WO1998004605A1

WO1998004605A1 - Polymeres modifies dont la molecule contient un segment poly(2-hydroxyethyl(meth)acrylate)

Info

Publication number: WO1998004605A1
Application number: PCT/JP1997/002542
Authority: WO
Inventors: Kazunori Kataoka; Masao Kato; Yukio Nagasaki; Hotaka Ito; Teiji Tsuruta; Yasuhisa Sakurai; Teruo Okano; Ken Suzuki
Original assignee: Kazunori Kataoka; Masao Kato; Yukio Nagasaki; Hotaka Ito; Teiji Tsuruta; Yasuhisa Sakurai; Teruo Okano; Ken Suzuki
Priority date: 1996-07-29
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 1998-02-05
Also published as: KR100487016B1; US6294614B1; JP4189889B2; EP0921139A1; KR19990037951A; EP0921139A4

Description

明細書

ポリ（ 2—ヒドロキンェチル（メタ）ァクリレー卜）セグメントを分子中に含有する改質ポリマー

技術分野

本発明は、親水性ポリマー鎖としてポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントを分子中に含有する改質ポリマーおよびその使用、特に、医療用材料としての使用に関する。

背景技術

ポリ（2—ヒドロキシェチルメタァクリレート）（以下、ポリ HEM Aという場合あり）は生体親和性または生体適台性が比較的よいポリマ —として評価されてきており、さらに生体適合性医療材料へ向けた H E MAセグメントを分子中に含む ABA型プロック共重合体も提案されている（例えば、特開昭 55 - 50028号公報参照）。また、このようなプロック共重合体の医療用材料としての具体的な用途、例えば人工血管（特開昭 58— 175553号、同 60— 31762号、同 60— 3 4451号公報）、医療用縫合糸（特開昭 60 - 31761号公報）等への使用や、また别種の ABA型ブロック共重合体も提案されている（例えば、特開昭 61 - 236831号公報および同 60— 232166号公報）。

前者の一群の公報には、 Bセグメントが両末端にイソシアナ一ト基を有するポリアルキレンォキシドから誘導されるセグメントであり、そして Aセグメン卜が ω—ヒドロキシアルキルァクリレー卜から誘導されるセグメントであるプロック共重合体が記載されている。特開昭 61 -2 36831号公報には、 Βセグメントが両末端にイソシアナ一ト基を有するポリスチレンから誘導されるセグメントであり、 Aセグメントがポリへキンルァクリレートから誘導されるセグメントであるブロック共重合体が記載されている。

また、後者の、特開昭 6 0 - 2 3 2 1 6 6号公報には、いずれも疎水性プロックに属するが、疎水性の程度の異なる Aプロックと Bプロックからなる A B A型のブロックコポリマーが記載されている。ちなみに、これらの Aブロックはポリフルォロアルキル基を有する（メタ）ァクリル酸エステルから誘導され、 Bブロックはポリスチレン系、ポリブタジェン系のセグメントを含む。これらのブロック共重合体について、抗凝血性材料としての用途も提案されている。

前者に属する特開昭 5 5 - 5 0 0 2 8号公報によれば、記載されているブロック共重合体は、分子の集合レベルで親水性ドメィンと疎水性ドメィンを溶液中で形成しうること、すなわちミク口相分離構造をとりうることにより、生体適台性を有するようになることが示唆されている。以上のように、多種多様なポリマーが、特に、医療用の生体適合性材料用途に向けて開発されてきており、それらの一部はある程度、それらの開発目的の沿うものも存在するように思われる。

しかしながら、人工心臓、透析膜、人工肺、コンタクトレンズ、カテ —テルなどの様々な医療用デバイスに対する血液または生体適合性表面の構築にとって、従来の材料では必ずしも満足できるものとはいえない _c したがって、本発明の目的は、血液または生体適合性により優れた材料を提供することにある。

開発の開示

本発明者らは、ブロック共重合体（またはコポリマー）等の溶液中でのミクロ相分離構造の形成性とは別に、親水性ポリマー鎖の運動性を向上せしめたポリマーを提供できれば、例えば体液中のタンパク質等や血液中の血小板等の吸着に対してより高い抵抗性を示す可能性があるとの推測の下で研究を進めてきた。これは、理論に拘束されるものでないが, ある表面に高い運動性を有するポリマー鎖を構築できれば、それらの鎖のェントロピー弾性により上記のような体液成分の強い吸着抑制が期待できるとの観点に立つものである。

本発明者らは、このような運動性の増大は、特定の手段により親水性ポリマー鎖の片末端の運動性を低下させることにより達成できることを、ここに見い出した。より具体的には、親水性ポリマー鎖としてポリ H E M Aを用いる場合、その片末端の運動性を適切に低下させると、例えば、そのような運動性の低下が図られていないポリマーに比し、顕著にガラス転移点（ポリマー鎖のセグメント運動一ミクロブラウン運動—の凍結、解放に対応するとの知見もある）が低下するとともに、当該ポリマーでは体液成分に対する強い吸着抑制が観察できることを見い出した。

