WO1994010983A1 - Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract - Google Patents

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WO1994010983A1
WO1994010983A1 PCT/JP1993/001608 JP9301608W WO9410983A1 WO 1994010983 A1 WO1994010983 A1 WO 1994010983A1 JP 9301608 W JP9301608 W JP 9301608W WO 9410983 A1 WO9410983 A1 WO 9410983A1
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weight
release
gastrointestinal tract
oral pharmaceutical
pharmaceutical preparation
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PCT/JP1993/001608
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Minenobu Okayama
Masaru Nakanishi
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer

Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical preparation having a lower gastrointestinal release property. Specifically, tablets are disintegrated and released only when they reach the large intestine without passing through the stomach without being affected by gastric juice during oral administration, without any change in the small intestine, and the active ingredient is absorbed in the large intestine It relates to an oral pharmaceutical preparation.
  • the concentration of the pharmacologically active substance at the site of release is increased to a high level by selective release of the pharmacologically active substance in the large intestine, and a more effective local effect than conventional preparations can be expected.
  • the pharmacologically active substances proteinaceous and peptide-based substances which lose their activity due to degradation in the small intestine, the activity of proteolytic enzymes when such drugs are selectively released in the large intestine. It is possible that these drugs are absorbed from the low intestine. Therefore, it is clear from the above advantages that oral pharmaceutical preparations are much more easily accepted than injections and suppositories.
  • oral preparations that release the large intestine by combining a polymer that dissolves only at pH 5.5 or higher with an insoluble polymer (European Patent No. 405,900), dissolve at pH 7.0 or higher Solid oral dosage form coated with an appropriate amount of an anionic polymer (trade name: Eudragit S, manufactured by Laem Co., Ltd.) (International Publication WO83000435), dissolved at pH 7.0 or higher Anionic polymer (trade name: Eudragit S or L, manufactured by Laem) and poorly water-soluble methacrylic acid Oral formulation (European Patent No.
  • Each of these formulations is a drug release system triggered by an increase in intestinal pH, and an appropriate amount of anionic polymer is coated so that the drug is not released within the intestinal residence time of the formulation. It is coated or blended with an insoluble polymer.
  • WO 90/13286 discloses a nucleus composed of a main drug and an excipient, a first layer covering a nucleus composed of an enteric component, a second layer covering a first layer composed of a non-enteric component, And an oral formulation comprising a third layer covering a second layer of an enteric component.
  • a cationic polymer is used in the second layer, It is very difficult to control colon-specific release because a third layer is provided to control the release of the substance.
  • the second layer dissolves in the small intestine and is in the form of a drug that is likely to leak drug before reaching the large intestine.
  • the present invention solves these problems of the prior art, and the tablet passes through the stomach without being affected by gastric juice, without any change in the small intestine, and is disintegrated and released only when the tablet reaches the large intestine.
  • the purpose of the present invention is to provide an oral pharmaceutical preparation which is absorbed in the large intestine.
  • the oral pharmaceutical preparation having a lower gastrointestinal tract release comprises a solid drug comprising a core containing an active ingredient and an inner layer comprising a cationic polymer and an outer layer comprising an anionic polymer, respectively. It has a coating structure.
  • the present invention provides a novel drug comprising a solid drug comprising a core containing an active ingredient which is disintegrated and released in the lower gastrointestinal tract and containing a therapeutically active ingredient, and a coating layer comprising the following layers (1) to (4).
  • Oral pharmaceutical preparation comprising a solid drug comprising a core containing an active ingredient which is disintegrated and released in the lower gastrointestinal tract and containing a therapeutically active ingredient, and a coating layer comprising the following layers (1) to (4).
  • Oral pharmaceutical preparation comprising a solid drug comprising a core containing an active ingredient which is disintegrated and released in the lower gastrointestinal tract and containing a therapeutically active ingredient.
  • Layer An inner layer made of a cationic copolymer containing a suitable plasticizer or an anti-binding agent and soluble or swelling at a pH of 6.0 or less.
  • This core solid drug is prepared by combining the therapeutic active ingredient, alone or with excipients, binders, disintegrants and absorption enhancers.
  • examples of the excipient include lactose, crystalline cellulose, sodium crystalline carboxymethylcellulose, wheat starch, magnesium stearate and the like.
  • Binders include microcrystalline cellulose, pullulan, gum arabic, sodium alginate Examples include lium, polyvinylpyrrolidone, and macrogol.
  • disintegrant commonly used inert pharmaceutical substances such as carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstarch, starch, and sodium alginate are used.
  • sugar ester For the purpose of promoting the absorption of the active ingredient, sugar ester, sucrose fatty acid ester, glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, bile acid, glycerin fatty acid ester, and [(2- (decylthio) ethyl] azaciclopentane)
  • absorption promoters such as 2-one, adipic acid, basic amino acids, polyethylene glycol and sodium caprate.
  • the solid preparation may be produced by encapsulating in a gelatin capsule, granulating or tableting.
  • the therapeutic active ingredient contained in the solid drug is not particularly limited as long as it is effective when released in the lower gastrointestinal tract, and any can be used. Examples include peptides, proteins, anti-inflammatory agents, anti-tumor agents, antibiotics, chemotherapeutic agents, drugs for ulcerative colitis, drugs for irritable colitis (choline blockers), and constipation drugs.
