WO1991001716A1 - Skin cream preparation for external use - Google Patents

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WO1991001716A1
WO1991001716A1 PCT/JP1990/000965 JP9000965W WO9101716A1 WO 1991001716 A1 WO1991001716 A1 WO 1991001716A1 JP 9000965 W JP9000965 W JP 9000965W WO 9101716 A1 WO9101716 A1 WO 9101716A1
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weight
cream
oil phase
fatty acid
mixture
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PCT/JP1990/000965
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Inventor
Akira Nakagawa
Satoru Miyata
Yusuke Kubota
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Definitions

  • the present invention relates to an external cream preparation containing a therapeutic agent for skin diseases as an active ingredient. More specifically, it contains as an active ingredient therapeutic agents for skin diseases such as anti-inflammatory agents, antibacterial agents, anti-allergic agents, etc., and has eczema, dermatitis, prurigo, atopic dermatitis, psoriasis, This is a WZO-type skin cream preparation that is useful as a remedy for candidiasis, ringworm, etc.
  • WZ0 type cream base has an oily external phase and therefore has skin protection properties, and is superior to OZW type base as a base for treating skin diseases .
  • OZW type base As a base for treating skin diseases .
  • W / W there have been many 0 / W-type cream formulations containing a skin disease therapeutic agent as an active ingredient, and W / W There were very few cream formulations of type 0.
  • the conventional W / 0 type cream base contains a large amount of oil phase components, so it has a poorer feeling of use compared to the OZW type cream base, and the formulation is stable.
  • there was a problem in terms of sex In particular, when an active ingredient is blended with a high water content W / 0 cream base, the feeling of use is improved, but the thermal stability of the preparation deteriorates.
  • the conventional WZO-type cream base has a very large amount of the oil phase, which is the external phase, and therefore has poor drying properties when applied to the skin, and can be used forever. I felt bad. Also, because of the large number of oil phases, liquid separation was easy and the stability of the formulation was not sufficient. In addition, the release of the active ingredient from the preparation is poor. From the viewpoint of pharmacological effects, the development of a type 0 cream preparation that effectively releases the drug from the preparation has been desired. Accordingly, an object of the present invention is to provide a WZO-type cream preparation which has a good feeling in use and stability of the preparation and which is excellent in drug release.
  • ketotiphene is a highly chemically active drug, so when it is mixed with a conventional cream base, it is the active ingredient ketotiphene or its derivative.
  • the malate reacted with the base component of the cream or the impurities contained therein, resulting in a decrease in the content over time or a change in coloration.
  • the cream condition is broken, it becomes milky liquid or liquid separation occurs.
  • wzo-type cream preparations are originally less stable than ozw-type cream preparations, so ketotiphene or its fumarate salt should be used. When combined, it was difficult to maintain the stability of the formulation.
  • one of the objects of the present invention is to provide: (1) a stable WZO-type cream preparation containing ketotifen or a fumarate thereof; In some cases, a cream preparation having excellent transdermal absorbability of ene or its fumarate may be provided. Disclosure of the invention
  • a WZO-type cream formulation in which an active ingredient is blended with a cream base consisting of an inorganic or organic acid salt, an oil phase component, and water, can solve the above problems at once.
  • the cream formulation for external use on the skin, which has formed the present invention has an HLB value of 3 to 7 as a surfactant.
  • a therapeutic agent for skin diseases such as an anti-inflammatory agent, an antibacterial agent, and an anti-allergic agent is suitably used.
  • anti-inflammatory agents used include ketoprofen, indomethasin, fnorelbiprofen, felbinac, ibuprofen Picono-no-re, Benza-duck, Fno-le-fenamate, Bufu-yoxa-mac, Piroxicum, Mouth-Kiso-Pro-Fun, Ferpina-Quech
  • Non-steroid anti-inflammatory agents such as phenol, phenol phenol, oxaprogen, etc., clobetasol 17-propionate, dexamethasone 1 7 — NO, * Rate, Zifrazone Acetate, Solid Matter Zone
  • difluorocarbon 21 1 Parallate, fluorosinonide, selenium, selenium
  • Steroid anti-inflammatory agents such as cortizone 17-petite 21-petite 21-pirate.
  • antibacterial agents include trnaphthate, exoramid, tonolecyclate, siccanin, cyclopirox olamine, clotrimer.
  • Zone no bifo nasol, miconazol nitrate, econazole nitrate, sodium nitrate, isoconazole nitrate, sodium nitrate, nitric acid nitrate, nitric acid Ketoconazole, Itraconazole, Fluconazole, Butenafin hydrochloride, Methyl benzoyl and the like can be mentioned.
  • anti-argergic agents examples include ketotiphene or its salt, azelastine or its salt, oxatomide, tranilast, Sodium romoglycolate, mecitazine, anlexanox, repirinast, oxatomide, ibudilast, and grit Noreletin and the like are mentioned, and especially ketotifucin or its fumarate is important.
  • active ingredients are incorporated in an effective amount of each commonly used ingredient, that is, 0.01 to 3% by weight in a cream preparation.
  • the content be 0.01 to 1% by weight.
  • a surfactant having an HLB value (hydrophile-1 ipophi 1 e-balance) of 3 to 7 diglycerin fatty acids is used.
  • Esters and no or sorbitan fatty acid esters are used.
  • diglycerin fatty acid esters include diglycerin monohydrate, diglycerin monostearate, and diglycerin monostearate. Linmonoisosteate, Jiglyserine Georeet, etc. are mentioned.
  • sorbitan fatty acid esters include sorbitan sesquioleate, sorbitan monoester, sorbitan ester, and sorbitan ester.
  • Monolate Monolate, Solvi evening mono stearate, and the like.
  • the amount of these surfactants is 1 to 10% by weight, preferably 2 to 5% by weight.
  • a polyvalent metal salt of a saturated or unsaturated fatty acid having 1022 carbon atoms is used, and a preferable polyvalent metal salt of a fatty acid is a polyvalent metal salt having 12 to 18 carbon atoms.
  • Metal salts of fatty acids for example, aluminum stearate, anolemme palmitate, magnesium stearate, rauric acid And aluminum oleum, and the like. Of these, aluminum stearate and magnesium stearate are more preferred.
  • the above polyvalent metal salt can be used in any of the mono-, j-, and tri-forms, but the mono-form is most preferred.
  • the compounding amount of the polyvalent metal salt of these fatty acids is 0.01 to 1% by weight, preferably 0.5 to 0.5% by weight.
  • Examples of the inorganic or organic acid salt according to the present invention include sulfuric acid potassium, magnesium sulfate, sodium sulfate, aluminum sulfate, and aluminum nitrate. , Calcium carbonate, magnesium acetate, acetic acid lithium, and the like, but potassium sulfate and magnesium sulfate are most preferred.