したがって、本発明によれば、親水性ボリマ一鎖としてポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントを分子中に含有する改質ポリマ一であって、

( A ) a ) 1または 2個の前記セグメントがその片末端で疎水性ポリマ一鎖に結合しているか、

b ) グラフト鎖として複数の前記セグメントがそれらの片末端で幹ポリマーに結合しているか、或いは

c ) 前記セグメントがその片末端で嵩高い脂質残基に結合しており、かつ ( B ) ガラス転移点が約 4 5 °C:以下にある、

ことを特徴とする改質ボリマ一が提供される。

また、前記改質ポリマーを含有する溶液または分散液から調製される生体適台性ポリマー組成物も提供される。

またさらに、前記改質ポリマーの生体適合性ポリマ一組成物例えば医療用デバイスまたは器具それ自体の作製、或いはそれらの表面被覆のための使用も提供される。

発明の具体的態様の記述

本明細書で使用するところの「（メタ）アタリレート」の語は、メタクリレートまたはァクリレー卜のいずれかを意味する。

本明細書で使用するところの「医療用デバイスまたは器具」の語は、人工心臓、透析膜、人工肺、人工血管、コンタクトレンズ、カテーテル、などをはじめとするヒトの体液または組織と接触させて使用されるすべての物品を包含する概念である。

本発明に従う改質ポリマーは、親水性ポリマー鎖としてポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントを分子中に含有し、そのセグメントの片末端の運動性が適切に抑制されることによりポリ（2 ーヒドロキンェチル（メタ）ァクリレート）セグメン卜の運動性が有意に増強され、そのガラス転移点が約 4 5 °C以下にあるものであれば、いずれのポリマーをも包含する。

このようなポリマーの好ましい態様一つとしては、一般式（ I ) ： R

C00CH ₂CH ₂0H 上式中、 Bはァニオン重合触媒を用いて得られるポリ（α—メチルー置換もしくは未置換スチレン）、ポリ（置換もしくは未置換スチレン）、ボリラクチド、ポリ（アルキル（メタ）ァクリレート）およびポリ（ジェン）ならびにこれらのコポリマーのリビングポリマーからなる群より選ばれる片末端または両末端リビングポリマーに由来するボリマ一セグメントを示し、

Rは水素原子またはメチル基を示し、

mおよび ηは独立して 1 0〜5 0 0のある整数を示し、そして破線は、それで連結されたポリ（2 —ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントが存在するか、または存在しないことを示す、で表される改質ポリマ一を挙げることができる。

Βに関して、ポリ（α —メチル置換もしくは未置換スチレン）およびポリ（置換もしくは未置換スチレン）における、置換基は、スチレンのベンゼン環上に置換することのできる基であって、本発明の目的に沿うものであれば、どのような基であってもよい。このような置換基の具体的なものとしては、アルキル、例えばメチル、ェチル、イソプロピルハロゲン化またはシリル化 Cい _β の低級アルキル、例えばトリフッ化メチル、ビス（トリメチルンリル）メチル、ハロゲン原子、例えば塩素原子、フッ素原子を挙げることができる。なお、本明細書では「低級アルキル」の語と「cい _β アルキル」の語は、互換可能に用いており、これらには、例えばメチル、ェチル、 η —プロピル、 i s o —プロピル、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—へキシル等が包含される。

Bが両末端リビングポリマーに由来するポリマ一セグメントは、一般に、スチレンおよびその誘導体をモノマーとし、ァニオン重合触媒として N a—ナフタレンを使用して都合よく得ることができる。例えば、こうして形成された両末端リビングポリマ一に、さらなるモノマーとして、水酸基が保護された 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレートを加えてァニオン重合反応を継続し、次いで水酸基の保護基を脱離すれば、 B 部の両側にポリ（ 2—ヒドロキンェチル（メタ）ァクリレート）鎖が付加された改質ポリマーを提供することができる。この方法は、後述する疎水性ポリマー鎖を有する本発明の改質ポリマーの製造にも適用される _c 従来、モノマーとして 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレートを用いるリビングァニオン重合では、ブロック共重合体の製造が極めて困難であるものとされていた。しかし、上記のように水酸基が適当に保護された 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレートをモノマーとして用いることにより、本発明の目的に沿う十分な運動性を有し、かつ体液成分に対する吸着抵抗性を付与するのに十分な分子量のポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）アタリレート）鎖を形成することができる。

