WO1988006457A1 - Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation - Google Patents

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Description

明 細 窨
ア ル ブ ミ ン を 担 体 し た 医薬 組成物 及 び そ の 製造 方 法 技 術 分 野
本 発 明 は ア ル ブ ミ ン を 担 体 と し た 医薬 組 成 物 及 び そ の 製造方 法 に 関 し 、 更 に 詳 し く は 医 薬 品 の 人 体 に 好 ま し く な い 副 作用 を 軽 減 し 、 か つ 医薬 品 の 吸 収 性 、 光 安 定 性 等 を 改善 し た 医 薬 組 成 物 及 び そ の 製造 方 法 に 開 す る 。
背 景 技 術
医薬 品 の 副 作 用 を 軽 減 す る た め に 、 そ の 医 薬品 を 担 体 等 に 加 え た 種 々 の 医 薬組成 物 が提 案 さ れ て い る 。 例 え ば、 非 ス テ 口 ィ ド 性 抗炎症 剤 は炎 症局所 に 対 し て 強 力 な 消 炎 作用 を 有 す る 一 方 、 中 枢系 な ら び に 消 化 器 系 に 重 大 な 副 作用 を 生 じ 、 特 に 消 化 器 系 に 対 し て は 出 血 や - 瘍 を 起 こ す こ と が 知 ら れ て い る が 、 こ の よ う な 副 作 用 を β 减 す る た め に 、 例 え ば非 ス テ ロ ィ ド 性 抗 炎 症 剤 又 は そ の 塩 の 1 重量 部 に 対 し て 0 . 2 乃 至 5 0 重 ¾ 部 の サ リ チ ル 酸 及 び ノ 又 は サ リ チ ル 酸 ア ル 力 リ 金 属 塩 を 活 性 化 剤 と し て 加 え た 医 薬組 成 物 が 提案 さ れ て い る （ 特 開 昭 5 1 — 8 2 7 1 5 号 公 報 ） 。 ま た 、 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症剤 で あ る ィ ン ド メ タ シ ン を コ ラ ー ゲ ン 又 は ゼ ラ チ ン か ら 選 ば れ た 生 体 内 分解性 の 担 体 に 含有 さ せ た り （ 特 開 昭 6 0 — 8 4 2 1 3 号公 報） 、 イ ン ド メ タ シ ン を シ ク ロ デ キ ス ト リ ン に 包 接 さ せ る こ と に よ り 除 放 性 と な す こ と な ど が 提案 さ れて い る （ 特開 昭 5 4 - 6 2 3 1 3 号 公 報 、 特 開昭 5 4 - 1 1 7 0 1 8 号 公 報 〉 。 更 に 、 特 開 昭 5 4 — 1 1 0 3 3 4 号公 報 に は 、 ィ ン ド メ タ シ ン を べ ン ゾ ジ ァ ゼ ピ ン 系 化 合物 と 配合 す る こ と に よ り 、 投 与量 を 少 な く し 重篤 な 副作用 の 発 現 を 阻 止 す る 方法 が 提案 さ れ て い る 。
こ れ ら 従来 の 方 法 ば 除放性 に す ぐ れ て い て も 体 内 へ の 吸 収 性 が悪 く 、 抗 炎 症作用 が発現 す る ま で に 县 時藺 を 要 し た り 、 消 化器系 に 対す る 副作 用 の 解 消 も 期 待 し う る だ け の 充 分 な 効果 を 発揮'す る も の は極 め て 少 な い 。
一方 、 ア ル ブ ミ ン を 担体 と し た 医 薬組成 物 も 提案 さ れて お り 、 例 え ば、 5 — フ ル ォ ロ ウ ラ シ ル誘導痒 と ァ ル ブ ミ ン の 複 合 体 （ 特 開 昭 5 4 — 1 5 1 9 8 8 号 公 報 ) 、 除放 性 ア ル ブ ミ ン 複 合体 （ 特 開 昭 5 8 — 1 S 2 5 9 5 号 公 報 ） な ど が挙 げ ら れ る 。 し か し 、 こ れ ら の 特 許 公 報 に 記載 さ れ て い る ア ル ブ ミ ン 担 体 医 薬組 成 物 は 、 そ の 調 製 に お い て P H 6 乃 至 1 1 、 温度 3 O 'C 以 下 で 、 予 め ハ ロ ゲ ン 化 シ ア ン 又 は 過 ハ ロ ゲ ン 酸 を 用 い て 担体 ア ル ブ ミ ン の 結 合 性 を 向 上 さ せ る こ と や 、 官能化 合物 等 の ス ぺ ー サ ー を 用 い 親和 性 を 向 上 さ せ る こ と を 必要 と し 、 工 程 が 多 く 操作 が複雑 に な る と い う 欠点 が あ る 。
本 発 明 は 上 記 従 来技 術 の 問 題 点 を 解決す る た め に な さ れ た も の で あ り 、 そ の 第 一 の 目 的 は医薬 品 の 皮 it及 び 粘 膜、 特 に 消 化 器系 に 対す る 副 作 用 を 軽 減 し 、 か つ 医 薬 品 の 吸 収 性 、 光 安 定 性 等 を 改 善 し 得 る 医 薬組 成 物 を 提 供 す る こ と に あ り 、 ま た 、 第 二 の 目 的 は 、 上 記 の 如 き 利 点 を を 有 す る 医 薬組 成 物 を 簡 便 な 操 作 で 製 造 し 得 る 方 法 を 提 供 す る こ と に あ る 。
発 明 の 開 示
本 発 明 は 、 上 記 目 的 を 達成 す る た め に な さ れ た も の で あ り 、 タ ン パ ク 結 合 性 を 示 す 医 薬 品 1 〜 2 0 0 重 量 部 と ア ル ブ ミ ン 1 0 0 重 量 部 と を 含 む こ と を 特 徴 と す る 、 医 薬 品 含 量 の 高 い 医 薬 組 成 物 に 関 す る 。
ま た 、 本 発 明 は 、 タ ン パ ク 結 合 性 を 示 す 医 薬 品 1 〜 2 0 0 重 量 部 と ア ル ブ ミ ン 1 0 0 重 量 部 と を 水 性 媒 中 で 高 速 攪 拌 し た .の ち 、 溶 媒 を 留 去 す る こ と を 特 徴 と す る 、 医 薬品 含 量 の 高 い 医 薬 組 成 物 の 製 造 方 法 に 閤 す る 。
図 面 の 簡 単 な 説 明
第 1 図 は ナ リ ジ ク ス 酸 — ア ル ブ ミ ン 組成 物 投 与 後 の 血 中 度 の 经 時 変 化 を 示 す グ ラ フ 、
第 2 図 は 二 フ ジ ピ ン — ア ル ブ ミ ン 組 成 物 等 の 光 安 定 性 試 験 に お い て 各 種 試 料 を 配 置 す る た め に 用 い た 平 扳 を 示 す 図 、
