WO1994016708A1 - Pharmazeutische formulierung zur behandlung der nicotinabhängigkeit - Google Patents

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galanthamine
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nicotine
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Joachim Arnold Moormann
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Hf Arzneimittelforschung Gmbh & Co. Kg
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical formulations for the treatment of nicotine addiction.
  • the present invention is directed to pharmaceutical formulations and devices by which galanthamine or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts for the treatment of nicotine dependence are controlled, e.g. be delivered continuously.
  • Taste does not play a role in the transdermal administration of nicotine, the application is invisible, the active ingredient is released without oral replacement satisfaction and plasma peaks are avoided.
  • a further disadvantage of this nicotine therapy is that no account is taken of the extreme toxicity of nicotine in this type of treatment.
  • Natural substances without nitrogen eg ⁇ -pyrone, citric acid, acetic acid, camphor, glucose, vitamins, terpenes etc.
  • Alkaloids for example lobeline, caffeine and apocynaceae alkaloids, tricyclic antidepressants such as, for example, fluoxetine
  • the object of the invention is therefore to provide a medicinal product in an oral, transdermal or otherwise parenteral formulation which releases this medicinal product in as controlled a manner as possible and ensures that the craving for nicotine is reduced.
  • parenteral is thus intended to encompass all forms of use, except oral, such as rectal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal and nasal use.
  • this object is surprisingly achieved by a formulation for the treatment of nicotine dependency, characterized in that it contains an effective amount of the active ingredient galanthamine (4a, 5,9,11, 12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl- 6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazapin-6-ol) or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • galanthamine belongs to the group of reversible cholinesterase inhibitors, its effects are close to that of physostigmine and neostigmine, but it is notable for its specific properties. Galanthamine has a therapeutic range 3 to 6 times greater because it is not as toxic as physostigmine or neostigmine.
  • Galanthamine is used in medicine for various indications, e.g. used in anesthesia practice to abolish muscle relaxation after non-depolarizing muscle relaxants. Its long duration of action makes galantatin, which combines the properties of physostigmine and neostigmine, a valuable aid in anesthesiology, since many patients suffer from a central anticholinergic syndrome after general anesthesia. It is also a useful antidote for neuroleptanalgesia.
  • galanthamine In contrast to neostigmine, galanthamine crosses the blood-brain barrier and antagonizes the cerebral effects of cholinergic poisons. Galanthamine awakens from the twilight sleep caused by scopolamine.
  • galanthmin In neurology, galanthmin is used for facial palsy and other mono- and polyneuropathies, and for residual paralysis. after poliomyelitis or brain or spinal cord injuries as well as in myasthenia gravis. In ophthalmology, galanthamine is used for the symptomatic treatment of narrow-angle glaucoma.
  • galanthamine is used in Alzheimer's disease.
  • galanthamine takes place e.g. by isolation from the Caucasian snowdrop Galanthus woronowi Vel., Amaryllidaceae, or by synthesis.
  • the galanthamine can be present as such or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, e.g. as a hydrohalide, in particular chloride or bromide, or as a salt of another pharmaceutically acceptable acid.
  • these agents generally also contain auxiliaries, such as carriers, flow improvers, solvents and oils, the type and amount of which vary depending on the form of presentation.
  • the active substance content in the pharmaceutical, calculated as free galanthamine is between 0.1 and 50% by weight, preferably between 2 and 15% by weight.
  • the active pharmaceutical ingredient is encapsulated, for example, in a semipermeable membrane, such as in cellulose acetate.
  • a semipermeable membrane such as in cellulose acetate.
  • a tiny hole is drilled into the capsule material using a drill or laser.
  • the capsule material absorbs water.
  • the pharmaceutical active ingredient is forced through the small opening by osmotic pressure in the desired gradual, constant and controlled manner.
  • the active pharmaceutical ingredients can be in solid form or absorbed by ion exchange resins.
  • the active compounds of the present invention are administered in a suitable and suitable manner by means of appropriate formulations.
  • the solid active ingredients can be administered in solution or as a suspension.
  • the solution or suspension medium can be aqueous or organic.
  • Suitable solution or suspension media for galanthamine are e.g. Water, silicone fluid or mineral oil.
  • a flow improver can be added to the system.
  • suitable flow improvers for oral formulations include, for example, polyethylene glycol, hydroxypropylmethyl cellulose and sugar.
  • the pharmaceutical active ingredient contained in a matrix from which it is released in the desired gradual, constant and controlled manner.
  • the permeability of the matrix when the compound is released is based on diffusion.
