WO1995003818A1 - Poudre permettant l'administration par voie nasale d'un medicament peptidique ou proteique - Google Patents

Poudre permettant l'administration par voie nasale d'un medicament peptidique ou proteique Download PDF

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WO1995003818A1
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peptide
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nasal powder
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Masahiko Dohi
Yoshihisa Nishibe
Yuji Makino
Yoshiki Suzuki
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Definitions

  • the present invention relates to nasal powders of peptides and protein drugs with improved absorbability. More specifically, peptides administered in the nasal cavity, peptides with improved absorption from the nasal mucosa into the systemic bloodstream by inhibiting the degradation of proteinaceous drugs with absorption promoters having specific groups.
  • the present invention relates to a protein drug nasal powder. Background art
  • bioactive peptides and proteinaceous compounds With the recent advances in biotechnology, the discovery of bioactive peptides and proteinaceous compounds has been made one after another, and their production has become easier. Most of these peptides and proteinaceous drugs are used only as injections because of their low stability and poor absorbability. However, it is desirable that these drugs be administered frequently in order to treat them, and in that case, administration by injection may cause a burden on patients due to pain and necessity of going to hospital. Is the current situation.
  • the nasal cavity has a well developed vascular system in the mesothelial layer, and
  • the nasal administration method has attracted attention because of its advantages such as quick and low-absorption absorption, and some of them have already been put into practical use.
  • sufficient absorption has not been obtained, and various studies have been conducted to increase the absorption.
  • Illum Trends Biotechnol 9, 284-289, 1991) and WALee Biopharm. Manuf. 1, 30-37, 1988 are the main causes of low absorption of peptides and protein drugs from the nasal mucosa.
  • Edman Advanced Drug Delivery Reviews 8, 165-177, 1992
  • et al. Describe low drug permeability of mucous membranes, elimination of drugs by ciliary motility, and degradation of drugs by intranasal proteases. ing.
  • proteolytic enzymes in the nasal cavity include: 0, Hagan et al. [Pharm. Res. 7, 772 (1990) 3, Hussain et al. CPharm. Res. 1989)), the nasal absorption of peptides such as insulin, growth hormone, and enkephalin, and the intranasal absorption of proteinaceous drugs together with aminopeptidase inhibitors such as amastatin, bestatin, and naminoboronic acid. Improvement by administration has been shown in animal experiments using rats and sheep.
  • Ilium et al. Japanese Translation of PCT Application No. Hei 2 — 503915 reported that a proteolytic enzyme that is effective for nasal preparations based on studies in rats, egrets, and higes.
  • As the inhibitor Akuchinonin, Amasutachin, downy statins, click throat Asechiru - HO- Leu-Al aG l y -NH 2, Jiburochin A and B, Eberaku tones A and B, E - 64, H- ( t Bu )-Phe-Pro-0H, calicrain inhibitor I, chymotribsine inhibitor I, trypsin inhibitor! !!! 0, leupeptin, papstatin, phosphoramidone, aprotinin, chymostatin, benzamidine.
  • peptides and proteinaceous drugs such as salmon calcitonin, LHRH, and insulin are degraded at the C-terminus of Leu in their primary structure in the heron nasal cavity. It was confirmed that administration of these drugs together with a chymotribsine inhibitor improved the nasal absorption rate (for example, see Japanese Patent Application No. 5-130993).
  • the present invention suppresses the degradation of peptides and proteinaceous drugs in the human nasal cavity by the action of the protease, thereby improving the nasal absorption rate by using a protease inhibitor in combination, and Peptides and proteins that are safe for living organisms
  • An object of the present invention is to provide a white substance nasal powder.
  • represents a cyclohexane ring or a benzene ring which may be substituted at at least one of the 3-, 4- and 5-positions, and n is an integer of 1 to 3.
  • An absorption enhancer comprising a compound having the group represented by
  • Fig. 1 is a graph showing the time course of plasma salmon power and lecittonin concentration after administration of calcitonin nasal powder in normal volunteers.
  • FIG. 2 is a graph showing the time course of plasma GH concentration after administration of GHRH nasal powder in normal volunteers.
  • FIG. 3 is a graph showing the time course of plasma LH concentration after administration of LHRH nasal powder in normal volunteers.
  • FIG. 4 is a graph showing the time-dependent change in plasma salmon calcitonin concentration after administration of calcitonin nasal powder in a normal volunteer in Example 4.
  • FIG. 5 shows the nasal preparations of the present invention in Examples 5 and 6, and the control examples 1 and 2. Showing the plasma calcitonin concentration when a nasal preparation is administered in Japan, the best mode for carrying out the invention
  • the present inventors have found that the compound having the specific structure (I) suppresses the degradation of peptides and proteinaceous drugs in the human nasal cavity and improves the nasal absorption rate. I found it.
  • Examples of the compound represented by the formula (I), which is an absorption enhancer for providing a peptide or protein drug preparation with improved amino acid include an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, and the like. It can be said that the group has a cyclohexane ring or a benzene ring which cannot be spatially shielded due to intramolecular electrostatic interaction or rigidity.
  • the compound of the structure (I) has an NH 2 — (CH 2 ) n _ group, which is essential to be bonded to a cyclohexane ring or a benzene ring, and even has such a structure.
  • NH 2 — (CH 2 ) n — may have substituents at positions 3, 4 and Z or 5 which are sterically separated from the group, and such substituents may cause There is no particular limitation as long as it is stable and does not pose a safety problem in terms of irritation when administered to humans. More specifically, the structure of the above formula (I) The compound having a structural group can be represented by the following general formula ( ⁇ ).
  • n is an integer of 1-3 , preferably 1-2, and R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a phosphoric acid group, a cyano group, C00R, COR, OR ′, S (0) pR r , NR ′ R ⁇ , carbamoyl group, S0 2 NH 2 optionally substituted C, ⁇ 2.
  • hydrocarbon group where R is hydrogen atom Or C 2 -C 6 lower alkyl group; or CH 2 CH 2 C00R ′, wherein R ′ and R ⁇ are independently hydrogen atoms
  • Moshigu represents a Ararukiru group of C 7 ⁇ 8, refers to a group p is selected from indicate to) an integer of 0-3 .
  • the lower alkyl group of C ⁇ s includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t —Butyl group, n-pentyl group.
  • Examples of the C 7 -B aralkyl group include a benzyl group and a phenylethyl group.
  • C i ⁇ 2 examples of the hydrocarbon group include a saturated or unsaturated chain (linear or branched) or cyclic hydrocarbon group. The same as those exemplified as the C 6, lower 6 alkyl groups, heptyl group, decyl group, eicosyl group, 2,2-dimethyloctyl group, cyclohexylbutyl group, propenyl group When it is unsaturated such as a group, an isopentenyl group, an 8-heptadecenyl group, or an 8,11-heptadecadienyl group, examples thereof include those having one or more double bonds and / or triple bonds.
  • C00R of R 1 to R 3 include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a hexyloxy group, a —C00 CH 2 CH 2 C00R ′, and C0R ingredients
  • Examples are formyl, acetyl, propionyl,
  • S (0) pR ′ include a thiol group, a sulfonate group, a sulfinate group, a sulfonic group, a methylthio group, an isopropylthio group, an isopropylsulfinyl group, an isopropylsulfonyl group, Examples thereof include a phenylsulfonyl group, a phenylsulfonyl group and a phenylsulfonyl group.
  • Specific examples of NR ′ R ⁇ include an amino group, a dimethylamino group, a getylamino group, and a benzyla group. Examples include a mino group and a phenethylamino group.
  • OR examples include a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a (n_, i—) propoxy group, and a (n—, i-1, s—, t-) butoxy group. , Hexyloxy group, cyclopropylmethyloxy O, phenyloxy, phenyloxy, etc.
  • R 1 R 3 of the present invention has a hydrocarbon group of C; a lower alkyl group of C 6 , a phenyl group or an aralkyl group of C 7 to C 8 , these groups further have a substituent. but it is, in a such a location substituent, Li phospho groups exemplified as the R 1 R 3, Shiano group, C00R, COR, OR 'S (0) pR' NR 'R ⁇ force Rubamoyl group and S0 2 NH 2 can be mentioned.
  • the substituent is a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, C00R, and C0R.
  • a hydrogen atom a carboxyl group
  • R 1 R 3 substituents as R 1 R 3 include those in which R ′ R 3 is a hydrogen atom or R 1 R 3 is a hydrogen atom and R 2 is the above-mentioned group other than a hydrogen atom. Can be listed.
  • the cyclic structure is a benzene ring.
  • n 1 or 2
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is carboxyl group
  • S0 2 NH 2 or n 2
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 and R 3 are hydroxyl groups.
  • the compound having a group of the above-mentioned structure (I) include, for example, cyclohexanemethylamine, benzylamine, p-aminomethylbenzoic acid, tranexamic acid, cetraxate hydrochloride, Examples thereof include hydrochloric acid port traxate, acetate mafunid, dopamine hydrochloride and derivatives thereof, and salts such as acid addition salts.
  • Tranexamic acid has been conventionally known as a hemostatic agent with antiplasmin activity, is a substance used for abnormal bleeding due to systemic fibrinolytic enhancement, and its safety in vivo has already been confirmed.
  • Rotoruxate hydrochloride has the following pharmacological actions: (1) an action to increase gastric mucosal blood flow and (2) an action to promote gastric mucosal bicarbonate ion secretion. (See Japanese Patent Publication No. 60-36418).
  • Cetraxate hydrochloride is indicated for: 1 gastric mucosal lesions of the following diseases (erosion, bleeding, redness, edema): acute gastritis, acute exacerbation of chronic gastritis, 2 drugs used clinically for gastric ulcer ( Japan Pharmaceutical Collection 1993 p581 Pharmaceutical Business Report).
  • Mafenide acetate is conventionally known as an antibacterial agent, and is an effective substance against wound infection caused by bacteria during burns. Business time company).
  • Dopamine hydrochloride is a drug that is used clinically for the following indications: 1) acute circulatory failure (cardiogenic shock, hemorrhagic shock), 2) acute circulatory failure (Japan Pharmaceutical Collection 1993 p772 Pharmaceutical Tokisha).
  • the compounds of the present invention such as tranexamic acid, rotraxate hydrochloride, setraxate hydrochloride, mafnide acetate and dopamine hydrochloride are used for improving absorption of peptides and proteinaceous drugs by nasal powder.
  • the law is not known at all.
  • it is not included in the protease inhibitors mentioned in the patent for nasal preparation by Ilium et al.
  • Tranexamic acid inhibits enzymatic degradation of peptides and proteinaceous drugs in the human nasal cavity, so plasmin is present in the human nasal cavity, and the plasmin degrades the peptides and proteinaceous drugs.
  • the activity of plasmin is low in the human nasal cavity, and the nasal absorption promoting effect of e-aminocapuic acid, which is a kind of plasmin inhibitor, can be expected in the present invention.
  • the possibility that plasmin was mainly involved in the degradation of peptides and proteinaceous drugs was denied.
  • a trypsin-like enzyme is present, and the peptide and proteinaceous drug administered into the nasal cavity are mainly decomposed by the enzyme. Also, by administering a trypsin inhibitor together in the human nasal cavity, the nasal absorption of peptides and proteinaceous drugs can be improved.
  • the compounds of the present invention such as tranexamic acid, traxate hydrochloride, settraxate hydrochloride, mafnide acetate, and dopamine hydrochloride, have no trypsin inhibitory activity, but have the activity of the trypsin inhibitor. It has a higher effect than the nasal absorption promoting effect.
