WO1989009397A1 - Biosensor and process for its production - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a biosensor capable of quickly and easily quantifying a specific component in various biological sample solutions with high accuracy, and a method for producing the same.
- the glucose sensor As an example, today, when diabetes is rapidly increasing, measuring and controlling blood glucose levels in blood requires conventional centrifugation of blood and separation of blood plasma. Since it takes a very long time to measure, a sensor that can measure whole blood is required.
- the simple type is an enzyme that reacts only to sugar (glucose) with a stick-like support, similar to the test paper used for urinalysis, and an enzyme reaction.
- a carrier containing a dye and a dye that changes depending on the product of the enzymatic reaction is installed. Blood is dropped on this carrier, and the change in dye after a certain period of time is measured visually or optically.
- the accuracy is low due to large interference by colored substances in blood.
- a multilayer analytical carrier as shown in Fig. 1 has been proposed (Japanese Utility Model Application Laid-Open No. 54-178495). It consists of a transparent support 51, a reagent layer 52, a spreading layer 53, a waterproof layer 54, and a filtration layer 55. The structure is such that they are stacked in order.
- solid components such as red blood cells and platelets in the blood are removed by the filtration layer 55, and the developing layer is formed through the small holes 56 in the waterproof layer 54. Penetrates uniformly into 53 and the reaction proceeds in the reagent layer 52.
- the substrate concentration is measured by colorimetric analysis.
- the device and the carrier need to have an anti-ice layer 54 to prevent the sample from drying, and also require a high-temperature incubation to speed up the reaction. There is a problem of increasing complexity.
- Fig. 2 shows a method for accurately quantifying specific components in a biological sample such as blood without diluting or agitating the sample solution.
- Sensors have been proposed (for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-166852).
- a measuring electrode 64 and a counter electrode 65 made of platinum or the like having leads 61 and 62 are embedded in an insulating substrate 63, and exposed portions of these electrode systems are exposed. It was covered with a porous material 66 carrying an oxidoreductase and an electron acceptor.
- the oxidizing enzyme and the electron acceptor dissolve in the sample solution, the enzymatic reaction proceeds with the substrate in the sample solution, and the electron acceptor is reduced. .
- the reduced electron acceptor is electrochemically oxidized, and the substrate concentration in the sample is determined from the oxidation current value obtained at this time.
- the porous body can be easily provided for measurement by replacing it for each measurement. As for, operations such as washing are required.
- operations such as washing are required.
- a sputtering method or a vapor deposition method can be used as a method of forming the platinum electrode, which is expensive in terms of manufacturing.
- this biosensor As a method of disposable, including the electrode system, a biosensor described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-294351 was proposed. As shown in Fig. 3, this biosensor is composed of an electrode system 7 2 (7 2 '), 73 (73'), and 74 (74 '), and after providing an insulating layer 75, a porous body 7 supporting an oxidoreductase and an electron acceptor is placed on the electrode system. 7, the entire structure is integrated with a holding frame 76 and a cover 78.
- the oxidoreductase and the electron acceptor dissolve in the sample solution, and the enzymatic reaction proceeds with the substrate in the sample solution.
- the electron acceptor is reduced. After completion of the reaction, the reduced electron acceptor is electrochemically oxidized, and the substrate concentration in the sample solution is determined from the oxidation current value obtained at this time.
- a small amount of a sample wave is simply diluted without previously diluting or quantifying it. It is desirable that the measured value can be obtained simply by adding it to the saponifier. Furthermore, a disposable type that does not require operations such as washing and wiping is desired.
- the biosensor of the present invention is provided with an electrode system comprising at least a measurement electrode and a counter electrode on an insulating substrate, and a reaction layer containing an enzyme and an electron acceptor on the electrode system.
- an electrode system comprising at least a measurement electrode and a counter electrode on an insulating substrate, and a reaction layer containing an enzyme and an electron acceptor on the electrode system.
- an independent sensor system can be formed by configuring the electrode system from a plurality of sets of electrode systems and providing reaction layers corresponding to the plurality of sets of electrode systems.
- two or more types of substrate concentrations can be measured simultaneously.
- using two sets of electrode systems using one electrode system for measurement and the other electrode system for plank, and determining the response difference between the rain electrode system, It can remove the interference caused by rubic acid and the like.
- a space is provided by integrating the substrate, the electrode system, the reaction layer and the force par, and the surface of a member constituting the space is made hydrophilic. Accordingly, a fixed amount of the sample liquid can be quickly introduced into the space by a simple operation such that the sensor inlet is brought into contact with a small amount of the sample liquid.
- the introduced sample solution dissolves the electron acceptors, enzymes, and hydrophilic high molecules in the reaction layer, and the enzymatic reaction proceeds as a viscous liquid.
- the enzymatic reaction produces reduced electron acceptors corresponding to the substrate concentration in the sample solution.
- the substrate concentration can be determined from the oxidation current value.
- the use of a hydrophilic polymer can prevent the effects of solid components such as red blood cells in blood samples on the electrodes.
- the flow of the liquid on the electrode can be effectively prevented, so that the influence of vibration during measurement can be prevented.
- the reaction layer of the biosensor of the present invention is composed of an electron acceptor layer provided on the enzyme layer and the like, and a hydrophilic polymer layer between these two layers.
- a disposable type biosensor including an electrode system can be formed, and the concentration of a substrate in a sample, for example, the concentration of glucose in blood can be reduced.
- the measurement can be performed quickly and accurately with a simple operation of adding only a very small amount of sample solution without previously diluting and measuring the sample.
- FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of a conventional glucose sensor.
- Fig. 3 and Fig. 3 are schematic diagrams of a glucose sensor using a conventional enzyme electrode
- Fig. 4 is a disassembly diagram of a biosensor according to an embodiment of the present invention
- Fig. 5 FIG. 8 is an external view thereof
- FIG. 8 is a schematic cross-sectional view thereof
- FIG. 7 is a response characteristic diagram of a biosensor
- FIG. 8 is an exploded perspective view of a biosensor of another embodiment
- FIG. Fig. 10 is an external view
- Fig. 10, Fig. 12, and Fig. 13 are exploded perspective views of a biosensor as another embodiment of the present invention.
- Fig. 11 is another conventional embodiment.
- Fig. 11 is another conventional embodiment.
- FIG. 14 is an exploded perspective view of the biosensor, and Fig. 14 is a graph showing the relationship between ascorbic acid concentration and response characteristics.
- V Fig. L5 is a fluoridated potassium.
- FIG. 4 is a relationship diagram between the particle size and the end time.
- FIG. 4 is an exploded perspective view of a glucose sensor manufactured as an embodiment of the present biosensor
- FIG. 5 is an external view of the sensor
- FIG. FIG. 6 is a cross-sectional view when the biosensor shown in FIG. 5 is cut at the center in the longitudinal direction.
- the reaction layer 14 shown in FIG. 6 is not shown.
- Silver paste is printed by screen printing on an insulating substrate 1 made of polyethylene terephthalate to form leads 2 and 3 (3 ').
- a conductive carbon paste containing a resin binder is printed and heated and dried to form a measuring electrode 4 and a counter electrode 5C5 ').
- an insulation paste is printed so as to partially cover the electrode system, keep the exposed area of the electrode constant, and cover unnecessary parts of the lead, and heat-treat it.
- an insulating layer 6 is printed so as to partially cover the electrode system, keep the exposed area of the electrode constant, and cover unnecessary parts of the lead, and heat-treat it.
- CMC carboxymethyl cell mouth
- the spacer has a thickness of about 300 ⁇ m, and its central part is cut into a U ⁇ shape with a width of 2 ( ⁇ and a length of 7 TM, When the cut end is integrated, it becomes the sample liquid inlet 10 when integrated, and forms a space 8 in the center, and the cover 9 has a hole with a diameter of 2. It becomes the outlet 11 when integrated.
- the sample solution can be more smoothly introduced.
- the added sample solution dissolves the CMC and becomes a viscous liquid, and the glucose in the sample solution reacts with oxygen by the action of glucosoxidase carried on the electrode.
- a voltage of 1 V was applied between the electrodes to polarize the measurement electrode in the anode direction.
- the generated hydrogen peroxide oxidation current was obtained. This current value corresponds to the concentration of the substrate, glucose.
- the influence of evaporation was 10 samples each at 30% and 80% humidity. Comparative study using sensors At this time, in the glucose sensor according to the present invention, the effect was negligible even after being left for 5 minutes, but in the case of the conventional configuration, low humidity was 2 minutes in the conventional configuration.
- the glucose sensor of the present invention having the above-described structure quickly inhaled a small amount of the sample solution into the reaction layer region and increased the ambient humidity. It is possible to measure Darcos concentration simply, quickly and with high accuracy without being affected by such factors.