  • the content of these inorganic or organic acid salts is 0.1 to 5% by weight, preferably 0.3 to 2% by weight.
  • oil phase component examples include hydrocarbons such as scoran, liquid paraffin, and celesin oil, isopropynole myristate, and .
  • hydrocarbons such as scoran, liquid paraffin, and celesin oil, isopropynole myristate, and .
  • Glycerin acid, Glycerin caprylate Fatty alcohol esters such as, 2-octyl dodecanol, 2-hexyl decanol, etc., high-molecular alcohols, etc. , J—Ment—Nore, Noble Oil, Benzene Nolesolecol, Silicone Oil and the like.
  • the content of these oil phase components is 1 to 20% by weight, preferably 5 to 15% by weight.
  • water is contained in an amount of 70 to 90% by weight, preferably 75 to 85% by weight.
  • a surfactant, a polyvalent metal salt of a fatty acid, an inorganic or organic acid salt, and an oil phase component are heated to 60 to 80 to dissolve them.
  • an oil phase to which water heated to 60 to 80 is added, and the mixture is stirred and emulsified.
  • the mixture is cooled to room temperature with stirring.
  • the active ingredient is added to the oil phase or added during emulsification and stirred.
  • the components (1) to (4) were heated to 70 and dissolved to obtain an oil phase. Separately, the components (1) to (4) were heated at 70 to dissolve and obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase, and the mixture was stirred to emulsify. Next, add the ingredients to this, stir to disperse, and further stir while stirring! 3; Cooled to obtain a cream preparation containing an antibacterial agent.
  • Example 4
  • the components 2 to 5 were heated to 70 ⁇ and dissolved to obtain an oil phase.
  • the components 9 to 9 were heated at 70 to dissolve and obtain an aqueous phase.
  • the aqueous phase was added to the oil phase, and the mixture was stirred to emulsify.
  • the component is added thereto, and the mixture is stirred and dispersed.
  • the mixture is further cooled to room temperature with stirring to obtain a cream formulation containing a steroidal anti-inflammatory agent.
  • Example 6 obtained
  • ingredients (2) to (7) were heated to 70 and dissolved to obtain an oil phase. Separately, the components (1) to (4) were heated at 70 to dissolve and obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase, and the mixture was stirred to emulsify. Next, the ingredients were added thereto, and the mixture was stirred and dispersed, and further cooled to room temperature with stirring to obtain a cream formulation containing a non-steroidal anti-inflammatory agent.
  • ingredients (1) to (4) were heated to 70 and dissolved to obtain an oil phase. Separately, components (1) to (7) were dissolved by heating to 7 (TC to obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase, and the mixture was stirred to emulsify. Then, the component was added to this. Then, the mixture is stirred and dispersed, and further cooled to room temperature with stirring to obtain a cream preparation containing an anti-allergic agent.
  • Example 14 The components (1) to (4) were heated to 70 and dissolved to obtain an oil phase. Separately, components 1 to 6 were heated to 70 and dissolved to obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase, and the mixture was stirred to emulsify. Next, the components were added thereto, stirred and dispersed, and further cooled to room temperature with stirring to obtain a cream preparation containing an anti-allergic agent.
  • Components 2 to 5 were heated to 70 ° C. and dissolved to obtain an oil phase. Separately, the components (1) to (4) were heated at 70 to dissolve and obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase and emulsified by stirring. Next, the ingredients are added thereto, and the mixture is stirred and dispersed, and further cooled to room temperature with stirring to obtain a cream preparation containing an anti-allergic agent.
  • Components 2 to 2 were heated to 7 fl ° C and dissolved to obtain an oil phase. Separately, components 1 to 6 were heated to 70 ° C and dissolved to obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase, and the mixture was stirred to emulsify. Next, the ingredients are added thereto, and the mixture is stirred to disperse the mixture. The mixture is further cooled to room temperature with stirring to obtain a cream preparation containing an anti-allergic agent.
  • the components (1) to (4) were heated to 70: and dissolved to obtain an oil phase. Separately, components I to 8 and part of component 10 were heated at 70 to dissolve and obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase and stirred to emulsify. Next, the swelling of the component (2) is added to the remainder of the component (1), and the component (2) is further added thereto, and the mixture is stirred and dispersed, and cooled to room temperature with further stirring. A cream formulation containing one registrat was obtained.
  • the components (1) to (4) were heated to 70 and dissolved to obtain an oil phase. Separately, components (1) to (7) were dissolved by heating to 7 (TC to obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase, and the mixture was stirred to emulsify. Then, the component was added to this. Then, the mixture was dispersed by stirring, and cooled to room temperature with further stirring to obtain a cream preparation containing an antibacterial agent.
  • the components (1) to (4) were heated to 75 C and dissolved to obtain an oil phase. Separately, components (1) to (8) were dissolved by heating to 8 (TC to obtain an aqueous phase. The aqueous phase was added to the oil phase, and the mixture was stirred and emulsified. Then, the mixture was cooled to 40. After that, component (1) was added, the mixture was stirred and dispersed, and further cooled to room temperature with stirring to obtain a cream preparation containing an anti-alergic drug.
  • Example 1 The cream preparation of Example 1 and the cream preparation of Reference Example 1 were filled in a tube and stored at 40 ° C and 50 ° C to improve the thermal stability of the cream preparation. Tested. The results are shown in Table 1.
  • Cream formulation As can be seen from the results in Table 2, the cream formulations of Examples 12 and 13 use the conventional WZO cream base under storage conditions of 50. Compared to the cream preparation of Reference Example 3, the physical properties of the active ingredient and the preparation were very stable. Test example 2 (release test)
  • Example 1 For the cream preparation of Example 1 and a commercially available cream preparation containing clotrimazol, the release test of clotrimazol from the preparation was performed according to the following test methods. I went. The results are shown in Table 3 (Membrane: Polycarbonate) and Table 4 (Membrane: Silicon).
  • the specimen was placed in a glass disk with a diameter of 20 ram and a thickness of 2 mm, and the surface was covered with a membrane and fixed with a 0 ring. Put this desk in a net bag And immersed in the release liquid, and agitated with a rotor to determine the amount of chromatographic zone released from the preparation into the discharge liquid by liquid chromatography. did.
  • Membrane Polycarbonate (pore size 10 in), temperature 37, solvent 30% methanol, 200 ml
  • the receptor solution 5 ml (containing 10% ethanol) was used as the receptor solution. Next, 0.5 ml of the receptor solution was sampled over time, and then the same amount of the receptor solution was replenished. In addition, sodium azide was added to the receptor liquid as a preservative at 0.025%.
