WO1994029708A1 - Elektrochemischer sensor - Google Patents

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WO1994029708A1
WO1994029708A1 PCT/DE1994/000598 DE9400598W WO9429708A1 WO 1994029708 A1 WO1994029708 A1 WO 1994029708A1 DE 9400598 W DE9400598 W DE 9400598W WO 9429708 A1 WO9429708 A1 WO 9429708A1
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microelectrodes
electrochemical sensor
sensor according
electrodes
interdigital
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PCT/DE1994/000598
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Inventor
Rainer Hintsche
Manfred Paeschke
Uwe Schnakenberg
Ulla Wollenberger
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Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V.
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01F—MEASURING VOLUME, VOLUME FLOW, MASS FLOW OR LIQUID LEVEL; METERING BY VOLUME
    • G01F1/00—Measuring the volume flow or mass flow of fluid or fluent solid material wherein the fluid passes through a meter in a continuous flow
    • G01F1/704—Measuring the volume flow or mass flow of fluid or fluent solid material wherein the fluid passes through a meter in a continuous flow using marked regions or existing inhomogeneities within the fluid stream, e.g. statistically occurring variations in a fluid parameter
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/27—Association of two or more measuring systems or cells, each measuring a different parameter, where the measurement results may be either used independently, the systems or cells being physically associated, or combined to produce a value for a further parameter
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01P—MEASURING LINEAR OR ANGULAR SPEED, ACCELERATION, DECELERATION, OR SHOCK; INDICATING PRESENCE, ABSENCE, OR DIRECTION, OF MOVEMENT
    • G01P5/00—Measuring speed of fluids, e.g. of air stream; Measuring speed of bodies relative to fluids, e.g. of ship, of aircraft
    • G01P5/18—Measuring speed of fluids, e.g. of air stream; Measuring speed of bodies relative to fluids, e.g. of ship, of aircraft by measuring the time taken to traverse a fixed distance
    • G01P5/20—Measuring speed of fluids, e.g. of air stream; Measuring speed of bodies relative to fluids, e.g. of ship, of aircraft by measuring the time taken to traverse a fixed distance using particles entrained by a fluid stream

Definitions

  • the invention relates to an electrochemical sensor according to the preamble of claim 1.
  • Electrochemical sensors with interdigital (i.e. finger-like interlocking) microelectrodes can be used for chemical analysis and process control in various fields such as biotechnology, environmental protection, health care. They have small diffusion lengths for electrochemically active molecules, since the distances between the individual finger-like electrode areas are in the ⁇ m or sub- ⁇ m range.
  • Electrochemical sensors with miniaturized planar electrodes with geometries above 2 ⁇ m are known to date. They are manufactured using thin film technology and used as transducers for the detection of chemical or biochemical substances.
  • the invention is based on the object of specifying an electrochemical sensor which enables the electrochemical detection of molecules with a higher detection sensitivity and offers expanded possible uses for detecting chemical reaction sequences.
  • the electrochemical sensor according to claim 1 has two or more pairs of interdigital microelectrodes with structure widths below 1 ⁇ m, which are arranged as a microelectrode array on a substrate.
  • the individual pairs are independent of each other with electrical potentials. can be opened, and the measuring effects on the individual electrodes can be derived independently of one another. Measurement effects are to be understood here in particular as amperometric, potentiometric or impedimetric effects.
  • a planar substrate made of glass, sapphire, silicon or polymers is preferably used, the electrodes being applied using planar technology. The fine structuring of the electrodes ensures that the distances between the interdigital, ie finger-like microelectrodes (eg distances of approx.
  • the microelectrodes preferably consist of thin layers of precious metals and / or potential-forming metal oxides (e.g. silver-silver halide) or metal salts. These thin layers are inserted or buried as thin film electrodes in the substrate surface in such a way that the surface is planarized and at the same time the electrodes are mechanically stabilized. The diffusion characteristic between two neighboring electrodes is optimized by the planarization.
  • a particularly advantageous further development of the sensor according to the invention consists in claim 3 in that the active surfaces of the microelectrodes are located in a microchannel with an inlet and outlet opening which faces the substrate is applied.
  • the microchannel can be, for example, a channel or trench made of etched or laser-structured silicon or polymers, which is glued or bonded to the substrate.
  • the entire microelectrode array is thus arranged in a defined and constant space of small volume, the microchannel according to the invention.
  • the particular advantage of this arrangement results from the constant and small volume of a few nanolites which surrounds the microelectrodes and which allows the smallest changes in the substance to be examined to be measured in a highly sensitive manner.