第 3 図 は 実 施 例 1 で 得 ら れ た 二 フ ヱ ジ ピ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 の 走 査 型 電 子顕 微 续 写 真 、
第 4 図 は ^ — — ト コ フ ェ ロ ー ノレ 一 卵 白 ァ ノレ ブ ミ ン 組 成 物 の 投 与 後 の 血 中 濃 度 の 経 時 変 化 を 示 す グ ラ フ 、 第 5 図 は 実 施 例 2 3 で 得 ら れ た ィ ン ド メ タ シ ン — 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成物 の 走査型 電 子顕 微鏡 写 真 、
第 6 図 は 実施 例 2 4 で 得 ら れ た ィ ン ド メ タ シ ン 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組成 物 の 走査型 電 子顕 微鏡 写 真 で あ る 。
発 明 を 実 施 す る た め の 最良 の 形態
本発 明 の 医薬組成物 は 、 ア ル ブ ミ ン 1 0 0 重量 部 に 対 し て 、 タ ン パ ク 結 合 性 を 示 す 医薬品 を 1 〜 2 0 0 重 量 部含有せ し め た 、 高 医 薬 品 含量 の 医薬組 成 物 で あ る 特 開昭 5 8 - 2 1 6 1 2 6 号公 報 に は 水 不溶性 又 は 難 溶性 の 薬物 を 可溶 性 に す る た め に ヒ ト 血 清 ア ル プ ミ ン を 用 い る こ と が記載 さ れ て い る 。 し か し 、 こ の 特許 公 報 に記 載 の 方 法 は 、 従来 か ら 知 ら れ て い る 医 薬 品 の タ ン パ ク 結合率 測 定法 を 応 用 し た も の で あ り 、 可 溶化 し 得 る 医薬品 も 血清 ア ル ブ ミ .ン に 対 し て 、 0 . 0 1 〜 0 . 8 % 程度 と 極 め て 低含 量 で あ り 、 こ の 特 許 公報 に 示 さ れ て い る プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン の 場 合 の よ う に 、 臨 床上 の 用 量 の 極 め て 低 い 場 合 に の み 例外 的 に 有 用 な 方 法 で あ る 。
こ れ に 対 し 、 本 発 明 の 天然 ア ル ブ ミ ン を 担 体 と し た 医 薬 品 組 成物 は 、 以 下 詳述 す る よ う に 、 医 薬 品 舍 量 を 高 く す る こ と が で き る の で 通 常 の 高 用 量 医 薬 品 に も 遛 甩 で き る 点 で 先 の 特許 公報 記 載 の も の と 全 く 相 違 す る 本発 明 に 用 い ら れ る ァ ノレ ブ ミ ン 'と し て は 、 例 え ば 、 ： 白 ァ ノレ ブ ミ ン 、 血 清 ァ ノレ ブ ミ ン 、 プ ラ ク ア ル ブ ミ ン ー ラ ク ト ァ ノレ ブ ミ ン 、 ロ イ コ シ ン 、 フ ア セ リ ン 及 び レ ブ メ リ ン 等 を 挙 げ る こ と が で き る が、 特 に 、 卵 白 ァ ル ブ ミ ン が 好 ま し い 。 ま た 、 本 発 明 に よ り 得 ら れ た 組 成 物 を 抗 原 性 が 题 と な る 医 薬 品 の 分 野 に 適 用 す る た め に は ヒ ト 由 来 の ァ ノレ ブ ミ ン を い る こ と 力 好 ま し い 。 本 発 明 に 利 用 さ れ る 医 薬 品 は 、 そ の タ ン パ ク 結 合 率 が 1 0 % 以 上 、 好 ま し く は 2 0 % 以 上 で あ る こ と が 好適 で あ る 。 ま た 、 そ の 配 合 量 は ア ル ブ ミ ン 1 0 0 重 量 部 に 対 し 1 〜 2 0 0 重 量 部 で あ る が 、 特 に 、 5 〜 2 0 0 重 量 部 が 好 ま し い 。
尚 、 本 発 明 に 用 い ら れ る 医 薬 品 の 具 体 的 な 例 と し て は 、 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎症 剤 と し て ア ス ピ リ ン 、 イ ブ プ ロ フ ェ ン 、 ア ル ク ロ フ エ ナ ッ ク 、 イ ン ド メ タ シ ン 、 メ フ エ ナ ム 酸 、 フ ル フ エ ナ ム 酸 、 ス リ ン ダ ク 、 ピ ロ キ シ カ ム 、 ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク 、 ジ ク ロ フ ナ ッ ク ナ ト リ ゥ ム 、 チ ア ラ ミ ド 、 卜 ル メ チ ン 、 フ エ ニ ノレ ブ タ ゾ ン 、 ナ プ ロ キ セ ン な ど ； ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 剤 と し て プ レ ド ニ ゾ ロ ン 、 ト リ ア ム シ ノ ロ ン 、 デ キ サ メ タ ゾ ン 、 ベ ク ロ メ タ ゾ ン 、 ヒ ド 口 コ ノレ チ ゾ ン な ど ； ネ 神 神 経 用 剤 と し て 塩 酸 ク ロ ノレ プ ロ マ ジ ン 、 カ ノレ ノ マ ゼ ピ ン 、 ク ロ ナ ゼ ノヽ。 ム 、 フ エ 二 'ト イ ン 、 ノヽ ロ ペ リ ド 一 ノレ 、 ク ロ ノレ ジ ァ ゼ ポ キ シ ド 、 メ キ サ ゾ ラ ム 、 塩酸 ア ミ ト リ プ チ リ ン 、 塩 酸 イ ミ プ ラ ミ ン 、 フ ノレ ニ ト ラ ゼ ノ、 ' ム ゝ ト リ-ァ ゾ ラ ム な ど ； 降 圧 利 尿 薬 と し て フ ロ セ ミ ド 、 ヱ タ ク リ ン 酸 、 ブ メ タ ニ ド 、 ヒ ド ロ ク ロ 口 チ ア ジ ド 、 ト リ ク ロ ロ メ チ ア ジ ド 、 メ ト ラ ゾ ン 、 ク ロ ノレ タ リ ド ン な ど ； 高 血 圧 治 療 薬 と し て 塩 酸 プ ラ ゾ ジ ン 、 レ セ ル ピ ン 、 ラ ぺ タ ロ ー ル 、 塩酸 ク ロ 二 ジ ン 、 塩酸 ブ ナ ゾ シ ン 、 カ プ ト プ リ ル 、 塩 酸 ヒ ド ラ ラ ジ ン 、 ブ ド ラ ラ ジ ン な ど ； 循 環器 官 作用 薬 と レ て テ オ フ ィ リ ン 、 塩酸 ェ チ レ フ リ ン 、 塩酸 ド ブ タ ミ ン 、 硫酸 キ ニ ジ ン 、 リ ド カ イ ン 、 塩酸 メ キ シ レ チ ン 、 ジ ギ ト キ シ ン 、 ジ ゴ キ シ ン 、 デ ス ラ ノ シ ド 、 ビ ン ポ セ チ ン 、 マ レ イ ン 酸 シ ネ パ ミ ド な ど ； 冠 血管拡 張剤 と し て 塩 酸 ジ ル チ ア ゼ ム 、 