WO1997029744A1 - Inhibiteur de la neoformation de vaisseaux sanguins - Google Patents

Inhibiteur de la neoformation de vaisseaux sanguins Download PDF

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WO1997029744A1
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angiogenesis
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capillary endothelial
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Masayuki Isaji
Hiroshi Miyata
Yukiyoshi Ajisawa
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful as an angiogenesis inhibitor. More specifically, the present invention provides a formula
  • diseases related to angiogenesis include various diseases caused by angiogenesis as one of the causes thereof, such as diabetic retinopathy, senile discoid macular degeneration, prematurity retinopathy, Sickle cell retinopathy, retinal vein occlusion, angiogenesis associated with corneal transplantation or cataract surgery, angiogenic glaucoma, iris leveocisis, rheumatoid arthritis, psoriasis, edema sclerosis, various tumors, porridge Abnormal capillary networks of atherosclerotic monoadventitia, neovascularization in the cornea due to long-term wearing of contact lenses, and the like.
  • Angiogenesis is generally a phenomenon that involves the digestion and destruction of the basement membrane of blood vessels by proteases, the migration and proliferation of vascular endothelial cells, the formation of a lumen by differentiation of vascular endothelial cells, and the reconstitution of blood vessels.
  • angiogenesis occurs during luteal formation and placental formation, and under pathological conditions, in the diseases described above. For example, in retinopathy, the retinal tissue that intervenes between the basement membrane around the existing retinal blood vessels and the vitreous body is first destroyed, and then the vascular endothelial cells that make up the existing blood vessels become retinal.
  • the vascular endothelial cells proliferate to fill the gaps between the migrated vascular endothelial cells and migrate through the gaps between the tissue destruction sites, the vascular endothelial cells that migrate to the retinal vitreous reconstitute the blood vessels, thereby promoting angiogenesis. I do.
  • Angiogenesis is associated with various diseases, for example, is deeply involved in the onset or progression of the above-mentioned diseases. Therefore, in order to prevent or treat these diseases, intensive research has been actively conducted in search of substances that inhibit angiogenesis.
  • the angiogenesis inhibitor include a fumagillin analog, a microbial metabolite having an inhibitory effect on the growth of vascular endothelial cells, a tetracycline antibiotic having an inhibitory effect on collagenase activity, and a heparin-binding angiogenic factor.
  • Drugs such as D-darco-galactan sulfate derived from microorganisms that have an inhibitory effect on receptor binding are known, but there is no clinically satisfactory drug yet.
  • N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid represented by the above formula (I) of the present invention is used for bronchial asthma, allergic respiratory disease, atopic skin; Keloids are allergic diseases of conjunctivitis, and are widely used as a treatment for skin diseases of hypertrophic scars.
  • a chemical mediator caused by an allergic reaction
  • a chemical mediator Is known to have the action of inhibiting the release of, the skin; and the action of suppressing the excessive synthesis of collagen by fibroblasts in tissues and the action of suppressing the hyperproliferation of vascular smooth muscle cells in coronary arteries.
  • tranilast suppresses the proliferation and migration of endothelial cells in capillaries, nor inhibits the formation of its lumen, nor does tranilast inhibit angiogenesis. Is not known to be useful. Disclosure of the invention
  • the invention relates to the formula N- (3,4-Dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the formula:
  • the present invention provides a method for preventing a disease relating to vascular neoplasia by administering N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It relates to a treatment method.
  • the present invention relates to N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid represented by the above formula (I) or a pharmacologically active agent thereof for producing a preparation for preventing and treating diseases relating to angiogenesis. It concerns the use of acceptable salts.
  • the present invention relates to the use of N- (3,4-dimethoxycinnamyl) anthranilic acid represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an angiogenesis inhibitor. It is. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of tranilast on the suppression of proliferation of human capillary endothelial cells.
  • the vertical axis represents the number (X 1 0 4 pieces) of endothelial cells arsenide Bok capillaries, the horizontal axis indicates the concentration of tranilast the (g Zm l), respectively.
  • * indicates that the significant difference is 5% or less, and ** indicates that the significant difference is 1% or less.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of tranilast on the suppression of migration of human capillary endothelial cells.
