WO1991001716A1 - Skin cream preparation for external use - Google Patents

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WO1991001716A1
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Akira Nakagawa
Satoru Miyata
Yusuke Kubota
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
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    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Description

明 細
皮膚外用 ク リ ー ム製剤
技術分野
本発明 は有効成分 と し て皮膚疾患治療剤を含有す る 外 用 ク リ ー ム製剤に関す る も のであ る 。 更に詳 し く は、 有 効成分 と し て抗炎症剤、 抗菌剤、 抗ア レルギー剤等の皮 膚疾患治療剤を含有 し 、 湿疹、 皮膚炎、 痒疹、 ア ト ピー 性皮膚炎、 乾癬、 カ ン ジ ダ症、 白癬等の治療薬 と し て有 用 な W Z O 型皮膚外用 ク リ ー ム製剤 に関す る も の で あ
Ό 0 背景技術
W Z 0型の ク リ ー ム基剤は外相が油であ る た め、 皮庙 保護作用があ り 、 皮膚疾患治療剤の基剤 と し ては O Z W 型基剤よ り も俊れてい る 。 し 力、 し なが ら こ れま で、 有効 成分と し て皮膚疾患治療剤を配合 し た ク リ ー ム製剤 と し て は 0 / W型の ク リ ー ム製剤が多 く 、 W / 0型の ク リ ー ム製剤は非常に少な か っ た。 こ れは従来の W / 0 型の ク リ ー ム基剤が油相成分を多 く 含むため、 O Z W型の ク リ ー ム基剤に比ベて使用感が悪 く 、 ま た製剤の安定性の点 で問題があ つ た た めであ る 。 特に、 高含水量の W / 0 型 ク リ ー ム基剤に有効成分を配合 し た場合、 使用感は よ く な る が製剤の熱安定性は悪 く な る た め、 こ れま で満足の い く ク リ ー ム製剤は得 ら れて い な か っ た。 例えば、 ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩を含有す る ク リ ー ム製剤の先行技術 と し ては特開昭 51- 32724号公報、 特開昭 51-142543 号公報、 特開昭 62-164624 号公報、 特 開平 1-102024号'公報、 特開平 1-121218号公報等が既に公 知であ る。 し か し なが ら上記先行技術で得 ら れ る ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩を含有す る ク リ ー ム製剤は、 製剤及び薬物の安定性及び薬物の経皮吸収性の点で充分 満足で き る製剤ではなか っ た。
従来の WZ O型の ク リ 一ム基剤は外相であ る油相の配 合量が非常に多い た め、 皮膚に塗布 し た時に乾燥性が悪 く 、 いつ ま で もべたべた し て使用感が悪かっ た。 ま た油 相が多いた め、 液分離 し やす く 製剤の安定性 も十分では なか っ た。 ま た有効成分の製剤か ら の放出 も悪 く 、 薬理 効果の面か ら薬物を効果的に製剤か ら放出す る 0型 の ク リ ー ム製剤の開発が望ま れていた。 従っ て、 本発明 の 目 的は使用感及び製剤の安定性がよ く 、 しか も薬物の 放出性に優れた W Z O型の ク リ 一ム製剤を提供する こ と であ る。
例えば、 ケ ト チ フ ェ ン は化学的に活性の高い薬物であ る 為、 従来の ク リ ー ム基剤に配合 し た場合、 有効成分で あ る ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩が ク リ ー ム の基剤 成分又はそれ ら に含ま れ る 不純物 と反応 し て経時的 に含 量低下が生 じ た り 、 着色変化が起 こ っ ていた。 ま た ク リ ー ム状態が壊れ、 乳液状にな っ た り 、 液分離を生 じ る 場 合があ っ た。 特に w z o型 ク リ ー ム製剤の場合は、 も と も と o zw型 ク リ ー ム製剤に比べ安定性がよ く な い為、 ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩を配合す る と製剤の安 定性を保つ こ と は困難であ っ た。
従 っ て、 本発明の 目 的の一つ と し て、 ①ケ ト チ フ ヱ ン 又はそ の フ マ ル酸塩を含有す る 安定な W Z O型 ク リ ー ム 製剤、 ②ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩の経皮吸収性 に優れた ク リ ー ム製剤を提供す る こ と があ る 。 発明の開示
本発明者 ら は こ の よ う な状況に鑑み、 鋭意研究を行 つ た結果、 従来の W Z O 型ク リ ー ム基剤に比べ、 水分含有 量が非常に多い W Z O 型の ク リ ー ム をつ く る こ と で 目 的 を達成 し た。 即ち、 乳化剤 と し て ジ グ リ セ リ ン脂肪酸ェ ス テル又はノ及び ソ ル ビ タ ン脂肪酸エス テル、 炭素数 10 〜 22の飽和又は不飽和脂肪酸の多価金属塩を用 い、 こ れ に無機又は有機酸の塩、 油相成分及び水か ら な る ク リ ー ム基剤に有効成分を配合 し た W Z O 型の ク リ ー ム製剤は 上記問題点を一挙に解決す る こ と を見い 出 し、 本発明を 兀成 し た o - すな わ ち本発明の皮膚外用 ク リ ー ム製剤は、 界面活性 剤 と し ての H L B 値 3〜 7 の ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テ ル及び Z又は ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル 1〜； L 0重量％、 炭素数 10〜 22の飽和又は不飽和脂肪酸の多価金属塩 0, 01 〜 1 . Q 重量％、 無機又は有機酸の塩 0 . 1〜 5 重量％、 油 相成分 1〜 2 0重量％、 並びに水 7 0〜 9 0重量％力、 ら な る ク リ ー ム基剤に、 有効成分を配合 し てな る も のであ る 。
以下、 本発明 につ い て更に詳細に説明す る。
本発明 に係 る有効成分 と し ては、 抗炎症剤、 抗菌剤、 抗ァ レ ルギ一剤等の皮膚疾患治療剤が好適に使用 さ れ る 。 使用 さ れる 抗炎症剤の例 と し ては、 ケ ト プロ フ ェ ン、 ィ ン ド メ タ シ ン、 フ ノレル ビプ ロ フ ェ ン 、 フ エ ル ビナ ク 、 ィ ブプ ロ フ ェ ン ピ コ ノ ー ノレ、 ベ ンザダ ッ ク 、 フ ノレ フ エ ナ ム 酸プチ ル、 ブフ ユ キサマ ッ ク 、 ピ ロ キ シ カ ム 、 口 キ ソ プ ロ フ ユ ン 、 フ ェ ル ピナ ク ェ チ ノレ、 ァ ノレ ミ ノ プ ロ フ ェ ン、 ォキサプロ ジ ン等の非ステ ロ イ ド系の抗炎症剤、 ク ロ べ タ ゾ一 ル 1 7— プ ロ ピオ ネ ー ト 、 デキサ メ タ ゾ ン 1 7 — ノ、 * レ レ ー ト 、 ジ フ ラ ゾ ン ジ ア セ テ ー ト 、 ベ タ メ タ ゾ ン