  • somatostatin insulin, calcitonin, vasopressin, gastrin, EGF (epidermal growth factor), ⁇ -h ANP ( ⁇ -human atrial natriuretic peptide), enkephalin, endolphin, GM— CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor), G—CSF (granulocyte colony stimulating factor), human growth hormone, glucagon, t- ⁇ ⁇ (tissue plasminogen activator), TNF (tumor necrosis factor) , TCGF (T cell growth factor), ACTH (adrenocorticotropic hormone), interleukin, inferon ferron, EPO (erythropoietin), perokinase, neocarzinostatin, bradykinin, immunoglobulin and its digests, Various allergens and their digests, ketoprofen, ibuprofen, Rofuenakku, indomethacin down, ketorola
  • the cationic polymer that dissolves or swells at pH 6.0 or less and is used as the inner layer is a common name of aminoalkyl methacrylate copolymer [methyl methacrylate, butyl methacrylate, dimethyl methacrylate].
  • This polymer layer (inner layer) is used at 1 to 40% by weight of the weight of the solid drug so that the film thickness becomes 10 to 300 // m.
  • the solid drug is used immediately. The release of the active substance is regulated.
  • a suitable plasticizer that can obtain a smooth coating film is preferably used.
  • the plasticizer include triacetin, citrate, polyethylene glycol, and the like.
  • the binding inhibitor include talc, titanium oxide, calcium phosphate, and hydrophobic light gay anhydride.
  • the outer layer is an anionic polymer that dissolves easily above pH 5.5.
  • useful polymers include methacrylic acid copolymer L (copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate, trade name: Eu dragit L 100 (Eudragit L 100), manufactured by Reem Co.), which is a generic name, or meta-atalinoleic acid.
  • Copolymer S (copolymer consisting of methacrylic acid and methyl methacrylate, trade name: Eud ragit S (Eudragit S), manufactured by Reem Co.), hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, Cellulose acetate tetraphthalate and cellulose acetate tetrahydrophthalate are included.
  • the polymer is used at 1 to 40% by weight of the solid drug.
  • FIG. 1 is a graph showing an in vitro drug release test.
  • FIG. 2 is a graph showing an in vivo drug concentration test in vivo.
  • Figure 3 is a graph showing the in vitro release test for coating weight change.
  • FIG. 4 is a graph showing a release test of ketoprofen with respect to a change in pH.
  • Figure 5 shows a release test of FITC dextran against pH change.
  • FIG. 6 is a graph showing a calcitonin release test with respect to a change in pH.
  • FIG. 7 is a graph showing a blood calcium concentration measurement test using dogs.
  • Figure 8 is a graph showing the in vitro release test for changes in coating weight.
  • FIG. 9 is a graph showing the effect of an absorption enhancer in vivo.
  • ketoprofyun A solid drug consisting of a core containing ketoprofyun was prepared according to the following formulation. Ketoprofen 24.0 parts by weight
  • Ketoprofen, lactose and magnesium stearate were uniformly mixed, and tablets having a diameter of 7 mm and a weight of 21 Omg were produced using a tableting machine.
  • the solid coating was provided with the following coating.
  • Eudragit E (trade name) 7.0 parts by weight
  • This inner layer was applied by continuously spraying the above solution at 50 ° C onto the solid medicine which had been heated to 50 ° C in advance.
  • O The weight gain of the solid drug is 30 mg o
  • Eudragit S (trade name) 7.0 parts by weight
  • the weight gain of the solid drug was 2 Omg.
  • ketoprofyun A solid drug consisting of a core containing ketoprofyun was prepared according to the following formulation. Ketoprofen 24.0 parts by weight
  • Ketoprofen, lactose and magnesium stearate were uniformly mixed, and tablets having a diameter of 7 mm and a weight of 21 Omg were produced using a tableting machine. The following coating was applied to the solid drug.
  • This inner layer was applied by continuously spraying the above solution at room temperature on the solid medicine which had been heated to 50 ° C. in advance.
  • the weight gain of the solid was 3 Omg. After drying, the following solution was further applied to the solid medicine as an intermediate layer.
  • Polyethylene glycol 400 0.5 parts by weight
  • Hydroxypropylcellulose was suspended in 95% ethanol, and a polyethylene glycol 400 solution was added. This solution was sprayed onto the solid drug which had been preheated to 50 ° C. The weight gain of the solid was 1 Omg.
  • the solution was sprayed in the same manner as described above.
  • the weight gain of the solid was 1 Omg.
  • a release test of ketoprofen from the tablets prepared in Example 1 and Comparative Example 1 was performed. After incubating in a pH 2.0 buffer for 2 hours, the cells were incubated in a pH 7.4 buffer for 6 hours, and further incubated in a cecal solution. The composition of the cecal solution was made by suspending the cecal contents in a pH 7.4 phosphate buffer containing 125 mg of glucose and 4.1 mg of benzyl virogen. Released ketoprofen was measured by liquid chromatography.
  • Figure 1 shows the results of the release test. In the figure, ⁇ indicates the release pattern from the tablet of Example 1, and • indicates the release pattern from the tablet of Comparative Example 1.
  • Example 1 The tablets of Example 1 were administered to experimental animals (beagle dog, male, body weight 10 kg) under anesthesia.
  • Figure 2 shows the results.
  • Hata indicates the tablet of Example 1.
  • ketoprofen was not initially observed in plasma despite its very good absorption. However, ketoprofen was significantly observed in plasma after 14 hours.
  • Example Nos. 1 to 5 Each tablet (Sample Nos. 1 to 5) was subjected to a ketoprofen release test. After incubating for 4 hours in pH 7.4 buffer, the solution was switched to cecal solution. The results of the release test are shown in FIG. In the figure, ⁇ indicates sample No. 1 in Table 1, ⁇ indicates sample No. 2 in Table 1, ⁇ indicates sample N 0. 3 in Table 1, ⁇ indicates sample No. ⁇ in Table 1, ⁇ indicates sample No. 5 in Table 1, respectively.