また、 B部を構成することのできるその他の疎水性ポリマー鎖としては、ボリラクチド、ポリ（C！— _{2 0}アルキル（メタ）ァクリレート）、ポリ（ジェン）に由来する鎖が挙げられ、上記ボリスチレン類を含めたこれらの Bの典型的なポリマーセグメントを構成するボリマーとしては、ポリスチレン、ポリ [ 4一 [ビス（トリメチルシリル）メチルスチレン] 3 、ポリ [ p— [ビス（トリメチルシリル）メチルイソプロぺニルベンゼン] ] 、ポリ（一メチルスチレン）、等）、ポリ（ラクチド）（例、ポリグリコリド、ポリ乳酸、等）、ポリアルキル（メタ）ァクリレート (例、ポリメタクリル酸メチル、ボリメタクリル酸ェチル、ポリメタクリル酸ィソプロピル、ポリメタクリル酸デシル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸ェチル、ポリアクリル酸ィソプロピル、等）、ポリ（ジェン）（例、ポリブタジエン、ポリイソプレン、等）が挙げられる。本願発明に従う改質ポリマーは、本質的には、親水性ポリマー鎖の運動性の高低が重要であるので、上記 B部を構成するポリマーセグメントの分子量に制限はないが、一般に、 5〜 1 0 0の繰り返し単位からなるものが好ましい。

一方、ポリ（ 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントまたは鎖部分がとることのできる分子量は、 B部を構成する疎水性ボリマー鎖の種類によって若干影響を受け、その最適値が異なるが、一般に、約 1 , 3 0 0〜約 6 5 , 0 0 0 (上記 nまたは mが約 1 0〜 5 0 0に相当する）にある。また、 nまたは mで表示すると、これらは、好ましくは 2 0 0以下、より好ましくは 5 0〜 1 5 0の範囲にある。

本発明に従う、ブロックコポリマーは、上述したように A B A型をとることができるが、 A B型のプロックコポリマーが好ましい。

より具体的には、一般式（ I 一 _a ) ； CH₃

B' -f-CH₂-C^nH (I - a)

C00CH₂CH₂0H

上式中、 B' は、式

CH

または

0 0

II II

■ cCHOCCHO十 _d

で表される繰り返し単位を含み、ここで a、 b、 cおよび dは独立して 5〜100のある整数を示し、そして nは 10〜 500、好ましくは 1 0〜200、より好ましくは 50〜150のある整数を示す、で表されるボリマーを挙げることができる。このようなブロックコポリマーの親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントの構成比率は、ブロックコポリマー中、それぞれのモノマ一換算によるモル比で、親水性ポリマーセグメン卜が少なくとも

5 0 %を占めることが必要である。親水性ポリマーセグメントが 5 0モル％未満である場合には、十分な血液または生体適合性を示す調製物が得られない場合があるからである。なお、好ましくは親水性ポリマ一セグメン卜の比率は、 7 5モル％以上、より好ましくは 8 0モル％以上である。

以上のような構成を有するプロックコポリマーは、親水性ポリマ一鎖を構成するポリマーを溶解する力疎水性ポリマ一鎖を構成するポリマ —は実質的に溶解しない。選択溶媒中に分散させると数 1 0 n m〜数// mの怪を有する、微細なミセルを形成し、しかも、このミセルは疎水性ポリマーセグメントをコア一とする粒子を形成する。さらに、この粒子は、概念上、前記コア一の表面上を親水性ポリマーセグメント（ポリ H E M A ) がブラシ状に配置した構造をとつて高い運動性を有することに特徴がある。このような選択溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、メタノール、ェタノールおよびこれらの水混合液を挙げることができる。

本発明により提供されるもう一つの好ましい態様の改質ポリマーとしては、一般式（II) ：

B"

し R

I I (II)

(CH₂ -C-¾H

C00CH₂CH₂0H 上式中、 B〃は、式十 X十 _p— 十 _q で表され、 Xは α—メチルー置換もしくは未置換スチレン、置換もしくは未置換スチレン、 C ί - 2 0アルキル（メタ）ァクリレートおよびジェンからなる群より選ばれるモノマー由来の繰り返し単位を示し、 Υは連続基 Lを介してポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレー卜セグメン卜が共有結合した重合性不飽和結合に由来するボリマー主鎖部分を示し、 ρは 0または 5以上のある整数を示し、 ρと qは合計 5〜5 0 0のある整数を示し、

Lは、式

CH₂CH₂- 0—、または CH₂0-

で表される連結基を示し、

Rは水素原子またはメチル基を示し、そして

nは 1 0〜5 0 0のある整数を示す、

で表される改質ポリマーが挙げられる。

繰り返し単位は、その定義から理解できるように、ラクチドを除き、式（ 1 ) の Bについて定義する疎水性ポリマー鎖を形成するモノマーと共通するモノマーから誘導される単位を意味する。したがって、スチレン類の置換基、アルキル（メタ）ァクリレート、ジェン等については、式（ I ) の Bに関する説明を参照されたい。

