WO1993003054A1

WO1993003054A1 - Novel tetrapeptide derivative

Info

Publication number: WO1993003054A1
Application number: PCT/JP1992/001005
Authority: WO
Inventors: Kyoichi Sakakibara; Masaaki Gondo; Koichi Miyazaki
Original assignee: Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
Priority date: 1991-08-09
Filing date: 1992-08-06
Publication date: 1993-02-18
Also published as: DE69230824T2; AU662551B2; KR0185440B1; US5654399A; JP2618597B2; EP0598129A4; EP0598129B1; DE69232552T2; GR3033397T3; ATE190983T1; DK0934950T3; US6004934A; EP0934950B1; ATE215962T1; AU673487B2; SG87056A1; EP0934950A1; CA2115355C; DK0598129T3; CA2115355A1

Description

明細

新規なテトラべプチド誘導体

技術分野

本発明は抗腫瘍作用を有する新規なテトラべプチド誘導体に関し、さらに詳しくは式

式中、

Ri. R₂、 R₃及び R₄は同一もしくは相異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基又はァラルキル基を表わし；

Qは— ^Al 又は一 A₂— R₇の基を表わし、ここで

R₅

A,は直接結合又は一 CH—を表わし、 Yは水素原子又は一 C OR_eを表わし、 . R ₅は水素原子、低級アルキル基又はァラルキルを表わし、 R₆はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基又は Re

/

—N (ここで、 R₈及び R₉は同一もしくは相異なり、それぞ

\

R₉ れ水素原子、低級アルキル基、フエニル基又は S、 0及び Nから選ばれる 1又は 2個のへテロ原子を含む 4〜 7-員の複素環式基を表わすか、

或いは

R₈と R ₉はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてさらに S、 0 _c 及び Nから選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜7員の複素環式環を形成していてもよい）を表わし、

A ₂は直接結合又は低級アルキレン基を表わし、

R ₇はシクロアルキル基、ァリール基又はィンドリル基を表わす、ただし、 R t及び R ₂がイソプロピル基を表わし、 R ₃が s e c—ブチル基を表わし、 R ₄がメチル基を表わし、そして Qが一 ( 2 - チアゾリル）フエネチル基を表わす場合を除く、

で示されるテトラべプチド誘導体又はその塩に関する。

背景技術

海の軟体動物であるァメフラシ類縁のタツナミガイ（Dolabella auric ularia)から細胞生長抑制作用及び Z又は抗新生物作用を有するぺプチドの単離は今までにいくつかなされており、それらのぺプチドはドラスタチン 1〜1 5と称されている。このうち、ドラスタチン 1 0は、 1 9 8 7年ペチット等によりインド洋産のタツナミガイから抽出された下記構造式をもつペンタぺプチドで、既知の化合物の中で最強の細胞生長抑制作用を有する化合物として知られている（ペチット等，ジャーナル' ォブ ·ジ ·アメリカン ·ケミカル ·ソサエティ一（J. Am. Chem. Soc. ), 1 0 9巻， 6 8 8 3頁，（1 9 8 7年）及び特開平 2— 1 6 7 2 7 8号公報参照）。 . CH₃ °^CH3 °

[ドラスタチン 1 0 ] また、近年になって、ドラス夕チン 1 0そのものの全合成については発表がなされたが（ァメリ力特許第 4 9 7 8 7 4 4号参照）、その誘導体に関しては、現在までのところ全く知られていない。

本発明者らは、ドラスタチン 1 0の誘導体について研究を重ねた結果、前記式（I ) で表されるある種のドラスタチン 1 0アナローグが、ドラスタチン 1 0よりも高い細胞増殖制御作用を有することを見いだした。さらに、これらの化合物の多くはドラスタチン 1 0よりも治療比（最大有効量/ / 3 0 %延命率の用量）が大きく且つ毒性も低いので抗腫瘍剤として優れていることを見いだした。

即ち、ドラス夕チン 1 0のアミノ酸アナローグがオリジナルのドラス夕チン 1 0よりも高活性を示すばかりでなく、意外なことにそのチアゾ一ル環に力ルボキシル誘導体を導入することにより、その作用が格段に増強することを認めた。更に全く驚くべきことに、チアゾール環を除去したような誘導体が、ドラスタチン 1 0よりも遥かに高活性であることを見出した。

発明の開示

これらの知見をもとに完成した本発明の態様は以下の三つのカテゴリ一に分類し得る。 ( 1 ) ドラスタチン 1 0のアミノ酸置換体およびそれらの合成 ( 2 ) チアゾール環のカルボキシル誘導体およびそれらの合成 ( 3 ) チアゾール環を除去したテトラべプチド誘導体およびそれらの合成

カテゴリー（1 ) に属する化合物群の合成については後記フローシート 1、 2、 3で説明され、カテゴリー（2 ) に属する化合物の合成については後記フローシート 4、 5で説明される。またカテゴリ一（3 ) に属する化合物群の合成については後記フローシート 6で説明される。本明細書において「低級 J なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が 6個以下、好ましくは 4個以下であることを意味する。前記式（I ) において、「低級アルキル基」は直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプ口ピル、 n—ブチル、ィソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソへキシル基等が挙げられ、「ァラルキル基」はァリール一低級アルキル基の意味であり、例えばベンジル、フエネチル基等が挙げられる。また、「低級アルコキシ基」は低級アルキル部分が上記の意味を有する低級アルキル一 0—基であり、例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、ィソプロボキシ、 t e r t—ブトキシ基等が包含され、「ァラルキルォキシ基」はァラルキル部分が上記の意味を有するァラルキル一 0—基であり、例えばベンジルォキシ、フエネチルォキシ基等が包含される。さらに、「低級アルキレン基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、例えばメチレン、ェチレン、トリメチレン、テトラメ-チレン、メチルメチレン、プロピレン、ェチルエチレン、 1 , 2—ジメチルエチレン基等が挙げられ、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチル基等の炭素原子数 3〜 7個を有するシクロアルキル基が挙げられ、「ァリール基」としては例えばフエニル、ナフチル基等が挙げられる。

R ₈又は R ₉において「S、 0及び Nから選ばれる 1又は 2個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式基」を表わす塲合の該複素環式基の例としては、ァゼチジニル、フリル、チェニル、ピリジル、ピベリジニル、ァゼビニル、チアゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル基等が挙げられ、一方、 R ₈と R ₉が「それらが結合する窒素原子と一緒になつてさらに S、 O及び Nから選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜 7員の複素環式環」を表わす場合の該複素環式環の例としては、ァゼチジノ、ヒロリジノ、ピペリジノ、 1—パーヒドロアゼピニル、ヒペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基等を挙げることができる。

8

/

しかして、一 N の基の例としては、ァミノ、メチルァミノ、ェ

R ₉

チルァミノ、イソプロピルァミノ、 t e r t ブチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、フエニルァミノ、 Ν—メチルー Ν—フエニルァミノ、フリルァミノ、ピリジルァミノ、 2—チアゾリルァミノ、イミダゾリルァミノ、ピリミジニルァミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基等を挙げることができる。

前記式（ I ) の化合物において好ましい一群の化合物は、 Qが E₅

-CH (ここで R₅は前記の意味を有する）を表わす場合の化合

、圓，

物であり、この中でも特に R₂、 R₃、 R₄及び R₅のうち 4つの基がドラスタチン 10 (Ri及び R₂がイソプロピノレ基で、 R₃が s e c— ブチル基で、 R₄がメチル基で、 R₅がべンジル基である化合物）と同じ基を表わし、残りの 1つの基のみがドラスタチン 10と異なる基を表わす場合の化合物がとりわけ好適である。

また、好ましい別の一群の化合物は、 Ri及び R₂がイソプロピル基を表わし、 R₃が s e c—ブチル基を表わし、 R ₄がメチル基を表わし、そ

(ここで R₅はべンジル基を表わし、 R₆は前

記の意味を有する）を表わす場合の化合物である。

さらに、好ましい別の一群の化合物は、 Qがー A₂— R₇ ·(ここで A₂ は低級アルキレン基を表わし、 R₇は前記の意味を有する）を表わす場合の化合物である、この中でも特に及び R₂がィソプロピル基を表わし、 1 ₃が3 e c一ブチル基を表わし、 R₄がメチル基を表わし、そして R₇がァリ一ル基を表わす化合物が好適りである。

なお、本発明の前記式（I) の化合物において、置換基 Rt、 R₂、 R₃、 R₄及び R₅並びにメトキシ基が結合している炭素原子は不整炭素原子であるので、それらは任意の R又は Sの立体配置を有することができ、それらは全て本発明の範囲に包含されるが、薬理活性の点からみると、ドラスタチン 10と同じ立体配置を有する化合物が好ましい。