  • Granules containing ketoprofen were produced according to the following recipe.
  • Hydroxypropyl cellulose 5. After mixing ketoprofen, lactose, corn starch and crystalline cellulose uniformly, add hydroxypropyl cellulose dissolved in purified water and knead. The mixture was granulated by an extrusion granulator having a cylindrical hole diameter of lmm, dried, and sized. The following coating was applied to the granules to form an inner layer. The weight increase per 1 mg of the granules was 5 m.
  • Eudragit E (trade name) 7.0 parts by weight
  • the above solution was continuously sprayed at room temperature on the granules previously heated to 50 ° C by a fluid coating device.
  • the granules were dried, and the following solution was further applied to form an outer layer.
  • the weight increase per 10 Omg of the granules was 1 Omg.
  • Eudragit L (trade name) 7.0 parts by weight
  • FIG. 4 shows the results of the release test.
  • ⁇ indicates the release pattern at pH 2.0
  • ⁇ indicates the release pattern at pH 7.4.
  • ⁇ indicates the release pattern when switched to the cecal solution after being left for 4 hours at pH 7.4.
  • fluorescein isothiocynate dextran (hereinafter abbreviated as FITC dextran) was used in the following formulation.
  • the coating of the inner layer and the outer layer was performed in the same manner as in Example 1.
  • a solid drug consisting of a core containing calcitonin was produced according to the following formulation.
  • Calcitonin, lactose, magnesium stearate and sucrose fatty acid ester were uniformly mixed, and tablets with a diameter of 2 mm and a weight of 7 mg were produced using a tableting machine.
  • a coating layer was further formed with magnesium stearate (1 part by weight) and lactose (99 parts by weight).
  • the tablet was coated with the same inner and outer layers as in Example 1.
  • FIG. 6 shows the results.
  • ⁇ indicates the release pattern at pH 2.0
  • ⁇ indicates the release pattern at pH 7.4.
  • ⁇ indicates the release pattern when the solution was switched to the cecal solution after being left at pH 7.4 for 4 hours.
  • Example 5 The tablets prepared in Example 5 were administered to dogs in the same manner as in Example 1, and the blood calcium concentration was measured.
  • Fig. 7 shows the results.
  • ⁇ shows the results of the tablet of Example 5
  • ⁇ shows the results of the tablet of Example 5 without coating.
  • FIG. 8 shows the results of the release test.
  • ⁇ is the sample No. 1 in Table 2
  • ⁇ is the sample No. 2 in Table 2
  • ⁇ is the sample N 0. 3 in Table 2
  • ⁇ is the sample in Table 2.
  • No. 4 and ⁇ indicate sample No. ⁇ in Table 2, respectively.
  • a fixative consisting of nuclei containing luciniton was prepared according to the following formulation.
  • Eudragit E (trade name) 7.0 parts by weight
  • This inner layer was applied by continuously spraying the above solution at 50 ° C onto the solid medicine which had been heated to 50 ° C in advance.
  • the weight gain of the solid drug was 14 mg. After drying, the following solution was further applied. Oiled S 7.0 parts by weight
  • the outer layer was applied by continuously spraying the above solution at 50 ° C. onto the solid medicine previously heated to 50 ° C.
  • the weight gain of the solid drug was 14 m.
  • Example 7 The tablets prepared in Example 7 were administered to dogs in the same manner as in Example 5, and the blood calcium concentration was measured.
  • Fig. 9 shows the results.
  • ⁇ indicates the sample No. 1 in Table 3
  • ⁇ indicates the sample No. 2 in Table 3
  • 2 indicates the sample No. 3 in Table 3
  • ⁇ indicates the sample No. 3 in Table 3.
  • 4 and ⁇ indicate the sample No. 5 in Table 3, respectively.
  • the oral pharmaceutical preparation having a lower gastrointestinal tract release according to the present invention has a specific release of the active ingredient corresponding to a change in pH peculiar to the gastrointestinal tract. It is possible to significantly reduce the reduction or loss of utilization and the variation between solids as observed.
  • the present invention has excellent properties such as being disintegrated and released only after reaching the lower intestinal tract, the large intestine, without being affected by the stomach or the small intestine, where the active ingredient is sufficiently absorbed and the therapeutic activity is significantly enhanced. It is useful as a pharmaceutical preparation by oral administration for the purpose of treating patients such as the colon or large intestine.

