WO1996025421A1 - Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO1996025421A1
WO1996025421A1 PCT/EP1996/000653 EP9600653W WO9625421A1 WO 1996025421 A1 WO1996025421 A1 WO 1996025421A1 EP 9600653 W EP9600653 W EP 9600653W WO 9625421 A1 WO9625421 A1 WO 9625421A1
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halogen
radical
hydrogen
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alkyl
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PCT/EP1996/000653
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Harald Zilch
Dieter Herrmann
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide

Definitions

  • the present invention relates to new phospholipid derivatives of nucleosides of the general formula I,
  • R 1 represents a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical with 9-14 carbon atoms, which may be substituted one or more times by phenyl, halogen, Ci-Cß-alkoxy, Ci-Cß-alkyl mercapto, Ci-C-alkoxy-carbonyl, C ⁇
  • R 2 represents a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 8-12 carbon atoms, which may be substituted one or more times by phenyl, halogen, Ci-Cß-alkoxy, Ci-Cß-alkyl mercapto, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl groups can be substituted,
  • n 2 or 3
  • Nuc can represent a methylene group or an oxygen
  • Nuc can be a nucleoside or a residue derived from a nucleoside derivative
  • EP 0376518 shows antineoplastic properties of 2 '-deoxy-2', 2 'difluoro nucleoside derivatives and J. Med. Chem. 25, 1322 (1982) and 31, 1793 (1988) provides information on the synthesis and antitumoral effects of ara-C-5 ' diphosphate diacylglycerols.
  • the applications DD-290-197 and EP 0 432 183 describe the synthesis of cytidine 5'-diphosphate-1-0-alkylglycerol with antitumoral activity and EP 0 355 016 the synthesis of corresponding diphosphate glycerols.
  • the compounds of the present invention are new and have valuable pharmacological properties. They are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, papilloma viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and the human immunodeficiency virus HIV-1 and 2.
  • DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, papilloma viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and the human immunodeficiency virus HIV-1 and 2.
  • the compounds of formula I appear to be particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of retroviral HIV infection in humans, such as persistent generalized lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.
  • PDL persistent generalized lymphadenopathy
  • ARC advanced stage of the AIDS-related complex
  • the compounds of the formula I are also suitable for the therapy and prophylaxis of malignant tumors, such as malignancies and neoplasias (carcinomas, sarcomas, leukemias, etc.) in tumor therapy, and for inhibiting oncogenic viruses.
  • malignant tumors such as malignancies and neoplasias (carcinomas, sarcomas, leukemias, etc.) in tumor therapy, and for inhibiting oncogenic viruses.
  • compounds of the formula I are of interest if the coupled nucleoside (Nuc) has, for example, a cytotoxic, antitumor, antiviral, antiretroviral, immunosuppressive or immunostimulatory effect and does not or only as a medicament because of side effects, an insufficient therapeutic range or organ toxicity is of limited use.
  • the compounds according to the invention have a low toxicity. They have the advantage that the administration of medicaments containing these compounds can be carried out continuously over a longer period of time and the discontinuation of the preparation or intermittent administration can be avoided because of undesired side effects.
  • the compounds of the present invention and their pharmaceutical preparation can also be used in combination with other medicaments for the treatment and prophylaxis of various diseases.
  • these further drugs include agents that can be used for the treatment and prophylaxis of HIV infections or diseases accompanying this disease, or drugs with cytostatic / cytotoxic or immunosuppressive / stimulating effects.
  • the specific carrier which is covalently bound to the active ingredient, improves the bioavailability of poorly absorbed active ingredients, the tolerance of potentially toxic active molecules and the residence time of rapidly eliminated or metabolized drugs.
  • the carrier part with its lecithin-like structure which is essential for the claimed effect, improves the penetration / permeability of the active substance and in many cases shows a depot effect.
  • the gastrointestinal tolerance of the claimed lipid conjugates is often better than that of the pure active ingredients.
  • the heteroatoms in the residues -S (O) n -R 1 and -OR 2 in the lipid part cannot be replaced by the carboxylic acid esters known from lecithin, since otherwise a hydrolytic cleavage to the corresponding lysolecithin derivatives / glycerol esters also occurs in the serum would take place correspondingly faster elimination of the active ingredient.
  • the thioether / ether lipids of this application do not show this cleavage in human serum.
  • the lipid conjugate shows a better penetration through membrane structures and thus a better overcoming of the absorption barriers and e.g. the blood-brain barrier by facilitating diffusion or possibly active transport.
  • the conjugate is primarily oxidized from the thioether to the sulfoxide by normal biotransformation, but this is not a disadvantage in comparison to the thioether due to the almost equipotent effect of the sulfoxide.
  • a slow release of the active ingredient from the conjugate ensures a low active ingredient level, which remains constant over a longer period of time, and a toxic side effect is avoided.
  • the released active substance can, for example, have a cytotoxic, antitumor, antiviral, antiretroviral, immunosuppressive or immunostimulatory effect.
  • Possible salts of the compounds of the general formula I are, in particular, alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts of the phosphate group.