本発明により提供される前記指揮（I) の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる <

化合物 No. Rx R₂ R₃ R₄

2 Et s-Bu 〃 1

3 n-Pr

4 i- -Bu n J //

5 i- -Pr n-Pr //

6 i-Bu

7 i-Pr H

8 ；/ Et

9 t-Bu

10 1-Me-Bu

11 i-Pe

12 Bzl

13 // s-Bu Et n

14 n // n-Pr n

27 -Np

28 -CH₂" ^)

29 -CH(Me)CH₂-Ph

30 -(CH₂)₄-Ph

31 s-Bu -CH₂CH₂Ph

32 i-Pr i-Pr

33 n-Pr

34 s-Bu H

35 Et 上記各基において、 Meはメチル基、 E tはェチル基、 P rはプロピル基、 Buはブチル基、 P eはペンチル基、 Bz 1はべンジル基、 Ph はフエニル基、 Npはナフチル基を意味している。

前記式（ I ) のテトラぺブチド誘導体は塩として存在することができ，そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルォロ酢酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩、酢酸塩を挙げることができる。

本発明によれば、前記式（I) のテトラペプチド誘導体は、例えばべプチド化学の分野で周知の液相合成法（ィー · シュレーダー及びゲイ · リュプケ著「ザ ·ぺプタイズ」第 1巻、 76〜： 136頁、 1965年ァ力デミック ·プレス発行参照）に従って各ァミノ酸又はべプチドフラグメントを縮合させることにより製造することができるが、特に下記式

(I I) CH₃ヽ 00H (ID

0 0CH_a

CH₃ 式中、 Rt、 R ₂及び R₃は前記の意味を有する、

のトリぺプチドフラグメントと、下記式（ΠΙ)

式中、 R₄は前記の意味を有し、 Qは — ^Al→C_Njl '又は一 A ₂— R' の基を表わし、ここでは水素原子又はメトキシカルボエル基を表わし、

A i. A ₂及び R₇は前記の意味を有する、

のフラグメントとを縮合させることにより合成するのが、上記式（Π) 及び（III) の各フラグメントの合成のし易さ、それらの縮合時においてラセミ化の心配がないこと等から最も好適である。基 Qにおいてチアゾール環の 4一位の置換基 Yがメトキシカルボニル基以外の基- C O R₆ を表わす場合の化合物を得るためには、 Yがメトキシカルボ二ル基を表わす式（I ) の化合物を製造した後、そのメトキシカルボ二ル基を所望の基一 C O R ₆に変換すればよい。

反応は、一般に、不活性溶媒、例えばクロ口ホルム、齚酸ェチル、テトラヒドロフラン（TH F) 、ジメチルホルムアミド（DMF) 、ァセトニトリル等の中で、必に応じて有機塩基、例えばトリェチルァミン、

N—メチルモルホリン、ジィソプロピルェチルァミン（D I E A) 等の存在下に、縮合剤、例えばジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) ジフエニルホスホリルアジド（DPPA) 、シァノりん酸ジェチル（D EPC) 、いわゆる BOP試薬等で処理することにより行うことができ

O o

反応温度は、通常一 1 o°c乃至室温、好ましくは o°c前後であり、式

(II) の化合物に対する式（III) の化合物、有機塩基及び縮合剤の各々の使用割合は、式（II) の化合物 1モル当り式（III) の化合物は少なくとも 1モル、好ましくは 1.0〜1.1モル程度用い、有機塩基は 2 モル程度、縮合剤は等モル程度用いるのが有利である。

基 Qにおけるチアゾール環の 4一位の置換基 Yがメトキシカルボニル基を表わす化合物から基一 CO— R_eを表わす化合物への変換は、例えば、 R₆がヒドロキシ基を表わす場合はアル力リ加水分解することにより行うことができ、また、 R₆が他の低級アルコキシ基又はァラルキルォキシ基を表わす場合は、 R₆がヒドロキシ基を表わす場合の化合物を、常法に従い、エステル化することにより行うことができ、一方、 R_eが R₈

/

— N を表わす場合には、ァンモニァ、一級ァミン又は二級ァミン

\

R₉

で処理することにより容易に行うことができる。

かくして、目的とする式（I) のテトラべプチド誘導体が生成し、反応混合物からの単離、精製は、再結晶、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過、高速液体クロマ卜グラフィ一等により行うことができる。なお、前記反応において出発原料として使用される前記式（II) 及び前記式（ΠΙ) の化合物は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、その構成成分である各ァミノ酸を液相合成法で縮合することにより容易に製造することができる。

本発明の式（I) のテトラペプチド誘導体は、ドラスタチン 10よりも高い細胞増殖抑制作用を有しており、急性骨髄白血病、急性リンパ球白血病、慢性黒色腫、肺の腺癌、神経芽腫、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌などの治療に有用である。

細胞成長抑制作用のスクリ一二ングは、リンパ球白血病 P 388細胞を用いて行った。この結果を下記表に示す。化合物の実施例 No ED₅₀ {ft g/m 1 )

3.1X10—⁶

4 1.7 10'⁶

5 3.1 10"⁵

15 2.4x 10 -⁷

16 2.7 x 10一⁵

23 < 1.0 x 1 O^-6

25 < 1.0 x 1 (J-⁶

26 < 1.0 x 10 "⁶

28 2.9 x 10"⁶

ドラスタチン 10 7. Oxl 0一⁴ 本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、 p—ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ヮセリン、カーボックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クェン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。

該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜5 0重量％の濃度で、そして液体形態の場合には 0. 0 5〜1 0重量％の濃度で含有していることが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般に 1日当たり、 0. 0 1〜5 0 m g Z k g程度とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与することができる。

以下、参考例及び実施例により本発明をさらに説明する。なお、参考例及び実施例において用いる化合物番号に対応する化合物の構造については、以下のフローシート 1〜6を参照されたい。ここで、 Zはべンジルォキシカルボニル基、 Meはメチル基、 BITは t e r t 一ブチル基、 Bo cは t e r t—ブトキシカルボニル基、 B z 1はベンジル基を表わし、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅、 R₆及び一A₂— R₇は前記の意味を有している。

I 0

I 5 0 フローシ一ト—

R

Z N HZ ヽ C O O H 参考例 00 e 化合物】

O OM e 化合物 2

O OM e 化合物 3

Z

化合物 5

参考例 6

化合物 6

フロ—シート ₂ S

，ノ

化合物 9 参考 H8 参考 «810

合物 10

B o c

フ d—シ— Κ 3 化合物 6 化合物 11

15

フローシート 4 化合物 1 3

化合物 1 4

参考例 1 3 化合物 1 5

フローシート 5

化合物 1 6

20 フローシート 6

9 参考例 1一 A

化合物 1— A (化合物 1において R₃=CH₃である化合物）の製造

Z—ァラニン 11. 15 g (50ミリモル）をテトラヒドロフラン、 140mlに溶かし、これにカルボ二ルイミダゾール 9. 72 g (60 ミリモル）を投入し室温で 4〜5時間撹拌する。

一方マロン酸モノメチルエステルカリウム塩 17. 16 g (110ミリモル）と無水塩化マグネシウム 7. 60 g (80ミリモル）とをテトラヒドロフラン 150mlにけん濁させ 55° の水浴上で加温しつつ 6 時間撹拌する。ついでこの反応液を氷冷し、これに上記の反応液を一度に注入し直ちに冷却浴を除いて室温にて 24乃至 48時間撹拌をつづける o

反応液に水少量を加え、析出したワックス状沈殿から澄明な上清液をデカントし、これを減圧濃縮して油状物を得る。上記ワックス状残渣ぉよびこの油状物それぞれに酢酸ェチルおよび氷冷した 4 N塩酸を加えてふりまぜて溶かし両方合せたのち分液し、水層を再び酢酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を氷冷 2 N塩酸および飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して淡黄色油状物 13. 50 gを得る。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸土チル一 n—へキサン（1 : 1) ) で精製し、無色〜微黄色の油状物として目的の化合物 1— Aを得る。 1 2. 96 g (92. 9%) 。

[a]_D ²⁶-17.7° (c=1.01、 eOH)

-賺 (CDC1₃, δ) 1.38(3Η， d, J=7.1 Ηζ) 3.55(2Η, s)、 3.72(3

Η, s)、4.45(lH, m, J=7.1 Hz)、 5.1K2H, s)、 5.25〜5.55(1H, m)、 7.34C5H, s) 参考例 1— Aと全く同様にして参考例 1一 B、 1»C. 1— D、 1— E を行ない、化合物 1一 B、 1一 (：、 1— D、 1一 Eをそれぞれ油状物とし ½た o