  • the dose of the sample was the cell with hairless skin. Was weighed first, the sample was administered to the Donna single phase, weighed again, and the difference was taken as the dose. The dose of the sample was 30 ing soil 5%, and the amount of ketothiophene contained in the receptor solution after 4 hours and 8 hours was measured by HPLC.
  • the amount stored in the skin was measured as follows. That is, first, the skin which had been sampled in the skin permeation test was removed from the cell, and the specimen on the skin surface was wiped off with methanol. Place the skin in a centrifuge tube containing methanol, cut finely with scissors, homogenize with a homogenizer, and shake for 30 minutes with a shaker. The ketotifun was extracted from the skin into the medium. Next, this was filtered, and the one that had been filtered up to 50 ml was used as a sample of the amount of intradermal storage, and the amount of ketotifunin stored in the skin was UV 297 ⁇ . 7 wavelengths measured by HPLC ⁇
  • Cream preparation of Reference Example 3 ⁇ : Comparative Example 12 Cream preparation of CO has less than 1% risk factor ( ⁇ ), and cream preparation of Example 13 has less than 5% Indicates that there is a significant difference in the risk factor ( ⁇ )
  • Cream preparation of Reference Example 3 2.63 Performed compared to the cream preparation of Reference Example 3. Examples 12 and 1 show that the cream preparation has a significant difference with less than 1% risk factor (P) (t test) .
  • the WZO-type cream preparation of the present invention has good heat stability and shows no liquid separation, no change in appearance and the like even after long-term storage.
  • the amount of oil phase components is small, the amount of water is large, so there is little stickiness, and because it is not oily, it has excellent usability.
  • this cream formulation has good adherence to the skin and excellent efficacy because of good release of the active ingredient from the formulation.
  • the cream preparation of the present invention which particularly contains ketotiphene, has good heat stability and exhibits liquid separation, changes in appearance, changes in active ingredients, etc. even after long-term storage. Absent.
  • the amount of the oil phase component is small, the amount of water is large, so there is little stickiness, and since it is not oily, it has excellent usability.
  • this cream preparation is excellent in pharmacological efficacy since it has good adhesion to the skin and good transdermal absorption.
  • the cream preparation of the present invention containing an anti-inflammatory agent, an anti-allergy agent, an antibacterial agent, etc. can be used for the preparation of dermatitis, eczema, dermatitis, tinea, candida, respectively. It is industrially very useful as a therapeutic agent for skin diseases such as dermatitis, versicolor and atopic dermatitis.

Description

明 細
皮膚外用 ク リ ー ム製剤
技術分野
本発明 は有効成分 と し て皮膚疾患治療剤を含有す る 外 用 ク リ ー ム製剤に関す る も のであ る 。 更に詳 し く は、 有 効成分 と し て抗炎症剤、 抗菌剤、 抗ア レルギー剤等の皮 膚疾患治療剤を含有 し 、 湿疹、 皮膚炎、 痒疹、 ア ト ピー 性皮膚炎、 乾癬、 カ ン ジ ダ症、 白癬等の治療薬 と し て有 用 な W Z O 型皮膚外用 ク リ ー ム製剤 に関す る も の で あ
Ό 0 背景技術
W Z 0型の ク リ ー ム基剤は外相が油であ る た め、 皮庙 保護作用があ り 、 皮膚疾患治療剤の基剤 と し ては O Z W 型基剤よ り も俊れてい る 。 し 力、 し なが ら こ れま で、 有効 成分と し て皮膚疾患治療剤を配合 し た ク リ ー ム製剤 と し て は 0 / W型の ク リ ー ム製剤が多 く 、 W / 0型の ク リ ー ム製剤は非常に少な か っ た。 こ れは従来の W / 0 型の ク リ ー ム基剤が油相成分を多 く 含むため、 O Z W型の ク リ ー ム基剤に比ベて使用感が悪 く 、 ま た製剤の安定性の点 で問題があ つ た た めであ る 。 特に、 高含水量の W / 0 型 ク リ ー ム基剤に有効成分を配合 し た場合、 使用感は よ く な る が製剤の熱安定性は悪 く な る た め、 こ れま で満足の い く ク リ ー ム製剤は得 ら れて い な か っ た。 例えば、 ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩を含有す る ク リ ー ム製剤の先行技術 と し ては特開昭 51- 32724号公報、 特開昭 51-142543 号公報、 特開昭 62-164624 号公報、 特 開平 1-102024号'公報、 特開平 1-121218号公報等が既に公 知であ る。 し か し なが ら上記先行技術で得 ら れ る ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩を含有す る ク リ ー ム製剤は、 製剤及び薬物の安定性及び薬物の経皮吸収性の点で充分 満足で き る製剤ではなか っ た。
従来の WZ O型の ク リ 一ム基剤は外相であ る油相の配 合量が非常に多い た め、 皮膚に塗布 し た時に乾燥性が悪 く 、 いつ ま で もべたべた し て使用感が悪かっ た。 ま た油 相が多いた め、 液分離 し やす く 製剤の安定性 も十分では なか っ た。 ま た有効成分の製剤か ら の放出 も悪 く 、 薬理 効果の面か ら薬物を効果的に製剤か ら放出す る 0型 の ク リ ー ム製剤の開発が望ま れていた。 従っ て、 本発明 の 目 的は使用感及び製剤の安定性がよ く 、 しか も薬物の 放出性に優れた W Z O型の ク リ 一ム製剤を提供する こ と であ る。