繰り返し単位 Yは上記定義から理解できるように、マクロマー（_raacr oraer) から誘導できる単位である。このようなマクロマーとしては、ポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）の片末端に、連結基 Lを介して重合性、特にフリーラジカル重合性不飽和基をもつものを挙げることができる。連結基 Lはラジカル重合に悪影響を及ぼさない限りいかなる有機基であってもよいが、マクロマーの製造が容易であるとの観点からは、 -CH₂0- および一 CH₂0— であることが好ましい。より具体的には、 Yは、

R

CH ^CH- ^~CH₂0- (CH ₂— C十 _nH 、または

C00CH₂CH₂0H

R で表されるマクロマーあるいはその類似のマクロマーから誘導できる繰り返し単位であることが、特に好ましい。

すなわち、式（Π) で表される改質ポリマーは、好ましくは、前記モノマーとマクロマーから、それ自体公知のラジカル共重合によって製造できる（Pは 1以上）が、マクロマーの単独重合から製造したものであ. てもよい（pは 0 ) 。共重合の場合、 P対 qの比率は任意に選ぶことができるが、一般に 5 ： 9 5〜9 5 ： 5、好ましくは 1 0 ： 9 0 ~ 5 0 ： 5 0である。

なお、上記マクロマ一は、 4一ビニルベンジルアルコールまたはァリルアルコールとァニォン重合触媒から対応するアルコキシドを生成させた後、この系に水酸基を保護した 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレートを加えてァニォン重合反応を行うことにより製造できる。

本発明により提供される、さらにもう一つの好ましい態様の改質ポリマ一としては、一般式（III) ：

R 上式中、 Β '"はステロール類から選ばれ、その水酸基の酸素原子を介してポリ（ 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントと共有結合する脂質残基を示し、

Rは水素原子またはメチル基を示し、そして

ηは 1 0〜5 0 0のある整数を示す、

で表される改質ポリマーを挙げることができる。

上記ステロール類は、本発明の目的に沿うものであれば、化学合成されたもの、或いは天然の植物または動物源から得られるステロール類自体またはそれらの誘導体であってもよい。しかしながら、入手容易性の観点から、ステロール類は、植物または動物源から得られるものが好ましい。このようなステロール類としては、コレステロール、コレスタノール、スチグマステロール、 2 2—ジヒドロスピナステロール、ェルゴステロール、グラミステロ一ル、ラノステロ一ルおよびァグノステロ一ル等を挙げる事ができる。

これらのステロール類は、共通してステロイド骨格の 3位に水酸基を有する嵩高い脂質に分類できる。したがって、式（III) の改質ボリマ一はこの 3位水酸基を介してポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）が共有結合した構造を有する。これらの改質ポリマーの製造は、上述のマクロマーの製造法に準じて、テトラヒドロフラン（THF) 等の不活性溶媒中で、ステロール類とそれ自体既知のァニオン重合触媒から、対応するアルコキシドを生成させ、次いでこの系に水酸基を保護した 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレートを加えてァニオン重合反応を行い、必要により水酸基の保護基を脱離することにより、都合よく実施することができる。

こうして得られる改質ポリマーは、上記式（ I ) で示されるプロックコポリマーと同様に各種の形態に成形することができる。

以上に開示した本発明に従う改質ポリマーは、分子中のポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）鎖は、高い運動性を示し、例えばガラス転移点が約 45 °C以下にある。またガラス転移点が、好ましくは 35°C以下、より好ましくは 25°C改質ポリマーが本発明の目的上、より好ましい。例えば、 2—ヒドロキシェチルメ夕ァクリレート（HE MA) の水酸基を保護したモノマー（P r o HEMA) のァニオン重合および HEMAのラジカル重合によって得られたポリ H EMA (P o 1 y HEMA) は、それぞれ 80°Cおよび 50°Cにガラス転移点を有するのに対し、後述の実施例 1で製造される、本発明に従うポリ {4一 [ビス（トリメチルシリル）メチルスチレン] 一ブロック一（ 2—ヒド口キシェチルメタクリレート））（BH 10) は、ガラス転移点が 11 にあり、片末端の運動性が抑制されていない前者のポリマーに比し、有意に低いガラス転移点を有することがわかる。このような低いガラス転移点を有する改質ポリマーは、後述するように、体液中の成分、例えばタンパク質や血小板等の吸着性が極めて低いこうして、本発明により提供される改質ポリマーは、特に、体液と接触した状態で使用される医療用デバイス等のそれ自体の作製やその表面被覆組成物として有利に使用できる。