  • German patent 33 15 272 US 4,769,028
  • This system consists of an impermeable cover layer, an associated, specially constructed supersaturated active substance reservoir made of a polymer matrix, a pressure-sensitive adhesive layer connected to the reservoir and permeable to the active substance, and a protective layer covering the pressure-sensitive adhesive layer and removable for use again.
  • Systems in which the reservoir layer has such high intrinsic tack that it simultaneously represents the pressure-sensitive adhesive layer are also possible.
  • German patent DE 38 43 239 (US 5 089 267) describes such a system.
  • the person to be treated receives a controlled and predeterminable inflow of the active substance in this way.
  • transdermal formulations are described in U.S. Patents 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 and 4,031,894. These formulations basically consist of a backing layer which represents one of the surfaces, an adhesive layer which is permeable to the active substance and which represents the other surface, and finally a reservoir which contains the active substance between the two layers forming the surface.
  • the active ingredient can also be contained in a large number of microcapsules which are distributed in the permeable adhesive layer.
  • the active ingredient from the reservoir or the microcapsules through a membrane in the adhesive layer permeable to the active ingredient, which is in contact with the skin or The mucous membrane of the patient to be treated is continuously released.
  • the capsule material can also act as a membrane.
  • Formulations which are suitable for other parenteral administration of galanthamine and its salts are those which enable the active ingredient to be deposited.
  • the formulation is applied as a solution for injection on a non-aqueous basis.
  • the possible solvents are known to the person skilled in the art. Examples include the vegetable oils which prescribe individual pharmacopoeias, such as peanut oil, olive oil, almond oil, sunflower oil, soybean oil and sesame oil. Castor oil often shows a particularly favorable solubility for drugs; oils of animal origin are also suitable.
  • oils are physiologically indifferent and well tolerated. The prerequisite for this is that they are specially cleaned and have low acid and peroxide numbers. Since intravenous administration is not possible due to the lack of miscibility with the blood serum and can lead to pulmonary embolism, their use is only possible for intramuscular and subcutaneous injection preparations. Oily solutions and suspensions remain at the application site for a very long time (often up to 1 month) and release the active substances in a protracted manner.
  • the dosage of galanthamine or its pharmaceutically acceptable acid addition salts must be so high and must take place over such a long time that a lasting effect is achieved and requires individual adjustment.
  • the invention is illustrated by the following example:
  • Cigarette consumption Cigarette consumption without galanthamine after administration of 10 mg / day galantha min transdermally

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galanthamin sowie seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit. Die Wirkstoffe werden aus pharmazeutischen Formulierungen, z.B. oral, transdermal oder anderweitig parenteral auf kontinuierliche und kontrollierte Weise freigesetzt.

Description

Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung der Nicotinab¬ hängigkeit
B E S C H R E I B U N G
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit.
Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf pharmazeuti¬ sche Formulierungen und Vorrichtungen gerichtet, durch die Galanthamin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit auf kontrollierte, z.B. kontinuierliche Weise abgegeben werden.
Die Abhängigkeit von Nicotin erfüllt alle von der WHO defi¬ nierten Kriterien der Drogenabhängigkeit:
- zwanghafter Gebrauch
- psychoaktive Effekte
- Einfluß auf das Verhalten
- stereotype Konsumgewohnheiten
- Abstinenzerscheinungen bei Entzug oder Toleranzentwick¬ lungen
Rauchen ist also keine "schlechte Angewohnheit" und kann nicht in allen Fällen durch Willensstärke allein unter¬ drückt werden. Pharmakologen haben im Gehirn Nicotin-Rezep- toren gefunden, die die biologische Erklärung dafür sind, daß so viele Raucher trotz starker Motivation und guter psychologischer Unterstützung immer wieder rückfällig wer¬ den.
Diese Erkenntnis führte 1975 zu einem völlig neuen Thera¬ pieansatz, der Nicotinzufuhr durch Kaugummi. Zunächst be- geistert begrüßt, zeigte das System jedoch recht bald Schwachstellen. So wurden der bittere Geschmack und die ge¬ ringe soziale Akzeptanz des Kaugummis bemängelt. Auch ist es bei diesen Systemen durchaus zu Mißbrauch durch Überdo- sie.rung gekommen.
Alle diese Nachteile führten zur Entwicklung von transder¬ malen Systemen, die Nicotin enthalten, wie sie z.B. in der deutschen Patentschrift DE 36 29 304 und dem US-Patent 4,597,961 beschrieben sind.
Bei der transdermalen Gabe von Nicotin spielt Geschmack keine Rolle, die Anwendung ist unsichtbar, die Abgabe des Wirkstoffs erfolgt ohne orale Ersatzbefriedigung und Plas¬ maspitzen werden vermieden.