  • the vertical axis indicates the number of endothelial cells of migrated human capillaries (Z visual field), and the horizontal axis indicates the concentration of tranilast (/ g Zml). ** in daraf indicates that the significant difference is 1% or less.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of tranilast on the formation of endothelial cells in human capillaries.
  • the vertical axis indicates the number of luminal networks formed (pieces), and the horizontal axis indicates the concentration of tranilast g Zm 1). ** in the graph is Indicates that the difference is 1% or less.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of tranilast on endothelial cell lumen formation in human capillaries.
  • the vertical axis indicates the average lumen length (mm) of the formed lumen, and the vertical axis indicates the concentration of tranilast (g / ml).
  • * indicates that the significant difference is 5% or less, and ** indicates that the significant difference is 1% or less.
  • N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid (general name) represented by the above formula (I) : Tranilast) has the effect of remarkably inhibiting the proliferation of human capillary endothelial cells, the effect of remarkably inhibiting the migration of human capillary endothelial cells, and the lumen of human capillary endothelial cells. They have found that they have an inhibitory effect on formation, and have found that they are extremely useful as angiogenesis inhibitors, leading to the present invention.
  • the present inventors have confirmed that tranilast significantly suppresses the proliferation of human capillary endothelial cells in a test for confirming the action of inhibiting growth of inVitro using human capillary endothelial cells.
  • tranilast significantly suppresses the migration of human capillary endothelial cells in a test for confirming the inhibitory effect on migration of invitro using human capillary endothelial cells.
  • tranilast significantly suppressed the formation of tubes by human capillary endothelial cells. It was confirmed.
  • tranilast has an excellent endothelial cell growth inhibitory effect and migration inhibitory effect in human capillaries, and is a useful compound as an angiogenesis inhibitor. Furthermore, tranilast also has an excellent inhibitory effect on endothelial cell tube formation in human capillaries, and tranilast is a very useful compound as a prophylactic and therapeutic agent for diseases related to angiogenesis.
  • Tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition useful as an agent for preventing and treating diseases relating to angiogenesis can be produced.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of tranilast include salts with inorganic bases such as sodium salt and potassium salt, and salts with organic amines such as morpholine, piperazine and pyrrolidine, and amino acids. it can.
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, cyanide, injections, and eye drops.
  • compositions may be formulated into appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It may be appropriately mixed with excipients such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, Can be produced by diluting and dissolving and dispensing according to a conventional method.
  • the powder is prepared by adding a suitable excipient, lubricant, etc. to the tranilast represented by the formula (I) or a salt thereof, if necessary, and thoroughly mixing to obtain a powder.
  • Tablets are prepared by adding appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, and the like, as necessary, to tranilast or a salt thereof, and tableting in a conventional manner to give tablets. Tablets can also be used as needed
  • a capsule is prepared by adding a suitable excipient, a lubricant and the like as needed and mixing well, and then filling a suitable capsule to form a capsule. Further, after filling into granules or fine particles by a conventional method, the mixture may be filled.
  • ointment When used as an ointment, it may be used as an eye ointment.
  • the preparation When used as an injection, it may be directly injected into the affected tissue such as the cornea or vitreous body or a tissue adjacent thereto with a thin injection needle, or may be used as an intraocular port fluid.
  • the preparation may be administered as a sustained release preparation.
  • a sustained-release polymer as a sustained-release agent, this preparation is incorporated into a pellet or microcapsule of these sustained-release polymer, and the pellet or microcapsule is placed in a tissue to be treated.
  • the sustained-release polymer include ethylene vinyl acetate, polyhydromethacrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, lactic acid polymer, lactic acid-glycolic acid copolymer, and the like. Lactic acid polymers which are degradable polymers, lactic acid 'glycolic acid copolymers and the like can be mentioned.
  • the dosage of the active ingredient tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined according to the patient's body weight, age, sex, degree of disease, and the like.
  • oral administration it can be administered in the range of approximately 100 to 100 mg / day for adults, and in the case of parenteral administration, approximately 20 g to 30 O mg / day for adults Can be administered.
  • the dosage of the active ingredient tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof can be appropriately increased or decreased depending on the type of the disease to be treated, the condition of the patient, and the difference in the therapeutic effect.
