WO1996016965A1 - Derives d'acrylamide et leur procede de production - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Definitions
- the present invention relates to a novel acrylamide derivative having antibacterial and antitumor activity, an optically active form thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a derivative of CC11065 is disclosed in EP 0 359 544, Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-193989, and Japanese Patent Publication No. 2-502005, and a derivative of duocarmycin is disclosed in Japanese Patent Application 3-7287, JP-A-3-128379, EP 0354583 and EP 0406749. All of these use the same basic skeleton of natural products or are derived from chemical modification of natural products. Compounds having two indole skeletons of a tetrahydropyro mouth in one compound are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) No. 60-193899 (EP 0 154 445) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 502005/1990.
- acrylamide derivatives such as the compound of the present invention have not been known.
- Surgical resection, radiation therapy with X-rays, and pharmacotherapy with chemotherapeutic agents are used clinically to treat cancer.
- pharmacotherapy with chemotherapeutics is the only treatment for cancer that has spread to various parts of the body or terminal cancer.
- this medication which seems to have the least burden on the patient, is actually severely painful for the patient due to strong side effects.
- current chemotherapeutic agents are effective for leukemia with fast cell growth, but are less effective for solid tumors with slow growth. For these reasons, cancer treatment with chemotherapeutics has not always been the first choice.
- An object of the present invention is to provide a compound that has high selectivity for cancer cells, is effective for solid tumors, and has low toxicity, based on the current state of such chemotherapy. Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, the novel compound of the present invention has high selectivity for cancer cells, low toxicity, and strong activity against solid tumors That's when I completed the invention.
- X 1 and X 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, an aminoalkyl group, a hydroxyl group, 0 R (R 3 represents a linear or branched C 1
- OCOR 3 (R 3 is the same as defined above), or a linear or branched C 1 -C 6 lower alkyl. Represents a group.
- X 1 and X 2 may be bonded to each other.
- Ring A is a pyrrole ring, a furan ring, a thiophene ring, a benzene ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a biphenyl ring, a biviridine ring, a bivirimidine ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, or anthraquinone Shows a ring.
- R 1 and R are independent of each other
- R 4 is a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxyl group, or a substituent which can be decomposed in vivo
- Y is a halogen atom, an arylsulfonyloxy group, a lower alkylsulfonyloxy group, a haloalkylsulfonyloxy group , Or an azide group.
- the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom Atom, bromine atom, iodine atom
- alkylamino group means a linear or branched C1-C6 alkyl-substituted amino group, for example, methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, ethylamino group; Isopropylamino group, disopropylamino group and the like.
- aminoalkyl group means an aminoalkyl group in which a C1-C6 linear or branched alkyl group is bonded to an amino group, such as an aminomethyl group, a monoaminoethyl group, a 2-aminoethyl group, or a 1-aminoalkyl group. Examples thereof include an amino pill group, a 2-aminopropyl group, and a 3-aminopropyl group.
- the aryl group which may be substituted means an aryl group which may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, an amino group, an alkylamino group, an aminoalkyl group, a hydroxyl group, etc., for example, a phenyl group or a methylphenyl group.
- a halogen atom for example, a phenyl group or a methylphenyl group.
- X 1 and ⁇ ⁇ ⁇ are bonded to each other is a case where an alkylene chain condensed to the ring or an alkylene ring containing one or two oxygen atoms, an amino group, an ester group, or a carbamoyl group is bonded.
- the fused ring represented by the aromatic or non-aromatic hydrocarbon or hetero-fused ring,
- substituted which can be decomposed in vivo means a substituent which decomposes in vivo to give a hydroxyl group, for example, a lower alkanol group, an aryloyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted group. Examples thereof include a substituted aryloxycarbonyl group, an optionally substituted rubamoyl group, and an a-amino acid acryl residue.
- the lower alkanoyl group examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, bivaloyl group, valeryl group, and propyl group.
- Specific examples of the aryloyl group include benzoyl group, phenylacytyl And a naphthyl group.
- Specific examples of the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group and the like, and a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group is exemplified.
- the groups include a phenoxycarbonyl group, a p-chlorophenoxycarbonyl group, a p-methoxyphenoxycarbonyl group, a p-aminophenoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a p-chloropentoxycarbonyl group. Examples thereof include a carbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, and a p-aminobenzyloxycarbonyl group.
- optionally substituted rubamoyl groups include N-lower alkyl rubamoyl groups, N, N-di-lower alkyl groups.
- Optionally substituted pyrrolidinylcarbonyl group such as rubamoyl group, N-arylpyrubamoyl group, pyrrolidinylcarbonyl group, or 3- (dimethylamino) pyrrolidinylcarbonyl group, 4- (dimethylamino) piperidinyl A carbonyl group, or an optionally substituted piperidinylcarbonyl group such as a (4-piperidino piperidinyl) carbonyl group, a (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl group,
- the acid residue examples include glycine, alanine, halin and leucine in which the amino group may be protected with a benzyloxycarbonyl group, a fluorenylmethyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, or the like.
- Isoleucine, serine, threonine, cystine, methionine, aspartic acid, glutamate, asparagine, gluta It down, lysine, arginine, phenylene Ruaranin, tyrosine, histidine, Application Benefits Butofan it is mentioned Amino acid Ashiru residues such proline and human Dorokishipurori down.
- the arylsulfonyloxy group include a benzenesulfonyloxy group and a toluenesulfonyloxy group.
- the lower alkylsulfonyloxy group include a methanesulfonyloxy group and an ethanesulfonyloxy group.
- a haloalkylsulfonyloxy group include a trifluoromethanesulfonyloxy group and a trichloromethansulfonyloxy group.
- the present invention provides a compound represented by the general formula (1) by a production method described below. That is, the following general formula (2a) ()
- R 5 represents OH. Ring A, X 1 and ⁇ are the same as described above.
- V represents a reactive residue such as a halogen atom, a 1-imidazolyl group, a 4-12-trophenoxy group, or an imidoyloxy succinate group.
- This condensation reaction is based on the presence of organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, and the like, and the presence of inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, sodium hydride, and sodium hydrogenhydride.
- organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, and the like
- inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, sodium hydride, and sodium hydrogenhydride.
- a solvent such as dichloromethane, toluene, acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, etc. It can be easily implemented by treating for 8 hours.
- This reaction is carried out by triethylamine, diisopropylethylamine In an inert solvent in the presence or absence of an organic base such as benzene, pyridine, dimethylaminopyridine, or an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate; It is preferably carried out at 0 to 50.
- the compound of (1c) is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, of an organic base such as diazabicyclo base or triethylamine, or an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydride or potassium carbonate.
- an organic base such as diazabicyclo base or triethylamine
- an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydride or potassium carbonate.
- an inert solvent such as dichloromethane, toluene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof—78 to 10
- the treatment can be carried out at 0, preferably 0 to 50 for 10 minutes to 24 hours, preferably for 20 minutes to 5 hours.
- the compound represented by the above general formula (lb) is converted to hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrochloric acid, hydrobromic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, hydrogen azide.
- an inert solvent such as ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. in the presence of an acid such as an acid, at a temperature from 20 to the boiling point of the solvent, preferably By treating at a temperature of 0 to 50, the above general formula
- R 11 represents a straight or branched C, to C 6 lower alkyl group.
- R 12 is OR 13 (R is a linear or branched Ci Ce), dialkylamino group, a straight or branched C, -C e a lower alkyl group, there Or R 14 forms a ring to represent a methylene group, an ethylene group, or a propylene group.)
- R 14 forms a ring to represent a methylene group, an ethylene group, or a propylene group.
- R 9 is a hydroxyl group or a reactive residue
- R 10 is a hydrogen atom, a linear or branched C, -C 6 lower alkyl group
- R la is a methyl group, an ethyl group, a benzyl group
- 11 is the same as above.
- the compound represented by the general formula (11) is added to the compound represented by the general formula (10).
- the compound is condensed to produce a compound represented by the general formula (12).
- a condensing agent such as dicyclohexyl carbodiimide (DCC) or 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
- DCC dicyclohexyl carbodiimide
- 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride When R 9 is a reactive residue such as a halogen atom, the reaction can be easily carried out by reacting in the presence or absence of a base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or the like. Can be.
- a compound represented by the following general formula (4) is produced by ring-closing the compound represented by the general formula (12).
- This ring closure reaction can be easily carried out by treating with polyphosphoric acid, polyphosphate ester, sulfuric acid, thionyl chloride or the like at 0 to 100 for 30 minutes to 24 hours.
- the compound represented by the general formula (5) is added to the compound represented by the general formula (5).
- the compound represented by the general formula (15) By reacting the compound represented by the general formula (15), the compound represented by the general formula (15) It is manufactured. This reaction is carried out in a solvent such as nitromethane, dimethylformamide, or dioxane, or without a solvent, and can be easily carried out by treating at 0 to 100 for 30 minutes to 24 hours.
- a solvent such as nitromethane, dimethylformamide, or dioxane
- the compound represented by the general formula (15) is reduced to produce the dialdeide derivative represented by the general formula (9).
- the reducing agents used in this reaction include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium aluminum bis (methoxyethoxy) aluminum, sodium borohydride, sodium borohydride, hydrogen hydride Lithium borohydride and the like. This reaction is carried out in toluene, ether, diglyme, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, etc., or a mixed solvent thereof, and proceeds smoothly at a temperature of 178 ° C to 50 ° C.
- the compound represented by the general formula (7) is alkylated to produce the compound represented by the general formula (7).
- This reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like using 1 to 5 equivalents, preferably 2 equivalents of cesium carbonate. In 30 minutes to 24 hours By doing so, it can be easily implemented.
- the compound represented by the general formula (7) is reduced to produce the dialdeide derivative represented by the general formula (8).
- the reducing agent used in this reaction include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium aluminum bis (methoxetoxy) aluminum hydride, bis (2-methoxetoxy) aluminum sodium N-methylbiperazine, and the like. It is.
- This reaction is carried out in toluene, ether, diglyme, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent thereof, and proceeds smoothly at -78 ° C to 50 ° C.
- specific examples of the linear or branched C 6 to C 6 lower alkyl group of R 10 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and an isopropyl group.
- linear or branched C 1 -C 6 lower alkyl group for R 11 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and an isopropyl group.
- linear or branched C 1 -C 6 lower alkyl group for R 13 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an isopropyl group and the like.
- dialkylamino group include a dimethylamino group, a getylamino group, a dibutylamino group, a diisopropylamino group, a pyrrolidinyl group, and a piperidinyl group.
- linear or branched C 1 -C 6 lower alkyl group of R 14 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and an isopropyl group.
- a compound represented by the general formula (17) (where Y 1 is Br, I, 0 S 0 2 CF., X 1 , X 2 and ring A are the same as described above)
- Acrylic acid derivative represented by the formula (18) (wherein, R 16 represents a methoxy group, an ethoxy group, a benzyloxy group, and Y 2 represents a hydrogen atom, a trimethylstanyl group, or a triptylstanyl group.) Is subjected to cross-force coupling reaction in the presence of a palladium catalyst to produce a diacrylate derivative represented by the general formula (19). This reaction can be carried out according to a known method (for example, “Experimental Chemistry Lecture, 4th edition, pp. 396-427, (1991), Maruzen”).
- an ester of the diacrylate derivative represented by the general formula (19) is removed to produce a diacrylate derivative represented by the general formula (2a).
- This reaction can be carried out according to a known method ("Protective Groups in Organic Synthesis", pp. 231 to 265, (1991), Dijon Willie & Sons).
- the dialdehyde derivative represented by the general formula (20) is condensed with malonic acid to produce a diacrylic acid derivative represented by the general formula (2a).
- This reaction can be performed according to a known method.