  • the microchannel is designed as a mechanical aid for immobilizing or retaining chemical or biochemical components, for example by polymer films with immobilized biocomponents can be fixed by inclined or protruding channel walls. Silicon-etched grids also successfully retain chemically loaded microspheres, in which case the microchannel serves as a reactor vessel.
  • microelectrode arrays e.g. as a surrounding surface
  • further flat electrodes arranged as working or reference electrodes.
  • a further development of the electrochemical sensor according to the invention is specified in claim 6.
  • the development relates to the liquid-resistant insulation of the conductor tracks, which connect the microelectrodes to contact areas at the edge of the substrate, by means of an insulating layer, preferably made of silicon oxide, silicon nitride or photoresists.
  • the insulating layer is applied in such a way that the active areas of the microelectrodes remain accessible for the analytical medium and the contact areas for electrical contacts.
  • the electrochemical sensor according to the invention has a multitude of possible uses. For example, it can be used for simultaneous multiple measurements of the same molecular species.
  • the amperometric, potentiometric or impedimetric measurement effects on the individual microelectrodes can be averaged out by multiple measurement of the same measurement effect with the multiple arrangement of the interdigital microelectrodes.
  • Each measurement effect is measured n times according to the number n of the microelectrodes and thus the signal-to-noise ratio or the sensitivity of the overall measurement is improved according to the square root of n.
  • Another possible use of the sensor according to the invention is, according to claim 8, the simultaneous or time-delayed detection of different electrochemical reactions or for the detection of the time course of the same or different electrochemical reactions.
  • different potentials By applying different potentials to the individual microelectrodes simultaneously or with a time delay, different electrochemical processes which take place at the respective electrodes can be detected simultaneously or with a time delay. Delayed application of the potentials to closely spaced microelectrodes also offers the advantageous possibility of being able to track rapid reactions over time.
  • the measuring method of pulse polarography can also be applied by alternating application of the potentials to the microelectrodes.
  • the senor according to the invention can be used to measure the flow velocity of an analytical sample, the temporal sample change or mixing effects of the sample by measuring electrochemically active molecules of the sample at different electrodes by means of spatially and / or temporally offset detection become.
  • a significant advantage results from the measurement if the microelectrodes are arranged in a microchannel with a defined and constant volume.
  • a species is advantageously generated on one electrode and measured on another flow-dependent. With the flow stopped, the change in the sample with time or mixing effects can also be tracked with the flow stopped.
  • An advantageous use of the sensor according to the invention consists in detecting the activity of enzymes which, when using suitable enzyme substrates, catalyze the release of an electrochemically reversible product with high sensitivity, by polarizing a microelectrode of an interdigital pair of microelectrodes so that the reduction Reaction product is oxidized, and the other microelectrode of the same interdigital pair of microelectrodes is polarized so that the oxidized reaction product is reduced.
  • the release of reversibly oxidizable and reducible products, in particular hydrolytic enzyme reactions can thus be detected very sensitively by the multiple reaction of the product of the enzyme reaction.
  • the enzyme can, for example, also be an analyte itself or serve as a marker in immunoassays or DNA hybridization methods.
  • the enzyme or enzymes are incubated externally in dissolved form or fed to the electrode space (eg microchannel) or are already arranged immobilized in the microreaction space.
  • FIG. 1 schematically shows an example of the electrochemical sensor
  • FIG. 2 shows schematically a cross section (A-A ') and a longitudinal section (B-B') through the electrode arrangement of the electrochemical sensor from FIG. 1 with an applied microchannel (not shown in FIG. 1),
  • FIG. 1 An exemplary embodiment of the electrochemical sensor according to the invention is shown in FIG. 1.
  • the interdigital microelectrodes 1 are arranged here in pairs in a row together with the reference electrode 2 on a planar silicon chip 8.
  • the conductor tracks from the microelectrodes 1 and the reference electrode 2 to the electrical contact surfaces 7 are covered by an insulating layer 6.
  • FIG. 2 A cross section along the axis A-A 'and a longitudinal section along the axis B-B' from FIG. 1 is shown in FIG. 2 with the microchannel 3 attached.
  • the microchannel 3 consists of a silicon chip 9 with an anisotropically etched trench, which is glued onto the silicon chip 8 containing the microelectrodes 1.
  • the adhesive or sealing layer 10 is located between the two silicon chips 8 and 9. Inlet and outlet openings 4 and 5 of the microchannel
  • FIG. 3 shows measurement curves of the oxidation of ferrocyanide recorded with the sensor according to the invention.
  • the individual maxima result from the addition of 62, 124, 250 and 500 ⁇ mol / l ferrocyanide.
