(D) N- (2, 2 - ジフヱニルェチル)-3 -グリ シルァミ ノ- 5 -(フエ二ルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド (D) N- (2,2-diphenylethyl) -3-Glycylamino-5- (phenylalanylamino) benzamide
(C) で得られた 3- (N- ベンジルォキシカルボニルダリシルァミ ノ) -5- (N- ベンジ ルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) -N-(2 2_ ジフヱニルェチル) ベンズ アミ ド (0. 451g) をエタノール (12ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0. lg) 及び 1 規定塩酸水溶液 (1. 18ml) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 22時間攪拌 した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェチルェ—テルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0. 301g) を二塩酸塩として得た。  3- (N-benzyloxycarbonyldalicylamino) -5- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (22_diphenylethyl) benzamide obtained in (C). 451 g) was dissolved in ethanol (12 ml), 5% palladium on carbon (0.1 lg) and 1N aqueous hydrochloric acid (1.18 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 22 hours. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.301 g) as a dihydrochloride.
½-NMR(DMS0- d6) δ : 3. 0-3. 3(2H m), 3. 79(2Η, d J=5. 9Hz), 3. 89(2H, t J=5. 9Hz), 4. 30 (1H, m), 4. 42(1H, t, J=7. 8Hz), 7. 1-7. 2(2H, m), 7. 2-7. 4C14H, m), 7. 62C2H, m), 8. 00 (1H, s). ½-NMR (DMS0- d 6 ) δ: 3.0-3.3 (2H m), 3.79 (2Η, d J = 5.9 Hz), 3.89 (2H, t J = 5.9 Hz) , Four. 30 (1H, m), 4.42 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.4C14H, m), 7.62C2H, m), 8.00 (1H, s).
[実施例 53] 3, 5-ビス( フヱニルァラニルァミ ノ)- N -(2, 2 ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド [Example 53] 3,5-bis (phenylanilanylamino) -N- (2,2 diphenylethyl) benzamide
実施例 52(B) で得られた 3, 5-ビス(N- ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラ二 ルァミ ノ) -N-(2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズア ミ ド (0. 448g) をエタノール (12ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0. lg) 及び 1 規定塩酸水溶液 (1. 07ml) を加 え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 22時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧 濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0. 330g) を二塩酸塩と して得た。  The 3,5-bis (N-benzyloxycarbonyldivinylaramino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide (0.448 g) obtained in Example 52 (B) was dissolved in ethanol. (12 ml), 5% palladium on carbon (0.1 lg) and 1N aqueous hydrochloric acid (1.07 ml) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 22 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.330 g) as a dihydrochloride.
½-NMR(DMS0-d6) δ : 3. 1-3. 3(4H, m), 3. 89 (2H, m), 4. 30(2H, m), 4. 43(1H, t, J=7. 8Hz), 7. 1-7. 4C20H, m), 7. 62 (2H, m), 7. 95(1H, s). ½-NMR (DMS0-d 6 ) δ: 3.1-3.3 (4H, m), 3.89 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.1-7.4C20H, m), 7.62 (2H, m), 7.95 (1H, s).
[実施例 54] 3 -アミノ- 5 -(フヱ二ルァラニルァミ ノ) - N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド Example 54 3-Amino-5- (phenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide
実施例 52(B) で得られた 3-ァミノ- 5- (N- ベンジルォキシカルボニルフエ二ルァラ二 ルァミ ノ) - N -(2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (0. 198mg ) をエタノール The 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylphenylalamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide (0.198 mg) obtained in Example 52 (B) was dissolved in ethanol.
(10ml ) に溶解、 5%パラジウム炭素 (O. lg) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0. 68ml) を 加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 22時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減 圧濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0. 165g) を二塩酸塩 として得た。 (10 ml), 5% palladium on carbon (O.lg) and 1N aqueous hydrochloric acid (0.68 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 22 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.165 g) as a dihydrochloride.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 3· 0-3· 3(2H, m), 3. 89 (2H, m), 4. 33C1H, m), 4. 43(1H, t, J=7. 8Hz), 7. 1-7. 4C17H, m), 7. 74(1H, m). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 30.3-3 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.33C1H, m), 4.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.1-7.4C17H, m), 7.74 (1H, m).
[実施例 55] N-(2, 2- ジフヱニルェチル) - 3- (3- ァミ ノプロピオニルァミ ノ) - 5 -( フエ二ルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド (A) 3 -(3 -(N -べンジルォキシカルボニルァミノ) プロピオニルァミ ノ) - 5- (N- ベン ジルォキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ) - N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ベン ズァミ ド [Example 55] N- (2,2-diphenylethyl) -3- (3-aminopropionylamino) -5- (phenylalanylamino) benzamide (A) 3- (3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylphenylanilamino) -N- (2,2-diphenylethyl) Ben Zamido
実施例 52(B) で得られた 3-アミ ノ -5-(N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラ ニルァミ ノ)- N (2, 2 ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (0. 21g ) を塩化メチレン (5ml ) に溶解し、 -30 °Cに冷却後、 3-(N- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ) プロビルク口ライ ド (0. 207g) 、 ト リェチルァミ ン (0. 16g ) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水 溶液、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム一メタノール、 24 : 1、 V/ V ) より精製し、 表題化合物 (0. 28g ) を得た。  3-Amino-5- (N-benzyloxycarbylvinylalanylamino) -N (2,2 diphenylethyl) benzamide (0.21 g) obtained in Example 52 (B) was converted to methylene chloride (0.21 g). 5 ml), cool to -30 ° C, add 3- (N-benzyloxycarbonylamino) provirc mouth ride (0.207 g) and triethylamine (0.16 g), and add at room temperature. Stir for 1 hour. The reaction solution was diluted with a chromate form, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. , 24: 1, V / V) to give the title compound (0.28 g).
½- NMR(CDC13) δ : 2. 0-2. 5(2H, m), 2. 8-2. 9(1H, m), 3. 0-3. K1H, m), 3. 3-3. 5(2H, m), 3. 99(2H, m), 4. 3-4. 4(1H, m), 4. 4-4. 6(1H, m), 4. 98(1H, s), 5. 06C1H, s), 6. 8 - 7. 5 C28H, m). ½- NMR (CDC1 3) δ: ... 2. 0-2 5 (2H, m), 2. 8-2 9 (1H, m), 3. 0-3 K1H, m), 3. 3- 3.5 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.3.4.4 (1H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 4.98 (1H, s), 5.06C1H, s), 6.8-7.5 C28H, m).
(B) N -(2, 2 - ジフエ二ルェチル)- 3 -(3 ァミ ノプロピオニルァミ ノ)- 5- ( フヱニル ァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド (B) N- (2,2-diphenylethyl) -3- (3-aminopropionylamino) -5- (phenylanilanylamino) benzamide
(A) で得られた 3- (3-(N -べンジルォキシカルボニルァミ ノ) プロピオニルァミノ) - 5 -(N- ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) -N-(2, 2- ジフヱニル ェチル) ベンズアミ ド (0. 261g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0. lg) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0. 67ml) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温 で 23時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固 体を濾取、 表題化合物 (0. 179g) を二塩酸塩として得た。  3- (3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionylamino) -5- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (2, 2-Diphenylethyl) benzamide (0.261 g) was dissolved in ethanol (10 ml), 5% palladium on carbon (0.1 lg) and 1N aqueous hydrochloric acid (0.67 ml) were added, and the mixture was added under a hydrogen atmosphere (1 atm). Stirred at room temperature for 23 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.179 g) as a dihydrochloride.
½-NMR(DMS0-d ) δ : 2. 7-2. 8(2H, m), 2. 9-3. 3(4H, m), 3. 8-3. 9 (2H, m), 4. 2-4. 3(1H, m), 4. 42C1H, t, J=7. 8Hz), 7. 1—7. 2(2H, m), 7. 2-7. 4(14H, m), 7. 57C1H, s), 7. 64(1H, s), 8. 02(lH, s).  ½-NMR (DMS0-d) δ: 2.7-2.8 (2H, m), 2.9-3.3 (4H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 4 2-4. 3 (1H, m), 4.42C1H, t, J = 7.8Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (14H, m) , 7.57C1H, s), 7.64 (1H, s), 8.02 (lH, s).
[実施例 56] N -(3- フヱニルプロピル) -3-グリシルァミノ- 5- (フヱニルァラニル ァミ ノ) ベンズアミ ド - [Example 56] N- (3-phenylpropyl) -3-glycylamino-5- (phenylanilanyl) Amino) Benzamide-
(A) N- (3- フヱニルプロピル)- 3, 5 -ジニ トロべンズアミ ド (A) N- (3-Phenylpropyl) -3,5-dinitrobenzamide
3, 5-ジニトロ安息香酸 (2. 13g ) を THF (20ml) に懸濁し、 3-フヱニルプロピル アミ ン (1. 36g ) を加え、 氷冷下、 WSCD' HC1 (2. 50g ) 及び HOBt (0. 27g ) を加 え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 クロ口ホルムを加え、 水、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮 後、 シリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 (クロロホルム) より精製し、 表題化 合物 (3. 26g ) を得た。  3,5-Dinitrobenzoic acid (2.13 g) was suspended in THF (20 ml), 3-phenylpropylamine (1.36 g) was added, and WSCD'HC1 (2.50 g) and HOBt (0. 27g) and stirred at room temperature for 17 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, add chloroform and wash with water and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate the solvent under reduced pressure, purify by silylation gel column chromatography (chloroform). A compound (3.26 g) was obtained.
1H-NMR(CDC13) δ : 2. 05(2H, tt, J=6. 8, 7. 3Hz), 2. 78(2H, t, J=7. 3Hz), 3. 59 (2H, dt, J =5. 9, 6. 8Hz), 6. 34(1H, brs), 7. 1-7. 3(5H, m), 8. 76C2H, d, J=2. 0Hz), 9. 12C1H, t, J=2. 0Hz). 1 H-NMR (CDC1 3) δ: 2. 05 (. 2H, tt, J = 6 8, 7. 3Hz), 2. 78 (. 2H, t, J = 7 3Hz), 3. 59 (2H, dt, J = 5.9, 6.8 Hz), 6.34 (1H, brs), 7.1-7.3 (5H, m), 8.76C2H, d, J = 2.0 Hz), 9. 12C1H, t, J = 2.0Hz).
(B) N -(3 - フヱニルプロピル) - 3, 5 -ジァミ ノべンズアミ ド (B) N- (3-Phenylpropyl) -3,5-Jaminovenzamide
(A) で得られた N -(3- フヱニルプロピル)- 3, 5 -ジニトロべンズアミ ド (2. 98g ) を THF (40ml) に溶解し、 5¾ίパラジウム炭素 (2. 0g) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 24時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 シリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム一メタノール、 19 : 1、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (2. 33g ) を得た。  Dissolve N- (3-phenylpropyl) -3,5-dinitrobenzamide (2.98 g) obtained in (A) in THF (40 ml), add 5-palladium carbon (2.0 g), and add hydrogen atmosphere The mixture was stirred at room temperature (atmospheric pressure) for 24 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-form-methanol, 19: 1, v / v) to obtain the title compound (2.33 g).
½-NMR(CDCl3) δ: 1. 92(2H, tt, J=6. 8, 7. 3Hz), 2. 70 (2H, t, J=7. 3Hz), 3. 44(2H, dt, J =5. 8, 6. 8Hz), 6. 08(1H, t, J=2. 0Hz), 6. 34(2H, d, J-2. 0Hz), 7. 1-7. 4(5H, m). ½-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.92 (2H, tt, J = 6.8, 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.44 (2H, dt , J = 5.8, 6.8 Hz), 6.08 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.34 (2H, d, J-2.0 Hz), 7.1-7.4 ( 5H, m).
(C) 3,5-ビス(N- ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N -(3- フエ ニルプロピル) ベンズアミ ド及び 3-アミハ 5-(N- ベンジルォキシカルボニルフヱニル ァラニルァミ ノ) - N -(3- フエニルプロピル) ベンズアミ ド (C) 3,5-bis (N-benzyloxycarbonyldiphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide and 3-amiha 5- (N-benzyloxycarbonylphenylanilanylamino) )-N-(3-phenylpropyl) benzamide
(B) で得られた N-(3- フヱニルプロピル) - 3, 5-ジァミノべンズアミ ド (0. 81g ) を塩化メチレン (20ml) に溶解し、 N-ベンジルォキシカルボニルフエ二ルァラニン N- (3-Phenylpropyl) -3,5-diaminobenzamide (0.81 g) obtained in (B) was dissolved in methylene chloride (20 ml) to give N-benzyloxycarbonylphenylalanine.
(1. 35g ) を加え、 氷冷下 WSCD' HC1 (0. 634g) 、 HOBt (0. 081g) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 クェン酸水-溶液、 飽和炭酸水素ナ トリ ゥム水溶液、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シ リカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム一アセ トン、 19 : 1〜9 : 1 、 V/ V ) より精製し、 表題化合物の 3, 5-ビス(N- ベンジルォキシカルボ二ルフヱニルァ ラニルァミ ノ)- N -(3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0. 627g) 及び 3-ァミ ノ- 5-(N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N-(3 フヱニルプロピ ル) ベンズアミ ド (0. 893g) を得た。 (1.35 g), add WSCD'HC1 (0.634 g) and HOBt (0.081 g) under ice-cooling, and add Stir for 17 hours. To the reaction mixture was added chromatoform, washed with aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. 1acetone, 19: 1 to 9: 1, V / V) to give the title compound, 3,5-bis (N-benzyloxycarbonylcarbonylphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.627 g) and 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.893 g) were obtained.
. 3, 5-ビス(N- ベンジルォキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ) (3- フエ二 ルプロピル) ベンズアミ ド : 1 H- NMR(CDClo) δ : \ . 8-2. 0(2H, m), 2. 5-2. 8(2H, m), 2. 8-3. 0 (2H, m), 3. 0-3. 4(4H, m), 4. 6 - 4. 8(2H, m), 4. 9—5. K4H, m), 5. 5-5. 6 (2H, m), 7. 0 7. 4C27H, m), 7. 6K1H, s). 3,5-bis (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) (3-phenylpropyl) benzamide: 1 H-NMR (CDClo) δ: \. 8-2. 0 (2H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.0-3.4 (4H, m), 4.6-4.8 (2H, m ), 4.9-5. K4H, m), 5.5-5.6 (2H, m), 7.0 7.4C27H, m), 7.6K1H, s).
• 3 -ァミ ノ- 5 -(N -べンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N -(3- フェ ニルプロピル) ベンズアミ ド : 1 H- NMR(CDC13) 5 : 1. 8-2. 0(2H, m), 2. 6-2. 7(2H, m), 3. 0-3. 2(2H, in), 3. 3 - 3. 5(2H, m), 4. 5-4. 6(1H, m), 5. 07(2H, s), 6. 68C2H, s), 6. 97(1H, s), 7. 1-7. 4C15H, m). • 3 - § Mi Bruno - 5 - (N - base Nji Ruo propoxycarbonyl two Rufuwe two Ruaraniruami Roh) - N - (3- Fe Nirupuropiru) Benzuami de: 1 H- NMR (CDC1 3) 5: 1. 8-2 .0 (2H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, in), 3.3-3.5 (2H, m), 4.5 -4.6 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.68C2H, s), 6.97 (1H, s), 7.1-7.4C15H, m).
(D) 3-(N- ベンジルォキシカルボニルグリシルァミ ノ)- 5- (N- ベンジルォキシカル ボニルフヱニルァラニルァミ ノ) - N -(3- フエニルプロピル) ベンズアミ ド (D) 3- (N-benzyloxycarbonylglycylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylcarbonylphenylanilano) -N- (3-phenylpropyl) benzamide
(C) で得られた 3 -ァミ ノ- 5- (N-ベンジルォキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ) -N -(3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0. 284g) を塩化メチレン (10ml) に 溶解し、 N-ベンジルォキシカルボニルグリ シン (0. 14g ) を加え、 氷冷下 WSCD' HC1 (0. 129g) 及び HOBt (0. 014g) を加え、 室温で 22時間攪拌した。 析出した固体 を濾取、 表題化合物 (0. 142g) を得た。 さらに母液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水で洗浄、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥、 溶媒を 減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム一アセ トン、 9 : 1 、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (0. 157g) を得た。  Dissolve 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.284g) obtained in (C) in methylene chloride (10ml) Then, N-benzyloxycarbonylglycine (0.14 g) was added, and WSCD'HC1 (0.129 g) and HOBt (0.014 g) were added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 22 hours. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (0.142 g). The mother liquor was further diluted with chloroform, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography (chloroform-acetone, 9 : 1, v / v) to give the title compound (0.157 g).
½-賺(CDC13) δ: 1. 8-2. 0 (2H, m), 2. 5—2. 7(2H, m), 2. 8-3. 0(1H, m), 3. 0-3. 2(1H, m), 3. 2-3. 5(2H, m), 3. 80-3. 95(1H, m), 3. 95—4. 10C1H, m), 4. 5—4. 6(1H, m), 5. 04 (2H, s), 5. 12(2H, s), 6. 9-7. 6C23H, m). - 賺 -new (CDC1 3 ) δ: 1.8-2.0 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3. 0-3.2 (1H, m), 3.2.3.5 (2H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 3.95-4.10C1H, m), 4. 5-4.6 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5. 12 (2H, s), 6.9-7.6C23H, m) .-
(E) N- (3- フヱニルプロピル) - 3 -グリ シルァミ ノ- 5- (フエ二ルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド (E) N- (3-phenylpropyl) -3-glycylamino-5- (phenylalanylamino) benzamide
(D) で得られた 3-(N- ベンジルォキシカルボニルグリシルァミ ノ) -5 (N- ベンジ ルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ) -N-(3- フヱニルプロピル) ベンズァ ミ ド (0. 288g) をエタノール (10ml) に溶解、 5¾パラジウム炭素 (0· 15g ) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0. 82ml) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 16時間攪拌 した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0. 196g) を二塩酸塩として得た。  3- (N-benzyloxycarbonylglycylamino) -5 (N-benzyloxycarbonyldivinylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.288 g) obtained in (D) Was dissolved in ethanol (10 ml), 5-palladium carbon (0.15 g) and 1 N hydrochloric acid aqueous solution (0.82 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 16 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.196 g) as a dihydrochloride.
½— NMR(D20) δ: 1. 8-2. 0(2H, m), 2. 6-2. 7(2H, m), 3. 0-3. 4(4H, m), 4. 02(2H, s), 4. 37 (1H, t, J=7. 3Hz), 7. 0-7. K1H, m), 7. 1-7. 4(10H, m), 7. 50 (1H, s), 7. 77(1H, s). ½—NMR (D 2 0) δ: 1.8-2.0 (2H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 3.0-3.4 (4H, m), 4 .02 (2H, s), 4.37 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.0-7.K1H, m), 7.1-7.4 (10H, m), 7.50 (1H, s), 7.77 (1H, s).
[実施例 57] 3, 5-ビス( フヱニルァラニルァミ ノ)- N -(3- フヱニルプロピル) ベンズァミ ド Example 57 3,5-Bis (phenylanilanamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide
実施例 56(C) で得られた 3, 5-ビス(N- ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラ二 ルァミノ)- N- (3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0. 269g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0. 15g ) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0. 68ml) を加え、 水 素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 21時間攪拌した。 触媒を瀘去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェチルェ一テルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0. 330g) を二塩酸塩として得た。 1H-NMR(DMSO-dg) δ: 1. 7-1. 9(2H, m), 2. 6-2. 7(2H, m), 3. 1-3. 3(6H, m), 4. 3-4. 4(2H, m), 7. 1-7. 4(15H, m), 7. 73C2H, d, J=2. 0Hz), 8. 00(1H, d, J 2. 0Hz). 3,5-Bis (N-benzyloxycarbonyldivinylalanamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.269 g) obtained in Example 56 (C) was added to ethanol (10 ml). After dissolution, 5% palladium on carbon (0.15 g) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.68 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 21 hours. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, geethylether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.330 g) as a dihydrochloride. 1 H-NMR (DMSO-dg) δ: 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 3.1-3.3 (6H, m), 4.3.4.4. (2H, m), 7.1.7.4 (15H, m), 7.73C2H, d, J = 2.0Hz), 8.00 (1H, d, J 2. 0Hz).
[実施例 58] 3-ァミ ノ- 5 -(フヱ二ルァラニルァミ ノ) - N -(3 フヱニルプロピル) ベンズァミ ド [Example 58] 3-Amino-5- (phenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide
実施例 56(C) で得られた 3-アミ ノ- 5-(N -べンジルォキシカルボニルフエ二ルァラ ニルァミ ノ)- N -(3- フエニルプロピル) ベンズアミ ド (0. 222g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0. lg) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0. 85ml) を加 W え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 23時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧 濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0. 173g) を二塩酸塩と して得た。 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.222 g) obtained in Example 56 (C) was added to ethanol. (10 ml), add 5% palladium on carbon (0.lg) and 1N aqueous hydrochloric acid (0.85 ml). Then, the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 23 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.173 g) as a dihydrochloride.
½-NMR(DMS0-d6) δ 1. 7-1. 9 (2H, m), 2. 6-2· 7(2H, m), 3. 1-3. 3(4H, m), 4. 2 4. 4(2H, m), 7. 1-7. 4(11H, m), 7. 77(1H, s), 7. 84(1H, s). ½-NMR (DMS0-d 6 ) δ 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 3.1-3.3 (4H, m), 4 .24.4 (2H, m), 7.1.7.4 (11H, m), 7.77 (1H, s), 7.84 (1H, s).
[実施例 59] N- (3 フエニルプロピル)- 3 -(3- ァミ ノプロピオニルァミ ノ)- 5- (フ ェニルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド [Example 59] N- (3-phenylpropyl) -3- (3-aminopropionylamino) -5- (phenylalanylamino) benzamide
(A) 3 -(3- (N -べンジルォキシカルボニルァミ ノ) プロピオニルァミ ノ)- 5 -(N- ベン ジルォキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ) - N-(3- フヱニルプロピル) ベンズ ァミ ド  (A) 3- (3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benz Amido
実施例 56(C) で得られた 3-アミ ノ- 5- (N-ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラ ニルァミ ノ) - N- (3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0. 219g) を塩化メチレン The 3-amino-5- (N-benzyloxycarbylvinylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.219 g) obtained in Example 56 (C) was treated with methylene chloride.
(10ml) に溶解し、 3- (N- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ) プロピオン酸 (0. 116g) を加え、 氷冷下 WSCD' HC1 (0. 099g) 及び HOBt (O. OUg) を加え、 室温で 22 時間攪拌した。 クロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水 で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シリ力ゲル力ラムクロ マ トグラフィ一 (クロ口ホルムーアセ 卜ン、 9 : 1 、 v./v ) より精製し、 表題化合物(10 ml), 3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionic acid (0.116 g) was added, and under ice-cooling, WSCD'HC1 (0.099 g) and HOBt (O.OUg) were added. The mixture was stirred at room temperature for 22 hours. After diluting with chloroform, washing with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, drying with anhydrous sodium sulfate, and concentrating the solvent under reduced pressure, silylation gel chromatography (9: 1, v./v) to give the title compound
(0. 288g) を得た。 (0.288 g) was obtained.
½ - NMR(CDC13) δ: 1. 6-2. 0 (4H, m), 2. 4-2. 7(4H, m), 2. 7-3. 0(1H, m), 3. 0-3. K1H, m), 3. 2-3. 5(2H, m), 3. 5-3. 6(2H, m), 4. 4-4. 6(1H, m), 4. 9-5· 2(4H, m), 6. 9-7. 5(23H, m).... ½ - NMR (CDC1 3) δ: 1. 6-2 0 (4H, m), 2. 4-2 7 (4H, m), 2. 7-3 0 (1H, m), 3. 0-3.K1H, m), 3.2.3.5 (2H, m), 3.5.3.6 (2H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 4. 9-5 · 2 (4H, m), 6.9-7.5 (23H, m).
(B) N-(3- フヱニルプロピル) - 3 -(3- ァミ ノプロピオニルァミ ノ)- 5-( フヱニルァ ラニルァミ ノ) ベンズアミ ド (B) N- (3-phenylpropyl) -3- (3-aminopropionylamino) -5- (phenylalanylamino) benzamide
(A) で得られた 3 -(3 -(N-ベンジルォキシカルボニルァミノ) プロピオニルァミノ) - 5- (N- ベンジルォキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ) - N- (3- フヱニルプロ ピル) ベンズアミ ド (0. 273g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0. 15g ) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0. 76ml) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 16時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固体 を濾取、 表題化合物 (0.175g) を二塩酸塩として得た。 3- (3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (3-phenylpropyl) obtained in (A) Dissolve benzamide (0.273 g) in ethanol (10 ml), add 5% palladium on carbon (0.15 g) and 1N aqueous hydrochloric acid (0.76 ml), and stir at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 16 hours did. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and Was collected by filtration to give the title compound (0.175 g) as the dihydrochloride salt.