- Racemic forms of the compounds represented by the above general formulas (4) and (5) and optically active forms thereof can be obtained by known methods (for example, “Tetrahedron Lett.”, Vol. 27, p. (1 986), “Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.)” 37, 232 (1994), “Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (BioMed. Chem. Lett. 2, 755, (1992), Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc. :), 115, 9025 (1993), Journal (J. Org. Chem.), Vol. 57, pp. 2873 (1992), Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 3-1-2839, 6-16-12692) It can be manufactured according to
- the compound represented by the general formula (1) can be used alone or in combination with one or more well-known pharmaceutically acceptable adjuvants as an antibacterial or antitumor composition.
- Tablets, capsules, powders, granules It can be provided as an oral or parenteral preparation such as a preparation, ampoule and the like.
- intravenous, intraarterial, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, intrathoracic or topical administration is also possible.
- a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is dissolved in an aqueous solution of physiological saline, glucose, mannitol, lactose or the like to prepare a suitable pharmaceutical composition.
- a powder of an injection can be prepared by freeze-drying a salt of the compound represented by the general formula (1) by a conventional method and adding sodium chloride or the like thereto.
- the present pharmaceutical composition can contain, if necessary, additives well known in the field of pharmaceuticals, such as pharmaceutically acceptable salts.
- Administration i is 0.0001 to: L O OmgZk gZ days for mammals including humans, depending on the age and symptoms of the patient. For example, it is administered once or several times a day or intermittently 1 to 5 times a week and once every 2 to 4 weeks.
- 1,4-bisthra (((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) anthracene (45 mg, 66%) was obtained from 1,4-anthraquinone (300 mg, l.44 mmol).
- 1,4-bisthra (((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) anthracene (45 mg, 66%) was obtained from 1,4-anthraquinone (300 mg, l.44 mmol).
- 3,3 '-(9,10-anthracendyl) diacrylic acid can be converted to 3,3'-(9,10-anthracendyl) diacrylic acid from 20 Omg (0.53 mmol) of ethyl acrylate. 1 61 mg (96%) was obtained.
- N, N'-bis- (2-hydroxy-1,1,1-dimethylethyl) -1,2,3-dimethoxy-1,4-phenylene is obtained as colorless prism crystals. 6.27 g (100%) of carboxyamide was obtained.
- N, N'-bis- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1,2,3-dimethoxy-1,4-phenylenedicarboxyamide 6.0 g (16.3 mm o To 1), 7.0 ml (96.0 mmo 1) of thionyl chloride was added, and after stirring at room temperature for 3 hours, 7.0 ml (96.Ommol) of thionyl chloride was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. .
- 2,2 '-(2,3-Jethyl-1,4-phenylene) Bis (4,4dimethyl-2-oxazoline) 1.86 g (5.66 mmol) of nitromethane 5.0 mL and iodide 7.0 ml (122 mmol) of methyl was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. The reaction solution was poured into 30 ml of ether, and the precipitated crystals were collected and recrystallized from ethanol to give colorless prisms as 2,2 '-(2,3-diethyl-1,4-phenylene). 2.62 g (76%) of len) bis (3,4,4-trimethyl-2-oxazolidinide) was obtained.
- HeLa He L a
- S 3 cells 2 mM of glutamicum down, 1 00 / z gZm l sulfuric kanamycin Thin of I containing 1 0% inactivated fetal bovine serum - Dal minimal medium (E Agle ' s Minimal Medium, said to be maintained as a monolayer medium in a carbon dioxide incubator at 37 (Suisui Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo).
- 1.8 ⁇ 10 3 cells were seeded on a 96-well plate and contacted with the test compound for 72 hours from the next day. According to the method of Mossman et al. (Osmann, T., J. Imunol.
- the viable cell count after compound treatment culture was measured as the ability to reduce rutetrazolium bromide (MTT).
- the cell growth inhibitory activity is expressed as a 50% inhibitory concentration calculated from the relationship between the ratio of the growth of compound-treated cells to the growth of untreated cells and the compound concentration. Shown in 1.
- the ratio between the maximum tolerated dose in mice (MTD, mg / kg) and the dose (TG mg / kg) at which the tumor growth inhibition rate (TG I) against colon 26 mouse colon cancer was 50% (TG mg / kg) was determined by the chemotherapy index ( MTDZTG as 1 50), it is shown in Table 1.
- the compound of the present invention exhibited excellent antitumor activity (industrial applicability).
- the compound of the present invention has excellent antibacterial activity and antitumor activity, and has high selectivity for cancer cells and low toxicity.
- the compound of the present invention has strong cell killing activity and a wide safety margin Since antitumor activity is observed in tumors, it is expected that tumors with reduced sensitivity to anticancer drugs will not only be effective, but also reduce the burden of cancer patients on chemotherapy.
Description
明細書 アクリルアミ ド誘導体及びその製造方法 技術分野
本発明は抗菌、 抗腫疡活性を有する新規アク リルアミ ド誘導体、 その光学活性 体並びにそれらの薬理学上許容される塩に関する。 背景技術
抗菌活性、 抗腫疡活性を有する抗生物質として CC— 1 065が 「ジャーナル ォブ アンチバイオティ ッ クス （J. Antibiotics) 」 3 1巻、 1 2 1 1頁 (1978年） 、 同 34巻、 1 1 19頁 （1 981年） 、 US P4 169888 号に、 また類似の構造を有するデュオカルマイシン A及びその類縁体が W087 Z06265号、 E P 03 18056号、 「ジャーナル ォブ アンチバイオテ イ ツクス （ J. Antibiotics) 」 42巻、 1 229頁 （1 989年） 、 特開平 4 - 99774号に開示されている。
さ らに C C一 1 0 6 5の誘導体が E P 0 3 5 94 5 4号、 特開昭 6 0— 193989号、 特表平 2 - 502005号に、 またデュオカルマイシン類の誘 導体が特開平 3— 7287号、 特開平 3— 128379号、 EP 0354583 号、 E P 0406749号に開示されている。 これらはいずれも天然物の基本骨 格をそのまま利用しているか、 天然物の化学修飾から誘導されたものである。 一つの化合物内に 2つのテトラヒ ドロピロ口イン ドール骨格を有する化合物は、 特開昭 6 0— 1 9 3 9 8 9号 （E P 0 1 5 4 4 4 5号） 及び特表平 2 — 502005号 （WO 8804659号） の特許請求の範囲に含まれるが、 具体 的な記載はなく該当する実施例の開示はない。 また、 架橋部分が— Rr— T一 R ' 5— （Rc、 R'5はカルボニル基で置換されたフヱニル基、 複素環基、 ベンゼン縮合 複素環基等、 Tはァミ ノカルボニル、 カルボニルァミ ノ、 カルボニルォキシ、 ォ キシカルボニル等） で表される化合物が特表平 4 一 5 0 0 6 6 4号
(WO 9 0 0 2 7 4 6号） に記載され、 架橋部分がカルボニルビス （ィ ミノ— 1 H 一イン ドール一 2 —カルボニル） 基、 5 , 5 ' 一 [ ( 1 , 2 —ジォキソー 1 , 2 一エタンジィル） ジァミ ノ] ビス一 1 H—インドール— 2—カルボニル基の化合 物等が実施例として開示されている。
2つの 7 — ト リフルォロメチルー 8—メ トキシカルボ二ルー 1 , 2 , 3 , 6— テトラヒ ドロピロ口 [ 3 , 2 - e ] インドール環を有し、 架橋部分がカルボニル ビス （イ ミ ノー 1 H—イン ドール— 2—カルボニル） 基である化合物は本出願人 らによって既に開示されている （特開平 6— 1 1 6 2 6 9号） 。
しかし、 本発明化合物のようなアクリルアミ ド誘導体は従来知られていない。 癌の治療法として外科的切除法、 X線などによる放射線療法、 及び化学療法剤 による薬物療法などが臨床で用いられている。 これらのうちで化学療法剤による 薬物療法は、 体の各部位に広がった癌や末期癌に対して唯一の治療法である。 本 来、 患者の負担がもっとも少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副作用の ため、 患者に対してひどい苦痛を与えている。 また、 現在の化学療法剤は細胞増 殖の速い白血病に対しては有効性を示すものの増殖の遅い固形腫瘍に対して有効 性が低いものが多い。 このような理由で化学療法剤による癌治療は必ずしも第一 選択的に行われてはいない。
本発明は、 このような化学療法の現状を踏まえ、 癌細胞に対して選択性が高く 固形腫疡に対しても有効でしかも低毒性な化合物を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、 新規な本発 明化合物が、 癌細胞に対する選択性が高く、 低毒性で、 固形腫瘍に対しても強い 活性を有することを見い出し、 発明を完成した。
すなわち本発明は、 下記一般式 （1 )
0 X， V ο
(式中、 X1及び X2は互いに独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキ ルァミノ基、 ァミノアルキル基、 水酸基、 0 R (R3は直鎖もしくは分技状の C 1
。.... .メ.