老柳 L" JJ) n nju 、レ y JL3, uノ

0.75〜1.05(6H, m)、 1.1〜2.1(4H， m)、

1 - B 1-B CH3CH2CH2" 88.9% N. D, 3.54 (2H, s)、 3.72(311, s), 4.1〜4.6(1H, m)、

0. 丄丄、 6Π, iノヽ ο· ο χη, mノ、 ί, ο¾ υη, bノ

0.82(3Η, d, J=6.8 Ηζ)_Ν 1.03C3H, d, J=6.8 Hz),

-22.3° 2.0〜2.4(1H， m)、 3.54(2H, s)、 3.72(3H, s),

1 - c ■ 1-C 87.5% (26°) 4.2〜4.6(1H, π 、 5.1K2H, s)、 5.1〜5.5

CH₃ " ^H (1H， m)、 7.34(5H, s)

CH₃ -35.2° 0.8〜： L.05(6H, m)、 1.1〜1.9(3H， m)、 3, 55

1-D 1-D 、 93.7% (26。） (2H, s)、 3.7K3H, s)、 4.1〜4.6(1H, m)、

CH₃ -^CH'^CHz" 5.1K2H, s)、 7, 33C5H, s)

-27.6。 0.6〜： l.5(9H, ra)、 3.54(2H, s), 3.7K3H, s)、

1-E 1-E ^CzH5 >CH- 99.2% (26。） 4.2〜4.5(1H, m)、 5.10(2H, s)、 5.15〜5.45

CH₃ (1H, m)、 7.34(5H, s)、

*) c=l.00、 MeOH

参考例 2— A

化合物 2— A (化合物 2において R₃=CH₃である化合物）の製造参考例 1— Aで得た化合物 1一 A12. 96 g (46. 45ミリモル）をメタノール 380m 1に溶かし、一 78° で撹拌しつつ水素化ホウ素ナトリウム 3. 56 g (93. 67ミリモル）を一度に投入する。冷却撹拌を 6時間つづけたのち氷冷した 1 N塩酸を徐々に加え、酸性になつたことを確認したら減圧濃縮し、析出した油状物を酢酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を飽和重曹水で洗ったのち乾燥し、溶媒を留去すると結晶 12. 93が得られる。イソプロピルエーテルから再結晶して目的の化合物 2— Aが融点 78° の無色針状晶として得られる。 Ί 1. 09 g (85. 0%)。

[« ]D²⁸-4.4° (c=1.00、 MeOH)

C,₄H₁₉N0₅ として

計算値 C=59.77% H=6.81% N=4.98%

実測値 C=59.83% H=6.92% N=5.07%

^-NMR (CDClg, δ 1.15(3H， d, J=6.8 Hz)、 2.35〜2.55(2H， m)、

3.70(3H, s)、 3.85〜4.15(1H， ni)、 5.09(2H, s)、 7.34(5H, s)

参考例 2— Aと全く同様にして参考例 2— B、 2— C、 2— D、 2-E を行ない、化合物 2— B、 2— C、 2_D、 2— Eを得た。

参考例 2—続

*) c=1.00 MeOH

参考例 3— A

化合物 3— A (化合物 3において R₃=CH₃である化合物）の製造参考例 2— Aで得た化合物 2— A 9. 78 g (34. 80ミリモル）をジメチルホルムァミド 100 m 1に溶かし、酸化銀 40. 0 g (17

0 _ 2. 41ミリモル）とヨウ化メチル 50m 1を加え、 35° の水浴中 5 時間撹拌する。濾過し、酸化銀をジメチルホルムアミドで洗い、濾洗液を合せて 50° 以下で減圧濃縮する。残渣を齚酸ェチルで充分抽出し、齚酸ェチル層を 5%チォ硫酸ナトリゥムついで飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して黄色油状物 10. 43 gを得る。シリカゲルのカラ₀ ムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼンー齚酸ェチル（5 ： 1) ) で精製して目的の化合物 3— Aを微黄色油状物として得る。 Ί. 63 g (7 1. 0%) 。

[な] D ²⁵-39.8° (c=1.03、 MeOH)

^- MR (CDCig, δ 1.2K3H, d, J=6.8 Hz)、 2.47(2H, d, J=6.2_C Hz). 2.80C3H, s)、 3.38(3H, s)、 3.64(3H, s)、

5.13 (2H, s)、 7.34 (5H, s)

参考例 3— Aと全く同様にして参考例 3— B、 3-C. 3—D、 3— Eを行ない、化合物 3_B、 3— C、 3-D. 3— Eをそれぞれ油状物として得た。参考例化合物 R₃ 収率 [ ] D末 ^JH-NMR (CDCl 3, δ)

0.75〜1.05(3H， m)、 1.05〜： I.8(4H， m)、 2.48

3-B 3-B Cn3Cn2CL2" 72.5% -50.7° (2H， t, J=5.5 Hz)ゝ 2.75(3H, s)、 3.36， 3.38

(25°) (3H, s)、 3.63(3H, s)、 5.13(2H, s)、

7.34(5H, s)

0.8〜1.15(6H， n 、 1.8〜2.2(1H， m)、

3-C . 3-C ^CH3 >CH- 67.9% -20.7。 2.4〜2.6(2H, n 、 2.80(3H, s)、 3.31, 3.38

CH₃ z (26°) (3H, s)、 3.65, 3.66(3H, s)、 5.13(2H, s)、

7.33(5H, s)

CH₃ ゝ 0.7〜1.0(6H, m)、 1.25〜1.6(3H， ra)、 2.47

3-D 3-D 83.9% ハ (2H, t, J=5.6 Hz)、 2.74 (3H, s)、 3.35, 3.37

CH₃ ^/CH~^CHz" (3H, s)、 3.62(3H, s)、 5.13(2H_r s)、

7.33(5H, s)

0.7〜： l.l(6H, m)、 1·1〜1.9(3Η, n 、

3-E 3-E ^C CH- 74.4% -4.0° 2.4〜2.6(2H, m)、 2.78(3H, s)、 3.29, 3.38

(27。) (3H， s)、 3.66(3H, s)、 3.75〜4.2(2H, m)、

5.13(2H, s)、 7.33(5H, s)

*) c=l.00、 MeOH

参考例 4一 A

化合物 4一 A (化合物 4において R₃=CH₃である化合物）の製造参考例 3— Aで得た化合物 3— A 6. 60 g (21. 36ミリモル）をジォキサン 100m 1に溶かし、 1N水酸化ナトリウム 23. 5m l (23. 5ミリモル）を加えて室温で 2乃至 3時間撹拌する。反応液に

20%クェン酸を加えて PH4. 0としたのち減圧濃縮し、析出した油状物を醉酸ェチルで抽出する。齚酸ェチル層を飽和食塩水で洗い、乾燥し溶媒を留去すると無色〜微黄色の油状物が残る。

これをジクロルメタン 6 Om 1に溶かし濃硫酸 0. 8m lを加え、耐圧瓶中にてィソブテン 25m Iと室温にて 48乃至 96時間振りまぜる。 t 0

反応液を飽和重曹水に注入し、窒素ガスを吹き込んでィソブテンと大部分のジクロルメタンを除去したのち析出した油状物を酔酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和重曹水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去して残つた黄色油状物（7. 32 g) をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：

15 ベンゼン一酢酸ェチル（10 : 1) ) で精製し目的の化合物 4— A6. 31 g (84. 1%) を無色〜微黄色の油状物として得る。

[な] D²⁷-33.0° (c=1.02、 MeOH)

^-NHR (CDC1₃， δ 1.21 (3H, d, J=6, 8 Hz)、 1.44(9H, s)、 2.38(2

H, d, J=6.2 Hz)、 2.82(3H, s)、 3.38(3H, s)、 3.5〜3.85(1H, D 、 3.85〜4.4(1H, m)、 5.13(2 0

H, s)、 7.34(5H, s) 参考例 4— Aと全く同様にして参考例 4— B、 4一 C、 4一 D、 4一 Eを行ない、化合物 4一 Β、· 4一 C、 4一 D、 4— Eをそれぞれ油状物として得た。参考例化合物収率 [ ] 0末 ^-NME (CDCI3, (5)

0.7〜1.05(3H, m)、 1.44C9H, s)、 2.25〜2.5

4-B 4-B H3 jJ2Cii2~ 84.0% (2H, m)、 2.77 (3H, s)、 3.37, 3.38(3H, s)、

3.5~3.75(1H， D 、 3.75〜4.25(1H, m)、 5.13(2H, s)、 7.33(5H, s)

CHs、 0.8〜1.1(6H, m)、 1.45(9H, s)、 1.75〜2.25

4-C 4-C 75.2% -17.8° (1H, π 、 2.25〜2.5(2H, m)、 2.81 (3H, s)、

CHs ^H (27。） 3.31, 3.39 (3H, s)、 3.7〜4.05(2H， m)、

5.13(2H, s)、 7.33(5H, s) し 0.7〜1.0(6H, m)、

113、 1.44(9H, s)、 2.25〜2.5

4 - D 4-D 75.8% (2H, m)、 2.77(311， s)、 3.36 (3H. s)、

CH₃ "^CH_CH2" CO CO CO l- 3.45〜3.75(1H, m)、 3.8〜4.4(1H， m)、

O \^ 5.13(2H, s)、 7.33(5H, s)