二 フ ヱ ジ ビ ン 、 塩酸 べ ラ パ ミ ノレ 、 塩酸 二 カ ル ジ ピ ン 、 硝 酸 イ ソ ソ ル ビ ド 、 ニ ト ロ グ リ セ リ ン な ど ； 交感神 経作用 薬 と し て 塩 酸 イ ソ プ レ ナ リ ン な ど ； 抹 消 性 骨 格筋 弛 緩薬 と し て 塩酸 ヱ ペ リ ゾ ン 、 ダ ン ト 口 レ ン 、 ノ、' ク 口 フ ェ ン な ど ； 虚 血性心 疾 患 治 瘐薬 と し て 塩酸 ジ ラ ゼ プ、 ジ ビ リ ダ モ ー ル 、 ニ コ ラ ン ジ ル な ど ； /5 — 作用 薬 と し て 塩酸 ェ チ レ フ リ ン 、 塩 酸 ド ブ タ ミ ン な ど ； ^ 一 遮 断 薬 と し て 塩酸 ア ル プ レ ノ 一 ノレ 、 塩酸 プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル 、 塩酸 オ ク ス プ レ ロ ー レ 、 ピ ン ト ロ ー ル な ど ； 鎮 痙薬 と し て ァ ト ロ ビ ン 、 ス コ プ ラ ミ ン な ど ； 抗 生 物 ¾ と し て セ フ ァ ク ノレ 、 セ フ ァ レ キ シ ン 、 フ ロ キ サ シ ン 、 ピ ぺ シ ド 酸 、 ス ノレ フ ァ メ ト キ サ セ フ ァ ゾ リ ン ナ ト リ ゥ ム 、 塩酸 セ フ メ ノ キ シ ム 、 セ フ ォ キ シ チ ン ナ ト リ ウ ム 、 セ フ チ ゾ キ シ ム ナ ト リ ウ ム 、 ラ タ モ キ セ フ ナ ト リ ウ ム 、 ア ン ピ シ リ ン 、 ス ル ベ ニ シ リ ン ナ ト リ ウ ム 、 ベ ン ジ ノレ ペ ニ シ リ ン カ リ ウ ム 、 フ エ ノ キ シ メ チ ノレ ペ ニ シ リ ン カ リ ウ ム 、 塩酸 ク ロ ル テ ト ラ サ イ ク リ ン 、 塩 酸 テ ト ラ サ イ ク リ ン 、 塩酸 ミ ノ サ イ ク リ ン 、 塩 酸 ド キ シ サ イ ク リ ン 、 リ フ ァ ン ピ シ ン 、 エ リ ス ロ マ イ シ ン 、 ク リ ン ダ マ イ シ ン な ど ； 抗 真 菌 剤 と し て グ リ セ オ フ ノレ ビ ン 、 ナ イ ス タ チ ン 、 ア ン ホ テ リ シ ン B 、 ミ コ ナ ゾ 一 ノレ な ど ； 化 学-療 法 剤 と し て ナ リ ジ ク ス 酸 、 エ ノ キ サ シ ン 、 ォ ゾ ー ノレ な ど ； 抗 ゥ イ ノレ ス 剤 と し て ビ ダ ラ ビ ン な ど ； 抗 悪 性 腫 瘍 剤 と し て メ ト ト レ キ サ ー ト 、 硫 酸 ビ ン デ シ ン 、 硫 酸 ビ ン ク リ ス チ ン 、 塩 酸 ダ ウ ノ ル ビ シ ン な ど ； 消 化 性 潰 瘍 治 療 剤 と し て 塩 酸 セ ト ラ キ サ ー ト 、 シ メ チ ジ ン 、 フ ァ モ チ ジ ン 、 塩 酸 ビ レ ン ゼ ピ ン 、 塩 酸 ラ ニ チ ジ ン 、 ス ノレ ピ リ ド な ど ； 抗 ァ レ ノレ ギ ー 剤 と し て ケ ト チ フ ェ ン 、 ト ラ ニ ラ ス ト 、 ァ ゼ ラ ス チ ン 、 マ レ イ ン 酸 ク ロ ノレ フ Λ 二 ラ ミ ン 、 フ マ ル 酸 ク レ マ ス チ ン 、 メ キ タ ジ ン な ど ； 去 痰 薬 と し て 塩 酸 ア ン プ ロ キ サ ー ル な ど ； ビ タ ミ ン 類 と し て カ ノレ シ ト リ オ 一 ノレ 、 ト コ フ ヱ ロ ー ノレ 、 酢 酸 ト コ フ エ ロ ー ル 、 ニ コ チ ン 酸 卜 コ フ エ ロ 一 ノレ 、 リ ボ フ ラ ビ ン 、 葉 酸 、 メ ナ ジ オ ン 、 フ ィ ト ナ ジ オ ン な ど ； 肝 疾 患 用 薬 と し て マ ロ チ ラ 一 ト 、 グ リ チ ル リ チ ン な ど ； 糖 尿 病 治 療 薬 と し て ァ セ ト へ キ サ ミ ド 、 ク ロ ノレ プ ロ ノ ミ ド 、 ト ル ブ タ ミ ド な ど ； ホ ノレ モ ン 用 剤 と し て ダ ナ ゾ — ノレ 、 レ ボ チ ロ キ シ ン 、 リ オ チ 口 ニ ン 、 プ ロ ビ ル チ オ ゥ ラ シ ル な ど ； 尿 酸 排 泄 剤 と し て ブ 口 べ ネ シ ド な ど ； 免 疫 抑 制 剤 と し て ァ ザ チ ォ プ リ ン 、 シ ク ロ ス ポ リ ン な ど ； 制 吐 剤 と し て ド ン ぺ リ ド ン な ど が 挙 げ ら れ る 。
本 発 明 の 医 薬 組成 物 は 、 h 述 の ア ル ブ ミ ン 及 び 医 薬 品 と と も に 、 脂 肪 油 及 び / 又 は 脂 肪 酸 を 会 有 す る こ と も で き る 。 脂 肪 油 と し て は ォ リ ー ブ 油、 ト ウ モ ロ コ シ 油 、 ヤ シ 油 、 大 豆 油 、 ゴ マ 油 な ど を 挙 げ る こ と が で き 、 脂 肪酸 と し て は C 8 〜 C 3。の 直鎮脂 肪酸 を 挙 げ る こ と が で き る 。 脂肪 油及 び ノ又 は 脂肪酸 の 添 加 に よ り 、 医 薬品 の 吸 収性 改 善効 栗 は さ ら に 向 上 す る 。
本発明 の 組成 物 は薬剤 と し て 用 い る 場 合 、 柽 ロ 投与 に 適 し た 種 々 の 形態 に 製造 す る こ と が で き る 。 例 え ば、 本 発 明 の 組成物 は 、 こ の 種薬 剤 に 使用 さ れ る 無毒 性 の 製薬学的 に許 容 し 得 る 担体 物 質 と 共 に 含有 す る 薬 剤 と し て 製剤 す る こ と が で き る 。 か か る 薬 剤 は そ の 用 途 に 応 じ て 、 固 伴 形 態 （ 例 え ば、 錠剤 、 カ プ セ ル剤 、 穎粒 剤 、 散剤 、 細 粒 、 糖衣 丸、 ト ロ ー チ 錠 な ど ） 、 半 固体 形 態 （ 例 え ば 、 钦青 、 ハ ツ ブ 剤、 ク リ ー ム 、 坐剤 な ど ) 及 び 液 体 形 慈 （例え ば、 乳 剤 、 懸 濁 液 、 ロ ー シ ョ ン 、 チ ン キ 荊 、 ス プ レ ー 、 シ ロ ッ プ な ど ） の い ずれ の 製剤 形 慈 に も 調製 す る こ と が で き る 。 