- a reaction layer composed of the CMC—GOD—electron acceptor layer was formed by the following method.
- Lecithin phosphatidylcholine
- lwt% solution which is used as an electron acceptor.
- the microcrystals of the annihilation sphere (with an average particle size of 10 ⁇ TM or less) were dispersed, and the resulting dispersion was spread on the CMC-GOD layer. Thereafter, toluene was evaporated to form a reaction layer composed of a CMC—GOD—electron acceptor layer on the electrode system.
- Polyethylene glycol alcohol ether (trade name: Triton X) was used instead of resin, and it was 0.1% or more was necessary to disperse the microparticles of the force beam in the toluene, but as well as lecithin, a good fury cyanide film layer was required.
- the surfactant include, in addition to the examples described above, electron acceptors such as oleic acid, polyoxyethylene ethyleneglycerin fatty acid ester, cyclodextrin, and the like. There is no particular limitation as long as the substance is dispersed in an organic solvent and does not affect enzyme activity.
- the organic solvent to be mixed with the electron acceptor may be any organic solvent such as toluene or petroleum, which has little effect on GOD activity and printed electrodes.
- the particle size of the finely-divided calcium fine crystals used above commercially available crystals of finely-divided calcium are crushed and sieved to a predetermined particle size. The materials were collected to form a Furi-chan-Dori-calibur layer, and the responses were compared for Glucose sensors similar to those described above, which were prepared using materials of various particle sizes.
- the horizontal axis shows the size of the mesh of the sieve, and the vertical axis shows the reaction end time for glucose 400 mg Zd1.
- the numbers in parentheses indicate the hole diameter (m).
- FIG. 9 In providing the inlet and outlet in the above embodiment, in addition to the arrangement shown in FIGS. 4 to 6, an exploded perspective view of FIG. As shown in the external view of FIG. 9 and FIG. 9, holes may be formed in the cover 9 and the substrate 1 so as to form an inlet 10 and an outlet 11 respectively.
- the spacer is divided into two parts, 7 and 7 ′, thereby forming the space 8, the inlet 10, and the outlet 11. You can do that too.
- Fig. 11 shows an external view of a biosensor having the structure shown in Fig. 5 whose tip portion is changed to have a rounded shape.
- the electrode unit shown in FIG. 12 was formed in the same manner as in Example 1. That is, by forming silver leads 3, 21, 22, 23 and corresponding counter electrodes 5, 3 measurement electrodes 41, 42, 43 on the substrate. Thus, three sets of electrode systems sharing the opposite electrode were constructed. Next, a reaction layer composed of a CMC—G0D—polysiliconization realm layer was formed in the vicinity of each measurement pole in the same manner as in Example 2.
- Example 1 the spacer and the force par were bonded and integrated as in Example 1.
- a part of the spacer is cut in a “comb” shape, and the cut part forms a space 8.
- this space is divided on each electrode system, it is continuous as a whole and is a common space.
- the end is the inlet 10.
- the cover 9 is provided with three holes, and outlets 11, 12, 13 are provided.
- outlets 11, 12, 13 are provided.
- Example 2 In the same manner as in Example 2, the response to the glucose standard solution was measured for three electrode systems, and the average value was obtained as the response value of one sensor. When this was tested on 30 glucose sensors of the same specification, the coefficient of variation showed a good value of 2%.
- FIG. 12 shows the force shown for an example having three sets of electrodes.
- the present invention is not limited to this, and it is possible to install more electrode systems.
- the shape of the space is the same as the shape and arrangement of the electrode system, but is not limited to the illustrated one.
- FIG. 13 shows a modification of the configuration having a plurality of electrode systems.
- silver leads 21, 2, 2, 3, and corresponding counter electrodes 5, 4, and 5 common counter electrodes were formed on the substrate 2.
- a set of electrode systems was constructed.
- a reaction layer composed of a CMC-GOD- After forming on each electrode system, the spacer 7 and the force pad 9 were bonded.
- the spacer has two independent holes 81 and 82, and the corresponding outlets 11 and 12 and the common inlet 10 are provided. It is provided in the power par.
- Example 3 As described in Example 3 for the glucose sensor with the above configuration, the response values of the two electrode systems to the glucose standard solution were averaged and measured for one sensor. As a value, when 30 sensors of the same specification were tested, the coefficient of variation was as good as 2.2%.
- the senor shown in Fig. 13-3 can perform more accurate measurement and has an independent space, so that different sample liquids can be used for one sensor. Alternatively, it can be used for measurement under different conditions such as time and temperature.
- a single hole is provided in the gas guard to serve as a common inlet, but the present invention is not limited to this configuration. It is important to form a measurement system consisting of a plurality of sets of electrode systems and a plurality of independent spaces, and two holes should be provided to form inlets for each space. You can do it.
- the following glue 7-sensor was constructed using the electrodes, spacers, and force pars of the configuration shown in Fig. 13. First, a reaction layer composed of CMC—G0D was formed on the measurement electrode 41 in the same manner as in Example 1. On the other hand, only the CMC layer was formed on the measurement electrode 42.
- the glucose sensor having two sets of electrode systems obtained as described above was used to prepare a glucose standard solution containing various concentrations of ascorbic acid (200 mg). Z dl) at the inlet 10 Led over the polar system.
- a voltage of 1 V was applied about 1 minute after the dropping, and a current value was measured 5 seconds later.
- FIG. CMC — G 0 The output of the electrode system of the D layer is indicated by A, and the output of the electrode system of only the CMC layer (blank output) is indicated by B.
- the output of A increases with the concentration of ascorbic acid, while the output of B also shows a similar increase. This indicates that the sensitivity of each electrode system to ascorbic acid is almost equal.
- the force electrode system described in the electrode system in which the electrode portion is composed of two electrodes, the measurement electrode and the counter electrode is made of silver-silver chloride.
- the accuracy can be further improved.
- three silver leads are printed on the base, and then a carbon paste is printed only on the tips of the two leads to insulate the electrodes. After coating the layer, the surface of the tip of the other lead where silver is exposed is treated to form silver chloride, forming a silver Z silver chloride electrode. We were able to.
- Example & above measurement was performed on the measurement electrode 41.
- the reaction layer composed of CMC—G0D—Ph As in the case of Kiyoshi 2: the reaction layer composed of CMC—G0D—Ph. Then, a layer consisting of a CMC-furycinizing reamer was formed on each layer. The measurement was performed in the same manner as in Example 5 except that the applied pressure was set to 0.6 V. As a result, the influence of ascorbic acid was able to be removed as described above.
- Example 5 a reaction layer composed of CMC-GOD-F: c-Lycinium was formed on the measuring electrode 41 in the same manner as in Example 2. After forming a CMC layer on the measuring electrode 42, an enzyme layer composed of glucose glucosidase and mutarotase and ⁇ -glucosidase was formed. In addition, an electron acceptor layer made of potassium ferricyanide was formed as a reaction layer. The measurement was performed with an applied voltage of 0.6 V and an aqueous solution containing glucose and sucrose (sucrose) as the sample solution. A current corresponding to the source concentration is obtained, and at the measurement electrode 42, a current corresponding to the total concentration of glucose and sucrose is obtained. I was taken. The sucrose concentration could be measured from the difference between these current values. C In this way, two types of substrate concentrations can be measured.
- Example 8 Example 8
- Example 2 After an electrode portion was formed in the same manner as in Example 1, a 0.5 aqueous solution of carboxymethylcellulose (hereinafter abbreviated as CMC) was used as a hydrophilic polymer on the electrode system. To form a CMC layer. Next, the solution dissolved in glucosoxidase water was developed so as to cover the CMC layer, and dried to form a CMC—GOD layer. In this case, CMC and G0D are-partially mixed-a dog-like thin film with a thickness of a few microns. Further, 0.5% of PVP is completely covered on the first layer consisting of the C CC-GOD layer. The% ethanol solution was developed and dried to form a second layer consisting of a PVP layer.
- CMC carboxymethylcellulose
- Glucose standard solution is added to the glucose sensor configured as above as a sample solution from the inlet, and after 1 minute, +0.6 V is applied to the measurement electrode in the anode direction.
- +0.6 V is applied to the measurement electrode in the anode direction.
- a pulse voltage was applied and the response current after 5 seconds was measured, a good linear relationship was obtained up to a concentration as high as 900 nig / dl or more.
- a blood sample was dropped into the glucose sensor at 5 H 1 _ and the response current was measured one minute later, a response with good normal S was obtained.
- the dried state of the two types of the glucose sensor, prepared by the above-described method, and the glucose sensor without the second layer made of a hydrophilic polymer At 35 ° C for 30 days.
- a glucose standard solution 90 mg / dl
- no second layer made of a hydrophilic polymer was provided.