C2H5 . _λττ 0.7〜： L05(8H， m)、 1.45C9H, s)、 1.65〜1.75

4-E 4-E 87.6% -12.0。 ** (1H, m)、 2.3〜2.45(2H， m)、 2.79(3H, s)、

CHs ^>CH" (27。） 3.29, 3.39(3H, s)、 3.75〜4.2(2H, m)、

5.13(2H, s)、 7.33(5H， s)

*) c=l.00、 MeOH **) CHC1₃

参考例 5— A

CH₃

\

化合物 5— A (化合物 5において R₂= CH—、 R₃=CH₃であ

/

CH₃

c る化合物）の製造

参考例 4一 Aで得た化合物 4— AO. 70 g (2. 00ミリモル）を tーブタノール ·水（9 : 1) 20mlに溶かし 5%パラジウム炭素 0. 1 gを加え水素気流下 2時間撹拌する。反応後触媒を濾別、洗浄し、濾洗液を減圧濃縮する。残る油状物をベンゼン 30m 1に溶かし、再び減圧濃縮し、更にこの操作をもう一回くり返す。得られた油状物を Z—バリン 0. 56g (2. 23ミリモル）と共にァセトニトリル 1 Om 1に溶かし氷冷撹拌下 DCC 0. 43 g (2. 09ミリモル）を投入する。まもなく結晶が析出する。少くとも 3時間 0° で、その後氷のとけるにまかせ一夜撹拌をつづけたのち反応液を齚酸ェチルでうすめ、結晶を濾別し酢酸ェチルで洗う。濾洗液を減圧濃縮しシロップ状残渣を齚酸ェチルに溶かし不溶物があれば濾別したのち酢酸ェチル溶液を氷冷 2 N塩酸および飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して無色油状物 1. 01 gを得る。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン一酔酸ェチル（5 : 1) ) で精製して目的の化合物 5— AO. 67 g (74. 4%) を無色油状物として得る。

[a]_D ²⁸- 31.4° (c=1.02、 MeOH)

^- HR (CDC1₃, δ 0.8〜： L1(6H, m)、 1.17(3H, d， J=6.8 Hz).

1.45(9H，s)、 2.25〜2.45(2H, m)、 3.00(3H,s)、 3.37(3H, s)、 3.68(1H， dd, 3=12.1 Hz, 6.2 Hz)、 4. 35〜4. 75(2H, m)、 5. 09 (2H, s)、 5. 56 (1H, br, d)、 7. 33(5H, s) 参考例 5— Aと全く同様にして以下の化合物を得た。

参考例化合物 R₂ Rs 収率 [ ]D* -囊（CDCl ₃, 5)

0.7〜1.1(9H, m)、 1.45C9H, s)、

CH₃ 2.25〜2, 45(2H, m)、 2.98(3H, s)、

5-B 5-B CH3CH2CH2" 80.2% - 46.2° 3,37(3H, s)、 3.6〜3.8(1H, ra)、

CHs >^CH" ( S2t*71°)ノ 4 3〜4 7C2H )^ 5 10C2H s)、

5.50(1H, br, 、 7, 33(5H, s)

0.75〜1.1(12H, m)、 1.46(9H, s)、 '

CH₃ CHs 2.25〜2.45(2H, n 、 2.97(3H, s)、

5-C ' 5-C >CH- >CH- 73.6% -32.9° 3.35 (3H, s)ヽ 3, 7〜4.0(1H, m)、

CH₃ CHs (25°) 4 3〜4 7(2H m . 5 09(2H. s)、

5.48(1H, br, 、 7.32(5H, s)

0.7〜1.2(14H, m)、 1.46C9H, s)、

C2H5、 CH₃ 2.25〜2.45(2H, n 、 2.99(3H, s)、

5-D 5-D >CH- >CH- 76.6% -33.6。 3.34(3H, s)、 3.6〜4.0(1H, m)、 4.35〜

CH₃ Cfl₃

(25°) 4.65(2H, dd, J=9,5Hz, 6.6Hz), 5.09

(2H, s)、 5.4K1H, br, d)、 7.32(5H, s)

0.7〜： L.1(12H， m)、 1.46(9H, s)、

CH₃ CH₃、 2.3〜2.45(2H, m)、 2.97(3H, s)、

•5-E 5-E >CH- ,CH - CH2 - 85.4% -41.1° 3.35(3H, s)、 3.5〜3.8(1H, n 、

CH₃ CH₃ (27。） 4.4〜4.7(2H, m)、 5.08(2H, s)、

5.3〜5.6(1H, br, 、 7.34(5H, s)

参考例 5—続

* c=l. 00、 MeOH

参考例 6— A 化合物 6— A (化合物 6において H

CH₃ CH₃ 一、 R₃=CH₃—である化合物）の製造

参考例 5— Aで得た化合物 5— AO. 65 g (1. 44ミリモル）を tーブタノール ·水（9 ： 1) 15m lに溶かし、 5%パラジウム炭素 50mgを加え、水素気流下 2時間撹拌する。反応後触媒を濾別、洗浄し、濾洗液を減圧濃縮する。油状残渣をベンゼン 30m 1に溶かし再び減圧濃縮、この操作を更にもう一回くり返す。得られた油状物をジメチルホルムアミド 6 mlに溶かし、 N， N—ジメチルバリン 0. 25 g (1. 72ミリモル）と DEPC 0. 29 g (l. 78ミリモル）とを加え、均一な溶液になるまで室温で撹拌したのち氷冷し、トリェチルァミン 0. 17 g (l. 68ミリモル）をジメチルホルムアミド lml に溶かした液を 4分間で滴下する。その後少くとも 4時間 0° で、氷のとけるにまかせ一夜撹拌したのち透明な反応液を醉酸ェチルでうすめ、 ^酸ェチル溶液を飽和重曹水で充分洗ったのち乾燥する。溶媒を留去して残った淡褐色油状物 0. 66 gをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液：酷酸ェチル ·へキサン（1 : 1) ) で精製して目的の化合物 6— AO. 46 g (71. 9%) を無色油状物として得た。

[α]υ²⁷-56.5° (c=1.00、 MeOH)

^- R (CDC1₃, <5) 0.8〜： L1(12H, m)、 1.15(3H， d, J=7.0 Hz)、

1.45 (9H, s)、 2.27 (6H, s)、 3.05C3H, s)、 3.38(3H, s)、 3.55〜3.85(1H, m)、 4.35- 4. 65(1H， m)、 4. 65〜4. 95(1H, m)、 0. 88(1H， br, d) 参考例 6— Aと全く同様にして以下の化合物を得た。

参考例化合物 R2 R₃ 収率融点 'H-NMR (CDCl 3, δ)

0.7〜1.1(12Η, η 、 1, 46(9Η, s)、

CH₃ CH₃ -52, 7° 2.2寒， s)、 3.0Κ3Η, s)、 3, 37

6-B 6-B H >CH- >CH-CH₂- 58.1% 油 (26°) (3H, s)、 3·5〜3.85(1Η, ra)、

CH₃ CH₃ 4.45〜4.95(3H, m)、

7, 65(1H, br, d)

0.75〜： I.05(12H, m)、 1.25

(3H, d, J=70 Hz). 1 46 (9H. s)、

CH₃ C2H5 -42.9° 2.25(6H, s)、 3.0K3H, s)、

6-C 6-C CH₃ >CH- >CH- 61.8% 油 (26°) 3.35 (3H, s)、 3.7〜4.05(1H, m)、

CH₃ CH₃ 4.73C1H, dd, J=9.5Hz, 6.6Hz),

7.62C1H, br, d)

0.7〜1.1(12H, m)、 1.46(9H, s)、

CH₃ C2H5 -14.5° 2.30 (6H, s)、 2.85 (3H, s)、

6-D 6-D >CH- H >CH- 90, 3% 油 (26°) 3.37 (3H, s), 3.8〜4.0(1H, ra)、

CH₃ CH₃ 4.0〜4.2(2H, m)、 4.4〜4.65

(1H, m)、 7.0〜7.15(1H, br)

参考例 6—続

寸 50ε/οε6 β

in

(p ⁴^q 'ΗΤ)

06 '9 、0" 'H2)S6 〜 g ' ειΐ

'mm ε HO ⁸H3

、 Ήΐ)ο Ή ·ε 、(s '8 Z) 。S6 %9'89 -HO< -HO< -H0< r-9 £-9 (s TOTO'S 、(s Ή9)92 Ί ₀ε ·εト ^sH^zO ⁹H^Z0 ^SH^Z3

、(s 'H6)9f 1 、0" 窗） rWO

(P 'ュ q Ήΐ)