したがって本発明によれば、上記改質ポリマーを含有する溶液または分散液から調製された生体適合性ポリマー組成物も提供される。この生体適合性ポリマ一組成物を医療用デバイス等に使用する場合、必要により組成物の保全性を高めるための素材、例えば、プラスチック、ガラス. 金属と組み合わせて使用することもできる。このような使用例として、強く意図されているものとしては、人工心臓、透析膜、人工肺、人工血管、コンタクトレンズ、カテーテル等が挙げられる。その他、生体に由来する流体（体液）を用いて各種試験を行う際の試験管、ピぺット等にも、本発明に従う組成物を好適に使用することができる。

以下、具体例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されることを意味しない。

実施例 1 ：ポリ { 4一 [ビス（トリメチルシリル）メチルスチレン] ― ブロック一（ 2—ヒドロキシェチルメタクリレート） } の製造

一 74°C下、溶媒にテトラヒドロフラン（TH F) を用いてモノマーである 4一 [ビス（トリメチルシリル）メチル] スチレン（ 1 Ommo 1 ) (以下 B SMS) 及び開始剤である n—ブチルリチウム（ 1 mm 0 1 ) を、それぞれシリンジで加え 2時間反応させた。その後 1, 1ージフエニルェチレンを開始剤の 3倍モル量シリンジで加えさらに 30分間撹拌した。この系に 2— トリメチルシリルォキシェチルメタクリレー卜 (9 Ommo 1 ) (以下 P r o— HEMA) を、滴下ロートによって系中に加え 1時間反応させた。反応停止はメタノールで行った。脱保護は反応混合物を 0.1 N— HC 1を数滴加えた蒸留水中に添加することにより行った。こうして、標題のブロックボリマー [ポリ（ B S M S ) — ブロック一 HEMA) または BH 10と略記する] が定量的に得られた _c 得られたブロックポリマ一を無水酢酸でエステル化した後、 N M Rおよびゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー（GPC) による測定により分子量約 14.000 (分子量分布- 1.1) で、ボリマー中の B S MS含量が 10モル％であることが確認された。

実施例 2 ポリ（α—メチルスチレン一ブロック一HEMA) の製造

一 74°C下、溶媒に THFを用いてモノマーである α—メチルスチレン (2 Ommo 1 ) (以下"— M e S t ) および開始剤である s e c.— ブチルリチウムの触媒量をそれぞれシリンジで加え 2時間反応させた。その後、 1， 1ージフヱニルエチレンを開始剤の 3倍モル量シリンジで加えさらに 30分間撹拌した。この系に P r o— HEMA (8 Ommo 1 ) を滴下ロートによって系中に加え 1時間反応させた。反応停止はメ夕ノールを添加して行った。脱保護は反応混合物を 0.1 N— HC 1 を数滴加えた蒸留水中に添加することにより行った。標題のプロックポリマーが定量的に得られた。得られたプロックポリマーを無水安息香酸でエステル化後、 NMRおよび G P C測定により、分子量約 12, 000 で、ブロックポリマー中の a -M c oe I S t含量が 20モル％であることが

一

判明した。以下、本実施例で得られた oブロックポリマ一を MH 20と略

H

記する。

実施例 3 ポリ（乳酸一ブロック一 H EMA) の製造

0 0 CH₃

II II I

C-CH0CCH0½ 20-(-CH2C->

CH₃ CH₃

0°C下、溶媒に THFを用いて、モノマーであるラクチド（20mm 0 1 ) および開始剤である力リゥムェトキシド（触媒量）をそれぞれシリンジで溶媒に加え 2時間反応させた。この系を一 74 °Cに下げ、 p r o -HEMA ( 80 mm o 1 ) を滴下口一トによって系中に加え、 2時間反応させた。反応停止はメタノールの添加によって行った。こうして標題のプロックポリマーが定量的に得られた。得られたプロックポリマ一を無水安息香酸でエステル化した後、 NMRおよび G P C刺定したところ、分子量は約 13, 000で、ブロックポリマ一中の乳酸含量が 2 0モル％であることが確認された。本実施例で得られたブロックポリマ一は LH20と略記する。

実施例 4

(1) ポリ（HEM Α) マクロマーの製造

CH₃

CH₂=CH-^ ~CH₂0十 CH₂— C-½H

C00C11₂CH₂0H 一 30°C下、溶媒 TH Fに開始剤として 4—ビニルベンジルアルコール（ 5 mm o 1 ) および力リゥムナフタレン（ 5 mm o 1 ) を加え、力リウム（ 4一ビニルベンジルアルコキシド）を生成させた。この系に P r o-HEMA (150mmo l ) を加え、 30分反応させた。反応後、 0. 1 NHC 1を数滴含む蒸留水中に反応溶液を添加することにより脱保護基反応を行った。こうして標題のマクロマーが定量的に得られた。得られたマクロマーを無水安息香酸でエステル化後、 NMR、 GPCにより解析したところ、このマクロマーは分子量 4, 000で片末端に定量的にビニルベンジル基を有することが確認された。