例えば、 ケ ト チ フ ェ ン は化学的に活性の高い薬物であ る 為、 従来の ク リ ー ム基剤に配合 し た場合、 有効成分で あ る ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩が ク リ ー ム の基剤 成分又はそれ ら に含ま れ る 不純物 と反応 し て経時的 に含 量低下が生 じ た り 、 着色変化が起 こ っ ていた。 ま た ク リ ー ム状態が壊れ、 乳液状にな っ た り 、 液分離を生 じ る 場 合があ っ た。 特に w z o型 ク リ ー ム製剤の場合は、 も と も と o zw型 ク リ ー ム製剤に比べ安定性がよ く な い為、 ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩を配合す る と製剤の安 定性を保つ こ と は困難であ っ た。
従 っ て、 本発明の 目 的の一つ と し て、 ①ケ ト チ フ ヱ ン 又はそ の フ マ ル酸塩を含有す る 安定な W Z O型 ク リ ー ム 製剤、 ②ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩の経皮吸収性 に優れた ク リ ー ム製剤を提供す る こ と があ る 。 発明の開示
本発明者 ら は こ の よ う な状況に鑑み、 鋭意研究を行 つ た結果、 従来の W Z O 型ク リ ー ム基剤に比べ、 水分含有 量が非常に多い W Z O 型の ク リ ー ム をつ く る こ と で 目 的 を達成 し た。 即ち、 乳化剤 と し て ジ グ リ セ リ ン脂肪酸ェ ス テル又はノ及び ソ ル ビ タ ン脂肪酸エス テル、 炭素数 10 〜 22の飽和又は不飽和脂肪酸の多価金属塩を用 い、 こ れ に無機又は有機酸の塩、 油相成分及び水か ら な る ク リ ー ム基剤に有効成分を配合 し た W Z O 型の ク リ ー ム製剤は 上記問題点を一挙に解決す る こ と を見い 出 し、 本発明を 兀成 し た o - すな わ ち本発明の皮膚外用 ク リ ー ム製剤は、 界面活性 剤 と し ての H L B 値 3〜 7 の ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テ ル及び Z又は ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル 1〜； L 0重量％、 炭素数 10〜 22の飽和又は不飽和脂肪酸の多価金属塩 0, 01 〜 1 . Q 重量％、 無機又は有機酸の塩 0 . 1〜 5 重量％、 油 相成分 1〜 2 0重量％、 並びに水 7 0〜 9 0重量％力、 ら な る ク リ ー ム基剤に、 有効成分を配合 し てな る も のであ る 。
以下、 本発明 につ い て更に詳細に説明す る。
本発明 に係 る有効成分 と し ては、 抗炎症剤、 抗菌剤、 抗ァ レ ルギ一剤等の皮膚疾患治療剤が好適に使用 さ れ る 。 使用 さ れる 抗炎症剤の例 と し ては、 ケ ト プロ フ ェ ン、 ィ ン ド メ タ シ ン、 フ ノレル ビプ ロ フ ェ ン 、 フ エ ル ビナ ク 、 ィ ブプ ロ フ ェ ン ピ コ ノ ー ノレ、 ベ ンザダ ッ ク 、 フ ノレ フ エ ナ ム 酸プチ ル、 ブフ ユ キサマ ッ ク 、 ピ ロ キ シ カ ム 、 口 キ ソ プ ロ フ ユ ン 、 フ ェ ル ピナ ク ェ チ ノレ、 ァ ノレ ミ ノ プ ロ フ ェ ン、 ォキサプロ ジ ン等の非ステ ロ イ ド系の抗炎症剤、 ク ロ べ タ ゾ一 ル 1 7— プ ロ ピオ ネ ー ト 、 デキサ メ タ ゾ ン 1 7 — ノ、 * レ レ ー ト 、 ジ フ ラ ゾ ン ジ ア セ テ ー ト 、 ベ タ メ タ ゾ ン
1 7、 2 1— ジ プロ ピオネ ー ト 、 ジ フ ルコ ル ト ロ ン 2 1— パ' レ レ ー ト 、 フ ルオ シ ノ ニ ド、 ハ ノレ ノ シ ノ ニ ド、 ア ム ノ シ ノ ニ ド、 ハイ ド口 コ ルチ ゾ ン 1 7— プチ レ ー ト 2 1— プ 口 ピオネ ー ト 等の ス テ ロ イ ド系の抗炎症剤が挙げ ら れる。 抗菌剤の例 と し ては、 ト ルナ フ テー ト 、 ェキサラ ミ ド、 ト ノレ シ ク ラ ー ト 、 シ ッ カ ニ ン 、 シ ク ロ ピ ロ ク ス オ ラ ミ ン 、 ク ロ ト リ マ ゾー ノレ、 ビフ ォ ナ ゾー ル、 硝酸 ミ コ ナ ゾー ル、 硝酸ェ コ ナ ゾ ル、 硝酸ォ モ コ ナ ゾ一 ル、 硝酸イ ソ コ ナ ゾー ル、 硝酸ォ キ シ コ ナ ゾー ル、 硝酸ケ ト コ ナ ゾ一 ル、 ィ ト ラ コ ナ ゾー ル、 フ ル コ ナ ゾー ル、 塩酸ブテ ナ フ ィ ン 、 メ チ コ ナ ゾ一 ル等が挙げ ら れ る 。 抗ァ レ ルギ一剤の例 と し て は、 ケ ト チ フ ェ ン又 は そ の塩、 ァ ゼラ ス チ ン又 は そ の塩、 ォ キサ ト ミ ド、 ト ラ ニ ラ ス ト 、 ク ロ モ グ リ コ ー ル 酸ナ ト リ ウ ム 、 メ キ タ ジ ン、 ア ン レ キサ ノ ク ス 、 レ ピ リ ナ ス ト 、 ォキサ ト ミ ド、 イ ブ ジ ラ ス ト 、 グ リ チ ノレ レ チ ン 等が挙げ ら れ、 特に ケ ト チ フ ユ ン又はそ の フ マ ル酸塩が 重要であ る 。 こ れ ら の有効成分は、 通常用 い ら れ る 各成 分の有効量、 即 ち 、 ク リ ー ム製剤中 に 0.01〜 3 重量％ の 範囲で配合 さ れ る 。 例え ば、 ケ ト チ フ ェ ン又 は そ の フ マ ル酸塩の場合 は 0.01〜 1 重量％配合 さ れ る のが好ま し い。
本発明 の W Z O型 ク リ 一 ム製剤を製造す る た め に は、 界面活性剤 と し て H L B 値 （hydrophi le- 1 ipophi 1 e- bal ance)が 3〜 7 ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エス テル及びノ 又 は ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ルが使用 さ れ る 。 ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テ ルの例 と し て は、 ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 一 ト 、 ジ グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 、 ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ 一 ト 、 ジ グ リ セ リ ン ジ ォ レ エ 一 ト 等 が挙げ ら れ る 。 ソ ル ピタ ン脂肪酸エ ス テ ルの例 と し て は、 ソ ル ビ タ ン セ ス キォ レ エ 一 ト 、 ソ ル ビ 夕 ン モ ノ イ ソ ス テ ァ レ ー ト 、 ソ ル ビ 夕 ン モ ノ ォ レ エ ー ト 、 ソ ル ビ 夕 ン モ ノ ス テア レ ー ト 等が挙げ ら れる 。 こ れ ら の界面活性剤の配 合量は 1〜 10重量％ '、 好ま し く は 2〜 5 重量％であ る 。 ま た こ れ ら の界面活性剤に加え て他の W Z O型 ク リ ー ム に通常用 い ら れ る 界面活性剤を配合す る こ と も 可能であ る o
ま た、 本発明 に お いて は炭素数 10 22の飽和又は不飽 和脂肪酸の多価金属塩が使用 さ れ、 好ま し い脂肪酸の多 価金属塩 と し ては、 炭素数 12〜 18の脂肪酸の金属塩、 例 え ばス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 、 パル ミ チ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 ラ ウ リ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 、 ォ レ イ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム等が挙げ られる 。 こ の 中 でス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 及びス テア リ ン酸マ グネ シ ゥ ムがよ り 好ま し い。 ま た上記多価金属塩は、 モ ノ ー 、 ジ ー 、 ト リ 体の いずれ も使用で き る がモ ノ 体が最 も好ま し い。 こ れ ら の脂肪酸の多価金属塩の配合量は 0.01〜 1 重量％、 好ま し く は 0. ϋ5〜 0.5 重量％であ る。
本発明に係 る無機又は有機酸塩と し て は、 硫酸力 リ ゥ ム 、 硫酸マ グネ シ ウ ム 、 硫酸ナ ト リ ウ ム 、 硫酸ア ル ミ 二 ゥ ム、 硝酸ア ル ミ ニ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 酢酸マ グネ シ ゥ ム 、 酢酸力 リ ウ ム等が挙げ られる が、 硫酸カ リ ウ ム及 び硫酸マ グネ シ ウ ムが最 も好ま し い。 こ れ ら の無機又は 有機酸塩の配合量 は 0.1〜 5重量％ 、 好 ま し く は 0.3〜 2 重量％であ る。