  • Lithium, sodium and potassium salts are preferred as alkali salts.
  • Magnesium and calcium salts are particularly suitable as alkaline earth metal salts.
  • ammonium salts are understood to be salts which contain the ammonium ion, which can be substituted up to four times by alkyl radicals with 1-4 carbon atoms and / or aralkyl radicals, preferably benzyl radicals.
  • the substituents can be the same or different.
  • the compounds of the general formula I can contain basic groups, in particular amino groups, which can be converted into acid addition salts using suitable acids.
  • acids for this purpose are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • An aliphatic radical in the definition of R 1 and R 2 means in particular an alkyl, alkenyl or alkynyl group.
  • R 1 preferably denotes a straight-chain C10-C14-alkyl group which can also be substituted by a Ci-Cß-alkoxy or a Ci-C ⁇ -alkylmercapto group.
  • R 1 represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group.
  • C 1 -C 6 -alkoxy substituents of R 1 the methoxy, ethoxy, butoxy and hexyloxy groups are preferred.
  • R 1 is substituted by a C 1 -C 6 -alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, propyl mercapto, butyl mercapto and the hexyl mercapto residue.
  • R 2 preferably denotes a straight-chain C 1 -C 2 -alkyl group, which can also be substituted by a C 1 -C 6 -alkoxy group or a C 1 -C 6 -alkyl mercapto group.
  • R 2 represents in particular a decyl, undecyl or dodecyl group.
  • - C ⁇ -alkoxy substituents of R 2 are preferably the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the hexyloxy group.
  • R 2 is substituted by a C 1 -C 6 -alkyl ⁇ iercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residue.
  • nucleoside derivative which is linked via the ⁇ '-position to the pyrophosphoric acid of the lipophilic part of the formula I.
  • residues are suitable as nucleosides or nucleoside analogues:
  • R3 R3- hydrogen, halogen or a hydroxy group
  • R 4 , R5 are each hydrogen or one of the radicals R 4 and R5 is halogen, a hydroxyl, a cyano or an azido group and, in addition, R 1 and R 4 can represent a further bond between C-2 'and C-3',
  • R6 is hydrogen, an alkyl chain with 1-6 carbon atoms, a C2-C6-alkenyl radical which is optionally substituted by halogen, can be a C2-C6-inyl radical or halogen,
  • R6 ' can be hydrogen or a benzyl or phenylthio radical
  • R 7 is hydrogen, an alkyl chain with 1-6 carbon atoms, a C2-C6-alkenyl radical which is optionally substituted by halogen, can be a C2-Ce-alkynyl radical or halogen,
  • R8 can be hydrogen, an alkyl chain with 1-6 carbon atoms, halogen, or a hydroxy or an amino group
  • R9 can be hydrogen, halogen or an amino group
  • R10 is hydrogen, halogen, Ci-Cß-alkoxy, Ci -Cß-alkylmercapto, mercapto or an amino group, which can be mono- or disubstituted by C-
  • Nuc can also be of the carbocyclic type
  • nucleosides or nucleoside analogues that are different from the known active compounds, such as carbovir, HEPT, ganciclovir, AZT, acyclovir, 5-fluorouridine, 6-mercaptopurine riboside, fludarabine, cladribine, pentostatin, ara-, are suitable for Nuc. Derive C, ara-A, ara-G and others.
  • R 4 and R ⁇ are preferably each hydrogen or one of the two radicals is preferably cyano, azido or halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, with hydroxy also being preferred for R 5 .
  • R 3 or R 3 ' is preferably equal to hydroxy if the other radical is hydrogen.
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom and R ⁇ is hydroxy, cyano, azido or fluorine, or R ⁇ is hydrogen and R 3 / R 4 is a further bond between C-2 represent 'and C-3', and the arabino and ribofuranosides.
  • R 6 or R 7 preferably denote a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or butyl radical, an ethynyl, propynyl, vinyl or propenyl radical, or a halogen atom, such as fluorine, chlorine, Bromine or iodine.
  • a hydrogen atom, the methyl or ethyl radical and a fluorine, chlorine or bromine atom are particularly preferred for R ⁇ or R 7 .
  • the radical R is preferably a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or butyl radical, an amino group or a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
  • R10 preferably denotes a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a mercapto group, a Ci-Cß-alkoxy group, in particular a methoxy-ethoxy, propoxy, butoxy or hexyloxy group, a Ci-Cß-alkyl mercapto group, in particular a methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto or hexyl mercapto group, or an amino group which may be mono- or disubstituted by a C 1 -C 6 -alkyl group, such as the methyl, ethyl, butyl or hexyl group, by one Hydroxy-C2-C6-alkyl group, such as the hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl or hydroxyhexyl group, through a C3-C6- Cycloalkyl, such as the cyclopropyl, cyclopenty
  • the amino group can also be substituted by a heteraryiaikyl or hetaryl radical, such as in particular, for example, the thienyl, furyl or pyridyl radical.
  • a heteraryiaikyl or hetaryl radical such as in particular, for example, the thienyl, furyl or pyridyl radical.