〜 C 6の低級アルキル基、 又は置換されていてもよいァ リ ール基） 、 O C O R3 (R3は前記と同じ） 、 又は直鎖もしくは分枝状の C 1〜C 6の低級アル キル基を示す。 X 1及び X2は互いに結合していてもよい。 環 Aはピロール環、 フラ ン環、 チオフヱン環、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ビフヱニル環、 ビビリ ジン環、 ビビリ ミ ジン環、 ナフタレン環、 ァ ントラセン環、 又はアントラキノン環を示す。 R 1 及び R は互いに独立して
Y
I
(R4 は水素原子、 水酸基の保護基、 又は生体内で分解可能な置換基、 Yはハロゲ ン原子、 ァリ一ルスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ハロ アルキルスルホニルォキシ基、 又はアジド基、 を示す。)、 又は
C
( c j^ は縮合環、 又は ( を示す。） を示す,
で表されるアクリルアミ ド誘導体、 その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容 される塩及びその製造方法を提供することにある。
ここで X 1、 X2で定義された置換基のうち、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素
原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味し、 アルキルアミノ基とは直鎖もしくは分枝 状の C 1〜C 6のアルキル置換ァミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジ ィソプロピルァミノ基等が挙げられる。 了ミノアルキル基とはァミノ基に C 1〜 C 6の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が結合したァミノアルキル基を意味し、 アミ ノメチル基、 1 一アミ ノエチル基、 2 -アミ ノエチル基、 1—ァミ ノイソプ 口ピル基、 2—ァミノプロピル基、 3—ァミノプロピル基等が例示される。 置換 されていてもよいァリール基とはハロゲン原子、 アルキル基、 アミノ基、 アルキ ルァミノ基、 ァミノアルキル基、 水酸基等で置換されていてもよいァリール基を 意味し、 例えばク口口フエニル基、 メチルフェニル基、 アミノフェニル基、 メチ ルアミ ノフヱニル基、 アミ ノメチルフヱニル基、 ヒ ドロキシフヱニル基等が挙げ られる。
また、 X 1及び Χ が互いに結合した場合とは、 環 Αに縮合したアルキレン鎖ある いは 1個ないし 2個の酸素原子、 アミノ基、 エステル基、 力ルバモイル基を含む アルキレン環が結合した場合を意味し、 例えば
一 NH
で表される縮合環とは芳香族系あるいは非芳香族系の炭化水素あるいは複素縮合 環、
例えば
»
Me°2Cv _
等の縮合環を意味する。
また、 ここで生体内で分解可能な置換基とは生体内で分解して水酸基を与える 置換基を意味し、 例えば低級アルカノィル基、 ァリ ロイル基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 置換又は無置換のァリールォキシカルボニル基、 置換されていても 良い力ルバモイル基、 a—アミ ノ酸ァシル残基等を挙げることができる。
低級アルカノィル基の具体例としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 プチリル基、 ビバロイル基、 バレリル基、 力プロィル基等が挙げられ、 ァ リロイル基の具体例としては、 ベンゾィル基、 フヱニルァセチル基、 ナフチル基 等が挙げることができる。 低級アルコキシカルボニル基の具体例としては、 メ ト キシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシ カルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基等が挙げられ、 置換又は無置換のァ リールォキシカルボニル基とは、 フエノキシカルボニル基、 p—クロ口フエノキ シカルボニル基、 p—メ トキシフエノキシカルボニル基、 p—アミ ノフエノキシ カルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—クロ口べンジルォキシカルボ ニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 p—ァミ ノべンジルォキシ カルボ二ル基等を挙げることができる。 置換されていても良い力ルバモイル基の 具体例としては、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N、 N—ジ低級アルキル力
ルバモイル基、 N—ァリール力ルバモイル基、 ピロリジニルカルボニル基、 又は 3 - (ジメチルァミ ノ） ピロリジニルカルボニル基などの置換されていてもよい ピロリジニルカルボニル基、 4一 （ジメチルァミノ） ピペリジニルカルボニル基、 又は （4ーピペリ ジノ ピペリジニル） カルボニル基などの置換されていてもよい ピペリジニルカルボニル基、 （4ーメチルー 1—ピペラジニル） カルボニル基、
[ 4一 [ 2 - (ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 ーピペラジニル] カルボニル基、
[ 4一 （2— (ヒ ドロキシェチル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル基、 又は [ 4 - [ 2 - [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェトキシ] ェチル] 一 1一ピペラジニル] 力 ルポニル基等の置換されていてもよい 1一ピペラジニルカルボニル基、 又は置換 されていてもよい 1一モルホリニルカルボニル基、 ピロリ ジニルカルボニル基、 又はアルキル基で置換されたシリル基などを挙げることができる。 α—アミ ノ酸 ァシル残基としては、 ァミ ノ基がベンジルォキンカルボニル基、 フルォレニルメ チルォキシカルボニル基又は t一ブトキシカルボニル基等で保護されていてもよ いグリ シン、 ァラニン、 ハ'リ ン、 ロイシン、 イソロイシン、 セリ ン、 スレオニン、 システィン、 メチォニン、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸、 ァスパラギン、 グル タ ミ ン、 リジン、 アルギニン、 フエ二ルァラニン、 チロシン、 ヒスチジン、 ト リ ブトファン、 プロリ ン及びヒ ドロキシプロリ ン等のァミノ酸ァシル残基を挙げる ことができる。
また、 ァリールスルホニルォキシ基としては、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基等を具体的に例示することができ、 低級アルキルス ルホニルォキシ基としては、 メタンスルホニルォキシ基、 エタンスルホニルォキ シ基、 プロパンスルホニルォキシ基等が例示され、 さらにハロアルキルスルホ二 ルォキシ基としては、 ト リフルォロメタンスルホニルォキシ基、 ト リクロロメ夕 ンスルホニルォキシ基等を具体的に例示することができる。
発明を実施するための形態
本発明は、 以下に述べる製造方法によって、 上記一般式 （1 ) で表される化合 物を提供する。
すなわち、 下記一般式 （2 a) ( ）
(式中、 R5 は OHを示す。 環 A、 X1 及び Χώ は前記と同じ。 ）
で表されるカルボン酸と下記一般式 （4) 又は （5)
(式中、::^.. U、；, c}| 、 R4及び Yは前記と同じ。） で表される化合物、 又はその塩とをジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) あるいは 3—ェチルー 1一 （3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイ ミ ド塩酸 塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、 又は （2 b)
(式中、 Vはハロゲン原子、 1一イ ミダゾリル基、 4一二トロフエノキシ基、 コ ハク酸イ ミ ドイルォキシ基などの反応性残基を示す。 ） で表されるカルボン酸の ハロゲン化物、 カルボン酸のイミダゾリ ド、 カルボン酸の活性エステル、 カルボ ン酸の混合、 又は対称酸無水物とを反応させることにより、 下記一般式 （1 a) 又は （l b)
(1b)
Ο χΐ χ2 、0
(式中、 環 A、 (S"J[ 、 R 4、 X 1、 X 2及び Yは前記と同じ。 ）
また、 下記一般式 （ 1 c )
(式中、 環 A、 ί B fl 、 X1 、 X 2及び Yは前記と同じ。 ） で表される化合物を低級アルカノイルクロリ ド、 ァリロイルクロリ ド、 低級アル コキシカルボニルクロリ ド、 置換又は無置換のァリールォキシカルボニルクロリ ド、 α —アミ ノ酸クロリ ド、 置換されていてもよいカルバモイルク口リ ド、 ある いはそれらの活性エステルと処理することにより
下記一般式 （I d )
(式中、 ¾A、(y 、 R4、 X 1、 X 2及び Yは前記と同じ。 ) で表される化合物に導くことができる。 この反応は、 ト リェチルァミ ン、 ジイソ プロピルェチルァミ ン、 ピリ ジン、 ジメチルァミ ノ ピリ ジンなどの有機塩基、 炭 酸水素ナト リウム、 炭酸力リウムなどの無機塩基の存在下、 又は非存在下で不活 性溶媒中、 一 2 0〜： 1 0 0て、 好ましくは 0〜5 0てで実施される。
さらに上記一般式 （1 c ) で表される化合物を塩基存在下で閉環すると、 上記 一般式 （l b ) で表される化合物に導くことができる。 この反応は、 上記一般式
( 1 c ) の化合物を 1 ~ 1 0当 Sモル、 好ましくは 1〜 5当量モルのジァザビシ クロ塩基、 トリェチルアミンなどの有機塩基、 あるいは水酸化ナ ト リウム、 水素 化ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基存在下で、 ジクロロメタン、 トルエン、 ァセ トニトリル、 N、 N—ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 テ ト ラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中、 あるいはそれらの混合溶媒中— 7 8〜 1 0 0 、 好ましくは 0〜 5 0 で 1 0分から 2 4時間、 好ましくは 2 0分から 5時間 処理することにより実施できる。 また、 上記一般式 （l b ) で表される化合物を 塩化水素、 臭化水素、 塩酸、 臭化水素酸、 トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 アジ化水素酸などの 酸の存在下に酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 ァセ トニ ト リル、 N、 N—ジメチル ホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中、 — 2 0てから溶媒の沸点 までの温度、 好ましくは 0〜 5 0ての温度で処理することにより、 上記一般式
( 1 c ) で表される化合物に変換することができる。 この反応には過剰の酸を用 いることが反応時間の短縮の点で好ましい。
また、 下記一般式 （9 )
(式中、 R11は直縝又は分枝状の C,〜C6の低級アルキル基を示す。 ） および下記一般式 （7)
(式中、 R12は OR13 (R は直鎖又は分枝状の Ci Ceの低級アルキル基） 、 ジアルキルアミノ基、 は直鎖又は分枝状の C,〜Ceの低級アルキル基、 あるい は R14同士が環を形成してメチレン基、 エチレン基、 プロピレン基を示す。 ) で表されるジアルデヒ ド誘導体は、 例えば以下に述べる方法によって製造するこ とができる。
(R9は水酸基又は反応性残基、 R10は水素原子、 直鎖又は分枝状の C,〜C6の低 級アルキル基、 Rlaはメチル基、 ェチル基、 ベンジル基を示し、 R11は前記に同 じ。）
(第一工程）
本工程は、 一般式 （10) で表される化合物に、 一般式 （1 1) で表される化
合物を縮合させ、 一般式 （12) で表される化合物を製造するものである。 本反応は、 R9が 0Hの場合、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) ある いは 3—ェチルー 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩な どの縮合剤を用いて縮合させるか、 または R9がハロゲン原子などの反応性残基の 場合、 ピリ ジン、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ンなどの塩基存 在下、 あるいは非存在下で反応させることにより、 容易に実施することができる。 (第二工程）
本工程は、 一般式 （12) で表される化合物を閉環することにより、 下記一般 式 （4) で表される化合物を製造するものである。 本閉環反応は、 ポリ リン酸、 ポリ リン酸エステル、 硫酸、 塩化チォニルなどと 0〜 100 で 30分から 24 時間処理することにより容易に実施することができる。
(第三工程）
本工程は、 一般式 （4) で表される化合物に下記一般式 （1 3)
(式中、 Z1 は、 L i、 Mg C Mg B rを示し、 R 11は前記と同じ。 ） で表される有機金厲試薬を反応させることにより、 一般式 （5) で表される化合 物を製造するものである。 本反応は、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 トルエン、 へキサンなど、 あるいはそれらの混合溶媒中で行 われ、 一 20〜 50てで 30分から 24時間処理することにより容易に実施する ことができる。
(第四工程）
本工程は、 一般式 （5) で表される化合物に下記一般式 （14)
R15Z2 (14)
(式中、 Z2 は、 Cし B r、 I 、 OS02CH3、
OSO. -0 Me を示し、 R15は前記と同じ。 )
で表される化合物を反応させることにより、 一般式 （1 5) で表される化合物を
製造するものである。 本反応は、 ニトロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジォキ サンなどの溶媒中、 あるいは溶媒を用いずに行われ、 0〜 1 00 で 30分から 24時間処理することにより容易に実施することができる。
(第五工程）
本工程は、 一般式 （15) で表される化合物を還元することにより一般式 （9) で表されるジアルデヒ ド誘導体を製造するものである。 本反応に用いられる還元 剤としては、 水素化ジィソブチルアルミニゥム、 水素化アルミニゥムリチウム、 水素化ビス （メ トキシエトキシ） アルミニウムナトリウム、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウムなどが挙げられ る。 本反応は、 トルエン、 エーテル、 ジグライム、 テトラヒ ドロフラン、 メタノー ル、 エタノールなど、 あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、 一 78°Cから 50 で円滑に進行する。
(第六工程）
本工程は、 一般式 （6) で表されるフヱノール誘導体を炭酸セシウムの存在下、 下記一般式 （16)
R1¾Z° (1 6)
(式中、 Z3 は、 C l、 B r、 I、 OS02CH。 、
を示し、 R14は前記に同じ。 ）