  • Piveting was performed with a narrow Pasteur pit, and the cells were removed from the culture plate.
  • the cell suspension was transferred to a Spitz tube, the medium was added, the mixture was vigorously pipetted about 20 times with a Pasteur pipet, and centrifuged at 100 to 110 G for 1 minute. The supernatant was discarded, a new medium was added, and the mixture was subjected to pitting with a pasteur pit to prepare a cell suspension. A part of the cell suspension was taken, and the number of living cells was counted with a phase contrast microscope using a hemocytometer. The cell concentration was adjusted to 2 ⁇ 10 4 cells / ml.
  • Tranilast was added to the 1% sodium bicarbonate solution to a concentration of 0.55%, and the mixture was heated to 70 ° C and dissolved. After aseptic filtration, this solution was prepared by diluting with an MVE medium so that the final concentration became a predetermined concentration.
  • Tranilast significantly inhibited the proliferation of human capillary endothelial cells in a concentration-dependent manner.
  • Tranilast is added to 1% sodium bicarbonate solution to 0.5%
  • the mixture was dissolved by heating to 70 ° C. After aseptic filtration, this solution was prepared by diluting it with a DMEM + Ham (1: 1) medium so that the final concentration was a predetermined concentration.
  • VEGF endothelial Growth Factor
  • the migration of human skin wide-capillary endothelial cells prepared in 1 to endothelial cell growth factor (Vascu 1ar Endothelial Growth Factor: VEGF) was carried out using a 96-well micromigration chamber (N euro Probe). Inc.).
  • the lower chamber of the migration chamber contains DME containing 100 ng / m 1 VEGF, 0.1% bovine serum albumin and various concentrations of tranilast. 32 ⁇ l of M + Ham (1: 1) culture solution was added.
  • As the migration membrane a polycarbonate filter coated with type-1 collagen (10 ⁇ mthicknesswith 8 ⁇ poresize, manufactured by Euro Probe Inc.) was used. 3-7 for the migration chamber, 5 hours,
  • the cells that had been cultured in a gas phase of 5% carbon dioxide and 95% gas phase were migrated to the lower surface of the filter, fixed with 90% ethanol, and stained with Diff-Quick (Baxter Diagnostics Inc.). .
  • the number of migrated cells was randomly measured at a magnification of 400 times in 5 visual fields under a phase-contrast microscope, and the average number of migrated cells was calculated.
  • Tranilast significantly inhibited the migration of human capillary endothelial cells in a concentration-dependent manner.
  • Tranilast was added to a 1% sodium hydrogencarbonate solution to a concentration of 0.5%, and the mixture was heated to 70 ° C and dissolved. After aseptic filtration, this solution was prepared by diluting with an MVE medium such that the final concentration was a predetermined concentration.
  • the number of living cells was counted using a hemocytometer using a phase-contrast microscope, and the cells were counted. The concentration was adjusted to 4 ⁇ 10 4 ⁇ ⁇ 1.
  • Tranilast was added to a 1% sodium bicarbonate solution to a concentration of 1.0%, and the mixture was heated to 70 ° C. and dissolved. After aseptic filtration, the solution was prepared by diluting with an MVE medium so that the final concentration was a predetermined concentration.
  • the drug containing tranilast as an active ingredient of the present invention has a remarkable inhibitory action on the proliferation and migration of human capillary endothelial cells, and has a remarkable effect on the formation of human capillary endothelial cells in the lumen. It has an inhibitory effect and is extremely suitable as an angiogenesis inhibitor.