  • the heterarylalkyl radical is preferably the thienylmethyl, furylmethyl or pyridylmethyl radical.
  • n is particularly preferably 2 and A preferably represents an oxygen atom.
  • Preferred coupled nucleosides in the claimed liponucleotides of the general formula I are:
  • the compounds of the general formula I can be prepared by known and published processes, for example by
  • R 1 , R 2 and n have the meanings given, as morpholidate with a compound of the general formula VI, HO— P— A— Nuc, V) j
  • R 3 ', R 3 "and R5' represent hydrogen or a hydroxy group protected by an oxygen protecting group familiar to the person skilled in the art and R 4 ', R5' and R 3 " each represent hydrogen, halogen, an azido, cyano or one of the radicals R 4 'and R ⁇ ' represent a hydroxy group protected by an oxygen protecting group familiar to the person skilled in the art, or R 3 'and R 4 ' represent a further bond and B has the meanings indicated,
  • Nitrogen base e.g. Pyridine or lutidine
  • an inert solvent such as e.g. Toluene
  • the morpholidate of the compound of the general formula VI can also be reacted with the phosphate of the formula V.
  • Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts, high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
  • Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acids, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers, such as polyethylene glycols, etc.
  • suitable for oral applications can, if desired, contain flavorings or sweeteners.
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age or individual condition.
  • the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, with 1-2 tablets with an active substance content of 0.5-500 mg being administered for each application.
  • the tablets can also be delayed, which reduces the number of applications per day to 1-3.
  • the active substance content of the retarded tablets can be 2 - 1000 mg.
  • the active ingredient can also be given by continuous infusion, with the amounts of 5-1000 mg per day usually being sufficient.
  • AZT is obtained by reacting 5.35 g (20 mmol) of AZT with POCI3 in the presence of proton sponge in trimethyl phosphate, hydrolysis with 1 M triethylammonium bicarbonate solution, evaporation to dryness and chromatography of the residue on RP 18 with MeOH / H2 ⁇ 5/1 as eluent Monophosphate.

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phospholipid-Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel (I), in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 9-14 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann; R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 8-12 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann; m gleich 2 oder 3 ist; A eine Methylengruppe oder ein Sauerstoff darstellen kann; Nuc ein Nucleosid oder ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest sein kann; und deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Description

Spezifische Lipidkonjugate von Nucleosid-Diphosphaten und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phospholipid-Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
m
in der
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphati¬ schen Rest mit 9-14 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C-i-Cß-Alkoxy-, Ci-Cß-Alkyl- mercapto-, Ci-C -Alkoxy-carbonyl-, C<|-C6-Alkylsulfinyl- oder C-i-Cß-Alkyl- sulfonylgruppen substituiert sein kann,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphati¬ schen Rest mit 8-12 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, Ci-Cß-Alkoxy-, C-i-Cß-Alkyl- mercapto-, C-i-Cö-Alkoxycarbonyl- oder C-i-Cβ-Alkylsulfonyl-gruppen substi¬ tuiert sein kann,
m gleich 2 oder 3 ist,
eine Methylengruppe oder ein Sauerstoff darstellen kann, Nuc ein Nucleosid oder ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest sein kann,
sowie deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen, und diese Verbindungen enthaltende Arznei¬ mittel.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind auch sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
In der Literatur sind zahlreiche Nucleosiddiphosphatdiacylglycerole und deren Her¬ stellung beschrieben. In Biochim. Biophys. Acta 1165. 45 (1992) und J. Lipid Res. 33, 1211 (1992) ist die Synthese entsprechender Derivate des AZT, DDC und d2T beschrieben.
In Biochim. Biophys. Acta 1084. 307 (1991 ) und 1086. 99 (1991 ) ist die Freisetzung des Nucleosidmonophosphats durch mitochondriale Enzymaktivität aus Rattenleber aufgezeigt.
Den Protein-induzierten Intermembrantransfer von antiviralen Derivaten sowie die Synthese beschreibt Biochemistry 31, 5912 (1992) und J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990).
Die antitumorale Wirkung von ara-C-diphosphat-Derivaten mit Ether- und Thioether- lipiden in SN1 -Stellung ist in LIPIDS 26, 1437 (1991), Drugs of the Future 15, 245 (1990), Exp. Hematol. 17, 364 (1989), J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) und Cancer Res. 50, 4401 (1990) beschrieben
EP 0 376 518 zeigt antineoplastische Eigenschaften von 2'-Desoxy-2', 2'-difluor- nucleosid-Derivaten auf und J. Med. Chem. 25, 1322 (1982) sowie 31, 1793 (1988) gibt Informationen zu Synthese und antitumoraler Wirkung von ara-C-5'-diphosphat- diacylglycerolen. Die Anmeldungen DD-290-197 und EP 0 432 183 beschreiben die Synthese von Cytidin-5'-diphosphat-1-0-alkylglycerol mit antitumoraler Wirkung und EP 0 355 016 die Synthese von entsprechenden Diphosphatglycerolen.