Description

明 細 書 下部消化管放出性の経口医薬製剤
[技術分野）
本発明は下部消化管放出性を有する経口医薬製剤に関するものである。 詳しく は経口投与において胃液の影響を受けることなく胃内を通過し、 小腸においても 何ら変化せずに、 大腸に到達したときに初めて錠剤が崩壊放出され、 活性成分が 大腸内で吸収されてなる経口医薬製剤に関する。
[背景技術]
経口投与可能なこれまでの製剤は大腸に達成する前に崩壊、 溶出が始まる。 そ のため大腸局所効果を期待する活性物質や小腸中の分解酵素で分解される活性物 質は、 静脈投与、 経鼻投与、 直腸投与等の投与方法が行われてきた。
しかし、 経口医薬製剤は、 薬理活性物質の大腸での選択的な放出により、 放出 部位における薬理活性物質の濃度を高濃度に高め、 従来の製剤よりも有効な局所 効果が期待できる。 またさらに薬理活性物質のうち小腸で分解を受けるために活 性が失われる蛋白性およびべプチド性の物質は、 大腸でもって選択的にこのよう な薬物が放出されると、 蛋白分解酵素の活性の低い大腸からこれらの薬物が吸収 される可能性が考えられる。 従って、 以上の利点から経口医薬製剤は、 注射剤、 坐剤に較べて遥かに受け入れられ易い剤型であることは明らかである。
このような理由から近年大腸をタ一ゲッ トとした経口医薬製剤が種々試行され ている。
例えば p H 5. 5以上でのみ溶解するポリマーと不溶性のポリマーを組みあわ せることによって大腸を放出夕ーゲッ トとした経口製剤 （欧州特許 4 0 5 9 0 号） 、 p H 7. 0以上で溶解する陰イオン性ポリマー （商品名：オイ ドラギッ ト S、 レーム社製） を適当量コーティングした固形経口投与形態 （国際出願公開 WO 8 3 0 0 4 3 5号） 、 p H 7 . 0以上で溶解する陰イオン性ポリマ一 (商品名：オイドラギッ ト Sまたは L、 レーム社製） および水難溶性のメタクリ ル酸エステルコポリマー （商品名：オイドラギッ ト RS、 レーム社製） の適当な 組成比でコーティングした経口製剤 （欧州特許第 2251 89号） 、 あるいは腸 溶性コ一ティングポリマーをコーティングした浸透圧ポンプ製剤 （ベルギー特許 第 903502号） 、 pH7. 0以上で溶解する内部層の上に中間層としてゲル 化ポリマー層、 さらにその上に pH 5. 5以上で溶解する胃耐性外部層をコ一テ ィングした結腸到達性経口医薬製剤 （特公平 4 -5014 1 1号公報） 等があ 。
これらの製剤はいずれも腸管内 pHの上昇を引金として、 薬物が放出するシス テムであり、 製剤の小腸滞留時間内に薬物の放出が起こらないように適当なコー ティング量のァニオン性ポリマーを施すか、 または不溶性のポリマーを配合コー ティングしたものである。
—方、 ヒ卜の最近の研究 （D. F. Evan s, Gu t, 1988， o l. 29, 1035頁） によると、 小腸中部および小腸下部の pHが 7. 4から 7. 5 (標準偏差 0. 4〜0. 5) に対して、 大腸上部の平均 pHは 6. 4 (標準偏 差 0. 4) に急激に低下し、 次第に上昇して大腸下部で 7. 0 (標準偏差 0. 7) に至ると報告している。
しかしながら、 以上に述べた従来の大腸放出性経口製剤はいずれも消化管内部 の pHが 7. 0または 7. 0以上で溶解または膨潤する高分子をコーティングし たものであり、 結腸または大腸内の pHが 7. 0以上であることを想定してい る。 本発明者等においてもこの点について鋭意研究した結果、 腸内紬菌の産生す る有機酸によりラットおよびゥサギの盲腸内容物の pHが 6. 4から 5. 5の範 囲以下であることが明らかとなった。 この研究結果が上述したヒ卜の文献と符合 したことから、 本発明者等は、 pHが 7. 0から 5. 5の範囲以下に変化するこ とを引金として下部消化管 （大腸） において薬物放出する経口医薬製剤を開発す ることを目的として検討するに至った。
また、 国際出願公開 WO 90/13286号には、 主薬および賦形剤からな る核、 腸溶性成分からなる核を覆う第一層、 非腸溶性成分からなる第一層を覆う 第二層、 および腸溶性成分からなる第二層を覆う第三層からなる経口製剤につい て提案している。 ここでは、 第二層で陽イオンポリマーが用いられているが、 薬 物の放出を調節するために第三層が設けられているため、 大腸特異的放出性の制 御が非常に難しい。 また、 核内に必ず酸性物質が含まれているため、 第二層が小 腸内で溶解し、 大腸に到達する以前に薬物を漏出する可能性が高い製剤形態をな している。
従来の技術においては、 製剤の大腸到達までコ一ティング膜の溶解または膨潤 が進行するために、 生理的影響の大きい実際の小腸内移動時間が製剤設計の際に 想定した移動時間より短い場合はそのまま排泄され、 また逆に長すぎる場合は標 的部位に到達する前に薬物の放出が終了してしまうという欠点があつた。
[発明の開示]
本発明は、 これら従来技術の課題を解消し、 胃液の影響を受けることなく胃内 を通過し、 小腸においても何ら変化せずに、 大腸に到達したときに初めて錠剤が 崩壊放出され、 活性成分が大腸内で吸収されてなる経口医薬製剤を提供すること を目的とするものである。
本発明による下部消化管放出性の経口医薬製剤は、 活性成分を含有する核から なる固形薬剤を、 陽イオン性ポリマーからなる内層、 陰イオン性ポリマーからな る外層をそれぞれ被覆してなる二重被覆構造を有することを特徴とする。
つまり、 本発明は、 下部消化管で崩壊放出される活性成分を含有し、 治療用活 性成分を含む核からなる固形薬剤と以下に示す下記①〜②層からなるコーティン グ層からなる新規な経口医薬製剤である。
①層：適当な可塑剤または結着防止剤を含み、 6. 0以下の p Hで可溶または 膨潤する陽イオン性コポリマーからなる内層。
②層： 5. 5以上の p Hで溶解する陰イオン性のポリマーから成る外層。 この核からなる固形薬剤は、 治療用活性成分を、 単独または賦形剤、 結合剤、 崩壊剤および吸収促進剤との混合において調製される。