し か し て 、 使用 し 得 る 無毒性 の 製 薬学 的 に 許容 し 得 る 担体物 ¾ と し て は 、 例 え ば 、 穀粉 、 ゼ ラ チ ン 、 プ ド ウ 糖、 乳 糖 、 果糖 、 マ ル ト ー ス 、 炭 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 タ ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ 'シ ゥ ム 、 メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 力 ノレ ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 又 は そ の 塩 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ポ リ ア ル キ レ ン グ リ コ ー ル 、 p — ヒ ド ロ キ シ 安 息 香酸 ア ル キ ル エ ス テ ル 、 単 シ 口 ッ フ ° 、 エ タ ノ ー ノレ 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 、 グ リ セ リ ン 、 ワ セ リ ン 、 カ ー ボ ワ ッ ク ス 等 が 挙 げ れ る 《 該 薬 剤 は ま た 治 療 学 的 に 有 用 な 他 の 薬剤 、 分 散 剤 、 酸 化 防 止 剤 、 保 存 剤 、 安 定 剤 、 香 味 剤 、 結 合 剤 、 滑 沢 剤 等 を 含 む こ と が で き る 。
該薬 剤 中 に お け る 本 発 明 の 組 成 物 の 含 有 量 は そ の 形 態 に 応 じ て 異 な る が 、 一般 に 固 体 及 び 半 固 体 形 態 の 場 合 に は 5 〜 1 0 0 重 量 ％ の 濃 度 で 、 そ し て 液 体 形 態 の 場 合 に は 0 . 1 〜 1 0 重 量 ％ の 濃度 で 該 活 性 化 合 物 を 含 有 し て い る こ と が 望 ま し い 。
次 に 、 本 発 明 の 医 薬 組 成 物 の 製 造 方 法 に つ い て 説 明 す る 。 本 発 明 の 医 薬組 成 物 の 製 造 方 法 に お い て は 、 ま ず 、 上 述 の ア ル ブ ミ ン 1 0 0 重 量 部 と タ ン パ ク 結 合 性 を 示 す 医 薬 品 1 〜 2 0 0 重 量 部 と を 水 性 溶 媒 中 で 高 速 攪 拌 す る 工 程 を 実 施 す る 。
水 性 溶 媒 と し て は ア ル ブ ミ ン を 変 性 さ せ ず に 溶 解 す る も の で あ れ ば い ず れ の も の を も 使 用 す る こ と が で き る が 、 水 が 最 も 好 ま し い 。 し か し 、 水 の 一 部 を メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 ア セ ト ン 、 酢酸 ェ チ ル 等 の 親 水 性 溶 媒 に 置 き 換 え る こ と も で き る 。 ま た 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ク 口 ル ヱ タ ン 、 ベ ン ゼ ン 等 の 疎 水 性 溶媒 を 上 記 の 水 や 親 水 性 溶 媒 と と も に 使 用 す る こ と も で き る 。 医 薬 品 が 水 に 不 溶 又 は 難 溶 の 場 合 に は 、 こ の 医 薬 品 を 上 記 有 機 溶媒 に 溶解 し 、 得 ら れ た 医 薬 品 溶 液 を ア ル ブ ミ ン の 水 性 懸 濁 液 に 加 え る の が 好 ま し い 。 こ の 時 の 水 性 想 濁 液 中 の ア ル ブ ミ ン の 濃 度 は 特 に 限 定 さ れ な い が 、 少 な A く と も 1 重 量 ％ 、 好 ま し く は 2 〜 2 5 重量 ％ の 遛 度 で ' . あ る 。 ま た 、 こ の 時 の 有機 溶 媒 中 の 医薬 品 の 濃度 も 特 に 限定 さ れ な い が、 少 な く と ¾ 0 . 1 重量 ％ 、 好 ま し く は 1 〜 5 0 重量 % で あ る 。 ま た 、 医 薬 品 溶液 と ァ ル ブ ミ ン 戀 凝 液 の 混 合比 は 特 に 限 定 さ れ な い が 、 好 ま し く は ァ ル ブ ミ ン 懸 m 液 1 0 0 容 に 対 し 医薬 品 溶液 1
0 0 容 の範 西で 混合 す る の が 好 ま し い 。
^ 十， 、 上述 の 如 く 、 ァ ノレ ブ ミ ン 及 び 医薬 品 と と も に
、 脂 肪油 及 び ノ 又 は脂 肪 酸 を 用 い る こ と ち で き 、 こ の 場 合 に は 、 医薬 品 を 脂 肪 油 及 び ノ 又 は脂 肪 酸 に 前 者 / 後 者 の 体 積比 が 最大 で 1 0 0 / 1 0 0 、 好 ま し く は 1
/ 1 0 0 〜 5 0 / 1 0 0 の 割 合 で 溶 解 し た の ち 、 得 ら れ た 溶液 を ア ル ブ ミ ン の 水性 懸凝 液 に 加 え る の が 好 ま し い な お 、 医 m 品 の 脂肪油 及 び ノ 又 は 脂 肪酸 中 へ の 解 は 有 機 媒 を 用 い て 行 う の が 好 ま し く 、 使用 さ れ る 有機 媒 と し て は 、 ァ セ ト ン 、 メ タ ノ 一 ル 、 ェ タ ノ ― ノレ 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 酢酸 ェ チ ノレ 、 ベ ン ゼ ン 、 ェ 一 テ ル 、 ジ ク Π ノレ メ タ ン 、 ァ 卜 ラ ヒ ド Π フ ラ ン な ど を 使用 す る こ と が で き る 。
高速 if 拌時 の 溘度 及 び時藺 ば 臨界 的 で は な い が 般 に は ア ル ブ ミ ン が熱 変 性 を 起 こ さ な い 温度、 好 ま し く は 4 〜 3 0 で に お い て 約 1 〜 3 0 時 間 が 採用 さ れ、 高 速搅 拌 下 に 反 応 さ せ る の が 有利 で あ る 。 高速攪 拌 は 例 え ば バ ィ ォ ミ キ サ ー B M - 4 ( 日 本 精器 製作所 製、 最 大 面 転 数 3 0 0 0 0 r p m ) 又 は 大型 高 速 ホ モ ジ ナ ィ ザ ー ( 曰 音 医 理科 器 狨製 作 所製 、 最大 回 転 数 2 0 0 0 0 r p m ) を 用 い て 約 5 0 0 0 〜 4 0 0 0 0 r p m の 条 件 下 に 実施 す る の が好 ま し い 。
本 発 明 の 医 薬 組 成 物 の 製 造 方 法 に お い て は 、 上 記 の 高 速 攪 拌 工 程 の 後 に 得 ら れ た 均 一 懸 濁 液 か ら 溶 媒 を 留 去 す る 工 程 を 次 に 実 施 す る 。
こ の 溶 媒 の 留 去 は 、 風乾 、 减圧 乾 燥 、 ド ラ ム 乾 燥 、 ス プ レ ー 乾 燥 、 凍 結 乾 燥 等 の 手 段 を 用 い て 行 わ れ る 。