In DE 35 43 346 ist die Herstellung von ara-C-5'-diphosphat-1-O-octadecyl-2-O- palmitoylglycerin beschrieben und d2T-5'-diphosphat-dimyristoylglycerol mit seiner antiviralen Wirkung ist aus Antimicrob. Agent. Chemother. 36, 2025 (1992) bekannt.
Ein Teil der in dieser Anmeldung beschriebenen Derivate sind von den Patent¬ schriften WO 91/19726 (PCT/US91/04289) und US 4,622,392 umfaßt, jedoch ist die Beschreibung sehr spekulativ und enthält keine konkreten Angaben zur Herstellung der in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen. Außerdem weisen die in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen überraschenderweise vorteilhafte Eigenschaften hinsichtlich ihrer pharmakogischen Wirkung auf, die sie von den in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Verbindungen unterscheiden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes-Simplex- Virus, das Zytomegalie-Virus, Papilloma-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immun- schwäche-Virus HIV-1 und 2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
Außerdem eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Therapie und Prophylaxe von bösartigen Geschwülsten, wie Malignomen und Neoplasien (Karzinomen, Sarkomen, Leukämien, etc.) in der Tumortherapie, sowie zur Hemmung onkogener Viren. Allgemein sind Verbindungen der Formel I dann von Interesse, wenn das gekoppelte Nucleosid (Nuc) beispielsweise eine zytotoxische, antitumorale, antivirale, antiretro- virale, immunsupprimierende oder immunstimulierende Wirkung aufweist und als Arzneimittel wegen Nebenwirkungen, einer zu geringen therapeutischen Breite oder Organtoxizitäten nicht oder nur eingeschränkt verwendbar ist.
Im Vergleich zu den bisher zur Behandlung eingesetzten Nucleosiden besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität. Sie besitzen dadurch den Vorteil, daß die Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Verbindungen enthalten, über einen längeren Zeitraum hinweg kontinuierlich durchgeführt werden kann und die Absetzung des Präparats oder eine intermittierende Verabreichung wegen uner¬ wünschter Nebeneffekte vermieden werden kann.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutischen Zuberei¬ tung können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von verschiedenen Erkrankungen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV- Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind bzw. Arzneimittel mit zytostatischer/zytotoxischer oder immunsupprimierender/-stimulie- render Wirkung.
Die Konjugate der Formel I zeigen entscheidende Vorteile im Vergleich zum nicht konjugierten Wirkstoff.
Der spezifische, kovalent an den Wirkstoff gebundene Carrier verbessert die Biover¬ fügbarkeit von schlecht resorbierten Wirkstoffen, die Verträglichkeit von potentiell toxischen Wirkmolekülen und die Verweilzeit von schnell eliminierten oder metaboli- sierten Arzneimitteln.
Der Carrierteil mit seiner lecithinartigen Struktur, die für den beanspruchten Effekt essentiell ist, verbessert die Penetration/Membrangängigkeit des Wirkstoffs und zeigt in vielen Fällen einen Depoteffekt.
Die gastrointestinale Verträglichkeit der beanspruchten Lipidkonjugate ist vielfach besser als die der reinen Wirkstoffe. Die Heteroatome in den Resten -S(O)n-R1 und -O-R2 im Lipidteil können nicht durch die aus Lecithin bekannten Carbonsäureester ersetzt werden, da sonst schon im Serum eine hydrolytische Spaltung zu den entsprechenden Lysolecithin-Deriva- ten/Glycerolestern mit entsprechend schnellerer Elimination des Wirkstoffs erfolgen würde.
Die Thioether/Etherlipide dieser Anmeldung zeigen diese Spaltung im Serum des Menschen nicht .
Auch bei der Resorption zeigt das Lipid-Konjugat eine bessere Penetration durch Membranstrukturen und somit eine bessere Überwindung der Resorptionsbarrieren und z.B. der Blut-Hirn-Schranke durch erleichterte Diffusion oder evtl. aktiven Trans¬ port.
Durch eine bessere Bindung des Konjugats an Plasma- und Gewebeproteine wird ferner die Verteilung in vivo verbessert. Durch normale Biotransformation wird das Konjugat primär vom Thioether zum Sulfoxid oxidiert, was aber aufgrund der fast equipotenten Wirkung des Sulfoxids im Vergleich zum Thioether keinen Nachteil darstellt.
Durch eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Konjugat wird ein niedri¬ ger, aber über einen längeren Zeitraum konstanter Wirkstoffspiegel gewährleistet und ein toxischer Nebeneffekt vermieden.
Der freigesetzte Wirkstoff kann beispielsweise eine zytotoxische, antitumorale, anti- virale, antiretrovirale, immunsupprimierende oder immunstimulierende Wirkung aufweisen.
Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen vor allem Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Phosphatgruppe in Frage. Als Alkalisalze sind Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevorzugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen, insbeson¬ dere Amino-Gruppen enthalten, die mit geeigneten Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Methan- sulfonsäure.
Ein aliphatischer Rest in der Definition von R1 und R2 bedeutet insbesondere eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe.