  • a trypsin-like enzyme is present, and the peptide and proteinaceous drugs administered into the nasal cavity are mainly degraded by the enzyme, but the enzymes are tranexamic acid and hydrochloride. It is considered that the enzyme is more effectively suppressed by the compounds of the present invention such as traxate, cetraxate hydrochloride, mafnide acetate, and dopamine hydrochloride than the trypsin inhibitor.
  • the compounds of the present invention such as tranexamic acid, rotraxate hydrochloride, cetraxate hydrochloride, mafnide acetate and dopamine hydrochloride can improve the stability of peptides and protein drugs in human nasal cavity. Therefore, the nasal absorption of the peptide or protein drug can be improved by intranasal administration together with the peptide or protein drug.
  • tranexamic acid is a force that refers to trans-41- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid.
  • this cis-form that is, cis_41- (aminomethyl) cyclo Hexane carboxylic acid can also be used.
  • hydrochloric acid-portion tranxate refers to a hydrochloride of 3— [p— (trans-14-aminomethylcyclohexylcarbonyl) phenyl] propionic acid. That is, in addition to 3—C p-(cis-14-aminomethylcyclohexylcarbonyl) phenyl] propionic acid hydrochloride, those composed of different pharmaceutically acceptable salts thereof can also be used. .
  • Cetraxate hydrochloride is the power of the hydrochloride of trans- (41-aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid p- (2-carboxyethyl) phenyl ester.
  • hydrochloride of cis- (4-aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid p- (2-carboxyethyl) phenyl ester it Those composed of different pharmaceutically acceptable salts can also be used.
  • mafinit acetate refers to an acetate salt of 4- (aminomethyl) benzenesulfonamide, but in the present invention, a salt composed of other pharmaceutically acceptable salts can also be used.
  • dopamine hydrochloride refers to the hydrochloride of 4- (2-aminoethyl) 1-1,2-benzenediol.
  • dopamine hydrochloride may be used which comprises other pharmaceutically acceptable salts. it can. ⁇
  • the salt of the compound represented by the above formula (I) or (() of the present invention is, for example, a pharmaceutically acceptable salt such as an acid addition salt or a metal salt, and the metal salt is sodium. And alkali metal salts such as salts and potassium salts.
  • the acid of the acid addition salt is not limited as long as it gives a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, for example, acetic acid, citric acid, tartaric acid, and the like.
  • Organic acids such as maleic acid and fumaric acid can be mentioned, and among them, hydrochloric acid, acetic acid and the like are preferable.
  • peptides and proteinaceous drugs include calcitonins, somatostatin (GIF) and derivatives thereof, parathyroid hormone (PTH), substance P, platelet-derived growth factor (PDGF) and the like.
  • GRF parathyroid hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • the peptides and protein drugs of the present invention include calcitonins, somatostatin (GIF), growth hormone releasing hormone and the like.
  • GHRH luteinizing hormone-releasing hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • calcitonin is a peptide hormone that regulates the metabolism of calcium in the body.It inhibits bone resorption of calcium and reabsorbs calcium excreted from the kidney. Salmon calcitonin, eel calcitonin, human calcitonin-porcine calcitonin, nitric calcitonin, pecan calcitonin, hidge calcitonin, rat calcitonin, etc., and in the present invention, these calcitonin And any of their derivatives, for example, synthetic calcitonin such as elcitonin and the like.
  • Somatostatin acts on the pituitary gland of vertebrates to suppress the release of GH, TSH and PRL, and in the gastrointestinal system, secretes gastrin, motilin, secretin, digestive enzymes and gastric acid. It is a peptide consisting of 14 amino acid residues that suppresses Human, rat, hidge, knot, ampoule and bush are known. Some derivatives of somatostatin, such as synthetic somatostatin such as octreotide acetate, are known. It is known that amino acids are substituted with D-forms, and a few amino acids are further removed, and 6 to 7 amino acid residues are known. A shift can also be used.
  • Luteinizing hormone-releasing hormone is a peptide that acts on GTH cells in the anterior pituitary of vertebrates to release LH and FSH, and is derived from humans, pigs, chicks, salmon, and salmon.
  • Growth hormone-stimulating hormone is a 43-44 amino acid residue peptide that acts on the anterior pituitary gland of mammals to release growth hormone (GH).
  • GH growth hormone
  • Human, rat, ⁇ shea, Hijji those pigs has been known, is a derivative, take the C-terminus, (1 -29) - and are known, such as those with NH 2, the In the invention, any of these can be used.
  • Parathyroid hormone is a peptide consisting of 84 amic acid residues that acts on bones and kidneys to promote the reabsorption of Caz + , and its derivative is N-terminal 1-34 amino acids.
  • ⁇ consisting acid residue are known like Nyuita 2, in the present invention can be used any of these
  • Examples of the combination of the absorption enhancer of the present invention and the peptide or proteinaceous drug include the absorption enhancer having the above structure (I) or represented by the formula (II) and the above peptide or proteinaceous drug.
  • preferred combinations include (1) a peptide, when the absorption enhancer is tranexamic acid, rotraxate hydrochloride, or setraxate hydrochloride.
  • the proteinaceous drug for example, calcitonin such as salmon calcitonin as exemplified above, somatostatin such as human somatostatin, growth hormone-promoting hormone and derivatives thereof are preferable, and (2)
  • the absorption enhancer is mafnide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, especially mafenide acetate
  • the peptide and the proteinaceous drug include, for example, salmon calcitonin as exemplified above.
  • somatostatin such as human somatostatin and derivatives thereof are preferred
  • the absorption enhancer is dopamine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, especially dopamine hydrochloride.
  • the peptides and proteinaceous drugs include, for example, calcitonin such as salmon calcitonin as exemplified above.
  • calcitonin such as salmon calcitonin
  • somatostatins such as tonins and human somatostatin and derivatives thereof.
  • the amount of the peptide or proteinaceous drug is a therapeutically effective amount, which is a specific amount for each peptide or proteinaceous drug.
  • the therapeutically effective amount is preferably the same amount to 20 times the amount of each peptide or protein drug used in injection administration, particularly preferably 2 to 10 times. is there.
  • the amount of the absorption enhancer of the present invention is preferably about 0.1 to 10 parts by weight, particularly preferably about 0.1 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of the therapeutically effective amount of the peptide or proteinaceous drug. It is 1 to 5 parts by weight, more preferably 1 to 3 parts by weight.
  • the amount and the mixing ratio are not particularly limited, but the total amount is preferably within this range.
  • the nasal powder of a peptide or proteinaceous drug of the present invention comprises one or more of finely powdered peptide or proteinaceous drug and the absorption enhancer of the present invention, for example, a water-absorbable and poorly water-soluble base. It is manufactured by mixing with an agent. Mixing is carried out using a conventional mixer such as a mortar and high-speed mixer. You.
  • the water-absorbing and poorly water-soluble base referred to herein means a human nasal mucosa or an environment similar thereto, that is, a pH of about 7.4 and a temperature of about 36 to about 37 ° C. It means that it has absorbability and poor solubility in water.
  • Preferred examples include water-absorbing and poorly water-soluble celluloses such as crystalline cellulose, monocellulose, bridged carboxymethylcellulose sodium and derivatives thereof; hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch, cross-linked starch.
  • Water-absorptive and poorly water-soluble polysaccharides such as amylose, amylose pectin, pectin and derivatives thereof; water-absorptive and poorly water-soluble polysaccharides such as gum arabic, tragacanth gum, glucomannan and their derivatives Soluble gums; crosslinked vinyl polymers such as polyvinylpolyvinylidone, crosslinked polyacrylic acid and salts thereof, crosslinked polyvinyl alcohol, polyhydroxyshethyl methacrylate and derivatives thereof. be able to. Of these, water-absorbing and poorly water-soluble celluloses are preferred, and crystalline cellulose and its derivatives are particularly preferred.
  • Such powders include, in addition to one or more of peptides and proteinaceous drugs, the absorption enhancer of the present invention, and the above-mentioned base, if necessary, known lubricants, preservatives, preservatives, A flavor may be added.
  • Lubricants include, for example, talc, stearate, and salts thereof; colorants include, for example, copper chlorophyll, Ichiroku rotin, Red No. 2, Blue No. 1, and the like; preservatives include, for example, stearate, Ascorbic acid stearate, etc .: As preservatives, for example, quaternary ammonium compounds such as benzolconidum chloride, paraoxybenzoic acid esters, phenol, chlorobutanol, etc .; Tall, citrus flavors and the like can be mentioned.
  • the nasal powder of the peptide and the protein drug of the present invention is usually as follows: It is administered intranasally according to various administration methods. That is, for example, a capsule filled with powder is set in a special spray device equipped with a needle, and the needle is penetrated, thereby making fine holes on the upper and lower sides of the capsule, and then air is sent in by a rubber ball or the like. There is a method of ejecting powder.
  • a homogenate solution was prepared from human intranasal mucosa so as to have a protein amount of 1 mg Znil, and 0.5 ml of an aqueous solution (0.1 mg / ml) of salmon calcitonin was added to 0.5 ml of this homogenate solution.
  • the decomposition product of salmon calcitonin in the reaction solution was analyzed by HPLC (L-6200 series (manufactured by Hitachi, Ltd.), 0 to 5 minutes: 100% H 2 0,5 to 55 minute: 100% ⁇ 50% H 2 0, was fractionated by 0-50% ⁇ Se Toni door Lil).
  • the amino acid sequence of the fractionated product was determined by amino acid sequencer (Applied Biosystems). Table 1 shows the first degradation products of salmon calcitonin in human nasal mucosa homogenate.
  • Table 2 Salmon calcitonin degradation products by trypsin Degradation products 1 Cys -Ser- -Asn- -Leu -Ser -Thr- -Cys- -Val -Sheu-Gly-Lys degradation products 1 Leu -Ser- -Gln-- Glu -leu-His--ys
  • a homogenate solution is prepared from the human nasal mucosa so as to have a protein amount of 1 mgZml, and 0.5 ml of this homogenate solution contains 0.1 ImM of a synthetic substrate corresponding to each of the proteases shown in Table 1.
  • the mixture was incubated at 37 ° C, and the amount of substrate degradation was calculated by measuring the amount of substrate remaining after a certain period of time by HPLC, and the activity of various proteases was determined.
  • Table 3 shows the results.
  • Table 3 Proteolytic enzyme activity in human nasal mucosa homogenate Synthetic group corresponding protein Active degrading enzyme (nM / h / mg protein)
  • Boc represents t-butyloxycarbonyl group
  • Sue represents Succinyl group
  • Bz represents Benzyl group
  • MCA represents 4-methy 1—Coumary 1—7—Ami de.
  • a homogenate solution was prepared from human intranasal mucosa so that the protein content was 1 nigZinl.
  • 0.25 ml of an aqueous solution (72 mM) of each peptide and proteinaceous drug was added to 0.5 ml of this homogenate solution, and each enzyme was further added.
  • 0.01 ml of an aqueous solution (72M) of an element inhibitor or the absorption enhancer of the present invention was added, and the mixture was incubated at 37 ° C. After a certain period of time, the amount of undegraded peptide and proteinaceous drug was measured by HPLC to determine the amount of degradation. The inhibition rate was calculated from the following equation. The results are shown in Table 4.