得 ら れ た 粉 末 状 の 医 薬組 成 物 は 、 ア ル ブ ミ ン 1 0 0 重 量 部 に 対 し て 医 薬 品 が 1 〜 2 0 0 重 量 部 も 含 有 さ れ て い る 、 高 医 薬 品 含 量 の 医 薬 組 成 物 で あ り 、 ア ル ブ ミ ン に こ の よ う な 高 舍 量 の 医 薬 品 が担 持 さ れ た 医 薬 組 成 物 は 従 来 存 在 せ ず 、 従 っ て 新 規 で あ る 。
ま た 、 本 発 明 の 組 成 物 の 製 造 に お い て は 、 カ ル ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 等 の 可 ¾ 化 剤 を 使 用 す る 必 要 力 な く 、 力、 つ 、 ァ ノレ ブ ミ ン 小 球 体 製 造 時 に 用 い ら れ る 面 活 性 剤 も 必 要 と し な い の で 、 こ れ ら 可 化 - 剤 や 界 面 活 性 剂 が 医 薬 品 - ア ル ブ ミ ン 組 成 物 中 に 含 ま れ る こ と に よ る 副 作 用 の 心 配 力く な い 。
上 記 方 法 に よ り 得 ら れ た 本 発 明 の 医 薬組 成 物 は 、 医 薬 品 と ア ル ブ ミ ン と が 少 な く と も 部 分 的 に 疎 水 性 結 合 を 形 成 し て い る も の で あ り 、 走 査 型 電子 顕 微 ^ 写 真 に よ り 、 そ の 形 慈 は 、 例 え ば ス プ レ ー 乾燥 に よ り 得 ら れ た 疎 水 性 結 合 体 の 場 合 に は 、 平 均 粒 子 径 5 〜 1 0 ^ m の 連 続 し た ド ー ナ ツ 形 の 立 体 構 造 を し て お り 、 ま た 、 凍結乾燥 に よ り 得 ら れ た 疎水 性結 合 体 の 場 合 に は 、 平 均 5 〜 1 0 m 大 の 板 伏結晶 が重 な っ た 様 な 形態 の 立 体 構造 を し て い る こ と が後掲 の 実施 例 に よ り 確認 さ れ て い る 。
次 に 、 本発 明 の 医薬組成物 が、 副 作用 軽 減、 吸 収性 改 善、 光安定性 改 善等 の 効果 を 有 す る こ と を 、 以 下 の 試 験結果 に よ り 例 証 す る 。
ナ リ ジ ク ス 酸 一 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 の 消 化 管 吸 収 試 験 本 発 明 に よ り 得 ら れた ナ リ ジ ク ス 酸 一 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 （ ナ リ ジ ク ス 酸 含 有率 8 . 9 % ) は 食後 服用 す る ナ リ ジ ク ス 酸 の 吸 収 を 改 善す る こ と が 、 以 下 の 試験 か ら 明 ら か と な つ た 。
試 験動物 ラ ッ ト 、 ウ ィ ス タ ー 系 、 雄性 （体 重約
2 9 0 g 、 三 協 ラ ボ ） で 飽 食 下 の も の を 用 い た 。
投 与及 び 採 血 投与 量 は ナ リ ジ ク ス 酸 と し て 5 0 m g
/ k g と し た 。 経 口 用 胃 ゾ ン デ を 用 い て 、 1 m 1 の 水 に 懸溢 し た 吠 M で 投 与 し た 。 キ ヤ ビ ラ リ ー （ D r u m m o n d 、 0 . 1 m 1 ) に て 眼 底 よ り 約 0 . 2 m 1 を 採血 、 遠心 に て 血 清 を 得 た 。
試 料処理 及 び 血 清 を 等容積 の メ タ ノ ー ル と 混 合 し て 定 量方法 除蛋 白 し た 。 定量 は 高 速液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ 法 に よ り 行 っ た 。
定量条'件 力 ラ ム ： 東 洋 曹 達 O D S — 8 0 T M 、 4. 6 m m 1 5 c m
移 動 相 ： ァ セ ト ニ ト リ ル ： 5 O m M ク ェ ン 酸 溶 液 ： 1 M 酢 酸 ア ン モ ニ ゥ ム = 3 5 ： 6 4 ： 1
流 速 ： 0. 7 m I m i n
検 出 波 县 ： 2 5 8 n m
注 入 量 ： 1 0 A 1
力 ラ ム 温 度 ： 室 温
検 量 線 は 、 ブ ラ ン ク 血 清 を 用 い 既 知 の ナ リ ジ ク ス 酸 を 加 え て 、 試 料 と 同 様 の 処 理 を す る こ と に よ り 得 ら れ た 。
結 果 は 第 1 図 に 示 す 。
第 1 図 よ り 明 ら か な よ う に 、 ナ リ ジ ク ス 酸 ー ァ ノレ ブ ミ ン 組 成 物 を ナ リ ジ ク ス 酸 と し て 5 0 m g k g 投 与 し た 場 合 に は 、 投 与 後 1. 5 時 間 内 に ： a 血 中 濃 度 に 達 し 、 こ の と き の 遛 度 は 約 2 5 / -i 1 と 兒 ¾ も ら れ た 。 一 方 、 ナ リ ジ タ ス 酸 原 末 の 同 用 量 の 投 与 で は 投 与 後 3 時 間 内 に 最 ^ 血 中 濃 度 に 達 し 、 こ の と き -の 度 は 約 7 g と 見 積 も ら れ た 。 ま た 、 両 者 の 血 中 濃 度 一 時 間 曲 線 下 面 積 ( A U C ) 0 〜 8 時 間 値 を 計 箕 し た と き 、 組 成 物 が 1 · h r / m l 、 原 末 で は 3 4. 6 g . h r / m l で あ っ た 。 こ れ ら 薬 動 力 学 的 パ ラ メ ー タ の 対 比 か ら 本 発 明 の リ ジ ク ス 酸 一 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 の 吸 収 性 は ナ リ ジ ク ス 酸 原 末 よ り 優 れ て い る と 判 断 で き る 。 一般 に 、 担 体 に 医薬 品 を 吸着又 は 結合 さ せ た 医薬組 成物 は 徐放 化 さ れ吸 収 は 遅延 さ れ る が、 本発 明 の 組成 物 で は 原末 と 比 べ 、 む し ろ 促進 さ れ る こ と が 第 1 図 よ り 明 ら か で あ り 、 こ れ は 本 発 明 の 組成物 の 特 有 の 効杲 で あ る 。