In der allgemeinen Formel I bedeutet R1 vorzugsweise eine geradkettige C10-C14- Alkylgruppe, die noch durch eine Ci-Cß-Alkoxy- oder eine Ci-Cβ-Alkylmercapto- gruppe substituiert sein kann. R1 stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als Ci-Cß-Alkoxy-substituenten von R1 kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppen in Frage. Ist R1 durch einen Cι-C6-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto- und den Hexylmercaptorest.
R2 bedeutet vorzugsweise eine geradkettige Cιo-Ci2-Alkylgruppe, die noch durch eine Ci-Cß-Alkoxygruppe oder eine Ci-Cg-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R2 stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe dar. Als C-|- Cß-Alkoxysubstituenten von R2 kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Pro- poxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppe in Frage.
Ist R2 durch einen C-j-Cß-Alkylπriercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- und Hexyl¬ mercaptorest.
Der Rest Nuc steht für ein Nucleosid-Derivat, das über die δ'-Position an die Pyro- phosphorsäure des lipophilen Teils der Formel I gebunden ist. Als Nucleoside oder Nucleosid-Analoga kommen beispielsweise die folgenden Reste in Frage:
Figure imgf000009_0001
wobei
R3 R3- Wasserstoff, Halogen oder eine Hydroxygruppe,
R4, R5 jeweils Wasserstoff oder einer der Reste R4 und R5 Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azidogruppe bedeuten und außerdem R^ und R4 eine weitere Bindung zwischen C-2' und C-3' darstellen können,
B eine der folgenden Verbindungen bedeutet:
Figure imgf000009_0002
(lila) (lllb)
Figure imgf000009_0003
(lllc) (llld)
wobei R6 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein C2-C6-Alkenyl- rest, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, ein C2-C6-I inylrest oder Halogen sein kann,
R6' Wasserstoff oder einen Benzyl- oder Phenylthiorest sein kann,
R7 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein C2-C6-Alkenyl- rest, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, ein C2-Ce-Alkinylrest oder Halogen sein kann,
R8 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-6Kohlenstoffatomen, Halogen, oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein kann,
R9 Wasserstoff, Halogen oder eine Aminogruppe sein kann, und
R10 Wasserstoff, Halogen, Ci-Cß-Alkoxy, Ci -Cß-Alkylmercapto, Mercapto oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch C-| -CQ- Alkyl-, Ci-Cβ-Alkoxy-, Hydroxy^-Cß-alkyl- und/oder C3-C6-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl- oder Hetarylalkylgruppen, die gegebenenfalls im Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen substituiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann.
Nuc kann auch ein carbocyclischer Rest sein vom Typ
Figure imgf000010_0001
oder ein Cyclobutan-, Oxetanozinrest oder ein von Seco-Nucleosid-Derivaten abge¬ leiteter Rest vom Typ -CH2-CH2-O-CH2-B oder -CH2-O-CH2-CH2-B, wie z.B. in W090/09998 oder W090/09999 beschrieben, wobei R3, R3', R4, R5 und B die oben angegebenen Bedeutungen haben. Insbesondere kommen für Nuc solche Nucleoside oder Nucleosid-Analoga in Frage, die sich von den bekannten, wirkenden Verbindungen, wie z.B. Carbovir, HEPT, Ganciclovir, AZT, Aciclovir, 5-Fluoruridin, 6-Mercaptopurinribosid, Fludarabin, Cladribin, Pentostatin, ara-C, ara-A, ara-G u.a. ableiten.
In den Nucleosiden Nuc der Formel II bedeuten R4 und R^ vorzugsweise jeweils Wasserstoff oder einer der beiden Reste bevorzugt Cyano, Azido oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei für R5 auch Hydroxy bevorzugt ist.
Einer der beiden Reste R3 oder R3' ist bevorzugt gleich Hydroxy, wenn der jeweils andere Rest gleich Wasserstoff ist. R3 und R3' können auch gleichzeitig bevorzugt Wasserstoff oder Halogen, wie beispielsweise Fluor, sein.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellen und R^ gleich Hydroxy, Cyano, Azido oder Fluor ist, bzw. R^ gleich Was¬ serstoff ist und R3/R4 eine weitere Bindung zwischen C-2' und C-3' darstellen, sowie die Arabino- und Ribofuranoside.
In den Basen B der Formel III bedeuten R6 bzw. R7 bevorzugt ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Butylrest, einen Ethinyl-, Propinyl-, Vinyl- oder Propenylrest, oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Besonders bevorzugt ist für R^ bzw. R7 ein Wasserstoffatom, der Methyl- oder Ethylrest und ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Der Rest R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Chlor oder Brom.