1 7、 2 1— ジ プロ ピオネ ー ト 、 ジ フ ルコ ル ト ロ ン 2 1— パ' レ レ ー ト 、 フ ルオ シ ノ ニ ド、 ハ ノレ ノ シ ノ ニ ド、 ア ム ノ シ ノ ニ ド、 ハイ ド口 コ ルチ ゾ ン 1 7— プチ レ ー ト 2 1— プ 口 ピオネ ー ト 等の ス テ ロ イ ド系の抗炎症剤が挙げ ら れる。 抗菌剤の例 と し ては、 ト ルナ フ テー ト 、 ェキサラ ミ ド、 ト ノレ シ ク ラ ー ト 、 シ ッ カ ニ ン 、 シ ク ロ ピ ロ ク ス オ ラ ミ ン 、 ク ロ ト リ マ ゾー ノレ、 ビフ ォ ナ ゾー ル、 硝酸 ミ コ ナ ゾー ル、 硝酸ェ コ ナ ゾ ル、 硝酸ォ モ コ ナ ゾ一 ル、 硝酸イ ソ コ ナ ゾー ル、 硝酸ォ キ シ コ ナ ゾー ル、 硝酸ケ ト コ ナ ゾ一 ル、 ィ ト ラ コ ナ ゾー ル、 フ ル コ ナ ゾー ル、 塩酸ブテ ナ フ ィ ン 、 メ チ コ ナ ゾ一 ル等が挙げ ら れ る 。 抗ァ レ ルギ一剤の例 と し て は、 ケ ト チ フ ェ ン又 は そ の塩、 ァ ゼラ ス チ ン又 は そ の塩、 ォ キサ ト ミ ド、 ト ラ ニ ラ ス ト 、 ク ロ モ グ リ コ ー ル 酸ナ ト リ ウ ム 、 メ キ タ ジ ン、 ア ン レ キサ ノ ク ス 、 レ ピ リ ナ ス ト 、 ォキサ ト ミ ド、 イ ブ ジ ラ ス ト 、 グ リ チ ノレ レ チ ン 等が挙げ ら れ、 特に ケ ト チ フ ユ ン又はそ の フ マ ル酸塩が 重要であ る 。 こ れ ら の有効成分は、 通常用 い ら れ る 各成 分の有効量、 即 ち 、 ク リ ー ム製剤中 に 0.01〜 3 重量％ の 範囲で配合 さ れ る 。 例え ば、 ケ ト チ フ ェ ン又 は そ の フ マ ル酸塩の場合 は 0.01〜 1 重量％配合 さ れ る のが好ま し い。
本発明 の W Z O型 ク リ 一 ム製剤を製造す る た め に は、 界面活性剤 と し て H L B 値 （hydrophi le- 1 ipophi 1 e- bal ance)が 3〜 7 ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エス テル及びノ 又 は ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ルが使用 さ れ る 。 ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テ ルの例 と し て は、 ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 一 ト 、 ジ グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 、 ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ 一 ト 、 ジ グ リ セ リ ン ジ ォ レ エ 一 ト 等 が挙げ ら れ る 。 ソ ル ピタ ン脂肪酸エ ス テ ルの例 と し て は、 ソ ル ビ タ ン セ ス キォ レ エ 一 ト 、 ソ ル ビ 夕 ン モ ノ イ ソ ス テ ァ レ ー ト 、 ソ ル ビ 夕 ン モ ノ ォ レ エ ー ト 、 ソ ル ビ 夕 ン モ ノ ス テア レ ー ト 等が挙げ ら れる 。 こ れ ら の界面活性剤の配 合量は 1〜 10重量％ '、 好ま し く は 2〜 5 重量％であ る 。 ま た こ れ ら の界面活性剤に加え て他の W Z O型 ク リ ー ム に通常用 い ら れ る 界面活性剤を配合す る こ と も 可能であ る o
ま た、 本発明 に お いて は炭素数 10 22の飽和又は不飽 和脂肪酸の多価金属塩が使用 さ れ、 好ま し い脂肪酸の多 価金属塩 と し ては、 炭素数 12〜 18の脂肪酸の金属塩、 例 え ばス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 、 パル ミ チ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 ラ ウ リ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 、 ォ レ イ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム等が挙げ られる 。 こ の 中 でス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 及びス テア リ ン酸マ グネ シ ゥ ムがよ り 好ま し い。 ま た上記多価金属塩は、 モ ノ ー 、 ジ ー 、 ト リ 体の いずれ も使用で き る がモ ノ 体が最 も好ま し い。 こ れ ら の脂肪酸の多価金属塩の配合量は 0.01〜 1 重量％、 好ま し く は 0. ϋ5〜 0.5 重量％であ る。
本発明に係 る無機又は有機酸塩と し て は、 硫酸力 リ ゥ ム 、 硫酸マ グネ シ ウ ム 、 硫酸ナ ト リ ウ ム 、 硫酸ア ル ミ 二 ゥ ム、 硝酸ア ル ミ ニ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 酢酸マ グネ シ ゥ ム 、 酢酸力 リ ウ ム等が挙げ られる が、 硫酸カ リ ウ ム及 び硫酸マ グネ シ ウ ムが最 も好ま し い。 こ れ ら の無機又は 有機酸塩の配合量 は 0.1〜 5重量％ 、 好 ま し く は 0.3〜 2 重量％であ る。
本発明 に係 る油相成分 と しては、 ス ク ヮ ラ ン 、 流動パ ラ フ ィ ン、 セ レ シ ン油等の炭化水素、 ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピノレ、 ノ、。ル ミ チ ン酸イ ソ プ ロ ピノレ、 セ ノ《 シ ン酸 ジ ィ ソ プ ロ ピノレ、 セ バ シ ン酸 ジ ェ チ ル、 ァ ジ ピ ン酸 ジ イ ソ プ 口 ピル、 力 プ リ ン酸グ リ セ リ ン、 カ プ リ ル酸 グ リ セ .リ ン 等 の 脂肪酸 エ ス テ ル 、 2— ォ ク チ ル ド デ カ ノ 一 ノレ 、 2— へ キ シ ル デ カ ノ ー ル等 の液状高級ア ル コ ー ル 、 そ の 他 ク 口 タ ミ ト ン 、 J — メ ン ト — ノレ 、 ノヽ ヅ 力 油-、 ベ ン ジ ノレ ァ ゾレ コ ー ル、 シ リ コ ー ン油等が挙げ ら れ る 。 こ れ ら の油相成 分の配合量は 1〜 2 0重量％、 好ま し く は 5〜 1 5重量％で あ 。
ま た、 本発明の ク リ ー ム製剤に おいて は、 水は 7 0〜 9 0 重量％、 好ま し く は 7 5〜 8 5重量％配合 さ れる 。
以上 の必須成分 の 他 に 、 カ ル ボ キ シ ビ二 ル ポ リ マ ー 、 ハ イ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 ポ リ ビニ ノレ ア ノレ コ ー ル等の粘度調整剤、 1 , 3 — ブチ レ ン グ リ コ ー ル、 プロ ピ レ ン グ リ コ ー ル、 グ リ セ リ ン 、 メ チ ノレ ブ タ ン ジ オ ー ル等 の 湿潤剤、 メ チ ルパ ラ ベ ン 、 プ ロ ピ ルパ ラ ベ ン 、 イ ソ プ 口 ピ ル メ チ ノレ フ エ ノ ー ノレ ^ の防腐剤、 シ リ コ ン パ ウ ダ一 、 夕 ノレ ク 、 ポ リ ス チ レ ン パ ウ ダ ー （ フ ァ イ ン パ ー ノレ） 等 の 粉体を適量、 必要に応 じ て配合す る こ と がで き る 。
次に、 本発明の W Z O型 ク リ ー ム製剤の製造方法につ いて述べる。 本発明の ク リ ー ム製剤を製造す る に は、 ま ず界面活性剤、 脂肪酸の多価金属塩、 無機又は有機酸塩 及び油相成分を 6 0〜 8 0で に加熱 して溶解 して油相 を得、 そ こ に 6 0〜 8 0 に加熱 し た水を加え、 攪拌 し て乳化す る 。 次に、 攪拌 し なが ら室温ま で冷却す る 。 こ こ で有効成分 は、 油相 に加え る か、 或は乳化時に加えて攪拌す る 。
上記製造方法は 1 例 にす ぎず、 製造方法の 1 部は.変更 し て も製造す る こ と は可能であ る 明を実施す る た め の最良の形態