ィ ン ド メ タ シ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組成物 の 胃 潰 瘍 形成 試験 非 ス テ ロ イ ド 性 抗炎 症剤 は 炎症局 所 に お い て 強 力 な 消 炎作用 を 有 す る 一方 、 消 化 器 系 に 対 し 出 血 や 潰 瘍 を 起 こ す こ と が知 ら れ て い る 。 本発 明 に よ っ て 得 ら れ た ィ ン ド メ タ シ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組成物 （ ィ ン ド メ タ シ ン 含有率 8. 8 % ) は 非 ス テ ロ イ ド 性抗 炎症剤 で あ る イ ン ド メ タ シ ン に 特 有 の 漠 瘍 形成 を 示 さ ず、 し 力、 も イ ン ド メ タ シ ン と 同等 の 抗炎 症作用 を 癸現 す る こ と が以 下 の 試 験 よ り 明 ら か か と な っ た 。 - 試験 は 、 岡 部 ら の 方 法 〔 ジ ャ パ ニ ー ズ ジ ャ ー ナ ル ォ ブ フ ァ ー マ コ ロ ジ ー （ J . J a p . P h a r m a c o 1 . ) 2 9 卷 6 7 0 頁 （ 1 9 7 9 ) 〕 に 準 じ て 行 っ た 。 即 ち 、 体 重 1 8 0 〜 2 0 0 g の ウ ィ ス タ ー （ W i s t a r ) 系 雄 ラ ッ ト 1 群 8 匹 の 2 群 を 約 1 8 時 間 絶 食後 、 試 料 と し て 後掲 の 実施例 2 3 及 び 2 4 で 得 ら れ た ィ ン ド メ タ シ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組成物 （ い ず れ も ィ ン ド メ タ シ ン 3 g Z ア ル ブ ミ ン 3 0 g ) を ィ ン ド メ タ シ ン と し て 2 0 m g k g と な よ う 1 % カ ル ボ シ キ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス ナ ト リ ウ ム 接 液 （ 以下 、 1 % C M C N a と 略 す ） に 懸濁 し た も の を . ッ ト 1 0 0 g 当 り 0. 5 m l の 割 合 で 経 口 投 与 し た 。 ま た 、 対 照 と し て ィ ン ド メ タ シ ン 原 末 を 2 O m g Z k g と な る よ う に 1 % C M C N a に 慇 濁 し た も の を 同様 に 投 与 し た 。 投 与 7 時 間 後 に 全 ラ ッ ト を エ ー テ ル 致 死せ し め 1 % 緩 衝 ホ ル マ リ ン 水 溶 液 8 m 1 を 胃 に 注 入 後 摘 出 し て 1 % 緩 衝 ホ ル マ リ ン 水 溶 液 に 1 5 分 間 浸 潢.し た 。 次 に 、 こ の 胃 を 大 弯 に 沿 っ て 切 開 し 実 体 顕 微 鏡 下 に て 胃 粘 膜 部 に 発 生 し た 損 傷 部 （ 潰 瘍 ） の 县 径 ( m m ) を 測 定 し 、 そ の 合 計 を 湊瘍 係 数 と し た 。
そ の 結 果 を 第 1 表 に 示 す 。
第 1 表 試 料 溴 瘍 係数 発 生 率
( Mean ± S . E . ) 宾 施 例 2 3 の イ ン ド メ タ ¾ シ ン 一 卵 白 ァ ノレ ブ ミ ン 組
成 物 9 3. 3 2 7. 3
( イ ン ド メ タ シ ン と し て 土 3 8. 5
2 0 m g k g 含 有）
含 有 ）
宾 施 例 2 4 の ィ ン ド メ タ
シ ン . - 卵 白 ァ ル ブ ミ ン 組 1 1 5. 3 3 3. 7 成 物 ± 2 2. 6
( ィ ン ド メ タ シ ン と し て
2 O m g Z k g 含 有 〉 イ ン ド メ タ シ ン 3 4 1. 7 1 00. 0 原 末 2 0 m g ノ k g ± 4 9. 9 第 1 表 よ り 実 施 例 2 3 及 び 2 4 の ィ ン ド メ タ シ ン — 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成物 の 胃 粘膜 で の 潰 瘍発生 率 が ィ ン ド メ タ シ ン 原末 と 比 し て 明 ら か に 减弱 し た こ と が認 め ら れ る 。 ま た 、 そ の 他 の 消 化器 に お い て も こ れ ら の イ ン ド メ タ シ ン ー 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組成物 の 副作 用 は 認 め ら れ な か っ た 。
ィ ン ド メ タ シ ン 一 ア ル プ ミ ン 組成物 の 抗 炎 症作 用
ま た 、 ィ ン ド メ タ シ ン ー ア ル ブ ミ ン 組成 物 の 抗炎 症 作 用 は 以 下 の 力 ラ ゲ 二 ン 足踱 淳腫法 に よ る 試験 か ら 立 ΪΕ さ れ る ·。
広 口 ガ ラ ス 容 器 に 水 を 溝 た し て 、 こ れ を 電子上 i天 抨 に 載せ 、 ラ ッ ト 右後肢足躂 を 毛 の 生 え 際 ま で 浸 潢 し 増 加 分重 量 を 測 定 し て 足踱容 積 と し た 。
ラ フ ト は 体 重 1 5 0 〜 1 8 0 g の ウ ィ ス タ ー （ W i s t a r ) 系 の 雄 1 群 6 匹 3 群 を 用 い て 約 1 8 時 間絶 食後、 前 記 測 定 法 に よ り 足踱 容稷を 測 定 し 投与 前 値 と し た 。
試料 と し て は 、 後撂 の 実施 例 2 4 で 得 ら れ た ィ ン ド メ タ シ ン 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成物 （ イ ン ド メ タ シ ン 3 卵 白 ア ル ブ ミ ン 3 0 g ) を ィ ン ド メ タ シ ン と し て 約 5 m g Z k g と な る よ う に l % C M C N a に 慇 濁 し た も の と 、 イ ン ド メ タ シ ン 原 末 を 5 m g / k g と な る よ う 1 % C M C N a に 懸濁 し た も の と を 用 い て 、 ラ ッ ト 1 0 0 g 当 た り 0. 5 m 1 の 割 合 で 柽 ロ 投与 し た 。 径 口 投与 後 3 0 分 に 1 % ス — 力 ラ ゲ ニ ン を 生 理食塩 水 に 溶 解 し た も の を 0. 1 m l ラ ッ ト 右 後 肢 足驄 皮 下 に 投 与 し 、 直 後 に 水 5 m l を 経 口 投 与 し た 。 1 % 一 力 ラ ゲ ニ ン 投 与 後 1 、 3 5 時 間 の 足 鹧容 積 を 測 定 し 、 各 個 体 の 腫脹 率 及 び 群 平 均 腫 脹 率 と 、 そ れ に 基 づ く 抑 制 率 と を そ れ ぞ れ 次 式 に よ り 算 出 し た 。