96 '9 (m 'H2)S6 〜 S ' ^eH3 ^εΗ3 ⁸H3

ν(ω TOS8'S〜g'S (s 'mm '2, (ο9Ζ) %ΐ·08 -^ZH0-H3< -HO< 1-9 1-9

£ t¥<- -HO<

(s Ή8)Ι08 (s 'H9)W I ο2 "69- ⁸ HO

v(s 'Η6)9Γΐ (ω TO 'WO

(P '-iq 'Ηΐ)68·9

ΖΗΓ9 'ZH 2·6=ί 'PP Ήΐ)

08, 、0" TOS0'ト i S ノ ⁸HD ⁸H0 ^eH0

、(s 'HS)98 '8 (s Ήδ Z) -H0< -IDく H-9 H-9 10 '8 、(s 'H9)92 'Z (s Ή6) j -η- ^sH^zO ^εΗ3 ^εΗ0

9ΓΪ 、0" 'Η8ΐ)9Γΐ〜99'0

(9 Ήθαθ ΗΗΝ-Ηι * Kit 'a ί 毒

参考例 6—続

* c=l.00, eOH ** CHCl₃(c=0.315)

参考例 7

化合物 7— A (化合物 7において R₄ = Hである化合物）の製造

無水テトラヒドロフラン 10mlに 23. 8%LDAテトラヒドロフラン：へキサン（1 ： 1) 溶液 7ml (15. 5ミリモル）を一 20°C で窒素雰囲気下、撹拌しながら滴下する。ついでドライアイス一ァセトン浴で一 78 °Cに冷却する。酢酸べンジル 2. 3 g (15ミリモル）を 30分間かけて滴下し、一 78°Cで 5分間撹拌した後、 Bo c— L—プ口リナール 2. 0 g (10ミリモル）をテトラヒドロフラン 10m 1に溶かした溶液を 1時間かけて滴下する。一 78°Cで 10分間撹拌した後、氷冷した 1N塩酸 3 Omlを加え、室温まで温度を上げる。酢酸ェチルで抽出し、水洗乾燥後溶媒を減圧で留去し、へキサン：酢酸ェチル（5 ： 1) を溶出液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物 7— Al. 12 g (32. 0%) を油状物として得

[な]。²⁵ -23.7° (c=1.26、 CHCls)

MS 331、 276

^- HR (CDCla, δ 1.46(9H, s)、 2.47C2H, d, J=6.8 Hz). 3.7〜

4.3(2H, m). 5.15(211, s)、 7,2〜7.4(5H, m) 参考例 8

化合物 8— A (化合物 8において R₄ = Hである化合物）の製造

参考例 7で得た化合物 7— A56 Omg (1. 6ミリモル）をジクロルメタン 27m Iに溶かし氷一食塩で冷却下 B F ₃ · E t ₂0 20 2 β 1. (1. 6ミリモル）を加えジァゾメタン（32ミリモル）のエーテル溶液を 30分間で滴下する。氷一食塩で冷却下さらに 2時間撹拌後飽和重曹水 2m lを加える。不溶物を濾過して除いた後、酢酸ェチル抽出して水洗し、乾燥する。溶媒を減圧で留去してへキサン：齚酸ェチル（5 ： 1) を溶出液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状の目的の化合物 8-Aを 378mg (65. 0%) 得た。

[a]_D ²⁵-58.7° (c=0.52、 CHC1₃)

MS 241、 218

^!H-NMR (CDC1₃, δ) 1.46(9H, s)、 2.47(2H, d, J=7.5 Hz)、 3.34(3

H, s)、3.6〜4.3(2H， m)、 5.14(2H, s)、 7.2〜 7.4(5H, m)

参考例 9

化合物 9— A (化合物 9において R₅=CH₃である化合物）の製造

システアミン塩酸塩 6. 82 g (60 ミリモル）をジメチルホルムァミド 50m 1に溶かしトリエチルァミン 8. 4m lで中和した溶液と、 B o c—ァラニノール 8. 75 g (50ミリモル）を酸化して得た粗 B 0 c L—ァラニナ一ルをジメチルホルムァミド 50m 1に溶かした溶液を混合して、室温で 1晚撹拌する。溶媒を減圧で留去して生じた結晶を酢酸ェチルに溶解し 10%クェン酸、飽和重曹水で洗った後酢酸ェチル層を乾燥する。溶媒を減圧で留去して白色結晶の目的の化合物 9— A 4. 93 g (42. 6%) を得た。

融点 81.0〜84.1°C

MS 232 (M⁺)、 159 ,

'H-NMR (CDCI3, δ) 1.24(3Η, d， J=6.6 Hz). 1.45(9H， s)、 2.1(1

H, br)、4.42(1H, d， J=8.1 Hz)

参考例 10 化合物 10— A (化合物 10において R ₅= CH 3である化合物）の製造参考例 9で得た化合物 9一 A 1. 34 g (5. 77ミリモル）と二酸化マンガン 12. 5 gをベンゼン 58m 1中 55°Cで 1. 5時間撹拌する。懸濁液を濾過して溶媒を減圧で留去し、へキサン：酡酸ェチル（5 ： 1) を溶出液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の化合物 10— Aを油状物として、 118mg (9. 0%)

[O:]D^2Z-36.0° (c=1.29、 CH₂C1₂)

MS 228(H⁺) 172

^- MR (CD₂C1₂, δ L 43(9H, s)、 1.56(311, d, J=7.2 Hz). 4.9 o

〜5.2(2H， m)、 7.26(1H， d, J=3.3 Hz)、 7.67 (lH_r d, J=3.3 Hz)

参考例 11一 A

化合物 11— A (化合物 11において R₄ = H、 R₅=PhCH₂である）化合物の製造

参考例 8で得た化合物 8— A22 Omg (0. 604ミリモル）を t —ブタノール：水（9 : 1) 9mlに溶かしパラジウム炭素を 5 Omg 加え水素気流下撹拌する。反応終了後、反応液を濾過して溶媒を減圧下留去すると固形物が 165mg (0. 604ミリモル）得られる。これを Tセトニトリル 3m Iに溶かし BOP試薬 267mg (0. 604ミリモル）、既知化合物である化合物 10— B (化合物 10において R₅ = CH₂Phである化合物）から得られるトリフルォロ酢酸塩 192m g (0. 604ミリモル）を加え、氷冷下ジィソプロピルェチルァミン 195mg (1. 51ミリモル）を滴下する。室温で 1晚撹拌した後、溶媒を減圧下留去してジクロルメタンに溶かし、 10%クェン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた粗生成物をジクロルメタン一メタノール（50 ： 1) を溶出液とするシリガゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。目的の化合物 11一 Aを無定形粉末として 262mg (94. 4%) 得た。

[ひ]。²⁷— 86.4° (c=0.43、 MeOH)

MS 428、 368

^-NMR (CDC1₃, δ) 1.47C9H, s). 2.29(2H, d, J=6.2 Hz)、 3.27(3

H, s)、5.63(lH, m)、 7.1〜7.3(6H， m)、 7.40(1 H, d, J=3.3Hz)

参考例 11一 B

化合物 11一 B (化合物 11において R₄=CH₃、 R₅=CH₃の化合物）の製造参考例 11.一 Aと全く同様に、既知化合物である化合物 8— B (化合物 8において R₄=CH₃である化合物）と参考例 10で得た化合物 10— Aを処理して、目的の化合物 11一 Bを得た。収率 62. 0%、油状物。

[« ] D²⁶-100° (C=1.3、 MeOH)

MS 365、 324、 309

•H-NMR (CDCls, 5) 1.26(311, d, J=6.7 Hz). 1.48(9H， s)、 1.63(3

H, d, J=6.7 Hz)、 3.43(3H, s)、 5.2〜5.6(1H, m)、 7.23(lH,d， J=3.3 Hz). 7.69(1H, s, J= 3.3 Hz)

参考例 12— A

化合物 13— C (化合物 13において R₆ = OCH₂Phである化合物）の製造

既知物である化合物 13— A (化合物 13において R = OCH₃である化合物） 0. 87 g (2. 4ミリモル）をエタノール 5 m 1に溶かし 1N水酸化ナトリウム 3m lを加える。室温で 30分間撹拌後溶媒を減圧で留去して水を加えクェン酸で酸性とした後、齚酸ェチルで抽出した。水洗して無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧で留去すると化合物 13-B (化合物 13において R₆ = OHである化合物）の結晶 0. 6 8 s (83. 3%) が得られた。この結晶 70mg (0. 2ミリモル）をジクロルメタン 0. 5m lに溶かし、 4ージメチルァミノピリジン 2. 4mg (0. 02ミリモル）、

I 0

ベンジルアルコール 3 Omg (2. 4ミリモル）を加え、氷冷下 DC C 5 Omg (2. 4ミリモル）を加える。氷冷下 1時間撹拌後室温で 1 晚撹拌する。析出した結晶を濾別した後、濾波を齚酸ェチルでうすめ、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、乾燥する。溶媒を減圧で留去し得られた粗生成物を、 TLC [展開溶媒、へキサン：齚酸ェチル =2 ： 1] で 5