  • the simultaneously recorded measurement curves (l (t)) of each of four microelectrodes el.1, el.2, el.3, el.4 are shown, the measurement curve of the parallel connection of the four electrodes (parallel el.1-4) and the averaged measurement curve from the simultaneous measurement with the four electrodes (average el.1-4).
  • the lower signal-to-noise ratio in the simultaneous multiple measurement possible with the sensor according to the invention can be clearly seen.
  • the first embodiment relates to the sensitive determination of the activity of alkaline phosphate.
  • the electrochemical sensor shown in FIGS. 1 and 2 is used in a flow system. Using a multipotentiostat, an electrode of an interdigital pair of electrodes is polarized to 250 mV with respect to a silver / silver chloride (saturated KCI) reference electrode (positioned in the drain). A potential of -50 mV is applied to the other electrode of the pair of electrodes. In the same way, the corresponding anodic or cathodic potentials are applied to all other electrode pairs of the interdigital microelectrode array independently of one another.
  • the measuring solution consisting of 0.1 mol / l phosphate buffer solution (pH 7.0) with 0.1 mol / l KCI, is passed through the electrode microchamber (microchannel) at a flow rate of 0.8 ml / min.
  • the basic currents of each electrode are derived simultaneously but independently of one another. After injection of 1 ⁇ mol / l p-aminophenol, the increase in the oxidation currents is recorded at each individual anode and the change in the reduction currents is recorded at each individual cathode (for comparison, see FIG. 1).
  • the measurement data are processed arithmetically to noise-reduced averaged measurement signals.
  • a calibration curve is created by registering and processing the current change after injection of 2, 5 and 10 ⁇ mol / l p-aminophenol.
  • samples with alkaline phosphatase with 5 mmol / l p-aminophenyl phosphate in 1 mol / l diethanolamine buffer (pH 9.8; with 0.5 mmol / l MgCl 2 , 37 ° C.) are incubated in external temperature-controlled measuring vessels. After an incubation time of 1 minute, 100 ⁇ l of the reaction solution are injected into the flowing buffer of the measuring arrangement. The change in the amperometric electrode signals is individually derived and processed as described above.
  • the activity of alkaline phosphatase which is immobilized on a microdisperse carrier, is determined using the measuring arrangement described in the previous exemplary embodiment.
  • the carriers are retained in the micro-chamber described by an etched silicon grating.
  • the formation of p-aminophenol is registered.
  • the measurement, calibration and evaluation are carried out analogously to the previous exemplary embodiment.

Abstract

Die Erfindung betrifft einen elektrochemischen Sensor mit interdigitalen Mikroelektroden (1), die Strukturbreiten im sub-νm-Bereich aufweisen. Durch arrayförmige Anordnung zweier oder mehrerer Paare der interdigitalen Mikroelektroden auf einem Substrat (8) werden die elektrochemische Detektion von Molekülen mit hoher Nachweisempfindlichkeit ermöglicht und erweiterte Einsatzmöglichkeiten zur Erfassung chemischer Reaktionsabläufe zur Verfügung gestellt. Die Elektroden können in einem auf das Substrat aufgebrachten Mikrokanal angeordnet sein, der ein konstantes, kleines Volumen von wenigen Nanolitern aufweist. Der erfindungsgemäße elektrochemische Sensor ist zur Vielfachmessung der gleichen Molekülspezies oder auch als multisensitiver Sensor in der chemischen Analytik und Prozeßkontrolle auf verschiedenen Gebieten wie Biotechnologie, Umweltschutz oder Gesundheitswesen einsetzbar.

Description

BESCHREIBUNG
ELEKTROCHEMISCHER SENSOR
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft einen elektrochemischen Sensor nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
Elektrochemische Sensoren mit interdigitalen (d.h. fingerartig ineinandergreifen¬ den) Mikroelektroden sind für die chemische Analytik und Prozeßkontrolle auf verschiedenen Gebieten wie Biotechnologie, Umweltschutz, Gesundheitswesen einsetzbar. Sie weisen kleine Diffusionslängen für elektrochemisch aktive Moleküle auf, da die Abstände zwischen den einzelnen fingerartigen Elektroden¬ bereichen im μm- oder sub-μm-Bereich liegen.
Stand der Technik
Bisher bekannt sind elektrochemische Sensoren mit miniaturisierten planaren Elektroden mit Geometrien oberhalb von 2 μm. Sie werden in Dünnfilmtechno¬ logie hergestellt und als Transduktoren zur Detektion von chemischen oder bio¬ chemischen Substanzen verwendet.