ここにおいて、 賦形剤としては、 ラクトース、 結晶セルロース、 結晶セル口一 ス ·カルボキシメチルセルロースナトリウム、 小麦デンプン、 ステアリン酸マグ ネシゥム等が例示される。
結合剤としては、 結晶セルロース、 プルラン、 アラビアゴム、 アルギン酸ナト リウム、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール等が例示される。
崩壊剤としては、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース カルシウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 デ ンプン、 アルギン酸ナトリウム等の通常使用される医薬用不活性物質が用いられ 。
また活性成分の吸収促進を目的としてシュガーエステル、 ショ糖脂肪酸エステ ノレ、 グリシルリジン酸塩、 グリチルレチン酸、 グリチルリチン酸ジカリウム、 胆 汁酸、 グリセリン脂肪酸エステル、 1一 〔 （2— （デシルチオ） ェチル〕 ァザシ クロペンタン一 2—オン、 アジピン酸、 塩基性アミノ酸、 ポリエチレングリコー ノレ、 カプリン酸ナトリゥム等の吸収促進剤を添加することもできる。
また、 この固形製剤は、 ゼラチンカプセルに封入したり、 顆粒化もしくは打錠 して製造してもよい。
この固形薬剤に含まれる治療用活性成分は、 下部消化管内で放出された際に有 効な物質であれば特に制限されることなく、 いずれであっても使用できる。 例え ば、 ペプチド、 タンパク質、 抗炎症剤、 抗腫瘍剤、 抗生物質、 化学療法剤、 潰瘍 性大腸炎治療薬、 過敏大腸症治療薬 （コリン遮断剤） および便秘薬等が挙げられ る。 具体例としては、 ソマトスタチン、 インシュリン、 カルシトニン、 バソプレ ッシン、 ガストリン、 E G F (表皮細胞増殖因子） 、 α— h A N P ( α—ヒ ト心 房性ナトリウム利尿べプチド） 、 エンケファリン、 ェンドルフィン、 G M— C S F (顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子） 、 G— C S F (顆粒球コ ロニー形成刺激因子） 、 ヒト成長ホルモン、 グルカゴン、 t一 Ρ Α (組織プラス ミノーゲン活性活性化因子） 、 T N F (腫瘍壊死因子） 、 T C G F (T細胞成長 因子） 、 A C T H (副腎皮質刺激ホルモン） 、 インタ一ロイキン類、 イン夕一フ ェロン、 E P O (エリスロポエチン） 、 ゥロキナーゼ、 ネオカルチノスタチン、 ブラジキニン、 ィムノグロブリンおよびその消化物、 各種アレルゲンおよびその 消化物、 ケトプロフェン、 イブプロフェン、 ジクロフエナック、 インドメタシ ン、 ケトロラク、 フヱンブフヱン、 ロキソプロフヱン、 テニダップ、 ピロキシカ ム、 テノキシカム、 サラゾスルフアビリジン、 塩酸ピぺタナート、 臭化メピンゾ ラード、 センノサイド Aまたはセンノサイド B等の薬物が挙げられる。 次に、 pH6. 0以下で溶解または膨潤し、 内層として用いられる陽イオン性 ポリマ一は、 一般名であるアミノアルキルメタァクリレートコポリマー [メタァ クリル酸メチル、 メタアクリル酸ブチル、 メタアクリル酸ジメチルアミノエチル からなる共重合体、 商品名： Eud r ag i t E (オイ ドラギット E) 、 レー ム社製〕 、 またはポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート （商品名： A E A、 三共社製） である。 このポリマー層 （内層） は、 膜厚が 10〜300 // mの厚みとなるように該固形薬剤重量の 1〜40重量％で用い、 pH6. 0以下 の条件が続くときすみやかに該固形薬剤から活性物質が放出されるように調節さ れる。
この内層には、 滑らかなコーティング被膜が得られるような適当な可塑剤が好 ましく用いられる。 可塑剤としては、 トリァセチン、 クェン酸エステルおよびポ リエチレングリコール等が含まれる。 また、 結着防止剤としては、 タルク、 酸化 チタン、 りん酸カルシウムおよび疎水性軽質無水ゲイ酸等が含まれる。
外層は、 pH5. 5以上で容易に溶解する陰イオン性ポリマーである。 有用な ポリマーとしては、 一般名であるメタアクリル酸コポリマー L 〔メタアクリル 酸、 メタァクリル酸メチルからなる共重合体、 商品名： Eu d r a g i t L 100 (オイドラギッ ト L 100) 、 レーム社製〕 またはメタアタリノレ酸コポ リマー S 〔メタアクリル酸、 メタアクリル酸メチルからなる共重合体、 商品名： Eud r a g i t S (オイドラギッ ト S) 、 レーム社製〕 、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロースフタレート、 ポリビニルアセテート フタレート、 セルロースァセテ一トフタレート、 セルロースァセテ一トテトラヒ ドロフタレートが含まれる。 該ポリマーは、 該固形薬剤の 1〜40重量％で用い られる。
[図面の簡単な説明]
図 1は、 インビトロによる薬物の放出性試験を示すグラフ。
図 2は、 インビボによる薬物の血中濃度試験を示すグラフ。
図 3は、 インビトロによるコーティング重量変化に対する放出性試験を示すグ ラフ。
図 4は、 pH変化に対するケトプロフェンの放出性試験を示すグラフ。 図 5は、 p H変化に対する F I T Cデキストランの放出性試験を示すダラフ。 図 6は、 pH変化に対するカルシトニンの放出性試験を示すグラフ。
図 7は、 犬による血中カルシウム濃度測定試験を示すグラフ。
図 8は、 インビトロによるコーティング重量変化に対する放出性試験を示すグ ラフ。
図 9は、 インビボにおける吸収促進剤の効果を示すグラフ。
[発明を実施するための最良形態]
以下、 本発明を実施例等に基づいて具体的に説明する。
実施例 1
ケトプロフユンを含む核からなる固形薬剤を以下の処方により製造した。 ケトプロフヱン 24. 0重量部
ステアリン酸マグネシウム 1. 0重量部
ラクトース 75. 0重量部