  • Inhibition rate (%) (A-B) / A X 100
  • A The amount of degraded peptides and proteinaceous drugs when no enzyme inhibitor or the absorption enhancer of the present invention is added to the homogenate.
  • the accelerator of the present invention SCT INS GIF ACTH PTH CGRP GLU PDGF S. p GHRH LHRH
  • Aprotinin, Gabexate, ACA and Tranexamic acid are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Chymostatin is manufactured by Peptide Research Institute, TPCK and
  • a trypsin inhibitor inhibits the degradation of peptides and proteinaceous drugs in human nasal mucosa homogenate.
  • tranexamic acid which is not a trypsin inhibitor
  • cyclohexanemethylamine which is neither a trypsin inhibitor nor recognized as an enzyme inhibitor
  • cetraxate hydrochloride or mouth tranxate hydrochloride.
  • the compounds of the present invention such as benzylamine, p-aminomethylbenzoic acid, mafoxide acetate, dopamine hydrochloride, etc.
  • aprotinin which is a triscine inhibitor, and gabexer mesylate.
  • Gabexate which has a higher inhibitory effect on the degradation of peptides and proteinaceous drugs.
  • e-ACA 6-aminocaproic acid
  • enzymes that mainly degrade peptides and proteinaceous drugs in the human nasal cavity include tranexamic acid, cyclohexanemethylamine, hydrochloride tranxate, cetraxate hydrochloride, benzylamine, and p-aminomethyl. It is presumed to be a trypsin-like enzyme having a characteristic that its activity is remarkably suppressed by the compounds of the present invention such as benzoic acid, mafenide acetate and dopamine hydrochloride.
  • Salmon calcitonin (40 mg), tranexamic acid (40 / g), microcrystalline cellose (30 mg), and magnesium stearate (15 mg) were mixed in a mortar to prepare a tranexamic acid-added calcitonin nasal powder.
  • the amount of calcitonin was weighed to 100 IU (20 (1 g)), filled into No. 2 capsules, and the right nasal cavity of three normal volunteers was treated with Publyzer-1 (registered trademark, Teijin Limited). After administration, 5 ml of blood was collected from the forearm vein at regular intervals, and the concentration of salmon calcitonin in the plasma was measured by the RIA method. It is shown in
  • a nasal powder of calcitonin without tranexamic acid was prepared in the same manner as in Example 1 except that 40 g of tranexamic acid was not added, and the calcitonin was weighed so that the amount of calcitonin was 100 IU (20 g). After administration to 3 normal volunteers as in Example 1, the salmon calcitonin concentration in plasma was measured after a certain period of time. The results are also shown in FIG.
  • Example 1 an aprotinin-added calcitonin nasal powder was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.4 mg of aprotinin was used instead of 40 zg of tranexamic acid. After a certain period of time, the concentration of salmon calcitonin in plasma was measured. The results are also shown in FIG.
  • GHRH somatolain acetate
  • tranexamic acid 1.0 mg
  • microcrystalline cellulose 30 mg
  • magnesium stearate 15 zg
  • GHRH amount 1.Omg
  • a GHRH nasal powder without tranexamic acid was prepared in the same manner as in Example 2 except that tranexamic acid l.Omg was not added, weighed so that the GHRH amount was l.Omg, and filled in No. 2 capsule. After administration to three normal volunteers in the same manner as in Example 2, the GH concentration in plasma was measured after a certain period of time. The results are also shown in FIG.
  • a GHRH nasal powder containing gabexate mesylate was prepared in the same manner as in Example 2 except that gabexate mesylate 2.Omg was used instead of tranexamic acid 1.Omg.
  • the drug was administered to three normal volunteers, and after a certain period of time, the GH concentration in plasma was measured. The results are also shown in FIG.
  • LHRH derivative 0.2 mg of deslorelin (LHRH derivative), 0.2 mg of tranexamic acid, 30 mg of microcrystalline cell mouth, and 15 g of magnesium stearate are mixed in a mortar to prepare a transnasal LHRH derivative with tranexamic acid did.
  • LHRH derivative amount 1 Measure to Omg, fill into No. 2 capsule, and administer to the right nasal cavity of 3 normal volunteers in the same manner as in Example 1, then luteinization in plasma after a certain period of time Hormone (LH) levels were measured. The results are shown in Fig. 3 as plasma LH concentration time curves.
  • a transnasal LHRH derivative nasal powder without tranexamic acid was prepared in the same manner as in Example 3 except that 0.2 mg of tranexamic acid was not added. After weighing l.Omg, filling the capsules into No. 2 capsules, administering them to three normal volunteers in the same manner as in Example 3, and measuring the LH concentration in plasma after a certain period of time. The results are shown in FIG.
  • aprotinin-containing LHRH derivative nasal powder was prepared in the same manner as in Example 3 except that 0.4 mg of aprotinin was used instead of 0.2 mg of tranexamic acid. LH concentration in plasma was measured after a certain period of time. The results are shown in FIG.
  • Salmon calcitonin 40 g
  • mafenide acetate 60 zg
  • microcrystalline cellose 30 mg
  • magnesium stearate 15 g
  • the amount of calcitonin was reduced to 100 IU (20 ⁇ g), filled into No. 2 capsules, and then administered to the nasal cavity on the right side of three normal volunteers using Publyzer-1 (registered trademark).
  • Publyzer-1 registered trademark
  • 5 ml of blood was collected from the forearm vein at regular time intervals of 5, 15, 30, and 60 minutes, and salmon calcitonin concentration in plasma was measured by the RIA method.