- the CV value for the sample was 5.3, but the CV value for the case where the second layer made of PVP was provided was 2.5, which was an extremely good value.
- Example 8 In the same manner as in Example 8, a CMC—GOD layer and a PVP layer were formed. On this PVP layer, microcrystals of ferricyanide potassium as electron acceptors were placed in a 0.5% ethanol solution of lecithin, a surfactant, as an electron acceptor. The mixed material was dropped, developed, and dried to form a ferricated potassium-lecithin layer.
- the solvent used for forming the polyacrylamide polymer layer As a result, the use of ethanol, which dissolves PVP easily, allows the concentration of the polyurethane layer to be concentrated at one point on the PVP layer. It was possible to develop it in a dynamic way. In other words, it is possible to form a uniform layer of the french-recovery-membrane layer on the measuring electrode of the sensor, and the minimum amount required By simply deploying, we were able to create a sensor with a stable response.
- the hydrophilic polymer layer composed of PVP used in Example 8 and Example 9 described above was composed of a G0D—CMC layer and a ferri-cyanide potassium resin in a dry state. It serves to completely separate the layers from each other.
- this hydrophilic polymer layer is extremely effective in ensuring a stable sensor response even when substances that are easily adsorbed to the electrode or substances that are active on the electrode are present in the sample solution. It is. When the glucose concentration was measured with the glucose sensor using blood as a sample solution, A stable sensor response was obtained regardless of the viscosity of the sample solution.
- the inlet and outlet connected to the space are illustrated as an example of a preferable positional relationship between the inlet and outlet.
- the inlet may be used as an outlet.
- the spacers and force pars shown in each figure are made of independent members, but are not limited thereto. It is advantageous in terms of mass production if an integral member consisting of only a force pad having a spacer with a shape of a spacer is formed by molding or the like.
- the introduction of the sample liquid from the inlet becomes smoother. This effect was obtained when a hydrophilic material was used or when the surface of the material constituting the space was treated with a surfactant in advance to make it hydrophilic.
- the distance between the substrate and the force par can be adjusted by changing the thickness of the spacer or the dimension of the corresponding part, but if it is too large, it will be necessary to fill the space This increases the amount of sample liquid and also hinders liquid introduction by capillary action. If the interval is too small, the resistance between the electrodes will increase and the current distribution will be disturbed. From the above points, the interval is preferably from 0.05 to 1.0 (f ⁇ , and more preferably from 0.1 to 0.5 ( ⁇ ).
- CMC was used as the hydrophilic polymer, but as described above, in addition to the smooth introduction of the sample solution, the adsorptive substance contained in the sample solution was adsorbed on the electrode. And to prevent the response from being affected.
- the enzyme layer and the electron acceptor layer Preservation is further improved by separation in the aqueous polymer layer.
- a hydrophilic polymer other than CMC, gelatin and methylcellulose can be used, and starch-based polymers and carboxymers can be used. , Gelatin, acrylate, vinyl alcohol, vinylpyrrolidone, and maleic anhydride are preferred. No. These water-absorbing or water-soluble hydrophilic polymers in the form of a solution of appropriate concentration are applied and dried to obtain the required thickness of the hydrophilic polymer. A layer can be formed.
- the force electrode system described in the electrode system in which the electrode portion is composed of the measurement electrode and the two counter electrodes is composed of three electrodes including the reference electrode.
- the accuracy can be further improved.
- the electrode material the carbon shown in the embodiment is a force that is suitable as a stable and inexpensive material, and is not limited to this. An oxide material may be used.