本発明 に係 る油相成分 と しては、 ス ク ヮ ラ ン 、 流動パ ラ フ ィ ン、 セ レ シ ン油等の炭化水素、 ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピノレ、 ノ、。ル ミ チ ン酸イ ソ プ ロ ピノレ、 セ ノ《 シ ン酸 ジ ィ ソ プ ロ ピノレ、 セ バ シ ン酸 ジ ェ チ ル、 ァ ジ ピ ン酸 ジ イ ソ プ 口 ピル、 力 プ リ ン酸グ リ セ リ ン、 カ プ リ ル酸 グ リ セ .リ ン 等 の 脂肪酸 エ ス テ ル 、 2— ォ ク チ ル ド デ カ ノ 一 ノレ 、 2— へ キ シ ル デ カ ノ ー ル等 の液状高級ア ル コ ー ル 、 そ の 他 ク 口 タ ミ ト ン 、 J — メ ン ト — ノレ 、 ノヽ ヅ 力 油-、 ベ ン ジ ノレ ァ ゾレ コ ー ル、 シ リ コ ー ン油等が挙げ ら れ る 。 こ れ ら の油相成 分の配合量は 1〜 2 0重量％、 好ま し く は 5〜 1 5重量％で あ 。
ま た、 本発明の ク リ ー ム製剤に おいて は、 水は 7 0〜 9 0 重量％、 好ま し く は 7 5〜 8 5重量％配合 さ れる 。
以上 の必須成分 の 他 に 、 カ ル ボ キ シ ビ二 ル ポ リ マ ー 、 ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 ポ リ ビニ ノレ ア ノレ コ ー ル等の粘度調整剤、 1 , 3 — ブチ レ ン グ リ コ ー ル、 プロ ピ レ ン グ リ コ ー ル、 グ リ セ リ ン 、 メ チ ノレ ブ タ ン ジ オ ー ル等 の 湿潤剤、 メ チ ルパ ラ ベ ン 、 プ ロ ピ ルパ ラ ベ ン 、 イ ソ プ 口 ピ ル メ チ ノレ フ エ ノ ー ノレ ^ の防腐剤、 シ リ コ ン パ ウ ダ一 、 夕 ノレ ク 、 ポ リ ス チ レ ン パ ウ ダ ー （ フ ァ イ ン パ ー ノレ） 等 の 粉体を適量、 必要に応 じ て配合す る こ と がで き る 。
次に、 本発明の W Z O型 ク リ ー ム製剤の製造方法につ いて述べる。 本発明の ク リ ー ム製剤を製造す る に は、 ま ず界面活性剤、 脂肪酸の多価金属塩、 無機又は有機酸塩 及び油相成分を 6 0〜 8 0で に加熱 して溶解 して油相 を得、 そ こ に 6 0〜 8 0 に加熱 し た水を加え、 攪拌 し て乳化す る 。 次に、 攪拌 し なが ら室温ま で冷却す る 。 こ こ で有効成分 は、 油相 に加え る か、 或は乳化時に加えて攪拌す る 。
上記製造方法は 1 例 にす ぎず、 製造方法の 1 部は.変更 し て も製造す る こ と は可能であ る 明を実施す る た め の最良の形態
以下に実施例を示 し、 本発明を さ ら に具体的 に説明す 実施例
成分 重量％
①ク ロ ト リ マ ゾー ル 1.0
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ一 ト 4.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 0.08
④流動バ ラ フ ィ ン 8， 0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦ メ チ ノレ /ヽ° ラ ベ ン 0.2
⑧ 1 , 3 — ブチ レ ン グ リ コ ー ル 2.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 して油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て抗菌剤配合の ク リ 一ム製剤を得た。 実施例 2
成分 重量％
① ク ロ ト リ マ ゾー ル 1.0
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ィ ソ ス テ ア レ ー 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 6.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1 · 0
⑦メ チ ルパ ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 して抗菌剤配合の ク リ 一ム製剤を得た。 実施例 3
成分 重量％
① ビ フ ォ ナ ゾ一 ル 1.0
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン 酸ア ル ミ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0 ⑤セノく シ ン酸 ジ ィ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦メ チ ノレポ リ シ ロ キ サ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70 に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相 を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪袢 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら至！ 3； で冷却 して抗菌剤配合の ク リ 一ム製剤を得た。 実施例 4
成分 重量％
① ク ロ ベ タ ゾー ル 17— プ 口 ピオ ネ ー ト 0.05
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ ェ一 卜 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ア ル 、 一 *■ゥ ム 0.08
④ス ク ワ ラ ン 8 · 0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦メ チ ルバ ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 里
計 100.00 成分②〜⑤を 70°C に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え 、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し てス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤を 得た。 実施例 5
成分 重量％
①フ ルオ シ ノ ニ ド 0.05
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 卜 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ア ル ミ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤タ ル ク 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦ メ チ ルハ。 ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70^ に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 别 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れ に成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し てス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤を 得た 実施例 6
成分 重量％
①フ ルオ シ ノ ニ ド 0.05
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸ァ ノレ ミ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤フ ァ イ ン — ル 2.0
⑥硫酸カ リ ウ ム 1， 0
⑦メ チル 'ラ ベ ン 0. S
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨までを 70て に加熱 し溶解 して水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 して乳化 した。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攢'拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 してス テ ロ ィ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤を 得た。 実施例 7
成分 重量％
① ク ロ べ 夕 ゾ一 ル 17— プ ロ ピオ ネ ー ト 0.05 ② ソ ノレ ビ タ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ ー ト 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン 酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8， 0
⑤セバ シ ン酸 ジ ェ チ ル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1 , 0