尚 、 対 照 と し て l % C M C N a を ラ ッ ト 1 0 0 g 当 た り 0. 5 m 1 の 割 合 で 経 口 投 与 し た 群 を 設 け て 、 試 料 投 与 群 と 比 較 し た 。
B - A
腫 脹 率 （ ％ ) = X 1 0 0
A
C D
抑 制 率 （ ％ ) X 1 0 0
C
A ： 投 与 前 足 S 容 積
B ： 投 与 後 足 瞇 容 積
C ： 対 照 群 平 均 腫 脹 率
D ： 試 料 群 平 均 腫 脹 率 そ の 結 果 を 下 記 第 2 ¾ に 示 す 。
第 2
時 間 試 料 項 目 1 3 5 実 施 例 2 4 の ィ ン ド
メ タ シ ン 一 ァ ノレ ブ ミ 腫 脹 率 7. 4 7. 2 5. 1 ン 組 成 物
( イ ン ド メ タ シ ン と し て 抑 制 率 5 6. 5 5 9. 3 7 6. 3 5 m g/kg 含 有 ）
イ ン ド メ タ シ ン 原末 腫 脹 率 1 0. 3 8. 4 8. 5 ( 5 m g / k g )
抑 制 率 3 9. 4 5 2. 5 6 0. 5
1 % C C N a 腫 脹 率 1 7. 0 1 7. 7 2 1. 5 第 2 表 か ら 明 ら か な と お り 、 実施 舸 2 4 の ィ ン ド メ タ シ ン — 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組成 物 は 投 与 1 時 間後 に お い て 既 に ィ ン ド メ タ シ ン 原末 と 比 べ 高 い 抑制 率 を 示 し 、 投 与 5 時 間後 に お い て も 非常 に 高 い 抑 制率 を 示 し て い る 。
二 フ ジ ビ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組 成物 の 光安定 性試 験
二 フ ユ ジ ピ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組 成物 は 光 に 対す る 安定 性 に お い て 優 れ て い る こ と は 以 下 の 実験 に よ り 立 証 さ
■ れ る 。 - 二 フ ヱ ジ ビ ン を 約 0. 0 1 g 含 有 す る 二 フ ヱ ジ ビ ン 一 ア ル プ ミ ン 組成 物約 0. 1 g 及 び 対 照 と し て 二 フ エ ジ ビ ン 原末約 0. 1 と 、 二 フ ヱ ジ ピ ン を 約 0. 0 0 1 g 含有 す る 市販 二 フ ニ ジ ピ ン 顆粒約 0. 1 g と を第 2 図 に 示 す よ う な 平 板 （ 5 0 x 5 0 c m ) 上 に 1 0 c m間 隔 に 2 X 2 c m 平方 に 広 げ る 。 こ の 平扳 を 木製 の 箱 で ¾ い 平 板 中 央 に 付属 の 螢 光灯 （ 東芝製 1 0 w ) を 点灯 し 2 4 時 間 放 置 し た 。 実 験 開 始 時 の 室 & は 1 2 で 、 相 対 湿度 3 0 % で あ り 、 終 了 時 は 室 ¾ 1 9 t 相 対 湿度 2 5 % で あ っ た 。
光 照 射 後、 検体 各 々 を ス ポ ッ ト 別 に 面 収 し 、 正 確 に そ の 重量 を 精密 に 抨量 し 、 メ タ ノ ー ル 1 0 m l を 加 え 、 超 音 波洗 浄機 （ 高 周 波 出 力 1 5 0 W 、 2 8 k H z ) に て 3 0 分 間超音 波 を 照 射 し た 。 不溶物 を 瀘 過 し て 除 き 漏 斗 上 の 残 量 を メ タ ノ ー ル に て 洗净 し 、 瀘 液 と 洗 液 を 合 わ せ た 後 、 メ タ ノ ー ル に て 全量 5 O m l に 定容 し 検 体 液 と し た 。 遮 光 下 に 同様 に 保 存 し た 二 フ エ ジ ビ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 、 二 フ ヱ ジ ビ ン 原 末 及 び 市 販 二 フ ユ ジ ビ ン 顆 粒 各 々 約 1 0 0 m g を 正 確 に 秤 量 し メ タ ノ ー ル 1 9 m 1 を 加 え 以 後 同様 に 操 作 し 対照 液 と し た 。 但 し 、 二 フ j； ジ ピ ン 原 末 に つ い て は 、 対 照 液 、 検 体 液 の い ず れ も 更 に 正 確 に 1 0 倍 容 に 希 釈 し た 。 対 照 液 、 検 体 液 の い ず れ も そ の 一 定量 を 正 確 に 高速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に 注 入 し 二 フ ユ ジ ピ ン 濃 度 を 定 量 し た 。 尚 、 定 量 は 2 種類 の 異 な る 濃 度 既 知 の 二 フ ジ ピ ン 標 準 液 を 同 時 に 分 折 し 得 ら れ た 検 量 線 か ら 算 出 し た 。 萵 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ の 分 圻条 件 は 以 下 の と お り で あ る カ ラ ム ゥ ォ タ ー ズ 型， ノ ノ パ ッ ク C 1 8
移 動 餍 5 5 % メ タ ノ ー ル 流 速 1 m 1 / m i n
検 出 波 3 5 0 n m
残 存 率 は 以 下 の 式 に よ り 算 出 し た 。 投 体 液 度 / 検 体 it 量 ( m g )
残 存 率 X 1 0 0 対 照 度 Z 検 体 重 量 ( /n g )
そ の 詰 ¾ を 第 3 衷 に 示 す 。
第 3 表
二 フ エ ジ ピ ン
試 料 残 存 率 （ 平 均 ） 二 フ エ ジ ピ ン ー ァ
ル ブ ミ ン 組 成 物 6 4 . 6 % ( 検 体 数 4 ) 二 フ ジ ピ ン 原 末 3 0 . 2 ( 同 上 ） 市 販 二 フ ユ ジ ピ ン 顆 粒 4 0 . 6 ( 同 上 ） 第 3 表 よ り 明 ら か な と お り 二 フ エ ジ ビ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組成物 は 、 舍 有 す る 二 フ エ ジ ピ ン の 光分 解 を 抑 制 し 、 そ の 程度 は 市 販 二 フ ユ ジ ピ ン ¾fi粒 よ り も 安 定性 に お い て 擾 れて い た 。 こ の 安 定性 は 一般 の 製剤加 工 に よ り 更 に 改善 さ れ る 。
コ フ ユ ロ ー ル 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 の 吸収 特 性 試
¾g .