- the fluorinated calcium shown in the Examples is excellent in stability and reaction rate, but in addition to these, for example, redox compounds such as quinone compounds and fluorinated compounds can be used.
- the oxidoreductase is not limited to the glucose oxidase shown in the above example, but can be used as a oxidoreductase.
- Various enzymes such as steroloxydidase can be used.
- the biosen and biosynthesis of the present invention can quickly and accurately measure a specific component in various biological samples, and thus can be used in clinical examinations. Its value is very large
Description
明 細 書
発明の名称
ノ ィ ォセ ン サおよびそ の製造法
技術分野
本発明は、 種々の生体試料液中の特定成分を高精度で、 迅速か つ容易に定量する こ と のでき るバイ ォセ ン サおよびその製造法 に関する も のである。
背景技術
近年、 酵素の有する特異的触媒作用を利用し た種々のバイ オ セ ン サが開発され、 特に臨床分野への応用が試みられてい る、 検査項目及び検体数が増加してい る現在、 迅速に精度よ く 測定 で き るバイ ォセ ン サが望まれている。
グル コ ース セ ン サを例に と る と、 糖尿病の増加が著し い今日、 血液中の血糖値を測定し管理する には、 従来のよ う に血液を遠 心分離し て血漿を測定する のでは非常に時間を要する ため、 全 血で測定でき るセ ン サが要求されている。 簡易型と し ては、 尿 検査の時に使用されてい る検査紙と 同様に、 ス テ ィ ッ ク状の支 持体に糖 (グルコ ー ス) にのみ反応する酵素と、 酵素反応時ま たは酵素反応の生成物によ り 変化する色素と を含有する担体を 設置し たも のがある。 こ の担体上に血液を滴下し、 一定時間後 の色素の変化を目視または光学的に測定する方式であ るが、 血 液中の着色物によ る妨害が大き く 精度は低い。
そ こ で、 第 1 図のよ う な多層式の分析担体が提案されてい る (実開昭 5 4 — 1 7 8 4 9 5号公報) 。 こ れは透明な支持体 5 1 の上に試薬層 5 2、 展開層 5 3、 防水層 5 4、 濾過層 5 5 が
順に積層された構造となってい る。 血液サ ン プ ルを上部か ら滴 下する と、 まず濾過層 5 5によ り血液中の赤血球、 血小板など の固形成分が除去され、 防水層 5 4にある小孔 5 6か ら展開層 5 3へ均一に浸透し、 試薬層 5 2 において反応が進行する。 反 応終了後、 透明な支持体 5 1 を通して矢印の方向から光を照射 し、 比色分析によ り 基質濃度を測定する方式である。 従来の簡 易なステ ィ ッ ク状の担体と比較する と複雑な構造であ るが、 血 球除去な どによ り精度は向上した。 しかし、 血液の浸透および 反応に時間がかかる ため、 サンプル の乾燥を防 ぐ防氷層 5 4を 必要と し、 また、 反応を速める ために高温でのイ ンキュベー ト を要するなど、 装置および担体が複雑化する とい う問題がある。
—方、 血液などの生体試料中の特定成分について、 試料液の 希釈や撹拌などの操作を行なう こ とな く 高精度に定量する方式 と しては、 第 2図に すょ ぅ なパィ ォセ ン サが提案されている (例えば、 特開昭 5 9— 1 6 6 8 5 2号公報)。 こ のパイ ォ セ ン サは、 絶縁基板 6 3 に リ ー ド 6 1、 6 2 を各々有する 白金な どから なる測定極 6 4および対極 6 5を埋設し、 これら の電極 系の露出部分を酸化還元酵素および電子受容体を担持した多孔 体 6 6 で覆ったも のであ る。 試料液を多孔体上へ滴下する と、 試料液中に酸化 ¾元酵素と電子受容体が溶解し、 試料液中の基 質との間で酵素反応が進行し、 電子受容体が還元される。 反応 終了後、 こ の還元された電子受容体を電気化学的に酸化し、 こ の とき得られる酸化電流値から試料中の基質濃度を求める。
しかし、 こ のよ う な構成では、 多孔体については測定毎に取 り 替える こ とによ り簡単に測定に供する こ とができ るが、 電極
については洗浄等の操作が必要であ る。 一方、 電極系をも含め て測定毎の使い捨てが可能と なれば、 測定操作上、 極めて簡易 になる も のの、 白金等の電極材料や構成等の面か ら、 非常に高 価なも の にな ら ざる を得ない。 ま た白金電極の構成方法と して、 スパ ッ タ法ゃ蒸着法を用いる こ と もでき る 力 製造上高価なも の となる。
また、 電極系をも含めて使い捨てに し得る方式と し ては、 特 開昭 6 1 - 2 9 4 3 5 1 号公報に記載のバイ オセ ン サを提案し た。 こ のバイ オセ ン サは、 第 3 図に示すよ う に絶縁性の基板 7 1 の上に ス ク リ ー ン 印刷等の方法で 力一 ボ ン な どから な る電極 系 7 2 ( 7 2 ' )、 7 3 ( 7 3 ' )、 7 4 ( 7 4 ' ) を形成し、 絶縁層 7 5 を設けた後、 電極系の上を酸化還元酵素と電子受容 体を担持した多孔体 7 7 で覆い保持枠 7 6 と カバー 7 8 で全体 を一体化し たも のであ る。 試料液を多孔体上へ滴下する と、 多 孔体に担持されてい る,.酸化還元酵素と電子受容体が試料液に溶 解し、 試料液中の基質と の間で酵素反応が進行し電子受容体が 還元される。 反応終了後、 こ の還元された電子受容体を電気化 学的に酸化し、 こ の と き得られる酸化電流値か ら試料液中の基 質濃度を求め る。
以上の様な従来の構成では、 電極系を含む基板面の濡れが必 ずしも一様と なら ないため、 多孔体と基板と の間に気泡が残り、 応答電流に影響を与えた り反応速度が低下する場合があ っ た。 ま た、 周囲の湿度が低い と き には測定中に試料液の水分が蒸発 し、 応答の変動が見受け られた。 さ ら に、 試料液中に電極に吸 着しやすい物質ゃ ァ ス コ ル ビ ン酸な どの酸化されやすい物質が
存在する と、 セ ン サ の応答に影響が見受け られた。
そ こ で、 血液などの生体試料中の特定成分を簡易かつ迅速、 高精度に測定するためのセ ン サ と しては、 微量の試料波を予め 希釈あるいは定量する こ とな く 単にセ ン サ に添加する だけで測 定値が得られるも のが望まれる。 さ らには、 洗铮、 拭き取り な どの操作を伴わない、 デ イ スポーザブルタ イ プのものが望まれ る
発明の開示
本凳明のバイ オセ ン サは、 絶緣性の基板上に少な く と も剠定 極と対極から なる電極系と該電極系の上に酵素と電子受容体を 含む反応層を設け、 さ ら に力パーと一体化する こ とによ り、 該 反応層を含む空間部を形成し、 前記空間部に被検液を導入する 導入口と前記空間部の気体を前記被検液の流入によっ て排出す る排出口を設け、 前記酵素と前記被検液の反応に際しての物質 濃度変化を前記電極系で検知し、 前記被検液中の基質濃度を測 定するも のである。
また、 電極系を複数組の電極系から構成し、 これら複数組の電 極系に各々対応した反応層を設ける こ とによ り 独立したセ ン サ 系を構成する こ とができ る。 これによ り、 2種以上の基質濃度 を同時に測定する こ とができ る。 また、 2組の電極系を用い、 一方の電極系を測定用に、 他方の電極系をプ ラ ン ク用に用い、 雨電極系の応答差を求め る こ とによ り、 ァ ス コ ル ビ ン酸などに よる妨害を除去する こ とができ る。
また、 基板と電極系と反応層および力パーを一体化して空間 部を設け、 該空間部を構成する部材の表面を親水性とする こ と
によ り、 微量の試料液にセ ン サ の導入口を接する だけの簡易な 操作で上記空間部内に一定量の試料液を速やかに導入する こ と ができ る。
導入された試料液は、 反応層の電子受容体や酵素、 親水性高 分子を溶解し粘調な液と な り ながら酵素反応が進行する。 酵素 反応によ り試料液中の基質濃度に対応した還元型の電子受容体 が生成する。 次に、 こ の還元型の電子受容体を測定極上で電気 化学的に酸化する こ と に よ り、 その酸化電流値から基質濃度を 知る こ と がで きる。
本発明の ィ ォ セ ン サ においては、 親水性高分子を用い る こ と によ り、 血液サ ン プル中の赤血球など、 固形成分の電極への 影響を防止する こ と ができ る と と も に、 さ ら に、 空間部を設け る こ と によ り 電極上の液の流動を効果的に防止する こ と ができ る ため、 測定中の振動による影響を防止で き る。
一方、 本発明のバイ オセ ン サ の反応層は、 酵素層き ら には こ の上に設けた電子受容体層から構成されるが、 さ らに これら両 層の間に親水性高分子層を設け る こ とによ り酵素と電子受容体 を分離し、 保存性に優れたバイ オセ ン サを提供する も のであ る。