Als Nebenwirkung werden Hautirritationen an den Applika¬ tionsstellen beobachtet, Rötungen, leichte Schwellungen und Juckreiz, die in einigen Fällen zur Aufgabe der Therapie führten.
Nachteilig bei dieser Nicotintherapie ist darüber hinaus, daß bei dieser Art der Behandlung der extremen Giftigkeit des Nicotins keine Rechnung getragen wird.
Es besteht daher eine Bedarf an Medikamenten, die die Sym¬ ptome der Nicotinabhängigkeit sicher unterdrücken, ohne daß aber die therapeutischen Dosen des Wirkstoffs eine Toxizi- tät besitzen, die der des Nicotins vergleichbar ist.
Bisher wurden zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit Stoffe aus folgenden Gruppen eingesetzt:
Naturstoffe ohne Stickstoff, z.B. γ-Pyrone, Citronen- säure, Essigsäure, Campher, Glucose, Vitamine, Terpene u.a. Alkaloide, z.B. Lobelin, Coffein und Apocynaceen-Alka- loide tricyclische Antidepressiva wie z.B. Fluoxetin
Clonidin
Pyrrolopyrimidin
Schon aus der Verschiedenartigkeit der Therapieprinzipien erkennt man, daß ein wirksames Medikament zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit noch nicht gefunden wurde, das nicht so toxisch ist wie Nicotin.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Arzneistoffs in einer oralen, transdermalen oder anderwei¬ tig parenteralen Formulierung, die diesen Arzneistoff mög¬ lichst kontrolliert freisetzt und gewährleistet, daß das Verlangen nach Nicotin gemindert wird. Der Begriff parente¬ ral soll also alle Anwendungsformen, außer der oralen, um¬ fassen wie die rektale, intravenöse, intramuskuläre, intra- peritoneale und nasale Anwendung.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß in überraschender Weise gelöst durch eine Formulierung zur Behandlung der Nicotin¬ abhängigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge des Wirkstoffs Galanthamin (4a,5,9,11, 12-Hexahydro-3- methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzaza- pin-6-ol) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Säu¬ readditionssalze enthält.
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Diese Lösung ist umso erstaunlicher, als Galanthamin zwar ausführlich untersucht und seine pharmakologischen Wirkun¬ gen intensiv erforscht worden sind, die erfindungsgemäße .Anwendung einer galanthamin-haltigen Formulierung zur Be¬ handlung der Nicotinabhängigkeit aber bisher nicht beschrieben wurde.
Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften gehört Galanthamin zur Gruppe der reversibel wirkenden Cholineste- rasehemmstoffe, steht in seinen Wirkungen dem Physostigmin und dem Neostigmin nahe, zeichnet sich jedoch durch beson¬ dere spezifische Eigenschaften aus. Galanthamin hat eine 3- bis 6-mal größere therapeutische Breite, weil es nicht so toxisch wie Physostigmin oder Neostigmin ist.
Dieser Vorteil wiegt seine auf die Gewichtseinheit bezogene etwas geringere Cholinesterasehemmwirkung auf.
Galanthamin wird in der Medizin für verschiedene Indikatio¬ nen verwendet, z.B. in der Narkosepraxis zur Aufhebung der Muskelrelaxation nach nichtdepolarisierenden Muskelrelaxan- tien angewandt. Seine lange Wirkungsdauer macht Galantha¬ min, das die Eigenschaften von Physostigmin und Neostigmin in sich vereint, zu einem wertvollen Hilfsmittel in der Anaesthesiologie, da viele Patienten nach einer Allgemein¬ narkose an einem zentralen anticholinergischen Syndrom lei¬ den. Ferner ist es ein brauchbares Antidot für die Neuro- leptanalgesie.
Im Gegensatz zu Neostigmin überwindet Galanthamin die Blut- hirnschranke und antagonisiert die cerebralen Wirkungen cholinerger Gifte. Galanthamin erweckt aus dem durch Sco- polamin bewirkten Dämmerschlaf.
In der Neurologie wird Galanthmin bei Facialisparesen und anderen Mono- und Polyneuropathien, bei Lähmungsrestzu- ständen nach Poliomyelitis oder Hirn- bzw. RückenmarksVer¬ letzungen sowie bei der Myasthenia gravis angewandt. In der Augenheilkunde dient Galanthamin zur symptomatischen Be¬ handlung des Engwinkelglaukoms.
Versuchsweise wird Galanthamin bei der Alzheimersehen Krankheit eingesetzt.