  • the results are plotted with the plasma salmon calcitonin concentration time curve The lines are shown in Figure 5.
  • a nasal powder of calcitonin to which dopamine hydrochloride was added was prepared in the same manner as in Example 5 except that 50 mg of dopamine hydrochloride was used instead of 60 mg of mafanid acetate. After weighing the calcitonin to 100 IU (20 / zg), filling it into No. 2 capsules, administering it to three normal volunteers as in Example 5, and measuring the salmon calcitonin concentration in plasma after a certain period of time did. The results are shown in FIG. 5 together with the results of Comparative Examples 1 and 2.
  • the peptide and the nasal powder of a protein drug with improved absorption the peptide which is improved in absorptivity and are safe for a living body and the protein drug are provided.

Description

明 細 書 ペプチ ド、 蛋白質性薬物経鼻粉剤 技術分野
本発明は、 吸収性の改善さ.れたペプチ ド、 蛋白質性薬物経鼻粉剤 に関する。 更に詳しく は、 鼻腔内に投与されたペプチ ド、 蛋白質性 薬物の分解を特定の基を有する吸収促進剤により抑制することによ り、 鼻腔粘膜から全身血流への吸収の改善されたペプチ ド、 蛋白質 性薬物経鼻粉剤に関する。 背景技術
近年のバイオテクノ ロジ一の進歩に伴い、 生理活性を有するぺプ チ ド、 蛋白質性化合物の発見が相次ぎ、 それらの生産も容易になつ てきている。 これらペプチ ド、 蛋白質性薬物の多く はその安定性、 吸収性の低さからほとんどが注射剤としてのみ用いられている。 し かしながら、 これらの薬物は、 その治療上頻回の投与が望まれ、 そ の場合注射による投与は、 患者への苦痛、 通院の必要性などにより 患者への負担をもたらしめているのが現状である。
そこで、 注射に替わる非浸鹱的なペプチ ド、 蛋白質性薬物の投与 法と して他の種々の投与方法が検討されている。 坐剤による直腸内 投与法 U. Pharma. 33 334 ( 1981 ) 〕 、 気管内投与 [ D i abe t e s 20 552 ( 1971 ) 〕 、 点眼投与 〔糖尿病学会抄集 237 ( 1964) 〕 など である。 しかしながら、 いずれの方法も注射に比べて高投与量が必 要なこと、 また吸収が変動しやすいことという難点があるために、 実用化は難しい状況にある。
これに対し、 鼻腔は中皮層に血管系がよく発達しており薬物の迅 速且つばらつきの少ない吸収が可能であるなどの利点から、 経鼻投 与法が注目されており、 既に実用化に至っているものもある。 しか しながら、 充分な吸収が得られていないのが現状で、 吸収性を上げ るための種々の研究がなされている。
例えば、 olte et al. (Hormone Metabolic Research 22, 170- 174, 1990), Moses(Pharmaceutisch Week - blad-Sci ent i f i c Edition 10, 45— 46, 1988), Bruce et al. (Diabetic Medicine 8, 366- 370, 1991) などは、 グリ ココール酸ナ ト リウムもしく はタウロフシジン 酸ナ ト リウムを吸収促進剤として含有させたイ ンスリ ンの経鼻投与 について報告している。 しかしながら、 これらの吸収促進剤含有製 剤は、 鼻粘膜への刺激性が問題となっており実用化には至っていな い。
ぺプチ ド、 蛋白質性薬物の鼻粘膜からの吸収性の低い主な原因と して、 Illum Trends Biotechnol 9, 284- 289, 1991), W.A.Lee (Biopharm. Manuf. 1, 30- 37, 1988), Edman (Advanced Drug Delivery Reviews 8, 165- 177, 1992)らにより、 粘膜の薬物透過 性の低さ、 繊毛運動による薬物の排除、 鼻腔内の蛋白分解酵素によ る薬物の分解などが挙げられている。
このうち、 鼻腔内での蛋白分解酵素に関する主な知見と しては、 0, Hagan et al. [Pharm. Res. 7, 772 (1990)3 , Hussain et al. CPharm. Res. 6, 186 (1989)〕 により、 イ ンスリ ン、 成長ホルモン、 エンケフア リ ンなどのペプチ ド、 蛋白質性薬物の経鼻吸収が、 アマ スタチン、 べスタチン、 なーァミ ノボロン酸などのアミ ノぺプチダ ーゼ阻害剤とともに投与することにより向上することが、 ラ ッ ト、 ヒッジを用いた動物実験により示されている。
また、 Ilium et al. (特表平 2 — 503915号公報) らは、 ラッ ト、 ゥサギ、 ヒッジでの研究をもとに、 経鼻製剤に有効な蛋白分解酵素 阻害剤と して、 ァクチノニン、 ァマスタチン、 べスタチン、 ク ロ口 ァセチル— HO- Leu-Al a-G l y-NH 2、 ジブロチン Aおよび B、 エベラク トーン Aおよび B、 E - 64, H- ( t Bu) - Phe- Pro-0H、 カ リ ク レイ ン阻 害剤 I、 キモ ト リブシン阻害剤 I、 ト リプシン阻害剤!!!〜 0、 ロイ ぺプチン、 ぺプスタチン、 ホスホラ ミ ドン、 ァプロチニン、 キモス タチン、 ベンズアミ ジンを挙げている。
また、 Mor i mo t o e t a l . (日本薬学会 111および 112年会) は、 サ ケカルシ トニンの経鼻吸収率が、 ァプロチニン、 ト リプシンの合成 基質である TAME (トシルアルギニンメチルエステル) などの ト リプ シン阻害剤とともに投与することにより向上することを、 ラ ッ トを 用いた動物実験により示している。
また、 本発明者らはゥサギを用いた動物実験により、 ゥサギ鼻腔 内において、 サケカルシ トニン、 LHRH、 インスリ ンなどのペプチ ド、 蛋白質性薬物はその 1 次構造において Leuの C端で分解されること を見出し、 キモ ト リブシン阻害剤とともに投与することにより、 こ れらの経鼻吸収率が向上することを確認した (例えば、 特願平 5 — 130993号出願参照) 。
しかし、 これらの知見は、 全てラッ ト、 ヒッジ、 ゥサギを用いた 動物実験によるものであり、 ヒ 卜の場合については不明である。 従 つて、 ラッ ト、 ヒッジ、 ゥサギなどの動物において、 ペプチ ド、 蛋 白質性薬物の経鼻吸収率を改善する方法がヒ トに有効であるか否か は明らかではないのが現状である。 発明の開示
従って、 本発明は、 蛋白分解酵素の阻害剤を併用することにより、 該酵素の作用によるヒ ト鼻腔内でのペプチ ド、 蛋白質性薬物の分解 を抑制し、 経鼻吸収率の改善され、 且つ生体に安全なペプチ ド、 蛋 白質性薬物経鼻粉剤を提供するこ とにある。
本発明に従えば、 ( i ) 分子中に下記構造 ( I )
6 5
Figure imgf000006_0001
(構造中、 ぐ は、 3位、 4位及び 5位の少なく とも一つの 位置で置換されていてもよいシクロへキサン環又はベンゼン環を示 し、 nは 1 〜 3の整数である) で表わされる基.を有する化合物又は その塩からなる吸収促進剤並びに
( ii ) 治療有効量のペプチ ド、 蛋白質性薬物
を含んでなるペプチ ド、 蛋白質性薬物経鼻粉剤が提供される。 図面の簡単な説明
以下、 図面を参照して本発明を更に詳しく説明する。
図 1 は正常人ボランティアにおける、 カルシ トニン経鼻粉剤投与 後の血漿中サケ力)レシ トニン濃度の経時変化を示すグラフである。
図 2は正常人ボランティァにおける、 GHRH経鼻粉剤投与後の血漿 中 GH濃度の経時変化を示すグラフである。
図 3 は正常人ボランティァにおける、 LHRH経鼻粉剤投与後の血漿 中 LH濃度の経時変化を示すグラフである。
図 4 は実施例 4 における正常人ボランティァにおける、 カルシ ト ニン経鼻粉剤投与後の血漿中サケカルシ トニン濃度の経時変化を示 すグラフ図である。
図 5 は実施例 5 , 6 における本発明の経鼻製剤及び対照例 1 , 2 における経鼻製剤を投与した場合の血漿中カルシ トニン濃度を示す, 発明を実施するための最良の形態
前述の如く、 本発明者らは前記特定の構造 ( I ) を有する化合物 がヒ ト鼻腔内でのぺプチ ド、 蛋白質性薬物の分解を抑制して、 その 経鼻吸収率を改良することを見出した。
なお、 後記参考実験例及び実施例から明らかなように、 本発明の 目的とする蛋白分解酵素の作用によるヒ ト鼻腔内でのペプチ ド、 蛋 白質性薬物の分解を抑制し、 経鼻吸収率の改善されたペプチ ド、 蛋 白質性薬物製剤を提供するための吸収促進剤である前記式 〔 I〕 で 表わされる化合物としては、 アミ ノメチル基、 アミ ノェチル基、 ァ ミ ノプロピル基に、 それらの基を、 分子内静電相互作用あるいは硬 直性などにより空間的に遮蔽しえないシクロへキサン環又はべンゼ ン環が付いたものであるという ことができる。 従って、 アミ ノメチ ル基、 アミ ノエチル基、 ァミ ノプロピル基に、 それらの基と分子内 で静電的に相互作用あるいは硬直性などにより空間的に遮蔽し得な いことが当然に予想される範囲で、 前記置換基ゃシク口へキサン、 ベンゼンを他の置換基、 例えば鎖状 (直鎖、 分枝状) ないし環状の 飽和 · 不飽和炭化水素基等に置き換えたものも本発明の吸収促進剤 に含まれる。
即ち、 構造 ( I ) の化合物は NH 2—(CH2 ) n _基を有し、 これがシ クロへキサン環又はベンゼン環と結合していることが必須の構造で、 かかる構造さえ有していればシクロへキサン環又はベンゼン環は
NH 2—(CH2 ) n—基から立体的に離れた 3, 4及び Z又は 5位に置換 基を有していてもよく、 かかる置換基と しては、 粉剤とした場合に 製剤上安定でヒ トに投与した場合に刺激性等の点で安全上問題のな い基であれば特に限定はない。 更に具体的には、 前記式 ( I ) の構 造の基を有する化合物としては下記一般式 ( Π ) で表わすことがで さる o
Figure imgf000008_0001
(式中、 nは 1〜 3、 好ま しく は 1〜 2の整数であり、 R 1 , R 2 及び R 3 は、 それぞれ独立に、 水素原子、 リ ン酸基、 シァノ基、 C00R, COR, OR' , S(0)pRr , NR' R 〃 、 力ルバモイル基、 S02NH2 置換されていてもよい C ,~2。の炭化水素基 (ここで、 Rは水素原子 置換されていてもよい C ,~6 の低級アルキル基 ; 又は CH2CH2C00R' を示し、 R ' 及び R〃 は独立に水素原
Figure imgf000008_0002
子 ; 又は置換されていてもよい C 6 の低級アルキル基、 フヱニル 基、 若しぐは C 7~8 のァラルキル基を示し、 pは 0〜 3の整数を示 す) から選ばれる基をいう。
これら R 1 〜R 3 において、 C ^s の低級アルキル基としてはメ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル 基、 i 一ブチル基、 s —ブチル基、 t —ブチル基、 n—ペンチル基. n一へキシル基、 シクロプロピル基等の直鎖状若しく は分枝状の鎖 状又は環状アルキル基を挙げることができ、 なかでもメチル基、 ェ チル基、 n—ブチル基等の の低級アルキル基を好ま しいもの として挙げることができる。 また C 7~B のァラルキル基としては、 ベンジル基、 フヱ二ルェチル基を挙げることができる。