本発明によれば、 電極系をも含めたデ ィ ス ポーザブルタ イ プ のバイ オセ ン サを構成する こ と がで き、 試料中の基質濃度、 た と えば血液中のグル コ ー ス濃度につ いて、 予め試料の希釈ゃ定 量をする こ と な く、 極めて微量の試料液を添加するだけの簡易 な操作で迅速かつ高精度に測定する こ とができ る。
図面の簡単な説明
第 1 図は従来のグル コ ー ス セ ン サ の一例を示す模式図、 第 2
図および第 3 図は従来例の酵素電極を用いたグル コ ー ス セ ン サ の模式図、 第 4図は本発明の一実施例であるバイ オセ ンサの分 解斜ネ Ϊ図、 第 5図はその外観図、 第 8図はその断面模式図、 第 7図はパイ ォセ ン サの応答特性図、 第 8図は別の実施例である バイ オセ ン サ の分解斜視図、 第 9図はその外観図、 第 1 0図、 第 1 2図および第 1 3図は本発明の別の実施例であるバイ ォセ ンサの分解斜視図、 第 1 1 図は従来の別の実施例であ るバイ オ セ ン サの分解斜視図、 第 1 4図は ァ ス コ ル ビ ン酸濃度と応答特 性の関孫図 V 第 L 5図は フ ヱ リ シア ン化カ リ ゥ ム の粒径と反, 終了時間の関係図である。
発明を実施するため の最良の形態
実施例 1
以下の実施例の説明用図面において、 共通す 要素には同一 番号を付し、 一部説明を省略する。
パイ ォセ ン サの一例と して、 グル コ ー ス セ ン サ について説明 する。 第 4図は本癸明のバイ オセ ン サの一実施例として作製し たグル コ ー ス セ ン サ の分解斜視図であ り、 第 5 図はその外観図、 また第 6図は、 第 5図に示すバイ オセ ン サを長手方向に中央部 で切断した場合の断面図である。 なお、 第 4図には、 第 6図に 示す反応層 1 4は示されていない。
以下に、 セ ン サの作製方法に つい て説明する。 ポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー トから なる絶縁性の基板 1 に、 ス ク リ ー ン印刷に よ り銀ペース ト を印刷し リ ー ド 2, 3 ( 3 ' ) を形成する。 次 に、 樹脂バィ ンダーを含む導電性カーボ ンペー ス トを印刷し、 加熱乾燥する こ と に よ り、 測定極 4、 対極 5 C 5 ' ) から なる
電極系を形成する。 さ ら に、 電極系を部分的に覆い、 電極の露 出部分の面積を一定どし、 かつ リ ー ド の不要部を覆う よ う に絶 縁性ペー ス ト を印刷し、 加熱処理を して絶縁層 6 を形成する。
次に、 電極系 4、 5 ( 5 ' ) の露出部分を研磨後、 空気中で 1 0 0 °Cにて 4時間熱処理を施し た。 こ の よ う に し て電極部分 を構成し た後、 親水性高分子と し て、 カル ボキ シ メ チルセル 口 ー ス (以下 C M C と 略す) の 0. 5 wt%水溶液を電極上へ展開、 乾燥し C M C層を形成する。 そ して こ の C M C層を覆 う よ う に、 酵素と し て グルコ ー ス ォ キ シ ダ一ゼ ( G O D ) を リ ン 酸緩衝液 に溶解し たも のを展開し、 乾燥させ、 C M C — G O D層か ら な る反応層 1 4を形成した。 こ の場合、 C M C と G O Dは部分的 に混合された状態で厚さ数 ミ ク 口 ン の薄膜状と な っている。
次に、 こ の基板 1 と樹脂扳か ら な る スぺ ーサ 7 と カバ一 9の 3 つの部材について、 第 4図に示す様に、 各部材間が破線で示 す位置関係になる よ う に接着し、 第 5図の外観図に示すよ う に 一体化し た。 こ こ で、 ス ぺーサは約 3 0 0 〃 mの厚みを有し、 そ の中央部を幅 2 (^、 長さ 7™の U ^型に切 り と つた形状をし てお り、 切 り と られた部分の端部は一体化し た と きに試料液の 導入口 1 0 と な り、 中央部は空間部 8を形成する。 ま た、 カバ 一 9は直径 2 の穴を有してお り、 一体化し た と き に排出口 1 1 となる。
上記のよ う に構成し たグル コ ー ス セ ン サの先端の導入口を試 料液であ る グルコ ー ス標準液 ( 2 0 0 m g Z d 1 ) に接触させ る と、 試料液は導入口 1 0よ り 内部へ導かれる。 こ の と き空間 部 8内の空気は排出口 1 1から速やかに排出 さ れ、 同時に空間
部は排出口近傍まで試料液で満たされた。 こ の よ う に試料液は 電極面上を速やかに拡がり空間部を満たすため、 気泡の残留は 認め られなか όた。
これは、 導入口と排出口を設ける こ と によ り 試料液の流れが —方向と な り、 また、 電極上に予め形成された親水性高分子層 により電極面の濡れが向上し、 気液の交換が円滑に行なわれる こ とによる も のと考えられる。
さ ら に、 力パーゃスぺーサなど、 空間部を構成する部材の表 面を界面活性—剤で予め処理して親水性とする こ とによ り、 さ ら に円滑な試料液の導入が可能であつ た。
一方、 添加された試料液は C M C を溶解し粘調な液体と な り、 試料液中のグル コ ー スは電極上に担持されたグル コ ー ス ォ キ シ ダーゼの作用で酸素と反応して過酸化水素を生成する。 そ こで、 試料液を導入して 1 分後に電極間に 1 Vの電圧を印加する こ と により、 測定極をア ノ ー ド方向へ分極した。 上記のア ノ ー ド方 向への電圧印加によ り、 生成し過酸化水素の酸化電流が得られ た。 こ の電流値は基質である グル コ ー ス の濃度に対応する。
上記構成になるセ ン サ の応答特性の一例と して、 電圧印加 5 秒後の電流値とグル コ ー ス濃度との関係を第 7図 Αに示すが、 良好な応答特性が得られた。
また、 上記と同一仕様のダルコ —センサス 3 0個につ い て同 じ試料液で試験した と こ ろ、 変動係数は約 5 % と良好であ っ た。
さ ら に、 第 3図に示す従来例の構成で試作し たグル コ ー ス セ ン サと とも に、 湿度が 3 0 % と 8 0 %の条件下で、 蒸発による 影響についてそれぞれ 1 0個のセ ン サを用いて比較検討し た
こ ろ、 本発明になる グル コ ー ス セ ン サ においては 5分放置後に おいても その影響は無視し得る も のであ つ たが、 従来構成のも の については低湿度の方が 2分後において約 3 %高値を示し た c 以上のよ う に、 本発明にな る上記構成の グル コ ー ス セ ン サは、 微量の試料液をすみやかに反応層領域へ吸入し、 周囲の湿度等 による影響を受ける こ と な く、 簡易、 迅速かつ高精度に ダル コ ー ス濃度を測定する こ と ができ る。
実施例 2
C M C — G 0 D層を形成する までは実施例 1 と全 く 同様に作 製した後、 さ らに以下に示す方法で C M C — G O D —電子受容 体層から なる反応層を形成し た。
ト ル エ ン に界面活性剤と し て レ シ チ ン ( ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン ) を溶解して l w t %溶液を調製し、 これに電子受容体と し て フ ユ リ シ ア ン化力 リ ゥ ム の微結晶 (平均粒径 1 0 ^ ™以下) をたも のを分散し、 得られた分散液を C M C — G O D層上へ展 開した。 こ の後、 ト ル エ ンを蒸発さ せて、 C M C — G O D —電 子受容体層か らなる反応層を電極系上に形成し、 さ ら に実施例
1 と同様に し てス ぺ ーサ、 カバー と と も に一体化し、 第 5 図に 示す構造のグル コ ー ス セ ン サ と し た。
次に、 前記同様に してセ ン サ先端部分よ り グル コ ー ス標準液 を導入し、 約 1 分後に両極間に 6 0 0 m V の電圧を印加する こ と によ り、 酵素反応で生成し た フ Λ ロ シ ア ンィヒカ リ ゥ ム を測定 極で酸化し、 この と き の電圧印加 5秒後の電流値を測定し た。 こ の結果、 第 7図 Β に示す様に グル コ ー ス濃度と応答電流値の 間に極めて良好な直線関係が得られた。 ま た、 3 0個のセ ン サ
を用いて変動係数を調べたと こ ろ、 グルコ ー ス標準液について
2. 6 %、 全血試料について 3 %と極めて良好な値を示し た。 また、 蒸発の影響につい'て実 S 例 i と同様に試験した と こ ろ、 前記同様の効果が得られた。
上記実施例において、 レ シ チ ン の濃度が 0 . 0 1 w t %以上にな る と フ ェ リ シ ア ン化力 リ ゥ ムが う ま く ト ル エ ン中で分散するた め滴下が容易とな り、 薄膜状の フ ェ リ シ ア ンィ匕カ リ ウ ム一レ シ チ ン層が形成できた。 レ シチ ンがない場合は、 フ ヱ リ シ ア ンィ匕 力 リ ゥ ム層が不均一に形成された り基 を曲げる とはか'れる と い う欠点が見られたが、 レ シ チ ンを添加する こ と によ り均一で は がれに く いフ · シ ア ン化力 リ ゥ ム層が容易に形成でき た。 レ シチ ン の濃度が高 く なる と と もに、 フ ェ リ シ ア ン化カ リ ウ ム 層がはがれに く く なるが、 フ ェ リ シ ア ン化カ リ ゥ ム の溶解速度 も落ちるため、 0 .0 1 - 3 w t %が適当と考え られる。 レ シ チ ン の かわ り にポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル ア ルキル フ エ ニルエ ー テ ル ( 商品名: ト リ ト ン X ) を用いた と こ ろ、 フ リ シ ァ ン ィ匕 力 リ ゥ ム の微粒子を ト ルェ ン中に分散させるためには 0 . 1 %以上必要で あ つたが、 レ シ チ ン と同様に良好な フ ユ リ シ ア ンィ匕カ リ ゥ ム層 が形成できた。 界面活性剤と しては、 前記の例の他に、 ォ レ イ ン 酸ゃ ポ リ オ キ シ エチ レ ン グ リ セ リ ン脂肪酸エ ス テルゃ シ ク ロ デキス ト リ ン など、 電子受容体を有機溶媒に分散させ、 かつ酵 素活性に影響をおよぼさないも の であれば、 特に制限される こ と-はない。 また、 電子受容体を混合する有機溶 と し ては、 ト ル ェ ンや石油ェ一テルな ど、 G O D活性および印刷電極への影 響の少ないも のであればよい。