Ferner wurde vorgeschlagen, Galanthamin im Rahmen von kli¬ nischen Studien zur Alkoholentwöhnung einzusetzen (Opitz, K., DE-PS 40 10 079) .
Die Gewinnung des Galanthamins erfolgt z.B. durch Isolie¬ rung aus dem kaukasischen Schneeglöckchen Galanthus worono- wi Vel., Amaryllidaceae, oder durch Synthese.
Arzneiformen, die Wirkstoffe kontrolliert freisetzen, sind im Stand der Technik bereits bekannt. Die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen mittels solcher For¬ mulierungen kann oral, transdermal oder anderweitig paren¬ teral erfolgen. In derartigen Arzneimitteln kann das Ga¬ lanthamin als solches oder in Form pharmazeutisch annehmba¬ rer Säureadditonssalze vorliegen z.B. als Hydrohalogenid, insbesondere -Chlorid oder -bromid, oder als Salz einer anderen pharmazeutisch annehmbaren Säure. Diese Mittel ent¬ halten ferner in der Regel Hilfsstoffe, wie Trägerstoffe, Fließverbesserer, Lösungsmittel und Öle, deren Art und Men¬ ge je nach Darbietungsform schwankt. Im allgemeinen liegt der Gehalt an Wirkstoff im Arzneimittel, berechnet als freies Galanthamin, zwischen 0,1 und 50 Gew.-%, vorzugswei¬ se zwischen 2 und 15 Gew.-%.
Einige im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignete For¬ mulierungen zur oralen Verabreichung sollen kurz beschrie¬ ben werden. In einer solchen Formulierung ist der pharmazeutische Wirk¬ stoff z.B. in einer semipermeablen Membran eingekapselt, wie z.B. in Zelluloseacetat. Mit einem Bohrer oder Laser wird in das Kapselmaterial ein winziges Loch gebohrt. Im Körper des Patienten, der behandelt wird, wird durch das Kapselmaterial Wasser absorbiert. Der pharmazeutische Wirk¬ stoff wird durch osmotischen Druck in der gewünschten all¬ mählichen, konstanten und kontrollierten Weise durch die kleine Öffnung getrieben. Solche Systeme sind beispielswei¬ se in den US-Patenten US 3,760,805 und US 3,987,790 be¬ schrieben. In diesen Systemen können die pharmazeutischen Wirkstoffe in fester Form oder absorbiert an Ionenaustau¬ scher-Harze vorliegen.
Ein anderes System zur oralen Verabreichung wird von Sheth und Leeson im US-Patent 4 137 300 beschrieben. Dieses Pa¬ tent beschreibt eine Formulierung, die eine Wachsmatrix enthält.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden mittels entsprechender Formulierungen auf passende und geeignete Weise verabreicht. Die festen Wirkstoffe können in Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Das Lösungs- oder Suspensionsmedium kann wäßrig oder organisch sein. Geeigne¬ te Lösungs- oder Suspensionsmedien für Galanthamin sind z.B. Wasser, Silikonfluid oder Mineralöl.
Um die Verabreichung einer Verbindung mittels einer Formu¬ lierung wie vorstehend beschrieben zu vereinfachen, kann dem System ein Fließverbesserer zugesetzt werden. Einige geeignete Fließverbesserer für orale Formulierungen umfas¬ sen beispielsweise Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethyl- cellulose und Zucker.
In einer Formulierung zur transdermalen Verabreichung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann der pharmazeutische Wirkstoff in einer Matrix enthalten sein, von der er in der gewünschten allmählichen, konstanten und kontrollierten Weise abgegeben wird. Die Durchlässigkeit der Matrix bei der Freisetzung der Verbindung beruht auf Diffusion. Ein derartiges System ist in dem deutschen Pa¬ tent 33 15 272 (US 4 769 028) beschrieben. Dieses System besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, einem damit verbundenen, besonders aufgebauten übersättigten Wirkstoff- Reservoir aus einer Polymermatrix, einer mit dem Reservoir verbundenen, für den Wirkstoff durchlässigen Haftklebe¬ schicht und einer die Haftklebeschicht abdeckenden, zum Gebrauch wieder ablösbaren Schutzschicht. Auch Systeme, in denen die Reservoirschicht eine so hohe Eigenklebrigkeit aufweist, daß sie gleichzeitig die Haftklebeschicht dar¬ stellt, sind möglich.
Das deutsche Patent DE 38 43 239 (US 5 089 267) beschreibt ein solches System.
Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, erhält der zu Behandelnde auf diese Weise einen kontrollierten und vorbestimmbaren Zufluß des Wirkstoffes.
Andere geeignete transdermale Formulierungen sind in den US-Patenten 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Formulierungen bestehen grundsätzlich aus einer Rückschicht, die eine der Oberflächen darstellt, einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebschicht, die die andere Oberfläche darstellt und letztlich einem Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den beiden die Oberfläche bil¬ denden Schichten enthält. Alternativ dazu kann der Wirk¬ stoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die in der durchlässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Klebschicht, die im Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut des zu Behandelnden steht, kontinuierlich abge¬ geben. Im Falle von Mikrokapseln kann das Kapselmaterial auch als Membran wirken.
Formulierungen, die zur anderweitigen parenteralen Applika¬ tion von Galanthamin und seinen Salzen in Frage kommen, sind solche, die eine Depotwirkung des Wirkstoffs ermögli¬ chen. Hierbei wird die Formulierung als Injektionslösung auf nichtwäßriger Grundlage appliziert. Die möglichen Lö¬ sungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Als Beispiele seien die vegetabilischen Öle erwähnt, die einzelne Pharmakopöen vorschreiben, wie Erdnußöl, Olivenöl, Mandelöl, Sonnenblu¬ menöl, Sojabohnenöl und Sesamöl. Rizinusöl zeigt oftmals eine besonders günstige Löslichkeit für Arzneimittel; da¬ neben sind auch Öle tierischen Ursprungs geeignet.
Die Öle sind physiologisch indifferent und gut verträglich. Voraussetzung hierfür ist, daß sie besonders gereinigt sind und niedrige Säure- und Peroxidzahlen aufweisen.Da eine intravenöse Applikation wegen der fehlenden Mischbarkeit mit dem Blutserum nicht möglich ist und zu Lungenembolie führen kann, ist ihre Anwendung lediglich für intramuskulä¬ re und subkutane Injektionspräparate möglich. Ölige Lösun¬ gen und Suspensionen verbleiben recht lange am Ort der Ap¬ plikation (oft bis zu 1 Monat) und geben die Wirkstoffe protrahiert frei.
Die Dosierung des Galanthamins oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze muß so hoch sein und über eine so lange Zeit erfolgen, daß eine nachhaltige Wirkung erzielt wird, und bedarf einer individuellen Einstellung. Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert :
Beispiel :
Einfluß von Galanthamin auf das Rauchen von gesunden Pro¬ banden.
Im Rahmen der Erprobung eines transdermalen therapeutischen Systems, das in vivo ca. 10 mg Galantha inbase pro Tag ab¬ gibt, wurden neben anderen Probanden auch zwei Raucher als Versuchspersonen herangezogen, da "Rauchen" kein Aus¬ schlußkriterium bei der Prüfung darstellte. Überraschender¬ weise trat bei den beiden Rauchern das Phänomen auf, daß das Verlangen nach Zigaretten auffällig unterdrückt wurde. Die Tragedauer betrug 24 Stunden. Die Daten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Zigarettenkonsum Zigarettenkonsum ohne Galanthamin nach Gabe von 10 mg/Tag Galantha¬ min transdermal
Männlicher Pro- 15-20 Zigaret¬ keine band ten/Tag
Weiblicher Pro¬ durchschnittl. 60 7 Zigaretten/Tag band Zigaretten/Tag
Tab. 1
Wie die Tabelle zeigt, bewirkte schon die einmalige Gabe von 10 mg Galanthamin/Tag eine beträchtliche Reduktion des Zigarettenkonsums.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung der Nico¬ tinabhängigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge des Wirkstoffs Galanthamin (5a,5,9,10, 11,12-Hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2]benzazapin-6-ol) oder eines seiner pharmazeu¬ tisch annehmbaren Säureadditionssalze enthält.
2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer oral applizierbaren Form vorliegt.
3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer parenteral applizierbaren Form vorliegt.
4. Formulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer transdermal applizierbaren Form vorliegt.
5. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-
4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Antei¬ len von 0,1-50 Gew.-%, vorzugsweise 2-15 Gew.-Ss, be¬ rechnet als freies Galanthamin im Arzneimittel, enthal¬ ten ist.
6. Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-
5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit geeig¬ neten Hilfsstoffen kombiniert ist. Verwendung einer Formulierung nach einem oder mehreren der Ansp.ruc.he 1-6 zur Behandlung er Nicotinabhängig¬ keit.
PCT/EP1994/000055 1993-01-23 1994-01-10 Pharmazeutische formulierung zur behandlung der nicotinabhängigkeit WO1994016708A1 (de)

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