以下に実施例を示 し、 本発明を さ ら に具体的 に説明す 実施例
成分 重量％
①ク ロ ト リ マ ゾー ル 1.0
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ一 ト 4.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 0.08
④流動バ ラ フ ィ ン 8， 0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦ メ チ ノレ /ヽ° ラ ベ ン 0.2
⑧ 1 , 3 — ブチ レ ン グ リ コ ー ル 2.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 して油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て抗菌剤配合の ク リ 一ム製剤を得た。 実施例 2
成分 重量％
① ク ロ ト リ マ ゾー ル 1.0
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ィ ソ ス テ ア レ ー 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 6.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1 · 0
⑦メ チ ルパ ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 して抗菌剤配合の ク リ 一ム製剤を得た。 実施例 3
成分 重量％
① ビ フ ォ ナ ゾ一 ル 1.0
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン 酸ア ル ミ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0 ⑤セノく シ ン酸 ジ ィ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦メ チ ノレポ リ シ ロ キ サ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70 に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相 を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪袢 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら至！ 3； で冷却 して抗菌剤配合の ク リ 一ム製剤を得た。 実施例 4
成分 重量％
① ク ロ ベ タ ゾー ル 17— プ 口 ピオ ネ ー ト 0.05
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ ェ一 卜 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ア ル 、 一 *■ゥ ム 0.08
④ス ク ワ ラ ン 8 · 0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦メ チ ルバ ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 里
計 100.00 成分②〜⑤を 70°C に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え 、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し てス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤を 得た。 実施例 5
成分 重量％
①フ ルオ シ ノ ニ ド 0.05
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 卜 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ア ル ミ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤タ ル ク 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦ メ チ ルハ。 ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70^ に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 别 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れ に成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し てス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤を 得た 実施例 6
成分 重量％
①フ ルオ シ ノ ニ ド 0.05
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸ァ ノレ ミ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤フ ァ イ ン — ル 2.0
⑥硫酸カ リ ウ ム 1， 0
⑦メ チル 'ラ ベ ン 0. S
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨までを 70て に加熱 し溶解 して水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 して乳化 した。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攢'拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 してス テ ロ ィ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤を 得た。 実施例 7
成分 重量％
① ク ロ べ 夕 ゾ一 ル 17— プ ロ ピオ ネ ー ト 0.05 ② ソ ノレ ビ タ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ ー ト 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン 酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8， 0
⑤セバ シ ン酸 ジ ェ チ ル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1 , 0
⑦メ チ ルノヽ° ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 7 (TC に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 して乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え 、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し てス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤を 得た。 実施例 8
成分 重量％
①ケ ト プ ロ フ ェ ン 0.5
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン 酸ァ ノレ ミ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤フ ァ イ ン パ ー ル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0 ⑦メ チ ルノヽ 'ラ ベ ン 0 · 3