(2) ポリ（スチレン一グラフトー HEMA) の製造

II

C00CH₂CH₂0H 上記（1) で得られたポリ（HEMA) マクロマ一（15 g) 、スチレン（5 g) 、ベンゼン（2 OmL) およびァゾビスイソプチロニトリル（0. 1 g) をガラスアンプル管に仕込み、凍結、脱気、封管の後、 60°Cで 24時間反応させた。生成物をジェチルエーテルに添加することにより、標題のポリマーが定量的に得られた。得られたポリマーを無水安息香酸でエステル化後、 NMR、 G PCによる解析により、分子量 60, 000のポリスチレンノポリ（HEMA) ：重量組成 75Z 25 のグラフ卜ポリマーであることが確認された。このポリマ一は、以下、 G S Hと略記する。

実施例 5 コレステロール末端化ポリ（HEMA) の製造

4一ビニルベンジルアルコールの代わりにコレステロール（5mmo 1 ) を使用すること以外、実施例 4 (1) に記載された方法を繰り返した。こうして、コレステロールを分子の末端に定量的に有する分子量 4, 500の標題のポリマ一を得た。このポリマ一は、以下、 C o 1 - PH EMAと略記する。

試験例各種ポリマーのガラス転移点

各種ポリマーのポリ（HEMA) 鎖の運動性を見積るため示差熱分析計によりガラス転移点を求めた。比較例として、分子の片末端に発明の改質ポリマーのような疎水性基をもたないポリ H EM Aと、その他、本発明のコポリマーまたはグラフトポリマーのボリ H EMA以外の部分を構成するホモポリマーについても同様にガラス転移点を求めた。結果を下記表 1に示す。

表 1

BJ¾料ガラス転移点（°C)

(比較）

ポリ（ H E M A )

( P r oHEMAのァニォン重合による） 80

ポリ（HEMA) (ラジカル重合による） 50

ポリ（BSMS) (ラジカル重合による） 160

ポリ（スチレン）（ラジカル重合による） 100

ポリ —メチルスチレン） 130

ポリ（ラクチド） 45

比較例 1 (下記のランダムコポリマー 60

(発明） ΒΗ 10 (実施例 1) 11

ΜΗ 20 (実施例 2) 18

LH 20 (実施例 3) 20

GSH (実施例 4) 9

C ο 1 - Ρ Η ΕΜΑ (実施例 5) 22

表より、本発明の改質ポリマーは、対応するホモポリマー等に比し、極めて低いガラス転移点（Tg) を示す（高い運動性を有する）ことがわかる。

実施例 6 高分子ミセルの形成およびフィル厶へのキャスト実施例 1で得られたブロックコポリマー（ B H 10、 100 m gを 2 OmLのジメチルホルムアミド（DMF) に分散させた。得られた分散液の動的光散乱を測定したところ、約 100 n mのミセルが形成されていることが確認できた。

この分散液をテフ口ン上にキャストし、膜厚約 100 mのフィルムを作製した。このフィルムの水中平衡膨潤度を測定したところ、約 80 %であった。これに対し、ホモポリマー（ポリ HEMA) 自体をジメチルホルムアミドからキャストしたフィルムの水中平衡膨潤度は、 30〜 40%であった。

2

本発明に従う、疎水性セグメントと親水性セグメントを有するプロックコポリマーの選択性溶媒からのキャストフィルムの方が、親水性セグメントのみからなるポリマーからのキャストフィルムより極めて含水性に富んでいることを示す。

また、この B H 10フィルム表面のぬれ性を示す接触角（c o s 6 は、 0.55であり、ポリ HEMA (6> = 0.3) より有意に大きいことも確認された。

比較例 1

ラジカル重合で生成した B SMSと HEMAのランダムコポリマ一（ポリ BSMS— c o— HEMA)

を、実施例 6と同様の方法で動的光散乱を測定したが、高分子ミセルの形成は認められなかった。この溶液をテフ口ン上にキヤストして膜厚約 100 mのフィルムを形成した。この膜の水中平衡膨潤度は、 25% であった。一方、ぬれ性（c o s 0) は、 0.25であった。

比較例 2

実施例 1で合成したプロックコポリマ一（BH 10) を、両セグメン卜の良溶媒であるピリジンに溶解し、実施例 2と同様の方法で動的接触角および光散乱を測定したところ、 c o s 0は 0.28であり、微粒子 (高分子ミセル）は観測されなかった。