Description

o 9
1 明 細 書 血管新生阻害剤 技 術 分 野
本発明は血管新生阻害剤として有用な医薬品組成物に関するものである。 さらに詳しく述べれば、 本発明は、 式
で表される N— ( 3 , 4ージメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする血管新生に 係わる疾患の予防および治療剤に関するものである。
血管新生に係わる疾患としては、 血管新生がその発症原因の一つとして関与し て発症する各種疾患、 例えば、 糖尿病性網膜症、 老人性円板状黄斑部変性症、 未 熟児性網膜症、 鎌状赤血球網膜症、 網膜静脈閉塞症、 角膜移植または白内障手術 に伴う血管新生、 血管新生性緑内障、 虹彩ルべォ一シス、 リウマチ性関節炎、 乾 癬症、 浮腫性硬化症、 各種腫瘍、 粥状動脈硬化単外膜の異常毛細血管網、 コンタ ク トレンズ長期装用による角膜内の血管新生などを挙げることができる。 技 術 背 景
血管新生とは、 一般的に、 プロテアーゼによる血管の基底膜の消化 ·破壊、 血 管内皮細胞の遊走 ·増殖および血管内皮細胞の分化による管腔形成、 そして血管 の再構成を伴う現象である。 血管新生は生理的には黄体形成や胎盤形成に際して 出現するもので、 病態下では上述したような疾患において出現する。 例えば、 網 膜症においては、 先ず既存の網膜血管周囲の基底膜および硝子体までのあいだに 介在する網膜組織が破壊され、 次いで既存の血管を構成する血管内皮細胞が網膜 組織の破壊部位の間隙から遊走し、 遊走した血管内皮細胞の隙間を埋めるように 血管内皮細胞が増殖した後、 網膜硝子体へ遊走した血管内皮細胞が血管を再構成 することにより血管新生が進展する。
血管新生は種々の疾患と関係があり、 例えば、 上述した疾患の発症あるいは進 行過程に深く関わっている。 従って、 これらの疾患の予防または治療に向けて、 血管新生を阻害する物質を模索すベく鋭意研究が活発に推進されている。 例えば 、 血管新生阻害剤としては、 血管内皮細胞の増殖阻害作用を有する微生物代謝産 物フマギリン類縁体、 コラゲナーゼ活性を阻害する作用を有するテ卜ラサイクリ ン系抗生物質、 へパリン結合性血管新生因子の受容体への結合抑制作用を有する 微生物由来 D—ダルコ一ガラクタン硫酸等の薬剤が知られているが、 臨床的には まだ満足すべき薬剤はない。 また、 上記疾患には現在十分な治療方法がなく、 特 に糖尿病性網膜症においては、 外科的治療法を施行しない限り新生血管の退縮は 見られず、 その新生血管からの出血による視力障害が問題となっていることから 、 血管新生に対して優れた効果を示す薬剤の開発が大いに切望されている。 本発明の前記式 （I ) で表される N— ( 3， 4ージメ トキシシンナモイル） ァ ントラニル酸 （一般名： トラニラスト） は気管支喘息、 アレルギー性募炎、 アト ピー性皮; S炎およびァレルギ一性結膜炎のァレルギ一性疾患、 ケロイ ド '肥厚性 瘢痕の皮膚疾患の治療剤として広く用いられている薬剤であり、 例えば、 アレル ギー反応に起因するケミカルメデイエ一タ一 （C h e m i c a 1 m e d i a t o r ) の遊離を抑制する作用、 皮; ΪΤ組織における線維芽細胞のコラーゲン過剰合 成を抑制する作用、 冠動脈の血管平滑筋細胞の過剰増殖を抑制する作用を有する ことが知られている。
し力、しな力くら、 トラニラストが毛細血管の内皮細胞の増殖および遊走を抑制す ること、 また、 その管腔形成を阻害することは何ら開示されておらず、 トラニラ ストが血管新生阻害剤として有用であることは全く知られていない。 発 明 の 開 示
本発明は、 式 で表される N— ( 3 , 4—ジメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする血管新生阻 害剤に関するものである。
本発明は、 前記式 （ I ) で表される N— ( 3， 4ージメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその薬理学的に許容される塩を投与することによる血管新 生に係わる疾患の予防および治療方法に関するものである。
本発明は、 血管新生に係わる疾患の予防および治療用の製剤の製造のための前 記式 （ I ) で表される N— ( 3， 4ージメ トキシシンナモイル） アントラニル酸 またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