で表される化合物でアルキル化して、 一般式 （7) で表される化合物を製造する ものである。 本反応は、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メ チルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 2当量の炭酸セシウムを用いて行われ、 0~ 100てで 30分から 24時間処理
することにより容易に実施することができる。
(第七工程）
本工程は、 一般式 （7 ) で表される化合物を還元することにより一般式 （8 ) で表されるジアルデヒ ド誘導体を製造するものである。 本反応に用いられる還元 剤としては、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス （メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウム、 水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリゥムノ N—メチルビペラジンなどが挙げら れる。 本反応は、 トルエン、 エーテル、 ジグライム、 テトラヒ ドロフランなど、 あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、 — 7 8 °Cから 5 0 °Cで円滑に進行する。 ここで、 R 10の直鎖、 又は分枝状の C , ~ C 6の低級アルキル基の具体例として は、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基などが挙げら れる。
R 11の直鎖、 又は分枝状の C 1 ~ C 6の低級アルキル基の具体例としては、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基などが挙げられる。
R 13の直鎖、 又は分枝状の C 1 ~ C 6の低級アルキル基の具体例としては、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基などが挙げられる。 ジアルキルアミノ基の具体例としては、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基 などが挙げられる。
R 14の直鎖、 又は分技状の C 1〜C 6の低級アルキル基の具体例としては、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基などが挙げられる。 本発明の出発物質となる下記一般式 （2 a )
(式中、 X 1 、 X 2 、 環 Aおよび R 5 は前記と同じ。 ）
で表される化合物も本発明の重要中間体であり、 例えば以下に述べる方法によ て製造することができる。
第九工程
(20) (2a)
(第八工程）
本工程は、 一般式 （17) (式中、 Y1 は、 B r、 I、 0 S 02C F。 、 X1 、 X2 および環 Aは前記と同じ。 ） で表される化合物と一般式 （18) で表されるァ クリル酸誘導体 （式中、 R16は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ベンジルォキシ基、 Y2 は水素原子、 トリメチルスタニル基、 トリプチルスタニル基を示す。 ） をパラジ ゥム触媒下でクロス力ップリング反応させることにより一般式 （1 9) で表され るジアクリル酸エステル誘導体を製造するものである。 本反応は公知の方法 （例 えば 「実験化学講座 第 4版、 396〜427頁、 （ 1 99 1年） 、 丸善」 ） に 従って行うことができる。
(第九工程）
本工程は、 一般式 （1 9) で表されるジアクリル酸エステル誘導体のエステル を除去して一般式 （2 a) で表されるジアクリル酸誘導体を製造するものである。 本反応は公知の方法 （ 「プロテクティブ ·グループス 'イン .オーガニック . シ ンセシス」 、 231〜265頁、 （1991年） 、 ジヨーン ' ウイ リー &サンズ） に従って行うことができる。
(第十工程）
本工程は、 一般式 （20) で表されるジアルデヒ ド誘導体とマロン酸を縮合さ せて一般式 （2 a) で表されるジァク リル酸誘導体を製造するものである。 本反 応は公知の方法に従って行うことができる。
上記一般式 （4) 及び （5) で表される化合物のラセミ体、 及びその光学活性 体は公知の方法 （例えば、 「テトラへドロン レターズ （Tetrahedron Lett. ) 」 27卷、 4 1 03頁、 （1 986年） 、 「ジャーナル ォブメディ シナル ケ ミストリー （J. Med. Chem. ) 」 37巻 232頁 （1 994年） 、 「バイオォー ガニック アン ド メディ シナル ケミ ス ト リーレターズ （BioMed. Chem. Lett. ) 」 2巻、 75 5頁、 （ 1 992年） 、 「ジャーナル ォブ アメ リカン ケミカル ソシエティ一 （J. Am. Chem. Soc.：) 」 1 1 5巻 9025頁 （1 993 年） 、 「ジャーナル ォブ オーガニック ケミス ト リー （J. Org. Chem. ) 」 5 7巻 2 8 7 3頁 （ 1 9 9 2年） 、 特開平 3 - 1 2 8 3 7 9、 特開平 6 - 1 1 6269) に従って製造することができる。
一般式 （1) で表される化合物は、 単独で、 又は一種以上の周知の製剤上許容 される補助剤と共に抗菌、 抗腫瘍組成物として用いることができ、 錠剤、 カプセ ル剤、 散剤、 顆粒剤、 アンプル剤等の経口又は非経口剤として供することができ る。
非経口的に用いる場合は静脈内投与、 動脈内投与、 腹腔内投与、 皮下投与、 筋 肉内投与、 胸腔内投与あるいは局所投与なども可能である。
例えば一般式 （1 ) で表される化合物、 もしくはそれらの塩を生理食塩水ゃグ ルコース、 マンニトール、 ラク トースなどの水溶液に溶解して適当な医薬組成物 とする。 また、 一般式 （1) で表される化合物の塩を常法により凍結乾燥し、 こ れに塩化ナトリウムなどを加えることによって粉末注射剤とすることもできる。 更に、 本医薬組成物は必要に応じ製剤分野で周知の添加剤、 例えば製剤上許容さ れる塩などを含有することができる。
投与 iは患者の年齢、 症状により異なるが人を含む哺乳動物に対して 0. 0000 1〜： L O OmgZk gZ日である。 投与は例えば 1 日 1回または数回に 分けて、 または間欠的に 1週間に 1〜 5回、 2〜4週間に 1回投与する。
以下の実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実施例に限定されるもの ではない。
実施例
実施例 1
(S) 一 3— tーブトキシカルボ二ルー 1—クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチル一 1， 2, 3， 6—テ トラヒ ドロピロ口 [3, 2 - e] ィンドール一 8—カルボン酸メチル 1 3. 5mg (30 1 ) に 3 M塩化水 素一酢酸ェチル 0. 6m 1を加えて室温で 1時間攬拌後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣と 3， 3 ' — (1, 4—フヱニレン） ジアク リル酸 3. 3mg ( 1 5 mo 1 ) 及び 1一 （3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド 塩酸塩 17. 3mg (90 mo 1 ) を無水ジメチルホルムアミ ド 0. 3 m 1中、 ァルゴン気流下室温でー晚撹拌した。 反応液に水を加えてクロロホルムーメタノ一 ル （5 ： 1) で抽出し無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー （クロロホルム ： メタノール： ァセ トン = 5 : 1 : 1) にて精製すると黄色結晶の （S, S) — 3, 3 ' — [3， 3 ' ― ( 1 , 4—フエ二レンジァク リロイル） ] ビス一 [ 1—クロロメチルー 5― ヒ ドロキシー 7— ト リ フルォロメチル一 1， 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピロ口
[3， 2— e] イン ドールー 8—カルボン酸メチル] を 3. 3mg (25%) 得 た。
[ ] 24
D — 2 1° ( c = 0. 20、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DM SO dg) δ :3.48(2Η, t, J=8Hz), 3.83(2Η, d, J=8Hz), 3.88(6H, s), 4. 28(2H, br), 4.40-4.49(4H, m), 7.30 (2H, d, J=15Hz), 7.70(2H, d. J =16Hz), 7.87(4H, s), 8.11 (2H, brs), 10.52(2H, br), 13.02 (2H, br).
実施例 2
(S) 一 3— tーブトキシカルボ二ルー 1ーク口ロメチル一 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 [3, 2 - e ] イン ドール— 8—カルボン酸メチル 1 3. 5mg (30 zmo l ) に 3 M塩化水 素一酢酸ェチル 0. 4 3m 1を加えて室温で 2時間放置後、 溶媒留去した。 得ら れた残渣と 3, 3' 一 （9, 1 0—アントラセンジィル） ジアクリル酸 4. 8mg (1 5 imo 1 ) 及び 1一 （3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルボ ジィ ミ ド塩酸塩 1 7. 3mg (90 imo 1 ) を無水ジメチルホルムァミ ド 0. 3m 1中アルゴン気流下室温で一晩撹拌した。 反応液に水を加え、 析出した沈殿 を濾取し、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （テ トラヒ ドロフラン ： クロ口 ホルム = 2 ： 1) にて精製すると、 黄色結晶の （S, S) — 3， 3' — [3, 3' - (9, 1 0—アン トラセンジィル） ジァク リロイル] ビス一 [1一クロロメチ ルー 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロ ピロ口 [3, 2 - e] イン ドールー 8—カルボン酸メチル] が 3. 7mg (25 %) 得られた。
[a] D 2° =- 1 44° (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) δ ： 3.56(2H, t, J=10Hz), 3.79-3.85(2H, m), 3.87(6H, s), 4.22-4.29(2H, m), 4.33-4· 47(4H, m), 7.05(2H, d, J=16Hz), 7.66(4H, dd, J=4 and 7Hz), 8.22(2H， s)， 8.37C4H, dd, J=7 and 4Hz), 8.55(2H, d, J=16Hz), 10.64 (2H, s)， 13.1K2H, s).
実施例 3
同様の方法により （S) - 3— t一ブトキンカルボ二ルー 1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ 口 [3. 2 - e ] イ ン ドールー 8—カルボン酸メチル 1 3. 5 m g ( 3 0 / mo 1 ) と 3, 3' - (5, 8—ジメ トキシ一 1, 4一ナフタレンジィル） ジァ ク リル酸 4. 9mg (1 5 /mo l ) から （S, S) — 3， 3' — [3, 3' ― (5, 8 -ジメ 卜キシー 1， 4一ナフタレンジィル） ジァクリロイル] ビス一 [ 1 一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6— テ トラヒ ドロピロ口 [3, 2 - e] イン ドール一 8—カルボン酸メチル] が 2. 2mg ( 1 5%) 得られた。
[ α ] D30 =- 56° (c = 0. 05、 テトラヒ ドロフラン）
N R (DM SO d6) δ 3.52(2Η, dd, J=9 and 11Ηζ),3.80-3.87(2H, m), 3.88 (6H， s).3.89(6H, s), 4.23-4.31 (2H, m), 4.40-4.47(4H, m), 6.77 (2H, d, J=15Hz), 7.10 (2H. s)， 7.75(2H, s)， 8.16(2H, s)， 8.77(2H, d, J=15Hz), 10.54 (2H, s), 13.06(2H( s). 実施例 4
同様の方法により （S) — 3— t一ブトキシカルボニル— 1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1 , 2, 3， 6—テ トラヒ ドロピロ 口 [3, 2 - e ] イ ン ドール— 8—力ルボン酸メチル 2 6. 9 m g ( 6 0 μ mo 1 ) と 3, 3' — [2, 3 - (エチレンジォキシ） 一 1， 4一フヱニレン] ジアク リル酸 8. 3mg (30 umo l ) から （S, S) - 3, 3' — [3, 3'
- (2, 3— （エチレンジォキシ） 一 1 , 4一フエ二レン） ジァク リロイル] ビ ス一 [ 1 一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 [3, 2— e] インド一ルー 8—力ルボン酸メチル] が 4. 1 mg ( 1 5 %) 得られた。
[ α ] D 30 = - 1 20 (c = 0. 0 5、 テトラヒ ドロフラン）
NMR (DM SO d6) δ ： 3.51 (2Η, t, J=10Hz), 3.79-3.85C2H, m), 3.88(6H, s), 4. 23-4.32(2H, m), 4.38-4.44 (4H, m)， 4.46(4H, s), 7.25C2H, d, J=16Hz), 7.52(2H, s)， 7. 89 (2H, d, J=16Hz), 8.10(2H, s), 10.56C2H, s), 13.07C2H, s).
実施例 5
同様の方法により （S) — 3— t 一ブトキシカルボ二ルー 1 —クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチル一 1 , 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピロ 口 [ 3， 2 - e ] イ ン ドールー 8 —カルボン酸メチル 1 3. 5 m g ( 3 0 m o 1 ) と 3, 3* 一 [2, 3— （メチレンジォキシ） 一 1 , 4一フヱニレン] ジアクリル酸 3. 9mg (1 5 / mo l ) から （S， S) - 3, 3' - [3, 3' 一 （2, 3— （メチレンジォキシ） 一 1 , 4一フエ二レン） ジァク リ ロイル] ビ スー [ 1 一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 [3, 2— e] インド一ルー 8—カルボン酸メチル] が 2. 4 mg ( 1 7 %) 得られた。
[ α ] D°° = - 1 20 (c = 0. 0 5、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO de) δ ： 3.52C2H, dd, J=9 and 11Hz), 3· 78- 3.85(2H， m), 3.88 (6H, s), 4.24-4.32(2H, m), 4.32-4.45C4H, m), 6.38C2H, s)， 7.28(2H, d, J=16Hz), 7.37 (2H， s), 7.65C2H, d， J=16Hz), 8.10(2H, s), 10.58(2H, s), 13.17(2H, s).