R10 bedeutet bevorzugt ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Mercaptorest, eine Ci-Cß-Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxy-Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Hexyloxygruppe, eine C-i-Cß-Alkylmercaptogruppe, insbe¬ sondere eine Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexyl- mercaptogruppe, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch eine Ci-Cß-Alkylgruppe, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, Butyl-, oder Hexylgruppe, durch eine Hydroxy-C2-C6-Alkylgruppe, wie z.B. die Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl- oder Hydroxyhexylgruppe, durch einen C3-C6- Cycloalkylrest, wie z.B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, durch Aryl bevorzugt Phenyl, durch einen Aralkylrest, wie insbesondere Benzyl, das gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Methoxygruppen, durch C-|-C6-Alkylgruppen, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe oder durch Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann. Die Aminogruppe kann auch durch einen Heteraryiaikyl- oder Hetarylrest, wie insbesondere z.B. den Thienyl-, den Furyl- oder den Pyridylrest substituiert sein. Unter dem Heterarylalkylrβst versteht man bevorzugt den Thienylmethyl-, Furyl- methyl- oder Pyridylmethylrest.
m ist besonders bevorzugt gleich 2 und A stellt bevorzugt ein Sauerstoffatom dar.
Bevorzugte gekoppelte Nucleoside in den beanspruchten Liponucleotiden der allge¬ meinen Formel I sind:
-2',3'-Didesoxy-3'-azidouridin
-2',3'-Didesoxyinosin
-2',3'-Didesoxyguanosin
-2',3'-Didesoxycytidin
-2' , 3'-D idesoxyadenosi n
-3'-Desoxythymidin
-2',3'-Didesoxy-2'-3'-didehydro-N6-(o-methylbenzyl)adenosin
-2,,3'-Didesoxy-2'-3'-didehydro-N6-(2-methylpropyl)adenosin
-2\3'-Didesoxy-3'-azidoguanosin
-3'-Desoxy-3'-azido-thymidin
^'.S'-Didesoxy-S'-fluor-δ-chloruridin
-3'-Desoxy-3'-fluorthymidin
-2',3'-Didesoxy-3'-fluoradenosin
-2\3'-Didesoxy-3'-fluor-2,6-diaminopuhnribosid
-2',3'-Didesoxy-2'-3'-didehydrocytidin
-3'-Desoxy-2'-3'-didehydrothymidin
-5-Fluoruhdin
-6-Mercaptopurin-9-ß-D-ribofuranosid
-Acyclovir
-Ganciclovir
-Adenin-9-ß-D-arabinofuranosid -2-Chlor-2'-desoxyadenosin
-3-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydro-imidazo [4,5-d] [1 ,3] diazepin-8-ol
-Cytosin-9-ß-D-arabinofuranosid
-Guanin-9-ß-D-arabinofuranosid
-Hypoxanthin-9-ß-D-arabinofuranosid
-2'-Desoxy-2-fluoradenosin
-2-Fluoradenin-9-ß-D-arabinofuranosid
-2-Fluoradenosin
-2-Amino-6-mercaptopurin-9-ß-D-ribofuranosid
-6-Methylmercaptopurin-9-ß-D-ribofuranosid
-3'-Desoxy-5-fluoruridin
-2-Chloradenosin
-3'-Desoxy-3'-f I uoradenosi n
-3'-Desoxy-3'-fluorguanosin
-1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-ethinyluracil
-1 -(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-1 -inyluracil
-1 -(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-prop-2-inyluracil
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten und publizierten Verfahren hergestellt werden, in dem man z.B.
eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000013_0001
in der R1 , R2 und n die angegebenen Bedeutungen besitzen, als Morpholidat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, HO— P— A— Nuc ,V)j
OH
in der Nuc die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise eine Verbindung der Formel Via bedeutet,
Figure imgf000014_0001
in der R3', R3" und R5' Wasserstoff oder eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe darstellen und R4', R5' und R3" jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Azido-, Cyano- oder einer der Reste R4' und R^' eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe bedeutet, oder R3' und R4' eine weitere Bindung darstellen und B die angegebenen Bedeutungen besitzt,
in Gegenwart einer tert. Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, wie dies beispielsweise in J. Lipid Res. 33, 1211 (1992) beschrieben ist.
Alternativ kann auch das Morpholidat der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit dem Phosphat der Formel V umgesetzt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V ist in DE 3929 217 bzw. WO91/05558 beschrieben.