更に、 本発明は、 前記式 （ I ) で表される N— （3 , 4—ジメ トキシシンナモ ィル） アントラニル酸またはその薬理学的に許容される塩の血管新生阻害剤とし ての使用に関するものである。 図面の簡単な説明
第 1図はトラニラス卜によるヒ卜毛細血管内皮細胞の増殖抑制に関する効果を 示したグラフである。 なお、 縦軸はヒ卜毛細血管の内皮細胞の数 （X 1 0 4 個） 、 横軸はトラニラストの濃度 （ g Zm l ) をそれぞれ示す。 また、 グラフ中の *は有意差が 5 %以下、 * *は有意差が 1 %以下であることをそれぞれ表す。 第 2図はトラニラストによるヒ卜毛細血管内皮細胞の遊走抑制に関する効果を 示したグラフである。 なお、 縦軸は遊走したヒ卜毛細血管の内皮細胞の数 （個 Z 視野） 、 横軸はトラニラス卜の濃度 （/ g Zm l ) をそれぞれ示す。 また、 ダラ フ中の * *は有意差が 1 %以下であることを表す。
第 3図はトラニラストによるヒト毛細血管の内皮細胞の管腔形成への効果を示 したグラフである。 なお、 縦軸は形成した管腔ネッ トワークの数 （個） 、 横軸は トラニラス卜の濃度 g Zm 1 ) をそれぞれ示す。 また、 グラフ中の * *は有 意差が 1 %以下であることを表す。
第 4図はトラニラストによるヒト毛細血管の内皮細胞の管腔形成への効果を示 したグラフである。 なお、 縦軸は形成した管腔の平均管腔長 （mm ) 、 橫蚰は卜 ラニラストの濃度 （ g /m l ) をそれぞれ示す。 また、 グラフ中の *は有意差 が 5 %以下、 * *は有意差が 1 %以下であることをそれぞれ表す。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは血管新生に対して抑制効果を示す化合物を見いだすべく鋭意研究 した結果、 前記式 （ I ) で表される N— ( 3， 4—ジメ トキシシンナモイル） ァ ントラニル酸 （一般名： トラニラスト） がヒ卜毛細血管内皮細胞の増殖を顕著に 抑制する作用を有すること、 ヒ卜毛細血管内皮細胞の遊走を顕著に抑制する作用 を有すること、 さらにはヒト毛細血管内皮細胞の管腔形成を阻害する作用を有す ることを見出し、 血管新生阻害剤として極めて有用であるという知見を得、 本発 明をなすに至った。
本発明者らは、 ヒト毛細血管内皮細胞を用いた i n V i t r oの増殖抑制作 用確認試験において、 トラニラストがヒト毛細血管内皮細胞の増殖を有意に抑制 することを確認した。
また、 本発明者らは、 ヒト毛細血管内皮細胞を用いた i n v i t r oの遊走 抑制作用確認試験において、 トラニラストがヒ卜毛細血管内皮細胞の遊走を有意 に抑制することを確認した。
さらに、 本発明者らは、 ヒ卜毛細血管内皮細胞を用いた i n V i t r oの管 腔形成阻害作用確認試験において、 トラニラス卜がヒト毛細血管内皮細胞の管腔 形成を有意に抑制していることを確認した。
このように、 トラニラス卜はヒ卜毛細血管において優れた内皮細胞の増殖抑制 効果および遊走抑制効果を有するものであり、 血管新生阻害剤として有用な化合 物である。 さらには、 トラニラストはヒト毛細血管において優れた内皮細胞の管 腔形成の阻害効果も有しており、 トラニラス卜は血管新生に係わる疾患の予防お よび治療剤として極めて有用な化合物である。
それ故、 トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として用 いることにより、 血管新生に係わる疾患の予防および治療剤として有用な医薬品 組成物を製造することができる。
有効成分であるトラニラストおよびその塩の製法は種々知られており （特公昭 5 6— 4 0 7 1 0号、 特公昭 5 7 — 3 6 9 0 5号、 特公昭 5 8— 1 7 1 8 6号、 特公昭 5 8 - 4 8 5 4 5号、 特公昭 5 8 - 5 5 1 3 8号、 特公昭 5 8— 5 5 1 3 9号、 特公平 0 1— 2 8 0 1 3号、 特公平 0 1 — 5 0 2 1 9号、 特公平 0 3— 3 7 5 3 9号他） 、 例えば、 式
で表される 3， 4ージメ 卜キシ桂皮酸の酸ハライ ド、 酸無水物等の反応性官能的 誘導体と式
で表されるアントラニル酸とを常法に従い反応させ、 所望によりその塩に変換さ せることにより製造することができる。