Mit Elektrodengeometrien zwischen 20 und 100 μm werden nur Detektionsei- genschaften der Elektroden erreicht, wie man sie auch bei konventionellen Elek¬ troden aus dünnen Drähten findet (vgl. M. Suda et al., Proceedings Second World Congress on Biosensors, Genf, Schweiz 1992, p. 400; N.F. Sheppard, Jr. et al., Anal. Chem. 1993, 65, 1199 - 1202.
Aus LD. Watson (Biosensors 3, 1987/88, 101-115) sind Anordnungen mit zwei parallelen und 5 μm breiten Metalldünnfilmbändern zur Leitfähigkeitsmessung bekannt. Für die Beschreibung von Spannungsprofilen nutzten T. Matsue et al. (Anal. Chem. 62, 1990, 407-409) eine Anordnung von 16 Elektroden mit 1 mm Länge und 0,1 mm Breite.
Eine Anordnung von sphärischen Elektroden mit Mikrometerabmessungen in der Isolierung auf einer Metallfläche wird von B. Ross et al. (Sensors & Actuators B7, 1992, 758-762) beschrieben. Durch die elektrisch parallel miteinander verbundenen Mikroelektroden entsteht dabei nur ein Meßsignal bei voltammetri- schen und chronoamperometrischen Messungen.
I. Fritsch-Faules et al. (Anal. Chem. 64, 1992, 1118-1127) verwenden eine Anordnung mit 4 μm breiten und 8 μm voneinander entfernten Elektroden für die Bestimmung von Konzentrationsprofilen von Redoxzentren in Polymerfilmen. Ein elektrochemischer Sensor mit einem Paar interdigitaler Mikroelektroden ist aus O. Niwa et al. (Anal. Chem. 62, 1990, 447-452) bekannt. An den Mikroelek¬ troden dieses Sensors mit Strukturbreiten zwischen 0,75 und 10 μm wurden erstmals Verstärkungseffekte durch elektrochemisches Rezyklisieren von reversiblen Redoxmolekülen aufgezeigt.
Alle beschriebenen Elektroden wurden jeweils in stationären Meßverfahren ein¬ gesetzt.
Darstellung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen elektrochemischen Sensor an¬ zugeben, der die elektrochemische Detektion von Molekülen mit höherer Nachweisempfindlichkeit ermöglicht und erweiterte Einsatzmöglichkeiten zur Erfassung chemischer Reaktionsabläufe bietet.
Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe ist in Anspruch 1 angegeben. Weiterbildungen und besondere Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegen¬ stand der Unteransprüche.
Erfindungsgemäß weist der elektrochemische Sensor nach Anspruch 1 zwei oder mehr Paare interdigitaler Mikroelektroden mit Strukturbreiten unter 1 μm auf, die als Mikroelektrodenarray auf einem Substrat angeordnet sind. Die einzelnen Paare sind unabhängig voneinander mit elektrischen Potentialen be- aufschlagbar, und die Meßeffekte an den einzelnen Elektroden sind unabhängig voneinander ableitbar. Unter Meßeffekten sind hier insbesondere amperometri- sche, potentiometrische oder impedimetrische Effekte zu verstehen. Vorzugs¬ weise wird ein planares Substrat aus Glas, Saphir, Silizium oder Polymeren ver¬ wendet, wobei die Elektroden in Planartechnologie aufgebracht werden. Durch die Feinstrukturierung der Elektroden wird erreicht, daß die Abstände zwischen den interdigitalen, d.h. fingerartig angeordneten Mikroelektroden (z.B. Abstände von ca. 700 nm) klein werden gegenüber den Entfernungen, die nachzuweisen¬ de Moleküle während der Meßzeit zurücklegen. Dies ermöglicht es, das- gleiche Molekül mehrfach elektrochemisch zu erfassen, z.B. es wiederholt zu oxidieren und zu reduzieren, bevor es aus dem Elektrodenbereich wegdiffundiert ist. Auf diese Weise erreicht man besonders vorteilhafte Verstärkungseffekte. Die erfindungsgemäße mehrfache Anordnung dieserart feinstrukturierter Elektro¬ denpaare führt in vorteilhafter Weise zur Multiplikation des eben beschriebenen Verstärkungseffektes, indem mit geeigneter Multielektrodenmeßtechnik ( z.B. mit einem rechnergestützten Multipotentiometer) sowohl simultane Messungen als auch die Wiedererfassung von Molekülspezies, die vorher an einem benachbar¬ ten interdigitalen Mikroelektrodenpaar erzeugt wurden, realisiert werden. Simultane Messung und Wiedererfassung führen zu einer signifikanten Verbesserung der analytischen Nachweisempfindlichkeit. Zusätzliche vorteilhafte Einsatzmöglichkeiten des erfindungsgemäßen Sensors sind weiter unten beschrieben.