Der allgemeinen Formel I ähnliche Verbindungen sind beschrieben in EP-A- 0350287. Dort sind die entsprechenden 1 ,2-Diester des Glycerins beschrieben. Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vor¬ zugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc.. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1 - 100 mg, vorzugsweise 0,2 - 80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1 -2 Tabletten mit einem Wirk- stoffgehalt von 0,5 - 500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2 - 1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5 - 1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen ge¬ nannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genann¬ ten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:
1. (2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-chloruridin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 2-decyloxy)-1 -propylester 2. (3'-Desoxy-3'-azido-thymidin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyl- oxy)-1-propylester
3. (3'-Desoxy-3'-azido-thymidin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylsulfonyl-2-decyl- oxy)-1 -propylester
4. (2\3'-Didesoxycytidin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-l- propylester
5. (2',3'-Didesoxyinosin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1 - propylester
6. (5-Fluoruridin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecyloxy-2-decyloxy)-1 -propylester
7. (6-Mercaptopurin-9-ß-D-ribofuranosid)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecyl- mercapto-2-decyloxy)-1 -propylester
8. (2-Chlor-2'-desoxyadenosin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyl- mercapto)-1 -propylester
9. (3'-Desoxy-2',3'-didehydrothymidin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 2-decyloxy)-1 -propylester
10. (3'-Desoxy-3'-fluorthymidin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyl- oxy)-1 -propylester
11. (2-Fluoradenin-9-ß-D-arabinofuranosid)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecyl- mercapto-2-decyloxy)-1 -propylester
12. (2-Fluoradenosin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1 -pro¬ pylester
13. (2-Amino-6-mercaptopurin-9-ß-D-ribofuranosid)-5*-diphosphorsäure-(3-dode- cylmercapto-2-decyloxy)-1 -propylester
14. (2-Chloradenosin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1 -pro¬ pylester
15. (Cytosin-1 -ß-D-arabinofuranosid)-5'-diphosphorsäure-(3-decylmercapto-2- dodecyloxy)-1 -propylester
16. (2',3'-Didesoxy-2-fluoradenosin)-5'-diphosphorsäure-(3-undecyloxy-2- dodecyloxy)-1 -propylester
17. (Adenin-9-ß-D-arabinofuranosid)-5'-diphosphorsäure-(3-decylsulfonyl-2-dode- cyloxy)-1 -propylester
18. (Guanin-9-ß-D-arabinofuranosid)-5'-diphosphorsäure-(3-decylmercapto-2-de- cyloxy)-1 -propylester
19. [3-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazol [4,5-d] [1 ,3] diazepin-8-ol]-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-dodecyloxy)-1 - propylester 20. (5-Fluoruridin)-5'-diphosphorsäure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)-1 -pro¬ pylester
21. (2-Chlor-2'-desoxyadenosin)-5'-diphosphorsäure-(3-undecylmercapto-2-unde- cyloxy)-1 -propylester
22. (6-Mercaptopurin-9-ß-D-ribofuranosid)-5'-diphosphorsäure-(3-tridecyl- mercapto-2-decyloxy)-1-propylester
23. (3'-Desoxy-3'-fluoradenosin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-nonyl- oxy)-1 -propylester
Beispiel 1
(3'-Azido-3'-desoxythymidin)-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1 * propylester
Analog zu J. Lipid Res. 33, 1211 (1992) wurde die genannte Verbindung hergestellt, indem man eine Lösung von 9.93 g (20 mmol) Phosphorsäuremono (3-dodecyl- mercapto-2-decyloxy)-1 -propylester in 250 ml CH2CI2 unter Rühren bei RT zu 7.0 ml (80 mmol) Morpholin in 300 ml t -Butanol/1 ,5 ml Wasser tropft und zum Rückfluß er¬ hitzt. Über 2 h wird dann eine Lösung aus 16.5 g (80 mmol) DCC in 400 ml t - Butanol zugegeben, weitere 6 h unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 800 ml Wasser suspensiert und 3 x mit 300 ml t -Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, mehrfach mit Pyridin trockendestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt.
Durch Umsetzung von 5.35 g (20 mmol) AZT mit POCI3 in Gegenwart von Proton Sponge in Trimethylphosphat, Hydrolyse mit 1 M Triethylammoniumbicarbonat- Lösung, Eindampfen zur Trockene und Chromatographie des Rückstands an RP 18 mit MeOH/H2θ 5/1 als Eluens erhält man AZT-Monophosphat.
Das rohe Moφholidat und das AZT-Monophosphat werden jeweils in 200 ml Pyridin gelöst, die Lösungen vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird danach in 400 ml abs. Pyridin gelöst und unter ^-Atmosphäre 20 h bei 30°C gerührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels und Ausrühren mit t-Butylmethylether wird der Eindampftrückstand durch präp. Säulenchromatographie an RP 18 mit Methanol/0.01 M Acetat-Puffer 87/13 pH 5 als Eluens gereinigt. Ausbeute 8.8 g (59 % d. Th.). Paste Rf = 0,45 (Methanol/H2θ 85/15), RP 18-DC-Platten Merck 15685; Rf = 0.32 (Dichlormethan/Methanol Wasser 65/25/4 und Rf = 0.13 (i-Pro- panol/Butylacetat/Eisessig/Wasser 5/3/1/1 ) auf die DC-Platten Merck 5719. Die Ver¬ bindung kann nach Lösen in Wasser mit konz. Ammoniak als Ammoniumsalz gefüllt werden. Schmp. 79-85°C.
Beispiel 2
(3'-Desoxy-3'-fluorthymidin)-5'-diphosphorsäure-mono-(3-dodecylmercapto-2-decyl- oxy)-1 -propylester
Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus dem beschriebenen Morpholidat- Rohprodukt und chromatographisch gereinigtem 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin-Mono- phosphat hergestellt. Ausbeute 47 % d. Th., Paste Rf = 0.42 (Methanol/H2θ 85/15), RP 18-DC-Platten Merck.