½-NMR(D 0) δ: 1.8-1.9(2H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.8—2.9(2H, m), 3.1-3.3(6H, m), 4. 2-4.4(1H, m), 7.0-7. KIH, m), 7.1 7.2(10H, m), 7.47(1H, d, J = l.5Hz), 7.74(1H, d, J= 2.0Hz). ½-NMR (D 0) δ: 1.8-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.1-3.3 (6H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 7.0-7.KIH, m), 7.1 7.2 (10H, m), 7.47 (1H, d, J = l.5Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.0Hz).
[実施例 60] N- (3 フヱニルプロピル)- 3 -グリ シルァミ ノ 5 (ホモフヱニルァラ ニルァミ ノ) ベンズアミ ド [Example 60] N- (3-Phenylpropyl) -3-glycylamino 5 (homophenylalanylamino) benzamide
(A) 3, 5 ビス(N- ベンジルォキシカルボニルホモフェニルァラニルァミ ノ) N -(3 - フヱニルプロピル) ベンズアミ ド及び 3-アミ ノ- 5-(N-ベンジルォキシカルボニル ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (A) 3,5-bis (N-benzyloxycarbonylhomophenylaranylamino) N- (3-phenylpropyl) benzamide and 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylhomophenyl) Aranylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide
実施例 56(B) で得られた N- (3- フヱニルプロピル) -3, 5-ジァミ ノべンズアミ ド (0. 81g ) を塩化メチレン (20ml) に溶解し、 N-ベンジルォキシカルボニルホモフエ二 ルァラニン (l.41g ) を加え、 氷冷下 WSCD* HC1 (0.634g) 及び HOBt (0.081g ) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 クニン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水で洗浄、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥、 溶媒を 減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム一アセ トン、 19:1〜9:1 、 v/v ) より精製し、 表題化合物の 3, 5 ビス(N- ベンジルォキシカルボ ニルホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N -(3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0. 579g) 及び 3-ァミ ノ- 5 -(N -べンジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミノ) - N -(3 - フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0.898g) を得た。  N- (3-Phenylpropyl) -3,5-diaminobenzamide (0.81 g) obtained in Example 56 (B) was dissolved in methylene chloride (20 ml) to give N-benzyloxycarbonyl homophene. Dilulanin (l.41 g) was added, and under ice cooling, WSCD * HC1 (0.634 g) and HOBt (0.081 g) were added, followed by stirring at room temperature for 17 hours. To the reaction mixture was added chloroform, and the mixture was washed with an aqueous solution of quinic acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then concentrated on silica gel column chromatography. 19: 1 to 9: 1, v / v), and purified from the title compound, 3,5-bis (N-benzyloxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzami (0.579 g) and 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.898 g).
• 3, 5-ビス(N- ベンジルォキシカルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ) -N- (3 - フエニルプロピル) ベンズアミ ド : 1 H- NMR(CDC13) δ :1.8~2.2(4H, m), 2.5-2.9(6H, m), 3.2-3.5(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 4.9-5.2(4H, m), 5.4 5.5(2H, m), 7.0-7.4(28H, m). · 3 -ァミ ノ -5- (N-ベンジルォキシカルボニルホモフヱ二ルァラニルァミ ノ) - N-(3- フエニルプロピル) ベンズアミ ド : 1 H- NMR(CDC13) δ :1.8^2.3(4H, m), 2.6-2.8(4H, m), 3.3-3.5(2H, m), 4.2-4.3(1H, m), 5.10C2H, s), 6.69(1H, s), 6.8K1H, s), 7.0-7.4(16H, m). (B) 3- (N- ベンジルォキシカルボニルダリシルァミ ノ) -5- (N- ベンジルォキシカル ボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) -N-(3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド• 3, 5-bis (N- benzyl O alkoxycarbonyl homo-phenylene Ruaraniruami Roh)-N-(3 - phenylpropyl) Benzuami de: 1 H- NMR (CDC1 3) δ: 1.8 ~ 2.2 (4H, m) , 2.5-2.9 (6H, m), 3.2-3.5 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.9-5.2 (4H, m), 5.4 5.5 (2H, m), 7.0-7.4 (28H , m) · 3 - § mi Roh-5-(N-benzyl-O alkoxycarbonyl homo off We two Ruaraniruami Roh) - N-(3- phenylpropyl) Benzuami de:. 1 H- NMR (CDC1 3 ) δ: 1.8 ^ 2.3 (4H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 5.10C2H, s), 6.69 (1H, s), 6.8 K1H, s), 7.0-7.4 (16H, m). (B) 3- (N-benzyloxycarbonyldalicylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide
(A) で得られた 3-ァミ ノ -5- (N-ベンジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニル ァミ ノ) - N -(3 フエニルプロピル) ベンズアミ ド (0. 297g) を塩化メチレン (10mlThe 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (3phenylpropyl) benzamide (0.297 g) obtained in (A) was Methylene chloride (10ml
) に溶解し、 N -べンジルォキシカルボニルグリ シン (0· 143g) を加え、 氷冷下 WSCD- HC1 (0. 131g) 及び HOBt (0. 014g) を加え、 室温で 21時間攪拌した。 析出し た固体を濾取、 表題化合物 (0. 189g) を得た。 さらに母液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶 媒を減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム—ァセト ン、 9 : 1 、 v. V ) より精製し、 表題化合物 (0. 186g) を得た。 ), N-benzyloxycarbonylglycine (0.143 g) was added, WSCD-HC1 (0.131 g) and HOBt (0.014 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (0.189 g). Further, the mother liquor was diluted with chloroform, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Purification from 9: 1, v. V) gave the title compound (0.186 g).
½-NMR(CDCl ) δ: 1. 8-2. 2(4H, m), 2. 5-2. 8(4H, m), 3. 2-3. 4(2H, m), 3. 7 3. 9(1H, m), 3. 9-4. K1H, m), 4. 2-4. 4(1H, m), 5. 09(4H, s), 6. 9-7. 4(23H, m). ½-NMR (CDCl) δ: 1.8-2.2 (4H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 3.2.3.4 (2H, m), 3.7 3.9 (1H, m), 3.9-4. K1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.9 (4H, s), 6.9-7.4 ( 23H, m).
(C) N-(3- フヱニルプロピル)- 3-グリ シルァミノ- 5- (ホモフヱニルァラニルァミノ) ベンズァミ ド (C) N- (3-Phenylpropyl) -3-glycylamino-5- (homophenylanilanylamino) benzamide
(B) で得られた 3- (N- ベンジルォキシカルボニルダリ シルァミ ノ)- 5-(N- ベンジ ルォキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N (3- フヱニルプロピル) ベン ズアミ ド (0. 349g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0. 20g ) 及 び 1 規定塩酸水溶液 (0. 97ml) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 23時間攪 拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0. 227g) を二塩酸塩として得た。  3- (N-benzyloxycarbonyldalicylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylhomophenylanylanylamino) -N (3-phenylpropyl) benzamide obtained in (B) (0.39 g) was dissolved in ethanol (10 ml), 5% palladium on carbon (0.20 g) and 1N hydrochloric acid aqueous solution (0.97 ml) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 23 hours. did. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.227 g) as a dihydrochloride.
1H-NMR(D20) δ: 1. 8-2. 0(2H, m), 2. 2-2. 4(2H, m), 2. 5-2. 7(2H, m), 2. 7-2. 9(2H, m), 3. 2-3. 4(2H, m), 4. 03(2H, s), 4. 2K1H, t, J=6. 4Hz), 7. 0-7. 3(11H, m), 7. 50(1H, s), 7. 75 (1H, d, J=l. 5Hz). 1 H-NMR (D 20 ) δ: 1.8-2.0 (2H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.7-2. 9 (2H, m), 3.2-3. 4 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.2K1H, t, J = 6.4Hz), 7. 0-7. 3 (11H, m), 7.50 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = l.5Hz).
[実施例 61] 3, 5-ビス( ホモフヱニルァラニルァミノ) - N- (3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド 実施例 60(A) で得られた 3, 5-ビス(N- ベンジルォキシカルボニルホモフヱニルァ ラニルァミ ノ) -N-(3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0.276g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0.15g ) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0.67ml) を 加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 21時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減 圧濃縮し、 ジェチルェ—テルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0.206g) を二塩酸塩 として得た。 [Example 61] 3,5-bis (homophenylalanilamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide 3,5-Bis (N-benzyloxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.276 g) obtained in Example 60 (A) was added to ethanol (10 ml). After dissolution, 5% palladium on carbon (0.15 g) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.67 ml) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 21 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, getyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.206 g) as a dihydrochloride.
½ NMR(DMS0 - d6) δ: 1.7 1.9(2H, m), 2.0-2.2(4H, m), 2.6 2.8(6H, m), 3.2 3.3(2H, ra), 4.1-4.2(2H, m), 7.1-7.3(15H, m), 7.8K2H, d, }=2.0Hz), 8.19(1H, s). ½ NMR (DMS0-d 6 ) δ: 1.7 1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.6 2.8 (6H, m), 3.2 3.3 (2H, ra), 4.1-4.2 (2H, m ), 7.1-7.3 (15H, m), 7.8K2H, d,} = 2.0Hz), 8.19 (1H, s).
[実施例 62] 3-アミ ノ- 5- (ホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド Example 62 3-Amino-5- (homophenylanilanylamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide
実施例 60(A) で得られた 3-アミ ノ 5- (N ベンジルォキシカルボニルホモフヱニル ァラニルァミ ノ) -N -(3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0.199g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0. lg) 及び 1規定塩酸水溶液 (0.74ml) を加 え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 18時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧 濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0.158g) を二塩酸塩と して得た。  3-Amino 5- (N-benzyloxycarbonylhomophenylaranilamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.199 g) obtained in Example 60 (A) was dissolved in ethanol (10 ml). , 5% palladium on carbon (0.1 lg) and 1N aqueous hydrochloric acid (0.74 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 18 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.158 g) as a dihydrochloride.
1H-NMR(DMSO-dg) δ :1.7-1.9(2H, m), 2.0—2.2(2H, m), 2.5—2.8(4H, m), 3.1—3.3(4H, m), 4.1-4.2(1H, m), 7.1-7.4C11H, m), 7.7-7.9(2H, m). 1 H-NMR (DMSO-dg) δ: 1.7-1.9 (2H, m), 2.0--2.2 (2H, m), 2.5--2.8 (4H, m), 3.1--3.3 (4H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 7.1-7.4C11H, m), 7.7-7.9 (2H, m).
[実施例 63] N -(3- フヱニルプロピル)- 3 -(3- ァミ ノプロピオニルァミ ノ)- 5 ( ホモフヱ二ルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド Example 63 N- (3-Phenylpropyl) -3- (3-aminopropionylamino) -5 (homophenylalanylamino) benzamide
(A) 3-(3- (N-ベンジルォキシカルボニルァミノ) プロピオニルァミノ) - 5 -(N- ベン ジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ)- N-(3- フヱニルプロピル) ベ ンズァミ ド (A) 3- (3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylhomophenylanilanylamino) -N- (3-phenylpropyl ) Benzamido
実施例 60(A) で得られた 3-アミ ノ- 5-(N-ベンジルォキシカルボニルホモフヱニル ァラニルァミ ノ) - N-(3- フヱニルプロピル) ベンズアミ ド (0.219g) を塩化メチレ ン (10ml) に溶解し、 3-(N - ベンジルォキシカルボニルアミ ) プロピオン酸 (0. 112g) を加え、 氷冷下 WSCD* HC1 (0.096g) 及び HOBt (0.010g) を加え、 室温で 21 時間攪拌した。 クロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水 で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シリ力ゲル力ラムクロ マ トグラフィ一 (クロ口ホルム—ァセ トン、 9:1 、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (0.268g) を得た。 The 3-amino-5- (N-benzyloxycarbonylhomophenylaranilamino) -N- (3-phenylpropyl) benzamide (0.219 g) obtained in Example 60 (A) was converted to methyl chloride. 3- (N-benzyloxycarbonylami) propionic acid (0.112 g), add WSCD * HC1 (0.096 g) and HOBt (0.010 g) under ice-cooling, and add at room temperature. Stir for 21 hours. Diluted with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to remove the solvent. , 9: 1, v / v) to give the title compound (0.268 g).
^-NMRCCDCl^) δ :1.5 - 2. Κ6Η, m), 2.4-2.8(4H, m), 3.2-3.4(2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 4.1-4.3(1H, m), 4.9-5.2(4H, m), 6.9-7.4(23H, m).  ^ -NMRCCDCl ^) δ: 1.5-2.Κ6Η, m), 2.4-2.8 (4H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 4.1-4.3 (1H, m ), 4.9-5.2 (4H, m), 6.9-7.4 (23H, m).
(B) N -(3- フヱニルプロピル) - 3 -(3- ァミ ノプロピオニルァミ ノ) -5-( ホモフエ二 ルァラニルァミ ノ) ベンズァミ ド (B) N- (3-Phenylpropyl) -3- (3-aminopropionylamino) -5- (homophenylanilanylamino) benzamide
(A) で得られた 3 -(3- (N-ベンジルォキシカルボニルァミ ノ) プロピオニルァミノ) -5 -(N- ベンジルォキシカルボニルホモフエ二ルァラニルァミ ノ)- N- (3- フエニル プロピル) ベンズアミ ド (0.243g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭 素 (0.15g ) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0.66 l) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 23時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェチルエーテルを加 え固体を濾取、 表題化合物 (0.154g) を二塩酸塩として得た。  3- (3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionylamino) -5- (N-benzyloxycarbonylhomophenylalanylamino) -N- (3-phenyl) obtained in (A) Propyl) benzamide (0.243 g) was dissolved in ethanol (10 ml), 5% palladium carbon (0.15 g) and 1N hydrochloric acid aqueous solution (0.66 l) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 23 hours. did. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.154 g) as a dihydrochloride.
½-NMR(D90) δ :1.8-1.9(2H, m), 2.1-1.4(2H, m), 2.6—2.9(4H, m), 3.2~3.4(4H, m), 4. 20(1H, t, J=6.4Hz), 7.0-7.3(11H, m), 7.45(1H, s), 7.72C1H, s). ½-NMR (D 90 ) δ: 1.8-1.9 (2H, m), 2.1-1.4 (2H, m), 2.6-2.9 (4H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 4.20 ( 1H, t, J = 6.4Hz), 7.0-7.3 (11H, m), 7.45 (1H, s), 7.72C1H, s).
[実施例 64] N- (3- フヱニルプロピル)- 3 グリシルァミ ノ- 5 -(D-ホモフヱニルァ ラニルァミ ノ) ベンズアミ ド Example 64 N- (3-Phenylpropyl) -3 glycylamino-5- (D-homophenylanylanylamino) benzamide
実施例 56(B) で得られた N- (3- フヱニルプロピル) - 3, 5 -ジァミ ノべンズアミ ドと N -べンジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニンの代わりに!) -N-ベンジルォキシ カルボニルホモフヱニルァラニンを用い、 実施例 60と同様の反応を行い、 表題化合 物を二塩酸塩として得た。  N- (3-Phenylpropyl) -3,5-diaminobenzamide obtained in Example 56 (B) and N-benzyloxycarbonyl homophenylanilanine instead of!)-N-benzyloxy The same reaction as in Example 60 was carried out using carbonyl homophenylanilanine to obtain the title compound as a dihydrochloride.
½-NMR(D20) δ: 1.8—2.0(2H, m), 2.2-2.4(2H, m), 2.5—2.7(2H, m), 2.7-2.9(2H, m), 3. 2-3.4(2H, m), 4.03(2H, s), 4.2K1H, t, J-6.4Hz), 7.0-7.3(11H, m), 7.50(1H, s), 7.75 (1H, d, J=l. 5Hz). - ½-NMR (D 2 0) δ: 1.8-2.0 (2H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2- 3.4 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.2K1H, t, J-6.4Hz), 7.0-7.3 (11H, m), 7.50 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = l. 5Hz) .-
[実施例 65] N- (3- フヱニルプロピル) - 3- ((S) - 2- ハイ ドロキシ- 3- ァミ ノプロ ピオニルァミ ノ) 5- (D- ホモフヱ二ルァラニルァミ ノ) ベンズァミ ド Example 65 N- (3-Phenylpropyl) -3-((S) -2-Hydroxy-3-aminopropionylamino) 5- (D-Homophenylalanylamino) benzamide
実施例 56(B) で得られた N- (3 フエニルプロピル)- 3,5 ジァミ ノべンズアミ ドと N -べンジルォキシカルボニルホモフエ二ルァラニンの代わりに]) - N-ベンジルォキシ カルボニルホモフヱ二ルァラニンを、 また N-ベンジルォキシカルボ二ルグリ シンの 代わりに(S) - 2-ハイ ドロキシ -3-(N -べンジルォキシカルボニルァミ ノ) プロピオン 酸を用い、 実施例 60と同様の反応を行い、 表題化合物を二塩酸塩として得た。 ½-NMR(D20) δ: 1. 90(2H, d, J=5. 7Hz), 2. 38C2H, d, J=6. 8Hz), 2. 65(2H, d, J=5. 4Hz), 2. 82(2H, m), 3. 2-3. 4(3H, m), 3. 5K1H, dd, J=3. 4, 13. 2Hz), 4. 23(1H, m), 4. 66 (1H, dd, J=3. 9, 8. 3Hz), 7. 0-7. 3(10H, m), 7. 54(1H, s), 7. 5K1H, s), 7. 79(1H, s). N- (3 phenylpropyl) -3,5 diaminobenzamide obtained in Example 56 (B) and N-benzyloxycarbonyl homophenylalanine instead of])-N-benzyloxy carbonyl homo Example 60 using phenylalanine and (S) -2-hydroxy-3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionic acid in place of N-benzyloxycarbonylglycine. The title compound was obtained as a dihydrochloride. ½-NMR (D 20 ) δ: 1.90 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.38C2H, d, J = 6.8 Hz), 2.65 (2H, d, J = 5. 4Hz), 2.82 (2H, m), 3.2-3.4 (3H, m), 3.5K1H, dd, J = 3.4, 13.2Hz), 4.23 (1H, m) , 4.66 (1H, dd, J = 3.9, 8.3Hz), 7.0-7.3 (10H, m), 7.54 (1H, s), 7.5K1H, s), 7 . 79 (1H, s).
[実施例 66] N-(3- フヱニルプロピル) - 3- ( プロピオニルァミ ノ)- 5- (D- ホモフ ェニルァラニルァミ ノ) ベンズアミ ド Example 66 N- (3-Phenylpropyl) -3- (propionylamino) -5- (D-homophenylalanylamino) benzamide
実施例 56(B) で得られた N -(3- フヱニルプロピル)- 3, 5-ジァミ ノべンズアミ ドと N -べンジルォキシカルボニルホモフエ二ルァラニンの代わりに D- N-ベンジルォキシ カルボニルホモフヱニルァラニンを、 また N-ベンジルォキシカルボ二ルグリ シンの 代わりに 3 - (N- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ) プロピオン酸を用い、 実施例 60 と同様の反応を行い、 表題化合物を二塩酸塩として得た。  Instead of N- (3-phenylpropyl) -3,5-diaminobenzamide obtained in Example 56 (B) and N-benzyloxycarbonylhomophenylalanine, D-N-benzyloxycarbonylhomophane was used. The same reaction as in Example 60 was carried out using penylalanine and 3- (N-benzyloxycarbonylamino) propionic acid in place of N-benzyloxycarbonylglycine, to give the title compound. Obtained as the dihydrochloride.
½—題 R(D。0) δ: 1. 8-2. 0(2H, m), 2. 3—2. 4(2H, m), 2. 6—2. 7(2Η, m), 2. 7-3. 0(4Η, m), 3. 3-3. 5(4Η, m), 4. 22(1Η, t, J=6. 4Hz), 7. 0-7. 3C11H, m), 7. 47C1H, d, J=2. 0Hz), 7. 73C1H, t, J=2. 0Hz). ½—title R (D.0) δ: 1. 8-2. 0 (2H, m), 2.3−2.4 (2H, m), 2.6−2.7 (2Η, m), 2.7-3. 0 (4Η, m), 3.3-3. 5 (4Η, m), 4.22 (1Η, t, J = 6.4Hz), 7.0-0.3C11H, m ), 7.47C1H, d, J = 2.0Hz), 7.73C1H, t, J = 2.0Hz).
[実施例 67] 3, 5-ビス(D- ホモフエ二ルァラニルァミ ノ) -卜(2- アミノエトキシ) ベンゼン [Example 67] 3,5-bis (D-homophenylanilanylamino) -tri (2-aminoethoxy) benzene
(A) 3, 5-ジニ トロ- 1- (2-フタルイ ミ ドイルエ トキシ) ベンゼン 3, 5 -ジニトロフヱノール (1. 85g ) を MF (12ml) に溶解し、 60% 油性水素化ナ ト リ ウム (0. 44g ) 、 N -(2 - プロモェチル) フタルイ ミ ド (3. 06g ) を加え、 80 度で 24時間反応した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え固体を濾取、 表題化合物 (1. Olg ) を得た。 (A) 3,5-Dinitro-1- (2-phthalimidylethoxy) benzene 3,5-Dinitrophenol (1.85 g) was dissolved in MF (12 ml), and 60% oily sodium hydride (0.44 g), N- (2-promoethyl) phthalimid (3.85 g) was dissolved in MF (12 ml). 06g) and reacted at 80 ° C for 24 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (1. Olg).
½ NMR(DMS0- d6) δ : 4. 03C1H, t, J=15. 4Hz), 4. 50C1H, t, J = 15. 4Hz), 7. 8 8. 0 (4H, ra), 8. 10(2H, d, J=2. 0Hz), 8. 4K1H, t, J=2. 0Hz). ½ NMR (DMS0- d 6 ) δ: 4.03C1H, t, J = 15.4Hz), 4.50C1H, t, J = 15.4Hz), 7.8.8 (4H, ra), 8. 10 (2H, d, J = 2.0Hz), 8.4K1H, t, J = 2.0Hz).
(B) 3, 5-ジァミ ノ- 1-(2-フタルイ ミ ドイルェ トキシ) ベンゼン (B) 3,5-Diamino-1- (2-phthalimidylethoxy) benzene
(A) で得られた 3, 5-ジニトロ- 1- (2 -フ夕ルイ ミ ドイルエトキシ) ベンゼン (958mg ) をエタノール (25ml) に懸濁し、 塩化第一スズニ水和物 (3. 63g ) を加え、 16 時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 クロ口ホルムを加え、 4 規定水酸化ナ卜リゥ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリ力ゲル力ラムクロマ 卜グラフ ィ一 (クロロホルム—メタノ一ル、 49 : 1、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (316mg ) を得た。  The 3,5-dinitro-1- (2-furimidoylethoxy) benzene (958 mg) obtained in (A) was suspended in ethanol (25 ml), and stannous dihydrate (3.63 g) was added. Was added and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After concentrating the reaction solution, add chloroform and wash with 4N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline solution, dry and concentrate, and then perform silica gel gel chromatography (chloroform-methanol, 49 : 1, v / v) to give the title compound (316 mg).
½ - MI DMS0 - d6) δ : 3. 90(1H, t, J=15. 4Hz), 3. 99C1H, t, J=15. 4Hz), 5. 33C2H, d, J=l. 5Hz), 5. 4K1H, s),7. 7- 8. 0 (4H, m) ½-MI DMS0-d 6 ) δ: 3.90 (1H, t, J = 15.4 Hz), 3.99C1H, t, J = 15.4 Hz), 5.33C2H, d, J = 1 5 Hz) , 5.4K1H, s), 7.7-8.0 (4H, m)
(C) 3, 5-ビス(D-N-t- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) -卜(2 - フタルイ ミ ドイルエ トキシ) ベンゼン (C) 3,5-bis (D-N-t-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -tri (2-phthalimidoylethoxy) benzene
(B) で得られた 3, 5-ジァミ ノ- 1-(2-フタルイ ミ ドイルエトキシ) ベンゼン (278mg ) を塩化メチレン (10ml) に溶解し、 D - N-t-ブトキシカルボニルホモフヱニルァ ラニン (653mg ) を加え、 氷冷下 WSCD' HC1 (448mg ) 、 HOBt (25mg) を加え、 室 温で 21時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロ口ホルムーアセトン、 99 : 1〜24: 1、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (367mg ) を得た。  3,5-Diamino-1- (2-phthalimidoylethoxy) benzene (278 mg) obtained in (B) was dissolved in methylene chloride (10 ml), and D-Nt-butoxycarbonyl homophenylalanine was dissolved. (653 mg), WSCD'HC1 (448 mg) and HOBt (25 mg) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Add chloroform to the reaction mixture, wash with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, dry with anhydrous sodium sulfate, concentrate the solvent under reduced pressure, and then perform silica gel column chromatography (chloroform formacetone, 99: 1 to 24: 1, v / v) to give the title compound (367 mg).