⑦メ チ ルノヽ° ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 7 (TC に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 して乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え 、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し てス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤を 得た。 実施例 8
成分 重量％
①ケ ト プ ロ フ ェ ン 0.5
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン 酸ァ ノレ ミ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤フ ァ イ ン パ ー ル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0 ⑦メ チ ルノヽ 'ラ ベ ン 0 · 3
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100,00
成分 ②〜⑤を 70で に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 これに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て非ス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤 を得た
一一 実施例 9
成分 重量％
①イ ン ドメ タ シ ン 0.5
②ジ グ リ セ リ ンモ ノ ォ レエ一 ト 5.0
③モ ノ ス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.1
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤メ チノレポ リ シ ロ キサ ン 0.2
⑥ ミ リ ス チ ン酸ォ ク チ ル ドデ シル 2.0
⑦硫酸カ リ ウ ム 1.0
⑧メ チ ル ノヽ 'ラ ベ ン 0 - 2
⑨グ リ セ リ ン 3.0
⑩精製水 残量
100.0 成分②〜⑥を 7 (TC に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑦〜⑩ま でを 70°C に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て非ス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤 を得た。 実施例 10
成分 重量％
① ロ キ ソ プ ロ フ エ ン 1.0
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ一 ト 5.0
③モ ノ ス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.1
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 0.2
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦ メ チ ノレ /、° ラ ベ ン 0.2
⑧グ リ セ リ ン 4.0
⑨精製水 残量
計 100.0
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て非ス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤 を得た 実施例 11
成分 重量％
①フ マ ル酸ケ ト チ フ エ ン 0.5
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 5.0
③ ト リ ス テア リ ン酸ァ リレ ミ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
©フ ァ イ ンノヽ。 一 ル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦メ チ ノレ ノヽ ' ラ ベ ン 0.3
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜④を 70で に加熱 し、 溶解 して油相を得た。 別 に成分①及び成分⑤〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水 相を得た。 油相に水相を加え、 攪拌 して乳化 し た。 次に 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て抗ァ レルギ一剤配合 の ク リ 一ム製剤を得た。 実施例 12
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.1
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テア レ一 ト 4.0 ③モ ノ ス テ ア リ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦メ チ ルハ ' ラ ベ ン 0， 2
⑧プ ロ ピ レ ン ダ リ コ ー ノレ 2.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ア レ ル ギ ー 剤配合 の ク リ ー ム 製剤 を 得
実施例 13
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.1
② ソ ノレ ビ タ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ ー ト 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 6.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸ィ ゾプ ロ ピ ル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦メ チ ノレ /、° ラ ベ ン 0.2 ⑧ 1 , 3 - ブチ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 1QQ.00
成分②〜⑤を 70 に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70 に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪袢 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ァ レル ギ ー 剤 配合 の ク リ 一 ム 製剤 を 得 た。 実施例 14
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.3
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ一 ト 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 0.12
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤セノ、* シ ン酸 ジ イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦メ チ ルポ リ シ ロ キサ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得 油相 に水相を加え 、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ァ レ ル ギ一剤 配 合 の ク リ.一 ム 製剤 を 得 た。 実施例 15
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.05
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ィ ソ ス テ ア レ ー 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸ア ル 、 、 ニ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2 - 0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦ メ チ ルノヽ' ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70 °C に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相 を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 じ て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪袢 し なが ら 室温ま で 冷 却 し て 抗 ァ レ ル ギ一剤 配合 の ク リ 一 ム 製剤 を 得 実施例 16
成分 重量％
①ケ ト チ フ ユ ン フ マ ル酸塩 0.1
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸 ア ル ミ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤夕 ノレ ク 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦ メ チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0.2