Claims

Patentansprüche
1. Phospholipid-Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
m
in der
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 9-14 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C-|-C6-Alkoxy-, C<|-C6-Alkyl mercapto-, C-j-Ce-Alkoxy-carbonyl-, Ci-Cg-Alkylsulfinyl- oder Ci-Cß-Alkylsulfonyl-gruppen substituiert sein kann,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 8-12 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, Ci-Cß-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylmercapto-, C-i-Ce-Alkoxycarbonyl- oder Ci-Cβ-Alkylsulfonyl- gruppen substituiert sein kann,
m gleich 2 oder 3 ist,
A eine Methylengruppe oder ein Sauerstoff darstellen kann,
Nuc ein Nucleosid oder ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest sein kann,
sowie deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorgani¬ scher und organischer Säuren bzw. Basen. 2. Phospholipid-Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine geradkettige C<ιo-Ci4-Alkylgruppe bedeutet, die noch durch eine C-i-Cß-Alkoxy- oder eine C-j-Cß-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann.
3 Phospholipid-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine geradkettige C<ιo-Ci2-Alkylgruppe bedeutet, die noch durch eine C-| - C6-Alkoxygruppe oder eine Cι-C6-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann
Phospholipid-Derivate nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Nuc ein Nucieosid-Denvat bedeutet, das über die 5'-Posιtιon an die Pyrophosphorsaure des lipophilen Teils der Formel I gebunden ist, wobei Nuc ein Nucleosid oder Nucieosid-Denvat der Formel II darstellt
Figure imgf000020_0001
wobei
R3 R3- Wasserstoff, Halogen oder eine Hydroxygruppe,
R4, R5 jeweils Wasserstoff oder einer der Reste R4 und R^ Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azidogruppe bedeuten und außerdem R3 und R4 eine weitere Bindung zwischen C-2' und C-3' darstellen können,
B eine der folgenden Verbindungen der Formel III bedeutet:
Figure imgf000021_0001
(lila) (lllb)
Figure imgf000021_0002
(lllc) (llld)
wobei
R6 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein C2-C4-Alkenyl- rest, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, ein C2-C3-Alkinylrest oder Halogen sein kann,
R6' Wasserstoff oder einen Benzyl- oder Phenylthiorest sein kann,
R7 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein C2-C4-Alkenyl- rest, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, ein C2-C3-Alkinylrest oder Halogen sein kann,
R8 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein kann,
R9 Wasserstoff, Halogen oder eine Aminogruppe sein kann, und
R10 Wasserstoff, Halogen, Ci-Cß-Alkoxy, Ci-Cß-Alkylmercapto, Mercapto oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch C-|-Cg- Alkyl-, C-i-Cβ-Alkoxy-, Hydroxy-C2-C6-alkyl- und/oder C3-C6-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl- oder Hetarylalkylgruppen, die gegebenenfalls im Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen substituiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann;
oder Nuc einen carbocyclischen Rest der Formel IV
Figure imgf000022_0001
oder ein Cyclobutan-, Oxetanozinrest oder ein von Seco-Nucleosid-Derivaten abgeleiteter Rest vom Typ -CH2-CH2-O-CH2-B oder -CH2-O-CH2-CH2-B dar¬ stellt, wobei R3, R3', R4, R5 und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
5. Phospholipid-Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R4 und R5 jeweils Wasserstoff oder einer der beiden Reste Cyano, Hydroxy, Azido oder Halogen bedeutet, wobei R^ insbesondere Hydroxy bedeutet.
6. Phospholipid-Derivate nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß einer der beiden Reste R3 oder R3' Hydroxy bedeutet, wenn der jeweils andere Rest Wasserstoff darstellt, oder R3 und R3' gleichzeitig Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
7. Phospholipid-Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellen und R$ gleich Hydroxy, Cyano, Azido oder Fluor ist, oder R§ gleich Wasserstoff ist und R3/R4 eine weitere Bindung zwischen C-2' und C-3' darstellen, sowie die Arabino- und Ribofuranoside.
8. Phospholipid-Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß in den Basen B der Formel III R6 bzw. R7 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Butylrest, einen Ethinyl-, Propinyl-, Vinyl- oder Propenylrest, oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet. 9. Phospholipid-Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß in den Basen B der Formel III R8 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bedeutet.
10. Phospholipid-Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß in den Basen B der Formel III R10 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Mercaptorest, eine C-i-Cβ-Alkoxygruppe, eine C-i-Cg- Alkylmercaptogruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, wobei die Aminogruppe mono- oder disubstituiert sein kann durch eine Ci-Cß-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C2-C5-Alkylgruppe, einen C3-C6-Cycloalkylrest, Aryl oder einen Aralkylrest, wobei der Arylrest jeweils durch eine oder mehrere Hydroxy-, C-|-C6- Alkoxy- oder C-i-Cß-Alkylgruppen oder durch Halogenatome substituiert sein kann; oder die Aminogruppe substituiert sein kann durch einen Hetarylalkyl- oder Hetarylrest.
11. Arzneimittel enthaltend Phospholipid-Derivate der Formel I nach einem der Ansprüche 1-10 neben physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler, antiretroviraler oder antitumoraler Wirkung.
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