1H-NMR(CDC13) δ: 1. 46C18H, s), 1. 8-2. 0(2H, m), 2. 0-2. 2(2H, m), 2. 6 2. 8(4H, m), 3. 9-4. 4(6H, m), 6. 7K2H, s), 7. 1—7. 3(11H, m), 7. 6-7. 7(2H, m), 7. 8-7. 9(2H, m). (D) 3, 5-ビス(D- N-t- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァミ ノ) -1 (2- アミ ノエ トキシ) ベンゼン 1 H-NMR (CDC1 3) δ:.. 1. 46C18H, s), 1. 8-2 0 (2H, m), 2. 0-2 2 (2H, m), 2. 6 2. 8 ( 4H, m), 3.9-4. 4 (6H, m), 6.7K2H, s), 7.1-7.3 (11H, m), 7.6-7.7 (2H, m) , 7. 8-7. 9 (2H, m). (D) 3,5-bis (D-Nt-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -1 (2-amino ethoxy) benzene
(C) で得られた 3, 5 ビス(D-N - 1 ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルアミ ノ)- 1-(2- フタルイ ミ ドイルエトキン) ベンゼン (366mg ) をエタノール (5ml ) に懸濁、 ヒ ドラジン一水和物 (67mg) を加え、 20時間反応した。 不溶物を除き、 濃 縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム一メタノール、 24:1、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (226mg ) を得た。  The 3,5 bis (DN-1 butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -1- (2-phthalimidoylethoxyquin) benzene (366 mg) obtained in (C) was suspended in ethanol (5 ml), Hydrazine monohydrate (67 mg) was added and reacted for 20 hours. After removing the insolubles and concentrating, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 24: 1, v / v) to obtain the title compound (226 mg).
½-NMR(CDCl3) δ: 1.48C18H, s), 1.8-2.2(4H, m), 2.6-2.8(4H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3. 7-3.8(1H, m), 3.9 - 4.0(1H, m), 4.2 4.4(2H, m), 6.56(2H, s), 7.1-7.3(11H, m). ½-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.48C18H, s), 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.2 4.4 (2H, m), 6.56 (2H, s), 7.1-7.3 (11H, m).
(E) 3, 5 -ビス(D- ホモフヱニルァラニルァミ ノ) - 1 -(2- アミ ノエトキシ) ベンゼン(E) 3,5-bis (D-homophenylanilanylamino)-1- (2-amino aminoethoxy) benzene
(D) で得られた 3, 5 —ビス(D- N- 1- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニルァ ミ ノ) - 1 -(2- アミ ノエトキシ) ベンゼン (223mg ) に 4.4 規定塩酸メタノール溶液 (30ml) を加え、 2 時間反応した。 反応液を濃縮後、 エーテルを加え固体を濾取、 表題化合物 (187mg ) を三塩酸塩として得た。 4.4N methanolic solution of 3,5-bis (D-N-1-butoxycarbonylhomophenylanilanylamino) -1-(2-aminoaminoethoxy) benzene (223 mg) obtained in (D) in methanol (30 ml) was added and reacted for 2 hours. After concentrating the reaction solution, ether was added and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (187 mg) as a trihydrochloride.
½-NMR(D20) 6 :2.39 (4Η, m), 2.86(4H, ra), 3.47(2H, t, J=4.9Hz), 4.20 (2H, m), 4.29 (2H, t, J=4.9Hz), 6.90 (2H, d, J=l.5Hz), 7.09C1H, t, J=l.5Hz), 7.1-7.2(2H, m), 7.2-7.4(8H, m). ½-NMR (D 2 0) 6: 2.39 (4Η, m), 2.86 (4H, ra), 3.47 (2H, t, J = 4.9Hz), 4.20 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 4.9Hz), 6.90 (2H, d, J = 1.5Hz), 7.09C1H, t, J = 1.5Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (8H, m).
[実施例 68] N-(2, 2- ジフヱニルェチル) - 4 -グリ シルァミ ノ- 2- (フヱ二ルァラ二 ルァミ ノ) ベンズァミ ド [Example 68] N- (2,2-diphenylethyl) -4- 4-glycylamino-2- (phenylalanyl) benzamide
(A) N -(2, 2- ジフヱニルェチル) - 2-ァミ ノ- 4- ニ トロべンズアミ ド (A) N- (2,2-diphenylethyl)-2-amino-4-nitrobenzamide
2 -アミ ノ- 4 ニトロ安息香酸 (1.83g ) を THF (20ml) に溶解し、 2, 2-ジフヱ二 ルェチルァミ ン(1.98g) を加え、 氷冷下 WSCD' HC1 (2.50g ) 及び HOBt (0.27g ) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 水を加え析出した固体を濾取、 表題化合物 (3. 60g ) を得た。 1H-NMR(DMSO-dg) δ :3.8 - 3.9(2H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.2-7 6C13H, ra). 2-Amino-4 nitrobenzoic acid (1.83 g) was dissolved in THF (20 ml), 2,2-diphenylletylamine (1.98 g) was added, and WSCD'HC1 (2.50 g) and HOBt (2.50 g) were added under ice cooling. 0.27 g) and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (3.60 g). 1 H-NMR (DMSO-dg) δ: 3.8-3.9 (2H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 7.2-7 6C13H, ra).
(B) N (2, 2 ジフヱ二ルェチル)- 2、4 -ジァミ ノべンズアミ ド (B) N (2,2 diphenylethyl) -2,4-Jaminovenzamide
(A) で得られた N (2, 2- ジフヱニルェチル) - 2 -アミ ノ- 4- ニトロべンズアミ ド (1. 36g ) を THF (30ml) に溶解し、 5%パラジウム炭素 (0.2g) を加え、 水素雰囲気 下 (1 気圧) 、 室温で 24時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 クロ口 ホルムを加え固体を濾取、 表題化合物 (1.09g ) を得た。  The N (2,2-diphenylethyl) -2-amino-4-nitrobenzamide (1.36 g) obtained in (A) was dissolved in THF (30 ml), and 5% palladium on carbon (0.2 g) was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 24 hours. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the solid was collected by addition of chloroform. The title compound (1.09 g) was obtained.
½ - NMR(MS0 - d6) δ :3.78(2H, m), 4.39C1H, t, J=7.8Hz), 6.31 (2H, s,), 7.0-7.3(11H, m). ½ - NMR (MS0 - d 6 ) δ: 3.78 (2H, m), 4.39C1H, t, J = 7.8Hz), 6.31 (2H, s,), 7.0-7.3 (11H, m).
(C) 2-ァミ ノ - 4- (N -べンジルォキシカルボニルフヱ二ルァラニルァミ ノ) N (2, 2 - ジフエニルェチル) ベンズアミ ド (C) 2-amino-4- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) N (2,2-diphenylethyl) benzamide
(B) で得られた N- (2, 2- ジフヱ二ルェチル)- 2、4 -ジァミ ノべンズアミ ド (0.45g ) を THF (20ml) に懸濁し、 N-ベンジルォキシカルボニルグリ シン (0.284g) を 加え、 氷冷下 WSCD' HC1 (0.338g) 及び HOBt (0.037g) を加え、 室温で 16時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮後、 クロ口ホルムを加え、 水で洗浄、 無水硫酸ナ卜リゥ ムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロロホ ルムーアセ トン、 24:1、 V/V ) より精製し、 表題化合物 (0.295g) を得た。  The N- (2,2-diphenylethyl) -2,4-diaminobenzamide (0.45 g) obtained in (B) is suspended in THF (20 ml), and N-benzyloxycarbonylglycine ( 0.284 g), WSCD'HC1 (0.338 g) and HOBt (0.037 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, add chloroform to the solution, wash with water, dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate the solvent under reduced pressure, silica gel column chromatography (chloroform moosetone, 24: 1, V / V). Further purification gave the title compound (0.295 g).
½-NMR(CDCl3) δ: 3.9-4.1 (4Η, m), 4.26(1H, m), 5.15(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.1-7.4(16H,m), 7.9K1H, d, J=l.5Hz). ½-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.9-4.1 (4Η, m), 4.26 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.1-7.4 (16H, m), 7.9K1H, d, J = l.5Hz).
(D) 4-(N- ベンジルォキシカルボ二ルグリ シルアミ ノ)- 2- (N- ベンジルォキシカル ボニルフヱニルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド(D) 4- (N-benzyloxycarbonylglycylamino)-2- (N-benzyloxycarbonylcarbonylphenylanilano) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide
(C) で得られた 2 アミハ 4- (N- ベンジルォキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ) -N-(2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (0.262g) を塩化メチレン (10ml) に 溶解し、 N—べンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニン (0.195g) を加え、 氷冷 下 WSCD. HC1 (0.125g) 及び HOBt (0.014g) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応 液にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水で洗浄、 無水硫酸 ナ ト リゥムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (ク ロロホルム—アセトン、 49:1、 v/v ) より精製し、 表題化合物 (0.267g) を得た。 ½-NMR(DMS0-d6) δ :2.7-2.9(1H, m), 2.9-3.1(1H, ra), 3.78 (2H, d, J=5.9Hz), 3.89C2H, m), 4.44C2H, t, 1=1.8Hz), 4.96C2H, s), 5.10C2H, s), 7.1-7.7(28H, m). 2-Amiha 4- (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide (0.262 g) obtained in (C) was dissolved in methylene chloride (10 ml), —Benzyloxycarbodivinylalanine (0.195 g) was added, WSCD.HC1 (0.125 g) and HOBt (0.014 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. To the reaction mixture was added chloroform, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and sulfuric anhydride was used. The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography (chloroform-acetone, 49: 1, v / v) to obtain the title compound (0.267 g). ½-NMR (DMS0-d 6 ) δ: 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, ra), 3.78 (2H, d, J = 5.9Hz), 3.89C2H, m), 4.44C2H, t, 1 = 1.8Hz), 4.96C2H, s), 5.10C2H, s), 7.1-7.7 (28H, m).
(E) N-(2, 2- ジフヱニルェチル) - 4 -グリ シルァミ ノ 2- (フヱ二ルァラニルァミ ノ) ベンズァミ ド (E) N- (2,2-diphenylethyl) -4- 4-glycylamino 2- (phenylalanylamino) benzamide
(D) で得られた 4- (N- ベンジルォキシカルボニルダリシルァミ ノ)- 2 -(N- ベンジ ルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラニルァミ ノ)- N -(2, 2- ジフエニルェチル) ベンズ アミ ド (0.238g) をエタノール (10ml) に溶解、 5%パラジウム炭素 (0.2g) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0.63ml) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 42時間攪拌し た。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェチルエーテルを加え固体を濾取、 表 題化合物 (0.143g) を二塩酸塩として得た。  4- (N-benzyloxycarbonyldalicylamino) -2- (N-benzyloxycarbonyldiphenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide obtained in (D) 0.238 g) was dissolved in ethanol (10 ml), 5% palladium on carbon (0.2 g) and 1N hydrochloric acid aqueous solution (0.63 ml) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 42 hours. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.143 g) as a dihydrochloride.
½-NMR(Do0) δ :3.1-3.3(2H, m), 3.88(2H, s), 4.04C2H, d, J=7.8Hz), 4.2-4.4(2H, m), 6.9-7.1(2H( m), 7.卜 7.4(15H, m), 7.77(1H, m). ½-NMR (D o 0) δ: 3.1-3.3 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.04C2H, d, J = 7.8Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 6.9-7.1 ( 2H ( m), 7.7.4 (15H, m), 7.77 (1H, m).
[実施例 69] 2,4-ビス( フヱニルァラニルァミ ノ)- N- (2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド [Example 69] 2,4-bis (phenylanilamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide
(A) 2, 4-ビス(N- ベンジルォキシカルボニルフェニルァラニルァミ ノ) -N-(2,2 - ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (A) 2,4-bis (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamide
実施例 68(B) で得られた N- (2,2- ジフヱニルェチル) - 2, 4-ジァミ ノべンズアミ ド (0.265g) を THF (10ml) に懸濁し、 N—ベンジルォキシカルボ二ルフヱ二ルァラ ニン (0.622g) を加え、 氷冷下 WSCD' HC1 (0.399g) 及び HOBt (0.022g) を加え、 15時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液、 水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 溶媒を減圧濃縮後、 クロ口ホルムを加え、 固体を濾 取、 表題化合物 (0.412g) を得た。  N- (2,2-diphenylethyl) -2,4-diaminobenzamide (0.265 g) obtained in Example 68 (B) was suspended in THF (10 ml), and N-benzyloxycarbonyl disulfide was added. Dilulanine (0.622 g) was added, and under ice-cooling, WSCD'HC1 (0.399 g) and HOBt (0.022 g) were added, followed by stirring for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then added with chloroform. The solid was collected by filtration to give the title compound (0.412 g). ).
½-NMR(DMS0-d6) δ :2.8-3.0(2H, m), 3.0-3. K1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.8—4.0(2H, m), 4. 2-4. 3(1H, m), 4. 4-4. 5(2H, m), 4. 96(2H, s), 5. 0K2H, s>, 7. 1-7. 8C33H, m). ½-NMR (DMS0-d 6 ) δ: 2.8-3.0 (2H, m), 3.0-3.K1H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.96 (2H, s), 5.0K2H, s>, 7.1-7 8C33H, m).
(B) 2, 4-ビス( フヱニルァラニルァミ ノ) - N-(2, 2- ジフヱニルェチル) ベンズアミ ト" (B) 2,4-bis (phenylanilamino) -N- (2,2-diphenylethyl) benzamite "
(A) で得られた 2, 4 ビス(N- ベンジルォキシカルボニルフエ二ルァラニルァミ ノ) -N-(2,2 ジフヱニルェチル) ベンズアミ ド (0. 320g) をエタノール (10ml) に溶 解、 5%パラジウム炭素 (0. 2g) 及び 1 規定塩酸水溶液 (0. 75ml) を加え、 水素雰囲 気下 (1 気圧) 、 室温で 45時間攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧濃縮し、 ジェ チルェ—テルを加え固体を濾取、 表題化合物 (0. 204g) を二塩酸塩として得た。 ½-NMR(D20) δ : 3. 0-3. 3(4H, m), 3. 7-4. 0 (2H, m), 4. 2-4. 4(3H, ra), 7. 04C2H, s), 7. 1- 7. 4(20H, in), 3. 89C2H, m), 4. 30 (2H, m), 4. 43(1H, t, J=7. 8Hz), 7. 1-8. 02(1H, s). The 2,4-bis (N-benzyloxycarbonylphenylalanylamino) -N- (2,2 diphenylethyl) benzamide (0.320 g) obtained in (A) was dissolved in ethanol (10 ml), 5% Palladium carbon (0.2 g) and 1N hydrochloric acid aqueous solution (0.75 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 45 hours. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.204 g) as a dihydrochloride. ½-NMR (D 2 0) δ: 3.0-3.3 (4H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.2-4.4 (3H, ra), 7 04C2H, s), 7.1-7.4 (20H, in), 3.89C2H, m), 4.30 (2H, m), 4.43 (1H, t, J = 7.8Hz), 7. 1-8. 02 (1H, s).
[実施例 70] (S)-l-ホモフ 二ルァラニル- 4-(2-ナフチルメチル) -2-(3- ァミノ プロピル) ピペラジン [Example 70] (S) -l-Homofuranilaranyl-4- (2-naphthylmethyl) -2- (3-aminopropyl) piperazine
(A) N(2)-(9-フルォレニル) メ トキシカルボニル -N(5) tert- ブトキシカルボニル オルニチル -N- ベンジルグリ シン メチルエステル (A) N (2)-(9-fluorenyl) methoxycarbonyl-N (5) tert-butoxycarbonyl ornithyl-N-benzylglycine methyl ester
N(2)- (9 -フルォレニル) メ トキシカルボ二ル- N(5)-tert- ブトキシカルボニルォ ルニチン (13. 66g、 30. lmmol) 、 N-ベンジルグリシン メチルエステル (5. 99g、 30. lmmol) 、 及びジイソプロピルェチルァミ ン (15ml) を塩化メチレン (300ml ) に溶力、し、 0 °Cにて N,N-ビス(2- ォキソ -3- ォキサゾリジニル) ホスフィ ン酸クロ ライ ド (8. 41g、 33. Oramol) を加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応液に塩化メチ レン (500ml ) を加え、 1 規定塩酸水溶液 (500ml ) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液 (500ml ) 、 飽和食塩水 (500ml ) にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リゥムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧溜去した。 無色アモルファスとして表題化合物 (19. 27g) を得 た。 得られた生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。  N (2)-(9-fluorenyl) methoxycarbonyl-N (5) -tert-butoxycarbonylolnitine (13.66g, 30.lmmol), N-benzylglycine methyl ester (5.99g, 30.lmmol) ), And diisopropylethylamine (15 ml) in methylene chloride (300 ml), and at 0 ° C, N, N-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride ( 8. 41 g, 33. Oramol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Methylene chloride (500 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution (500 ml), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (500 ml), and a saturated saline solution (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (19.27 g) was obtained as a colorless amorphous. The obtained product was used for the next reaction without further purification.
½-NMR(CD OD) δ: 1. 20C3H, m), 1. 41 (9H, m), 1. 4-1· 6(2H, ra), 1. 65C1H, m), 1. 75(1H, m), 3. 01 (2H, m), 4. 09-4. 22 (4H, m), 4. 29-4. 69C6H, m), 7. 21-7. 39 C9H, m), 7. 65 (2H, m), 7. 78C2H, d, J=7. 3Hz). - ½-NMR (CD OD) δ: 1.20C3H, m), 1.41 (9H, m), 1.4-1 · 6 (2H, ra), 1.65C1H, m), 1.75 (1H , m), 3.01 (2H, m), 4.09-4.22 (4H, m), 4.29-4. 69C6H, m), 7. 21-7. 39 C9H, m), 7 . 65 (2H, m), 7.78C2H, d, J = 7.3Hz) .-
(B) (S)- 1-ベンジル- 3- (3- N- tert- ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピペラジ ン -2, 5- ジオン (B) (S) -1-Benzyl-3- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) piperazine-2,5-dione
(A) で得られた N(2)- (9-フルォレニル) メ トキシカルボ二ル- N(5)-tert ブトキ シカルボニルオル二チル- N- ベンジルグリシン メチルエステル (21. 12g、 33. 5ramol N (2)-(9-fluorenyl) methoxycarbonyl-N (5) -tert-butoxycarbonylordityl-N-benzylglycine methyl ester obtained in (A) (21.2 g, 33.5 ramol
) を THF (510ml ) に溶かし、 0 °Cにて水酸化リチウム一水和物 (7. 04g、 167. 8mmol ) のメタノール (170ml ) —水 (170ml ) 溶液を加えた。 室温にて 2 時間攪 拌した後溶媒を減圧溜去し、 残留物に水 (100ml ) を加え、 ジェチルエーテル) Was dissolved in THF (510 ml) and a solution of lithium hydroxide monohydrate (7.04 g, 167.8 mmol) in methanol (170 ml) -water (170 ml) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water (100 ml) was added to the residue.
(150ml ) にて洗浄した。 得られた水層に 0 °Cにて 1 規定塩酸水溶液 (180ml ) を 加えた後、 炭酸水素ナトリウム (5. 64g、 67. lmmol) を加え弱アル力リ性とし、 溶 媒を減圧溜去した。 次いで残留物を MF (500ml ) に懸濁し、 室温にて炭酸水素ナ トリウム (5. 64g、 67. lmmol) 、 及びジフヱ二ルリ ン酸アジド (14. 5ml、 67. 3薩 ol) を加えて 3 時間 20分間攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残留物を酢酸ェチル (600ml(150 ml). A 1N aqueous hydrochloric acid solution (180 ml) was added to the obtained aqueous layer at 0 ° C, and then sodium hydrogen carbonate (5.64 g, 67.lmmol) was added to make the mixture weakly weak, and the solvent was distilled off under reduced pressure. did. The residue was suspended in MF (500 ml), and sodium hydrogencarbonate (5.64 g, 67.lmmol) and difluorophenylazide (14.5 ml, 67.3 ml) were added at room temperature. The mixture was stirred for 3 hours and 20 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate (600 ml).
) と水 (300ml ) に分配した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (300ml) And water (300 ml), and the organic layer was separated with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 ml).
) 、 及び飽和食塩水 (300ml ) にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧溜去した。 得られた黄色ァモルファスをシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (クロロホルムーメタノ一ル、 20 : 1、 v/v ) にて精製し、 淡黄色ァモルフ ァスとして表題化合物 (8. 73g 、 72. 0% ) を得た。 ), And saturated saline (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained yellow amorphus was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol, 20: 1, v / v) to give the title compound (8.73 g, 72.0%) as pale yellow amorphous. ).
1H-NMR(CDC13) δ: 1. 43(9H, s), 1. 60(2H, m), 1. 90(2H, m), 3. 15(2H, ra), 3. 8K1H, d, J =17. 3Hz), 3. 87(1H, d, J=17. 3Hz), 4. 1 K1H, m), 4. 55C1H, d, J=14. 4Hz), 4. 63C1H, d, J = 14. 4H2), 4. 75(1H, brs), 7. 0K1H, brs), 7. 24-7. 37(5H, m). 1 H-NMR (CDC1 3) δ: 1. 43 (9H, s), 1. 60 (2H, m), 1. 90 (2H, m), 3. 15 (2H, ra), 3. 8K1H, d, J = 17.3 Hz), 3.87 (1H, d, J = 17.3 Hz), 4.1 K1H, m), 4.55C1H, d, J = 14.4 Hz), 4.63C1H, d , J = 14.4H2), 4.75 (1H, brs), 7.0K1H, brs), 7.24-7.37 (5H, m).
(C) (S) - 1-ベンジル -3 (3 - N- tert ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピペラジ ン (C) (S)-1-benzyl-3 (3-N-tertbutoxycarbonylaminopropyl) piperazine
(B) で得られた(S) -卜ベンジル- 3- (3 - N tert- ブトキシカルボニルァミノプロピ ル) ピぺラジン- 2, 5- ジオン (3. 70g、 10. 2mmol) をジェチルェ一テル (100ml ) に溶かし、 0 °Cにて水素ィ匕リチウムアルミニウム (1. 97g、 51. 9mmol) を 10分間か けて加えた。 室温で 7 時間攪拌した後、 0 °Cにて水 (1. 84ml) 、 15¾ 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (1. 84ml) 、 次いで水 (1. 84ml) を加えた。 室温にして攪拌し、 生じた 白色沈殿物をセライ トを用いて濾去した。 沈殿物をクロ口ホルムにて洗浄し、 濾 液と洗液をあわせた後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧溜去し た。 淡黄色油状物質として表題化合物 (3. 76g ) を得た。 得られた粗生成物はこれ 以上精製せずに次の反応に用いた。 (S) -Tribenzyl-3- (3-N-tert-butoxycarbonylaminoamino) pidazine-2,5-dione (3.70 g, 10.2 mmol) obtained in (B) was added to Dissolve in ter (100 ml) and add lithium aluminum hydride (1.97 g, 51.9 mmol) at 0 ° C for 10 minutes. Added. After stirring at room temperature for 7 hours, water (1.84 ml), 15% aqueous sodium hydroxide solution (1.84 ml) and then water (1.84 ml) were added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature, and the resulting white precipitate was filtered off using celite. The precipitate was washed with a pore-form, and the filtrate and the washing solution were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (3.76 g) was obtained as a pale yellow oil. The obtained crude product was used for the next reaction without further purification.
½ - NMR(CDC1。) δ : 1. 32-1. 38(2H, m), 1. 43(9H, s), 1. 4-1. 58C2H, m), 1. 73(1H, t, J=10. 3Hz), 2. 03(1H, dt, J=8. 1, 3. 1Hz), 2. 63-2. 80 (3H, m), 2. 88C1H, dt, J=8. 8, 2. 8Hz), 2. 97 (td, J=12. 2, 2. 7Hz), 3. 09(2H, m), 3. 47C1H, d, J=13. 2Hz), 3. 5K1H, d, J=13. 2Hz), 4. 80 (1H, brs), 7. 22-7. 33(5H, m).  ½-NMR (CDC1.) Δ: 1. 32-1.3.38 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.4-1.58C2H, m), 1.73 (1H, t, J = 10.3Hz), 2.03 (1H, dt, J = 8.1, 3.1Hz), 2.63-2.80 (3H, m), 2.88C1H, dt, J = 8.8 , 2.8Hz), 2.97 (td, J = 12.2, 2.7Hz), 3.09 (2H, m), 3.47C1H, d, J = 13.2Hz), 3.5K1H, d , J = 13.2 Hz), 4.80 (1H, brs), 7.22-7. 33 (5H, m).
EI-MS ;m/ z : 333(M + ). EI-MS; m / z: 333 (M +).
FAB-MS ;m/z : 334 (MH + ). FAB-MS; m / z: 334 (MH +).