上記に用い た フ ヱ リ シ ア ン 化 カ リ ウ ム微結晶の粒径に ついて は、 市販の フ リ シ ア ンィヒカ リ ウ ム の結晶を粉砕 し、 ふる いに よ り所定の粒径の も の を集めて フ リ シ ア ン ィ匕 カ リ ゥ ム層を形 成し、 各種の粒径の も の で作成 し た前記同様の グル コ ー ス セ ン ザについて応答を比較し た。 第 1 5 図は、 横軸にふる いの メ ッ シ ュ の大き さ、 縦軸に グル コ ー ス 4 0 0 m g Z d 1 に対す る反 応終了時間を示し た。 ( ) の中は穴の径 ( m ) を表わ し て い る。 第 1 5 図に示すよ う に細かい粒径の方が速やかに溶け反 応終了に必要な時間が短か つ た。 1 4 5 メ ッ シ ュ ( 日 本二業規 格) を通過し た フ リ シ ア ンィヒ カ リ ウ ム (粒径 1 0 0 m以下) で作製し たセ ン サは、 2 分以内に反応が終了 し た。 さ ら に、 フ X リ シ ア ンィヒ カ リ ゥ ム層を作製する と き粒径が小さ い方が均一 に膜がで き応答のば ら つ き が少なか つ た。 フ X リ シ ア ンィ匕 カ リ ゥ ムの微結晶は粉砕でも作製で き る が、 フ ユ リ シ ア ンィヒカ リ ウ ム の水溶液を エ タ ノ ール中で再結晶 させる と簡易に 1 0 / m 以下 の粒径が作成でき、 フ ユ リ シ ア ン化 カ リ ウ ム層を形成 さ せ る と 密な膜と な り、 反応終了時間も短縮で き た。
1 0 0 m以下に微粒化し た フ ヱ リ シ ア ンィヒ カ リ ゥ ム を ト ル エ ン に混ぜて滴下する と、 ト ル エ ン がすみやかに気化し、 微粒子の ま ま の フ ヱ リ シ ア ン ィヒカ リ ウ ム層が形成で き、 溶解速度も 速 く 迅速に測定で き た。 さ ら に有機溶媒を用い る こ と に よ り、 C M
C一 G O D層の上に フ ユ リ シ ア ンィヒ カ リ ゥ ム の層を分離し て形 成でき、 保存性を向上す る こ と がで き た。
上記実施例において、 導入口及び排出口 を設け る に あた っ て は、 第 4 図〜第 6 図に示し た配置以外に、 第 8 図の分解斜視図
および第 9図の外観図に示すよ う に、 カバー 9 と基板 1 にそれ ぞれ穴を設けて導入口 1 0 と排出口 1 1 と しても よい。
また、 第 1 0図の分解斜視図に示すよう に、 スぺ—サを 7 と 7 ' の 2 つに分ける こ とによ り、 空間部 8 と導入口 1 0及び排 出口 1 1 とする こ ともできる。
さ らに、 第 5図に示す構造のバイ オセ ン サ の先端部分の形状 を変えて、 丸みを持つよ う にし たも のについて、 その外観図を 第 1 1 図に示す。 こ うする こ と によ り、 試料液を導入する にあ たって接液する部分がほぼ導入口 1 0 に限定されるため、 導入 口周囲に試料液の回り''込みがな く、 さ ら に少量の試料液に対し ても円滑に導入する こ とができ た。
実施例 3
実施例 1 と 同様の方法によ り、 第 1 2図に示す電極部を構成 し た。 すなわち、 基板上に銀リ ー ド 3、 2 1、 2 2、 2 3 と こ れらに対応する対極 5及び 3 ケ の測定極 4 1、 4 2、 4 3 を形 成する こ と によ り、 対極を共有する 3組の電極系を構成した。 次に、 各々の測定極近傍に実施例 2 と同様にして C M C— G 0 D — フ ヱ リ シ ア ン化力 リ ゥ ム層から なる反応層を形成した。
次に、 スぺーサおよび力パ ーを実施例 1 と同様に接着して一 体化した。 こ こで、 ス ぺーサはその一部が 「 く し状」 に切 り と られてお り、 こ の切 り と られた部分が空間部 8 を形成している。 こ の空間部はそれぞれの電極系上に分割されているが、 全体と しては連続しており、 共通の空間部となっ てい る。 また、 端部 は導入口 1 0 となる。
これら の各電極系上に分割されて構成された空間部に対応し
て、 カバー 9 には 3 個の穴をあ け排出口 1 1、 1 2、 1 3 を設 けている。 導入口 1 0 を試料液に接触させる と、 3個の排出口 よ り空間部内の空気が排出 されなが ら試料液は空間部内へ速や かに導入 される。
実施例 2 と 同様に して、 グル コ ー ス標準液に対する応答を 3 個の電極系について測定し、 その平均値を求めて 1 個のセ ン サ の応答値と し た。 これを、 3 0 個の同一仕様のグルコ ー ス セ ン サにっき試験した と こ ろ、 変動係数は 2 % と良好な値を示し た。
デ ィ ス ポ 一 ザ ブル タ イ プの セ ン サ に おい て は、 各セ ン サ 毎の 電極面積などの差異をは じめ と する誤差要因をいかに小さ く す るかが信頼性向上に いて重要であ る。 これら セ ン サ間の差異 は同一試料液に対する測定値の差を生ずる原因と なっ てい る。 しかし ながら、 上記のよ う に、 同一セ ン サ に複数の電極系を設 け、 その応答値の平均値を得る こ と によ り、 よ り 高精度な測定 を迅速に行な う こ と がで き る。
第 1 2 図には 3組の電極を有する例について示した力 これ に限定される こ と はな く、 さ ら に多数の電極系を設置する こ と が可能である。 また空間部の形状については、 電極系の形状や 配置も同様であるが、 図示し た も の に限定される も のではない。
実施例 4
第 1 3 図に複数の電極系を有する構成の変形例を示す。 すで に述べた実施例 1 と 同様の方法で、 基板上に銀 リ ー ド 2 1、 2 2、 3 と これ らに対応する測定極 4 1、 4 2 と共通の対極 5 力 ら なる 2組の電極系を構成し た。 次に、 実施例 2 と同様に し て、 C M C— G O D — フ ヱ リ シ ア ンィヒカ リ ゥ ム層か ら なる反応層を
各々の電極系上へ形成した後、 スぺーサ 7 と 力パ ー 9 を接着し た。 こ こ で ス ぺ 一 サは独立し た空間部 8 1、 8 2 となる 2 ケ の 穴を有してお り、 これに対応する排出口 1 1、 1 2 と共通の導 入口 1 0 が力パーに設けてある。
上記構成のグル コ ー ス セ ン サ について、 実施例 3 に述べたと 伺様に、 グル コ ー ス標準液に対する 2組の電極系の応答値を平 均して 1 個のセ ン サ の測定値と し、 3 0個の同一仕様のセ ン サ について試験した と こ ろ、 変動係数は 2. 2 % と良好であ っ た。
こ の様に、 第 1 3—図に示すセ ン サにおいては、 よ り ¾精度な 測定ができ る ほか、 独立した空間部を有してい るので、 1 個の セ ン サで異なる試料液、 あるいは時間や温度等の異なる条件下 での測定に供する こ ともでき る。
上記においては、 ガ'パーに 1 個の穴を設けて共通の導入口と したが、 こ の構成に限定される こ と はない。 複数組の電極系と 複数の独立した空間部からなる測定系を搆成する こ とが重要な 点であ り、 2個の穴を設けて、 それぞれの空間部に対する導入 口を構成する こ と も でき る。
実施例 5
第 1 3 図に示す構成の電極部、 ス ぺーサ、 力パーを用いて以 下に述べるグル: 7—ス セ ンサを構成した。 まず、 測定極 4 1 の 上には実施例 1 と同様にして C M C— G 0 Dか らなる反応層を 形成した。 一方、 測定極 4 2の上には C M C層のみを形成した。
上記の様に して得られた 2組の電極系を有する グル コ ー ス セ ン サに つ いて、 種々 の濃度の ァ スコ ル ビ ン酸を含む グル コ ー ス 標準液 ( 2 0 0 m g Z d l ) を導入口 1 0 に滴下し、 各々の電
極系の上へ導いた。 次に、 実施例 1 と同様に、 滴下後、 約 1 分 後に 1 Vの電圧を印加し、 5秒後の電流値を測定し た。 結果を 第 1 4図に示す。 C M C — G 0 D層の電極系の出力を Aで、 ま た、 C M C層だけの電極系の出力 ( ブ ラ ン ク 出力) を B でそれ ぞれ示す。 図よ り 明 らかなよ う に、 A の出力は ァ ス コ ル ビ ン酸 の濃度増加と と も に増大し、 一方 B の出力も 同様な増加がみ ら れる。 これは ァ ス コ ル ビ ン酸に対する各々の電極系の感度がほ ぼ等し い こ と を示し てい る。 こ れよ り、 両電極系の出力の差 ( A— B ) を検出する と ダル ニ ー ス に基 く 電流値が得ら れる。 す なわち、 2組の電極系を用いる こ と によ り 電極活性な物質によ る誤差を大幅に低減する こ とができ る。 こ の様な効果はァ ス コ ル ビ ン酸以外にも、 尿酸などについても認め られた。