トラニラストの薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 力 リウム塩等の無機塩基との塩、 モルホリン、 ピぺラジン、 ピロリジン等の有機ァ ミン、 アミノ酸との塩を挙げることができる。
本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドラ ィシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 钦青剤、 注射剤あるいは点眼剤などを挙げる ことができる。
これらの医薬品組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤 剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合また は希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、 散剤は式 （I ) で表されるトラニラストまたはその塩に必要に応じ、 適当な賦形剤、 滑沢剤等を加えよく混和して散剤とする。
錠剤は、 トラニラス卜またはその塩に必要に応じ適当な賦形剤、 崩壊剤、 結合 剤、 滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。 錠剤はまた必要に応じ、 コ
—ティ ングを施し、 フィルムコ一卜錠、 糖衣錠、 腸溶性皮錠等にすることができ る。
カプセル剤は、 例えば必要に応じ適当な賦形剤、 滑沢剤等を加えよく混和した 後、 適当なカプセルに充塡してカプセル剤とする。 さらに常法により顆粒あるい は細粒とした後充塡してもよい。
钦膏剤として用いる場合は、 眼軟膏として使用してもよい。
注射剤として用いる場合、 角膜、 硝子体等の患部組織またはその隣接組織中に 細い注射針で直接注入してもよく、 また眼内港流液として使用してもよい。 また、 本製剤は徐放性製剤として投与してもよい。 例えば、 徐放剤として徐放 性ボリマ一を用いて、 本製剤をこれら徐放性ポリマーのペレツ卜あるいはマイク 口カプセルに取り込ませて、 このペレツ 卜あるいはマイクロカプセルを治療すベ き組織中に外科的に移植することができる。 徐放性ポリマーとしては、 エチレン ビニルァセテ一ト、 ポリヒドロメタクリレー卜、 ポリアクリルァマイ ド、 ポリビ ニルピロリ ドン、 メチルセルロース、 乳酸ポリマー、 乳酸 'グリコール酸コポリ マー等を挙げることができ、 好ましくは、 生分解性ポリマ一である乳酸ポリマー 、 乳酸 'グリコール酸コポリマ一等を挙げることができる。
本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分であるトラニ ラストまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の体重、 年齢、 性別、 疾患の程度等により適宜決定されるが経口投与の場合成人 1日当たり概ね 1 0 0 〜 1 0 0 O m gの範囲で投与することができ、 非経口投与の場合は、 成人 1日当 たり概ね 2 0 g〜3 0 O m gの範囲で投与することができる。
また、 有効成分であるトラニラス卜またはその薬理学的に許容される塩の投与 量は、 治療する疾患の種類、 患者の症状および治療効果の相違により、 適宜増減 することができる。 W
7 実施例
本発明の内容を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。 血管新生阻害作用確認試験
実施例 1
ヒ卜毛細血管内皮細胞の増殖抑制
①ヒト毛細血管内皮細胞の培養
正常ヒト皮膚毛細血管内皮細胞 （C e l l S y s t em s Co r p o r a t i on製） を内皮細胞培養培地 （MVE培地， C e l l S y s t ems C o r p o r a t i o n製） で継代培養して利用した。 対数増殖期に、 培養液を除 き、 リン酸緩衝生理食塩水溶液 （PB S (—） ) を静かに加えて細胞を洗浄した 。 次にその P B S (― ) を除き、 0. 0 2 %の E DTAを含有した 0. 25%ト リブシン溶液を適宜加えて、 位相差顕微鏡にて細胞の状態を観察した。 細胞が円 球化しつつある伏態で、 MVE培地を卜リブシン溶液に等量加え、 卜リブシンの 作用を止めた。 先の細いパスツールピぺットにてピベッティングを行い、 細胞を 培養プレートより剝がした。 細胞浮遊液をスピッツ管に移し、 培地を加えてパス ツールピぺッ卜にて激しく 2 0回程ピベッティングを行い、 1 00〜 1 1 0 Gで 1分間遠心した。 上清を捨て、 新しい培地を加え、 パスツールピぺッ 卜にてピぺ ッティングを行い、 細胞浮遊液を作製した。 細胞浮遊液の一部を取り、 血球計算 盤を用い、 生細胞数を位相差顕微鏡にて計測した。 細胞濃度は 2 X 1 04 個/ m 1になるように調製した。