Die Mikroelektroden bestehen gemäß Anspruch 2 vorzugsweise aus dünnen Schichten von Edelmetallen und/oder potentialbildenden Metalloxiden (z.B. Sil- ber-Silberhalogenid) oder Metallsalzen. Diese dünnen Schichten sind als Dünnfilmelektroden so in die Substratoberfläche eingelegt bzw. eingegraben, daß eine Planarisierung der Oberfläche und gleichzeitig eine mechanische Stabi¬ lisierung der Elektroden erreicht wird. Durch die Planarisierung wird die Diffusionscharakteristik zwischen zwei benachbarten Elektroden optimiert.
Eine besonders vorteilhafte Weiterbildung des erfindungsgemäßen Sensors be¬ steht nach Anspruch 3 darin, daß sich die aktiven Flächen der Mikroelektroden in einem Mikrokanal mit Zu- und Abflußöffnung befinden, der auf das Substrat aufgebracht ist. Der Mikrokanal kann z.B. ein Kanal oder Graben aus geätztem oder laserstrukturiertem Silizium oder Polymeren sein, der auf das Substrat aufgeklebt oder gebondet ist. Das gesamte Mikroelektrodenarray ist somit in einem definierten und konstanten Raum geringen Volumens, dem erfindungs¬ gemäßen Mikrokanal, angeordnet. Der besondere Vorteil dieser Anordnung er¬ gibt sich aus dem konstanten und kleinen Volumen von wenigen Nanolitem, das die Mikroelektroden umgibt und hochempfindlich kleinste Veränderungen der zu untersuchenden Substanz zu messen gestattet. Bei in Kanalrichtung in Reihe angeordneten interdigitalen Mikroelektrodenpaaren (die fingerartigen Elektro¬ denbereiche sind senkrecht zur Kanalrichtung angeordnet) ergibt sich die Möglichkeit, gleichzeitig oder zeitversetzt an verschiedenen Stellen des Mikrokanals zu messen.
Als besondere Ausgestaltung ist nach Anspruch 4 der Mikrokanal als mechani¬ sches Hilfsmittel zur Immobilisierung oder Rückhaltung von chemischen oder biochemischen Komponenten ausgebildet, indem z.B. durch schräge oder überstehende Kanalwände Polymerfilme mit immobilisierten Biokomponenten fixiert werden können. Durch siliziumgeätzte Gitter gelingt auch die Retention von chemisch beladenen Mikrokugeln, wobei der Mikrokanal in diesem Fall als Reaktorgefäß dient.
Nach Anspruch 5 sind auf dem Substrat zusätzlich zu den Mikroelektroden- arrays, z.B. als umgebende Fläche, weitere flächige Elektroden als Arbeits- oder Bezugselektroden angeordnet.
Eine Weiterbildung des erfindungsgemäßen elektrochemischen Sensors ist in Anspruch 6 angegeben. Die Weiterbildung betrifft die flüssigkeitsresistente Isolation der Leiterbahnen, die die Mikroelektroden mit Kontaktflächen am Rand des Substrats verbinden, durch eine isolierende Schicht, vorzugsweise aus Sili¬ ziumoxid, Siliziumnitrid oder Photolacken. Die isolierende Schicht ist so aufgebracht, daß die aktiven Flächen der Mikroelektroden für das analytische Medium und die Kontaktflächen für elektrische Kontaktierungen zugänglich blei¬ ben. Der erfindungsgemäße elektrochemische Sensor hat eine Vielzahl von Einsatz¬ möglichkeiten. So läßt er sich z.B. zur simultanen Vielfachmessung der gleichen Molekülspezies einsetzen. Wie in Anspruch 7 dargelegt, können durch Vielfachmessung des gleichen Meßeffektes mit der Mehrfachanordnung der in¬ terdigitalen Mikroelektroden die amperometrischen, potentiometrischen oder impedimetrischen Meßeffekte an den einzelnen Mikroelektroden ausgemittelt werden. Jeder Meßeffekt wird entsprechend der Zahl n der Mikroelektroden n- fach gemessen und somit gemäß der Quadratwurzel aus n das Signal-Rausch¬ verhältnis bzw. die Empfindlichkeit der Gesamtmessung verbessert.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit des erfindungsgemäßen Sensors besteht gemäß Anspruch 8 in der gleichzeitigen oder zeitversetzten Detektion unter¬ schiedlicher elektrochemischer Reaktionen oder zur Detektion des zeitlichen Verlaufs der gleichen oder unterschiedlicher elektrochemischer Reaktionen. Durch gleichzeitiges oder zeitversetztes Anlegen unterschiedlicher Potentiale an die einzelnen Mikroelektroden können verschiedene elektrochemische Prozesse, die an den jeweiligen Elektroden ablaufen, gleichzeitig oder zeitver¬ setzt detektiert werden. Zeitversetzte Applikation der Potentiale an räumlich eng benachbarten Mikroelektroden bietet außerdem die vorteilhafte Möglichkeit, schnelle Reaktionen zeitlich verfolgen zu können. Das Meßverfahren der Pulspolarographie kann durch zeitlich alternierendes Anlegen der Potentiale an die Mikroelektroden ebenfalls angewendet werden.