ケトプロフェン、 ラク トースおよびステアリン酸マグネシウムを均一になるよ うに混合し、 打錠機を用いて直径 7 mm、 重量 21 Omgの錠剤を製造した。 該 固形薬に以下のコーティングを施した。
オイドラギッ ト E (商品名） 7. 0重量部
エタノール 70. 0重量部
水 19. 5重量部
タルク 3. 5重量部
この内層は、 予め 50°Cに加熱された該固形薬上に、 上記の溶液を 50°Cで連 続的に噴霧することにより塗布した。 該固形薬剤の重量増加は 30 m gであつ o
噴霧後、 該固形薬剤を乾燥し以下の溶液をさらに塗布した。
オイドラギッ ト S (商品名） 7. 0重量部
エタノール 70. 0重量部
水 18. 8重量部
タルク 3. 5重量部
ポリエチレングリコール 6000 0. この外層は、 予め 50°Cに加熱された該固形薬上に、 上記の溶液を 50°Cで連 続的に噴霧することにより塗布した。 該固形薬の重量増加は 2 Omgであった。
比較例 1
ケトプロフユンを含む核からなる固形薬剤を以下の処方により製造した。 ケトプロフヱン 24. 0重量部
ステアリン酸マグネシゥム 1. 0重量部
ラクトース 75. 0重量部
ケトプロフヱン、 ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを均一になるよ うに混合し、 打錠機を用いて直径 7 mm、 重量 2 1 Omgの錠剤を製造した。 該 固形薬剤に以下のコーティングを施した。
オイドラギッ ト S (商品名） ' 7
エタノール 70 0重量部
水 18
タルク 3
ポリエチレングリコール 6000 0.
この内層は、 予め 50°Cに加熱された該固形薬上に、 上記の溶液を室温で連続 的に噴霧することにより塗布した。 該固形薬の重量増加は 3 Omgであった。 乾 燥後、 中間層として該固形薬に以下の溶液をさらに塗布した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4. 0重量部
ポリエチレングリコール 400 0. 5重量部
95%エタノール 85. 5重量部
水 10. 0重量部
95%エタノールにヒドロキシプロピルセルロースを懸濁し、 ポリエチレング リコール 400溶液を加えた。 この溶液を 50°Cに予め加熱しておいた該固形薬 に噴霧した。 該固形薬の重量増加は 1 Omgであった。
さらに外層として以下のコーティングを行った。 コーティング方法は、 上記と 同様に溶液を噴霧した。 該固形薬の重量増加は 1 Omgであった。
オイドラギッ ト L 100 (商品名） 7. 0重量部
エタノール 70. 0重量部 水 18. 8重量部
タルク 3. 5重量部 .
ポリエチレングリコール 6000 0. 7重量部
(A) インビトロによる薬物の放出性試験
実施例 1および比較例 1で作成した錠剤からのケトプロフ ンの放出試験を行 つた。 pH2. 0バッファ一中にて 2時間インキュベートした後、 pH 7. 4バ ッファー中にて 6時間インキュベー卜し、 さらに盲腸溶液中にてインキュべ一ト した。 盲腸溶液の組成は、 グルコース 125mgおよびベンジルバィォロゲン 4. lmgを含む pH7. 4リン酸緩衝液に盲腸内容物を懸濁して作成した。 放 出されたケトプロフェンは、 液体クロマトグラフにより測定した。 放出試験の結 果は、 図 1に示した。 同図において、 〇は実施例 1の錠剤からの放出パターン、 •は比較例 1の錠剤からの放出パターンをそれぞれ示す。
図 1の結果から、 実施例 1の錠剤は、 pH 2. 0および pH7. 4バッファ一 中においてケトプロフユンの放出は全く観測されず、 盲腸溶液中でのみ特異的に 放出が観測された。 しかしながら、 比較例 1の錠剤は、 pH7. 4バッファ一中 でほとんどが放出された。
(B) インビボによる薬物の血中濃度試験
無麻酔下において実験動物 （ビーグル犬、 雄、 体重 10 kg) に実施例 1の錠 剤を投与した。 その際の結果を図 2示す。 同図において秦は実施例 1の錠剤を示 す。
図 2の結果から、 ケトプロフェンは、 非常に吸収がよいにもかかわらず初期にお いて血漿中では観測されなかった。 しがしながら 14時間以降で血漿中にケトプ ロフヱンが大幅に観測された。
実施例 2
実施例 1と同様の操作にて、 表 1の通り内層および外層のコーティング重量の 異なつた 5種類の錠剤を作成した。 表 1
Figure imgf000011_0001
* ：表中の％の数値は固形薬剤に対する重量
(C) インビトロによるコーティング重量変化に対する放出試験
それぞれの錠剤 （サンプル No. 1〜5) について、 ケトプロフヱンの放出試 験を行った。 pH7. 4バッファ一中にて 4時間インキュベート後、 盲腸溶液に 切り換えた。 放出試験の結果は図 3に示した。 同図において、 〇は表 1中のサン プル No. ①、 きは表 1中のサンプル No. ②、 △は表 1中のサンプル N 0. ③、 ▲は表 1中のサンプル No. ④、 □は表 1中のサンプル No. ⑤をそれぞれ 示す。
図 3の結果から、 外層のオイドラギッ ト Sのコ一ティング量を変化させても錠 剤間の放出パターンは同程度だった。 内層のオイ ドラギッ ト Eのコ一ティング量 を変化させたところ、 錠剤間で若干異なつた放出パターンを示した。
実施例 3
ケトプロフエンを含む顆粒を以下の処方により製造した。
ケトプロフヱン 20. 0重量部
ラク トース 25. 0重量部
トウモロコシデンプン 30. 0重量部
結晶セルロース 20. 0重量部
ヒドロキシプロピルセルロース 5. ケトプロフェン、 ラク ト一ス、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを 均一になるように混合した後、 精製水に溶解したヒドロキシプロピルセルロース を加え練合する。 円筒孔径 lmmの押し出し造粒機にて造粒し、 乾燥後整粒し た。 該顆粒に以下のコーティングを施し内層とした。 該顆粒 1 O Omgあたりの 重量増加は 5 m であった。
オイドラギッ ト E (商品名） 7. 0重量部
エタノール 70.