この様に、 2組の電極系を設け、 一方の電極系に親水性高分 子一酵素層、 他方の電極系に親水性高分子層だけを形成し て、 セ ン サを構成する こ と によ り、 妨害物質を含む試料液中の基質 濃度を精度よ く 測定する こ とができ た。
上記において、 両方の電極系に C M C — G ◦ D層を形成した 後、 一方の電極系につ い て のみレーザ照射によ る局部加熱、 紫 外線照射などを施すこ と によ り G 0 Dを失活させて、 ブラ ン ク 出力用の電極系とする こ と もで き る。 こ う する と酵素活性以外 は両電極系の構成が同一とな り、 両電極系の妨害物質によ る出 力電流をさ ら によ く 一致させる こ と ができ、 セ ン サ検出精度を 向上する こ と ができ る。
また、 以上の実施例においては電極部分が測定極と対極の 2 電極から な る電極系について述べた力 電極系を銀ノ塩化銀を
加えた 3 電極から構成する こ と によ り、 さ ら に精度を向上する こ とができ る。 電極系を構成する方法の一例と しては、 3本の 銀 リ ー ド を基扳上に印刷した後、 2 本の リ ー ド先端部の上にだ けカーボ ンペース ト を印刷し、 絶縁層をコ ー ト した後、 銀が露 出してい る残り 1本の リ ー ド先端部について、 その表面を処理 して塩化銀を形成し、 銀 Z塩化銀電極とするな どによ り構成す る こ とができ た。
実施例 6
実施例 &において、 測定極— 4 1 の上に実施洌 2 と同様:こ し て C M C— G 0 D—フ ヱ リ シ ア ンィヒカ リ ゥ ムから なる反応層を、 また測定極 4 2の上に C M C—フ ユ リ シ ア ン化力 リ ゥ ムか らな る層をそれぞれ形成した。 測定は、 印加 圧を 0. 6 Vと した 以外は実施例 5 と同様に行なつ たと ころ、 前記同様にァ ス コ ル ビ ン酸の影響を除去する こ とができた。
実施例 7
実施例 5 において、 ,測定極 4 1 の上に実施例 2 と同様にして C M C— G O D—フ : c リ シ ア ンィヒカ リ ゥ ムからなる反応層を形 成した。 また測定極 4 2 の上には、 C M C層を形成し た後、 グ ル コ ースォキ シ ダーゼと ム タ ロ タ ーゼおよ び ^ ー グル コ シ ダ一 ゼからなる酵素層を形成し、 さ ら に フ ェ リ シ ア ン化カ リ ウ ムか ら なる電子受容体層を形成して反応層と した。 測定は、 印加電 圧を 0. 6 Vと し、 試料液と してグルコ ース と シ ョ糖 (ス ク ロ ー ス) を含む水溶液を用いたと ころ、 測定極 4 1 においてはグ ル コ ー ス濃度に対応した電流が得られ、 また、 測定極 4 2 にお いてはグルコ ース と ス ク ロ ースの合計濃度に対応した電流が得
ら れた。 こ れ ら の電流値の差か ら ス ク ロ ー ス濃度を測定で き た c こ の よ う に し て、 2 種類の基質濃度を測定する こ と がで き る。 実施例 8
実施例 1 と 同様に し て電極部分を作成し た後、 親水性高分子 と し て、 カ ル ボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス (以下 C M C と 略す) の 0 . 5 水溶液を電極系上へ展開、 乾燥し C M C層を形成す る。 次に、 こ の C M C層を覆 う よ う に、 グル コ ース ォ キ シ ダー ゼ水に溶解し たも のを展開し、 乾燥 させ、 C M C — G 0 D層を 形成し た。 こ の場合、 C M C と G 0 D は—部分的に混会 さ れ た ·ί犬 態で厚さ 数 ミ ク ロ ン の薄膜状と な っ てい る。 さ ら に、 こ の C Μ C一 G O D層か ら な る第 1 の層上を完全に覆う よ う に し て、 ポ リ ビュ ル ピ ロ リ ド ン (以下 P V P と 略す) の 0 . 5 % ェ タ ノ 一 ル溶液を展開 し、 乾燥さ せ、 P V P層か ら な る第 2 の層を形成 し た。 こ の P V P層の上へ、 界面活性剤であ る レ シ チ ン の 1 % ト ルエ ン溶液中に電子受容体であ る フ リ シ ア ンィヒカ リ ゥ ム の 微結晶を混ぜたも の を滴下、 展開 し、 乾燥 さ せ る こ と に よ っ て フ エ リ シ ア ンィ匕カ リ ゥ ム 一 レ シ チ ン層か ら な る第 3 の層を形成 し た。 そ し て、 実施例' 1 と 同様に ス ぺーサ、 カバー と と も に一 体化し た。
こ の フ リ シ ア ンィ匕 カ リ ウ ム一レ シ チ ン層を形成す る 際の溶 媒と し て P V Pが難溶性を示す ト ル エ ン を用い る こ と に よ っ て、 フ エ リ シ ア ンィヒカ リ ゥ ム 一 レ シ チ ン 溶液を P V P層上に一様に 広げる こ と が可能と な り、 そ の結果、 均一な フ ユ リ シ ア ンィ匕カ リ ゥ ム ー レ シ チ ン層を得る こ と がで き た。
こ の よ う に電子受容体と界面活性剤を展開す る際の溶媒 と し
て、 第 2層を搆成する親水性高分子が難溶性を示す溶媒を用い る と、 極めて均一性の高い電子受容体層 (第 3 の層) を形成す る こ とができ た。
上記のよ う にして構成したグルコ ー ス セ ン サ に試料液と して グル コ ー ス標準液を導入口から加え、 1 分後に測定極にァ ノ ー ド方向へ + 0. 6 Vのパル ス電圧を印加し、 5秒後の応答電流 を測定し たと ころ、 9 0 0 ni g/d l以上と い う高濃度まで良好な直 線関係が得られた。 上記のグル コ ー スセ ン サに血液サ ンプルを 5 H 1 _滴下し て 1分後の 答電流を澍定し た と こ ろ |Ξ常 S現 性のよい応答が得られた。
上記の方法で作成したグル コ ー ス セ ン サ と、 該グル コ ー ス セ ン サの う ち親水性高分子から なる第 2 の層を設けなか っ たも の の 2種類について、 乾燥状態で 3 5 °C、 3 0 日間の保存試験を 行なった。 試料液と してグル コ ー ス標準液 ( 9 0 mg/d l ) を用い て 3 0 日後のセ ン サ応答—を比較した と ころ、 親水性高分子から なる第 2 の層を設けなかったも のについて の C V値は 5 . 3 と な つたが、 P V Pから なる第 2の層を設けたも のの C V値は 2. 5 と極めて良好な値が得られた。
実施例 9
実施例 8 と同様に して C M C — G 0 D層、 および P V P層を 形成した。 この P V P層の上へ、 界面活性剤である レ シ チ ン の 0 . 5 % エ タ ノ ール溶液中に電子受容体と して フ ェ リ シ ア ンィ匕 カ リ ウ ム の微結晶を混ぜたも のを滴下、 展開し、 乾燥させる こ とによってフ エ リ シ ア ン化カ リ ゥ ム 一 レ シ チ ン層を形成した。 こ の フ ヱ リ シ ア ンィ匕カ リ ゥ ム ー レ シ チ ン層を形成する際の溶媒
と し て P V P が容易 溶解する エ タ ノ ー ルを用 い る こ と に よ つ て、 フ ユ リ シ ア ン ィヒ カ リ ゥ ム ー レ シ チ ン層を P V P層上 の 一点 に集中的に展開する こ と がで き た。 すなわ ち、 セ ン サ の測定電 極上に集中 し て均—な フ リ シ ア ン ィヒカ リ ゥ ム ー レ シ チ ン 層を 構成する こ と が可能 と な り、 必要と される 最小量を展開す る だ けで安定な応答が得 ら れ る セ ン サを作成す る こ と がで き た。
上記の よ う に し て構成し た グル コ ー ス セ ン サ の グル コ ー ス標 準液に対する応答特性を実施例 8 と 同様に し て測定し た と こ ろ、 9 0 0 m g / d i以上 と い う 高濃度 まで良好な直線関 ¾が得 ら た。 ま た、 血液を試料液 と し て用い た場合に も 非常に再現性の よ い 応答が得 られた。 さ ら に、 実施例 8 と 同様に し て親水性高分子 か ら な る第 2 の層を設け たも の と設けなか っ た も のに つ い て、 乾燥状態で 3 5 °C、 3 0 日間の保存試験を行な っ た と こ ろ、 3 0 日後の応答は P V Pか ら な る第 2 の層を設け た も の は極めて 良好な C V値が得 ら れた。
従来の構成では、 セ ン サが作成さ れた時点ですでに G 0 D— C M C層 と フ ユ リ シ ア ン ィ匕カ リ ウ ム 一 レ シ チ ン層 とが接触し て いたため、 保存性能を高め る こ と が難し か っ た。 前記実施例 8 および本実施例 9 で用い た P V P か ら な る親水性高分子層は、 乾燥状態において G 0 D — C M C層 と フ ェ リ シ ア ンィ匕 カ リ ウ ム 一 レ シ チ ン層 と を完全'に分離する役 目 を果た し てい る。
さ ら に、 こ の親水性高分子層は試料液中 に電極に吸着し やす い物質や電極活性な物質が存在する場合に おいて も、 安定なセ ン サ応答を確保する のに極めて有効であ る。 血液を試料液 と し て前記グル コ ー ス セ ン サ で グル コ ー ス濃度を測定 し た場合に も、
試料液の粘度等に拘 らず安定したセ ン サ応答が得られた。