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100,00
成分 ②〜⑤を 70で に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 これに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て非ス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤 を得た
一一 実施例 9
成分 重量％
①イ ン ドメ タ シ ン 0.5
②ジ グ リ セ リ ンモ ノ ォ レエ一 ト 5.0
③モ ノ ス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.1
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤メ チノレポ リ シ ロ キサ ン 0.2
⑥ ミ リ ス チ ン酸ォ ク チ ル ドデ シル 2.0
⑦硫酸カ リ ウ ム 1.0
⑧メ チ ル ノヽ 'ラ ベ ン 0 - 2
⑨グ リ セ リ ン 3.0
⑩精製水 残量
100.0 成分②〜⑥を 7 (TC に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑦〜⑩ま でを 70°C に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て非ス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤 を得た。 実施例 10
成分 重量％
① ロ キ ソ プ ロ フ エ ン 1.0
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ一 ト 5.0
③モ ノ ス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.1
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 0.2
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦ メ チ ノレ /、° ラ ベ ン 0.2
⑧グ リ セ リ ン 4.0
⑨精製水 残量
計 100.0
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て非ス テ ロ イ ド系抗炎症剤配合の ク リ ー ム製剤 を得た 実施例 11
成分 重量％
①フ マ ル酸ケ ト チ フ エ ン 0.5
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 5.0
③ ト リ ス テア リ ン酸ァ リレ ミ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
©フ ァ イ ンノヽ。 一 ル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦メ チ ノレ ノヽ ' ラ ベ ン 0.3
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜④を 70で に加熱 し、 溶解 して油相を得た。 別 に成分①及び成分⑤〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水 相を得た。 油相に水相を加え、 攪拌 して乳化 し た。 次に 更に攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て抗ァ レルギ一剤配合 の ク リ 一ム製剤を得た。 実施例 12
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.1
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テア レ一 ト 4.0 ③モ ノ ス テ ア リ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦メ チ ルハ ' ラ ベ ン 0， 2
⑧プ ロ ピ レ ン ダ リ コ ー ノレ 2.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ア レ ル ギ ー 剤配合 の ク リ ー ム 製剤 を 得
実施例 13
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.1
② ソ ノレ ビ タ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ ー ト 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 6.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸ィ ゾプ ロ ピ ル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦メ チ ノレ /、° ラ ベ ン 0.2 ⑧ 1 , 3 - ブチ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 1QQ.00
成分②〜⑤を 70 に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70 に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪袢 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ァ レル ギ ー 剤 配合 の ク リ 一 ム 製剤 を 得 た。 実施例 14
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.3
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ一 ト 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 0.12
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤セノ、* シ ン酸 ジ イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦メ チ ルポ リ シ ロ キサ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得 油相 に水相を加え 、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ァ レ ル ギ一剤 配 合 の ク リ.一 ム 製剤 を 得 た。 実施例 15
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.05
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ィ ソ ス テ ア レ ー 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸ア ル 、 、 ニ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2 - 0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦ メ チ ルノヽ' ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70 °C に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相 を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 じ て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し、 更に攪袢 し なが ら 室温ま で 冷 却 し て 抗 ァ レ ル ギ一剤 配合 の ク リ 一 ム 製剤 を 得 実施例 16