精製して融点 111. 5〜113. 4° の結晶（化物 13— C) 79. 6mg (91. 0%) を得た。 [a]²⁶D +8.38° (c=0.37、 MeOH) MS 4380T)、 382、 365

^- MR (CDC1₃ 1.38(911, s)、 3.31 (2H, br. d, J=5.5 Hz).0

5.1〜5.3(2H, m)、 5.4(2H, s). 7.0〜7.5(10H， n 、 8.04 (1H, s) 参考例 12— B - 化合物 13— D θί匕合物 13において R₆ = NHPhである化合物）の製造

化合物 13— B 28.2 mg ( 0.0809ミリモル）をジクロルメタン 0.5 mlに溶かし、 BOP試薬 35.8 rag (1.0当量）及びァニリン 9 mg (1.2当量) を加え、水冷下ジイソプロピルェチルアミン 15.7mg c (1.5当量）を滴下する。室温で一晩撹拌した後反応液を減圧濃縮する。これをジクロルメタンに溶かし 10%クェン酸水飽和重曹水飽和食塩水で洗い乾燥した。粗組成物をへキサン一酢酸ェチル（2 ： 1) を展開溶媒とする preparative T L Cで精製し目的の化合物 13— D 35 mg (100%) を結晶として得た。 ί 0 [α]²⁶ο -15.7° (c=0.305、 MeOH)

MS 423、 368

^-NHR (CDC1₃、 (5) 1.42(9H, s)、 3.31 (2H, d J=6.4)、 4.9-5.4

(2H, m)、7.0〜7.8(llH, m)、 8.09(1H, s) 同様にして参考例 12— C、 12— Dを行ない、以下の化合物を得た。

0 参考例化合物 Re 収率 la D MS !H-龍 R(CDC1₃， δ ·

12- C 13-E -NH-But 100% -21.0° 404 1.40 (9H, s)、 1.49(9H, s)、

(c=0.315, 348 3.27(2H, d， J=5.9Hz)、

CHCla) 5.0-5. (2H, m)、 7.0-7.4 (25。） (6H, m)、 7.93(1H, s) r~\

12 - D' 13-F -N. ノ 0 96.4% 417 1.4K9H, s). 3.25C2H, d,

361 J=6.4Hz). 3.76C8H, br. ) 5, 0-5.5(2H, m)、 6.9-7.3 (6H, m)、 7.84(1H, s)

I 0

C1 II ^

参考例 13— A

化合物 15—A (化合物 15において R₄=CH₃、 R₆ = OCH₃である化合物）の製造

既知物である化合物 13— A33 Omg (0. 91 ミリモル）をジクロルメタン 1. 4m lに溶かし氷冷下、トリフルォロ酢酸を 0. 6m l 加え室温で 1. 5時間撹拌する。溶媒を減圧で留去してエーテルを加えると結晶化する。この白色結晶を濾取して乾燥する。収量 339mg (98. 9%) 。

. この結晶 314mg (0. 835ミリモル）をァセトニトリル 4. 2 m 1に溶かし、 BOP試薬 369mg (0. 835ミリモル）及び既知物である化合物 14 (R₄=CH₃) 24 Omg (0. 835ミリモル）を加え、氷冷下ジイソプロピルェチルァミン 27 Omg (2. 09ミリモル）を滴下する。室温で 1晚撹拌した後反応液を酢酸ェチルでうすめ、 10%クェン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、乾燥した。粗生物をジクロルメタン一メタノール（50 : 1) を溶出液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィ一で精製し、目的の化合物 15— A43 lm g (97. 1%) を粉末として得た。

[a]²⁹D -61.5° (c=1.02、 MeOH)

MS 499、 440

^-NMR (CDC1₃、 1.12(3H, d, J=7.0 Hz)、 1.47(9H, s)、 3.35

(3H, s)、 3.95(3H, s)、 5.4〜5.7(1H， ra)、 7.22(6H, m)、 8.05(1H， s)

参考例 13— Aと同様にして以下の化合物を得た。参考例化合物 R₄ Re 収率 [a] D MS -職 (CDC1₃, (5)

(MeOH) ώ U, J υπ

13- B 15-B CH₃ 0CH₂Ph 86. 8% 607 1.46(9Η, s 3. 34C3H, s

575 5.40(2H s 5. 56(1H, m

7. 1-7. 5C11H, m 8. 05(1H, m)

-67. 2° 1. 46(9H, s 3. 27 (3H, s

13-C 15-C H OCHs 83. 1% (c=l. 96) 518 3. 95(3H s 5. 60(1H, m

(25°) 490 7. 0-7. 3(6H m 8. 05(1H, s)

1. 15(3H, d, J=7. 0Hz),

13-D 15-D CH₃ . NHPh 99. 7% 593 1.48(9H, s 3. 38C3H, s

I O O 1t in to H COO D 560 7. 1-7. 8(UH, m 8. 08C1H, s)

(続き)

参考例 14一 A

化合物 17— A (化合物 17において一 A₂— R₇=CH₂CH₂— Phの化合物）の製造

既知化合物 8— B (化合物 8において R₄=CH₃の化合物）から参考例 11にしたがって得られるカルボン酸 30.5mg (0.106ミリモル）をァセトニトリル 1mlに溶かし、 BOP試薬 51.6mg (1.1当量）及びフエネチルアミン 14. Img (1. leq) を加え、氷冷下ジイソプロピルェチルァミン 20.6mg (1.5当量）を滴下する。室温で一晩撹拌した後反応液を減圧濃縮する。これをジクロルメタンに溶かし 10%クェン酸水、飽和重曹水飽和食塩水で洗い乾燥した。粗生成物をジクロルメタン一メタノール（10 ： 1) を展開溶媒とする preparative TLC で精製し、目的の化合物 17—A 38.3mg (92.5%) を粉末として得た。

[ ]²⁶ D - 21.6° (c=1.02、 eOH)

MS 358、 317

^-NMR (CDC1₃、 δ) 1.19(3H, d, J=7.0 Hz). 1.48(911, s). 3.37

(3H, s). 7. l-7.4(5H,m)

参考例 14— Aと全く同様にして以下の化合物を得た。

参考例化合物 -A₂-R₇ 収率 MS !H-薩 (CDC1₃, (5)

-59.4° 330 1.33(3H, d， J=7.0Hz)、

14-B 17 - B -Ph 80.6% (c=0.204) 289 1.48(9H, s)、 3.5K3H, s)、

(29°) 7.0-7.7(5H, m)

-19.2。 344 1.26(3H, d， J=7.0Hz)、

14-C 17-C -Cfl₂Ph 86.6% (c=0.285) 303 1.47(9H, s)、 3.42(3H, s)、

(29°) 4.43(2H, d, J=5.7Hz)、

7.30(5H, s)

-36.1° 372 1.22(3H, d, J=7.0Hz)、

14-D 17-D -CH₂CH₂CH₂Ph 87.2% (c=0.23) 331 1.47(9H, s)、 3.44(3H, s)、

(28°) 7.1〜7.4(5H, m)

CH₃

(S)/ -111.。 6° 391 1.23C3H, d, J=7.0Hz)、

14-E 17-E -CH₂ 87.1% (c=0.865) 358 1.45(9H. s)、 3.40C3H, s)、

\ (25°) 7· 1〜7.4(5Η, m)

Ph

(続き)

参考例.15

化合物 18— A (― A₂— R の化合物）の製造

化合物 8を出発原料とし、フローシート 6に示したごとく脱べンジル化（参考例 11参照）、脱 BOC化、 Z化の各工程を経由して得た Z化カルボン酸とトリプタミンとから参考例 14一 Aと同様にして化合物 1 8— Aを得た。

[« ] ²⁸D -6.4° (c=1.41、 MeOH)

MS 593、 560

^!H-NMR (CDC1₃. δ 1.0-1.3(3H, m)、 3.28(3H， s)、 6.9-8.0(6H, m) 実施例 1

CH₃

\

化合物 12— A (化合物 12において R₂= CH、

/

. CH₃

CH₃

\

R₃= CH— CH₂、 R₄=CH₃、 R₅=PhCH₂である化合

/

CH₃ 物）の製造

参考例 6— Gで得た化合物 6— G 108mg (0. 222ミリモル）に氷冷下濃塩酸 lm 1を加え 1時間撹拌する。減圧乾固したのちジメチルホルムアミド 2 m 1に溶かし氷冷しながらトリェチルァミンひ. 15 m 1を加える。トリエチルァミン塩酸塩が析出してくるがそのまま減圧乾固して乾燥する。一方既知化合物である化合物 11一 C (化合物 11 において R₄=CH₃、 R₅=P h CH₂である化合物） 105mg (0. 222ミリモル）を酢酸ェチル 0. 4 m 1に溶かし氷冷下 2 N塩化水素 Z醉酸ェチルを 3. 3m l加える。室温で 1時間撹拌したのち溶媒を減圧で留去し、乾燥する。得られた吸湿性結晶をジメチルホルムアミド 1. 6m lに溶かし上記のトリベプチドカルボン酸に加え氷冷下 90%DE