(D) (S) - 1 -(N- tert -ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 4-ベンジル -2- (3 -N- tert- ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (D) (S) -1-(N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -4-benzyl-2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) piperazine
(C) で得られた(S) -卜べンジル- 3- (3-N- tert- ブトキシカルボニルァミ ノプロピ ル) ピぺラジン (1. 93g 、 5. 79mmol) 、 N-tert- ブトキシカルボニルホモフヱニル ァラニン (1. 62g 、 5. 80誦 ol) 及びジイソプロピルェチルアミ ン (3ml ) を塩化メ チレン (60ml) に溶かし、 0 °Cにて N, N-ビス(2- ォキソ - 3- ォキサゾリ ジニル) ホ スフイ ン酸クロライ ド (1. 62g 、 6. 36誦 ol) を加え、 室温にて 48時間攪拌した。 反 応液に塩化メチレン (300ml ) を加えた後、 1 規定塩酸水溶液 (200ml ) 、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 (200ml ) 、 飽和食塩水 (200ml ) にて洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧溜去した。 残留物をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一 (酢酸ェチル—塩化メチレン、 2 : 1 、 v/v ) にて精製し、 淡黄色 アモルファスと して表題化合物 (2. 75g 、 79. 8% ) を得た。  (S) -Tobenzyl-3- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) piperazine (1.93 g, 5.79 mmol) obtained in (C), N-tert-butoxycarbonyl Homogenylalanine (1.62 g, 5.80 ol) and diisopropylethylamine (3 ml) are dissolved in methylene chloride (60 ml), and the mixture is dissolved at 0 ° C in N, N-bis (2-oxo-). 3-Oxazolidinyl) phosphinic chloride (1.62 g, 6.36 ol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. After adding methylene chloride (300 ml) to the reaction solution, the mixture is washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution (200 ml), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml), and a saturated saline solution (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-methylene chloride, 2: 1, v / v) to give the title compound (2.75 g, 79.8%) as a pale yellow amorphous. Was.
½-NMR(CD30D) δ : 1. 14(1H, m), 1. 30 (2H, m), 1. 41-1. 45 C18H, m), 1. 55-1. 70 C1H, m), 1. 84-2. 04(5H, m), 2. 60-2. 79 (4H, m), 2. 96-3. 04 (2H, m), 3. 19-3. 23(1H, m), 3. 37C1H, d, J=12. 7Hz), 3. 52(1H, d, J=13. 2Hz), 4. 29-4. 46(2H, m), 7. 16-7. 3K10H, m, ). (E) (S) -卜(N tert-ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニル) 2 -(3- N-tert-ブト キシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン ½-NMR (CD 3 0D) δ: 1.14 (1H, m), 1.30 (2H, m), 1.41-1.45 C18H, m), 1.55-1.70 C1H, m ), 1. 84-2.04 (5H, m), 2.60-2.79 (4H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.19-3.23 (1H , m), 3.37C1H, d, J = 12.7Hz), 3.52 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.29-4.46 (2H, m), 7.16-7 3K10H, m,). (E) (S) -tri (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) 2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) piperazine
(D) で得られた(S)-卜(N-tert-ブトキシカルボニルホモフヱ二ルァラニル) - 4- ベンジル- 2 (3- N-tert ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (356mg (S) -toluene (N-tert-butoxycarbonylhomophodilanalanyl)-4-benzyl-2 (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) piperazine (356 mg) obtained in (D)
、 0. 599麵 ol ) をメタノール (20ml) に溶かし、 20% 水酸化パラジウム一炭素 (65mg) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で攪拌した。 22時間後、 触媒を濾 去し、 溶媒を減圧溜去して無色アモルファスとして表題化合物 (261mg 、 86. 3% ) を得た。 , 0.599 mol) in methanol (20 ml), 20% palladium hydroxide-carbon (65 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). After 22 hours, the catalyst was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (261 mg, 86.3%) as a colorless amorphous.
1H-NMR(CDQ0D) <5: 1. 2 1. 6(4H, m), 1. 41-1. 45 C18H, m), 1. 69-1. 89 (4H, m), 2. 51-2. 92 (6H, ra), 3. 00-3. 13C2H, m), 4. 2 4. 35(2H, m), 7. 18-7. 27(5H, m). 1 H-NMR (CD Q 0D) <5: 1.2.1.6 (4H, m), 1.41-1.45 C18H, m), 1.69-1.89 (4H, m), 2 51-2.92 (6H, ra), 3.00-3.13C2H, m), 4.2.35 (2H, m), 7.18-7.27 (5H, m).
(F) (S)- 1- (N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル) - 4- (2- ナフチルメ チル) - 2- (3- N- tert-ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (F) (S)-1- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl)-4- (2-naphthylmethyl)-2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) Perazine
(E) で得られた(S) -卜(N- tert-ブトキシカルボニルホモフェニルァラニル)- 2 - (3-N-tert- ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (88mg、 0. 175IMO1 (S) -tri (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) pidazine (88 mg, 0.175IMO1) obtained in (E)
) を DMF (3ml ) に溶力、し、 炭酸セシウム (llOmg 、 0. 338mmol ) 、 及び 2 -( ブ ロモメチル) ナフタレン (39mg、 0. 169難 ol ) を加え、 室温にて 21時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去し残留物をクロ口ホルム (50ml) と水 (30ml) に分配し、 有機層を 飽和食塩水 (30ml) にて洗浄した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減 圧溜去した。 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェ チルーへキサン、 1 : 2 、 v/v ) にて精製し、 無色アモルファスとして表題化合物) Was dissolved in DMF (3 ml), cesium carbonate (llOmg, 0.338 mmol) and 2- (bromomethyl) naphthalene (39 mg, 0.169 mol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between chloroform (50 ml) and water (30 ml), and the organic layer was washed with brine (30 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane, 1: 2, v / v) to give the title compound as a colorless amorphous
(65mg、 57% ) を得た。 (65 mg, 57%).
1H-NMR(CD 0D) δ: 1. 14C1H, m), 1. 29 C2H, m), 1. 39 1. 45 C18H, m), 1. 5-1. 8 (1H, m), 1. 8-2. 1 (4H, m), 2. 64-2. 77(4H, m), 2. 98(2H, m), 3. 31 (2H, m), 3. 52C1H, d, J=13. 2Hz), 3. 68(1H, d, J=13. 2Hz), 4. 2-4. 5(2H, m), 7. 16-7. 27(5H, m), 7. 43 7. 51 (3H, m), 7. 73C1H, m), 7. 80-7. 89 C3H, m). 1H-NMR (CD 0D) δ: 1.14C1H, m), 1.29 C2H, m), 1.39 1.45 C18H, m), 1.5-1.8 (1H, m), 1. 8-2. 1 (4H, m), 2.64-2.77 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.52C1H, d, J = 13.2Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.2-4.5 (2H, m), 7.16-7.27 (5H, m), 7.437 51 (3H, m), 7.73C1H, m), 7.80-7.89 C3H, m).
I l l (G) (S)-卜ホモフヱニルァラニル 4 -(2-ナフチルメチル) -2-(3- ァミ ノプロピル) ピペラジン I ll (G) (S) -Trihomophonylanalyl 4- (2-naphthylmethyl) -2- (3-aminopropyl) piperazine
(F) で得られた(S)-卜(N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱ二ルァラニル) 4- (2 - ナフチルメチル) - 2-(3 - N-tert ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピペラジ ン (65mg、 0. lOlmmol ) を 3.6 規定塩酸水溶液 (10ml) に溶かし、 室温にて 5 時間 攪拌した。 溶媒を減圧溜去した後、 エタノールを用いて共沸させた。 得られた残 留物をジェチルェ一テル (3ml で 2回) 、 及び酢酸ェチル (3ml ) にて洗浄し、 淡 黄色粉末を得た。 次いで粗生成物を水に溶かし、 ミ リポアフィルタ—にて濾過後、 凍結乾燥により白色アモルファスとして表題化合物 (32mg、 58% ) を三塩酸塩とし て得た。  (S) -toluene (N-tert-butoxycarbonylhomodifuranalanyl) 4- (2-naphthylmethyl) -2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) piperazine obtained in (F) (65 mg, 0.1 mmol) was dissolved in 3.6 N aqueous hydrochloric acid (10 ml) and stirred at room temperature for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was azeotropically distilled with ethanol. The obtained residue was washed with geethyl ether (3 ml twice) and ethyl acetate (3 ml) to obtain a pale yellow powder. Next, the crude product was dissolved in water, filtered through a Millipore filter, and lyophilized to give the title compound (32 mg, 58%) as a trihydrochloride as a white amorphous.
½-NMR(D20) δ: 1.48C2H, m), 1.60(1H, m), 1.74(1H, m), 2.14(2H( m), 2.67(4H, m), 2. 89C2H, ra), 3.34-3.41 (4H, m), 4.37-4.50(4H, m), 7.12(5H, m), 7.49C1H, d, J=8.3Hz), 7. 59-7.65(2H, m), 7.96-8.03(4H, m). ½-NMR (D 2 0) δ: 1.48C2H, m), 1.60 (1H, m), 1.74 (1H, m), 2.14 (2H ( m), 2.67 (4H, m), 2.89C2H, ra) , 3.34-3.41 (4H, m), 4.37-4.50 (4H, m), 7.12 (5H, m), 7.49C1H, d, J = 8.3Hz), 7.59-7.65 (2H, m), 7.96- 8.03 (4H, m).
EI- S;m/z:444(M + ). EI-S; m / z: 444 (M +).
元素分析 ( 8Η36Ν40 -3HC1 ·2.5H20 として) : Elemental analysis (as 8 Η 36 Ν 4 0 -3HC1 · 2 .5H 2 0):
計算値: C, 56.14;H, 7.40;N, 9.35;C1, 17.75.  Calculated: C, 56.14; H, 7.40; N, 9.35; C1, 17.75.
実測値: C, 56.10;H, 7.11;N, 9.03; CI, 17.36.  Found: C, 56.10; H, 7.11; N, 9.03; CI, 17.36.
[実施例 71] (S)-卜ホモフヱニルァラ二ル- 4- (3-フヱニルプロピル) 2 (3- アミ ノプロピル) ピペラジン [Example 71] (S) -Homophenylphenyl 2- (3-phenylpropyl) 2 (3-aminopropyl) piperazine
(A) (S)-卜(N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 4-(3- フヱニルプ 口ピル)- 2 (3- N- tert-ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (A) (S) -N- (N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl) -4- (3-phenyl-butoxycarbonyl) -2 (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) pi Perazine
実施例 70(E) で得られた(S)-l- (N-tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二 ル) - 2-(3-N - tert-ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (183mg 、 0. 363mmol ) を DMF (5ml ) に溶力、し、 炭酸セシウム (1 77mg、 0.543mmol ) 、 及び 1-ブロモ -3- フヱニルプロパン (0.06ml、 0.387mmol ) を加え、 室温にて 15 時間、 続いて 70°Cにて 6 時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去し残留物をクロ口ホルム (80ml ) と水 (50ml) に分配し、 有機層を飽和食塩水 «0ml) にて洗浄した。 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧溜去した。 得られた粗生成物をシ リ力ゲルカラムクロマ トダラフィ一 (酢酸ェチル一へキサン、 1:1 、 v/v ) にて精 製し、 無色アモルファスとして表題化合物 (112mg 、 49.5% ) を得た。 (S) -l- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) pi obtained in Example 70 (E) Razine (183 mg, 0.363 mmol) was dissolved in DMF (5 ml), and cesium carbonate (177 mg, 0.543 mmol) and 1-bromo-3-phenylpropane (0.06 ml, 0.387 mmol) were added. The mixture was stirred for 15 hours and then at 70 ° C for 6 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue (80 ml) and water (50 ml), and the organic layer was washed with saturated saline (0 ml). After drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, todaraphy (ethyl acetate, hexane, 1: 1, v / v) to give the title compound (112 mg, 49.5%) as a colorless amorphous. .
½- NMR(CD30D) δ: 1.28(1H, m), 1.40-1.45C20H, ra), 1.63(1H, m), 1.75-1.99C6H, m), 2.26(2H, m), 2.62-2.90C6H, m), 2.98-3.07C2H, m), 3.17-3.33C2H, m), 4.29-4· 47(2H, m), 7.12-7.29C10H, m). ½- NMR (CD 3 0D) δ : 1.28 (1H, m), 1.40-1.45C20H, ra), 1.63 (1H, m), 1.75-1.99C6H, m), 2.26 (2H, m), 2.62-2.90 C6H, m), 2.98-3.07C2H, m), 3.17-3.33C2H, m), 4.29-447 (2H, m), 7.12-7.29C10H, m).
(B) (S)-卜ホモフヱニルァラニル- 4- (3-フヱニルプロピル)- 2- (3 ァミ ノプロピル) ピペラジン (B) (S) -trihomophonyphenylalanyl-4- (3-phenylpropyl) -2- (3-aminopropyl) piperazine
(A) で得られた(S)- 1- (N-tert ブトキシカルボニルホモフヱ二ルァラニル) -4- (3- フヱニルプロピル)- 2 -(3- N-tert-ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピペラ ジン (112mg、 0.180画 ol ) を 3.6 規定塩酸水溶液 (15ml) に溶かし、 室温にて 5. 5 時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去した後、 エタノールを用いて共沸させた。 得られ た残留物をジェチルェ一テル (3ml 、 2回) 、 及び酢酸ェチル (3ml ) にて洗浄し、 淡黄色粉末を得た。 得られた粗生成物を水に溶かし、 ミ リポアフィルタ一にて濾 過後、 凍結乾燥により白色アモルファス (73mg、 76% ) を三塩酸塩として得た。 1H-NMR(D20) 6: 1.5Κ3Η, m), 1.74(1H, m), 1.95 (2H, m), 2.19(2H, m), 2.30(1H, m), 2. 42(1H, m), 2.59 2.81 (4H, m), 2.90-2.98(4H, m), 3.32-3.55 (4H, m), 4.4K1H, t, J-5.1Hz), 4.50C1H, m), 7.13-7.39C10H, m). (S)-1- (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -4- (3-phenylpropyl) -2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) pipera obtained in (A) Gin (112 mg, 0.180 ol) was dissolved in 3.6N aqueous hydrochloric acid (15 ml) and stirred at room temperature for 5.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was azeotropically distilled with ethanol. The obtained residue was washed with getyl ether (3 ml, twice) and ethyl acetate (3 ml) to obtain a pale yellow powder. The obtained crude product was dissolved in water, filtered through a Millipore filter, and lyophilized to give a white amorphous (73 mg, 76%) as a trihydrochloride. 1 H-NMR (D 2 0) 6: 1.5Κ3Η, m), 1.74 (1H, m), 1.95 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.42 (1H , M), 2.59 2.81 (4H, m), 2.90-2.98 (4H, m), 3.32-3.55 (4H, m), 4.4K1H, t, J-5.1Hz), 4.50C1H, m), 7.13-7.39 C10H, m).
EI-MS;m/z:422(M + ). EI-MS; m / z: 422 (M +).
元素分析 '3HC1 ·2.5Η20 として) As the element analysis' 3HC1 · 2.5Η 2 0)
(C26H38N40 (C 26 H 38 N 4 0
計算値 C, 54.11;H,8.04;N, 9.71.  Calculated C, 54.11; H, 8.04; N, 9.71.
実測値 C, 54.44 ;H, 7.96 ;N, 9.38.  Found C, 54.44; H, 7.96; N, 9.38.
[実施例 72] (S)- 1-ホモフヱニルァラニル- 4- ベンジル- 2- (3 ァミ ノプロピル) ピペラジン [Example 72] (S) -1-Homophenylanilanyl-4-benzyl-2- (3-aminopropyl) piperazine
実施例 70(D) で得られた(S)-卜(N-tert -ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二 ル) -4-ベンジル- 2- (3 N-tert ブトキシカルボニルァミ ノ-プロピル) ピぺラジン (166mg、 0. 279mmol ) を 5. 3 規定塩酸水溶液 (15ml) に溶かし、 室温にて 3 時間 攪拌した。 溶媒を減圧溜去した後、 エタノール、 及びトルエンを用いて共沸し、 完全に溶媒を除いた。 得られた残留物をジェチルエーテルを用いて粉末化し、 こ れをジェチルエーテル (2ml 、 2回) 、 及び酢酸ェチル (2ml ) にて洗浄し、 薄黄 色粉末を得た。 得られた粗生成物は水に溶かし、 ミ リポアフィルターにて濾過後、 凍結乾燥により白色アモルファスとして表題化合物 (114mg 、 81. 0% :) を三塩酸塩 として得た。 The (S) -toluene (N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl) obtained in Example 70 (D) B) Dissolve -4-benzyl-2- (3N-tert-butoxycarbonylamino-propyl) pidazine (166 mg, 0.279 mmol) in 5.3 N aqueous hydrochloric acid (15 ml) and allow to stand at room temperature for 3 hours. Stirred. After evaporating the solvent under reduced pressure, azeotropic distillation was performed with ethanol and toluene to completely remove the solvent. The resulting residue was triturated with getyl ether, and washed with getyl ether (2 ml, twice) and ethyl acetate (2 ml) to obtain a pale yellow powder. The obtained crude product was dissolved in water, filtered through a Millipore filter, and lyophilized to give the title compound (114 mg, 81.0% :) as a trihydrochloride as a white amorphous.
^-NMRCDgO) 5 : 1. 52(2H, m), 1. 6K1H, m), 1. 77C1H, m), 2. 19 C2H, m), 2. 66-2. 82C4H, m), 2. 93(2H, m), 3. 32-3. 65(4H, m), 4. 25C1H, d, ]=12. 7Hz), 4. 30C1H, d, J=13. 2Hz), 4. 43(1H, m), 4. 56C1H, m), 7. 25-7. 36(6H, m), 7. 46-7. 48 (2H, ra), 7. 51-7. 63(2H, m). EI-MS;m;z : 394(M + ). ^ -NMRCDgO) 5: 1.52 (2H, m), 1.6K1H, m), 1.77C1H, m), 2.19 C2H, m), 2.66-2.82C4H, m), 2. 93 (2H, m), 3. 32-3.6.65 (4H, m), 4.25C1H, d,] = 12.7Hz), 4.30C1H, d, J = 13.2Hz), 4.43 ( 1H, m), 4.56C1H, m), 7.25-7.36 (6H, m), 7.46-7.48 (2H, ra), 7.51-7.63 (2H, m) EI-MS; m; z: 394 (M + ).
元素分析 (C24H34N40 - 3HC1 · 1. 5Η20 として) : Elemental analysis (C 24 H 34 N 4 0 - as 3HC1 · 1. 5Η 2 0):
計算値: C, 54. 29 ; Η, 7. 59 ; Ν, 10. 55.  Calculated: C, 54. 29; Η, 7.59; Ν, 10. 55.
実測値: C, 54. 03 ; Η, 7. 77 ; Ν, 10. 45.  Found: C, 54. 03; Η, 7.77; Ν, 10. 45.
[実施例 73] (S)-卜ホモフヱニルァラニル- 4- (2 ナフ トイル)- 2- (3- ァミ ノプロ ピル) ピぺラジン [Example 73] (S) -Homophenylanilanyl-4- (2naphthyl) -2- (3-aminopropyl) pidazine
(A) (S)- 1- (N- tert ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 4 (2- ナフ トイル) -2 -(3- N- tert-ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (A) (S)-1- (N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl) -4 (2-naphthyl) -2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) Razine
実施例 70(E) で得られた(S)- (N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二 ル) -2-(3-N- tert-ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (150mg 、 0. 297mmol ) 、 2 -ナフ トェ酸 (57rag、 0. 331mmol ) 、 及びジイソプロピルェチルアミ ン (0. 5ml ) を塩化メチレン (10ml) に溶かし、 0 °Cにて N, N-ビス(2- ォキソ 3 - ォキサゾリジニル) ホスフィ ン酸クロライ ド (102mg、 0. 401mmol ) を加え、 室 温にて 26時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン (60ml) を加えた後、 1 規定塩酸水 溶液 (50ml) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50ml) 、 飽和食塩水 (50ml) にて 洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧-溜去した。 得られた粗 生成物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 (塩化メチレン一酢酸ェチル、 3 : 1 〜2 : 1 、 v/v ) にて精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 (142mg 、 72. 6% ) を得た。 (S)-(N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) pidazine (Example 70 (E)) 150 mg, 0.297 mmol), 2-naphthoic acid (57 rag, 0.331 mmol), and diisopropylethylamine (0.5 ml) were dissolved in methylene chloride (10 ml), and N, N-bis was added at 0 ° C. (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (102 mg, 0.401 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours. After adding methylene chloride (60 ml) to the reaction mixture, the reaction mixture was treated with a 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 ml), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), and a saturated saline solution (50 ml). After washing, drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel gel column chromatography (methylene chloride monoethyl acetate, 3: 1 to 2: 1, v / v) to give the title compound (142 mg, 72.6% ).
½-NMR(CD30D) δ: 1. 2-1. 5(20H, m), 1. 5 - 1. 8(2H, m), 1. 8-2· 0(2H, m), 2. 5-3. 5(8H, m), 3. 5-3. 8(1H, m), 4, 1 4. 8(3H, m), 7. 0-7. 4 (5H, m), 7. 4-7. 5(1H, m), 7. 5-7. 6(2H, m), 7. 9-8. 0 (4H, m). ½-NMR (CD 3 0D) δ:. 1. 2-1 5 (20H, m), 1. 5 - 1. 8 (2H, m), 1. 8-2 · 0 (2H, m), 2 5-3. 5 (8H, m), 3.5-3.8 (1H, m), 4, 14.8 (3H, m), 7.0-7.4 (5H, m), 7.4.7-5 (1H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.9-8.0 (4H, m).
(B) (S)-l-ホモフヱニルァラニル- 4 -(2-ナフ トイル) -2- (3- ァミ ノプロピル) ピぺ ラジン (B) (S) -l-Homophenylanilanyl-4- (2-naphthoyl) -2- (3-aminopropyl) piperazine
(A) で得られた(S)-l-(N-tert-ブトキシカルボニルホモフヱ二ルァラニル) -4- (2- ナフ トイル)- 2-(3- N - tert- ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (142mg、 0. 216画 ol ) を 3. 6 規定塩酸メタノール溶液 (10ml) に溶かし、 室温に て 3 時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去した後、 ヱタノ一ルを用いて共沸させた。 得ら れた残留物をジェチルェ一テル、 及び酢酸ェチルにて洗浄し、 淡黄色粉末を得た。 次 L、で粗生成物を水に溶かしミ リポアフィルタ—にて濾過後、 凍結乾燥により白 色アモルファスとして表題化合物 (105mg 、 91. 5% ) を二塩酸塩として得た。 ½-NMR(D90) δ: 1. 05-1. 6Κ4Η, m), 2. 00-2. 20 (2H, m), 2. 62-2. 72C3H, m), 2. 85-3. 56 (6H, m), 4. 06-4. 58(3H, m), 7. 03-7. 42(6H, m), 7. 55 (2H, m), 7. 82(1H, s), 7. 88-7. 94C3H, m). (S) -l- (N-tert-butoxycarbonylhomophodilanalanyl) -4- (2-naphthyl) -2- (3-N-tert-butoxycarbonylaminopropyl obtained in (A) ) Piperazine (142 mg, 0.216 fraction ol) was dissolved in 3.6N methanolic hydrochloric acid solution (10 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, azeotropic distillation was carried out with ethanol. The obtained residue was washed with diethyl ether and ethyl acetate to obtain a pale yellow powder. The crude product was dissolved in water in the following L, filtered through a Millipore filter, and lyophilized to give the title compound (105 mg, 91.5%) as a dihydrochloride as a white amorphous. ½-NMR (D 9 0) δ: 1. 05-1. 6Κ4Η, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.62-2. 72C3H, m), 2.85-3 56 (6H, m), 4.06-4. 58 (3H, m), 7.03-7. 42 (6H, m), 7.55 (2H, m), 7.82 (1H, s ), 7.88-7. 94C3H, m).
EI- S ; m/z : 458(M + ).  EI-S; m / z: 458 (M +).