また、 C i ~2。の炭化水素基としては、 飽和ないし不飽和の鎖状 (直鎖状若しく は分枝状) 又は環状炭化水素基をいい、 例えば前記 C , ~ 6 低級アルキル基と して例示したものと同様のものや、 へプチ ル基、 デシル基、 エイ コ シル基、 2, 2 —ジメ チルォクチル基、 シ ク ロへキシルブチル基、 プロぺニル基、 イ ソペンテニル基、 8 —へ プタデセニル基、 8 , 11—へプタデカジエニル基等の不飽和である 場合には 1以上の二重結合及び 又は三重結合を有するものを含む ものを挙げることができる。 C , - 2。の炭化水素基と しては、 これら のなかでも Cト, 5の炭化水素基、 より好ま しく は C 。の炭化水素 基を好ま しいものと して挙げることができる。
このような R 1 〜R 3 の C00Rの具体例と しては、 カルボキシル基. メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 へキシルォキシ力 ルポ二ル基、 —C00 CH2CH2C00R' を、 また C0Rの具
Figure imgf000009_0001
体例と してはホルミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、
CH2CH2C00R' を挙げることができる。
Figure imgf000009_0002
また S(0)pR' の具体例としては、 チオール基、 スルフヱ ン酸基、 スルフ ィ ン酸基、 スルホン酸基、 メチルチオ基、 イ ソプロピルチオ 基、 イ ソプロ ピルスルフィニル基、 イ ソプロ ピルスルホニル基、 ぺ ンチルスルホニル基、 フヱニルチオ基、 フヱニルスルホニル基等を 挙げることができ、 NR' R 〃 の具体例と しては、 ア ミ ノ基、 ジメチ ルァ ミ ノ基、 ジェチルァ ミ ノ基、 ベンジルァ ミ ノ基、 フヱネチルァ ミ ノ基等を挙げることができる。
更にまた、 OR' の具体例と してはヒ ドロキシ基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 ( n _, i —) プロポキシ基、 ( n—, i 一, s —, t -) ブ トキシ基、 へキシルォキシ基、 シク ロプロピルメチルォキ シ基、 フヱニルォキシ基、 フ ヱネチルォキシ基等を挙げることがで o
本発明の R 1 R 3 が、 C の炭化水素基 ; C 6 の低級アル キル基、 フヱニル基若しく は C 7~ 8 のァラルキル基を有する場合に はこれらの基に更に置換基を有することができるが、 そのような置 換基と しては、 R 1 R 3 と して例示したリ ン酸基、 シァノ基、 C00R, COR, OR' S(0)pR' NR' R 〃 、 力ルバモイル基、 S02NH2 を挙げることができる。
本発明の吸収促進剤としては、 上記式 ( I ) 又は ( Π) において n = l又は 2の場合のものを好ま しいものと して挙げることができ る o
上記式 ( I ) 又は ( Π ) のシクロへキサン環、 ベンゼン環上の置 換基と しては、 前記 R 1 R 3 と して例示したもののうち、 C00R,
COR, OR' S02NH2及び C 。の炭化水素基から選ばれる置換基を 好ま しいものとして挙げることができる。
なかでも、 上記式 ( I ) 又は (Π) において、 環状構造がシクロ へキサン環で n = 1である場合に、 置換基が水素原子、 C00R、 及び C0Rからなる群から選ばれる基である化合物を好ま しいものと して 挙げることができ、 特に、 水素原子、 カルボキシル基、
C00 CH2CH2C00Hから
Figure imgf000010_0001
なる群から選ばれる基を好ま しいものとして挙げることができる。 この場合 R 1 R 3 としてのこれらの置換基は、 R ' R 3 が水素 原子であるか、 R 1 R 3 が水素原子であって R 2 が水素原子以外 の前記基であるものを具体的に挙げることができる。
また、 上記式 ( I ) 又は ( Π ) において環状構造がベンゼン環で n = 1又は 2である場合に、 置換基が水素原子、 S02NH2、 及び OR' からなる群から選ばれる基である化合物を好ま しいものと して挙げ ることができ、 特に n = 1 で置換基が水素原子、 カルボキシル基、 S02NH2 (スルホンアミ ド) 基から選ばれる基であるか、 n = 2で置 換基が水素原子及び水酸基である場合を挙げることができる。 この 場合 R 1 〜R 3 と してのこれら置換基は、 n = lで R ' 〜R 3 が水 素原子であるか、 R 1 , R 3 が水素原子であって R 2 がカルボキシ ル基、 S02NH2基であるか、 n = 2で R 1 が水素原子であって R 2 , R 3 が水酸基であるものを具体的に挙げることができる。
前記構造 ( I ) の基を有する化合物の更に好ま しい例と しては、 例えばシク ロへキサンメ チルァ ミ ン、 ベンジルァ ミ ン、 p—ァ ミ ノ メチル安息香酸、 トラネキサム酸、 塩酸セ トラキサー ト、 塩酸口 ト ラキサー ト、 酢酸マフユニ ド、 塩酸ドパミ ン及びこれらの誘導体並 びに酸付加塩などの塩などをあげることができる。
トラネキサム酸は、 従来、 抗プラスミ ン活性による止血薬と して 知られており、 全身性線溶亢進作用による異常出血時に用いる物質 であり、 すでに生体内における安全性も確認されている。
塩酸ロ トラキサー トは、 その薬理作用として、 ①胃粘膜血流増加 作用および②胃粘膜重炭酸イオン分泌促進作用とを有し、 胃粘膜防 御機能を増強する抗潰瘍作用を発揮する薬剤として知られている (特公昭 60-36418号公報参照) 。
塩酸セ トラキサー トは、 適応症として、 ①次の疾患の胃粘膜病変 (びらん、 出血、 発赤、 浮腫) : 急性胃炎、 慢性胃炎の急性憎悪期、 ②胃潰瘍に臨床利用されている薬剤である (日本医薬品集 1993 p581 薬業時報社) 。
酢酸マフェニ ドは、 従来、 抗菌剤として知られており、 熱傷時の 菌による創面感染に有効な物質である (医薬品要覧第 5版 P1140薬 業時報社) 。
塩酸ドパミ ンは、 適応症として、 ①急性循環不全 (心原性ショ ッ ク、 出血性ショ ック) 、 ②急性循環不全状態に臨床利用されている 薬剤である (日本医薬品集 1993 p772 薬業時報社) 。
しかしながら、 トラネキサム酸、 塩酸ロ トラキサー ト、 塩酸セ ト ラキサー ト、 酢酸マフヱニ ド、 塩酸ドパミ ンなどの本発明の化合物 については、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物の経鼻粉剤による吸収を改善 するための利用法は全く知られていない。 さ らには、 前記 I l i umら による経鼻製剤に関する特許に挙げられている蛋白質分解酵素阻害 剤の中にも含まれていない。
トラネキサム酸がヒ ト鼻腔内において、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物 の酵素分解を抑制することから、 ヒ ト鼻腔内には、 プラスミ ンが存 在し、 そのプラスミ ンがペプチ ド、 蛋白質性薬物を分解しているこ とが予測され得るが、 本発明において、 ヒ ト鼻腔内にはプラスミ ン の活性は低く、 またプラスミ ン阻害剤の一種である e —アミ ノカプ 口ン酸に経鼻吸収促進効果が認められなかったことから、 プラスミ ンが主にべプチ ド、 蛋白質性薬物の分解に関与するという可能性は 否定された。
また、 ヒ ト鼻腔内においては、 ト リプシン様の酵素が存在し、 そ の酵素により鼻腔内に投与されたべプチ ド、 蛋白質性薬物が主に分 解される。 そして、 ヒ ト鼻腔内に ト リプシン阻害剤をともに投与す ることによつても、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物の経鼻吸収率を向上さ せることができる。 しかしながら、 トラネキサム酸、 塩酸口 トラキ サー ト、 塩酸セ トラキサ一 ト、 酢酸マフヱニ ド、 塩酸ドパミ ンなど の本発明の化合物は、 ト リプシン阻害活性を全く有しないが、 ト リ プシン阻害剤の有する経鼻吸収率促進効果より も高い効果を保持し ている。 つま り、 ヒ ト鼻腔内においては、 ト リプシン様の酵素が存在し、 その酵素により鼻腔内に投与されたペプチ ド、 蛋白質性薬物が主に 分解されるが、 その酵素は トラネキサム酸、 塩酸口 トラキサー ト、 塩酸セ トラキサー ト、 酢酸マフヱニ ド、 塩酸 ドパミ ンなどの本発明 の化合物により、 ト リプシン阻害剤より も効果的に抑制される酵素 であると考えられる。
すなわち、 トラネキサム酸、 塩酸ロ トラキサー ト、 塩酸セ トラキ サー ト、 酢酸マフヱニ ド、 塩酸 ドパミ ンなどの本発明の化合物は、 ヒ ト鼻腔内におけるべプチ ド、 蛋白質性薬物の安定性を向上させる ことができ、 従って、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物とともに鼻腔内に投 与することにより、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物の経鼻吸収率を改善す ることができる。
ここで、 トラネキサム酸とは、 トラ ンス一 4 一 (ア ミ ノ メ チル) シク ロへキサンカルボン酸をいう力 本発明においては、 このシス 体、 すなわち、 シス _ 4 一 (ア ミ ノメチル) シクロへキサンカルボ ン酸も用いることができる。
また、 塩酸口 トラキサー トとは、 3 — 〔 p — ( トラ ンス一 4 ーァ ミ ノ メチルシクロへキシルカルボニル) フヱニル〕 プロ ピオン酸の 塩酸塩をいうが、 '本発明においては、 このシス体、 すなわち、 3 — C p - (シス一 4 —ア ミ ノ メチルシクロへキシルカルボニル) フエ ニル〕 プロピオン酸の塩酸塩のほか、 それらの異なる薬学的に許容 しう る塩からなるものも用いることができる。
また、 塩酸セ トラキサー トとは、 トラ ンス一 ( 4 一ア ミ ノ メチル) シクロへキサンカルボン酸 p— ( 2 —カルボキシェチル) フエニル エステルの塩酸塩をいう力 、 本発明においては、 このシス体、 すな わち、 シス一 ( 4 一ア ミ ノ メチル) シク ロへキサンカルボン酸 p— ( 2 —カルボキシェチル) フヱニルエステルの塩酸塩のほか、 それ らの異なる薬学的に許容しう る塩からなるものも用いることができ る
また、 酢酸マフヱニ ドとは、 4 一 (アミ ノメチル) ベンゼンスル ホンアミ ドの酢酸塩をいうが、 本発明においては、 その他の薬学的 に許容しうる塩からなるものも用いることができる。
また、 塩酸 ドパミ ンとは、 4— ( 2 —アミ ノエチル) 一 1, 2ベ ンゼンジオールの塩酸塩をいう力 本発明においては、 その他の薬 学的に許容しうる塩からなるものも用いることができる。 ―
本発明の上記式 ( I ) 又は ( Π ) で表わされる化合物の塩と して は、 例えば酸付加塩や金属塩等の製薬学的に許容し得るものをいい、 金属塩としてはナ ト リウム塩、 カ リウム塩等のアルカ リ金属塩を挙 げることができる。
なお酸付加塩の酸と しては製薬的に許容し得る酸付加塩を与える ものであれば制限はなく、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸等の無機酸、 例えば酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 フマル酸等の有機酸 を挙げることができ、 なかでも塩酸、 酢酸等が好ま しいものと して 挙げられる。
本発明において、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物と しては、 カルシ トニ ン類、 ソマ トスタチン(G I F) 及びその誘導体、 副甲状腺ホルモン (PTH) 類、 サブスタ ンス P類、 血小板由来成長因子 (PDGF) 類、 ガ ラニン、 ガス ト リ ン、 ニューロキニン類、 イ ンターロイキン類、 二 ユーロテンシン、 エン ドセリ ン、 成長ホルモン促進ホルモン (GHRH) 及びその誘導体、 成長ホルモン放出因子(GRF) 、 黄体形成ホルモン 放出ホルモン (LHRH) 及びその誘導体、 エンケファ リ ン及びその誘 導体、 セク レチン、 ブラジキニン及びその誘導体、 副腎皮質刺激ホ ルモン (ACTH) 及びその誘導体、 イ ンスリ ン類、 グルカゴン、 イ ン スリ ン様成長因子(I GF) 類、 カルシ トニン遺伝子関連ペプチ ド (CGRP) 、 バソプレツシン及びその誘導体、 心房性ナ ト リ ウム利尿 ペプチ ド(ANP) 、 イ ンターフヱロ ン類、 エリ スロポエチン、 顆粒球 コロニー形成刺激因子 (G— CSF)、 マク ロフ ァージ形成刺激因子
( M— CSF)からなる群から選ばれる 1種以上のペプチ ド、 蛋白質性 薬物を挙げることができる。
これらのなかでも本発明のぺプチ ド、 蛋白質性薬物と してはカル シ トニン類、 ソマ トスタチン(G I F) 、 成長ホルモン放出ホルモン