⑧グ リ セ リ ン 3 · 0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 して油相を得た。 别 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 氇拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ア レ ル ギ ー 剤配合 の ク リ — ム 製剤 を 得 た。 実施例 17
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.2
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ一 ト 5.0
③モ ノ ス テア リ ン酸ア ル ミ ニ ゥ ム 0.08 ④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤フ ァ イ ンノヽ "ー ル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦メ チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0.3
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 7 fl°C に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70°C に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相 を加え 、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ア レ ル ギ ー 剤 配 合 の ク リ ー ム 製剤 を 得
実施例 18
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.1
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ 一 卜 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸カ リ ウ ム 1， 0
⑦メ チ ルパ ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0 ⑨カ ル ボキ シ ビ二ル ポ リ マ 一 0.05
⑩精製水 残量
計 .100.00
成分②〜⑤を 70 : に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑧及び成分⑩の一部を 70で に加熱 し溶解 し て 水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪捽 し て乳化 し た。 次 に、 こ れに成分⑩の残部に成分⑨を膨潤 し た も のを加え、 更に こ れに成分①を加え攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し な が ら室温ま で冷却 し て抗ァ レ ルギ一剤配合の ク リ 一 ム製 剤を得た。 実施例 19
成分 重量％
①ケ ト チ フ ユ ン フ マ ル酸塩 0.138
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ 卜 4.0
③モ ノ ス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.1
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 1.5
⑥硫酸カ リ ウ ム 1.0
⑦メ チ ルパラ ベ ン 0.15
⑧フ ア イ ン ノヽ °ー ル 1.0
⑨プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ノレ 3.0
⑩精製水 残量
計 100.000 成分②〜⑤を 7 (TC に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑩ま でを 7 (TC に加熱 し 溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ア レ ル ギ ー 剤 配 合 の ク リ ー ム 製剤 を 得
参考例 1
成分 重量％
①ク ロ ト リ マ ゾー ル 1 . 0
②へキサ グ リ セ リ ン ポ リ リ シ ノ レ ― ト 5 . 0
③ ト リ ス テア リ ン酸ア ル ミ ニウ ム 0 . 0 8
④流動パ ラ フ ィ ン 8 · 0
⑤フ ァ イ ンパー ル 2 . 0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1 . 0
⑦ メ チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0 . 3
⑧グ リ セ リ ン 3 . 0
⑨精製水 残量
計 10 0 . 0 0
成分②〜⑤を 7 0で に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 掼拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら 室温ま で冷却 し て抗菌剤配合の ク リ ー ム製剤を得た。 参考例 2
成分 重量％
①ク ロ ト リ マ ゾー ル 1.0
②デカ グ リ セ リ ンペ ン タ ォ レエ ー ト 5.0
③ ト リ ス テア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8 · 0
⑤ ミ リ ス チ ン酸ォ ク チル ドデ シル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦メ チルパラ ベ ン 0.3
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て抗菌剤配合 の ク リ 一 ム製剤を得た。 参考例 3
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.1
②白色ヮ セ リ ン 40.0
③セ 夕 ノ ー ル 10.0 ④サ ラ シ ミ ツ ロ ウ 5.0
⑤セ ス キォ レ イ ン 酸 ソ ル ビ タ ン 5.0
⑥ラ ウ ロ マ ク ロ ゴー ル 0.5
⑦ メ チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0.1
⑧プ ロ ピノレ ノ、。 ラ ベ ン 0.1
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑥を 75 C に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑦〜⑨ま でを 8 (TC に加熱 し溶解 し て水相 を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れを 40 ま で冷却 し た後、 成分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更 に攪袢 し なが ら 室温ま で冷却 し て抗ァ レ ルギ一剤配合の ク リ 一ム製剤を得た。 試験例 1
(熱安定性試験 A )
実施例 1 の ク リ ー ム製剤及び参考例 1 の ク リ ー ム製剤 をチ ュ ー ブに充填 し 、 40°C 、 50°C に保存 し て ク リ ー ム製 剤の熱安定性を試験 し た。 結果を第 1 表に示 し た。
1 表 [ ク リ 一ム製剤の熱安定性試験 ]
40 : 50 C
1力 月 2力 月 δ力 月 1力 月 2力 月 室施Ja例 1リ 1 の 変化 変化 変化 変化 変化 ク リ ー ム製剤 な し な し な し な し な し 参 £ 者伊 V | 1 (D 液分離 液分離
ク リ ー ム製剤
参考例 2 の 変化 変化 変化 変化 液分離 ク リ ー ム製剤 な し な し な し な し 第 1 表の結 mか ら わか る よ う に、 実施例 1 の ク リ ー ム 製剤は 40で、 50でめ保存条件で、 界面活性剤が異な る参 考例 1 及び 2 に比べ非常に安定であ っ た。
(熱安定性試験 B )
実施例 12、 13の ク リ 一ム製剤及び参考例 3 の ク リ ー ム 製剤をチ ュ ー ブに充填 し、 50で に保存 して ク リ ー ム製剤 の熱安定性を試験 し た。 結果を第 2 表に示 し た。
2 [ ク リ ー ム製剤の熱安定性試験 ]
50 C ( 外観変化） 50°C (残存量％ )
1週間 2週間 1力 月 15曰 30曰 夹施例 12の 変化 変化 変化 98.8 96.7 ク リ ー ム製剤 な し な し な し
実施例 13の 変化 変化 変化 97.7 95.9 ク リ ー ム製剤 な し な し な し
参考例 3 の 液分離 一 一
ク リ ー ム製剤 第 2 表の結果か ら わか る よ う に、 実施例 12、 13の ク リ 一ム製剤は、 50で の保存条件で、 従来の W Z O型ク リ ー ム基剤を用 い た参考例 3 の ク リ ー ム製剤に比べ有効成分 及び製剤の物性が非常に安定であ つ た。 試験例 2 (放出試験）