[実施例 74] (S) - 1 -ホモフヱニルァラニル- 4- ((2- ナフチル) メチルァミ ノカルボ ニル) - 2- (3- ァミ ノプロピル) ピぺラジン [Example 74] (S) -1-Homophenylanilanyl-4-((2-naphthyl) methylaminocarbonyl) -2- (3-aminopropyl) pidazine
(A) (S) 1 (N - tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル) - 4- ((2-ナフチル) メチルァミ ノカルボニル) -2-(3 N-tert -ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピ ペラジン 2-ナフチル酢酸 (l lOmg 、 0. 591mmol ) 、 及びト リェチルアミ ン (0. 20ml、 1. 43mmol) をトルエン (5ml ) に溶カヽし、 ジフヱニルホスホリルアジド (0· 16ml、 0. 742mmol ) を加えて 90°Cで 2 時間攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 実施例 70 (E) で得られた(S)- 1-(N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 2 -(3 - N- tert ブトキシカルボニルァミ ノプロピル) ピぺラジン (244mg 、 0. 483誦 ol ) を塩化メチレン (5ml ) に溶かして加えた。 室温にて 15· 5時間攪拌した後、 溶媒を 減圧溜去し、 残留物を酢酸ェチル (100ml ) と 1 規定クェン酸水溶液に分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (80ml) 、 飽和食塩水 (80ml) にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧溜去した。 得られた粗生成物を シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (塩化メチレン一酢酸ェチル、 1 : 1 、 v/v ) にて精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 (199mg 、 59. 9% ) を得た。 ½ -NMR(CDClo-CD30D, 1: 1, ν/ν) δ: 1. 41-1. 53 C21H, m), 1. 63 C1H, m), 1. 92 C2H, m), 2. 62 一 2. 83 (3H, m), 2. 88-3. 03C3H, m), 3. 19 C1H, m), 3. 32C1H, m), 3. 92—4. 02C2H, m), 4. 26-4. 42 C2H, m), 4. 50 (1H, d, J=25. 5Hz), 4. 56(1H, d, J=25. 5Hz), 7. 20-7. 22 C3H, m), 7. 25-7. 32(2H, m), 7. 42-7. 48 (3H, m), 7. 72 (1H, s), 7. 79-7. 82(3H, m). (A) (S) 1 (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl) -4-((2-naphthyl) methylaminocarbonyl) -2- (3N-tert-butoxycarbonylaminopropyl) Piperazine 2-Naphthylacetic acid (110 mg, 0.591 mmol) and triethylamine (0.20 ml, 1.43 mmol) are dissolved in toluene (5 ml), and diphenylphosphoryl azide (0.16 ml, 0.742 mmol) is dissolved. Was added and the mixture was stirred at 90 ° C for 2 hours. After the temperature of the reaction solution was returned to room temperature, the (S) -1- (N-tert-butoxycarbonylhomoxyphenylalanil) -2- (3-N-tert) obtained in Example 70 (E) was obtained. Butoxycarbonylaminopropyl) piperazine (244 mg, 0.483 cited ol) dissolved in methylene chloride (5 ml) was added. After stirring at room temperature for 15.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and a 1N aqueous solution of citric acid. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (80 ml) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel gel chromatography (methylene chloride monoethyl acetate, 1: 1, v / v) to give the title compound (199 mg, 59.9%) as a colorless amorphous substance. . ½ -NMR (CDCl o -CD 3 0D, 1: 1, ν / ν) δ: 1.41-1.53 C21H, m), 1.63 C1H, m), 1.92 C2H, m), 2 62 1 2.83 (3H, m), 2.88-3. 03C3H, m), 3.19 C1H, m), 3.32C1H, m), 3.92—4. 02C2H, m), 4 26-4. 42 C2H, m), 4.50 (1H, d, J = 25.5 Hz), 4.56 (1H, d, J = 25.5 Hz), 7.20-7.22 C3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.42-7.48 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.79-7.82 (3H, m) .
(B) (S)-卜ホモフヱニルァラ二ル- 4-( (2- ナフチル) メチルァミ ノカルボニル) - 2-(3- ァミ ノプロピル) ピペラジン (B) (S) -Homophenylphenylalanyl-4-((2-naphthyl) methylaminocarbonyl) -2- (3-aminopropyl) piperazine
(A) で得られた(S) -卜(N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル) -4- ((2 - ナフチル) メチルァミノカルボニル) - 2- (3 - N- tert-ブトキシカルボニルアミ ノプロピル) ピぺラジン (199mg 、 0. 289mmol ) を 3. 6 規定塩酸メタノール溶液 (S) -tri (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl) -4-((2-naphthyl) methylaminoaminocarbonyl) obtained in (A), 2- (3-N-tert- -Butoxycarbonylaminopropyl) piperazine (199 mg, 0.289 mmol) in 3.6N methanolic hydrochloric acid
(20ml ) に溶かし、 室温にて 3 時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去した後、 ェタノ— ルを用いて共沸させた。 得られた残留物をジェチルエーテル (5ml ) 、 ジェチルェ一 テル一エタノール (10 : 1、 v/v 、 5ml ) 、 及び酢酸ェチル—エタノール (10 : 1、 v /v 、 5ml ) にて洗浄し、 次いで高速液体ク口マ トグラフィ一 (CAPCELL PAK C18(20 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, azeotropic distillation was carried out using ethanol. The obtained residue was washed with getyl ether (5 ml), getyl ether ethanol (10: 1, v / v, 5 ml), and ethyl acetate-ethanol (10: 1, v / v, 5 ml). Then, high-performance liquid mouth chromatography (CAPCELL PAK C18
、 メタノール一 0. 02規定塩酸、 1 : 1 、 v/v ) にて精製した。 水に溶かし、 凍結乾 燥により白色アモルファスとして表題化合物 (118mg、 72. 8% ) を二塩酸塩として 得た。 ½-NMR(D20) δ: 1. 35-1. 39(4H, m), 2. 01-2. 12(2H, m), 2. 62-2: 67 (4H, m), 2. 80 (2H, m), 3. 19(2H, m), 3. 67(2H, m), 4. 16(1H, brs), 4. 29-4. 40 C3H, m), 7. 13-7. 17C3H, m), 7. 20- 7. 28(2H, m), 7. 32C1H, m), 7. 41 (2H, m), 7. 62(1H, s), 7. 76(3H, m). , Methanol-0.02N hydrochloric acid, 1: 1, v / v). The title compound (118 mg, 72.8%) was obtained as a dihydrochloride as a white amorphous by dissolving in water and freeze-drying. ½-NMR (D 2 0) δ: 1.35-1.39 (4H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.62-2: 67 (4H, m), 2 80 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.16 (1H, brs), 4.29-4.40 C3H, m), 7.13 -7. 17C3H, m), 7.20- 7.28 (2H, m), 7.32C1H, m), 7.41 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.76 ( 3H, m).
FAB-MS ;m/z : 488 (MH + ). FAB-MS; m / z: 488 (MH +).
[実施例 75] (S) - 4-グリ シル-卜(D-ホモフヱニルァラ二ル)- 2- (2- フヱネチル) ピペラジン [Example 75] (S) -4-Glycyl nitrate (D-homophenylalanyl) -2- (2-phenylethyl) piperazine
(A) N-ベンジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニル- N- ベンジルグリ シン ェチルエステル (A) N-benzyloxycarbonyl homophenylalanyl-N-benzylglycine ethyl ester
N -べンジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニン (1. 57g、 5mmol ) 、 N-ベン ジルグリシン ェチルエステル (1. 12ml、 6mmol ) 、 HOBt (810mg 、 6mmol ) 、 及 びトリェチルアミ ン (0. 7ml 、 5mmol ) を塩化メチレン (20ml) に溶解し、 氷冷下 WSCD- HC1 (1. 15g 、 6mmol ) を加え、 室温にて 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 飽和食塩水 の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた油状 物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 (クロロホルム一メタノ一ル、 100 : 1 、 v/v ) にて精製し、 表題化合物 (2. 23g 、 91% ) を得た。  N-benzyloxycarbonyl homophenylalanine (1.57 g, 5 mmol), N-benzylglycine ethyl ester (1.12 ml, 6 mmol), HOBt (810 mg, 6 mmol), and triethylamine (0.7 ml, 5mmol) was dissolved in methylene chloride (20ml), WSCD-HC1 (1.15g, 6mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil. Was purified by silica gel gel column chromatography (chloroform-methanol, 100: 1, v / v) to obtain the title compound (2.23 g, 91%).
½-NMR(CD30D) δ: 1. 1-1. 2(3H, m), 1. 9-2. 0 (2H, m), 2. 55-2. 75(2H, m), 3. 7-4. 8(7H, m), 5. 05-5. 15(2H, m), 7. 1-7. 4(15H, m). ½-NMR (CD 3 0D) δ: 1.1-1. 2 (3H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.55. 2.75 (2H, m), 3 7-4. 8 (7H, m), 5.05-5.15 (2H, m), 7.1-7.4 (15H, m).
(B) (S)-卜ベンジル- 3- (2-フヱネチル) ピぺラジン- 2, 5- ジオン (B) (S) -Tribenzyl-3- (2-phenyl) pidazine-2,5-dione
(A) で得られた N -べンジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニル -N- ベンジル グリシン ェチルエステル (2. 227g、 4. 56mmol) 、 5%パラジウム炭素 (550mg ) 、 エタノール (70ml) を混合し、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 3 時間攪拌した。 触媒を除き、 得られた油状物を酢酸 (1ml ) 、 エタノ一ル (175ml ) に混合し、 3 日間加熱還流した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー (クロ口ホルム一メタノール、 100 : 2、 v/v ) にて精製し、 表題化合物 (0. 84g 、 60% ) を得た。 -N-benzyloxycarbonyl homophenylalanyl-N-benzyl glycine ethyl ester (2.227 g, 4.56 mmol) obtained in (A), 5% palladium on carbon (550 mg), ethanol (70 ml) The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 3 hours. After removing the catalyst, the obtained oil was mixed with acetic acid (1 ml) and ethanol (175 ml), and the mixture was heated under reflux for 3 days. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol, 100: 2, v / v). 84g, 60%). -
1H-NM (CD 0D) δ: 1. 8-2. 3 (2Η, m), 2. 4 2. 75(2Η, m), 3. 8-4. 8 (5Η, m) , 7. 05-7. 4 C10H, m) . 1 H-NM (CD 0D) δ: 1.8-2.3 (2Η, m), 2.4 2.75 (2Η, m), 3.8-4.8 (5Η, m), 7. 05-7. 4 C10H, m).
(C) (S)-l-ベンジル 4- (D- N tert ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 3- (2- フヱネチル) ピぺラジン (C) (S) -l-benzyl 4- (D-N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -3- (2-phenyl) piperazine
(B) で得られた(S)-卜ベンジル- 3- (2-フヱネチル) ピぺラジン- 2, 5 ジオン (0. 84g 、 2. 72誦 ol) に THF (30ml) を加え、 冷却、 アルゴン雰囲気下で水素化リチウ ムアルミニウム (0. 52g、 13. 7mmol) を少量づっ加えた。 室温で 18時間攪拌した後、 反応液を氷冷し、 水 (0. 5ml ) 、 15% 水酸化ナトリゥム水溶液 (0. 5ml ) 、 水 (1. 5ml ) を順次加えた後、 室温で終夜攪拌した。 反応液をセライ トを用いて濾過し、 シリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ ー (クロ口ホルム一メタノール、 100 : 8 、 ν/' V ) にて精製した。  THF (30 ml) was added to (S) -tribenzyl-3- (2-phenethyl) piperazine-2,5 dione (0.84 g, 2.72 rec. Ol) obtained in (B), followed by cooling. Under an argon atmosphere, lithium aluminum hydride (0.52 g, 13.7 mmol) was added in small portions. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction solution was ice-cooled, water (0.5 ml), a 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) and water (1.5 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. did. The reaction solution was filtered using celite, and purified by silica gel gel column chromatography (cloform form-methanol, 100: 8, v / 'V).
得られた(S)-卜ベンジル- 3- (2-フヱネチル) ピぺラジン (277mg ) と D-N-tert - ブトキシカルボニルホモフエ二ルァラニン (359mg 、 1. 29mmol) 、 HOBt ( 174mg 、 1. 29mmol) 、 ト リェチルアミ ン (0. 138ml 、 0. 99mmol) を塩化メチレン (20ml) に溶解し、 氷冷下 WSCD* HC1 (247mg、 1. 29mmol) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去して得られた油状物をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム一メタノ一ル、 100 : 2 、 v/v ) にて精 製し、 表題化合物 (540mg 、 36% ) を得た。  The obtained (S) -tribenzyl-3- (2-phenethyl) piperazine (277 mg), DN-tert-butoxycarbonylhomophenylalanine (359 mg, 1.29 mmol), HOBt (174 mg, 1.29 mmol) Then, triethylamine (0.138 ml, 0.99 mmol) was dissolved in methylene chloride (20 ml), and WSCD * HC1 (247 mg, 1.29 mmol) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (chloroform-formanol, 100: 2, v / v) to give the title compound ( 540 mg, 36%).
1H-NMR(CD30D) δ 1. 46(9H, s), 1. 7-3. 6(16H, m), 4. 2-4. 6(2H, m), 7. 05-7. 35C15H, m). 1 H-NMR (CD 3 0D ) δ 1. 46 (9H, s), 1. 7-3. 6 (16H, m), 4. 2-4. 6 (2H, m), 7. 05-7 35C15H, m).
(D) (S)- 4- (N tert ブトキシカルボ二ルグリ シル) - 1- (D N- tert ブトキシカルボ二 ルホモフヱニルァラ二ル)- 2- (2- フヱネチル) ピぺラジン (D) (S)-4- (N-tert-butoxycarboxylglycyl)-1- (D-N-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl)-2- (2-phenylethyl) pirazine
(S)-l-ベンジル -4 - D-N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱ二ルァラニル- 3- (2- フエネチル) ピぺラジン (540mg、 0. 997mmol ) 、 水酸化パラジウム一炭素 (125mg ) 、 メタノール (30ml) を混合し、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 18時間攪拌 した。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去して、 (S)-卜 (D-N-tert ブトキシカルボニル ホモフヱニルァラ二ル)- 2- (2- フヱネチル) ピぺラジン (0.45g 、 定量的) を得た。 得られた(S) 1 (D- N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 2- (2- フヱネチル) ピぺラジン (259mg、 0.54mmol) 、 N- tert- ブトキシカルボ二ルグリ シン (120mg、 0.68mmol) 、 HOBt (lOOmg、 0.74mmol) 、 及びトリエチルアミ ン (0. 079ml 、 0.57mmol) を塩化メチレン (10ml) に溶解し、 氷冷下 WSCD. HC1 (142mg 、 0.74誦 ol) を加えた後、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 10% クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去して得られた 油状物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム一メタノール、 100: 1 、 v/v ) にて精製し、 表題化合物 (296mg 、 85% ) を得た。 (S) -l-benzyl-4-D-N-tert-butoxycarbonylhomofluranylanyl-3- (2-phenethyl) pidazine (540mg, 0.997mmol), palladium hydroxide monocarbon (125mg), methanol (30 ml) and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 18 hours did. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (S) -toluene (DN-tert-butoxycarbonyl homophenylalanyl) -2- (2-phenyl) piperazine (0.45 g, quantitative). . The obtained (S) 1 (D-N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -2- (2-phenyl) piperazine (259 mg, 0.54 mmol), N-tert-butoxycarbone Luglycine (120 mg, 0.68 mmol), HOBt (100 mg, 0.74 mmol), and triethylamine (0.079 ml, 0.57 mmol) were dissolved in methylene chloride (10 ml), and WSCD. HC1 (142 mg, 0.74 recitation) was added under ice cooling. ol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 100: 1, v / v) to give the title compound (296 mg, 85%).
½-MR(CD30D) δ :1.3-2.0C22H, m)、2.2 - 4.8(14H、 m),7.1-7.35C10H 、 m). ½-MR (CD 3 0D) δ: 1.3-2.0C22H, m), 2.2 - 4.8 (14H, m), 7.1-7.35C10H, m).
(E) (S)- 4-グリシル 1-(D -ホモフヱニルァラニル) -2 -(2- フヱネチル) ピぺラジン (S)- 4- (N- tert-ブトキシカルボ二ルグリシル) - 1- (D- N- tert-ブトキシカルボニル ホモフヱニルァラ二ル)- 2 -(2- フヱネチル) ピぺラジン (296mg、 0.486mmol ) に 4.4 規定塩酸メタノール溶液 (5ml ) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 溶媒を減圧 留去後、 残留物を高速液体クロマトグラフィ一 (0.02規定塩酸水溶液一メタノ一ル、 1:1 、 v/v ) にて精製後、 凍結乾燥し、 表題化合物 ( 7mg、 67¾ ) を二塩酸塩と して得た。 (E) (S)-4-Glycyl 1- (D-homophenylylalanyl) -2- (2-phenethyl) piperazine (S) -4- (N-tert-butoxycarbylglycyl) -4.4-N methanolic hydrochloric acid solution (5 ml) was added to 1- (D-N-tert-butoxycarbonyl homophenylarazine) -2- (2-phenyl) piperazine (296 mg, 0.486 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by high performance liquid chromatography (0.02 N aqueous hydrochloric acid / methanol, 1: 1, v / v), lyophilized, and the title compound (7 mg, 67 mg) was added. Obtained as the hydrochloride salt.
丄 H— NMR(D20) δ: 1.6-2.05 (4Η, m), 2.25-4.6(14H, m), 7.05-7.35C10H, m). 丄 H—NMR (D 20 ) δ: 1.6-2.05 (4Η, m), 2.25-4.6 (14H, m), 7.05-7.35C10H, m).
FAB-MS ;m/z: 409 (MH + ).  FAB-MS; m / z: 409 (MH +).
元素分析 (C24H32N402'2HC1 ·2Η20 として) : Elemental analysis (as C 24 H 32 N 4 0 2 '2HC1 · 2Η 2 0):
計算値: C, 55.70;Η, 7.34;Ν, 0.83.  Calculated: C, 55.70; Η, 7.34; Ν, 0.83.
実測値: C, 55.38;Η, 7.39; Ν, 0.72.  Found: C, 55.38; Η, 7.39; Ν, 0.72.
[実施例 76] (S) - 4 -(3- ァミ ノプロピオニル) - 1- (D- ホモフヱニルァラニル) - 2-(2- フヱネチル) ピぺラジン (A) (S) - 4- (N- tert-ブトキシカルボニル β ァラニル)- 1 (D- N- tert ブトキシカ ルボニルホモフヱニルァラニル) -2- (2- フヱネチル) ピぺラジン [Example 76] (S) -4- (3-Aminopropionyl) -1- (D-homophenylanilanyl) -2- (2-phenethyl) pidazine (A) (S)-4- (N-tert-butoxycarbonyl β-aranyl) -1 (D-N-tert-butoxycarbonylcarbonyl homophenylanilanyl) -2- (2-phenyl) pidazine
実施例 75(D) で得られた(S) (D N tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ 二ル)- 2- (2- フヱネチル) ピぺラジン (113mg、 0. 25mmol) と N- tert- ブトキシカ ルポニル- β - ァラニン (71mg、 0. 38mmol) 、 HOBt (51mg、 0. 38mmol) 、 及びトリ ェチルアミ ン (0. 052ml 、 0. 37mmol) を塩化メチレン (10ml) に溶解し、 氷冷下 WSCD- HC1 (73mg、 0. 38mmol) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、 10% クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水の 順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去 して得られた油状物をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 (クロロホルム一メ 夕ノール、 100 : 1 、 v/v ) にて精製し、 表題化合物 (136mg 、 87% ) を得た。 ½ -NMR(CD30D) δ: 1. 3-1. 95 C22H, m), 2. 15-4. 7(16H, m), 7. 1-7. 3(10H, m). (S) (DN tert-butoxycarbonylhomophenylvinyl) -2- (2-phenyl) pidazine (113 mg, 0.25 mmol) obtained in Example 75 (D) and N-tert -Butoxycalponyl-β-alanine (71 mg, 0.38 mmol), HOBt (51 mg, 0.38 mmol), and triethylamine (0.052 ml, 0.37 mmol) are dissolved in methylene chloride (10 ml) and cooled on ice. WSCD-HC1 (73 mg, 0.38 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol, 100: 1, v / v) to give the title compound. (136 mg, 87%). ½ -NMR (CD 3 0D) δ :... 1. 3-1 95 C22H, m), 2. 15-4 7 (16H, m), 7. 1-7 3 (10H, m).
(B) (S)-4-(3- ァミ ノプロピオニル) -卜(D- ホモフヱニルァラ二ル)- 2- (2 フエネ チル) ピぺラジン (B) (S) -4- (3-Aminopropionyl)-(D-homophenylalanyl) -2- (2 phenethyl) pidazine
(A) で得られた(S) - 4-(N- tert-ブトキシカルボニル- β - ァラニル) -L-1-(D - Ν - tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 2 -(2 フヱネチル) ピペラジ ン (136mg、 0. 218mmol ) に 4. 4 規定塩酸メタノール溶液 (5ml ) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残留物を水に溶かして凍結乾燥し、 表題化合 物 (87mg、 81% ) を二塩酸塩として得た。  (S) -4- (N-tert-butoxycarbonyl-β-aranyl) -L-1- (D-Ν-tert-butoxycarbonylhomophonylanaryl) -2 obtained in (A) To a-(2 phenyl) piperazine (136 mg, 0.218 mmol) was added a 4.4 N solution of hydrochloric acid in methanol (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in water and freeze-dried to obtain the title compound (87 mg, 81%) as a dihydrochloride.
½— NMR(Do0) δ: 1. 55-2. 2(4H, m), 2. 2 - 4. 6(16H, m), 7. 05-7. 35(10H, m). ½—NMR (D o 0) δ: 1.55-2.2 (4H, m), 2.2-4.6 (16H, m), 7.05-7.35 (10H, m).
FAB-MS ;m/z : 423 (MH + )· FAB-MS; m / z: 423 (MH +)
元素分析 (C25H34N402' 2HC1 · 2Η20 として) : Elemental analysis (as C 25 H 34 N 4 0 2 '2HC1 · 2Η 2 0):
計算値: C, 56. 49 ; Η, 7. 59 ; Ν, 0. 54.  Calculated: C, 56.49; Η, 7.59; Ν, 0.54.
実測値: C, 56. 63 : 11, 7. 65 ;Ν, 0. 52.  Found: C, 56.63: 11, 7.65; Ν, 0.52.
[実施例 77] 1,4-ビス( ホモフヱニルァラニル) - 6 -( グリシルァミノ) へキサヒ ドロ- 1H- 1, 4-ジァゼピン (A) N 、 N ェチレンビス(p- トルエンスルホンァミ ド) [Example 77] 1,4-bis (homophonylanalyl) -6- (glycylamino) hexahydro-1H-1,4-dazepine (A) N, N-ethylenebis (p-toluene sulfonamide)
エチレンジアミ ン (4.55ml、 681 10I) 、 卜リエチルアミ ン (20.9ml、 150mmol ) 、 塩化メチレン (300ml ) を混合し、 氷冷下、 塩化 p—トルエンスルホニル (27.2g 、 142mmol ) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた 粗結晶を酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 水で洗浄し、 表題化合物 (20, 2g、 81% ) を 白色固体として得た。  Ethylene diamine (4.55 ml, 681 10I), triethylamine (20.9 ml, 150 mmol) and methylene chloride (300 ml) were mixed, and p-toluenesulfonyl chloride (27.2 g, 142 mmol) was added under ice-cooling. Stirred for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude crystals were washed with ethyl acetate, chloroform, and water to give the title compound (20, 2 g, 81%) as a white solid.
lH-NMR(DMS0-d6) δ :2.38C6H, s), 2.65-2.7(4H, m), 7.38 (4H, d, J=8.3Hz), 7.60 (4H, d, J=8.3Hz) lH-NMR (DMS0-d6) δ: 2.38C6H, s), 2.65-2.7 (4H, m), 7.38 (4H, d, J = 8.3Hz), 7.60 (4H, d, J = 8.3Hz)
(B) 1, 4 一ビス(p—トルエンスルホニル) へキサヒ ドロ- 6 ハイ ドロキシ -1H- 1, 4 一ジァゼピン (B) 1,4-monobis (p-toluenesulfonyl) hexahydro-6-hydroxy-1H-1,4-diazepine
(A) で得られた N、 N し エチレンビス(P- トルエンスルホンアミ ド) (11.04g、 30mmol) をエタノール (750ml ) に加え、 1 時間加熱還流した。 次いで 150ml のェ タノ一ルに溶かしたナトリウムェチラ一卜 (5.31g 、 78mmol) を 15分間かけて滴下 し、 更に 2 時間加熱還流した。 最後に、 エタノール (150ml ) に溶かした 1、3-ジブ ロム - 2- プロパノール (7.83g 、 0.036mol) を 2 時間かけて滴下し、 更に 20時間加 熱還流した。 反応液を熱時濾過し、 濾液を 0 °Cに冷却し析出した結晶を濾取し、 表 題化合物 (4.95g 、 39% ) を無色結晶として得た。  The N, N and ethylenebis (P-toluenesulfonamide) (11.04 g, 30 mmol) obtained in (A) were added to ethanol (750 ml), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. Then, sodium ethyl acetate (5.31 g, 78 mmol) dissolved in 150 ml of ethanol was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was refluxed for 2 hours. Finally, 1,3-dibromo-2-propanol (7.83 g, 0.036 mol) dissolved in ethanol (150 ml) was added dropwise over 2 hours, and the mixture was heated under reflux for another 20 hours. The reaction solution was filtered while hot, the filtrate was cooled to 0 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (4.95 g, 39%) as colorless crystals.
1H-NMR(CDC13) δ :2.44(6H, s), 3.15-3.25(3H, m), 3.4-3.55(4H, m), 3.64C2H, dd, J二 5.4, 15.1Hz), 4.2(1H, m), 7.33(4H, d, J=8Hz), 7.66C4H, d, J=8Hz). 1 H-NMR (CDC1 3) δ: 2.44 (6H, s), 3.15-3.25 (3H, m), 3.4-3.55 (4H, m), 3.64C2H, dd, J two 5.4, 15.1Hz), 4.2 ( 1H, m), 7.33 (4H, d, J = 8Hz), 7.66C4H, d, J = 8Hz).