成分 重量％
①ケ ト チ フ ユ ン フ マ ル酸塩 0.1
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ 卜 5.0
③ ト リ ス テ ア リ ン酸 ア ル ミ ゥ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤夕 ノレ ク 2.0
⑥硫酸マ グネ シ ウ ム 1.0
⑦ メ チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0.2
⑧グ リ セ リ ン 3 · 0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 して油相を得た。 别 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 氇拌 し て分散 し、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ア レ ル ギ ー 剤配合 の ク リ — ム 製剤 を 得 た。 実施例 17
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.2
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ ォ レ エ一 ト 5.0
③モ ノ ス テア リ ン酸ア ル ミ ニ ゥ ム 0.08 ④流動パ ラ フ ィ ン 8.0
⑤フ ァ イ ンノヽ "ー ル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦メ チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0.3
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 7 fl°C に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70°C に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相 を加え 、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ア レ ル ギ ー 剤 配 合 の ク リ ー ム 製剤 を 得
実施例 18
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.1
②ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ 一 卜 5.0
③モ ノ ス テ ア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 0.08
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 2.0
⑥硫酸カ リ ウ ム 1， 0
⑦メ チ ルパ ラ ベ ン 0.2
⑧プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 3.0 ⑨カ ル ボキ シ ビ二ル ポ リ マ 一 0.05
⑩精製水 残量
計 .100.00
成分②〜⑤を 70 : に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑧及び成分⑩の一部を 70で に加熱 し溶解 し て 水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪捽 し て乳化 し た。 次 に、 こ れに成分⑩の残部に成分⑨を膨潤 し た も のを加え、 更に こ れに成分①を加え攪拌 し て分散 し、 更に攪拌 し な が ら室温ま で冷却 し て抗ァ レ ルギ一剤配合の ク リ 一 ム製 剤を得た。 実施例 19
成分 重量％
①ケ ト チ フ ユ ン フ マ ル酸塩 0.138
② ジ グ リ セ リ ン モ ノ イ ソ ス テ ア レ 卜 4.0
③モ ノ ス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.1
④ス ク ヮ ラ ン 8.0
⑤ ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル 1.5
⑥硫酸カ リ ウ ム 1.0
⑦メ チ ルパラ ベ ン 0.15
⑧フ ア イ ン ノヽ °ー ル 1.0
⑨プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ノレ 3.0
⑩精製水 残量
計 100.000 成分②〜⑤を 7 (TC に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑩ま でを 7 (TC に加熱 し 溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら室温ま で 冷 却 し て 抗 ア レ ル ギ ー 剤 配 合 の ク リ ー ム 製剤 を 得
参考例 1
成分 重量％
①ク ロ ト リ マ ゾー ル 1 . 0
②へキサ グ リ セ リ ン ポ リ リ シ ノ レ ― ト 5 . 0
③ ト リ ス テア リ ン酸ア ル ミ ニウ ム 0 . 0 8
④流動パ ラ フ ィ ン 8 · 0
⑤フ ァ イ ンパー ル 2 . 0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1 . 0
⑦ メ チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0 . 3
⑧グ リ セ リ ン 3 . 0
⑨精製水 残量
計 10 0 . 0 0
成分②〜⑤を 7 0で に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 7 (TC に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 掼拌 し て分散 し 、 更に攪拌 し なが ら 室温ま で冷却 し て抗菌剤配合の ク リ ー ム製剤を得た。 参考例 2
成分 重量％
①ク ロ ト リ マ ゾー ル 1.0
②デカ グ リ セ リ ンペ ン タ ォ レエ ー ト 5.0
③ ト リ ス テア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム 0.08
④流動パ ラ フ ィ ン 8 · 0
⑤ ミ リ ス チ ン酸ォ ク チル ドデ シル 2.0
⑥硫酸力 リ ゥ ム 1.0
⑦メ チルパラ ベ ン 0.3
⑧グ リ セ リ ン 3.0
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑤を 70で に加熱 し、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑥〜⑨ま でを 70で に加熱 し溶解 し て水相を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れに成 分①を加え、 攪拌 し なが ら室温ま で冷却 し て抗菌剤配合 の ク リ 一 ム製剤を得た。 参考例 3
成分 重量％
①ケ ト チ フ ェ ン 0.1
②白色ヮ セ リ ン 40.0
③セ 夕 ノ ー ル 10.0 ④サ ラ シ ミ ツ ロ ウ 5.0
⑤セ ス キォ レ イ ン 酸 ソ ル ビ タ ン 5.0
⑥ラ ウ ロ マ ク ロ ゴー ル 0.5
⑦ メ チ ノレ ノヽ。 ラ ベ ン 0.1