Nach Anspruch 9 läßt sich der erfindungsgemäße Sensor zur Messung der Strömungsgeschwindigkeit einer analytischen Probe, der zeitlichen Probenver¬ änderung oder von Durchmischungseffekten der Probe verwenden, indem elek¬ trochemisch aktive Moleküle der Probe an verschiedenen Elektroden durch ört¬ lich und/oder zeitlich versetzte Detektion gemessen werden. Ein wesentlicher Vorteil ergibt sich bei der Messung, wenn die Mikroelektroden in einem Mikrokanal gemäß Anspruch 3 mit definiertem und konstantem Volumen angeordnet sind. Vorteilhaft wird dabei an einer Elektrode eine Spezies erzeugt und an einer anderen stömungsabhängig gemessen. Durch das konstante Vo¬ lumen können bei gestopptem Fluß auch die Probenveränderung mit der Zeit oder Durchmischungseffekte verfolgt werden. Eine vorteilhafte Verwendung des erfindungsgemäßen Sensors besteht nach Anspruch 10 darin, die Aktivität von Enzymen, die bei Einsatz geeigneter Enzymsubstrate die Freisetzung eines elektrochemisch reversiblen Produktes katalysieren, mit hoher Empfindlichkeit nachzuweisen, indem eine Mikroelektro- de eines interdigitalen Mikroelektrodenpaares so polarisiert wird, daß das reduzierte Reaktionsprodukt oxidiert wird, und die andere Mikroelektrode des gleichen interdigitalen Mikroelektrodenpaares so polarisiert wird, daß das oxidierte Reaktionsprodukt reduziert wird. Damit kann die Freisetzung reversibel oxidierbarer und reduzierbarer Produkte, insbesondere hydrolytischer Enzymre¬ aktionen, sehr empfindlich durch die mehrfache Umsetzung des Produktes der Enzymreaktion detektiert werden. Dieser Einsatz des erfindungsgemäßen Sensors erlaubt die Bestimmung von Enzymsubstraten mit hoher Empfindlich¬ keit und ist für den hochempfindlichen Nachweis von Enzymen geeignet. Das Enzym kann z.B. auch selbst Analyt sein oder als Marker in Immunotests oder DNA-Hybridisierungsmethoden dienen. Hierbei werden das oder die Enzyme in gelöster Form extern inkubiert oder dem Elektrodenraum (z.B. Mikrokanal) zugeführt oder sind bereits immobilisiert im Mikroreaktionsraum an¬ geordnet.
Die erfindungsgemäße Anordnung wird im folgenden anhand der Ausführungs¬ beispiele und der Zeichnungen näher erläutert.
Dabei zeigen:
Figur 1 schematisch ein Beispiel des elektrochemischen Sensors,
Figur 2 schematisch einen Querschnitt (A-A') und einen Längsschnitt (B-B') durch die Elektrodenanordnung des elektochemischen Sensors aus Fig. 1 mit aufgebrachtem Mikrokanal (in Fig. 1 nicht gezeigt),
Figur 3 Meßkurven der Oxidation von Ferrocyanid, und
Figur 4 Meßkurven des Nachweises von p-Aminophenol. Ausführungsbeispiel
Ein Ausführungsbeispiel für den erfindungsgemäßen elektrochemischen Sensor ist in Figur 1 gezeigt. Die interdigitalen Mikroelektroden 1 sind hier paarweise in einer Reihe gemeinsam mit der Referenzelektrode 2 auf einem planaren Silizium- Chip 8 angeordnet. Die Leiterbahnen von den Mikroelektroden 1 und der Referenzelektrode 2 zu den elektrischen Kontaktflächen 7 sind durch eine isolierende Schicht 6 abgedeckt.