②供試薬物の調製
1%炭酸水素ナトリウム溶液に 0. 5 5%となるようにトラニラストを添加し 、 7 0°Cに加温して溶解した。 この溶液を無菌ろ過後、 最終濃度が所定濃度とな るように M V E培地で希釈して調製した。
③実験操作
コラーゲンコートした 6穴プレート （To y o b o En g i n e e r i n g C o. L t d. 製） に細胞浮遊液 1 m 1を添加し、 3 7°C、 5%炭酸ガス一 9 5%気相下で培養した。 培養 1日後に培養液を除去し、 PBS (-） で細胞を 洗浄後、 新しい培養液 l m 1および各種濃度のトラニラスト溶液 0. l m 1を添 加して、 さらに 2日間培養した。 培養終了後、 培養液を除去し、 P B S (—） で 細胞を洗浄後、 0. 0 2 %E DTA含有0. 2 5 %トリプシン溶液 l m lを添加 した。 パスツールピぺッ 卜によるピベッティングで細胞をプレー卜より剝がした 後、 血球計算盤にて生細胞数を測定した。
④効果判定
各群毎に平均値および標準誤差を算出した。 統計学的有意差の検定は、 一元配 置の分散分析を行い、 有意差が認められたため、 群間の有意差検定については、 D u n n e t tの多重比較検定を行った。
⑤結果
その結瑪は第 1図に示す通りであり、 トラニラストは濃度依存的にヒト毛細血 管内皮細胞の増殖を有意に抑制した。 実施例 2
ヒト毛細血管内皮細胞の遊走抑制
①ヒト毛細血管内皮細胞の培養
実施例 1の①の方法と同様にして、 ヒト毛細血管内皮細胞を培養し、 細胞浮遊 液を作製した後、 血球計算盤を用い、 生細胞数を位相差顕微鏡にて計測して、 細 胞濃度が 2 X 1 04 個 Zm 1になるように調製した。
②供試薬物の調製
1 %炭酸水素ナ卜リゥム溶液に 0. 5 %となるようにトラニラストを添加し、
7 0 °Cに加温して溶解した。 この溶液を無菌ろ過後、 最終濃度が所定濃度となる ように DMEM + H am ( 1 ： 1 ) 培地で希釈して調製した。
③実験操作
①で調製したヒト皮廣毛細血管内皮細胞の内皮細胞増殖因子 （V a s c u 1 a r E n d o t h e l i a l G r ow t h F a c t o r : VE GF) に対す る遊走を 9 6穴マイクロ遊走チャンバ一 （N e u r o P r o b e I n c. 製 ) を用いて検討した。 遊走チヤンバーの下室には、 1 0 0 n g/m 1の VE GF 、 0. 1 %の牛血清アルブミンおよび各種濃度のトラニラストを含有する DME M + H a m ( 1 : 1 ) 培養液 3 2 μ 1を添加した。 遊走チヤンバーの上室には、 細胞浮遊液及びトラニラスト含有培養液 5 0 μ 1を添加した。 遊走膜としては、 t y p e - 1コラーゲンでコ一ティ ングしたポリカーボネートフィルター （1 0 μ m t h i c k n e s s w i t h 8 μττι p o r e s i z e, N e u r o P r o b e I n c. 製） を使用した。 遊走チャンバ一を 3 7で、 5時間、
5 %炭酸ガス一 9 5 %気相下で培養し、 フィルタ一下面に遊走した細胞を 9 0 % エタノールで固定後、 D i f f — Q u i c k (B a x t e r D i a g n o s t i c s I n c. 製） で染色した。 遊走した細胞数を位相差顕微鏡下、 4 0 0倍 の倍率で無作為に 5視野測定し、 平均遊走細胞数を算出した。
④効果判定
各群毎に平均値および標準誤差を算出した。 統計学的有意差の検定は、 一元配 置の分散分析を行い、 有意差が認められたため、 群間の有意差検定については、 D u n n e t tの多重比較検定を行った。
⑤結果