実施例 6
同様の方法により （S) - 3— t 一ブトキシカルボ二ルー 1 一クロロメチル— 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ 口 [ 3 , 2 - e ] イ ン ドール一 8—力ルボン酸メチル 2 6. 9 m g ( 60 mo \ ) と 3, 3* 一 (2, 3—ジェチルー 1 , 4一フエ二レン） ジアク リル酸 8. 2mg (3 0 wmo l ) から （S, S) — 3, 3' 一 [3, 3' 一 （2, 3 一ジェチルー 1 , 4一フエ二レン） ジァク リロイル] ビス一 [ 1 一クロロメチル — 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピ ロロ [3, 2 - e] インドール- 8 -カルボン酸メチル] が 5. 5mg (2 0%) 得られた。
[a] D 31 =- 1 6° (c = 0. 0 5、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMS O d6) <5 ： 1.18C6H, t, J=8Hz), 2.85C4H, q, J=8Hz), 3.5K2H, t, J= 10Hz), 3.72-3.85C2H, m), 3.88C6H, s)， 4.22-4.32 (2H, m), 4.38-4.48C4H, m), 7.12(2H, d, J=16Hz).7.78 (2H, s), 7.99C2H, d, J=16Hz), 8.1K2H, s)， 10.54 (2H, s), 13.06 (2H, s). 実施例 7
同様の方法により （S) — 3— t —ブトキシカルボ二ルー 1 -クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチル一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ 口 [ 3 , 2 - e ] イ ン ドールー 8 —カルボン酸メチル 1 3. 5 m g (3 0 m o 1 ) と 3, 3' 一 （2, 3—ジメ トキシー 1 , 4—フヱニレン） ジアク リル 酸 4. 2 m g ( 1 5 t/mo l ) から （S, S) — 3, 3 ' 一 [3, 3 ' 一 （2,
5—ジメ トキシー 1, 4—フエ二レン） ジァク リロイル] ビス一 [1一クロロメ チルー 5—ヒ ドロキシ一 7— ト リフルォロメチルー 1， 2, 3， 6—テ トラヒ ド 口ピロ口 [3, 2— e] インド一ルー 8—力ルボン酸メチル] が 2. 1 mg (15 %) 得られた。
C α ] J)32 =- 56 ° (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
画 R (DMSO d6) δ ： 3.52(2H, dd, J=8 and 11Ηζ)， 3.78- 3.90(2H， m).3.88 (6H, s), 3.98 (6H, s), 4.23-4.33(2H, m), 4.38-4.48(4H, m), 7.30 (2H, d， J=16Hz), 7.53 (2H, s), 7.96(2H, d, J=16Hz), 8.10(2H, s), 10.56(2H, s), 13.07(2H, s).
実施例 8
同様の方法により （S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピロ 口 [3， 2 - e ] イ ン ドールー 8—カルボン酸メチル 1 3. 5 m g (30 m o 1 ) と 3, 3' 一 （2, 5—ジメ トキシー 1， 4—フエ二レン） ジアク リル 酸 4. 2mg (15 / mo l ) から （S， S) - 3, 3' — [3, 3' 一 （2， 3—ジメ トキシー 1， 4一フエ二レン） ジァク リロイル] ビス一 [1—クロロメ チルー 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチルー 1， 2, 3, 6—テ トラヒ ド 口ピロ口 [3, 2 - e] イン ド一ル— 8—カルボン酸メチル] が 1. lmg (8 %) 得られた。
[a] D 32 =— 26° (c = 0. 05、 テトラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) 5 ： 3.5K2H, dd, J=9 and 10Hz),3.79-3.94(2H, m),3.88 (6H, s), 3.90(6H, s), 4.24-4.33 (2H, m), 4.39—4.49(4H, m), 7.31 (2H, d, J=16Hz), 7.78 (2H, s), 7.88(2H, d, J=16Hz), 8.1K2H, s), 10.57(2H, s), 13.08C2H, s).
実施例 9
同様の方法により （S) — 3— t—ブトキシカルボニル— 1—クロロメチル— 5—ヒ ドロキシ一 7— ト リフルォロメチル一 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピロ 口 [ 3 , 2 - e ] イ ン ドール一 8—力ルボン酸メチル 1 3. 5 m g ( 3 0 〃 mo 1 ) と 3, 3' 一 （ 1 , 1 ' ージフエ二ルー 4, 4' —ジィル） ジアク リル 酸 4. 4mg ( 1 5 / mo l ) から （S， S) — 3, 3' 一 [3, 3' ― ( 1 , 1 ' —ジフエ二ルー 4, 4 ' ージィル） ジァク リロイル] ビス一 [ 1一クロロメ チル一 5—ヒ ドロキシー 7—トリフルォロメチルー 1 , 2， 3, 6—テ トラヒ ド 口ピロ口 [3, 2— e] イン ドールー 8—力ルボン酸メチル] が 1. 7mg ( 1 2 %) 得られた。
[a] D 32 =— 3 6° (c = 0. 0 5、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) <5 ： 3.50(2H, dd, J=9 and 11Hz), 3.78-3.90(2H， m), 3.88 (6H, s), 4.23-4.32 (2H, m), 4.38-4.52 (4H, m), 7.29(2H, d, J=15Hz), 7.71 (2H, d, J=15Hz), 7.84 (4H, d, J=8Hz), 7.93(4H, d， J=8Hz), 8.1K2H, s), 10.56(2H, s), 13.07(2H, s). 実施例 1 0
同様の方法により （S) — 3— t—ブトキシカルボニル— 1 —クロロメチル— 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ 口 [ 3 , 2 - e ] イ ン ド一ルー 8 —力ルボン酸メチル 1 3. 5 m g ( 3 0 μ m ο 1 ) と 3, 3 ' ― ( 1 , 4—ナフタ レンジィル） ジァク リル酸 4. 0 m g ( 1 5 c mo l ) から （S， S) - 3, 3' — [3， 3' — ( 1， 4一ナフタレ
ンジィル） ジァク リロイル] ビス一 [1—クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 [3， 2— e] イン ドール一 8—力ルボン酸メチル] が 3. Omg (22%) 得られた。
[ α ] D 32 =- 4 1° (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) δ ： 3.53(2H, t, J=10Hz), 3.78-3.92(2H, m), 3.88(6H, s), 4.
25-4.34 (2H, m), 4.45-4.54 (4H, m), 7.36(2H, d, J=15Hz), 7.74 (2H, dd, J=3 and 6Hz),
8.16(2H, s), 8.20 (2H, s), 8.36(2H, dd, J=6 and 3Hz), 8.5K2H, d, J=15Hz), 10.60 (2H, s), 13.09(2H， s).
実施例 1 1
(1 5 jwmo l ) から （S， S) - 3, 3' — [3, 3 ' - ( 1 , 4—アン トラ センジィル） ジァク リ ロイル] ビス一 [ 1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7 — ト リフルォロメチルー 1 , 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピロ口 [3, 2 - e] ィ ン ド一ルー 8—力ルボン酸メチル] が 2. 3mg (1 6%) 得られた。
0] D 3 =— 36° (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) <5 ： 3.54(2H, t, J=10Hz), 3.78-3.93(2H, m), 3.89(6H, s), 4. 27-4.36 (2H, m), 4.46-4.57 (4H, m)， 7.43 (2H, d, J=15Hz), 7.62(2H, dd, J=3 and 6Hz), 8.19(4H, s), 8.30 (2H, dd, J =6 and 3Hz), 8.67 (2H, d， J=15Hz), 9.04 (2H, s), 10.60 (2H, s), 13.07(2H,s).
実施例 1 2
[a] D 2 = - 4 8° (c = 0. 0 5、 テ卜ラヒ ドロフラン）
N R (DMSO d6) δ ： 3.53(2H, dd, J=9 and 10Hz), 3.79-3.9K2H, m),3.88 (6H， s), 4.24-4.34(2H, m), 4.41-4.51 (4H, m), 7.11 (2H, d, J=16Hz), 7.95(2H, dd, J=3 and 6Hz), 8.10-8.19C4H, m), 8.21 (2H, s), 8.53 (2H, d, J=16Hz), 10.61 (2H, s).13.10 (2H,s).
実施例 1 3
同様の方法により （S) — 3— t -ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチル— 5—ヒ ドロキシ一 7— トリフルォロメチル一 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピロ 口 [3， 2 - e ] イ ン ド一ル— 8 -カルボン酸メチル 1 3. 5 m g ( 3 0
mo 1 ) と 3 , 3 ' — (2, 2 ' —ビビリ ジルー 5 , 5 ' —ジィル） ジアク リル 酸 4. 4mg (1 5 mo l ) から （S, S) - 3, 3' 一 [3, 3' 一 （2, 2' 一ビビリジルー 5, 5' —ジィル） ジァク リロイル] ビス一 [1一クロロメ チルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ド 口ピロ口 [3, 2 - e] イン ドール— 8—力ルボン酸メチル] が 2. 4mg (1 7 %) 得られた。
[a] D 32 =— 35° (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO ds) δ ： 3.5Κ2Η, dd, J=9 and 10Hz), 3.77- 3.92(2H, m), 3.88 (6H, s), 4.25-4.33 (2H, m), 4.39-4.55 (4H, m), 7.47(2H, d, J=15Hz), 7.78(2H, d， J=15Hz), 8.13(2H, s), 8.5K4H, s), 9.08(2H, s), 10.60 (2H, s), 13.09 (2H, s).
実施例 1 4
同様の方法により （S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチル— 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピロ 口 [3， 2 - e ] イ ン ドールー 8—カルボン酸メチル 1 3. 5 m g ( 3 0 mo 1 ) と 3, 3' — （ 1, 3—フエ二レン） ジアク リル酸 3. 3mg ( 1 5 u mo l ) から （S, S) — 3， 3' 一 [3, 3' — (1 , 3—フヱニレン） ジァ ク リ ロイル] ビス一 [1—クロロメチルー 5—ヒ ドロキシ一 7— ト リフルォ口メ チル一 1 , 2, 3， 6—テ トラヒ ドロピロ口 [3, 2 - e] イン ド一ル一 8—力 ルボン酸メチル] が 3. 5 mg (27%) 得られた。
[a] D 2, = - 28° (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
画 R (DM SO ά6) δ 3.51(2H,dd, J=9 and lOHz), 3.75- 3.93(2H， m), 3.88 (6H, s), 4.24-4.33(2H, m), 4.38-4.53 (4H, m), 7.33 (2H, d, J=16Hz), 7.52(1H, t, J=8Hz)， 7.73C2H, d, J=16Hz), 7.88(2H, d, J=8Hz), 8.12(2H, s), 8.25(1H, s), 10.56C2H, s), 13. 06(2H, s).
実施例 1 5
[α] 28 0 (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) <5 ： 3.51 (2H, t, J=9Hz), 3.75-3.92(2H, m), 3.87(6H, s), 4. 22-4.32 (2H, m), 4.38-4.50 (4H, m), 7.16(2H， d, J=15Hz), 7.52(2H, dd, J =4 and 6Hz), 7.97(2H, m), 8.05(2H, d, J=15Hz), 8.1K2H, s), 10.57C2H, s), 13.06C2H, s).
実施例 1 6
同様の方法により （S) — 3 - t—ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— トリフルォロメチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピロ 口 [3, 2 - e ] イ ン ドール一 8—カルボン酸メチル 2 7 · 0 m g ( 6 0 mo l ) と 3, 3 ' 一 （4, 4' — (1, 1 ' ： 4' 1" 一ターフェニル） ） ジ アクリル酸 1 1. 2mg (30 i mo l ) から （S, S) — 3, 3' — [3, 3' - (3, 3 " — ( 1 , 1 ' ： 4， ， 1 " —ターフェ二ル） ） ジァク リロイル] ビ
スー [1—クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1 , 2 , 3， 6—テトラヒ ドロピロ口 [3， 2 - e] インドール一 8—カルボン酸メチル] が 3. 1 mg (1 0%) 得られた。
[a] D 28 =— 1 9。 （c = 0. 05、 テトラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO ά6) δ 3.5Κ2Η, dd, J=9 and 10Hz), 3.78-3.94(2H, m),3.88 (6H, s)， 4.24-4.34 (2H, m), 4.39-4.54 (4H, m), 7.37 (2H, d, J- Hz), 7.58 (2H, t, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=15Hz), 7.81 (2H, d, J=8Hz), 7.83 (2H, d, J=8Hz)， 7.92(4H, s), 8.13C2H, s), 8.18(2H, s), 10.56 (2H, s), 13.07 (2H, s).