PC 4 Omg (0. 222ミリモル）とトリエチルァミン 62 1 (0. 444ミリモル）を加える。氷冷下 1時間撹拌後、室温で 1晚撹拌する。溶媒を減圧で留去してジクロルメタンに溶かし飽和重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後ジクロルメタン一メタノール（20 ： 1) を溶出液とするシリカゲルのフラッシュクロ'マトグラフィ一で精製し、目的物を含むフラクションを、更にへキサン：ジクロルメタン：メタノール（2 ： 7. 5 : 2. 5) を溶出液とするセフアデックス LH— 20クロマトグラフィーで精製した。目的の化合物 12— Aを無定形粉末として 137mg (78. 4%) 得た。 '

[ ]_D ²⁷-89.0° (c=0.60、 MeOH)

MS 741、 693

NMR (CDClg, δ 2.32(6H, s)、 2.96(3H, s)、 3.32 (3H, s)、

3.40(3H, s)、 5.56(1H， 111)、 6.8〜7.3(9H, m)、 7.73(1H, d, J=3.3 Hz)

実施例 2— 14

実施例 1と全く同様にして実施例 2〜 14を行ない、以下の化合物をた。実施例化合物 ' R₂ R₃ R₄ R₅ 旋光度 MS ^- MR (CD₂C1₂, δ)

(MeOH)

2.29(6H, s)、 2.82

CH₃ C2H5 -61.6° 742(M⁺) (3H， s)、 3.31 (3H, s)、

2 12 - B H >CH-. CH₃ PhCH₂- (25°) 699 3.33(3H, s)、 5.52(1H, m)、し Ha し U3

c=l.30 667 6.9〜7.4(9H， m)、 7.73

(1H， d, J=3.3 Hz)

1.24(311, d， J=7.0 Hz)ヽ 1.60(3H, d, J=7.0 Hz),

2.23C6H, s)ヽ 2.99C3H, s)_N

CH₃ 、 CH₃、 C2H5 -84.9

3 12-C >CH- >CH- >CH- CH₃ CH₃ (26°) 665 3.30(3H, s)、 3.39(3H, s)、

CH₃ CH₃ CH₃ c=l.02 6.75(1H, d, J=9.2 Hz)ヽ

7.12(1H， d, J=8.1 Hz)、

7.251H' d, J=3.3 Hz)、 7.661H, d, J=3.3 Hz)、

CH₃ CH₃、 CH₃ -79.4° 770(M⁺) 2.48(6H, s)、 3.02

4 12-D >CH- >CH- >CH- CH₃ PhCH₂ - (23。） 727 (3H, s)、 3.32(6H, s)、

CH₃ CH₃ . CH₃ c=0.33 679 7.0〜7.4(9H, s)、

7.7K1H, d, J=3.3 Hz)

実施例 2〜： 14一続 ^e 実施例化合物 R_{2 3} R₄ 旋光度 MS 'H-NMR (CD₂C1₂, δ)

(MeOH)

2.27(6H, s)、 3.02C3H, s)、

3.25(3H, s)、 3.29(3H, s)、

CH₃ CH₃ C2H5 -76.1° •770CM+) 5.62C1H, n 、 6.88

5 12-E >CH- >CH- >CH- H PhCH₂- (28°) 727 (1H， d, J=9.0 Hz),

CH₃ CH₃ CH₃ c=0.47 679 7.1〜7.3(6H, m)、 7.59

(1H, d, J=7.9 Hz),

7.73C1H, d, J=3.3 Hz：)、

2.2鼠 s)、 2.96(3H, s)、し 2Π5— CH₃ CH₃、 -87.5° 798CM+) 3.32(3H, s)、 3.38(3H， s)、

6 12- F >CH- >CH- CH - CH2 - CH₃ PhCH₂- (24°) 755 5.52(1H, m)、 6.85

CH₃ CH₃ CH₃ c=0.33 741 (1H, d, J=8.8 Hz)ゝ

7.0〜7.3(7H， n 、

7.72(1H, d, J=3.3 Hz)、

2.2K6H, s)、 3.0K3H, s)、

7 12-G C2H5 C2H5 C2H5 -80.6° 812(M⁺) 3.3K6H, s)、 5.5K1H, m)、

>CH- >CH- >CH- CH₃ PhCH₂- (24°) 755 6.79C1H, d, J=9.2 Hz)ヽ

CH₃ CH₃ CH₃ c=0.37 721 7.1〜7.5(7H, m)、 7.71

(1H, d， J=3.3 Hz),

実施例 2〜； L 4—続

実施例 2〜： 14一続き

実施例 15

CH₃

\

化合物 16— A (化合物 16において R!= CH—、 R₂ =

/

CH₃

C H 3 C 2 5

\ \

CH—、 R₃= CH—、 R₄=CH₃、 R₆ = OCH₃である

/ /

C H 3 C ri 3 化合物）の製造化合物 6— H 93mg (0. 192ミリモル）に氷冷下濃塩酸 0. 5mlを加え 1時間撹拌する。減圧乾固したのち、ジメチルホルムアミド 2 m 1に溶かし、氷冷しながらトリエチルァミン 0. 15m 1を加える。トリェチルァミン塩酸塩が析出してくるが、そのまま減圧乾固して乾燥する。一方、参考例 13— Aで得た化合物 15— A102mg (0. 192 ミリモル）を酢酸ェチル 0. 4mlに溶かし、氷冷下 2 N塩化水素ノ酢酸ェチルを 3. 3ml加える。室温で 1時間撹拌後溶媒を減圧で留去し乾燥する。得られた吸湿性結晶をジメチルホルムアミド 0. 8m lに溶かし、上記のトリベプチドカルボン酸に加え氷冷下 90%DEPC 3 5mg (0. 192ミリモル）とトリエチルァミン 54 w 1 (0. 38 4ミリモル）を加える。氷冷下 1時間撹拌後、室温で 1晚撹拌する。溶媒を減圧で留去してジクロルメタンに溶かし、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後ジクロルメタン：メタノール (30： 1) を溶出液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ一で精製し、目的物フラクションをさらにへキサン：ジクロルメタン：メタノール（2 : 7. 5 ： 2. 5) を溶出液とするセフアデックス LH 一 20クロマトグラフィ一で精製した。目的の化合物 16— Aを無定形粉末として 10 Omg (62. 0%) 得た。

[α]²⁷ο -64.7° (c=0.66 MeOH)

MS 799、 751

5

!H-NME (CDC1₃、 δ 2.33 (6H, s)、 3.02(311, s)、 3.32(611, s)、

3.95 (3H, s)、 5.53(111, m)、 6.8〜7.5(7H, ra)、 8.05C1H, s) 実施例 16— 22 実施例 15にしたがって実施例 16〜22を行ない、以下の化合物を

I 0

た。

15

0

(続き)

実施例 23

CH₃

\

化合物 16— I (化合物 16において R!= CH—、 R₂ =

/

CH₃

C H 3 C 2 H 5

\ \

CH—、 R₃= CH—、 R₄=CH₃、 R₆ = OButである

/ /

C H 3 し rl 3 化合物）の製造

1. 化合物 16— A120mg (0. 142ミリモル）をジメチルホルムァミド 5 m 1に溶かし氷冷下 1 N水酸化ナトリウムを 0. 16m l 加える。氷冷下で 30分間、ついで室温で 90分間撹拌する。氷冷して 1N塩酸を 0. 16m 1加えたのち溶媒を減圧で留去して、ジクロルメタンに溶かし、析出した塩化ナトリウムを濾去する。濾液をへキサン：ジクロルメタン：メタノール（2 ： 7. 5 : 2. 5) を溶出液とするセフアデックス LH— 20クロマ卜グラフィ一で精製した。目的物は再び水に溶かして凍乾し、化合物 16カルボン酸（R₆ = OH) の粉末 11 4mg (96. 5%) を得た。

2. 上記カルボン酸 3 Omg (0. 024ミリモル）をジクロルメタン 0. 5mlに溶かし、ドライアイス一アセトンで冷却下濃硫酸 10 / 1とイソブテン lmlを加え、封管中 2曰撹拌する。反応液に飽和重曹水 5m 1を加えてジクロルメタンで抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を減圧で留去しへキサン：ジクロルメタン：メタノール（2 : 7. 5 : 2. 5) を溶出液とするセフアデックス LH— 20クロマトグラフィーで精製し、目的物の化合物 16— Iを無定形粉末として 13m g (62. 5 %) 得た。