その結果は第 2図に示す通りであり、 トラニラストは濃度依存的にヒト毛細血 管内皮細胞の遊走を有意に抑制した。 実施例 3
ヒ卜毛細血管内皮細胞の管腔形成
①ヒト毛細血管内皮細胞の培養
実施例 1の①の方法と同様にして、 ヒト毛細血管内皮細胞を培養し、 細胞浮遊 液を作製した後、 血球計算盤を用い、 生細胞数を位相差顕微鏡にて計測して、 細 胞澳度が 4 1 04 個 Zm 1になるように調製した。
②供試薬物の調製
1 %炭酸水素ナトリゥム溶液に 0. 5 %となるようにトラニラストを添加し、 7 0°Cに加温して溶解した。 この溶液を無菌ろ過後、 最終澳度が所定濃度となる ように MV E培地で希釈して調製した。
③実験操作
マトリゲノレ ( 1 0 in g /m 1， B e e t o n D i c k i n s o n L a b w a r e) 0. 2 5m lを 2 4穴培養皿 （C o r n i n g) に分注し、 3 7でで 1 時間ィンキュベートしてゲル化させた。 各種濃度のトラニラス卜を含有した MV E培地および 4 X 1 04 個ノ m 1のヒ卜毛細血管内皮細胞懸濁液を各々 0. 2 5 m 1づっゲル上に添加した。 3 7°Cで 1 8時間培養後、 位相差顕微鏡下 （1 00 倍） で無作為に 1穴につき 5視野を観察して、 形成した管腔ネッ トワークの数を 測定した。
④結果
その結果は第 3図に示す通りであり、 トラニラス卜の濃度に依存して管腔ネッ トワークの数は有意に減少した。 実施例 4
ヒ 卜毛細血管内皮細胞の管腔形成
①ヒト毛細血管内皮細胞の培養
実施例 1の①の方法と同様にして、 ヒト毛細血管内皮細胞を培養し、 細胞浮遊 液を作製した後、 血球計算盤を用い、 生細胞数を位相差顕微鏡にて計測して、 細 胞濃度が 4 X 1 04 個 Ζιη 1になるように調製した。
②供試薬物の調製
1 %炭酸水素ナ卜リゥム溶液に 1. 0 %となるようにトラニラストを添加し、 7 0°Cに加温して溶解した。 この溶液を無菌ろ過後、 最終濃度が所定濃度となる ように MV E培地で希釈して調製した。
③実験操作
マ卜リゲゾレ (1 0mg/m l， B e e t o n D i c k i n s o n L a b w a r e) 0. 2 5m lを 2 4穴培養皿 （C o r n i n g) に分注し、 3 7 °Cで 1 時間ィンキュベー卜してゲル化させた。 各種濃度のトラニラストを含有した MV E培地および 4 X I 04 個 1のヒト毛細血管内皮細胞懸濁液を各々 0. 2 5 m 1づっゲル上に添加した。 3 7°Cで 1 8時間培養後、 位相差顕微鏡下 （4 0倍 ) で無作為に 1穴につき 5視野を撮影して、 形成した管腔の管腔長を測定し、 平 均管腔長を算出した。
④結果 その結果は第 4図に示す通りであり、 トラニラストの濃度に依存して管腔長は 有意に減少した。 産業上の利用可能性
本発明のトラニラストを有効成分として含有する医薬品は、 顕著なヒト毛細血 管内皮細胞の増殖抑制作用および遊走抑制作用を有しており、 また顕著なヒ卜毛 細血管内皮細胞の管腔形成の阻害作用を有しており、 血管新生阻害剤として極め て好適である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 で表される N— (3, 4ージメ 卜キシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする血管新生阻 害剤。
2. 対象疾患が糖尿病性網膜症である、 請求項 1記載の血管新生阻害剤。
3. 対象疾患が老人性円板状黄斑部変性症である、 請求項 1記載の血管新生阻害 剤。
4. 式 で表される N— （3, 4—ジメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする血管新生に係わる疾患の予 防および治療方法。
5. 血管新生に係わる疾患の予防および治療用の製剤の製造のための、 式 で表される N— (3, 4—ジメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩の使用。
6. 式 で表される N— (3， 4—ジメ トキシシンナモィル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩の血管新生阻害剤としての使用。
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