⑧プ ロ ピノレ ノ、。 ラ ベ ン 0.1
⑨精製水 残量
計 100.00
成分②〜⑥を 75 C に加熱 し 、 溶解 し て油相を得た。 別 に成分⑦〜⑨ま でを 8 (TC に加熱 し溶解 し て水相 を得た。 油相 に水相を加え、 攪拌 し て乳化 し た。 次に、 こ れを 40 ま で冷却 し た後、 成分①を加え、 攪拌 し て分散 し 、 更 に攪袢 し なが ら 室温ま で冷却 し て抗ァ レ ルギ一剤配合の ク リ 一ム製剤を得た。 試験例 1
(熱安定性試験 A )
実施例 1 の ク リ ー ム製剤及び参考例 1 の ク リ ー ム製剤 をチ ュ ー ブに充填 し 、 40°C 、 50°C に保存 し て ク リ ー ム製 剤の熱安定性を試験 し た。 結果を第 1 表に示 し た。
1 表 [ ク リ 一ム製剤の熱安定性試験 ]
40 : 50 C
1力 月 2力 月 δ力 月 1力 月 2力 月 室施Ja例 1リ 1 の 変化 変化 変化 変化 変化 ク リ ー ム製剤 な し な し な し な し な し 参 £ 者伊 V | 1 (D 液分離 液分離
ク リ ー ム製剤
参考例 2 の 変化 変化 変化 変化 液分離 ク リ ー ム製剤 な し な し な し な し 第 1 表の結 mか ら わか る よ う に、 実施例 1 の ク リ ー ム 製剤は 40で、 50でめ保存条件で、 界面活性剤が異な る参 考例 1 及び 2 に比べ非常に安定であ っ た。
(熱安定性試験 B )
実施例 12、 13の ク リ 一ム製剤及び参考例 3 の ク リ ー ム 製剤をチ ュ ー ブに充填 し、 50で に保存 して ク リ ー ム製剤 の熱安定性を試験 し た。 結果を第 2 表に示 し た。
2 [ ク リ ー ム製剤の熱安定性試験 ]
50 C ( 外観変化） 50°C (残存量％ )
1週間 2週間 1力 月 15曰 30曰 夹施例 12の 変化 変化 変化 98.8 96.7 ク リ ー ム製剤 な し な し な し
実施例 13の 変化 変化 変化 97.7 95.9 ク リ ー ム製剤 な し な し な し
参考例 3 の 液分離 一 一
ク リ ー ム製剤 第 2 表の結果か ら わか る よ う に、 実施例 12、 13の ク リ 一ム製剤は、 50で の保存条件で、 従来の W Z O型ク リ ー ム基剤を用 い た参考例 3 の ク リ ー ム製剤に比べ有効成分 及び製剤の物性が非常に安定であ つ た。 試験例 2 (放出試験）
実施例 1 の ク リ ー ム製剤及び市販の ク ロ ト リ マ ゾー ル 配合 ク リ ー ム製剤につ い て、 ク ロ ト リ マ ゾー ルの製剤か ら の放出試験を下記の試験方法 従 っ て行 っ た。 結果を 第 3 表 （膜 ： ポ リ カ ー ボネ ー ト ） 、 第 4 表 （膜 ： シ リ コ ン ） に示す。
[試験方法 ]
検体を直径 20 ram、 厚 さ 2翻 の ガラ ス デス ク に入れ、 表 面を膜で覆い 0 リ ン グで固定 し た。 こ の デス ク を網の袋 に入れ放出液 に浸 し 、 回転子で攪拌 し なが ら製剤か ら放 出液中 に放出 さ れた ク ロ ト リ マ ゾー ノレ の量を液体 ク ロ マ ト グラ フ フ ィ 一で定量 し た。
第 3 表 [放出試験 （ポ リ カ ー ボネ ー ト 膜） ]
(数値は放出率を示す） 製剤 時 間 （hr)
0 2 4 6 8
* A 0
0 1.25 1， 81 2.05 2.37
* A ： 実施例 1 の ク リ ー ム製剤
**B ： 市販の ク — ム製剤
[溶出条件 ] 膜 ： ポ リ カ ー ボネ ー ト （孔径 10 in) 温度 37で 溶媒 30 % メ タ ノ ー ノレ、 200 ml
サ ン プ ル量 ： 1ml
第 4 表 [放出試験 （ シ リ コ ン膜） ]
(数値は放出率を示す） 製剤 時 間 （hr)
0 2 4 8
* A 0 5.63 10.15 14.05
* * g 0 0.87 1.03 1.63 - *A : 実施例 1 の ク リ ー ム製剤
** Β : 市販の ク リ ー ム製剤
[溶出条件 ] 膜 ： シ リ コ ン （ポ リ ジ メ チ ル シ ロ キサ ン ： ダ ウ コ 一ニ ン グ社製）
温度 ： S 7 °C
溶媒 ： 30 % メ タ ノ ー ル、 200 ml サ ン プル量 ： 1 ml
第 3 表、 第 4 表か ら 明 ら かな よ う に、 本発明 の実施例 1 の ク リ ー ム製剤 （ A ) は市販の O Z W型 ク リ ー ム製剤 ( B ) に比べ、 薬物の放出性に俊れてい た。 試験例 3 (ヘア レ ス マ ウ ス皮膚透過試験）
[実験方法 ]
フ ラ ン ツ型の拡散セ ル （適用面積 0.785απ 2 、 レ セ プ タ ー相の容量 5 ml ) に剥離 し たヘア レ ス マ ウ ス の皮膚を、 角質層側力《 ドナ 一相 に な る よ う に装着 し た。 レセ プ 夕一 相 に は 50mM、 pH7.4 の リ ン酸緩衝液一生理食塩液 （PBS)
( 10%ェ タ ノ 一 ルを含む） 5 mlを レ セ プタ ー液 と し て い れた。 次に、 経時的に レセ プ タ ー 液を 0.5mlずつサ ン プ リ ン グ し 、 そ の後あ ら た に 同量の レ セ プタ ー液を補充 し た。 ま た レ セ プタ ー液に は防腐剤 と し てア ジ化ナ ト リ ウ ム を 0.025 % 加 え た。
検体の投与量はへア レ ス マ ウ ス の皮膚を装着 し た セ ル の重量を先に量 り 、 検体を ドナ 一相へ投与後、 再び重量 を量 り 、 そ の差を投与量 と し た。 尚、 '検体の投与量は 30 ing土 5 % と し、 4時間及び 8時間後の レ セ プタ ー溶液中 に含ま れる ケ ト チ フ エ ン の量を HPLCで測定 し た。
ま た皮膚内貯留量は以下の要領で測定 し た。 すな わ ち 、 先ず上記皮廣透過性試験でサ ン プ リ ン グを終え た皮膚を セ ルか ら外 し、 メ タ ノ ー ルで皮慮表面の検体を拭 き 取 つ た。 そ の皮膚をメ タ ノ ー ルの入 っ た遠沈管に入れ、 は さ みで細か く 刻んだ後、 ホ モ ジ ナ イ ザーでホモ ジ ナ イ ズ し、 30分閎振盪器で振盪 し てケ ト チ フ ユ ン を皮膚内か ら メ 夕 ノ ー ル中 に抽出 し た。 次に、 こ れを濾過 し、 50 mlに フ ィ ルア ッ プ し た も のを皮慮内貯留量のサ ン プル と し、 ケ ト チ フ ユ ン の皮膚内貯留量を UV 297 ηπの波長で HPLCに て測 疋 し 7こ ο
試験結果を第 5表、 第 6表に それぞれ示 し た。
[ H P L C条件 ] 波長 ： UV 297nm
機種 ： LC-6A 型 （島津製作所）
移動相 ： MeOH/ (0.05M) ホ ウ砂 ·
(0.1M) H2 P04 緩衝液 （PH9.0) = 6.5/ 3.5
カ ラ ム温度 ： 40で
カ ラ ム ： カ プ セ ノレパ ッ ク C- 18 SG-120
(資生堂）
尚、 皮膚透過率は次式で求めた。 皮膚透過率 （％ ) =
* レ セ プタ ー 中へ透過 し た薬物量 x "I 。 0
薬物投与量
[実験結果 V]
1 . 皮膚透過率 （％ )
第 5 表 [ケ ト チ フ ェ ン の へ ア レ ス マ ウ ス皮膚透過率 ]
4時間 8時間 実施例 12の ク リ ー ム製剤 6.48** 28.52** 実施例 13の ク リ ー ム製剤 3.81* 18.16* 参考例 3 の ク リ 一 ム製剤 1.92 7.08 本： P<0.05、 ： P<0.01
参考例 3 の ク リ ー ム製剤 ί: ：比べ実施例 12 COの ク リ ー ム製 剤は 1 %未満の危険率 （ Ρ ) で、 実施例 13の ク リ ー ム製 剤は 5%未満の危険率 （ Ρ ) で有意差があ る こ と を示す
( t 検定） 。
2 . 皮廣内貯留率
第 6 表 [ケ ト チ フ ェ ン のへ ア レ ス マ ウ ス皮膚内貯留率 ] 皮躇内貯留率 (¾) 実施例 12の ク リ ー ム製剤