[な]²⁵。 - 60.6° (c=0.35、 eOH) «S 841、 840、 793

ιΈ-ΜΚ (CD₂C1₂、 ) 1.58(9H, s)、 2.57C6H, br. 3.02 (3H, s)、

3.3K6H, s)、 5.46(1H, m)、 7.0〜7.4(7H, m)、 7.93(111, s) 実施例 24

CH₃

\

化合物 16— J (化合物 16において R!= CH—、 R₂=

/

CH₃

CH—、 R₃= CH—、 R₄=CH₃、 R₆ = -NH- (J

/ /

C H 3 C n 3 である化合物）の製造化合物 16カルボンサン（R₆=OH) 21.5 rag (0.026ミリモル）をァセトニトリノレ 0.5 mlに溶かし、 80?試薬11.5mg (1当量）及び 2—ァミノチアゾール 2.6rag (1当量）を加え、 '氷冷下ジイソプ口ピルェチルァミン 5mg (1.5当量）を滴下する。室温で一晚撹拌した後反応液を減圧濃縮する。これをジクロルメタンに溶かし、 10%クェン酸水、.飽和重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥した。粗生成物をジクロルメタン一メタノール（10 : 1) を展開溶媒とする preparative T LCで分取し、目的物フラクションをさらにへキサン：ジクロルメタン：メタノール（2 ： 7.5 ： 2.5)'を溶出液とするセフアデックス LH —20クロマトグラフィーで精製し、目的の化合物 16— J 13.7mg (57.7%) を無定形^末として得た。

[a] ²⁸D -48.8。（c=0.25、 MeOH)

MS 910、 867

— NMR (CDC1₃、 (5) 3.0K3H, s)、 3.33(3H, s)、 3.37(3H, s)、

5.52C1H, m)、 7.05(1H， d， J=3.5Hz)、 7.2-7.3

(6H, m)、 7.50(1H, d, J=3.3Hz)、 8.16(1H, s) 実施例 25

CH₃

化合物 16— K (化合物 16において R!= CH―、 R₂ =

CH₃

し rl 3 C 2 H 5

\ \

CH―、 R₃= CH—、 R₄=CH₃、 R₆ = NH₂である化

/ /

C H 3 C H 3

合物）の製造

化合物 16— A2 lmg (0. 025ミリモル）をアンモニア一飽和メタノール 3m 1に溶かし室温に 1時間放置する。溶媒を減圧で留去してへキサン：ジクロルメタン：メタノール（2 ： 7. 5 : 2. 5) を溶出液とするセフアデックス LH— 20クロマトグラフィ一で精製し、目的の化合物 16— Kを無定形粉末として 2 Omg (96. 0%) 得た。

[α] ²⁵ο -65.8° (c=0.41、 MeOH)

MS 784、 736

'H-NMR (CDC1₃、 δ) 2.48(6H, s)、 3.06(3H, s)、 3.33(6H, s)、

5.5·0(1Η， η)、 7.0〜7.6(7H, m)、 8.04(1H, s) 実施例 26— 27 実施例 25のンモニァ飽和メタノールの代りに 70%ェチルアミン水溶液又は 5%ジメチルアミン水溶液を用いて下表に示す化合物を得た。

η n

実施例ィ匕台物 Kl «2 R3 R4 Re l a } D MS i Ji -賺 (CDC1₃, δ

(MeOH) し H3. CH₃ し 2^5 2. 48(6H, s)、 3. 02

\ \ \ r

-63. 5 812 (3H, s)、 3. 32(6H, s)、

26 16-L CH- CH- CH- CH₃ -NHC₂H₅ (c=0. 32) 764 5. 46(1H, m)、 7. 0 -

/ / / (25°) 7. 5(7H，m)、 7. 92 、

し H3 C1H, s)

CH₃ CH₃ C2H5 CH₃ 1. 67(6H, s)、 3. 16

\ \ \ / • -67. 1° 885 (3H, s)、 3. 33(3H,

27 16-M CH- CH- CH- CH₃ -N (c=0. 255) 812 s)、 7. 1-7. 3(6H, m

/ / / \ (28。） 7. 26(1H, s)

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

実施例 28

CH₃

\

化合物 19— A (化合物 19において

CH₃

CH―、 R₃= CH―、一 A₂— R₇=CH₂CH₂Phの化

/ /

CH₃ CH₃ 合物）の製造化合物 6— H 27.7mg (0. 057ミリモル）をジクロルメタン 0.3 mlに溶かし、氷冷下トリフルォロ酢酸 0.3 mlを加える。室温で 1時間撹拌後、溶媒を減圧で留去したのち、充分減圧乾燥する。一方化合物 7— A 22.3 mg (0.057ミリモル）を氷冷下 2 N塩化水素/ 酔酸ェチルに溶かし室温で 1時間撹拌する。溶媒を減圧で留去し乾燥し、ジメチルホルムアミド 0.5 mlに溶かし、上記のトリぺプチドカルボン酸に加え、氷冷下 95% DEPC9.8mg (1.0当量）とトリエチルァミン 16# 1 (2当量）を加える。氷冷下 1時間撹拌後、室温で一晚撹拌する。溶媒を減圧で留去してジクロルメタンに溶かし、 '飽和重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後ジクロルメタン一メタノール（1 0 : 1) を展開溶媒とする preparative TLCで分取し、目的物フラクシヨンをさらにへキサン： CH₂C l ₂: MeOH (2 ： 7.5： 2.5) を溶出液とするセフアデックス LH— 20クロマトグラフィ一で精製した。目的の化合物 19— Aを- 35.8mg (89.5%) を無定形粉末とし " た o [« ] ²⁵D -38.0° (c=0.566, MeOH)

S 701、 658

^!H-NMR (CD₂C1₂、 δ) 1.16(3H， d, J=7.0Hz)、 2.23(6H, s)、 3.00

(3H， s)、 3.30(3H, s). 3.3 (3H, s) 実施例 28と同様にして以下の化合物を得た。

(続き)

(続き)

実施例 39

CH₃

\

化合物 1 9一 L (化合物 1 9において R!= CH―、 R₂ =

/

CH₃

化合物）の製造

化合物 1 8— Aを参考例 5— Aにしたがって Zを除去した生成物と- に化合物 6— Hとを実施例 2 8にしたがって反応して目的の化合物 1 9 L ¾r w o

[α] ²⁷ο -25.9。 (c=0.255, MeOH)

MS 740、 697

'H-NMR (CDC1₃、 5) 2.64(6H, br 3.03(3H, s)、 3.30(6H, s). _{ι ς} 7.0-7.7(5H, m)、 8.4C1H, m)

20

Claims

請求の範囲

式

式中、

R i. R ₂、 R₃及び R ₄は同一もしくは相異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基又はァラルキル基を表わし；

Q 又は一 A ₂— R ₇の基を表わし、ここで

は - ^Al" _Y

A！は直接結合又は一 C H—を表わし、 Yは水素原子又は一 C O R₆を表わし、 R₅は水素原子、低級アルキル基又はァラルキルを表わし、

R₆はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基又は R₈

/

一 N (ここで、 R₈及び R₉は同一もしくは相異なり、それぞ

\

R₉

れ水素原子、低級アルキル基、フエニル基又は S、 0及び Nから選ばれる 1又は 2個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式基を表わすか、或いは

R₈と R₉はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてさらに S、 0 及び Nから選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜 7員の複素環式環を形成していてもよい）を表わし、

A ₂は直接結合又は低級アルキレン基を表わし、

R ₇はシクロアルキル基、ァリール基又はィンドリル基を表わす、ただし、 1^及び R₂がイソプロピル基を表わし、 R₃が s e c—ブチル基を表わし、 R₄がメチル基を表わし、そして Qが一 (2 - チアゾリル）フエネチル基を表わす場合を除く、

で示されるテトラべプチド誘導体又はその塩。

2. Qが (ここで R₅及び Yは請求の範囲第 1項の

意味を有する）を表わす請求の範囲第 1項記載のテトラべプチド誘導体又はその塩。

3. Yが水素原子を表わす請求の範囲第 2項記載のテトラべプチド誘導体又はその塩。

4. 及び R ₂がイソプロピル基を表わし、 R ₃が s e c—ブチル基を表わし、 R₄がメチル基を表わし、 R₅がベンジル基を表わし、そして Yがー COR₆ (ここで R_Eは請求の範囲第 1·項の意味を有する）を表わす請求の範囲第 2項記載のテトラべプチド誘導体又はその塩。

5. Qがー Α₂— R₇の基を表わし、ここで A₂が低級アルキレン基を表わす請求の範囲第 1項記載のテトラべプチド誘導体又はその塩。

6. Ri及び R ₂がイソプロピル基を表わし、 R ₃が s e c—ブチル基を表わし、 R₄がメチル基を表わし、そして R₇がァリール基を表わす請求の範囲第 5項記載のテトラぺプチド誘導体又はその塩。

7. 請求の範囲第 1項記載のテトラべプチド誘導体又はその塩を有効 /03054

78 成分とする抗腫瘍剤 c