( GHRH) 、 黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) 、 副甲状腺ホル モン (PTH:)、 又はそれらの誘導体を好ま しいものと して挙げること ができる。
これらの薬物のなかで、 カルシ トニン類は、.体内のカルシウム代 謝を調節しているべプチ ドホルモンであり、 カルシウムの骨吸収を 阻害し、 かつ腎臓から排出されるカルシウムを再吸収させる働きを 有し、 サケカルシ トニン、 ゥナギカルシ トニン、 ヒ トカルシ トニン- ブタカルシ トニン、 ニヮ ト リカルシ トニン、 ゥシカルシ トニン、 ヒ ッジカルシ トニン、 ラ ッ トカルシ トニン等が知られており、 本発明 においては、 これらのカルシ トニン類及び、 例えばエルシ トニン等 の合成カルシ トニンゃ遺伝子工学的に製造されるカルシ トニン等の. それらの誘導体のいずれをも用いることができる。
ソマ トスタチン(G I F) は、 脊椎動物の下垂体に作用して GHや TSH, PRL の放出を抑え、 胃腸脖系においてはガス ト リ ン、 モチリ ン、 セ ク レチン、 消化酵素や胃酸などの分泌を抑える 14ァミ ノ酸残基から なるペプチ ドである。 ヒ ト、 ラ ッ ト、 ヒッジ、 ノヽ ト、 アンコゥ、 ブ 夕のものが知られており、 ソマ トスタチンの誘導体としては、 例え ば酢酸ォク ト レオチ ド等の合成ソマ トスタチンのように一部ァミ ノ 酸を D体に置換さらに数箇所のアミ ノ酸を除去し、 6〜 7アミ ノ酸 残基からなるものが知られており、 本発明においては、 これらのい ずれをも用いることができる。
黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) は、 脊椎動物の下垂体前 葉の GTH細胞に作用して LHおよび FSHを放出させるペプチ ドであり、 ヒ ト、 ブタ、 ニヮ ト リ、 サケ、 ゥナギのものが知られており、 誘導 体と しては、 例えば CD-Ser(t-Bu)6, des-Gly1 0 ethylamide) LHRH, [D-Ala-3(2-Naphtyl)6 〕 LHRH, (D-Leu6, des-Gly1 0 ethylamide] LHRH, CD-Ser(t-Bu)6, aza-Gly10 〕 LHRH, CN-Ac-D-Nal (2) 1 , D- pFPhe2, D-Pal(3)3, Lys(Nic)5, D - Lys(Nic)6, Lys(iPr)8, D- Ala'。〕 LHRH等の合成 LHRH等の 6位の Glyを D体に置換したもの、 C末端の glysine-amide をアルキルアミ ンに置換したものなどが知られてお り、 本発明においては、 これらいずれをも用いることができる。
成長ホルモン促進ホルモン (GHRH) は、 哺乳類の下垂体前葉に作 用して成長ホルモン (GH) を放出させる 43〜44アミ ノ酸残基からな るペプチ ドである。 ヒ ト、 ラッ ト、 ゥシ、 ヒッジ、 ブタのものが知 られており、 誘導体と しては、 C末端を取り、 ( 1 —29) — NH2 と したものなどが知られており、 本発明においては、 これらいずれを も用いることができる。
副甲状腺ホルモン (PTH)は硬骨、 腎臓に作用して Caz +の再吸収を 促進させる 84ァミソ酸残基からなるぺプチ ドであり、 その誘導体と しては N末端の 1〜 34アミ ノ酸残基からなる ΡΤΗ, ΝΗ2などが知ら れており、 本発明においてはこれらのいずれをも用いることができ
Ό
本発明の吸収促進剤とペプチ ド、 蛋白質性薬物の組み合わせとし ては、 上記構造 ( I ) を有する、 又は式 ( Π ) で表わされる吸収促 進剤と上記ペプチ ド、 蛋白質性薬物とが挙げられ、 そのなかでも好 ま しい組み合わせと しては、 ( 1 ) 吸収促進剤がトラネキサム酸、 塩酸ロ トラキサー ト、 又は塩酸セ トラキサー 卜の場合にはペプチ ド、 蛋白質性薬物と しては、 例えば上記において例示したようなサケカ ルシ トニン等のカルシ トニン類、 ヒ トソマ トスタチン等のソマ トス タチン、 成長ホルモン促進ホルモン及びそれらの誘導体等が好ま し く、 ( 2 ) 吸収促進剤がマフ ニ ド又はその薬学的に許容される酸 付加塩、 なかでも酢酸マフェニ ドである場合には、 ペプチ ド、 蛋白 質性薬物としては例えば、 上記において例示したようなサケカルシ トニン等のカルシ トニン類、 ヒ トソマ トスタチン等のソマ トスタチ ン及びその誘導体等が好ま しく、 ( 3 ) 吸収促進剤がドパミ ン又は その薬学的に許容される酸付加塩、 なかでも塩酸ドパミ ン、 である 場合には、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物としては、 例えば上記において 例示したようなサケカルシ トニン等のカルシ トニン類、 ヒ トソマ ト スタチン等のソマ トスタチン及びその誘導体等が好ま しいものとし て挙げられる。
本発明において、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物の量は、 治療有効量で あり、 それぞれのペプチ ド、 蛋白質性薬物により固有の量である。 治療有効量とは、 通常、 それぞれのペプチ ド、 蛋白質性薬物が注射 投与において用いられる量の同量〜 20倍量であることが好ま しく、 特に好ま しく は、 2倍量〜 10倍量である。
—方、 本発明の吸収促進剤の量は、 治療有効量のペプチ ド、 蛋白 質性薬物 1重量部に対し、 約 0. 1〜10重量部であることが好ま しく . 特に好ま しく は約 1 〜 5重量部、 更に好ま しく は 1 〜 3重量部であ る。 2種以上の吸収促進剤を混合する場合の量、 配合比としては特 に制限はないが、 全体量がこの範囲であることが好ま しい。
本発明のペプチ ド、 蛋白質性薬物経鼻粉剤は、 微粉末状のぺプチ ド、 蛋白質性薬物の 1種又はそれ以上と本発明の吸収促進剤と、 例 えば水吸収性で水難溶性の基剤とを混合して製造される。 混合は、 乳鉢、 ハイスピー ドミキサ一などの通常の混合機を用いて実施され る。 ここでいう、 水吸収性で水難溶性の基剤とは、 ヒ 卜の鼻粘膜上 において、 もしく はこれに近い環境下で、 すなわち pH約 7. 4で温度 約 36〜約 37°Cの水に対して、 吸収性かつ難溶性の性質を有するとい う意味である。
好ま しい具体例としては、 結晶セルロース、 一セルロース、 架 橋カルボキシメチルセルロースナ ト リウム及びそれらの誘導体など の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類 ; ヒ ドロキシプロピル澱 粉、 カルボキシメチル澱粉、 架橋澱粉、 アミ ロース、 アミ 口べクチ ン、 ぺクチン及びそれらの誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性の 多糖類 ; アラビアガム、 トラガン トガム、 グルコマンナン及びそれ らの誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のガム類 ; ポリ ビニルポ リ ピ口リ ドン、 架橋ポリアク リル酸及びその塩、 架橋ポリ ビニルァ ルコール、 ポリ ヒ ドロキシェチルメタク リ レー ト及びそれらの誘導 体などの架橋ビュル重合体類を挙げることができる。 これらの中で も、 水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が好ま しく、 特に結晶 セルロース及びその誘導体が好ま しい。
このような粉剤には、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物の 1種以上と本発 明の吸収促進剤及び上記の基剤のほかに、 必要に応じて公知の滑沢 剤、 保存剤、 防腐剤、 矯臭剤などを添加してもよい。
滑沢剤としては、 例えばタルク、 ステアリ ン酸及びその塩など ; 着色剤としては、 例えば銅クロロフィル、 一力ロチン、 赤色 2号, 青色 1号などを ; 保存剤としては、 例えばステアリ ン酸、 ァスコル ビン酸ステアレー トなどを : 防腐剤としては、 例えば塩化べンザル コニゥムなどの第 4級ァンモニゥム化合物類、 パラォキシ安息香酸 エステル類、 フエノール、 クロロブタノールなどを ; 矯臭剤と して は、 例えばメ ン トール、 柑橘香料などを挙げることができる。
本発明のペプチ ド、 蛋白質性薬物経鼻粉剤は、 通常、 以下のよう な投与方法により鼻腔内に投与される。 すなわち、 例えば針を備え た専用のスプレー器具に粉剤を充塡したカプセルをセッ 卜 して、 針 を貫通させ、 それによりカプセルの上下に微少な孔をあけ、 次いで 空気をゴム球などで送り込んで粉剤を噴出させる方法などがある。 実施例
以下、 参考実験例及び実施例に従って本発明を更に具体的に説明 するが、 本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいう までもない。
参考実験例 1
( 1 ) ヒ ト鼻腔内粘膜より、 蛋白量 1 mgZnilとなるようにホモジ ネー ト溶液を調製し、 このホモジネー ト溶液 0.5mlに、 サケカルシ ト二ンの水溶液(0. lmg/ml)0.5mlを加え、 37°Cでィンキュベー ト し た後、 反応液中のサケカルシ トニンの分解物を HPLC (L— 6200シリ ーズ (日立製作所製) 、 0〜 5分 : 100% H20, 5〜55分 : 100% →50% H20, 0〜50%ァセ トニ ト リル) により分取した。 分取され た分解物について、 ァミ ノ酸シークェンサ一 (Applied Biosystems 社製) によりアミ ノ酸配列を決定した。 ヒ ト鼻粘膜ホモジネー ト中 のサケカルシ トニンの最初の分解物を表 1 に示す。
表 1 : ヒ ト鼻粘膜ホモジネー ト中の分解物
Figure imgf000019_0001
表 1 に示すように、 ヒ ト鼻粘膜ホモジネー トにおいて、 ペプチ ド 蛋白質性薬物は Lysの C端側が最初に分解されることが明らかとな つた。 このことから、 ヒ ト鼻腔内において、 ペプチ ド、 蛋白質性薬 物を最初に分解する蛋白分解酵素は ト リプシン様の酵素であると推 疋 れる。
ヒ ト鼻粘膜ホモジネー ト溶液の代わりに精製 ト リプシン (和光純 薬社製) を用いて ( 1 ) と同様に反応液中のサケカルシ トニンの分 解物を HPLCにより分取した。 ( 1 ) と同様にア ミ ノ酸シークェンサ 一によりアミ ノ酸配列を決定し、 結果を表 2 に示した。
表 2 : ト リプシンによるサケカルシ トニン分解物 分解物 1 Cys -Ser- -Asn- -Leu -Ser -Thr- -Cys- -Val -し eu - Gly - Lys 分解物 1 Leu -Ser- -Gln- -Glu -leu - His- -し ys
分解物 1 Leu -Gin- -Thr- -Tyr- -Pro -Arg
分解物 1 Thr -Asn- -Thr- -Gly -Ser -Gly- -Thr- -Pro -NH2 表 2に示すように、 精製された ト リプシンによるサケカルシ トニ ンの分解物と、 表 1 のサケカルシ トニンの分解物が異なることが明 らかとなつた。 このことから、 ヒ ト鼻腔内に存在する ト リプシン様 の酵素は ト リプシンそのものではないことが推定される。
参考実験例 2
ヒ ト鼻腔内粘膜より、 蛋白量 1 mgZmlとなるようにホモジネー ト 溶液を調製し、 このホモジネー ト溶液 0.5mlに、 表 1 に示す各種蛋 白分解酵素に対応する合成基質を 0. ImMとなるように加え、 37°Cで イ ンキュベー ト し、 一定時間後の基質残存量を HPLCにより測定する ことにより、 基質分解量を算出し、 各種蛋白分解酵素の活性を求め た。 結果を表 3に示す。 表 3 : ヒ ト鼻粘膜ホモジネー ト中の蛋白分解酵素の活性 合 成 基 対応蛋白 活 性 分解酵素 (nM/h/mg protein)
Boc- -Gin -Ala -Arg- -MCA Trypsin 525
Boc -Val -Pro -Arg- -MCA a -Thrombin 269
Boc- -Phe -Ser -Arg- -MCA Trypsin 250
Pro -Phe -Arg- -MCA Kal 1 ikrein 85
Sue-Ala- -Ala -Pro -Phe- -MCA Chymotryps in 24
Boc- -Glu -し ys -し ys- -MCA Plasmin 14
Sue- -Ala -Ala -Ala- -MCA Elastase 3