Figure imgf000033_0001
実施例 i 3の ク リ ー ム製剤 16.80**
参考例 3 の ク リ ー ム製剤 2.63 参考例 3 の ク リ ー ム製剤に比べ実施.例 1 2 , 1 S の ク リ 一 ム製剤は 1 %未満の危険率 （ P ) で有意差があ る こ と を · 示す （ t 検定） 。
第 5 表、 第 6 表か ら 明 ら かな よ う に本発明の実施例 1 2 及び 1 3の ク リ 一ム製剤は、 従来の ク リ 一 ム基剤を用 い た 参考例 3 の ク リ ー ム製剤に比べ、 ケ ト チ フ ヱ ン のへァ レ ス マ ウ ス の皮盧透過性及び皮膚内貯留性において有意に 優れてい た。 産業上の利用可能性
本発明の W Z O 型ク リ 一ム製剤は熱安定性がよ く 、 長 期間保存 して も液分離、 外観変化等がみ られな い。 ま た 油相成分の配合量が少な く 、 水の配合量が多いた めべた つ きが少な く 、 油 っ ぽ く な い た め使用感に俊れてい る 。
更に、 こ の ク リ ー ム製剤は皮膚への付着性がよ く 、 ま た 製剤か ら の有効成分の放出が良いた め薬効的に も 優れて い る
例えば、 特にケ ト チ フ ェ ン を含有す る本発明の ク リ ー ム製剤は熱安定性がよ く 、 長期間保存 して も液分離、 外 観変化及び有効成分の変化等がみ られな い。 ま た油相成 分の配合量が少な く 、 水の配合量が多い ためべたつ きが 少な く 、 油 っ ぽ く な い た め使用感に優れてい る 。 更に、 こ の ク リ 一ム製剤は皮膚への付着性がよ く 、 ま た経皮吸 収性がよ い為、 薬効的 に も優れてい る 。 以上の こ と か ら 、 抗炎症剤、 抗ア レ ルギー剤、 抗菌剤 等を配合 し た本発明の ク リ ー ム製剤は、 それぞれ皮膚炎、 · 湿疹、 皮膚炎、 白癬、 カ ン ジ ダ症、 癜風、 ア ト ピー性皮 膚炎等の皮膚疾患の治療薬 と し て産業上大変有用であ る 。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 界面活性剤 と し ての H L B 値 S〜 7 の ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テル及び Z又は ソ ル ビ 夕 ン脂肪酸エ ス テ ル
1〜 10重量％、 炭素数 10〜 22の飽和又は不飽和脂肪酸の 多価金属塩 0.01〜； 1.0 重量％、 無機又は有機酸の塩 0.1 〜 5 重量％、 油相成分 1〜 20重量％、 並びに水 70〜 90重 量％か ら な る ク リ ー ム基剤に、 有効成分を配合 し てな る W Z O 型皮膚外用 ク リ ー ム製剤。
2. 前記有効成分が、 抗炎症剤、 抗菌剤お よ び抗ァ レ ルギー剤か ら な る群か ら選ばれる少な く と も一種であ る 請求項 1 に記載の W Z O型皮膚外用 ク リ ー ム製剤。
3. 前記有効成分の含有量が 0.01〜 3 重量％であ る 、 請求項 1 又 は 2 に 記載の W Z O 型皮膚外用 ク リ ー ム 製 剤。
4. 界面活性剤 と し て の H L B 値 3〜 7 の ジ グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テル及び Z又 は ソ ル ビ タ ン脂肪酸エ ス テ ル 1〜 10重量％、 炭素数 10〜 22の飽和又は不飽和脂肪酸の 多価金属塩 0.01〜 1.0 重量％、 無機又は有機酸の塩 0.1 〜 5 重量％、 油相成分 1〜 20重量％、 並びに精製水 70〜 90重量％か ら な る ク リ ー ム基剤に、 有効成分 と し て'ケ ト チ フ ェ ン又はそ の フ マ ル酸塩を 0.01〜 1 重量％配合 し て な る W Z O 型皮膚外用 ク リ ー ム製剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09194372A (ja) * 1996-01-22 1997-07-29 Yougo Takaoka 水虫外用薬
JP2009504723A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 ヨーク・ファーマ・ピーエルシー 製薬組成物における改善
CN116687993A (zh) * 2023-06-28 2023-09-05 无锡市妇幼保健院 一种紫草红花乳膏剂及其制备方法

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994013257A1 (en) * 1992-12-16 1994-06-23 Creative Products Resource Associates, Ltd. Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder
DE4309390C2 (de) * 1993-03-23 2003-06-18 Goldschmidt Ag Th Verfahren zur Regulierung der Viskosität von Emulsionen
FR2723312A1 (fr) * 1994-08-02 1996-02-09 Cird Galderma Shampooings capillaires ou corporels a proprietes antifongiques
CN1081028C (zh) * 1994-09-16 2002-03-20 久光制药株式会社 外用贴附剂
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
JPH10120560A (ja) * 1996-08-26 1998-05-12 Sankyo Co Ltd ロキソプロフェン含有外用製剤
DE19645319A1 (de) * 1996-11-04 1998-05-07 Beiersdorf Ag Schaumförmige oder schäumbare Zubereitungen mit einem Gehalt an grenzflächenaktiven Substanzen und Elektrolyten
US6190680B1 (en) * 1998-04-01 2001-02-20 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Oily composition and process for producing the same
IL138889A0 (en) * 1998-04-17 2001-11-25 Bertek Pharm Inc Topical formulations for the treatment of nail fungal diseases
ATE272391T1 (de) * 1998-12-23 2004-08-15 Idea Ag Verbesserte formulierung zur topischen, nichtinvasiven anwendung in vivo
DK1031347T3 (da) 1999-01-27 2002-07-08 Idea Ag Transnasal transport/immunisering med meget tilpasselige bærere
ATE216875T1 (de) 1999-01-27 2002-05-15 Idea Ag Nichtinvasive impfung durch die haut
US6261603B1 (en) 1999-05-11 2001-07-17 Mcelwain Elizena A. Skin cream
MXPA02000053A (es) * 1999-07-05 2003-07-21 Idea Ag Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables.