実施例 7 BH 10の表面処理剤としての特性

上記 BH 10を用いてガラスプレート上の表面処理を行った。方法は上記 B H 10の DMF溶液（0.5%) 中にガラスプレートを浸す（浸瀆法）ことによりコーティングを行った。このようにして得られた表面と何もコートしていないガラス表面と比較して血小板の粘着（血小板の回収率より求めた）および活性化（細胞内 C aイオンレベルにより求めた）を比較検討した結果、 BH 10で表面をコートした表面は極端に血小板の粘着および活性化が抑制されていることが確認された。この結果は、電子顕微鏡（SEM) を用いてそれぞれの表面に粘着した血小板の形態を観察した結果からも同様の傾向が確認された。すなわち、ガラス表面を B H 10で表面処理を施すことにより非常に優れた血液適合性をガラス表面に付与することがわかる。

(血小板の粘着の測定）

血小板浮遊液の調製日本白色種ゥサギ大腿部動脈から採血した血液に 3.8 %クェン酸ナトリウム 10 (容量 Z容量）％を添加した後、遠心分離法（ 1 200 r pm、 20分、 240 G) によって、多血小板血漿（P R P) を得た。さらに遠心（1500 r pm、 1 2分、 380 G) して血小板ペレツトを得た。このペレツトを C a²⁺ および Mg²⁺ を含まないハンクス緩衝液（Hanks Buffer) に再浮遊し、次いで細胞膜透過性の F u r a 2 - A Mを添加後、 37°Cで 45分間ィンキュベーションすることにより F u r a 2を細胞内に封入した。その後、細胞外の F u r a 2— AMを除去するために血小板を 2回洗浄し、血小板'濃度を 2〜3 X 10⁸c e 1 1 /mLに調整した。この系に 2 (重量ノ重量）％塩化カルシウム溶液を再添加して細胞外カルシウム濃度を 1 mMに調整した。

上記で調製した血小板浮遊液を BH 10表面と 1 0分間接触させたところ、血小板の 5%が表面に吸着した。同一条件下で、ガラス、ボリ P HEMA、ポリ B SMS表面を調べたところ、それぞれ 50%、 30%、 40 %が吸着していた。

これら条件下で吸着していない血小板内のカルシウムイオン濃度を測定したところ、 B H 10、ガラス、ポリ P H E M A、ポリ P B S M Sで 200 nmo I /L. 900 n mo 1 /L、 400 nmo 1 /L. 70 0 nmo 1 ZLと BH l 0表面に接触させた血小板の活性化が極めて抑制されていることが判明した。

上記の血小板粘着性は、各表面と接触後の液中に浮遊している血小板の数をコ一ルターカウンター（Mo d e l 2 B I、 Coulter Electroni cs Inc.) による計数の結果から換算した。一方、カルシウムイオン濃度は、 T. J. Rink ら、 FEBBS LETTER, 1982, V01. 1 48, 21— に記載の方法により測定した。比較例 3

上記比較例 2に従って調製した BH 10のピリジン（親水性セグメントおよび疎水性セグメン卜の両者を溶解する）溶液からキャス卜したフィルム表面を、実施例 7と同様の方法で血小板粘着性および未粘着血小板のカルシウムイオン濃度について測定した。血小板の 35%が上記表面に吸着し、上記カルシウムイオン濃度は 500 n m o 1 /Lと高い活性化値を示した。実施例 8

実施例 7と同様に、 BH 10の DMF溶液 [0.5 (重量 Z重量）中に、ポリスチレンストリップ、ポリ H E M A膜、塩化ビニル板、ポリメタクリル酸メチル（PMMA) 板を、それぞれ 1分間浸潰し、乾燥させた。これらの表面による血小板粘着性およびカルシウムイオン活性化について測定した。結果を下記表 2にまとめる。表 2

血小板吸着 [C a^{+ +} ]

(%) ( n m o 1 / L )

ポリスチレン 3 150

ポリ H E M A 2 160

塩化ビニル 8 180

PMMA 5 100

本発明のプロックポリマ一調製物によるガラス表面の処理と同様に上記処理により各種プラスチック表面の血液適合性が有意に向上するとがみられる。

実施例 9 実施例 2、 3、 4および 5で得られたポリマ一 MH 20、 LH 20、 G SHおよび C o 1 — PHEMAを、選択溶媒としてメタノールを使用したこと以外、実施例 6と同様に、それぞれの分散液でガラス表面処理を行った。分散液中の粒子径、ならびに処理ガラス表面の血小板粘着性およびカルシウム濃度について上述の方法により測定した。結果を下記表 3に示す。

表 3 粒子径血小板吸着 [C a^{+ +} ]