Bz -Arg- -MCA Trypsin 1 合成基質中、 Bocは t一 Butyloxycarbonyl基を、 Sueは Succinyl 基を、 Bzは Benzyl基を、 MCAは 4一 Methy 1— Coumary 1— 7 — Ami de を表す。
表 3 に示すように、 ヒ ト鼻粘膜ホモジネー ト中では、 ト リプシン 様酵素の活性が相対的に高く、 またプラスミ ンの活性はかなり低い ことがわかった。 しかしながら、 ト リプシンに対応した基質であり ながら (表 3中、 Bz-Arg-MCA) 、 ほとんど分解されないものもあり . ヒ ト鼻粘膜ホモジネー ト中に存在する酵素は、 ト リプシンそのもの ではないことが明らかとなった。 すなわちヒ ト鼻腔内においては、 ペプチ ド、 蛋白質性薬物が、 ト リプシン様の活性をもった ト リプシ ンではない酵素により主に分解されることが推察される。
参考実験例 3
ヒ ト鼻腔内粘膜から、 蛋白質量が 1 nigZinlとなるようにホモジネ — ト溶液を調製した。 次いでこのホモジネー ト溶液 0.5mlに、 各べ プチ ド、 蛋白質性薬物の水溶液 (72mM) を 0.25ml加え、 さらに各酵 素阻害剤または本発明の吸収促進剤の水溶液 (72M) を 0.01ml加え 37°Cでィ ンキュベーシヨ ンした。 一定時間後の未分解のペプチ ド、 蛋白質性薬物量を HPLCにより測定することにより分解量を求めた。 阻害率は下記の式より算出した。 結果は表 4 に示す。
阻害率 (%) = ( A - B) / A X 100
A : ホモジネー ト中に酵素阻害剤または本発明の吸収促進剤を添 加していない時に、 分解したペプチ ド、 蛋白質性薬物の量
B : ホモジネー ト中に酵素阻害剤または本発明の吸収促進剤を添 加した時に、 分解したペプチ ド、 蛋白質性薬物の量
ε 一 ACA ε —ア ミ ノ カプロ ン酸
SCT サケカルシ トニン
INS イ ンシュ リ ン
GIF ソマ トスタチン
ACTH adrenocorticotropic hormone
PTH parathyroid hormone
CGRP calcitonin gene related peptide
GLU グルカゴン
PDGF platelet-derived growth factor
S. p substance P
GHRH growth hormone releasing hormone
LHRH luteinizing hormone releasing hormone
2 o 表 4 :各種蛋白分解酵素阻害剤によるヒト鼻粘膜ホモジネート中での
ぺプチド、 蛋白質性薬物の分解阻害効果 阻害剤 (対応酵素) 阻 生口 剤 (%)
または本発明の促進剤 SCT INS GIF ACTH PTH CGRP GLU PDGF S. p GHRH LHRH
Aprot inin (tryps in) 14 18 22 11 15 20 25 7 25 15 15
Gabexate (tryps in) 53 46 56 48 44 49 56 43 40 40 27
Chymostat in (chymotryps in 38 22 25 12 15 23 35 10 15 25 16
TPCK (chymotryps in) 0 7 11 8 10 0 5 3 10 0 5
Peps tat in (peps in) 10 15 0 4 10 10 8 0 0 0 0 ε— ACA (plasmin) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Thi orphan (metal l oprotease) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 シクロへキサンメチルァミン 74 70 80 78 78 74 54 55 60 67 52 トラネキサム酸 73 79 80 80 78 75 68 68 65 75 58 塩酸セトラキサート 72 80 80 70 75 70 54 58 54 70 48 塩酸口トラキサート 80 84 86 74 76 75 62 59 53 75 56 ベンジルァミン 70 68 78 80 80 76 48 52 54 68 49
P—アミノメチル安息香酸 76 74 85 84 80 72 60 65 58 70 54 酢酸マフヱ二 67 52 74 78 75 70 56 59 55 66 32 塩酸ドパミン 64 52 72 77 70 72 50 55 60 50 29
なお、 Aprotinin, Gabexate, ACAおよび Tranexami c acid は和光 純薬 (株) 製、 Chymostatinはペプチ ド研究所製、 TPCKおよび
Thi orphan はシグマ社製、 Peps tat inはべ一リ ンガー ' マンハイム 社製、 塩酸セ トラキサー トは第一製薬 (株) 製、 塩酸口 トラキサー トは特公昭 60- 36418号公報の記載に基づき合成、 精製したものを、 酢酸マフュニ ドは東京化成社製、 塩酸ドパミ ンは和光純薬社製を、 それぞれ用いた。 更にベンジルァミ ンは和光純薬社製、 p—ァミ ノ メチル安息香酸は東京化成社製をそれぞれ用いた。
表 4 に示すように、 ト リプシン阻害剤を共存させることにより、 ヒ ト鼻粘膜ホモジネー ト中での、 ぺプチ ド、 蛋白質性薬物の分解が 阻害されることが明らかとなった。 さ らに驚くべきことに、 ト リプ シン阻害剤ではない トラネキサム酸、 また ト リプシン阻害剤でなく かつ酵素阻害剤としても認識されていないシクロへキサンメチルァ ミ ン、 塩酸セ トラキセー ト、 塩酸口 トラキサー ト、 ベンジルァ ミ ン, p—ア ミ ノ メチル安息香酸、 酢酸マフヱ二 ド、 塩酸ドパミ ン、 など の本発明の化合物は、 ト リブシン阻害剤であるァプロチニン(Apro- tinin)、 メ シル酸ガべキサー ト (Gabexate) より も高いペプチ ド、 蛋白質性薬物の分解阻害作用を有していることが明らかとなつた。 また、 この作用は、 6 _アミ ノカプロン酸 ( e — ACA)に認められな いことから、 プラスミ ンの阻害作用ではないことも明らかである。 すなわち、 ヒ ト鼻腔内でぺプチ ド、 蛋白質性薬物を主に分解する酵 素は、 トラネキサム酸、 シクロへキサンメチルァミ ン、 塩酸口 トラ キサー ト、 塩酸セ トラキサー ト、 ベンジルァミ ン、 p—アミ ノメチ ル安息香酸、 酢酸マフエニ ド、 塩酸ドパミ ンなどの本発明の化合物 により顕著にその活性を抑制されるという特徴を持った ト リプシン 様酵素であると推察される。 実施例 1
サケカルシ トニン 40〃 g、 トラネキサム酸 40 // g、 微結晶セル口 ース 30mg、 ステアリ ン酸マグネシウム 15〃 gを乳鉢上にて混合し、 トラネキサム酸添加カルシ トニン経鼻粉剤を調製した。 カルシ トニ ン量 100 I U (20 (1 g ) となるように枰量し、 2号カプセルに充塡後 パブライザ一 (登録商標、 帝人株式会社) にて正常人ボラ ンティ ア 3名の右側の鼻腔内に投与した。 投与後、 一定時間毎に前腕部静脈 より 5 m l採血し、 血漿中のサケカルシ トニン濃度を R IA法により測 定した。 結果を血漿中サケカルシ トニン濃度時間曲線にて、 図 1 に 示す。
対照例 1
トラネキサム酸 40 gを加えないほかは実施例 1 と同様にして ト ラネキサム酸非添加カルシ トニン経鼻粉剤を調製し、 カルシ トニン 量 100 I U (20〃 g ) となるように秤量し、 2号カプセルに充塡後、 実施例 1 と同様に正常人ボランティア 3名に投与後、 一定時間後に 血漿中のサケカルシ トニン濃度を測定した。 結果を図 1 に併せて示 す。
対照例 2
実施例 1 において、 トラネキサム酸 40 z gに替えて、 ァプロチニ ン 0. 4mgを用いるほかは実施例 1 と同様にして、 ァプロチニン添加 カルシ トニン経鼻粉剤を調製し、 実施例 1 と同様に正常人ボランテ ィァ 3名に投与し、 一定時間後に血漿中のサケカルシ トニン濃度を 測定した。 結果を図 1 に併せて示す。
実施例 2
酢酸ソマ ト レイ ン (GHRH) 2. 0mg、 トラネキサム酸 1. 0mg、 微結晶 セルロース 30mg、 ステアリ ン酸マグネシウム 15 z gを乳鉢上にて混 合し、 トラネキサム酸添加 GHRH経鼻粉剤を調製した。 GHRH量 1. Omg となるように秤量し、 2号カプセルに充塡後、 実施例 1 と同様に、 正常人ボラ ンティ ア 3名の右側の鼻腔内に投与後、 一定時間後に血 漿中の成長ホルモン (GH) 濃度を測定した。 結果を血漿中 GH濃度時 間曲線にて図 2 に示す。
対照例 3
トラネキサム酸 l . Omgを加えないほかは実施例 2 と同様にして ト ラネキサム酸非添加 GHRH経鼻粉剤を調製し、 GHRH量 l . Omgとなるよ うに秤量し、 2号カプセルに充塡後、 実施例 2 と同様に正常人ボラ ンティア 3名に投与後、 一定時間後に血漿中の GH濃度を測定した。 結果を図 2に併せて示す。
対照例 4
トラネキサム酸 1. Omgに替えて、 メ シル酸ガべキサー ト 2. Omgを 用いるほかは実施例 2 と同様にして、 メ シル酸ガべキサー ト添加 GHRH経鼻粉剤を調製し、 実施例 2 と同様に正常人ボランティア 3名 に投与し、 一定時間後に血漿中の GH濃度を測定した。 結果を図 2に 併せて示す。
実施例 3
デスロ レリ ン (LHRH誘導体) 0. 2mg、 トラネキサム酸 0. 2mg、 微結 晶セル口ース 30mg、 ステアリ ン酸マグネシウム 15 gを乳鉢上にて 混合し、 トラネキサム酸添加 LHRH誘導体経鼻粉剤を調製した。 LHRH 誘導体量 1. Omgとなるように枰量し、 2号カプセルに充填後、 実施 例 1 と同様に、 正常人ボランティア 3名の右側の鼻腔内に投与後、 一定時間後に血漿中の黄体形成ホルモン (LH) 濃度を測定した。 結 果を血漿中 LH濃度時間曲線にて図 3 に示す。
対照例 5
トラネキサム酸 0. 2mgを加えないほかは実施例 3 と同様にして ト ラネキサム酸非添加 LHRH誘導体経鼻粉剤を調製し、 LHRH誘導体量 l . Omgとなるように秤量し、 2号カプセルに充塡後、 実施例 3 と同 様に正常人ボランティア 3名に投与後、 一定時間後に血漿中の LH濃 度を測定した。 結果を図 3 に併せて示す。
対照例 6
トラネキサム酸 0. 2mgに替えて、 ァプロチニン 0. 4mgを用いるほ かは実施例 3 と同様にして、 ァプロチニン添加 LHRH誘導体経鼻粉剤 を調製し、 実施例 3 と同様に正常人ボラ ンティ ア 3名に投与し、 一 定時間後に血漿中の LH濃度を測定した。 結果を図 3 に併せて示す。
実施例 4
サケカルシ トニン 40 g、 塩酸ロ トラキサー ト 40〃 g、 微結晶セ ルロース 30mg、 ステアリ ン酸マグネシウム 15 Z gを乳鉢上にて混合 し、 塩酸ロ トラキサー ト添加カルシ トニン経鼻粉剤を調製した。 力 ルシ トニン量 100 I U (20 ^ g ) となるように秤量し、 2号カプセル に充塡後、 パブライザ一 (登録商標、 帝人株式会社) にて正常人ボ ラ ンティア 3名の右側の鼻腔内に投与した。 投与後、 一定時間毎に 前腕部静脈より 5 ml採血し、 血漿中のサケカルシ トニン濃度を R I A 法により測定した。 結果を血漿中サケカルシ トニン濃度時間曲線に て、 前記対照例 1及び 2の結果と共に、 図 4 に示す。
実施例 5
サケカルシ トニン 40 g、 酢酸マフェニ ド 60 z g、 微結晶セル口 ース 30mg、 ステアリ ン酸マグネシウム 15 gを乳鉢上にて混合し、 酢酸マフュニ ド添加カルシ トニン経鼻粉剤を調製した。 カルシ トニ ン量 100 I U (20〃 g ) となるように枰量し、 2号カプセルに充塡後、 パブライザ一 (登録商標) にて正常人ボランティア 3名の右側の鼻 腔内に投与した。 投与後、 5分、 15分、 30分、 及び 60分の一定時間 毎に前腕部静脈より 5 m l採血し、 血漿中のサケカルシ トニン濃度を R I A法により測定した。 結果を血漿中サケカルシ トニン濃度時間曲 線にて、 図 5 に示す。
実施例 6
酢酸マフヱニ ド 60〃 gに代えて塩酸ドパミ ン 50〃 gを用いる他は 実施例 5 と同様にして塩酸ドパミ ン添加カルシ トニン経鼻粉剤を調 製した。 カルシ トニン量 100 I U (20 /z g ) となるように秤量し、 2 号カプセルに充填後、 実施例 5 と同様に正常人ボランティア 3名に 投与後、 一定時間後に血漿中のサケカルシ トニン濃度を測定した。 結果を、 前記対照例 1及び 2の結果と共に、 図 5 に併せて示す。 産業上の利用性