FAB-MS ;m/z: 425 (MH + ). FAB-MS; m / z: 425 (MH +).
(C) 6 ァセ トキシへキサヒ ドロ- 1H- 1,4-ジァゼピン 二臭化水素酸塩 (C) 6-acetoxyhexahydro-1H-1,4-dazepine dihydrobromide
(B) で得られた 1,4-ビス(p- トルエンスルホニル) へキサヒ ドロ- 6- ハイ ドロキ シ- 1H- 1, 4-ジァゼピン (5g、 11.8mmol) 及び無水酢酸 (1. llml、 11.8mmol) を 25 %臭化水素酸酢酸溶液 (75ml) に加え、 室温で 30分間攪拌した。 次いでフユノール 1,4-bis (p-toluenesulfonyl) hexahydro-6-hydroxy-1H-1,4-dazepine (5 g, 11.8 mmol) obtained in (B) and acetic anhydride (1.1 ml, 11.8 ml) mmol) was added to 25% hydrobromic acid-acetic acid solution (75 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then Fuyunol
(4.44g ) を加え、 60°Cで 6 時間加熱攪拌後、 さらに室温で終夜攪拌した。 反応液 を減圧下濃縮し、 得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、 表題化合物 (3. 29g 、 87 % ) を肌色固体として得た。 (4.44 g), and the mixture was heated with stirring at 60 ° C. for 6 hours, and further stirred at room temperature overnight. Reaction liquid Was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude crystals were washed with ethanol to give the title compound (3.29 g, 87%) as a flesh-colored solid.
½-NMR(D20) δ : 2. 18(3H, s), 3. 5-3. 85(8H, m), 5. 6 (1H, m). ½-NMR (D 20 ) δ: 2.18 (3H, s), 3.5-3.85 (8H, m), 5.6 (1H, m).
FAB-MS ; ra/z : l 59 (MH + ). FAB-MS; ra / z: l 59 (MH +).
(D) 1, 4-ビス(N-tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル) -6-ハイ ドロキシ へキサヒ ドロ- 1H - 1, 4-ジァゼピン (D) 1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl) -6-hydroxyhexahydro-1H-1,4-dazepine
(C) で得られた 6-ァセトキシへキサヒ ドロ- 1H-1, 4 ジァゼピン 二臭化水素酸塩 (1. 0g、 3. 12画 ol) を水 (50ml) に加え、 20時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃 縮し、 得られた粗結晶をメタノール—酢酸ェチルから再結晶し、 無色結晶として 6-ハイ ドロキシへキサヒ ドロ- 1H-1, 4-ジァゼピン 二臭化水素酸塩 (714mg ) を得 た。  6-Acetoxyhexahydro-1H-1,4-dazepine dihydrobromide (1.0 g, 3.12 fractions) obtained in (C) was added to water (50 ml), and the mixture was heated under reflux for 20 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude crystals were recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 6-hydroxyhexahydro-1H-1,4-dazepine dihydrobromide as colorless crystals (714 mg). ) Was obtained.
得られた 6 -ハイ ドロキシへキサヒ ドロ- 1H- 1, 4-ジァゼピン 二臭化水素酸塩 ( lOOmg ) と N- tert- ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニン (201mg 、 0. 72mraol) 、 HOBt (97mg, 0. 72mmol) 、 及びトリェチルアミ ン (0. 28ral、 2mmol ) を、 塩化メチレン (8ml ) 及び DMF (4ml ) に溶解し、 氷冷下 WSCD' HC1 (138mg、 0. 72誦 ol) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去して得られた油状物をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィー (クロ口ホルム一メタノール、 100 : 3 、 v/v ) にて精製し、 表題 化合物 (102mg 、 37% ) を得た。  6-Hydroxyhexahydro-1H-1,4-dazepine dihydrobromide (100 mg) and N-tert-butoxycarbonylhomophonylanalanine (201 mg, 0.72 mraol), HOBt ( 97 mg, 0.72 mmol) and triethylamine (0.28 ral, 2 mmol) were dissolved in methylene chloride (8 ml) and DMF (4 ml), and WSCD'HC1 (138 mg, 0.72 rec.ol) was added under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 100: 3, v / v) to give the title compound ( 102 mg, 37%).
½-NMR(CDCl3) 5 : 1. 35-1. 5 C18H, m), 1. 7 2. K4H, m), 2. 5-2. 9 (4H, m), 3. 0-4. 9 (9H, m), 5. 2-5. 5 (2H, m), 7. 1-7. 35 C10H, m). ½-NMR (CDCl 3 ) 5: 1.35-1.5 C18H, m), 1.72 K4H, m), 2.5-2.9 (4H, m), 3.0-4. 9 (9H, m), 5.2-5.5.5 (2H, m), 7.1-7.35 C10H, m).
FAB-MS ; m/ z : 639 (MH+) . FAB-MS; m / z: 639 (MH +).
(E) 6-アジド- 1, 4- ビス(N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル) へキ サヒ ドロ- 1H-1, 4 -ジァゼピン (E) 6-azido-1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl) hexahydro-1H-1,4-diazepine
(D) で得られた 1, 4 -ビス(N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 6 - ハイ ドロキシへキサヒ ドロ- 1H - 1, 4 -ジァゼピン (lOOmg、 0. 156mmol ) 、 及び ト リェチルアミ ン (0. 13ml、 0. 932mmol ) を塩化メチレン (9ml ) に加え、 氷冷下 塩化メタンスルホニル (0. 072ml 、 0. 93mmol) を滴下し、 室温で 5 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 10% クェン酸水溶 液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 して 1, 4 ビス(N-tert -ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 6 ( メタンスル ホニルォキシ) へキサヒ ドロ- 1H-1, 4-ジァゼピンを得た。 1,4-Bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanil)-obtained in (D) 6-Hydroxyhexahydro-1H-1,4-diazepine (100 mg, 0.156 mmol) and triethylamine (0.13 ml, 0.932 mmol) are added to methylene chloride (9 ml), and methane chloride is added under ice-cooling. Sulfonyl (0.072 ml, 0.93 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, a 10% aqueous solution of citric acid, and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -6 (methanesulfonyloxy) hexahydro-1H-1,4-dazepine.
得られた 1,4 -ビス(N - tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル)- 6-( メ夕 ンスルホニルォキシ) へキサヒ ドロ- 1H-1, 4 ジァゼピンにアジ化ナ トリウム (lOlmg 、 1. 55mmol) 、 DMF (5ml ) 、 水 (0. 5ml ) を加え、 120 °Cで 5· 5 時間加熱攪拌 した。 反応液を減圧下濃縮後、 残留物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水の 順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた油状 物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロロホルム一メタノ一ル、 100 : 1 、 ν/ν ) にて精製し、 表題化合物 (80mg、 77% ) を得た。  The resulting 1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) -6- (methylsulfonyloxy) hexahydro-1H-1,4dazepine was treated with sodium azide. (LOlmg, 1.55 mmol), DMF (5 ml) and water (0.5 ml) were added, and the mixture was heated with stirring at 120 ° C for 5.5 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The oil obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 100: 1, ν / ν) to obtain the title compound (80 mg, 77%). .
δ: 1. 35-1. 5(18H, m), 1. 7-2. K4H, m), 2. 5-2. 85 (4H, m), 3. 0-4. 7(9H, δ: 1.35-1.5 (18H, m), 1.7-2.K4H, m), 2.5-2.85 (4H, m), 3.0-4.7 (9H,
m), 5. 15-5. 4(2H, m), 7. 11—7. 35C10H, m). m), 5.15-5. 4 (2H, m), 7.11-7.35C10H, m).
(F) 1, 4-ビス(N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラ二ル) 6 -(N- tert-ブト キシカルボニルグリ シルァミ ノ) へキサヒ ドロ- 1H - 1, 4-ジァゼピン (F) 1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanyl) 6- (N-tert-butoxycarbonylglycylamino) hexahydro-1H-1,4-dazepine
(E) で得られた 6-アジド- 1, 4- ビス(N-tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァ ラニル) へキサヒ ドロ- 1H - 1, 4-ジァゼピン (80mg、 0. 12mmol) 、 5%パラジウム炭素 (37mg) 、 メタノール (9ml ) を混合し、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で 18時間 攪拌した。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去して、 6-ァミノ- 1, 4- ビス(N - tert-ブト キシカルボニルホモフエ二ルァラニル) へキサヒ ドロ- 1H- 1, 4-ジァゼピンを得た。 得られた 6-ァミ ノ- 1,4- ビス(N- tert-ブトキシカルボニルホモフヱニルァラニル) へキサヒ ドロ- 1H-1, 4-ジァゼピンと N -べンジルォキシカルボニルグリシン (31mg 6-Azido-1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl) hexahydro-1H-1,4-dazepine (80 mg, 0.12 mmol) obtained in (E), 5 % Palladium on carbon (37 mg) and methanol (9 ml) were mixed, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 18 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6-amino-1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylalanil) hexahydro-1H-1,4-dazepine. . The resulting 6-amino-1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylanilanyl) hexahydro-1H-1,4-dazepine and N-benzyloxycarbonylglycine ( 31mg
) に塩化メチレン (10ml) 、 HOBt (24mg) 、 及びトリェチルアミ ン (0. 040ml ) を加え、 次いで氷冷下 WSCD' HC1 (34mg) を加えた。 室温で 20時間攪拌した後、 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽和食塩水の順に 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去して 得られた油状物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 (クロロホルム一メタノ), Methylene chloride (10 ml), HOBt (24 mg) and triethylamine (0.40 ml) were added, and then WSCD'HC1 (34 mg) was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 20 hours, The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oily substance was subjected to silylation gel column chromatography (chloroform-methanol).
—ル、 100 : 3 、 v/v ) にて精製し、 表題化合物 (83mg、 87% ) を得た。 , 100: 3, v / v) to give the title compound (83 mg, 87%).
½-NMR(CDClo) δ : 1. 4-1. 5C27H, m), 1. 8-2. 4(4H, m), 2. 6-2. 85(4H, m), 3. 0-4. 7C11H, m), 5. 1-5. 6(2H, m), 7. 1-7. 8(10H, m). ½-NMR (CDClo) δ: 1.4-1.5C27H, m), 1.8-2.4 (4H, m), 2.6-2.85 (4H, m), 3.0-4 7C11H, m), 5.1-5. 6 (2H, m), 7.1-7.8 (10H, m).
(G) 1,4-ビス( ホモフヱニルァラニル) - 6 ( グリ シルァミ ノ) へキサヒ ドロ- 1H 1, 4- ジァゼピン (G) 1,4-bis (homophenylanilanyl) -6 (glycylamino) hexahydro-1H 1,4-dazepine
( F ) で得られた 1, 4-ビス(N- tert-ブトキシカルボニルホモフェニルァラニル) - 6 -(N - tert-ブトキシカルボ二ルグリ シルァミ ノ) へキサヒ ドロ- 1H - 1, 4 -ジァゼピ ン (83mg、 0. 104mmol ) 、 4 規定塩酸ジォキサン溶液 (5ml ) を混合し、 室温で 2 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残留物を水に溶かし凍結乾燥し、 表題化合物 1,4-bis (N-tert-butoxycarbonylhomophenylaranyl) -6- (N-tert-butoxycarbylglycylamino) hexahydro-1H-1,4-- obtained by (F) Diazepine (83 mg, 0.104 mmol) and 4N dioxane hydrochloride solution (5 ml) were mixed, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in water and lyophilized to give the title compound
(54mg、 86% ) を三塩酸塩として得た。 (54 mg, 86%) was obtained as the trihydrochloride.
½- NMR(Do0) δ: 1. 75-2. 2(4H, m), 2. 45-2. 75 (4H, ra), 2. 75-3. 9C11H, m), 4. 15-4. 35 (2H, m), 7. 0-7. 25(10H, m). ½-NMR (D o 0) δ: 1.75-2.2 (4H, m), 2.45-2.75 (4H, ra), 2.75-3. 9C11H, m), 4.15 -4.35 (2H, m), 7.0-7.25 (10H, m).
FAB-MS ; in/ z : 495 (MH + )· FAB-MS; in / z: 495 (MH +)
元素分析 (C27H38N603 ' 3HC1 ·2· 75Η20として) : Elemental analysis (as C 27 H 38 N 6 0 3 '3HC1 · 2 · 75Η 2 0):
計算値: C, 49. 62 ; Η, 7. 17 ; Ν, 2. 86.  Calculated: C, 49.62; Η, 7.17; Ν, 2.86.
実測値: C 49. 55 ;Η, 7. 11 ; Ν,2. 60.  Found: C 49.55; Η, 7.11; Ν, 2.60.
[実施例 78] l-((S)-2- アミ ノ- 4- フヱニルブチル) - 3 -(3- ァミ ノプロピル) -5 (2- ナフチルメチル) -1, 3, 5-ト リァザシクロヘプタン- 2, 4_ ジオン [Example 78] l-((S) -2-amino-4-phenylbutyl) -3- (3-aminopropyl) -5 (2-naphthylmethyl) -1,3,5-triazacyclo Heptane-2,4_ dione
(A) N-ベンジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニン メチルエステル メタノ一ル (10ml) を一 10〜一 20°Cに冷却し (メタノール一氷浴) 、 塩化チォニ ル (2. 43ml、 33. 5mmol) を 5 分間で滴下した。 同温で 10分間攪拌後、 N-ベンジルォ キシカルボニルホモフヱニルァラニン (3. 00g、 9. 57誦 ol) を少量づっ加え、 同温 で 1 時間攪拌後、 室温で 1. 5 時間攪拌した。 溶媒と過剰の試薬を減圧溜去し、 メタ ノール及びジェチルェ—テルにて共沸させた。 得られた残留物にジェチルェ—テ ルを加えて不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮して、 淡黄色油状物として表題化合 物 (3. 26g 、 定量的) を得た。 (A) N-benzyloxycarbonyl homophenylalanine methyl ester methanol (10 ml) was cooled to 110 to 120 ° C (methanol-ice bath), and thionyl chloride (2.43 ml, 33 ml .5 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After stirring at the same temperature for 10 minutes, N-benzyloxycarbonyl homophenylalanine (3.00 g, 9.57 rec. Ol) was added little by little, and the mixture was stirred at the same temperature. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent and excess reagent were distilled off under reduced pressure and azeotroped with methanol and diethyl ether. Getyl ether was added to the obtained residue, insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.26 g, quantitative) as a pale yellow oil.
1H-NMR(CDC13) δ : 1. 90-2. 08C1H, m), 2. 08-2. 25(1H, m), 2. 58-2. 75(2H, m), 3. 7K3H, s), 4. 37-4. 48(1H, m), 5. 12C2H, s), 5. 34(1H, brd, J=7. 8Hz), 7. 10-7. 45C10H, m). 1 H-NMR (CDC1 3) δ:... 1. 90-2 08C1H, m), 2. 08-2 25 (1H, m), 2. 58-2 75 (2H, m), 3. 7K3H , s), 4.37-4.48 (1H, m), 5.12C2H, s), 5.34 (1H, brd, J = 7.8Hz), 7.10-7.45C10H, m).
(B) N-ベンジルォキシカルボニルホモフヱニルァラニナ一ル (B) N-benzyloxycarbonyl homophenylalanil
(A) で得られた N -べンジルォキシカルボニルホモフエ二ルァラニン メチルエス テル (2. 09g 、 6. 38mmol) をトルエン (30ml) に溶解し、 系内を窒素置換後、 ドラ ィアイス一ァセ トン浴にて— 50°Cに冷却し、 1. 0M水素化ジィソブチルアルミニウム —へキサン溶液 (12. 8ml、 12. 8mmol) を 10分間かけて滴下した。 同温で 3 時間攪拌 した後、 1 規定塩酸水溶液を加え、 室温まで昇温し、 有機層を分取、 水層を酢酸ェ チルで抽出し、 有機層と合わせた。 水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥し、 溶媒を減圧溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ ー (クロ口ホルム) にて精製し、 無色油状物として表題化合物 (1. 12g 、 59. 0% ) を得た。  The N-benzyloxycarbonyl homophenylalanine methyl ester (2.09 g, 6.38 mmol) obtained in (A) was dissolved in toluene (30 ml), and the system was replaced with nitrogen. The solution was cooled to −50 ° C. in a ton bath, and a 1.0 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane (12.8 ml, 12.8 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After stirring at the same temperature for 3 hours, a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, the temperature was raised to room temperature, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and combined with the organic layer. After washing with water and saturated saline, the solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (black-mouthed form) to give the title compound (1.12 g, 59.0%) as a colorless oil.
½- NM CDC1。) δ : 1. 85-2. 05C1H, m), 2. 15-2. 35C1H, m), 2. 55-2. 80 (2H, m), 4. 25-4. 39 C1H, m), 5. 13C2H, s), 5. 28-5. 42C1H, m), 7. 08-7. 45C10H, m), 9. 55C1H, s).  ½- NM CDC1. ) Δ: 1.85-2. 05C1H, m), 2. 15-2. 35C1H, m), 2.5-2.80 (2H, m), 4.25-4. 39 C1H, m), 5.13C2H, s), 5.28-5. 42C1H, m), 7.08-7. 45C10H, m), 9.55C1H, s).
(C) N-tert- ブトキシカルボニル- N ' - (2- ナフチルメチル) エチレンジァミ ン N-tert- ブトキシカルボニルエチレンジァミ ン (0. 50g 、 3. 12誦 ol) をメタノー ル (20ml) に溶解し、 氷冷下 2-ナフチルアルデヒド (584. 9mg 、 3. 74mmol) を加え、 酢酸 (0. 89ml、 15. 6mmol) を滴下した。 次いで、 シァノ水素化ほう素ナトリウム (235. 3mg 、 3. 74腿 ol) を少量づっ加え、 同温で 30分間攪拌後、 室温で 3 時間攪拌 した。 溶媒を減圧溜去後、 残留物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 ク口 口ホルムで抽出し、 飽和食塩水洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、 溶媒を 減圧溜去した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム〜 クロ口ホルム—メタノール、 30:1、 v/v ) にて精製し、 淡黄色油状物として表題化 合物 (899.9mg 、 96.0% ) を得た。 (C) N-tert-butoxycarbonyl-N '-(2-naphthylmethyl) ethylenediamine N-tert-butoxycarbonylethylenediamine (0.50 g, 3.12 ol) was added to methanol (20 ml). After dissolution, 2-naphthylaldehyde (588.9 mg, 3.74 mmol) was added under ice-cooling, and acetic acid (0.89 ml, 15.6 mmol) was added dropwise. Next, sodium cyanoborohydride (235.3 mg, 3.74 tmol) was added little by little, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to gel chromatography on a silica gel column. The residue was purified by chloroform-methanol (30: 1, v / v) to give the title compound (899.9 mg, 96.0%) as a pale yellow oil.
½ - NMR(CDC13) δ: 1.44C9H, s), 1.58 1.72(2H, m), 2.72 2.8K1H, m), 3.18 3.28C2H, m), 3.95C2H, s), 4.96(1H, brs), 7.40-7.52(3H, m), 7.78 7.86(4H, m). ½ - NMR (CDC1 3) δ : 1.44C9H, s), 1.58 1.72 (2H, m), 2.72 2.8K1H, m), 3.18 3.28C2H, m), 3.95C2H, s), 4.96 (1H, brs), 7.40-7.52 (3H, m), 7.78 7.86 (4H, m).
(D) N- ((S)- 2- N' '- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 4- フヱニルブチル)- Ν'- (2 - ナフチルメチル) エチレンジァミ ン (D) N-((S) -2-N '' -benzyloxycarbonylamino-4-phenylbutyl) -Ν '-(2-naphthylmethyl) ethylenediamine
(C) で得られた N- tert- ブトキシカルボ二ル N '-(2 ナフチルメチル) エチレン ジァミ ン (0.56g 、 1.86mmol) を塩化メチレン (20ml) に溶解し、 氷冷下ト リフル ォロ酢酸 (10ml) を滴下し、 同温で 30分間攪拌した。 溶媒と過剰の試薬を減圧溜去 後、 トルエン及びメタノールより共沸し、 N-(2 ナフチルメチル) エチレンジアミ ンを ト リ フルォロ酢酸塩として得た。  The N-tert-butoxycarbonyl N '-(2naphthylmethyl) ethylenediamine (0.56 g, 1.86 mmol) obtained in (C) is dissolved in methylene chloride (20 ml), and the mixture is cooled under ice-cooling. Acetic acid (10 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent and excess reagent under reduced pressure, the residue was azeotroped with toluene and methanol to obtain N- (2 naphthylmethyl) ethylenediamine as trifluoroacetate.
得られた N -(2- ナフチルメチル) エチレンジァミ ン トリフルォロ酢酸塩及び(B) で得られた N -べンジルォキシカルボニルホモフエ二ルァラニナ一ル (665.2mg、 2.24mmol) をメタノール (40ml) に溶解し、 氷冷下、 シァノ水素化ほう素ナトリウ ム (140.6mg、 2.24mmol) を少量づっ加え、 同温で 2 時間攪拌後、 室温で一晩攪拌 した。 溶媒を減圧溜去後、 残留物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 ク口 口ホルム抽出、 飽和食塩水洗浄後、 無水硫酸ナ ト リゥムにて乾燥し、 溶媒を減圧 溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー (クロ口ホルム〜クロ 口ホルム一メタノール、 20:1〜10:1、 v/v ) にて精製し、 淡黄色油状物として表題 化合物 (0.38g 、 42.3% ) を得た。  The obtained N- (2-naphthylmethyl) ethylenediamine trifluoroacetate and the N-benzyloxycarbonylhomophenylalananil (665.2 mg, 2.24 mmol) obtained in (B) were added to methanol (40 ml). After dissolving, sodium cyanoborohydride (140.6 mg, 2.24 mmol) was added little by little under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and then at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (black-mouthed form to black-mouthed methanol-methanol, 20: 1 to 10: 1, v / v) to give the title compound (0.38 g, 42.3%) as a pale yellow oil I got
1H-NMR(CDC13) δ :1.58-1.80 (2Η, m), 2.40-3. OOCIOH, m), 3.55-3.85C1H, m), 3.88(2H, s), 4.95-5.20C2H, m), 5.36(1H, brd, J=7.3Hz), 7.00-7.52C13H, m), 7.65-7.85 (4H, m). 1 H-NMR (CDC1 3) δ:. 1.58-1.80 (2Η, m), 2.40-3 OOCIOH, m), 3.55-3.85C1H, m), 3.88 (2H, s), 4.95-5.20C2H, m) , 5.36 (1H, brd, J = 7.3Hz), 7.00-7.52C13H, m), 7.65-7.85 (4H, m).
EI-MS;m/z:481( +),482(MH+ ). EI-MS; m / z: 481 (+), 482 (MH + ).
FAB-MS ;m/z: 482 (M++2). FAB-MS; m / z: 482 (M ++ 2).
(E) 1- ((S)-2-(N-ベンジルォキシカルボニルァミ ノ) - 4 フヱニルブチル)- 5-(2- ナフチルメチル) - 1, 3, 5-ト リァザシクロヘプタン- 2, 4- ジオン (C) で得られた N - tert- ブトキシカルボ二ル- N ' (2- ナフチルメチル) エチレン ジアミ ン (25. 9mg、 0. 054誦 ol ) をキシレン (1ml ) に溶解し、 ジェチルァザマロ ネ—ト (8. 7mg 、 0. 054mmol ) を加え、 5 時間加熱環流した。 冷却後、 溶媒を減圧 溜去し、 残留物を分取用シリ力ゲル薄層ク口マトグラフィー (クロロホルム—メ タノ—ル、 30 : 1、 v/v ) にて精製し、 淡黄色油状物として表題化合物 (10. 5mg、 35. 5% ) を得た。 (E) 1-((S) -2- (N-benzyloxycarbonylamino) -4 phenylbutyl) -5- (2-naphthylmethyl) -1,3,5-triazacycloheptane-2 , 4- Zeon The N-tert-butoxycarbonyl-N '(2-naphthylmethyl) ethylene diamine (25.9 mg, 0.054 recited ol) obtained in (C) was dissolved in xylene (1 ml), and the resulting mixture was mixed with getylazamalone. (8.7 mg, 0.054 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (chloroform-methanol, 30: 1, v / v) to give a pale yellow oil. As a result, the title compound (10.5 mg, 35.5%) was obtained.