Ein Querschnitt entlang der Achse A-A' und ein Längsschnitt entlang der- Achse B-B' aus Figur 1 ist in Figur 2 mit aufgesetztem Mikrokanal 3 gezeigt. Der Mikrokanal 3 besteht in diesem Beispiel aus einem Silizium-Chip 9 mit anisotrop geätztem Graben, der auf den die Mikroelektroden 1 enthaltenden Silizium-Chip 8 aufgeklebt ist. Zwischen den beiden Silizium-Chips 8 und 9 befindet sich die Kleb- bzw. Dichtungsschicht 10. Zu- und Abflußöffnung 4 und 5 des Mikrokanals
3 sind im Längsschnitt zu erkennen.
Figur 3 zeigt mit dem erfindungsgemäßen Sensor aufgenommene Meßkurven der Oxidation von Ferrocyanid. Die einzelnen Maxima ergeben sich nach Zugabe von 62, 124, 250 und 500 μmol/l Ferrocyanid. Dargestellt sind die simultan erfaßten Meßkurven (l(t)) jeder einzelnen von vier Mikroelektroden (el.1,el.2,el.3,el.4), die Meßkurve der Parallelschaltung der vier Elektroden (parallel el.1-4) und die ausgemittelte Meßkurve aus der Simultanmessung mit den vier Elektroden (average el.1-4). Das geringere Signal-Rauschverhältnis bei der mit dem erfindungsgemäßen Sensor möglichen simultanen Vielfachmessung ist deutlich zu erkennen.
Der Verstärkungseffekt der interdigitalen Mikroelektrodenanordnung ist in Figur
4 am Beispiel von Meßkurven (l(t)) des Nachweises von p-Aminophenol mit wie¬ derholter Oxidation/Reduktion an einem interdigitalen Mikroelektrodenpaar (A(Ox) und A'(Red)) dargestellt. Zum Vergleich dazu ist eine Meßkurve (B(Ox)) gezeigt, die bei konventioneller Oxidation (zweite Elektrode ohne Funktion) am gleichen Elektrodenpaar gemessen wurde. (a,b: jeweils Zugabe von 50 μmol/l p-Aminophenol). Die deutlichen Unterschiede in der Signalhöhe zeigen den Vorteil der interdigitalen Mikroelektrodenanordnung. Im folgenden werden zwei Ausführungsbeispiele zur Verwendung des erfindungsgemäßen elektrochemischen Sensors angegeben.
Das erste Ausführungsbeispiel betrifft die empfindliche Bestimmung der Aktivität von alkalischer Phosphatäse. Der in den Figuren 1 und 2 gezeigte elektroche¬ mische Sensor wird in ein Fließsystem eingesetzt. Mit einem Multipotentiostaten wird eine Elektrode eines interdigitalen Elektrodenpaares gegenüber einer Sil¬ ber/Silberchlorid (gesättigte KCI) - Referenzelektrode (im Abfluß positioniert) auf 250 mV polarisiert. An die jeweils andere Elektrode des Elektrodenpaares wird ein Potential von -50 mV angelegt. In gleicher Weise werden an alle anderen Elektrodenpaare des interdigitalen Mikroelektrodenarrays unabhängig vonein¬ ander die entsprechenden anodischen oder kathodischen Potentiale gelegt. Die Meßlösung, bestehend aus 0,1 mol/l Phosphatpufferlösung (pH 7,0) mit 0,1 mol/l KCI, wird mit 0,8 ml/min Fließgeschwindigkeit durch die Elektrodenmikro- kammer (Mikrokanal) geführt. Die Grundströme jeder Elektrode werden simultan aber unabhängig voneinander abgeleitet. Nach Injektion von 1 μmol/l p- Aminophenol werden an jeder einzelnen Anode die Erhöhung der Oxidations- ströme und an jeder einzelnen Kathode die Veränderung der Reduktionsströme registriert (zum Vergleich siehe Figur 1). Die Meßdaten werden rechnerisch zu rauschverminderten gemittelten Meßsignalen verarbeitet. Durch Registrierung und Verarbeitung der Stromänderung nach Injektion von 2, 5 und 10 μmol/l p- Aminophenol wird eine Eichkurve erstellt. Gleichzeitig werden in externen temperierten Meßgefäßen Proben mit alkalischer Phosphatase mit 5 mmol/l p- Aminophenylphosphat in 1 mol/l Diethanolamin-Puffer (pH 9,8; mit 0,5 mmol/l MgCI2, 37°C) inkubiert. Nach 1 Minute Inkubationszeit werden 100 μl der Reaktionslösung in den fließenden Puffer der Meßanordnung injiziert. Die Veränderung der amperometrischen Elektrodensignale wird wie oben beschrie¬ ben einzeln abgeleitet und verarbeitet. Die Enzymaktivität der Meßprobe, definiert als Bildungsgeschwindigkeit von p-Aminophenol aus p-Aminophenyl- phosphat (1 U = 1 μmol/min), wird mit Hilfe der zuvor erstellten Eichkurve berechnet. Im zweiten Ausführungsbeispiel wird die Aktivität von alkalischer Phosphatase, die auf einem mikrodispersen Träger immobilisiert ist, mit der im vorhergehen¬ den Ausführungsbeispiel beschriebenen Meßanordnung bestimmt. Die Träger werden dazu in der beschriebenen Mikrokammer durch ein geätztes Siliziumgit¬ ter zurückgehalten. Nach der p-Aminophenylphosphat-Zugabe erfolgt die Registrierung der Bildung von p-Aminophenol. Die Messung, Eichung und Aus¬ wertung erfolgt analog zum vorhergehenden Ausführungsbeispiel.