実施例 1 7
同様の方法により （S) — 3— t一ブトキシカルボ二ルー 1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1 , 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピロ 口 [3， 2 - e ] イ ン ド一ル一 8—カルボン酸メチル 4 0. 5 m g ( 1 8 0 mo l ) と 3, 3' - (4, 4' - (1, 1 ' : 4' 1" —ターフェニル） ） ジ アク リル酸 5. 61118 (1 5 1110 1 ) から （5, S) - 3, 3* — [3， 3' - (4, 4 " 一 （ 1， 1 ' ： 4 ' , 1 " —ターフェ二ル） ） ジァク リロイル] ビ ス一 [1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 7— ト リフルォロメチルー 1, 2， 3, 6 -テトラヒ ドロピロ口 [3， 2— e] イン ドール一 8—力ルボン酸メチル] が 4. 9m g (32%) 得られた。
[ α ] D 28 = - 1 70 (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) δ ： 3.50(2H, t, J=10Hz), 3.79-3.93(2H, m), 3.88(6H, s), 4. 23-4.33 (2H, m), 4.38-4.53 (4H, m), 7.29 (2H, d, J=16Hz), 7.72(2H, d, J=16Hz), 7.83 (4H, d, J=8Hz), 7.88(4H, s), 7.93(4H, d, J=8Hz), 8.13(2H， s), 10.56(2H, s)， 13.06 (2H, s) .
実施例 1 8
[ 1—クロロメチル一 5—ヒ ドロキシー 7—メチルー 1 , 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピロ口 [3, 2 - e ] イ ン ドール— 8—カルボン酸メチル] が 8. 8 m g
(29%) 得られた。
[a] D 28 =— 1 5° (c = 0. 05、 テトラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) δ 2.61 (6Η, s), 3.41-3.47C2H, m), 3.80(6H, s), 3.77-3.90 (2H, m).4.29-4.50(6H, m), 7.30 (2H, d, J=15Hz), 7.66C2H, d, J=15Hz), 7.87C4H, s), 7. 93(2H, s).10.1K2H, s),11.88(2H, s).
実施例 1 9
同様の方法により （S) — 3— t—ブトキシカルボニル— 1—クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 8—メチルー 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピロ口 [3， 2 - e] イン ドール 27. Omg ( 80 m o 1 ) と 3, 3' — （1 , 4—フエニレ ン） ジアクリル酸 8. 7mg (40 //mo 1 ) から （S, S) — 3, 3' — [3， 3' - (1, 4一フエ二レン） ジァク リロイル] ビス一 [1一クロロメチル一 5 ーヒ ドロキシー 8—メチル一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピロ口 [3， 2 - e]
イン ドール] が 1 3. Omg (50 %) 得られた。
[ α ] β2ο =-42° (c = 0. 05、 テトラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) δ 2.35(6H, s), 3.54-3.63(2H, m), 3.84-3.9K2H, m), 4.00 -4.10 (2H, m), 4.34-4.54(4H, m), 7.03 (2H, s), 7.29 (2H, d， J=16Hz), 7.65 (2H, d， J=16Hz), 7.78C2H, s), 7.86(4H, s), 9.75 (2H, s), 10.68 (2H, s).
実施例 20
同様の方法により （S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルー 1—クロロメチル— 5—ヒ ドロキシー 1 , 2—ジヒ ドロピロ口 [3, 2 - a ] 力ルバゾール 1 4. 9 m g (40 //mo 1 ) と 3， 3' 一 (1, 4一フエ二レン） ジアク リル酸 4. 4 m g (20 mo l ) から （S, S) 一 3, 3' 一 [a, 3' 一 （1， 4—フ ェニレン） ジァク リロイル] ビス一 [ 1一クロロメチルー 5—ヒ ドロキシ一 1 , 2—ジヒ ドロピロ口 [3, 2— a] カルバゾール] が 1. 5mg (1 0%) 得ら れた。
[a D 28 =- 4 1° (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMS 0 d6) δ ： 3.83(2H, dd, J=8 and 11Hz), 3.98-4.05(2H, m),4.34 -4.42(2H, m), 4.53-4.64 (4H, m), 7.18(2H, t, J=7Hz), 7.34(2H, d, J=15Hz), 7.39 (2H, t， J=7Hz), 7.51 (2H, d, J=7Hz), 7.69(2H, d, J=15Hz), 7.90 (4H, s)， 7.9K2H, d, J=7Hz), 8. 1K2H, s), 10.08 (2H, s), 11.20C2H, s).
実施例 2 1
[a] D 2o =— 8° (c = 0. 20、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) δ 3.45-3.58 (2Η, m), 3.80(6H, s), 3.72-3.88 (2H, m), 3.94 (2H, d, J=8.8Hz), 4.31-4.44 (2H, m), 4.48C2H, d, J =8.8Hz).7.31 (2H, d, J=15Hz), 7.67 (2H, d, J=15Hz).7.88 (4H, s), 7.93 (2H, d， J=2.9Hz), 7.97(2H, brs), 10.21 (2H, s)， 12. 03(2H, s).
実施例 22
同様の方法により （S) — 3— t -ブトキシカルボ二ルー 1—クロロメチルー 5—ヒ ドロキシー 1， 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピロ口 [3， 2— e] イン ドー ルー 7—力ルボン酸メチル 38. 1 mg ( 1 00 ^mo 1 ) と 3， 3 ' - (1， 4 -フヱ二レン） ジアク リル酸 1 0. 9mg (50 / mo l ) から （S, S) ― 3, 3' ― [3, 3' - (1, 4—フエ二レン） ジァク リロイル] ビス一 [1一 クロロメチル一 5—ヒ ドロキシー 1 , 2， 3, 6—テ トラヒ ドロピロ口 [3， 2 一 e] イン ド-ルー 7—力ルボン酸メチル] が 2. 2mg ( 6 %) 得られた。
[a] D 28=+ 2 1° (c = 0. 05、 テ トラヒ ドロフラン）
NMR (DMSO d6) δ ： 3.87(6H, s), 3.90-3.99(2H, m), 4.02-4.16(4H, m), 4.28 -4.37(2H, m), 4.52-4.63 (2H, m), 7.26 (2H, d, J=15Hz), 7.22-7.30 (2H, m)7.66(2H, d, J =15Hz), 7.85(4H, s), 7.92(2H, s), 9.79(2H, s), 11.61 (2H, s).
ナフ トキノ ン 1 00mg (0. 62mmo l ) に 1 0%パラジゥム炭素 1 0. Omgと無水テトラヒ ドロフラン 2m lを加え、 水素気流下、 室温で 2時間撹拌 した。 氷冷下、 2， 4, 6—コリジン 0. 40m l (3. 03mmo l ) と無水 トリフレー ト 0. 26mg (l. 55 mmo 1 ) を加え、 アルゴン気流下室温で 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 溶媒留去した後、 塩化メチレンを加え、 水、 1 N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナ卜リウム上乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) にて 精製すると無色オイルとして 1 , 4一ビス一 （ （ （トリフルォロメチル） スルホ ニル） ォキシ） ナフタレンが 78. 7mg (30%) 得られた。
高分解能マススぺク トル C12H6 Fg 0。 S2 として
計算値： 4 23. 95 1 0
実測値： 423. 95 1 2
参考例 2
融点 1 52. 5 - 1 53. 5V
元素分析 C16H8 Fg Og S2 として
計算値： C, 40, 5 1 ; H, 1. 70
実測値： C, 40. 3 1 ; H, 1. 54
マススぺク トル （m/ z ) : 474 (M + )
参考例 3
同様の方法によ り 5 , 8—ジメ トキシナフ トキノ ン 5 0 0 m g ( 2. 29mmo 1 ) から 1, 4—ビス一 （ （ （トリフルォロメチル） スルホニル） ォ キシ） 一 5. 8—ジメ トキシナフタレンが 1 63mg (1 5%) 得られた。 融点 145. 5 - 146. 5
元素分析 C1/(H1()F6 Og S として
計算値： C， 34. 72 ； H, 2. 08
実測値： C, 34. 88 ； H, 1. 82
マススペク トル （mZz) : 484 (Μ + )
参考例 4
同様の方法によ り 2， 3—ジメ ト キシベンゾキノ ン l O O m g ( 0. 59 mm o 1 ) から 4—ビス一 （ （ （トリフルォロメチル） スルホニル） ォ キシ） 一 2， 3—ジメ トキシベンゼンが 21 8mg (84%) 得られた。
高分解能マススぺク トル C10H8 Fg 0。 S2 として
計算値： 433. 9565
実測値： 433. 9564
参考例 5
同様の方法により 5, 5' - ジヒ ドロキシー 2, 2' —ビビリジル 280 mg (1. 49mmo l ) 力、ら 5, 5' 一ビス一 （ （ （ト リフルォロメチル） スルホ
ニル） ォキシ） 一 2, 2' —ビビリ ジルが 567 mg (84%) 得られた < 融点 158. 0 - 1 62. 0て
元素分析 C12H6 Fg N2 Og S2 として
計算値： C, 31. 87 ; H, 1. 34 ； N, 6. 1 9
実測値： C, 31. 72 ； H， 1. 14 ； N， 6. 40
マススぺク トル （mZz) : 452 (Μ + )
参考例 6 。2
1, 4—ビス一 （ （ （ト リフルォロメチル） スルホニル） ォキシ） ナフタレン 3 0. 0 m g ( 7 1 ^ m o 1 ) と ト リヱチルァ ミ ン 0. 04 m l ( 0. 29mmo 1 ) とアク リル酸ェチル 0. 1 61111 (1. 51111110 1 ) と 1 , 3 —ジフエニルホスフイ ノプロパン 2. 9mg (7. 0 im-o 1 ) と酢酸パラジゥ ム 1. 6mg (7. 1 mo 1 ) を無水ジメチルホルムアミ ド 5 m 1に懸濁しァ ルゴン雰囲気下 80 で一晚攬拌した。 塩化メチレンを加え 5%塩酸、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム上乾燥した。 溶媒留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン ： へキサン = 1 ： 1 ) にて精製すると、 黄色結晶として 3， 3' ― (1， 4 -ナフタレンジィル） ジァ ク リル酸ェチルが 1 9. 5mg (85%) 得られた。
融点 84. 0 - 87. 0て
元素分析 C2QH2Q04 として
計算値： C, 74. 06 ； H, 6. 21
実測値： C, 73. 89 ； H, 6. 21
マススぺク トル （mZz) : 324 (M^)
参考例 7
同様の方法により 1, 4一ビス- ( ( (トリフルォロメチル） スルホニル） ォ キシ） アン トラセン 300mg (0. 63 mm o l ) から 3, 3 ' — (1, 4一 アン トラセンジィル） ジアク リル酸ェチルが 169mg (71 %) 得られた。 ¾点 98. 5 - 99. 5て
元素分析 C24H2204 として
計算値： C, 76. 99 ; H. 5. 92
実測値： C, 76. 76 ; H. 6. 04
マススぺク トル （mZ z ) : 374 (M+)
参考例 8
同様の方法により 1, 4—ビス一 （ （ （トリフルォロメチル） スルホニル） ォ キシ） 一 9, 10—ジヒ ドロー 9, 10—ジォキソアン トラセン 10 Omg (0. 20 mm o l ) から 3, 3' — （9, 10—ジヒ ドロー 9， 10—ジォキソー 1， 4—アン トラセンジィル） ジァク リル酸ェチルが 49. Omg (61 %) 得られ た。