水 19.
タルク 3.
流動コ一ティング装置にて予め 50°Cに加熱された該顆粒上に、 上記の溶液を 室温で連続的に噴霧した。
噴霧後、 該顆粒を乾燥し以下の溶液をさらに塗布し、 外層とした。 該顆粒の 10 Omgあたりの重量増加は 1 Omgであった。
オイドラギッ ト L (商品名） 7. 0重量部
エタノール 70. 0重量部
水 18. 8重量部
タルク 3. 5重量部
ポリエチレングリコール 6000 0. 7重量部
(D) pH変化に対するケトプロフェンの放出性試験
ケ卜プロフェンの放出試験は、 実施例 1と同様に行った。 放出試験の結果は、 図 4に示した。 同図において、 〇は pH2. 0での放出パターン、 ·は pH7. 4での放出パターンをそれぞれ示す。 また、 ▲は 4時間 pH7. 4中で放置した 後に盲腸溶液に切り換えた時の放出パターンを示す。
図 4から、 pH2. 0および pH7. 4でのケトプロフヱンの放出は全く観測 されず、 盲腸溶液中でのみ特異的な放出が観測された。
実施例 4
溶解特性の異なるモデル化合物として、 フルォレツセィンイソチオシァネート デキストラン （以下、 F I TCデキストランと略記） を以下の処方で用いた。
F I TCデキストラン 2. ステアリン酸マグネシウム 1. 0重量部
ラクトース 96. 4重量部
力ルボキシメチルセルロース 0. 1重量部
内層および外層のコーティングは実施例 1と同様に行った。
(E) pH変化に対する F I TCデキストランの放出性試験 '
F I TCデキストランの放出試験を、 実施例 1と同様に行った。 結果を図 5に 示す。 同図において、 〇は ρΗ2· 0での放出パターン、 暴は ρΗ7. 4での放 出パターンをそれぞれ示す。 また、 ▲は 4時間 ρΗ7. 4中で放置した後に盲腸 溶液に切り換えた時の放出パターンを示す。
図 5の結果から、 ρΗ2. 0および ρΗ7. 4溶液中での F I TCデキストラ ンの放出はほとんど観測されなかった。 しかしながら、 盲腸溶液中では急激な放 出が観測された。
実施例 5
カルシトニンを含む核からなる固形薬剤を以下の処方により製造した。
カルシトニン 4. 0重量部
ショ糖脂肪酸エステル （F - 160) . 5. 0重量部
ステアリン酸マグネシウム 1. 0重量部
ラクトース 90. 0重量部
カルシトニン、 ラク トース、 ステアリン酸マグネシウムおよびショ糖脂肪酸ェ ステルを均一になるように混合し、 打錠機を用いて直径 2mm、 重量 7mgの錠 剤を製造した。 該錠剤を核としてさらにステアリン酸マグネシウム （1重量部） およびラク トース （99重量部） にて被覆層を形成した。 この該錠剤に実施例 1 と同様の内層および外層のコ一ティングを施した。
(E) pH変化に対するカルシトニンの放出試験
pH変化に対するカルシトニンの放出試験を実施例 1と同様に行った。 結果を 図 6に示す。 同図において、 〇は pH2. 0での放出パターン、 ·は pH7. 4 での放出パターンをそれぞれ示す。 また、 ▲は 4時間 pH7. 4中で放置した後 に盲腸溶液に切り換えた時の放出パターンを示す。
図 6の結果から、 pH2. 0および pH7. 4溶液中でのカルシトニンの放出 はほとんど観測されなかった。 しかしながら、 盲腸溶液中では急激な放出が観測 された。
( F) 犬による血中カルシウム濃度測定試験
実施例 5で作成した錠剤を実施例 1と同様に犬に投与し、 血中カルシウム濃度 を測定した。 結果を図 7に示す。 同図において、 ·は実施例 5の錠剤の結果を示 し、 〇は実施例 5の錠剤にコーティングを施さなかったものの結果をそれぞれ示 す。
図 7の結果から、 コーティングを施さない錠剤は、 ほとんど血中カルシウム濃 度の低下が観測されなかったが、 コーティングを施したものについては投与 1 0 時間後から血中カルンゥム濃度の低下が観測された。
実施例 6
実施例 1と同様の操作にて、 表 2の通り内層および外層のコーティング重量の異 なる 5種類の錠剤を作成した。
表 2
Figure imgf000014_0001
* ：表中の％の数値は固形薬剤に対する重量
(G) インビトロによるコ一ティング重量変化に対する放出試験
それぞれの錠剤について、 ケトプロフヱンの放出試験を行った。 p H 7. 4バ ッファー中にて 4時間インキュベート後、 盲腸溶液に切り換えた。 放出試験の結 果は、 図 8に示した。 同図において、 〇は表 2中のサンプル N o . ①、 ·は表 2 中のサンプル N o . ②、 △は表 2中のサンプル N 0 . ③、 ▲は表 2中のサンプル No. ④、 □は表 2中のサンプル No. ⑤をそれぞれ示す。
図 8の結果から、 外層のオイ ドラギッ 卜 Sのコーティング量を変化させても錠 剤間の放出パターンは同程度だった。 一方、 内層のオイ ドラギッ 卜 Eのコ一ティ ング量を 5重量％以下にするとさらに優れた放出パターンを示した。