本発明によれば、 吸収性の改善されたペプチ ド、 蛋白質性薬物経 鼻粉剤、 吸収性の改善された、 かつ生体に安全なペプチ ド、 蛋白質 性薬物経鼻粉剤が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. ( i ) 分子中に下記構造 ( I ) :
6 5
NH2-(CH2) 4 ( I )
Figure imgf000029_0001
2 3
(式中、 は、 3位、 4位及び 5位の少なく とも一つの位
Figure imgf000029_0002
置で置換されていてもよいシクロへキサン環又はベンゼン環を示し nは 1〜 3の整数である) で表わされる基を有する化合物又はその 塩からなる吸収促進剤並びに
( ϋ ) 治療有効量のペプチ ド、 蛋白質性薬物
を含んでなるペプチ ド、 蛋白質性薬物経鼻粉剤。
2. 前記構造 ( I ) の基を有する化合物が下記式 (Π) の化合物 又はその酸付加塩である請求の範囲第 1項記載の経鼻粉剤。
Figure imgf000029_0003
(式中、 nは 1〜 3の整数であり、 R1 , R2 及び R3 はそれぞれ 独立に水素原子、 リ ン酸基、 シァノ基、 COOR, COR, OR' , S(0)pR' NR' R 〃 、 力ルバモイル基、 S02NH2、 置換されていてもよい C , - 2。 の炭化水素基 (ここで、 Rは水素原子 ; 置換されていてもよい C卜, の低級アルキル基 ; 又は CH2CH2C00R' を示し、 R ' 及び R〃 は独立に水素原
Figure imgf000030_0001
子 ; 又は置換されていてもよい C 6 の低級アルキル基、 フヱニル 基、 若しく は C 7~8 のァラルキル基を示し、 pは 0 3の整数を示 す) から選ばれる基をいう。
これら R 1 R 3 において、 C ,~6 の低級アルキル基と してはメ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i —プロピル基、 n ブチル 基、 i —ブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基. n—へキシル基、 シクロプロピル基等の直鎖状若しくは分枝状の鎖 状又は環状アルキル基を挙げることができ、 なかでもメチル基、 ェ チル基、 n—ブチル基等の C ,~4 の低級アルキル基を好ま しいもの と して挙げることができる。 また C 8 のァラルキル基としては、 ベンジル基、 フヱニルェチル基を挙げることができる。
また、 C ,~2。の炭化水素基と しては、 飽和ないし不飽和の鎖状 (直鎖状若しく は分枝状) 又は環状炭化水素基をいい、 例えば前記
C ! ~ 6 低級アルキル基と して例示したものと同様のものや、 へプチ ル基、 デシル基、 エイコシル基、 2 , 2 —ジメチルォクチル基、 シ クロへキシルブチル基、 プロぺニル基、 イソペンテニル基、 8 —へ プタデセニル基、 8 , 11—ヘプタデカジエニル基等の不飽和である 場合には 1以上の二重結合及び 又は三重結合を有するものを含む ものを挙げることができる。 C ^ 2。の炭化水素基としては、 これら のなかでも C 15の炭化水素基、 より好ま しく は 。の炭化水素 基を好ま しいものとして挙げることができる。
このような R ' R 3 の C00Rの具体例としては、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 へキシルォキシ力 ルポ二ル基、 —C00 CH2CH2C00R' を、 また C0Rの具
Figure imgf000031_0001
体例と してはホルミ ル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、
CO CH2CH2C00R' を挙げることができる
Figure imgf000031_0002
また S(0)pR' の具体例と しては、 チオール基、 スルフヱ ン酸基、 スルフィ ン酸基、 スルホン酸基、 メチルチオ基、 イ ソプロ ピルチオ 基、 イ ソプロ ピルスルフィニル基、 イ ソプロ ピルスルホニル基、 ぺ ンチルスルホニル基、 フヱニルチオ基、 フ ヱニルスルホニル基等を 挙げることができ、 NR' R 〃 の具体例と しては、 ア ミ ノ基、 ジメチ ルァ ミ ノ基、 ジェチルァ ミ ノ基、 ベンジルァ ミ ノ基、 フヱネチルァ ミ ノ基等を挙げることができる。
更にまた、 OR' の具体例と してはヒ ドロキシ基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 (n— , i —) プロポキシ基、 (n—, i 一, s—, t一) ブ トキシ基、 へキシルォキシ基、 シクロプロ ピルメチルォキ シ基、 フヱニルォキシ基、 フヱネチルォキシ基等を挙げることがで きる。
本発明の R1 〜R3 が、 C 2。の炭化水素基 ; C , - 6 の低級アル キル基、 フヱニル基若しく は C 7~8 のァラルキル基を有する場合に はこれらの基に更に置換基を有することができるが、 そのような置 換基と しては、 R1 〜R3 と して例示したリ ン酸基、 シァノ基、 C00R, COR, OR' , S(0)pR' , NR' R 〃 、 力ルバモイル基、 S02NH2 を挙げることができる。
本発明の吸収促進剤と しては、 上記式 ( I ) 又は (Π) において n = 1又は 2の場合のものを好ま しいものと して挙げることができ る。
上記式 ( I ) 又は ( Π ) のシクロへキサン環、 ベンゼン環上の置 換基と しては、 前記 R 1 〜R 3 と して例示したもののうち、 C00R,
COR, OR' , S02NH2及び C卜,。の炭化水素基から選ばれる置換基を 好ま しいものと して挙げることができる。
なかでも、 上記式 ( I ) 又は (Π ) において、 環状構造がシクロ へキサン環で n = 1である場合に、 置換基が水素原子、 C00R、 及び C0Rからなる群から選ばれる基である化合物を好ま しいものと して 挙げることができ、 特に、 水素原子、 カルボキシル基、
C00 CH2CH2C00Hから
Figure imgf000032_0001
なる群から選ばれる基を好ま しいものとして挙げることができる。 この場合 R ' 〜R 3 としてのこれらの置換基は、 R 1 〜R 3 が水素 原子であるか、 R 1 , R 3 が水素原子であって R2 が水素原子以外 の前記基であるものを具体的に挙げることができる。
また、 上記式 ( I ) 又は (Π) において環状構造がベンゼン環で n = 1又は 2である場合に、 置換基が水素原子、 S02NH2、 及び OR' からなる群から選ばれる基である化合物を好ま しいものとして挙げ ることができ、 特に n = 1で置換基が水素原子、 カルボキシル基、 S02NH2 (スルホンアミ ド) 基から選ばれる基であるか、 n = 2で置 換基が水素原子及び水酸基である場合を挙げることができる。 この 場合 R 1 〜R 3 としてのこれら置換基は、 n = lで R 1 〜R 3 が水 素原子であるか、 R 1 , R 3 が水素原子であって R 2 がカルボキシ ル基、 S02NH2基であるか、 n = 2で R 1 が水素原子であって R 2 , R 3 が水酸基であるものを具体的に挙げることができる。
3. 式 ( I ) 又は ( Π ) において、 環状構造がシクロへキサン環 であり、 nが 1である請求の範囲第 1又は第 2項に記載の経鼻粉剤,
4. シクロへキサン環が、 水素原子、 一 C0—C6H5—(CH2)2C00H、 力ルポキシル基及び一 C00 — C6H5— (CH2)2C00Hからなる群の中から 選ばれる基で置換されている請求の範囲第 3項に記載の経鼻粉剤。
5. 式 ( Π ) において、 R 1 及び R 3 が水素原子であって、 R 2 がー C00 — C6H5— (CH2)2C00Hである請求の範囲第 3項に記載の経鼻 粉剤。
6. 式 (Π ) において、 R 1 及び R 3 が水素原子であって、 R 2 がー CO— C6H5—(CH2)2— C00Hである請求の範囲第 3項に記載の経鼻 粉剤。
7. 式 (Π ) において、 R 1 及び R 3 が水素原子であって、 R 3 がカルボキシル基である請求の範囲第 3項に記載の経鼻粉剤。
8. 式 ( I ) 又は (Π ) において、 環状構造がベンゼン環であり . nが 1又は 2である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の経鼻粉剤 <
9. ベンゼン環が、 水素原子、 カルボキシル基、 水酸基、 及びス ルホンアミ ド基からなる群の中から選ばれる基で置換されている請 求の範囲第 8項に記載の経鼻粉剤。
10. 式 (Π ) において、 R 1 及び R 3 が水素原子であって、 R 2 がカルボキシル基であり、 nが 1である請求の範囲第 8項に記載の 経鼻粉剤。
11. 式 (Π ) において、 R 1 及び R 3 が水素原子であって、 R 2 がスルホンアミ ド基であり、 nが 1である請求の範囲第 8項に記載 の経鼻粉剤。
12. 式 (Π ) において R 1 が水素原子であって、 R 2 及び R 3 が 水酸基であり、 nが 2である請求の範囲第 8項に記載の経鼻粉剤。
13. ペプチ ド、 蛋白質性薬物がカルシ トニン類、 イ ンスリ ン類、 ソマ トスタチン (GIF)及びその誘導体、 副甲状腺ホルモン(PTH) 類, サブスタ ンス P類、 血小板由来成長因子 (PDGF) 類、 ガラニン、 ガ ス ト リ ン、 ニューロキニン類、 イ ンターロイキン類、 ニューロテン シン、 エン ドセリ ン、 成長ホルモン (GH) 類、 成長ホルモン促進ホ ルモン (GHRH) 及びその誘導体、 成長ホルモン放出因子(GRF) 、 黄 体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) 及びその誘導体、 エンケフ ァ リ ン及びその誘導体、 セク レチン、 ブラジキニン及びその誘導体、 副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) 及びその誘導体、 グルカゴン、 イ ン スリ ン様成長因子(IGF) 類、 カルシ トニン遺伝子関連べプチ ド
(CGRP) 、 イ ンターフヱロ ン類、 バゾプレツ シン及びその誘導体、 心房性ナ ト リゥム利尿べプチ ド(ANP) 、 エリスロポエチン、 顆粒球 コロニー形成刺激因子 (G— CSF:)、 マクローファージ形成刺激因子
( M— CSF)からなる群から選ばれた少なく とも 1種であるペプチ ド、 蛋白質性薬物である請求の範囲第 1項に記載の経鼻粉剤。
14. ペプチ ド、 蛋白質性薬物がカルシ トニン類、 イ ンスリ ン類、 ソマ トスタチン(G I F) 及びその誘導体、 副甲状腺ホルモン(PTH) 類、 サブスタンス P類、 血小板由来成長因子 (PDGF) 類、 成長ホルモン 促進ホルモン (GHRH) 及びその誘導体、 黄体形成ホルモン放出ホル モン (LHRH) 及びその誘導体、 副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) 及び その誘導体、 グル'力ゴン、 カルシ トニン遣伝子関連ペプチ ド (CGRP) からなる群から選ばれた少なく とも 1種のペプチ ド、 蛋白質性薬物 である請求の範囲第 1項に記載の経鼻粉剤。
15. ぺプチ ド、 蛋白質性薬物がサケ、 ゥナギ、 ヒ ト、 ブタ、 ニヮ ト リの天然カルシ トニンおよびそれらの誘導体からなる群から選ば れた少なく とも 1種のペプチ ド、 蛋白質性薬物である請求の範囲第 1項に記載の経鼻粉剤。
16. ペプチ ド、 蛋白質性薬物がヒ ト、 ラ ッ ト、 ブタの天然ソマ ト スタチンおよびそれらの誘導体からなる群から選ばれた少なく とも 1種のペプチ ド、 蛋白質性薬物である請求の範囲第 1項に記載の経 鼻粉剤。
17. ペプチ ド、 蛋白質性薬物がゥシ、 ヒ ト、 ラッ ト、 ブタの天然 副甲状腺ホルモン(PTH) およびそれらの誘導体からなる群から選ば れた少なく とも 1種のぺプチ ド、 蛋白質性薬物である請求の範囲第 1項に記載の経鼻粉剤。
18. ペプチ ド、 蛋白質性薬物がヒ ト、 サケ、 ブタの天然黄体形成 ホルモン放出ホルモン (LHRH) およびそれらの誘導体からなる群か ら選ばれる 1種以上のぺプチ ド、 蛋白質性薬物である請求の範囲第 1項に記載の経鼻粉剤。
19. ペプチ ド、 蛋白質性薬物がゥシ、 ヒ ト、 ラ ッ ト、 ブタの天然 成長ホルモン促進ホルモン (GHRH) およびそれらの誘導体からなる 群から選ばれる 1種以上のぺプチ ド、 蛋白質性薬物である請求の範 囲第 1項に記載の経鼻粉剤。
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