以上に述べた実施例 1〜 9 においては、 空間部につながる導 入口と排出口について-は、 その好適な位置関係の一例を実施例 と して図示したも のであ り、 排出口を導入口 と して、 また導 入口を排出口 と して用いても よい。 さ ら に、 各々の図に示した スぺーサおよび力パーは独立した部材から な つているが、 これ に限定される こ とはない。 成形などによ り スぺーサの形状を力 バ一に持たせた力パ一だけの一体部材とすれば量産上有利であ る。
また上記、 空間部を構成する部材表面を親水性とする こ と に よ り、 導入口から の試料液の導入がよ り 円滑と なった。 こ の効 果は親水性の材料を用いるか、 あるいは、 空間部を構成する部 材の表面を予め界面活性剤で処理し親水性と し たとき に得られ た。
—方、 基板と力パー の間隔は、 スぺ ーサの厚みあるいは これ に相当する部分の寸法を変える こ と によっ て調節する こ とがで きるが、 大きすぎる と空間部を満たすに要する試料液が多 く な り、 また毛管現象による液導入にも支障をきたす。 また、 間隔 が小さすぎる と、 電極間の抵抗の増大や電流分布の乱れを生ず る。 以上の点から、 間隔と しては 0. 0 5〜 1 . 0 (f¾が適当で あ り、 さ ら に好ま し く は 0. 1〜 0. 5 (ί であ る。
実施例においては、 親水性高分子と して C M Cを用いたが、 その役割は、 すでに述ベたよ う に試料液の円滑な導入の他に、 試料液に含まれる吸着性物質が電極へ吸着し応答に影響するの を防止する こ と にあ る。 さ ら には、 酵素層と電子受容体層を親
水性高分子層で分離する こ と に よ り 保存性を さ ら に向上す る こ と にあ る。 親水性高分子 と し ては C M C の他に ゼ ラ チ ン ゃ メ チ ノレ セ ル ロ ー ス な ど も 使用で き、 デ ン プ ン 系、 カ ル ボ キ シ メ 午 ノレ セ ノレ ロ ー ス系、 ゼ ラ チ ン 系、 ァ ク リ ノレ酸塩系、 ビ ニ ル ァ ノレ コ ー ル系、 ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 系、 無水マ レ イ ン 酸系の も のが好ま し い。 こ れ ら の吸水性あ る いは水溶性の親水性高分子を適当 な濃 度の溶液に し たも の を塗布、 乾燥す る こ と に よ り、 必要な膜厚 の親水性高分子層を形成する こ と ができ る。
なお、 以上の実施例に.おいては電極部分が測定極と 対極 2 電極か ら な る電極系について述べた力 電極系を参照極を加え た 3電極か ら 構成する こ と に よ り、 さ ら に精度を向上す る こ と がでる。 ま た、 電極材料と し ては、 実施例に示し た カ ー ボ ン は 安定で安価な材料と し て適し てい る 力、 こ れに制限さ れる こ と は な く、 他の貴金属材料や酸化物材料を用いて も よい。
ま た、 電子受容体と し ては、 実施例に示 し た フ ユ リ シ ア ン 化 カ リ ウ ム は安定性や反応速度の点で優れた も のであ る が、 こ れ 以外に、 例えばキ ノ ン系化合物や フ ユ 口 セ ン系化合物な どの レ ド ッ ク ス化合物を用い る こ と も で き る。
さ ら に、 酸化還元酵素 と し ては上記実施例に示し た グ ル コ 一 ス ォキ シ ダー ゼに限定さ れる こ と は な く、 ァノレ コ ール ォ キ シ ダ — ゼゃ コ レ ス テ ロ ー ルォ キ シ ダ ー ゼな ど種々の酵素を用い る こ と がで き る。
産業上の利用可能性
本発明のパイ ォ セ ン,サ は、 種々の生体試料中 の特定成分を、 迅速に精度よ く かつ簡易に測定で き る た め、 臨床検査において
その利用価値は非常に大き
Claims
1 . 電極系と反応層を有する基板上に前記反応層を含む空間部 を形成し、 前記空間部に被検液を導入する導入口 と、 前記空間 部の気体を前記被検液の流入に よ っ て排出する排出口を設けて な り、 前記電極系は少 く と も測定極と対極を備え、 前記反応層 には少な く と も酵素を担持してな り、 前記酵素と前記被検液の 反応に際しての物質濃度変化を前記電極系で検知し、 前記被検 液中の基質濃度を測定するパイ ォセ ン サ。
2. 請求の範囲第 ί 項に おい て 電極系が複数組 の電極系か ら な り、 前記複数組の電極系に各々対応し た反応層と、 共通の空 間部を有しているバイ ォセ ン サ。
3. 請求の範囲第 1 項において、 電極系が複数組の電極系から な り、 前記複数組の電極系に対応し た反応層と空間部を各々有 し てい る ノ ィ ォセ ン サ。
4. 請求の範囲第 1 項において、 絶縁性の基板上に少 く と も測 定極と対極か らな る電極系を形成し、 前記電極系の表面に反応 層を形成してな り、 前記反応層が、 酸化還元酵素と親水性高分 子から な る酵素層と その上部に形成した電子受容体層から なる ノ イ ォセ ン サ。
5. 請求の範囲第 1 項において、 絶縁性の基板上に少 く と も測 定極と対極か ら なる電極系を形成し、 前記電極系の表面に反応 層を形成してな り、 前記反応層が、 酸化還元酵素と親水性高分 子から な る酵素層と、 その上部に形成し た界面活性剤を含有し た電子受容体層から な る バイ ォ セ ン サ。
6. 請求の範囲第 4項ま たは第 5項において、 電子受容体層力
粒径が 1 0 0 in以下の電子受容体の微粒子か らなる ことを特徴と するノ、、ィ ォ セ ン サ。
7 , 請求の範囲第 4項または第 5項において、 親水性 ¾分子 、 デ ン プ ン系、 カ ル ポ キ シ メ チル セノレ ロ ー ス系、 ゼ ラ チ ン系、 ァ
& ク リ ル酸塩系、 ビ ニ ノレア ルコ ール系、 ビニル ピ 口 リ ド ン系、 無 水マ レ イ ン酸系から選択されたいずれかも し く はそれら の混合 物から なるノ ィ ォセ ンサ。
8. 請求の範囲第 1 項において、 空間部を構成する部材の表面 が親水.性を有してなるバィ セ ンサ
0 9. 請求の範囲第 2項または第 3項において、 電極系が、 力一 ボ ンを主体とする少 く とも測定極と対極から な る 2組の電極系 か らな り、 一方の電極系上に親水性高分子と酸化還元酵素から なる反応層を備え、 他方の電極系上に親水性高分子層あるいは 親水性高分子と失活させた酸化還元酵素か ら なる層を備えたこ5 と を特徴とするバイ オセ ン サ。
1 0 , 請求の範囲第 2項または第 3項において、 電極系が、 力 一ボ ンを主体とする少 く とも測定極と対極から なる 2組の電極 系からな り、 一方の電極系上に親水性高分子と酸化還元酵素と 電子受容体からなる反応層を備え、 他方の電極系上に親水性高 0 分子層と電子受容体から なる層を備えたこ とを特徴とするパイ ォ セ ン サ。
1 1 . 請求の範囲第 9項または第 1 0項において、 電極系が、 カ ー ボ ンを主体とする測定極と対極および銀 Z塩化銀参照極か ら なる参照極であるノ イ ォセ ン サ。
5 1 2. 請求の範囲第 3_項において、 電極系が、 絶縁性の基板上
に ス ク リ 一 ン 印刷で形成された カ ー ボ ン を主体とする材料か ら な るパ' ィ ォ セ ン サ。
1 3 . 請求の範囲第 1 項において、 絶縁性の基板上に、 少 く と も測定極と対極か ら な る電極系を形成し、 前記電極系上に反応 層を設けてな り、 前記反応層が親水性高分子と酸化還元酵素か ら なる第 1 の層と親水性高分子か ら なる第 2 の層およ び電子受 容体を含む第 3 の層から なる こ と を特徴とするパイ ォセ ン サ。
1 4. 請求の範囲第 1 3項において、 第 1 の層及び第 2 の層の 親 性高分子がセ ル 口一ス 系、 ビ 二 ル ピ コ リ ド ソ 系 ゼ ラ ン 系、 ア ク リ ル酸塩系、 ビ ュ ル ア ル コ ール系、 デ ン プ ン系、 無水 マ レ イ ン酸系、 ア タ リ.ルア ミ ド系、 メ タ ク リ レ ー ト樹脂か ら選 ばれたも のであるバイ ォセ ン サ。
1 5. 絶縁性の基板上に少 く と も測定極と対極からな る電極系 を形成し、 前記電極系上に、 親水性高分子水溶液およ び酸化還 元酵素水溶液を塗布し た後、 乾燥し て酵素層を形成し、 電子受 容体と有機溶媒の混合物を前記酵素層の上に展開し有機溶媒を 除去して電子受容体層を形成さ せて反応層を形成し、 次に カバ 一 と と も に一体化するバイ ォセ ン サ の製造法。
1 6. 絶縁性の基板上に、 少 く と も測定極と対極から な る電極 系を設けた後、 前記電極系上に親水性高分子水溶液および酸化 還元酵素水溶液を塗布し た後、 乾燥して酵素層を形成し、 次に 親水性高分子の有機溶媒溶液を前記酵素層上に展開し て親水性 高分子層を形成し、 さ ら に電子受容体の有機溶媒分散液を親水 性高分子層の上に展開し て電子受容体層を形成し、 次に カバー と と も に一体化するバイ オセ ン サ の製造法。
1 7. 請求の範囲第 1 5項または第 1 6項において、 電子受容 体と界面活性剤と有機溶媒の混合物を前記酵素層の上に展開し 有機溶媒を除去し て電子受容体層を形成きせるパィ ォセ ン サの 製造法。
1 8. 請求の範囲第 1 7項において、 電子受容体層が、 粒径が 100 m以下の電子受容体の微粒子か らなる こ と を特徴とするパ ィ ォセ ン サ の製造法。
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