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Elektrochemischer Sensor mit interdigitalen Mikroelektroden (1), die Strukturbreiten im süb-μm-Bereich aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß auf einem Substrat (8) zwei oder mehr Paare der interdigitalen Mikroelektroden (1) als Mikroelektrodenarray angeordnet sind, wobei die einzelnen Paare unabhängig voneinander mit elektrischen Potentialen be¬ aufschlagbar, und die Meßeffekte an den einzelnen Elektroden unabhängig voneinander ableitbar sind.
2. Elektrochemischer Sensor nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroelektroden aus dünnen Schichten von Edelmetallen und/oder potentialbildenden Metalloxiden oder Metallsalzen bestehen, die so in die Substratoberfläche eingegraben sind, daß sich eine ebene Oberfläche ergibt.
3. Elektrochemischer Sensor nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich die aktiven Flächen der Mikroelektroden in einem Mikrokanal 3 mit Zu- und Abflußöffnung (4, 5) befinden, der auf das Substrat aufgebracht ist.
4. Elektrochemischer Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikrokanal so ausgebildet ist, daß er als mechanisches Hilfsmittel für die Immobilisierung von chemisch oder biologisch aktiven Substanzen genutzt werden kann.
5. Elektrochemischer Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Substrat zusätzlich weitere flächige Elektroden (2) als Arbeits¬ oder Bezugselektroden angeordnet sind.
6. Elektrochemischer Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Leiterbahnen, die von den Mikroelektroden zu Kontaktflächen führen, durch eine isolierende Schicht, vorzugsweise aus Siliziumoxid oder Silizi¬ umnitrid oder Photolacken, so bedeckt sind, daß nur die aktiven Mikroelek- trodenflächen für analytische Medien und die Kontaktflächen für elektrische Kontaktierungen offen zugänglich sind.
7. Verwendung des elektrochemischen Sensors nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Vielfachmessung des gleichen Meßeffektes, wobei die Mehr¬ fachanordnung der interdigitalen Mikroelektroden zur Ausmittelung der amperometrischen, potentiometrischen oder impedimetrischen Meßeffekte an den einzelnen Mikroelektroden genutzt wird.
8. Verwendung des elektrochemischen Sensors nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur gleichzeitigen oder zeitversetzten Detektion unterschiedlicher elektrochemischer Reaktionen oder zur Detektion des zeitlichen Verlaufs der gleichen oder unterschiedlicher elektrochemischer Reaktionen, indem an die einzelnen Mikroelektroden gleichzeitig oder zeitversetzt und/oder zeitlich alternierend unterschiedliche Potentiale angelegt werden.
9. Verwendung des elektrochemischen Sensors nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Messung der Strömungsgeschwindigkeit einer analytischen Probe, der zeitlichen Probenveränderung oder von Durchmischungseffek- ten, indem elektrochemisch aktive Moleküle der Probe an verschiedenen Elektroden durch örtlich und/oder zeitlich versetzte Detektion gemessen werden.
10. Verwendung des elektrochemischen Sensors nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Nachweis der Aktivität von Enzymen mit hoher Empfindlichkeit, die bei Einsatz geeigneter Enzymsubstrate die Freisetzung eines elektro¬ chemisch reversiblen Produktes katalysieren, indem eine Mikroelektrode eines interdigitalen Mikroelektrodenpaares so polarisiert wird, daß das re¬ duzierte Reaktionsprodukt oxidiert wird, und die andere Mikroelektrode des gleichen interdigitalen Mikroelektrodenpaares so polarisiert wird, daß das oxidierte Reaktionsprodukt reduziert wird.
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