EP1151745A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-07 L'oreal Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile et ses utilisations cosmétiques
KR100423666B1 (ko) * 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
AU766539B2 (en) * 2001-04-20 2003-10-16 Evonik Goldschmidt Gmbh Compositions for controlling microorganisms, comprising an effective content of enzymatically prepared esters of polyglycerol
JP2003212773A (ja) 2002-01-04 2003-07-30 Oramon Arzneimittel Gmbh セチリジン及びロラタジンの局所医薬組成物
US7473432B2 (en) * 2002-10-11 2009-01-06 Idea Ag NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery
US7306810B1 (en) 2002-11-25 2007-12-11 Piedmont Cosmeceuticals, Inc. Skin cream
JP4628649B2 (ja) * 2003-02-10 2011-02-09 理研ビタミン株式会社 生分解性ポリエステル樹脂組成物の帯電防止法並びにフィルム、シート及び成形品
US20080095722A1 (en) * 2004-11-12 2008-04-24 Idea Ag Extended Surface Aggregates in the Treatment of Skin Conditions
US20090220436A1 (en) * 2006-05-11 2009-09-03 Living Proof, Inc. In situ polymerization for skin treatment
WO2012006107A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Stemtide, Inc. Skin care compositions
WO2013091894A2 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Flavin Dana Topical compositions
US11612560B2 (en) * 2015-09-08 2023-03-28 The University Of Toledo Treatment of Raynaud's phenomenon by inhibition of transient receptor potential melastatin-8 (TRPM-8)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61194007A (ja) * 1985-02-22 1986-08-28 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH01121218A (ja) * 1987-11-04 1989-05-12 Ikeda Mohandou:Kk 外用皮膚疾患治療クリーム剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2241016C3 (de) * 1972-08-21 1980-12-04 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Emulgatorkombination für Cremes vom Typ Wasser in Öl sowie deren Verwendung
US4216201A (en) * 1978-05-22 1980-08-05 Germaine Monteil Cosmetiques Corp. Cosmetic emulsion compositions having skin moisturizing properties
JPS5531037A (en) * 1978-08-26 1980-03-05 Kanebo Ltd W/o-type creamy or milky lotion composition
JPS6026366B2 (ja) * 1979-09-07 1985-06-24 花王株式会社 油中水型化粧料
JPS6027646B2 (ja) * 1979-10-31 1985-06-29 花王株式会社 化粧料
ATE16684T1 (de) * 1980-09-15 1985-12-15 Unilever Nv Wasser-in-oel-emulsionen.
DE3224619A1 (de) * 1981-07-14 1983-05-19 Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo Orale pharmazeutische zusammensetzung
DE3534742A1 (de) * 1985-09-28 1987-04-09 Beiersdorf Ag Hydrocortisondiester enthaltende w/o-creme
JPH0643390B2 (ja) * 1986-04-08 1994-06-08 久光製薬株式会社 アザシクロアルカン誘導体
JPS6379825A (ja) * 1986-09-22 1988-04-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd 静脈注射用脂肪乳剤
US4829092A (en) * 1987-07-27 1989-05-09 Chesebrough-Pond's Inc. Glycerol and diglycerol mixtures for skin moisturizing
DE3818293C2 (de) * 1988-05-30 1997-05-07 Solvay Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung von nichtionogenen Tensiden, deren Verwendung sowie Zubereitungen unter Verwendung derselben

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61194007A (ja) * 1985-02-22 1986-08-28 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH01121218A (ja) * 1987-11-04 1989-05-12 Ikeda Mohandou:Kk 外用皮膚疾患治療クリーム剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0484529A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09194372A (ja) * 1996-01-22 1997-07-29 Yougo Takaoka 水虫外用薬
JP2009504723A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 ヨーク・ファーマ・ピーエルシー 製薬組成物における改善
CN116687993A (zh) * 2023-06-28 2023-09-05 无锡市妇幼保健院 一种紫草红花乳膏剂及其制备方法
CN116687993B (zh) * 2023-06-28 2024-04-16 无锡市妇幼保健院 一种紫草红花乳膏剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2063369T3 (es) 1995-01-01
ATE104862T1 (de) 1994-05-15
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CA2060048C (en) 1995-11-07
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AU629671B2 (en) 1992-10-08
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EP0484529B1 (en) 1994-04-27
US5322685A (en) 1994-06-21
KR920703009A (ko) 1992-12-17
JP2835985B2 (ja) 1998-12-14

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