(nm) (%) n m o 1 /し）

MH 20 80 4 200

L H 20 120 10 180

G SH 2 100

C o l PHEMA 8 200

産業上の利用可能性

本発明によれば、各種表面、特に医療用具の表面に血液または生体適合性を付与できる改質ポリマー組成物が提供できる。たとえば、手術用カテーテルを本発明の組成物で表面処理すれば、高性能カテーテルが作製できる。現在、 6 mm以下の極細人工血管の作製は、実質的に不可能であるが、本調製物を用いると、他の材料で作製した極細人工血管の表面をコートするだけで血液適合性に優れた極細人工血管を作製できる _c このような利点は、特に、本調製物（特に成型品）の表面が、たとえば有意に低減した血小板粘着性および血液成分活性化特性をもつことによ CT/JP97/02542 り達成される。こうして、本発明は医療関連産業で利用可能である。

Claims

請求の範囲

1 . 親水性ポリマー鎖としてポリ（ 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントを分子中に含有する改質ポリマーであって、

( A ) a ) 1または 2個の前記がその片末端で疎水性ポリマー鎖に結合しているか、

b ) グラフト鎖として複数の前記セグメン卜がそれらの片末端で幹ポリマ一鎖に結合しているか、或いは

c ) 前記セグメントがその片末端で嵩高い脂質残基に結合しており、かつ

( B ) ガラス転移点が約 4 5 °C以下にある、

ことを特徴とする改質ポリマ一。

2 . —般式（ I ) ：

R

上式中、 Bはァニオン重合触媒を用いて得られるポリ（α —メチル一置換もしくは未置換スチレン）、ポリ（置換もしくは未置換スチテン）、ボリラクチド、ポリ（アルキル（メタ）ァクリレート）およびポリ（ジェン）ならびにこれらのコボリマーのリビングボリマーからなる群より選ばれる片末端または両末端リビングポリマーに由来するポリマ一セグメントを示し、 Rは水素原子またはメチル基を示し、 mおよび nは独立して 10~500のある整数を示し、そして破線は、それで連結されたボリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレートセグメント）が存在するか、または存在しないことを示す、で表される請求項 1記載の改質ポリマー。

3. —般式（ I一 a) ：

CH₃

C00CH₂CH₂0H

上式中、 B' は、式

)3

)₃

CH

または

0 0

II II

■ CCHOCCHO千 _d で表される繰り返し単位を含むァニオンリビング重合に由来するセグメントを示し、ここで a、 b、 cおよび dは独立して 5〜 100のある整数を示し、そして nは 10〜500のある整数を示す、

で表される請求項 1記載の改質ポリマー。

4. 一般式（II) ：

B" し R

(II)

(CIl₂-C-)nH

COOCH2CH2OH

上式中、 B" は、式十 Χ¾ ·十 Y十 _q で表され、 Xは α_メチル—置換もしくは未置換スチレン、置換もしくは未置換スチレン、 Cい ₂₀アルキル（メタ）ァクリレートおよびジェンからなる群より選ばれるモノマー由来の繰り返し単位を示し、 Υは連続基 Lを介してポリ（2—ヒドロキシェチル（メ夕）ァクリレートセグメントが共有結合した重合性不飽和結合に由来するポリマ一主鎖部分を示し、 ρは 0または 5以上のある整数を示し、 ρと qは合計 5〜500のある整数を示し、

Lは、式 "CH₂0—、 -4 Y-CH₂CH₂- 0—、または — CH₂0— で表される連結基を示し、

Rは水素原子またはメチル基を示し、そして

nは 1 0〜5 0 0のある整数を示す、

で表される請求項 1記載の改質ポリマー。

5 . Xが、式

— CH₂CH—

で示され、そして Y _ Lが -CH₂CH-

CH₂0- で示される請求項 4記載の改質ポリマー。

6 . 一般式（III) ：

R

I

B'"-^CH₂ -C-^nH

C00CH₂CH₂0H

上式中、 Β '"はステロール類から選ばれ、その水酸基の酸素原子を介してポリ（2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントと共有結合する脂質残基を示し、

Rは水素原子またはメチル基を示し、そして ηは 1 0〜5 0 0のある整数を示す、で表される請求項 1記載の改質ポリマー。

7 . ステロール類が動物または植物源から得られるものである請求項 6記載の改質ポリマー。

8 . 請求項 1〜了のいずれかに記載の改質ポリマーを含有する溶液または分散液から調製された生体適合性ポリマ一組成物。

9 . 溶媒が、ポリ（ 2 —ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート）セグメントからなるポリマーは溶解するが、疎水性ポリマ一セグメントまたは脂質部分からなるポリマーまたは脂質は溶解しないものである請求項 8記載の生体適合性ポリマ一組成物。

1 0 . 医療用デバイスまたは器具の表面に血液または生体適合性を付与するための請求項 1〜7のいずれかに記載の改質ポリマーを含むポリマ—組成物。