融点 222. 5 - 224. 5
元素分析 C24HOQ06 として
計算値： C, 71. 28 ; H, 4. 98
実測値： C, 71. 09 ; H, 4. 93
マススペク トル （m/z) : 404 (M + )
参考例 9
同様の方法により 1 , 4一ビス一 （ （ （ト リフルォロメチル） スルホニル） ォ キシ） 一5, 8—ジメ トキシナフタレン 30 Omg (0. 62mmo l) から 3, 3' 一 （5， 8—ジメ トキシ 1, 4一ナフタレンジィル） ジアク リル酸ェチルが 21 9 m g (92%) 得られた。
融点 1 1 9. 0- 1 22. 0
元素分析 C22H 2406 として
計算値： C, 68. 74 ； H, 6. 29
実測値： C, 68. 50 ; H, 6. 27
マススペク トル （mZz) : 384 (M + )
参考例 1 0
同様の方法により 5, 5 '- (1， 4—ビス— （ （ （トリフルォロメチル） スル ホニル） ォキシ） ） 一 2， 2' —ビビリジル 83. 2mg (0. 18 mm o 1 ) から 3, 3 ' 一 （2, 2' —ビビリ ジルー 5, 5 ' ージィル） ジアク リル酸ェチ ルが 54. 3mg (84%) 得られた。
融点 1 73. 5 - 1 75. 0
元素分析 COQH2QN。 04 として
計算値： C, 68. 1 7 ； H, 5. 72 ； N, 7. 95
実測値： C, 67. 89 ; H, 5. 64 ; N, 7. 93
マススぺク トル （mZz) : 352 (Μτ)
参考例 1 1
1, 4—ビス一 （ （ （トリフルォロメチル） スルホニル） ォキシ） 一 2, 3— ジメ トキシベンゼン 20 Omg (0. 46mmo 1 ) と塩化リチウム 58. 5 mg (1. 38 mmo 1 ) を無水ジメチルホルムアミ ド 2. 3m lに懸濁し、 ァルゴ ンガスを吹き込み脱気した後、 ビス （ト リフエニルホスフィ ン） パラジウムジク ロリ ド 16. 1 mg (23 /mo 1 ) を加え 100 で 30分撹拌した。 続いて 3— （ト リプチルスタニル） ァク リル酸ェチル 537 m g (1. 38mmo 1 ) の無水ジメチルホルムアミ ド 0. 5m l溶液を加え、 100てで 30分撹拌した。 塩化メチレンを加え、 水、 5%フッ化カリウムで順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6) にて精製すると無色プリズム晶の 3, 3' - (2, 3—ジメ トキシー 1 , 4一フエ二レン） ジアク リル酸ェチルが 1 8. 6mg (14%) 得られた。
融点 88. 5 - 89. 5て
元素分析 C10H2206 として
計算値： C, 64. 66 ; H, 6. 63
実測値： C, 64. 45 ; H, 6. 66
マススペク トル （mZz) : 334 (M + )
参考例 1 2
3. 3， 一 (1, 4—ナフタレンジィル） ジァクリル酸ェチル 1 15mg (0. 35 mm o 1 ) と水酸化力リウム 1 96mg (3. 49 mmo 1 ) をェタノール 2m 1に溶解し 2時間還流した。 1 N塩酸を加え pH= 1とし、 析出した結晶を
水、 エタノールで順次洗浄し、 乾燥すると黄色結晶の 3, 3' — （1, 4—ナフ タレンジィル） ジアク リル酸が 90. 2mg (95%) 得られた。
¾点 350. 0 - 355. 0V
高分解能マススペク トル
として
計算値： 268. 0736
実測値： 268. 0743
参考例 1 3
同様の方法により 3, 3' 一 （1， 4一アン トラセンジィル） ジアク リル酸ェ チル 20 Omg (0. 53 mm o l ) から 3. 3' — （1, 4一アン トラセンジ ィル） ジアク リル酸が 1 52m g (89%) 得られた。 - 融点 328. 5 - 338. 0 °C (分解）
高分解能マススペク トル として
計算値： 3 1 8. 0892
実測値： 3 1 8. 0894
参考例 1 4 ∞2^
同様の方法により 3， 3' - (9, 10—ジヒ ドロ— 9, 10—ジォキソ— 1， 4一アン トラセンジィル） ジアク リル酸ェチル 25 Omg (0. 62mmo 1 ) から 3， 3' - (9, 1 0—ジヒ ドロー 9, 1 0—ジォキソー 1， 4一アン トラ センジィル） ジアク リル酸が 2 1 5 mg ( 1 00%) 得られた。
融点 323. 0 - 338. 0V (分解）
元素分析 C2QH12Oe として
計算値： C, 68. 97 ； H, 3. 47
実測値： C, 68. 7 1 ； H, 3. 3 1
参考例 1 5
同様の方法により 3, 3' - (5, 8—ジメ トキシ一 1, 4—ナフタレンジィ ル） ジァク リル酸ェチル 1 00mg (0. 26 mm o l ) から 3， 3' — （5， 8—ジメ トキシー 1， 4一ナフタレンジィル） ジアク リル酸が 79. 5mg (93 %) 得られた。
融点 290. 0 - 299. 5て （分解）
高分解能マススペク トル C18H1506 として
計算値： 327. 0869
実測値： 327. 0934
参考例 1 6
同様の方法により 3, 3' 一 （2, 2' —ビビリジル— 5, 5' —ジィル） ジ ァク リル酸ェチル 1 00mg (0. 28 mm o l ) から 3, 3' 一 （2, 2' — ビビリジルー 5， 5' —ジィル） ジアク リル酸が 73. 8mg (88%) 得られ た。
融点 447. 0 - 454. 0V (分解）
高分解能マススぺク トル C16H12N2 0 として
計算値： 297. 0875
実測値： 297. 0875
参考例 17
同様の方法により 3. 3' - (2, 3—ジメ トキシー 1， 4—フヱニレン） ジ アタ リル酸ェチル 44. 5mg (0. 1 3 mm o l ) から 3, 3' — (2， 3— ジメ トキシ一 1, 4一フエ二レン） ジァク リル酸が 36. 3mg (98%) 得ら れた。
融点 304. 0 - 31 5. 5て （分解）
高分解能マススぺク トル C14H1406 として
計算値： 278. 0790
実測値： 278. 0802
参考例 18
融点 31 0. 5 - 3 1 9. 0 （分解）
高分解能マススペク トル C2()H1404 として
計算値： 318. 0892
実測値： 3 1 8. 09 1 5
参考例 1 9
水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナ トリウム （70%トルェ ン溶液） 1 3. 6 g (4 7. l mmo l ) に N—メチルビペラジン 5. 2 0 g (5 1. 9mmo 1 ) の無水トルエン 23m I溶液を加え、 試薬を調整した。 2, 3—ジメ トキシー 1 , 4一ベンゼンジカルボン酸メチル 3. 0 0 g ( 1 1. 8mmo 1 ) を無水トルエン 1 20m lに溶解し上記試薬を一 20〜- 1 7 に 保ちながら加えた後、 1 0分撹拌した。 反応液に水を加え不溶物を除いた後、 1 N 塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム上乾燥した。 溶媒留去 し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン） にて精製すると無色 結晶の 2, 3—ジメ トキシー 1 , 4—ベンゼンジカルボキシアルデヒ ドが 1. 84 g (80%) 得られた。
融点 9 9. 5 - 1 0 0. 5 °C
元素分析
として
計算値： C, 6 1. 8 5 ; H, 5. 1 9
実測値： C, 6 1. 7 4 ; H， 5. 1 8
マススぺク トル （m/ z ) ： 1 94 (M^)
参考例 20
同様の方法により 2, 3 - (エチレンジォキシ） 一 1, 4—ベンゼンジカルボ ン酸メチル 3. 00 g (1 1. 9mmo l ) から 2, 3— （エチレンジォキシ） — 1 ' 4一ベンゼンジカルボキシアルデヒ ドが 37 1 mg (1 6%) 得られた。 融点 1 3 9. 0 - 1 4 0. 5°C
元素分析 C1QH8 0 として
計算値： C, 6 2. 5 0 ； H, 4. 2 0
実測値： C, 6 2. 4 7 ； H, 4. 2 6
マススぺク トル （mZ z ) ： 1 9 2 (M + )
参考例 2 1
同様の方法により 2, 3— (メチレンジォキン） 一 1 , 4 -ベンゼンジカルボ ン酸メチル 3. 0 0 g ( 1 2. 6 mm o 1 ) から 2, 3— （メチレンジォキシ） 一 1 , 4一ベンゼンジカルボキシアルデヒ ドが 1. 5 2 g (6 8%) 得られた。 融点 1 5 1. 5 - 1 5 2. 0°C
元素分析 C9 Hg 0Α として
計算値： 6 0. 6 8 ; Η, 3. 3 9
実測値： C, 6 0. 5 9 ; Η, 3. 4 0
マススぺク トル （mZ z ) ： 1 7 8 (M + )
参考例 2 2
2， 3 —ジメ トキシー 1 , 4—ベンゼンジカルボキシアルデヒ ド 1. 0 0 g (5. 1 5 mm o 1 ) とマロン酸 2. 3 7 g (2 2. 8 mm o 1 ) とピペリジン 0. 1 m l とピリジン 7. 0m lの懸濁液を 1 6時間還流した。 反応液を氷冷し、 1 N塩酸を加え p H = 2とした。 析出した結晶を滤取し、 水、 エタノール、 塩化 メチレンで順次洗浄した。 無色結晶として 3, 3' - (2, 3—ジメ トキシー 1 , 4一フエ二レン） ジアクリル酸が 1. 3 4 g (9 4 %) 得られた。
参考例 23
同様の方法により 2, 3— （エチレンジォキシ） 一 1, 4一ベンゼンジカルボ キシアルデヒ ド 1. 0 1 g (5. 26 mm o l ) から 3, 3' 一 （2， 3— （ェ チレンジォキシ） 一 1, 4一フエ二レン） ジアク リル酸が 1. 3 9 g (96%) 得られた。
融点 344. 5 - 348. 5て
高分解能マススぺク トル C14H1206 として
計算値： 276. 0634
実測値： 276. 0634
参考例 24
同様の方法により 2, 3— （メチレンジォキシ） 一 1, 4一ベンゼンジカルボ キシアルデヒ ド 1. 00 g (5. 6 1 mmo l ) から 3, 3' — （2, 3— （メ チレンジォキシ） 一 1， 4一フエ二レン） ジアク リル酸が 1. 3 9 g (94%) 得られた。
融点 334. 0 - 338. 0て
高分解能マススペク トル C13H1()Oe として
計算値： 26 2. 0477
実測値： 262. 0462
参考例 25
C02H
同様の方法により 2, 3—ジェチルー 1, 4—ベンゼンジカルボキシアルデヒ ド 59. 8mg (0. 3 1 mm o l ) から 3, 3' 一 （2， 3一ジェチルー 1， 4一フヱニレン） ジァク リル酸が 62. 6 g (74%) 得られた。
融点 264. 0— 268. 0°C (分解）
高分解能マススぺク トル C16H1804 として
計算値： 274. 1 205
実測値： 274. 1 1 60
参考例 26
同様の方法により （1, Γ : 4' 4" —タ—フエニル） 一 4, 4" ージカル ボキシアルデヒ ド 80. Omg (0. 28 mm o l ) から 3， 3' — (4, 4" 一 （ 1 , 1 ' ： 4* 4 " 一夕一フエ二ル） ） ジァク リル酸が 96. 4 g (93%) 得られた。
融点 34 0. 0 - 34 5. V
元素分析 （％) C24H1804として
計算値： C, 77. 82 ; H， 4. 39
実測値： C， 77. 72 ； H, 5. 1 0
参考例 27
同様の方法により （1, Γ : 4' 4" 一夕—フヱニル） — 3， 3" —ジカル ボキシアルデヒ ド 859 mg (3. 0 Ommo 1 ) から 3, 3' 一 （3, 3" — (1 , 1 ' ： 4* 4" 一夕一フエニル） ） ジァク リル酸が 1. 06 g (9 5%) 得られた。
融点 3 37. 0 - 34 3. 0V
高分解能マススペク トル C24H 04 して
計算値： 369. 1 1 27
実測値： 369. 1214
参考例 28
2, 3—ジヒ ドロキシ一 1， 4一ベンゼンジカルボン酸メチル 5. 00 g (22. 1 mmo 1 ) を無水ジメチルホルムァミ ド 5 Om 1に溶解し、 炭酸セシ ゥ厶 1 7. 3 g (53. 1 mmo 1 ) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 30分撹 拌した。 ヨウ化メチル 3. 3 1m l (53. 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間 拨拌した。 反応液を減圧濃縮し、 塩化メチレンを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒留去すると茶色オイルとして 2, 3 —ジメ トキシー 1, 4一ベンゼンジカルボン酸メチルが 5. 55 g (99%) 得 られた。