δ : 1. 58-1. 82C2H, m), 2. 55 2. 66(1H, m), 2. 66-2. 77(1H, m), 2. 96(1H, δ: 1.58-1.82C2H, m), 2.55 2.66 (1H, m), 2.66-2.77 (1H, m), 2.96 (1H, m
dd, J=14. 2, 4. 4Hz), 3. 06-3. 27(3H, m), 3. 27-3. 40 (1H, m), 3. 68—3. 90(2H, m), 4. 57C1H, d, J=15. 1Hz), 4. 76(1H, d, J=15. lHz), 5. 00-5. 15(3H, m), 6. 92(1H, s), 7. 05-7. 45C11H, m), 7. 45-7. 55C2H, m), 7. 67(1H, s), 7. 78 7. 87(3H, m). dd, J = 14.2, 4.4Hz), 3.06-3.27 (3H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 3.68-3.90 (2H, m ), 4.57C1H, d, J = 15.1 Hz), 4.76 (1H, d, J = 15. lHz), 5.00-5.15 (3H, m), 6.92 (1H, s ), 7.05-7. 45C11H, m), 7.45-7. 55C2H, m), 7.67 (1H, s), 7.78 7.87 (3H, m).
EI-MS ;m/z : 550(M + ). EI-MS; m / z: 550 (M + ).
FAB-MS ; m/ z : 551 (MH + ). FAB-MS; m / z: 551 (MH + ).
(F) 3 -(N- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ)- 1 -プロパノール (F) 3- (N-benzyloxycarbonylamino) -1-propanol
3-アミ ノ- 1- プロパノール (3. 00g 、 39. 9mmol) をクロ口ホルム (100ml ) に溶 解し、 氷冷下トリエチルァミ ン (6. 13ml、 43. 9mmol) を滴下した。 ここに塩化ベン ジルォキシカルボニル (6. 37ml、 39. 9mraol) を少量づっ 10分間かけて滴下し、 同温 で 1. 5 時間攪拌後、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を 1 規定塩酸水溶液、 飽和炭酸 水素ナ卜リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧溜去した。 残留物にへキサンを加え粉末状として濾取し、 へキサンに て洗浄後、 減圧下乾燥して、 白色粉末として表題化合物 (8. 07g 、 96. 6% ) を得た。 融点: 39. 0〜42. 0°C.  3-Amino-1-propanol (3.00 g, 39.9 mmol) was dissolved in chloroform (100 ml), and triethylamine (6.13 ml, 43.9 mmol) was added dropwise under ice cooling. To this, benzyloxycarbonyl chloride (6.37 ml, 39.9 mraol) was added dropwise in small amounts over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours and then at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the residue, and the residue was powdered, filtered, washed with hexane and dried under reduced pressure to give the title compound (8.07 g, 96.6%) as a white powder. Melting point: 39.0-42.0 ° C.
½-NMR(CDCl3) δ : 1. 63-1. 75 (2Η, m), 2. 57(1H, brs), 3. 28-3. 40C2H, m), 3. 60 - 3. 72(2H, m), 5. 04C1H, brs), 5. 1 K2H, s), 7. 27 7. 42(5H, m). ½-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.63-1.75 (2Η, m), 2.57 (1H, brs), 3.28-3.40C2H, m), 3.60-3.72 ( 2H, m), 5.04C1H, brs), 5.1 K2H, s), 7.27 7.42 (5H, m).
(G) N-ベンジルォキシカルボ二ル- 3- ョ一 ド- 1- プロピルアミ ン (G) N-benzyloxycarbonyl-3-chloride-1-propylamine
(F) で得られた 3 -(N- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ) -卜プロパノール (3. 94g 、 18. 8mmol) をベンゼン (120ml ) に溶解し、 ィ ミダゾール (3. 20g 、 47. lmmol) 及びト リ フヱニルホスフィ ン (12.35g、 47.1誦 ol) を加え、 最後によう素 (9.56g 、 37.76mmol ) を加えて、 室温で 3 晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて 希釈し、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液、 および飽 和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥムにて乾燥し、 溶媒を減圧溜去した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ — (クロ口ホルム) にて精製し、 淡黄 色油状物として表題化合物 (4.58g 、 76.2% ) を得た。 3- (N-benzyloxycarbonylamino) -propanol (3.94 g, 18.8 mmol) obtained in (F) was dissolved in benzene (120 ml), and imidazole (3.20 g, 47. lmmol) and triphenylphosphine (12.35 g, 47.1 ol) were added, and finally, iodine (9.56 g, 37.76 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 3 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. . The residue was purified by silica gel column chromatography— (black-mouthed form) to give the title compound (4.58 g, 76.2%) as a pale-yellow oil.
½-NMR(CDCl ) δ: 1.92-2.07(2H, m), 3.19(2H, t, J=6.8Hz), 3.23-3.32(2H, m), 4.90 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 7.29-7.4K5H, m).  ½-NMR (CDCl) δ: 1.92-2.07 (2H, m), 3.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.23-3.32 (2H, m), 4.90 (1H, brs), 5.09 (2H, s ), 7.29-7.4K5H, m).
(H) 1-((S)- 2-(N-ベンジルォキシカルボニルァミ ノ)- 4-フヱニルブチル)- 3- (3- (N -べンジルォキシカルボニルァミ ノ) プロピル) -5-(2- ナフチルメチル) -1, 3, 5-ト リアザシクロヘプタン- 2, 4- ジオン (H) 1-((S) -2- (N-benzyloxycarbonylamino) -4-phenylbutyl) -3- (3- (N-benzyloxycarbonylamino) propyl) -5 -(2-Naphthylmethyl) -1,3,5-triazacycloheptane-2,4-dione
(E) で得られた 1- ((S)-2 -(N -べンジルォキシカルボニルアミ ノ)- 4 フヱニルブチ ル) - 5-(2- ナフチルメチル) -1,3, 5-トリァザシクロヘプタン- 2,4- ジオン (61.9mg、 0.1 lmmol) を DMF (3ml ) に溶解し、 氷冷下、 60% 油性水素化ナトリゥム (4.9mg 1-((S) -2- (N-benzyloxycarbonylamino) -4phenylbutyl) -5- (2-naphthylmethyl) -1,3,5-triaza obtained in (E) Cycloheptane-2,4-dione (61.9 mg, 0.1 lmmol) was dissolved in DMF (3 ml), and the mixture was dissolved in ice-cooled 60% oily sodium hydride (4.9 mg).
、 0.12mmol) を加え、 同温で 5 分間攪拌後、 室温で 20分間攪拌した。 反応液を再 び氷冷し、 (G) で得られた N-ベンジルォキシカルボニル- 3- ョ一 ド 1 プロピルァ ミン (39.5mg、 0.12mmol) の DMF (lml ) 溶液を滴下し、 同温で 1 時間攪拌後、 室 温で 3 時間攪拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 溶媒を減圧溜去し、 残留物に水を加 えてクロ口ホルム抽出、 1 規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液及び飽 和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、 溶媒を減圧溜去した。 残 留物を分取用シリ力ゲル薄層ク口マ トグラフィ 一 (クロロホルム—メタノ一ル、 30:1、 v/v ) にて精製し、 淡黄色油状物として表題化合物 (65.2mg、 78.2% ) を得 た。 , 0.12 mmol), and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes, and then stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was again cooled on ice, and a solution of N-benzyloxycarbonyl-3-chloride-1-propylamine (39.5 mg, 0.12 mmol) obtained in (G) in DMF (1 ml) was added dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After adding water under ice-cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.The residue was washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and a saturated saline solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer gel chromatography (chloroform-methanol, 30: 1, v / v) to give the title compound (65.2 mg, 78.2% ) Was obtained.
½一 NMR(CDC13) 6: 1.18-1.30C2H, m), 1.65-1.90C4H, m), 2.55-2.75(2H, m), 2.95-3. 50 (5H, in), 3.65-3.80 (3H, m), 3.80-3· 95(1H, m), 4.57C1H, d, J=14.7Hz).4.73(1H, d, J =14.7Hz), 5.00-5.27 (4H, m), 5.27-5.34C2H, m), 7.05-7.55C17H, m), 7.67(1H, s), 7.77 -7.90(4H,m). (I) 卜((S)- 2- アミ ノ- 4- フヱニルブチル) - 3- (3- ァミ ノプロピル) 5- (2- ナフチ ルメチル) - 1, 3, 5-卜 リァザシク口へプタン- 2, 4- ジォン ½ one NMR (CDC1 3) 6:. 1.18-1.30C2H, m), 1.65-1.90C4H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.95-3 50 (5H, in), 3.65-3.80 (3H , m), 3.80-395 (1H, m), 4.57C1H, d, J = 14.7Hz) .4.73 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.00-5.27 (4H, m), 5.27-5.34 C2H, m), 7.05-7.55C17H, m), 7.67 (1H, s), 7.77 -7.90 (4H, m). (I) tri ((S) -2-amino-4-phenylbutyl) -3- (3-aminopropyl) 5- (2-naphthylmethyl) -1,3,5-triazacycline heptane-2 , 4- Zeon
(H) で得られた 1-((S)- 2-(N-ベンジルォキシカルボニルアミ ノ) - 4-フヱニルブチ ル) -3 -(3- (N -べンジルォキシカルボニルァミノ) プロピル) -5-(2- ナフチルメチル) - 1, 3, 5-ト リァザシクロヘプタン- 2, 4- ジオン (65.2mg、 0.088mmol ) をメタノ一 ル (3ml ) に溶解し、 10% パラジウム炭素 ( . Omg) を懸濁させ、 更に塩酸一メタ ノール (1ml ) を加え、 水素雰囲気下 (1 気圧) 、 室温で一晩攪拌した。 触媒を濾 去後、 溶媒を減圧溜去し、 ベンゼン及びジェチルェ—テルにて共沸させた。 残留 物に塩酸一メタノール (3ml ) を加え、 再びベンゼン及びジェチルエーテルにて共 沸後、 ジェチルエ-テルで洗浄、 得られた残留物を水より凍結乾燥して、 淡橙色 アモルファスとして表題化合物 (34.2m g、 71.2% ) を二塩酸塩として得た。 1H-N R(CDCl3-CD OD> 1: 1, ν/ν) δ: 1.22-1.40(2H, m), 1.88-2.30(4H, m), 2.68-3.10 (5H, m), 3.25-3.88 (8H, m), 6.97-7.10(1H, m), 7.10-7.40 (8H, ra), 7.42-7.57(1H, m), 7. 77-7.90C2H, m). 1-((S) -2- (N-benzyloxycarbonylamino) -4-phenylbutyl) -3- (3- (N-benzyloxycarbonylamino) propyl obtained in (H) ) -5- (2-Naphthylmethyl) -1,3,5-triazacycloheptane-2,4-dione (65.2 mg, 0.088 mmol) is dissolved in methanol (3 ml), and 10% palladium on carbon is dissolved. (1 mg) was added thereto, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). After the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and azeotroped with benzene and diethyl ether. To the residue was added methanol-hydrochloric acid (3 ml), azeotroped again with benzene and getyl ether, washed with getyl ether, and the obtained residue was lyophilized from water to give the title compound (light orange amorphous). 34.2 mg, 71.2%) as the dihydrochloride. 1 HNR (CDCl 3 -CD OD > 1: 1, ν / ν) δ: 1.22-1.40 (2H, m), 1.88-2.30 (4H, m), 2.68-3.10 (5H, m), 3.25-3.88 (8H, m), 6.97-7.10 (1H, m), 7.10-7.40 (8H, ra), 7.42-7.57 (1H, m), 7.77-7.90C2H, m).
EI-MS;m/z:473(M + ). EI-MS; m / z: 473 (M +).
FAB-MS ;m/z: 474 (MH + ). FAB-MS; m / z: 474 (MH +).
HR - FAB- MS(C28H35Nr02として); m/z: HR - FAB- MS (as C 28 H 35 N r 0 2 ); m / z:
計算値: 474.2869.  Calculated value: 474.2869.
実測値: 474.2878. 以上の実施例により得られた化合物の構造を以下の表に示す。 Found: 474.2878. The structures of the compounds obtained in the above Examples are shown in the following table.
130 差替え用紙 (規則 26) 表 2 130 Replacement paper (Rule 26) Table 2
131 差替え用紙 (規則 26) 表 3 131 Replacement form (Rule 26) Table 3
132 132
差替え用紙 (規則 26) 表 4 Replacement form (Rule 26) Table 4
N.R3 , N .R 3
R1 2 R1 2
HH H H
ΝΗ, ΝΗ
47 '" 2 47 '" 2
Η o Η o
ΝΗ,  ΝΗ
48 ..,  48 ..,
ΝΗ,  ΝΗ
49 2 49 2
ΗΗ Η Η
50 50
R1 R 1
R2 R 2
化合物の  Compound
R1 R2 R3 実施例番号 R 1 R 2 R 3 Example number
51 51
ο  ο
表 6 Table 6
133 差替え用紙 (規則 26) 133 Replacement Form (Rule 26)
134 差替え用紙 (規則 26) 表 7 134 Replacement Paper (Rule 26) Table 7
135 135
差替え用紙 (規則 26) 表 9 Replacement form (Rule 26) Table 9
表 1 0  Table 10
化合物の  Compound
R1 R2 R3 R 1 R 2 R 3
実施例番号  Example number
\ o  \ o
7 7 し NH2 7 7 NH 2
表 1 1 Table 11
[実施例 79] 急性毒性試験 [Example 79] Acute toxicity test
5 週令の Slc: ddY 系雄マウス 3 匹を用いて本発明化合物のうち、 実施例番号 5、 '、 11、 34、 52、 71に記載した化合物の尾静脈投与急性毒性試験を行った。 すなわ ち、 薬物量 25、 50mg/kgを体重 10g あたり薬液 0. 1ml となるように注射用蒸留水で 希釈して投与した。 なお、 薬液の投与速度は薬液 0. lml /30秒とした。 投与後 1週 間観察を行った結果、 いずれの投与量においても死亡例はなく、 特に問題となる ような症状変化も観察されなかった。 したがって、 本化合物の LD^値は 50mg/kg 以上であり、 安全性の高い薬剤である。 Using five 5-week-old male Slc: ddY mice, acute toxicity test of the compounds of the present invention described in Examples Nos. 5, ', 11, 34, 52, and 71 was performed by tail vein administration. Sand The drug amount was 25, 50 mg / kg, diluted with distilled water for injection to give 0.1 ml of the drug solution per 10 g of body weight, and administered. The administration rate of the drug solution was 0.1 ml / 30 seconds. As a result of observation for one week after administration, there were no deaths at any of the doses, and no particularly problematic symptom change was observed. Therefore, this compound has an LD ^ value of 50 mg / kg or more, and is a highly safe drug.
[実施例 80] 多剤薬剤耐性緑膿菌に対する併用効果 [Example 80] Combination effect on multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa
多剤薬剤耐性緑膿菌として PAM1001 株を使用した。 抗菌薬としてはレボフロキサ シンを用いて、 本発明化合物のうち、 表 12及び表 13に示す実施例番号に記載した化 合物併用時の発育阻止効果を、 併用及び非併用時の増殖阻害率を比較することに より測定した。 培地は、 ミュラ一ヒン トンブロス (MHB, Difco ) を用い、 接種菌 量は 1 x lODCFUZmlとした。 菌の濁度を光学的に経時測定し、 18時間培養時点での 濁度比較により菌の増殖を測定した。 非併用時の増殖を対照とした際の、 各化合 物の併用時の増殖阻害効果を百分率で計算し、 その値を表 12及び表 13に示した。 表 から明らかなように本発明化合物は薬剤耐性緑膿菌に対してレボフロキサシンの 活性を増強させる効果を示し、 臨床上の有用性が期待される。 PAM1001 strain was used as multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa. Using levofloxacin as an antibacterial agent, of the compounds of the present invention, the growth inhibitory effects of the compounds described in Example Nos. It was measured by comparison. Medium, Murat using a hin Tonburosu (MHB, Difco), inoculum amount was 1 x lO D CFUZml. The turbidity of the bacteria was optically measured over time, and the growth of the bacteria was measured by comparing the turbidity at the time of culturing for 18 hours. The growth inhibitory effect of each compound when used in combination was calculated as a percentage based on the growth when not used as a control, and the values are shown in Tables 12 and 13. As is clear from the table, the compound of the present invention has an effect of enhancing the activity of levofloxacin against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa, and is expected to be clinically useful.
表 1 2 化 合 物 の 併 用 増 殖 阻 率 ( % ) 化合物記載の 併 用 し た 各 化 合 物 の 濃 度 ( u g Z m l ) 実施例番号 2 . 5 5 1 0 2 0Table 12 Combination of Compounds Growth Inhibition Rate (%) Concentration (ug Zml) of each compound used in combination with compounds described in Example No. 2.55 1 0 2 0
2 1 0 9 8 9 9 52 1 0 9 8 9 9 5
3 1 9 0 8 4 9 53 1 9 0 8 4 9 5
4 4 9 1 0 0 9 9 1 0 04 4 9 1 0 0 9 9 1 0 0
5 一 8 8 8 9 9 1 0 05 1 8 8 8 9 9 1 0 0
6 1 4 7 1 9 7 9 96 1 4 7 1 9 7 9 9
7 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 07 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0
8 1 2 1 0 0 1 0 0 1 0 08 1 2 1 0 0 1 0 0 1 0 0
9 6 9 5 9 9 9 49 6 9 5 9 9 9 4
1 0 4 1 2 9 4 1 0 01 0 4 1 2 9 4 1 0 0
1 1 9 5 1 0 0 1 0 0 1 0 01 1 9 5 1 0 0 1 0 0 1 0 0
1 2 1 4 9 6 9 9 1 0 01 2 1 4 9 6 9 9 1 0 0
1 3 1 8 0 9 7 1 0 01 3 1 8 0 9 7 1 0 0
1 4 1 7 5 1 0 0 1 0 01 4 1 7 5 1 0 0 1 0 0
1 5 0 1 0 0 1 0 0 1 0 01 5 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0
1 6 8 1 0 0 1 0 0 1 0 01 6 8 1 0 0 1 0 0 1 0 0
1 9 1 6 一 3 9 9 1 0 01 9 1 6 1 3 9 9 1 0 0
2 0 1 7 3 7 6 1 0 02 0 1 7 3 7 6 1 0 0
2 4 9 9 1 0 0 1 0 0 1 0 02 4 9 9 1 0 0 1 0 0 1 0 0
2 6 1 8 1 0 0 1 0 0 1 0 02 6 1 8 1 0 0 1 0 0 1 0 0
2 7 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 02 7 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0
2 8 1 5 6 9 9 1 0 02 8 1 5 6 9 9 1 0 0
2 9 1 5 9 9 1 0 0 1 0 02 9 1 5 9 9 1 0 0 1 0 0
3 0 1 6 1 0 0 9 9 9 93 0 1 6 1 0 0 9 9 9 9
3 1 1 6 1 0 0 1 0 0 1 0 03 1 1 6 1 0 0 1 0 0 1 0 0
3 2 2 2 1 0 0 1 0 0 9 93 2 2 2 1 0 0 1 0 0 9 9
3 3 1 5 1 5 1 0 0 1 0 03 3 1 5 1 5 1 0 0 1 0 0
3 4 1 6 1 4 8 2 9 93 4 1 6 1 4 8 2 9 9
4 1 1 8 8 8 4 9 9 2 (異性体 A ) 1 8 1 8 1 9 9 9 2 (異性体 B ) 1 5 8 1 0 0 1 0 04 1 1 8 8 8 4 9 9 2 (Isomer A) 1 8 1 8 1 9 9 9 2 (Isomer B) 1 5 8 1 0 0 1 0 0
4 3 1 4 2 4 1 0 0 1 0 0 表 1 3 4 3 1 4 2 4 1 0 0 1 0 0 Table 13
[実施例 81] 各種抗菌薬との併用効果 [Example 81] Combination effect with various antibacterial agents
野性型緑膿菌として PAM1020 株を使用した。 抗菌薬としてはレボフロキサシン (LVFX) 、 リ ファ ンピシン (RFP ) 、 ノボピオシン (NB) 、 バンコマイ シン (VCM ) 、 クラリスロマイシン (CAM ) を用いて、 本発明化合物のうち、 実施例番号 27, 65に記載した化合物併用時の最少発育阻止濃度 (MIC ) を MDS110G 及び MDS1200 (大日本精機) を用いた液体培地希釈法によって測定した。 化合物単独での MIC 値は 160 u g /mlであり、 抗菌薬との併用濃度は 10 // g /mlである。 培地は、 ミュ ラーヒン トンブロス (MHB , Difco ) を用い、 接種菌量は 1 x l05CFUZmlとした。 その結果は表 14に示した。 表から明らかなように本発明化合物は緑膿菌に対してレ ボフロキサシン、 リ ファ ンピシン、 ノボピオシン、 ノ ンコマイシン、 クラリス口 マイシンの活性を増強させる効果を示し、 先の結果を合わせて考えると薬剤耐性 緑膿菌に対する抗菌薬の有効性を高めることが予想され、 臨床上の有用性が期待 される。 表 1 4 PAM1020 strain was used as wild-type Pseudomonas aeruginosa. Levofloxacin (LVFX), rifampicin (RFP), novopiocin (NB), vancomycin (VCM), and clarithromycin (CAM) were used as antibacterial agents. The minimum growth inhibitory concentration (MIC) when the described compounds were used in combination was measured by a liquid medium dilution method using MDS110G and MDS1200 (Dainippon Seiki). The MIC value of the compound alone is 160 ug / ml, and the combined concentration with the antibacterial agent is 10 // g / ml. Muller Hinton broth (MHB, Difco) was used as the medium, and the amount of the inoculated bacteria was 1 × 10 5 CFUZml. The results are shown in Table 14. As is clear from the table, the compound of the present invention is effective against Pseudomonas aeruginosa for levofloxacin, rifampicin, novopiocin, noncomycin, claris It shows an effect of enhancing the activity of mycin, and in view of the above results, it is expected that the efficacy of antimicrobial drugs against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa will be enhanced, and clinical utility is expected. Table 14
産業上の利用可能性 Industrial applicability
式 ( I ) で表される本発明の化合物は、 既存の抗菌薬に対して耐性を獲得した 病原微生物に作用して、 該抗菌薬に対する感受性を高めて脱耐性化させることが できる。 従って、 これらの化合物を有効成分として含む医薬を抗菌薬とともに用 いることにより、 微生物感染症の予防及びノ又は治療を有効に達成することがで きる。  The compound of the present invention represented by the formula (I) can act on a pathogenic microorganism that has acquired resistance to an existing antibacterial drug, thereby increasing the sensitivity to the antibacterial drug and desensitizing the same. Therefore, by using a medicament containing these compounds as an active ingredient together with an antibacterial drug, prevention and / or treatment of a microbial infectious disease can be effectively achieved.