実施例 1 の ク リ ー ム製剤及び市販の ク ロ ト リ マ ゾー ル 配合 ク リ ー ム製剤につ い て、 ク ロ ト リ マ ゾー ルの製剤か ら の放出試験を下記の試験方法 従 っ て行 っ た。 結果を 第 3 表 （膜 ： ポ リ カ ー ボネ ー ト ） 、 第 4 表 （膜 ： シ リ コ ン ） に示す。
[試験方法 ]
検体を直径 20 ram、 厚 さ 2翻 の ガラ ス デス ク に入れ、 表 面を膜で覆い 0 リ ン グで固定 し た。 こ の デス ク を網の袋 に入れ放出液 に浸 し 、 回転子で攪拌 し なが ら製剤か ら放 出液中 に放出 さ れた ク ロ ト リ マ ゾー ノレ の量を液体 ク ロ マ ト グラ フ フ ィ 一で定量 し た。
第 3 表 [放出試験 （ポ リ カ ー ボネ ー ト 膜） ]
(数値は放出率を示す） 製剤 時 間 （hr)
0 2 4 6 8
* A 0
0 1.25 1， 81 2.05 2.37
* A ： 実施例 1 の ク リ ー ム製剤
**B ： 市販の ク — ム製剤
[溶出条件 ] 膜 ： ポ リ カ ー ボネ ー ト （孔径 10 in) 温度 37で 溶媒 30 % メ タ ノ ー ノレ、 200 ml
サ ン プ ル量 ： 1ml
第 4 表 [放出試験 （ シ リ コ ン膜） ]
(数値は放出率を示す） 製剤 時 間 （hr)
0 2 4 8
* A 0 5.63 10.15 14.05
* * g 0 0.87 1.03 1.63 - *A : 実施例 1 の ク リ ー ム製剤
** Β : 市販の ク リ ー ム製剤
[溶出条件 ] 膜 ： シ リ コ ン （ポ リ ジ メ チ ル シ ロ キサ ン ： ダ ウ コ 一ニ ン グ社製）
温度 ： S 7 °C
溶媒 ： 30 % メ タ ノ ー ル、 200 ml サ ン プル量 ： 1 ml
第 3 表、 第 4 表か ら 明 ら かな よ う に、 本発明 の実施例 1 の ク リ ー ム製剤 （ A ) は市販の O Z W型 ク リ ー ム製剤 ( B ) に比べ、 薬物の放出性に俊れてい た。 試験例 3 (ヘア レ ス マ ウ ス皮膚透過試験）
[実験方法 ]
フ ラ ン ツ型の拡散セ ル （適用面積 0.785απ 2 、 レ セ プ タ ー相の容量 5 ml ) に剥離 し たヘア レ ス マ ウ ス の皮膚を、 角質層側力《 ドナ 一相 に な る よ う に装着 し た。 レセ プ 夕一 相 に は 50mM、 pH7.4 の リ ン酸緩衝液一生理食塩液 （PBS)
( 10%ェ タ ノ 一 ルを含む） 5 mlを レ セ プタ ー液 と し て い れた。 次に、 経時的に レセ プ タ ー 液を 0.5mlずつサ ン プ リ ン グ し 、 そ の後あ ら た に 同量の レ セ プタ ー液を補充 し た。 ま た レ セ プタ ー液に は防腐剤 と し てア ジ化ナ ト リ ウ ム を 0.025 % 加 え た。
検体の投与量はへア レ ス マ ウ ス の皮膚を装着 し た セ ル の重量を先に量 り 、 検体を ドナ 一相へ投与後、 再び重量 を量 り 、 そ の差を投与量 と し た。 尚、 '検体の投与量は 30 ing土 5 % と し、 4時間及び 8時間後の レ セ プタ ー溶液中 に含ま れる ケ ト チ フ エ ン の量を HPLCで測定 し た。
ま た皮膚内貯留量は以下の要領で測定 し た。 すな わ ち 、 先ず上記皮廣透過性試験でサ ン プ リ ン グを終え た皮膚を セ ルか ら外 し、 メ タ ノ ー ルで皮慮表面の検体を拭 き 取 つ た。 そ の皮膚をメ タ ノ ー ルの入 っ た遠沈管に入れ、 は さ みで細か く 刻んだ後、 ホ モ ジ ナ イ ザーでホモ ジ ナ イ ズ し、 30分閎振盪器で振盪 し てケ ト チ フ ユ ン を皮膚内か ら メ 夕 ノ ー ル中 に抽出 し た。 次に、 こ れを濾過 し、 50 mlに フ ィ ルア ッ プ し た も のを皮慮内貯留量のサ ン プル と し、 ケ ト チ フ ユ ン の皮膚内貯留量を UV 297 ηπの波長で HPLCに て測 疋 し 7こ ο
試験結果を第 5表、 第 6表に それぞれ示 し た。
[ H P L C条件 ] 波長 ： UV 297nm
機種 ： LC-6A 型 （島津製作所）
移動相 ： MeOH/ (0.05M) ホ ウ砂 ·
(0.1M) H2 P04 緩衝液 （PH9.0) = 6.5/ 3.5
カ ラ ム温度 ： 40で
カ ラ ム ： カ プ セ ノレパ ッ ク C- 18 SG-120
(資生堂）
尚、 皮膚透過率は次式で求めた。 皮膚透過率 （％ ) =
* レ セ プタ ー 中へ透過 し た薬物量 x "I 。 0
薬物投与量
[実験結果 V]
1 . 皮膚透過率 （％ )
第 5 表 [ケ ト チ フ ェ ン の へ ア レ ス マ ウ ス皮膚透過率 ]
4時間 8時間 実施例 12の ク リ ー ム製剤 6.48** 28.52** 実施例 13の ク リ ー ム製剤 3.81* 18.16* 参考例 3 の ク リ 一 ム製剤 1.92 7.08 本： P<0.05、 ： P<0.01
参考例 3 の ク リ ー ム製剤 ί: ：比べ実施例 12 COの ク リ ー ム製 剤は 1 %未満の危険率 （ Ρ ) で、 実施例 13の ク リ ー ム製 剤は 5%未満の危険率 （ Ρ ) で有意差があ る こ と を示す
( t 検定） 。
2 . 皮廣内貯留率
第 6 表 [ケ ト チ フ ェ ン のへ ア レ ス マ ウ ス皮膚内貯留率 ] 皮躇内貯留率 (¾) 実施例 12の ク リ ー ム製剤
Figure imgf000033_0001
実施例 i 3の ク リ ー ム製剤 16.80**
参考例 3 の ク リ ー ム製剤 2.63 参考例 3 の ク リ ー ム製剤に比べ実施.例 1 2 , 1 S の ク リ 一 ム製剤は 1 %未満の危険率 （ P ) で有意差があ る こ と を · 示す （ t 検定） 。
第 5 表、 第 6 表か ら 明 ら かな よ う に本発明の実施例 1 2 及び 1 3の ク リ 一ム製剤は、 従来の ク リ 一 ム基剤を用 い た 参考例 3 の ク リ ー ム製剤に比べ、 ケ ト チ フ ヱ ン のへァ レ ス マ ウ ス の皮盧透過性及び皮膚内貯留性において有意に 優れてい た。 産業上の利用可能性
本発明の W Z O 型ク リ 一ム製剤は熱安定性がよ く 、 長 期間保存 して も液分離、 外観変化等がみ られな い。 ま た 油相成分の配合量が少な く 、 水の配合量が多いた めべた つ きが少な く 、 油 っ ぽ く な い た め使用感に俊れてい る 。
更に、 こ の ク リ ー ム製剤は皮膚への付着性がよ く 、 ま た 製剤か ら の有効成分の放出が良いた め薬効的に も 優れて い る
例えば、 特にケ ト チ フ ェ ン を含有す る本発明の ク リ ー ム製剤は熱安定性がよ く 、 長期間保存 して も液分離、 外 観変化及び有効成分の変化等がみ られな い。 ま た油相成 分の配合量が少な く 、 水の配合量が多い ためべたつ きが 少な く 、 油 っ ぽ く な い た め使用感に優れてい る 。 更に、 こ の ク リ 一ム製剤は皮膚への付着性がよ く 、 ま た経皮吸 収性がよ い為、 薬効的 に も優れてい る 。 以上の こ と か ら 、 抗炎症剤、 抗ア レ ルギー剤、 抗菌剤 等を配合 し た本発明の ク リ ー ム製剤は、 それぞれ皮膚炎、 · 湿疹、 皮膚炎、 白癬、 カ ン ジ ダ症、 癜風、 ア ト ピー性皮 膚炎等の皮膚疾患の治療薬 と し て産業上大変有用であ る 。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 界面活性剤 と し ての H L B 値 S〜 7 の ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テル及び Z又は ソ ル ビ 夕 ン脂肪酸エ ス テ ル
1〜 10重量％、 炭素数 10〜 22の飽和又は不飽和脂肪酸の 多価金属塩 0.01〜； 1.0 重量％、 無機又は有機酸の塩 0.1 〜 5 重量％、 油相成分 1〜 20重量％、 並びに水 70〜 90重 量％か ら な る ク リ ー ム基剤に、 有効成分を配合 し てな る W Z O 型皮膚外用 ク リ ー ム製剤。
2. 前記有効成分が、 抗炎症剤、 抗菌剤お よ び抗ァ レ ルギー剤か ら な る群か ら選ばれる少な く と も一種であ る 請求項 1 に記載の W Z O型皮膚外用 ク リ ー ム製剤。
3. 前記有効成分の含有量が 0.01〜 3 重量％であ る 、 請求項 1 又 は 2 に 記載の W Z O 型皮膚外用 ク リ ー ム 製 剤。
4. 界面活性剤 と し て の H L B 値 3〜 7 の ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テル及び Z又 は ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル 1〜 10重量％、 炭素数 10〜 22の飽和又は不飽和脂肪酸の 多価金属塩 0.01〜 1.0 重量％、 無機又は有機酸の塩 0.1 〜 5 重量％、 油相成分 1〜 20重量％、 並びに精製水 70〜 90重量％か ら な る ク リ ー ム基剤に、 有効成分 と し て'ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩を 0.01〜 1 重量％配合 し て な る W Z O 型皮膚外用 ク リ ー ム製剤。
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