実施例 7
力ルシニトンを含む核からなる固定薬剤を以下の処方により製造した。
表 3
Figure imgf000015_0001
* 表中の ％ の数値は重量基準 表 3に示した各々の処方を均一になるように混合し、 打錠機を用いて直径 7mm、 重量 20 Omgの錠剤を製造した。 この錠剤に以下のコーティングを施 した。
オイドラギッ ト E (商品名） 7. 0重量部
エタノール 70. 0重量部
水 1 9. 5重量部
タルク 3. 5重量部
この内層は、 予め 50°Cに加熱された該固形薬上に、 上記の溶液を 5 0°Cで連 続的に噴霧することにより塗布した。 該固形薬の重量増加は 1 4mgであった。 乾燥後、 以下の溶液をさらに塗布した。 オイラギッド S 7. 0重量部
エタノール 7 0. 0重量部
水 1 8. 8重量部
タルク 3. 5重量部
ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0 . 7重量部
ごの外層は、 予め 5 0 °Cに加熱された該固形薬上に、 上記の溶液を 5 0 °Cで連 続的に噴霧することにより塗布した。 該固形薬の重量増加は 1 4 m であった。
(H) インビボにおける吸収促進剤の効果の検討
実施例 7で作成した錠剤を実施例 5と同様に犬に投与し、 血中カルシウム濃度 を測定した。 結果を図 9に示す。 同図において、 〇は表 3中のサンプル N o . ①、 ·は表 3中のサンプル N o . ②、 △は表 3中のサンプル N o . ③、 ▲は表 3 中のサンプル N o . ④、 □は表 3中のサンプル N o . ⑤をそれぞれ示す。
図 9の結果から、 N o . 1から 4のサンプルはいずれも 1 0時間後から血中力 ルシゥム濃度の低下が観察されたが、 吸収促進剤を用いなかった N o . 5のサン プルでは血中カルシウム濃度の低下は観察されなかった。 吸収促進剤としてカブ リン酸ナトリウム、 グリチルリチン酸ジカリゥムを用いたものは特に優れた血中 カルシゥム濃度の低下が観察された。
[産業上の利用性]
本発明の下部消化管放出性の経口医薬製剤は、 消化管部位に特有な p Hの変化 に対応した活性成分の放出が特異的になされるため、 従来の大腸等の下部消化管 適用製剤にみられるような利用率の低下または損失および固体間のバラツキを著 しく改善することが可能となる。
特に、 本発明は、 胃または小腸に影響されることなく、 下部消化管である大腸 到達後に初めて崩壊放出し、 そこで活性成分が充分に吸収され、 治療活性を著し く高める等の優れた特性を有する経口製剤であるため、 結腸または大腸等の患者 に対する治療を目的とした経口投与による医薬製剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 活性成分を含有する核からなる固形薬剤を、 陽イオン性ポリマーからなる 内層、 陰ィォン性ポリマーからなる外層をそれぞれ被覆してなる二重被覆構造を 有することを特徴とする下部消化管放出性の経口医薬製剤。
2 . 前記核が吸収促進剤を含有する請求項 1に記載の下部消化管放出性の経口
3 . 前記吸収促進剤が、 シュガーエステル、 ショ糖脂肪酸エステル、 グリシル リジン酸塩、 グリチルレチン酸、 グリチルリチン酸ジカリウム、 胆汁酸、 グリセ リン脂肪酸エステル、 1一 〔 （2— （デシルチオ） ェチル〕 ァザシクロペンタ ン一 2—オン、 アジピン酸、 塩基性アミノ酸、 ポリエチレングリコール、 カプリ ン酸ナトリウムから選択される請求項 2に記載の下部消化管放出性の経口医薬製 剤。
4 . 前記陽イオン性ポリマーが、 p H 6 . 0以下で可溶性または膨潤性を示す ァミノアルキルメタァクリレートコポリマーまたはポリビニルァセタ一ルジェチ ルァミノァセテ一トである請求項 1に記載の下部消化管放出性の経口医薬製剤。
5. 前記陰イオン性ポリマーが、 p H 5. 5以上で溶解するメタアクリル酸コ ポリマー L、 メタアクリル酸コポリマー S、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ヒドロキシェチルセルロースフタレート、 ポリビニルアセテートフ夕レー ト、 セルロースァセテ一トおよびセルロースァセテ一トテトラヒドロフタレート よりなる群より選択される請求項 1に記載の下部消化管放出性の経口医薬製剤。
6. 前記消化管内の p H 7. 0〜5. 5範囲以下に変化する下部消化管内にお いて崩壊吸収する請求項 1に記載の下部消化管放出性の経口医薬製剤。
7 . 前記活性成分がペプチド、 タンパク質、 抗炎症剤、 抗腫瘍剤、 抗生物質お よび化学療法剤よりなる群より選択される請求項 1記載の下部消化管放出性の経 口医薬製剤。
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