140 140
差替え用紙 (規則 26)  Replacement form (Rule 26)

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . 環状部分に置換基 、 R2、 及び R3を有する式 (1 ) 1. Formula (1) having a substituent, R 2 , and R 3 in a cyclic portion
[式 ( 1 ) において、 丸で囲んだ Aで表される部分は、 炭化水素系又は複素環系 の環状構造であることを意味しており ; [In the formula (1), the portion represented by A surrounded by a circle means a hydrocarbon or heterocyclic ring structure;
該環状構造部分は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5から 7員環であって、 この環は 飽和 (非芳香族) 、 部分不飽和 (非芳香族) 、 又は完全不飽和 (芳香族) のいず れであつてもよく ; The cyclic structure portion is a 5- to 7-membered ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, wherein the ring is saturated ( Non-aromatic), partially unsaturated (non-aromatic), or completely unsaturated (aromatic);
この環状構造は、 他の芳香環又は 5から 8員環のシクロアルカン (これらの芳香 環又は 5から 8員環のシクロアルカンは、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子か らなる群から選ばれる 1個から 3個のへテロ原子を含んでいてもよい) が縮合し て二環性又は三環性の環状構造となってもよく ; This cyclic structure has another aromatic ring or 5- to 8-membered cycloalkane (the aromatic ring or 5- to 8-membered cycloalkane is selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Which may contain 1 to 3 heteroatoms) to form a bicyclic or tricyclic ring structure;
そ (れら) の環は、 上記の R1 R2、 及び R3以外に、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素 数 2から 6個のアルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキ ルチオ基、 及びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2 個以上の置換基を有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ァ ルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1から 3個の置換基を有していてもよい。 R1は、 式: Alし Ql l— A12— C (R11) (Q12— χ11— γ1)— Q13— N (R12) (R13) で表される置換基を示し、 式中、 In addition to the above R 1 R 2 and R 3 , the ring may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. Groups, alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxyl groups, amino groups, alkylamino groups, dialkylamino groups, and carboxyl groups). May have one or more substituents selected from the group consisting of a thiol group, an thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group Having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group. You may. R 1 has the formula: A l and Q ll- A 12- C (R 11 ) (Q 12- χ 11- γ 1) - Q 13- N (R 12) represents a substituent represented by (R 13), wherein,
A1 1 及び A1 2 は、 各々独立に、 単結合又は炭素数 1 もしくは 2個のアルキレン基を 表し、 このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チォ一ル基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; A 1 1 and A 1 2 are each independently a single bond or a C 1 or carbon represents two alkylene groups, the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a C 1 -C 6 An alkoxyl group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms (the alkyl group, the alkoxyl group, the alkylthio group, and the alkanoyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, And may have one or more substituents selected from the group consisting of a thio group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. ), Selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, and a thiol group One or may have two or more substituents that;
Q1 1 は、 単結合、 -CO -、 又は - N (R14) - CO- を表し ; Q 1 1 is a single bond, -CO -, or - N (R 14) - CO- and represent;
Q1 2 及び Q1 q は、 各々独立に、 単結合、 炭素数 1から 5個のアルキレン基、 又は炭 素数 3から 6個のシクロアルキレン基を表し、 Q 12 and Q 1 q each independently represent a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms;
このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアル コキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノ ィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミ ノ 基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チォ一ル基、 アルキルチオ基、 ォキ ソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有し ていてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ジァ ルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 及びシクロプロピル基からなる 群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 その鎖中の任意 の位置に 1個又は 2個以上の不飽和結合、 及び/又は任意に 1個又は 2個以上の カルボ二ル基を含んでいてもよく、 The alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. An alkyl group, an alkoxyl group, an alkylthio group, and an alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, and an oxo group. And may have one or more substituents selected from the group consisting of, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, and a thiol group And may have one or more substituents selected from the group consisting of May contain one or more unsaturated bonds, and / or optionally one or more carbonyl groups,
このシクロアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; The cycloalkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms. Lucanoyl groups (these alkyl groups, alkoxyl groups, alkylthio groups, and alkanoyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxyl groups, amino groups, alkylamino groups, dialkylamino groups, carboxyl groups, thiol groups, alkylthio groups, and oxo groups. , And may have one or more substituents selected from the group consisting of thioxo groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, carboxyl group, and thiol May have one or more substituents selected from the group consisting of groups;
X1 1 は、 単結合、 -0-、 - S - 、 又は- N (R1 5) -を表し ; X 11 represents a single bond, -0-, -S-, or -N (R 15 )-;
R12 は、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基、 又は C末端で結合する α - アミノ酸残基を表し、 このアルキル基及びアル カノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキルァ ミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキルチオ基、 及びチオール 基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; ただし、 もしくは Q10 がアルキレン基の場合には、 R12 はこれが結合する窒素 原子を含んで 5員環又は 6員環を形成するように Q1 、 Q13 、 又は Υ1と結合しても よく ; R 12 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, or an α-amino acid residue bonded at the C-terminus; Has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. However, or when Q 10 is an alkylene group, R 12 and Q 1 , Q 13 , or Υ 1 may form a 5- or 6-membered ring including the nitrogen atom to which they are attached. May be combined;
R1 1 、 R13、 R14 、 及び!?15 は、 各々独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアル キル基、 又は炭素数 2から 6個のアルカノィル基を表し、 このアルキル基及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキルチオ基、 及びチォ一 ル基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; Υ1はフヱ二ル基若しくは 3から 8員環のシクロアルキル基であるか、 又は窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 4個のへテロ原子を含 む 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基又は 3から 8員環のシクロアルキル基 であり、 R 11 , R 13 , R 14 and!? 15 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the alkyl group And the alkanol group is one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. 1 may be a fluorine group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group, or one selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 3 to 4 heteroatoms or a 3- to 8-membered cycloalkyl group;
これらのフヱニル基、 シクロアルキル基、 及び複素環基は、 炭素数 1から 6個の アルキル基 (このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 ジアルキルアミノ基、 アミノアルキル基、 カルボキシル基、 アルキルチオ 基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2 個以上の置換基を有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1から 6個のアルコキシル基、 チォ—ル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素 数 1から 6個のアルキル基を有するジアルキルァミノ基 (2個のアルキル基は、 同一であっても異なっていてもよい) 、 炭素数 1から 6個のアルキル基を有する アルキルァミ ノ基、 アミノ基、 ニト口基、 カルボキシル基、 炭素数 2から 6個の アルコキシカルボニル基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基、 フヱニル基、 及 びべンジル基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していても よく、 These phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (this alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, a dialkylamino group, an aminoalkyl group, Carboxyl group, alkylthio It may have one or more substituents selected from the group consisting of a group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group. ), A halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a thiol group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (2 May be the same or different), an alkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, a nitrite group, a carboxyl group, an alkoxy group having 2 to 6 carbon atoms It may have one or more substituents selected from the group consisting of a carbonyl group, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, a phenyl group, and a benzyl group,
これらのフヱニル基、 シクロアルキル基、 及び複素環基は、 他の芳香環又は 5か ら 8員環のシクロアルカン (これらの芳香環又は 5から 8員環のシクロアルカン は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 3個の ヘテロ原子を含んでいてもよい。 ) が縮合して、 二環性又は三環性の環状構造と なってもよく、 These phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups may be substituted with other aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes (these aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes may be nitrogen, oxygen, And may contain 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of, and a sulfur atom.) May be fused to form a bicyclic or tricyclic ring structure,
さらに、 この環状構造は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個の アルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアル カノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアル カノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルァ ミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していて もよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ジアルキル アミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群 から選ばれる 1個から 3個の置換基を有していてもよい。 In addition, the cyclic structure includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms. Alkyl, alkoxyl, alkylthio, and alkanol groups are formed from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. May have one or more selected substituents.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group. It may have one to three substituents selected from the group consisting of:
R2は、 式: R 2 has the formula:
- A2 1 X2し Q2し N (R2 1 ) (R22) -A 2 1 X 2 then Q 2 then N (R 2 1 ) (R 22 )
で表される置換基であり、 式中、 Is a substituent represented by the formula:
Αδ 1 は、 単結合、 - CO-、 又は炭素数 1から 6個のアルキレン基 (このアルキレン基 は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアルコキシル基、 炭素 数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基 (これらの アルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノィル基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミ ノ基、 ジアルキルァ ミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキ ソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ジアルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換 基を有していてもよい) を表し ; Α δ 1 is a single bond, -CO-, or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms (this alkylene group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms (the alkyl group, alkoxyl group, alkylthio group, and alkanoyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group And may have one or more substituents selected from the group consisting of a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group , An amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a propyloxyl group, and a thiol group, which may have one or more substituents);
X21 は、 単結合、 -0- 、 - S- 、 又は- N (R23) を表し ; X 21 represents a single bond, -0-, - S-, or - represents N (R 23);
Q21 は、 単結合、 炭素数 1から 5個のアルキレン基、 又は炭素数 3から 6個のシク ロアルキレン基を表すが、 Q 21 represents a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms,
このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアル コキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノ ィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキ ソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有し ていてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジァ ルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 及びシクロプロピル基からなる 群から選ばれる 1個から 3個の置換基を有していてもよく、 The alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. The alkyl group, the alkoxyl group, the alkylthio group, and the alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and It may have one or more substituents selected from the group consisting of thioxo groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, alkylamino group, carboxyl group, thiol group, And may have from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
このアルキレン基は、 その鎖中の任意の位置に 1個若しくは 2個以上の不飽和結 合、 及び Z又は 1個若しくは 2個以上のカルボ二ル基を含んでいてもよく、 このシクロアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 ァミ ノ基-、 アルキルァミ ノ基、 ジアルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 及びチオール基からなる群から選ばれるThe alkylene group may contain one or more unsaturated bonds at any position in the chain, and may contain Z or one or more carbonyl groups. Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups , An alkylthio group, and an alkanoyl group are selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. One or more substituents You may have. ), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, and a thiol group.
1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; It may have one or more substituents;
R21 は、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基、 又は C末端で結合する アミノ酸残基を表すが、 これらのアルキル基及 びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アル キルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキルチオ基、 及びチ オール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; R2" 及び R23 は、 各々独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基を表すが、 このアルキル基及びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアル キルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキルチオ基、 及びチオール基からなる群か ら選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; R 21 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an amino acid residue bonded at the C-terminus; these alkyl groups and alkanoyl groups Has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. R 2 "and R 23 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group and the alkanoyl group are A group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group May have one or more substituents selected from;
ただし、 Q21 が炭素数 1から 3個のアルキレン基であり、 X2 i が- Ν (Κ) であり、 かつ R 3 がアルキル基である場合には、 3 はこれが結合している窒素原子を含ん で 4から 7員環を形成するように R21 又は Q21 と結合してもよい。 However, when Q 21 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, X 2 i is ), and R 3 is an alkyl group, 3 is the nitrogen to which this is bonded. It may be bonded to R 21 or Q 21 to form a 4- to 7-membered ring including an atom.
R3は、 式: R 3 has the formula:
- X3丄- Q31 - γ2 -X 3丄-Q 31 -γ2
で表される置換基を示し、 式中、 Represents a substituent represented by the formula:
X3 1 は、 単結合、 - CO 、 - S02- 、 - (CH2)n -0- 、 - (CH2)n -S- 、 又は-(CH2)n - N (R31)- を表し (ここで n は、 0ないし 3の整数を示し、 R31 は水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 又は、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基を表すが、 このアルキル基及びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 アルキル チォ基、 及びチオール基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有 していてもよい) ; X 3 1 is a single bond, - CO, - S0 2 - , - (CH 2) n -0-, - (CH 2) n -S-, or - (CH 2) n - N (R 31) - (Where n represents an integer of 0 to 3, and R 31 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. And the alkanol group has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, an alkylthio group, and a thiol group. May be present);
Q3 ± は、 単結合、 炭素数 1から 5個のアルキレン基、 炭素数 3から 6個のシクロア ルキレン基、 又は- N (R32)- Q32-を表すが、 このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアル コキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノ ィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ 基、 ジアルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキ ソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有し ていてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキルァミ ノ基、 ジァ ルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 シクロプロピル基、 フエニル基、 及びべンジル基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していて もよく、 Q 3 ± represents a single bond, an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms, or -N (R 32 ) -Q 32- , The alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. An alkyl group, an alkoxyl group, an alkylthio group, and an alkanol group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, and an oxo group. And may have one or more substituents selected from the group consisting of, and a thioxo group.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, and a carboxyl group , Having one or more substituents selected from the group consisting of thiol, cyclopropyl, phenyl, and benzyl It may have,
このアルキレン基は、 その鎖中の任意の位置に 1個若しくは 2個以上の不飽和結 合、 及び 又は 1個若しくは 2個以上のカルボ二ル基を含んでいてもよく、 このシクロアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキル アミ ノ基、 ジアルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキルァミ ノ基、 ジアルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 フヱニル基、 及びべンジル 基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; Q32 は、 単結合、 炭素数 1から 5個のアルキレン基、 又は炭素数 3から 6個のシク ロアルキレン基を表すが、 The alkylene group may include one or more unsaturated bonds and / or one or more carboxy groups at any position in the chain, and the cycloalkylene group may be , An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups, The alkylthio group and the alkanol group are selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. It may have one or more selected substituents.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, dia Kiruami amino group, a carboxyl group, a thiol group, Fuweniru group one or may have two or more substituents selected from, the group consisting of base Njiru group; Q 32 represents a single bond, one carbon atom To 5 alkylene groups, or a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms,
このアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアル コキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノ ィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノ ィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ 基、 ジアルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキ ソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有し ていてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 ジァ ルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チォ一ル基、 フヱニル基、 ベンジル基、 及び シクロプロピル基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有してい てもよく、 The alkylene group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms. Alkyl, alkoxyl, alkylthio, and alkanol groups include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, and an oxo group. It may have one or more substituents selected from the group consisting of an oxo group and a thioxo group. ), One or more selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, a phenyl group, a benzyl group, and a cyclopropyl group May have a substituent of
このアルキレン基は、 その鎖中の任意の位置に 1個若しくは 2個以上の不飽和結 合、 及び/又は 1個若しくは 2個以上のカルボ二ル基を含んでいてもよく、 このシクロアルキレン基は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個 のアルコキシル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のァ ルカノィル基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びァ ルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チォ一ル基、 フヱニル基、 及びべンジル 基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよく ; The alkylene group may contain one or more unsaturated bonds and / or one or more carbonyl groups at any position in the chain, and the cycloalkylene group Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxyl group having 2 to 6 carbon atoms (these alkyl groups, alkoxyl groups , An alkylthio group, and an alkanoyl group are selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. It may have one or more substituents.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, dialkyi And may have a substituent selected from the group consisting of a lumino group, a carboxyl group, a thiol group, a phenyl group, and a benzyl group;
R3^ は、 水素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 又は炭素数 2から 6個のアル カノィル基を表すが、 このアルキル基及びアルカノィル基は、 ハロゲン原子、 水 酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 チオール基、 フヱニル基、 及びべンジル基からなる群から選ばれ る 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく ; R 3 ^ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group and the alkanoyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group. , An amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a propyloxyl group, a thiol group, a phenyl group, and a benzyl group, which may have one or more substituents;
ただし、 Q32 が炭素数 2又は 3個のアルキレン基であるとき、 IT2 は 5から 8員環 を形成するように Q32 と結合してもよく ; However, when Q 32 is an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms, IT 2 may be combined with Q 32 so as to form a 8-membered ring from 5;
Y2は、 フヱニル基若しくは 3から 8員環のシクロアルキル基であるか、 又は窒素原 子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 4個のへテロ原子 を含む 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基又は 3から 8員環のシクロアルキ ル基であり、 Y 2 is a phenyl group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group, or a 5-membered group containing 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom Or a 6-membered aromatic heterocyclic group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group,
これらのフヱニル基、 シクロアルキル基、 及び複素環基は、 炭素数 1から 6個の アルキル基 (このアルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 -アルコキシル基、 ア ミ ノ基、 ジアルキルアミノ基、 アミノアルキル基、 カルボキシル基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1から 6個のアルコキシ ル基、 チォ—ル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6個のァ ルキル基を有するジアルキルアミノ基 (2個のアルキル基は、 同一であっても異 なっていてもよい) 、 炭素数 1から 6個のアルキル基を有するアルキルァミノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 炭素数 2から 6個のアルコキシカルボ二 ル基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル基、 フヱニル基、 及びべンジル基からな る群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 These phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups have 1 to 6 carbon atoms. Alkyl group (this alkyl group is one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an -alkoxyl group, an amino group, a dialkylamino group, an aminoalkyl group, a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group. Or a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a thiol group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon number of 1 to 6 A dialkylamino group having 1 to 6 alkyl groups (the two alkyl groups may be the same or different), an alkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group Nitro group, carboxyl group, alkoxycarbon group having 2 to 6 carbon atoms, alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, phenyl group, and benzyl group. May have one or more substituents selected from the group,
これらのフヱニル基、 シクロアルキル基、 及び複素環基は、 他の芳香環又は 5か ら 8員環のシクロアルカン (これらの芳香環又は 5から 8員環のシクロアルカン は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個から 3個の ヘテロ原子を含んでいてもよい) が縮合して、 二環性又は三環性の環状構造とな つてもよく、 These phenyl, cycloalkyl, and heterocyclic groups may be substituted with other aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes (these aromatic rings or 5- to 8-membered cycloalkanes may be nitrogen, oxygen, And may contain 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of, and a sulfur atom) may be condensed to form a bicyclic or tricyclic ring structure,
この環状構造は、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 1から 6個のアルコキ シル基、 炭素数 1から 6個のアルキルチオ基、 炭素数 2から 6個のアルカノィル 基 (これらのアルキル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 及びアルカノィル 基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していて もよい。 ) 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルァミノ基、 ジアルキル アミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 ォキソ基、 及びチォキソ基からなる群 から選ばれる 1個から 3個の置換基を有していてもよい。 ] This cyclic structure is composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms. , An alkoxyl group, an alkylthio group, and an alkanoyl group are selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group, and a thioxo group. And may have one or more selected substituents.), A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an oxo group, and a thioxo group. It may have 1 to 3 substituents selected from the group. ]
で示される化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物。 And hydrates and solvates thereof.
2 . 式 Aで表される環状部分が、 シクロペンタン、 シクロペンタノ ン、 ピロリ ン、 ピロ リ ジン、 2-ピロ リ ジノ ン、 3-ピロ リ ジノ ン、 ピロ一ル、 ジヒ ドロフラン、 テ ト ラヒ ドロフラン、 フラン、 テ トラヒ ドロチォフェン、 3-チオフエノ ン、 チォフェン、 ピラゾリ ン、 ピラゾリジン、 3-ピラゾリジノ ン、 ピラゾ一ル、 ィ ミダゾリ ン、 イ ミ ダゾリジン、 2 ィ ミダゾリジノン、 4 -ィ ミダゾリジノン、 ヒダントイン、 イ ミダゾ一 ル、 ォキサゾリ ン、 ォキサゾリ ジン、 ォキサゾ一ル、 チアゾリ ン、 チアゾリ ジン、 チアゾリジン- 4- オン、 チアゾ一ル、 イソキサゾリ ン、 イソキサゾリジン、 イソキ サゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 1, 3 -ジォキソラン、 チォキソラン、 1, 3-ジチオラン、 シクロへキサン、 シクロへキサノ ン、 ベンゼン、 ピぺリジン、 2-ピペリ ドン、 ピリ ジン、 2 ハイ ド口キシピリジン、 2-メルカブトピリジン、 テ トラヒ ドロピラン、 テ トラヒ ドロ- 2H-ピラン- 2- オン、 ペンタメチレンスルフィ ド、 ペンタメチレンスル ホン、 ピリダジン、 N, Ν ' - 卜 リメチレンゥレア、 ピリ ミ ジン、 ピぺラジン、 ピペラ ジン- 2- オン、 ピぺラジン- 2, 5- ジオン、 ピラジン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 1, 4-ジォキサン、 1, 4 ジォキサノ ン、 1, 4-チォキサン、 1, 4 ジチアン、 1, 3, 5-ト リ ァジン、 シクロヘプタン、 シクロヘプ夕ノ ン、 ホモピぺリジン、 力プロラクタム、 ォキセパン、 2-ォキセパノ ン、 へキサメチレンスルフィ ド、 へキサヒ ドロ- 1 , 3- ジァゼピン、 へキサヒ ドロ- 1, 3- ジァゼピン- 2- オン、 ホモピぺラジン、 1, 4-ジァ ゼピン- 2- オン、 1,4-ジァゼピン- 5,7- ジオン、 1, 3, 5-トリァザシクロヘプタン、 1, 3, 5-ト リァザシクロヘプタン- 2, 4- ジオンからなる群から選ばれる、 請求の範囲 第 1項に記載の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物。 2. When the cyclic moiety represented by formula A is cyclopentane, cyclopentanone, pyrrolidine, pyrrolidine, 2-pyrrolidinone, 3-pyrrolidinone, pyrrol, dihydrofuran, tetrahydrofuran , Franc, Tetrahi-Drotifen, 3-Thiofuenone, Tiofen, Pyrazolin, pyrazolidine, 3-pyrazolidinone, pyrazolyl, imidazoline, imidazolidine, 2-imidazolidinone, 4-imidazolidinone, hydantoin, imidazolin, oxazolin, oxazolidin, oxazolidol, thiazolidin , Thiazolidin, thiazolidine-4-one, thiazol, isoxazoline, isoxazolidine, isoxazole, isothiazol, 1,3-dioxolan, thioxolan, 1,3-dithiolan, cyclohexane, cyclohexanone , Benzene, piperidine, 2-piperidone, pyridine, 2-hydroxy pyridine, 2-mercaptopyridine, tetrahydropyran, tetrahydro-2H-pyran-2-one, pentamethylene sulfide, pentane Methylenesulfone, pyridazine, N, Ν'-trimethyle Mprea, pyrimidine, piperazine, piperazine-2-one, piperazine-2,5-dione, pyrazine, morpholin, thiomorpholine, 1,4-dioxane, 1,4 dioxanone, 1,4 -Tioxane, 1,4-dithiane, 1,3,5-triazine, cycloheptane, cycloheptanone, homopiperidine, caprolactam, oxepane, 2-oxepanone, hexamethylene sulfide, hexahi Dro-1,3-dazepine, hexahydro-1,3-dazepin-2-one, homopidazine, 1,4-dazepin-2-one, 1,4-dazepine-5,7-dione, The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of 1,3,5-triazacycloheptane and 1,3,5-triazacycloheptane-2,4-dione, and a salt thereof, and Hydrates and solvates thereof.
3 . 以下の化合物からなる群: 3. A group consisting of the following compounds:
〔式中 R は、 素原子、 炭素数 1から 6個のアルキル基、 炭素数 2から 6 s個のアル カノィル基、 フヱニル基 (これらはハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシル基 R R、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ォキソ基及びチォキソ基からなる群から選ばれる 1個又は 2個 以上の置換基を有していてもよい) を意味する〕 から選ばれる請求の範囲第 1項 又は第 2項に記載の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物。  [Wherein R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanol group having 2 to 6 s carbon atoms, or a phenyl group (these are a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group RR, an amino group, an alkyl group) An amino group, a dialkylamino group, a carboxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an oxo group and a thioxo group, which may have one or more substituents). 3. The compound according to claim 1 or 2 and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
4 . 置換基 R1が以下に示す置換基の群: から選ばれる請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物及びその塩、 並びにそ れらの水和物及び溶媒和物。 4. Substituents R 1 is a group of substituents shown below: 3. The compound according to claim 1 or 2 and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof, selected from the group consisting of:
5. 置換基 R2が以下に示す置換基の群: 5. A group of substituents wherein the substituent R 2 is as follows:
から選ばれる請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物及びその塩、 並びにそ れらの水和物及び溶媒和物。 3. The compound according to claim 1 or 2 and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof, selected from the group consisting of:
6. 置換基 R3が以下に示す置換基の群: 6. A group of substituents wherein the substituent R 3 is as follows:
から選ばれる請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物及びその塩、 並びにそ れらの水和物及び溶媒和物。 3. The compound according to claim 1 or 2 and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof, selected from the group consisting of:
7 . 置換基 R1が以下に示す置換基の群: 7. A group of substituents wherein the substituent R 1 is as follows:
から選ばれる置換基であり、 置換基 2が以 n下に示す置換基の群 A substituent group selected from the group consisting of:
から選ばれる置換基であり、 及び置換基 R3が以下に示す置換基の群: And a group of substituents wherein the substituent R 3 is as follows:
から選ばれる置換基である、 請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物及びそ の塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物。 3. The compound according to claim 1 or 2 and a salt thereof, and a hydrate and solvate thereof, wherein the compound is a substituent selected from the group consisting of:
8 . 立体化学的に単一な化合物である請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物。  8. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is a stereochemically single compound, a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
9 . 請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし て含む医薬。  9. A medicament comprising, as an active ingredient, a compound selected from the group consisting of the compound according to any one of claims 1 to 8 and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
10. 請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩、 並 びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として 含む微生物感染症の予防及びノ又は治療のための医薬。  10. Microbial infection comprising, as an active ingredient, a compound selected from the group consisting of the compounds according to any one of claims 1 to 8 and salts thereof, and hydrates and solvates thereof. A medicament for the prevention and treatment of sickness.
1 1. 請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩、 並 びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質と少なく とも 1種 の抗菌薬とを有効成分として含む医薬組成物。  1 1. At least one compound selected from the group consisting of the compound according to any one of claims 1 to 8 and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof. A pharmaceutical composition comprising an antibacterial agent and an active ingredient.
12. 上記抗菌薬が、 キノロン系合成抗菌薬、 ペニシリ ン系抗生物質、 セファロスポ リ ン系抗生物質、 力ルバぺネム系抗生物質、 ぺネム系抗生物質、 テ トラサイク リ ン系抗生物質、 リファマイシン系抗生物質、 グリコペプチド系抗生物質、 マクロ ライ ド系抗生物質、 及びクロラムフヱニコールからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の抗菌薬である請求の範囲第 11項に記載の医薬組成物。 12. The above antibacterial drugs are quinolone synthetic antibacterial drugs, penicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, rubavenem antibiotics, penem antibiotics, tetracycline antibiotics, rifamycin Antibiotics, glycopeptide antibiotics, macro 12. The pharmaceutical composition according to claim 11, which is one or two or more antibacterial agents selected from the group consisting of a slide antibiotic and chloramphenicol.
13. 少なくとも 1種の抗菌薬と併用投与するための請求の範囲第 9項に記載の医薬。 13. The medicament according to claim 9, which is used in combination with at least one antibacterial agent.
14. 微生物感染症の治療及び/又は予防方法であって、 請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒 和物からなる群から選ばれる物質の有効量と、 少なくとも一種の抗菌薬の有効量 とを、 ヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。 14. A method for treating and / or preventing a microbial infectious disease, the method comprising: using the compound according to any one of claims 1 to 8 and a salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof. Administering to a mammal, including a human, an effective amount of a substance selected from the group and an effective amount of at least one antibacterial agent.
15. 請求の範囲第 9項又は第 10項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1項な いし第 8項のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩、 並びにそれらの水和物及 び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用。  15. The compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament according to claim 9 or 10, and hydration thereof. Use of a substance selected from the group consisting of solvates and solvates.
16. 請求の範囲第 11項又は第 12項に記載の医薬組成物の製造のための請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩、 並びにそれらの水 和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用。  16. The compound according to any one of claims 1 to 8 for producing a pharmaceutical composition according to claim 11 or 12, a salt thereof, and water thereof. Use of a substance selected from the group consisting of solvates and solvates.
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