マススペク トル （mZz) : 254 (M^)
参考例 29
同様の方法により 2, 3—ジヒ ドロキシ— 1, 4一ベンゼンジカルボン酸メチ ル 5. 00 g (22. l mmo l ) から 2， 3— （エチレンジォキシ） 一 1, 4 -ベンゼンジカルボン酸メチルが 5. 54 g (99%) 得られた。
融点 107. 5- 1 10. 0て
マススぺク トル （mZz) : 252 (Μτ)
参考例 30
同様の方法により 2, 3—ジヒ ドロキシー 1, 4一ベンゼンジカルボン酸メチ ル 5. 00 g (22. l mmo l ) から 2, 3— （メチレンジォキシ） 一 1, 4 —ベンゼンジカルボン酸メチルが 5. 14 g (98%) 得られた。
融点 208. 0 - 2 1 0. 0V
マススぺク トル （mZz) : 238 (M + )
参考例 3 1
2—アミ ノー 2—メチルー 1一プロパノ一ル 6. 06 g (68. Ommo l ) を無水塩化メチレン 8m 1に溶解し、 2, 3—ジメ トキシ一 1, 4—ベンゼンジ カルボン酸クロリ ド 4. 47 g (1 7. 0 mm o 1 ) の無水塩化メチレン 8 m 1 溶液を内温 5 - 1 0°Cに保ちながら加えた後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を ろ過し、 水で洗浄後、 滤液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣に塩化 メチレンを加え、 無水硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒留去しベンゼンより再結 晶することにより、 無色プリズム晶として N， N' 一ビス一 （2—ヒ ドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） 一 2, 3—ジメ トキシー 1, 4一フヱニレンジカルボ キシアミ ドが 6. 27 g ( 1 00%) 得られた。
融点 1 5 1. 0 - 1 53. 0て
元素分析 C18H28N2 06 として
計算値： C, 58. 68 ； H, 7. 66 ； N, 7. 60
実測値： C， 58. 65 ; H, 7. 79 ; N, 7. 44
マススぺク トル （mZz) : 368 (Μτ)
参考例 32
N, N' 一ビス一 （2—ヒ ドロキシー 1， 1ージメチルェチル） 一 2, 3—ジ メ トキシー 1 , 4 ーフ ヱ二レ ンジカルボキシア ミ ド 6. 0 0 g ( 1 6. 3 mm o 1 ) に塩化チォニル 7. Om l (96. 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 3 時間撹拌後、 さらに塩化チォニル 7. 0m l (96. Ommo l ) を加え、 室温 で 1時間 ¾拌した。 反応液をエーテル 50 m 1中に注ぎ、 上澄みをデカン卜で除 き、 残渣に水、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液を加えて pH = 8とした後、 エー テルで抽出し、 無水硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン：エタノール =20 : 1) にて精製す ると無色結晶として 2, 2' — （2, 3—ジメ トキシ一 1, 4一フヱニレン） ビ スー （4, 4ージメチル— 2—才キサゾリン） が 2. 52 g (47 %) 得られた。 融点 84. 5 - 85. 5て
元素分析 C18H2/1No 04 として
計算値： C, 65. 04 ； H, 7. 28 ； N, 8. 43
実測値： C, 64. 96 ; H, 7. 1 6 ; N, 8. 4 1
マススぺク トル （mZz) : 332 (M + )
参考例 33
2, 2' — （2, 3—ジメ トキシ一 1， 4 -フエ二レン） ビス一 （4， 4ージ メチルー 2—ォキサゾリン） 2. 00 g (6. 02mmo 1 ) を無水テ トラヒ ド 口フラン 20m 1に溶解し、 氷冷しながら臭化工チルマグネシウム、 0. 92M テトラヒ ドロフラン溶液 1 6. 4m l (1 5. 1 mm o 1 ) を 30分で滴下後、 室温で 2時間攬拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 0m 1、 水
30m lを順次加え、 エーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥム上乾燥した。 溶媒留去後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン = 2 ： 1) にて精製すると、 無色プリズム晶として 2, 2* - (2, 3—ジェチル一 1, 4一フヱニレン） ビス一 （4, 4一ジメチルー 2—才キサゾ リン） が 1. 98 g ( 100 %) 得られた。
融点 49. 0 - 50. 0て
元素分析 C2QH28N2 02 として
計算値： 73. 14 ； H, 8. 59 ； N, 8. 53
実測値： 72. 97 ； H, 8. 56 ； N, 8. 46
マススぺク トル （mZz) : 328 (M + )
参考例 34
2, 2' - (2, 3—ジェチルー 1, 4一フエ二レン） ビス一 （4, 4ージメ チルー 2—ォキサゾリン） 1. 86 g (5. 66mmo l ) にニトロメタン 5. 0m lとヨウ化メチル 7. 0m l ( 1 22 mm o 1 ) を加え、 80 °Cで 4時間撹 拌した。 反応液をエーテル 30m 1の中に注ぎ、 析出した結晶を濂取し、 エタノー ルより再結晶することにより、 無色プリズム晶として 2, 2' - (2， 3—ジェ チルー 1, 4一フエ二レン） ビス一 （3, 4, 4— ト リメチルー 2—ォキサゾリ ゥ厶 ョーダイ ド） が 2. 62 g (76%) 得られた。
融点 281. 0— 285. 0て
元素分析 C29H。4 I2 2 0。 として
計算値： C, 43. 1 5 ； H, 5. 60 ； N, 4. 57
実測値： C, 43. 05 ； H, 5. 4 1 ； N, 4. 72
マススぺク トル （mZz) : 329 (M^ + 1 - 2Me I )
参考例 35
2, 2' - (2， 3—ジェチル一 1， 4一フエ二レン） ビス一 （3， 4, 4一 トリメチルー 2—ォキサゾリゥム ョーダイ ド） 2. 45 g (4. O Ommo l) をエタ ノ ール 5 0 m 1 に懸濁させ、 氷冷しながら水素化ホウ素ナ ト リ ウム 77 Omg (20. 4mmo 1 ) を 1時間で滴下した後， 5てで 3時間撹拌した。 反応液に 2 N塩酸を加えた後、 エーテルで抽出し、 飽和食塩水で千条後無水硫酸 ナ ト リウム上乾燥した。 活性炭を加え、 ろ過し、 溶媒留去すると、 無色プリズム 晶として 2, 3—ジェチルー 1, 4—ベンゼンカルボキシアルデヒ ドが 1 02 mg
(1 3%) 得られた。
融点 32. 0 - 34. 5
高分解能マススペク トル C1;;!H1402 として
計算値： 1 90. 0994
実測値： 1 90. 0990
実験例 1
ヒーラ細胞増殖阻害活性：
ヒーラ （He L a) S 3細胞は 2 mMのグルタ ミ ン、 1 00 /z gZm lの硫酸 カナマイ シ ン、 1 0 %の非働化牛胎児血清を含むィ— ダルの最小培地 (E a g l e' s M i n i ma l Me d i um, 曰水製薬 （株） 、 東京） 中で単層培地として炭酸ガス培養器内、 37 で維持された。 1. 8 X 103個の 細胞を 96ゥエルプレ—卜に播種し、 翌日から被験化合物と 72時間接触させた。 モスマンらの方法 ( osmann, T. , J. Imunol. Met . , _65., 55 - 63, 1983) に準じ、 3— [4， 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル] 一 2, 5—ジフェニー ルテトラゾリゥムブロマイ ド （MTT) を還元する能力として、 化合物処理培養 後の生細胞数を測定した。 無処理細胞の生育に対する化合物処理細胞の生育の割 合と化合物濃度の関係から算出した 50%阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表
1に示した。
実験例 2
コロン 26マウス結腸癌に対する効果：
1 X 1 06個のコロン 26細胞を 8週齢の C D 雌マウス （日本エルシー
(株） 、 浜松） の腋¾部の皮下に移植し、 腫瘍が触指により確認される移植 6日 後に 1回、 尾静脈から化合物を投与した。 化合物投与後 1週間目に摘出した腫瘍 の重量を測定し、 化合物投与群の平均腫瘍重量 （T) と対照群の平均腫疡重量
(C) の比 （TZC) から得られた腫瘍増殖抑制率 （TG I %= (1 -T/C) 1 00) をもって抗腫瘍効果として表 1に示した。
なお、 マウス最大耐用量 （MTD, mg/k g) とコロン 26マウス結腸癌に 対する腫疡増殖抑制率 （TG I) が 50%になる投与量 （TG mg/k g) の比を化学療法係数 （MTDZTG 150) として、 表 1に示した。
表 1
以上の結果から本発明化合物は、 優れた抗腫瘍活性を示した ( 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 優れた抗菌活性及び抗腫疡活性を有し、 しかも癌細胞に対す る選択性が高く低毒性である。 本発明化合物には強い殺細胞活性と幅広い安全域
での抗腫癡活性が認められることから、 抗癌剤に対する感受性が低下した腫痛 も有効であるのみならず、 癌患者の化学療法による負担の軽減が期待できる。
Claims
1. 下記一般式 （ 1 )
(式中、 X1 及び X2 は互いに独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アル キルァミノ基、 アミノアルキル基、 水酸基、 OR3 (R3は直鎖もしくは分枝 状の C 1〜C 6の低級アルキル基、 又は置換されていてもよいァリール基） 、 OCOR3 (R3は前記と同じ） 、 又は直縝もしくは分枝状の C 1〜C 6の低級アル キル基を示す。 X1及び X2は互いに結合していてもよい。 環 Aはピロ一ル環、 フラ ン環、 チオフヱン環、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ビフユ二ル環、 ビビリジン環、 ビビリ ミジン環、 ナフタレン環、 ァ ントラセン環、 又はアントラキノン環を示す。 R1 及び R2 は互いに独立して a .
Y
R4 ¾
(R， は水素原子、 水酸基の保護基、 又は生体内で分解可能な置換基、 Yはハロゲ ン原子、 ァリールスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 D アルキルスルホニルォキシ基、 又はアジド基、 B [fは縮合環、 又は を示す。)、 又は
b.
(c^ は縮合環、又は ^ を示す。） を示す。) で表されるアクリルアミ ド誘導体、 その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容
3·れる塩。
2. 下記一般式 （2)
(式中、 X1 及び X2 は互いに独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アル キルァミノ基、 了ミノアルキル基、 水酸基、 OR3 (R3は直鎖もしくは分枝状の C 1〜C 6の低級アルキル基、 又は置換されていてもよいァリール基） 、 OCORJ
(R3は前記と同じ） 、 又は直鎖もしくは分枝状の C 1〜C 6の低級アルキル基を 示す。 X1及び X"は互いに結合していてもよい。 環 Aはピロール環、 フラン環、 チ オフヱン環、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン 環、 ビフヱニル環、 ビビリ ジン環、 ビビリ ミ ジン環、 ナフタレン環、 アン トラセ ン環、 又はアントラキノン環を示す。 R5 は 0H、 又は反応性残基を示す。 ） で表されるジカルボン酸誘導体で、 一般式
(R4 は水素原子、 水酸基の保護基、 又は生体内で分解可能な置換基、 Yはハロゲ ン原子、 ァリールスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ハロ アルキルスルホニルォキシ基、 又はアジド基、
H
«jj は縮合琿、 又は H〕t を示す。)、 もしくは
は縮合璨、又は を示す。） を示す。
で表される化合物、 又はその塩をァシル化することを特徵とする 下記一般式 （3 )
(式中、 R6、 R7 は互いに独立して
( c
0
(::.£ΪΓ は前記と同じ） を示し、 環 Α、 X1及び X2は前記と同じ。） で表される化合物の製造方法。
(¾及び c¾が、
5¾
で表される請求項 1記載のアク リルアミ ド誘導体、 その光学活性体並びにそれら の薬理学上許容される塩。 θ κ
¾
d。
「， NHί <
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