更 に 本 発 明 の 組成 物 の 1 種 で あ る 脂 溶 性 ビ タ ミ ン dl - a - ト コ フ ユ ロ ー ル 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成物 が 吸 収 特 性 に お い て 優 れ て い る こ と は 以 下 の 実 験 に よ り 立証 さ れ る 。
ϋ - c - ト コ フ エ ロ ー ル単 品 及び <Z£ — α — ト コ フ エ 口 一 ノレ 一 Ρ 白 ァ ノレ ブ ミ ン 組成物 ( di - a - ト コ フ エ 口 一 ノレ と し て 1 0 0 m g 相 当 ) を 0 0 号 カ プ セ ノレ 2 個 に 充 塡 し 、 ィ ヌ に 経 口 投 与 し た 。 経 口 投 与 後 3 、 6 、 9 、 1 2 、 2 4 、 3 6 時間 に 肢 諍脈 よ り 採 血 し 遠 心分 離 後 血 清 を ίί^ た 。 血 清 0. 5 in 1 に メ タ ノ ー ル 1 m I 、 へ キ サ ン 6 m 1 を 加 え 1 0 分 間 振 盪 し 、 へ キ サ ン 相 5 m 1 を 蒸発 乾固-後、 へ キ サ ン 3 0 0 μ 1 を 加え 、 そ の 2 5 β 1 を 高 速 波 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 試料 と し た 。
高 速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ の 条件 - カ ラ ム リ ク ロ ソ ー ブ （ L i c h r o s o r b )
S I — 6 0 ( 7 m m m ( 內 径 ） 乂 1 D c m ( 5 )
移 動 相 へ キ サ ン ： イ ソ プ ロ ノ、'フ ー ノレ （ 9 9. 5 ： 0. 5 )
流 速 1. 0 m 1 / in i n
検 出 波 县 励 起 波 县 2 9 5 n m
螢 光 波 县 3 3 0 n m
結 果 は 第 4 図 に 示 す よ う に 、 ci — 一 ト コ フ · ロ ー ノレ 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 を 投 与 し た 場 合 、 dl — α — ト コ フ ロ ー ル の 血 中 濃 度 の 上 昇 が 観 察 さ れ た 。 血 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面積 ( A U C } は 卵 白 ア ル ブ ミ ン ： <ί£ 一 " 一 ト コ フ ヱ 口 一 ノレ ： ス テ ア リ ン 酸 （ 5 ： 1 : 0.
5 ) の 場 合 単 独 投 与 時 の 2. 8 倍 、 卵 白 ア ル ブ ミ ン ： 一 — ト コ フ ヱ ロ ー ル （ 5 ： 1 ) の 場 合 1. 6 倍 に 上 昇 し た 。 特 に ス テ ア リ ン 酸 を 添 加 し た 場 合 、 ； g 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 は 単 独 投 与 時 の 1 2 時 間 か ら 6 時 間 に 短 縮 さ れ た 。 こ れ ら の 結 ¾ は ώ 一 o — ト コ フ ユ ロ ー ノレ 一 卵 白 ア ル ブ ミ ソ 組 成 物 が 吸 収 ½ 性 に お い て 極 め て 俊 れ'て い る こ と を 示 し て い る 。
以 下 、 寞 例 を げ 本 発 明 の 医 薬 組 成 物 の 製 造 例 を 詳 し く ¾ 明 す る 。
% 施 例 1 ( 二 フ ユ ジ ピ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 ）
卵 白 ア ル ブ ミ ン 1 8 g を 蒸 留 水 4 0 0 m 1 に 加 え 、 冷 却 し つ つ バ イ オ ラ イ ザ 一 （ 曰 本 精 器 製 作 所 製 B M — 4 型 ） を 用 い て 約 1 0 0 0 0 r p in で 高速 撹 拌 す る こ と に よ り 均 一 相 を 得 た 。 二 フ ヱ ジ ピ ン 2 g を ア セ ト ン
6 m 1 に 溶 解 し 先 の 均 一 相 に 加 え た 。 更 に 冷 却 し つ 1 時 間 高 速 撹 拌 を 続 け 、 得 ら れ た 均 一 懸 濁 液 か ら 有 機 ¾ 媒 を 诚 圧 下 に 去 し 、 凍 結 乾 燥 す る こ と に よ り 粉 体 を 得 た 。 こ の 粉 体 を 1 0 0 メ ッ シ ュ の ふ る い を 通 し て 均 一粒径 の ニ フ - ジ ピ ン — ア ル ブ ミ ン 組成 物 を 得 た 。 得 ら れ た 二 フ ヱ ジ ビ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組成物 は 、 第 3 図 の 走査型 電子顕 微鏡写 真 に 示 す よ う に 最县 粒 子 径 約 1 5 m の 板伏結 晶 様 の 立体 構 造 を 有 し て い た 。
実 施例 2 2 2
第 4 表 に 示 し た 医薬 品 及 び 溶媒 を 用 い た 点及び 用 い ら れ た 医 薬 品 及 び 溶媒 の種類 、 物性等 に 応 じ て 高 速撹 拌 条件 及 び 乾煖条件 を 適 宜変 動 さ せ た 点 を 除.き 実 施 例 1 と 同 様 に し て -各 ¾ 医 薬品 — ア ル ブ ミ ン 組 成 物 の 粉 末 を 得 た 。
第 4 表 医 薬品 及 び 溶媒 並 び に こ れ ら の 使用 量 実施 例 医薬 BP 媒
口
- ( ) ( m 1 ) o
τ ス ピ ■； ン 9 X タ ノ 一ノレ 2 0 Λ ン メ タ シ 2 X タ ノ 一ノレ 2 0 ン
4 ナ ■ ク ス 酸 9 ク Π 口 ホ ノレ ム 6 0
5 j-
Π τ シ 力 ム 9 ァ セ 卜 ン 3 0
6 ス リ ン ダ ク 2 メ タ ノ 一ノレ 1 0 0 n
フ ェ ル ブ タ 2 ァ セ 卜 ン 1 0 ゾ ン
8 セ フ ァ ク σ ノレ 2 蒸留 水 1 0 0
9 セ フ r レ キ シ 0 蒸留 水 1 0 0 ン
1 0 塩 テ 卜 ラ サ 1 タ ノ - ル 1 0 0 ィ ク ン
1 1 T ン ピ シ リ ン 2 蒸留 水 1 0 0
1 2 テ キ サ メ サ ゾ 1 X タ ノ 一ノレ 1 0 0 ン 実施 例 医 薬 品 溶 媒
( g ) ( m l )
1. 3 - ト コ 3. 6 ア セ ト ン 1 0 0 口' 一 ノレ 氺
1 ペ リ ド ー 2 メ タ ノ ー ル 1 0 0 硫スケ塩グゼセビシハル ¾フン
1 5 酸メチ酸ムフンエリ一ロ卜 ジ ル チ ア メ タ ノ ー ル 5 0 二チチチセビンァ
ルフラオジンレ
1 6 1 蒸 留 水 1 0 0 スエキフクンリ
1 7 ノレ
チルンシリト 2 エ タ ノ ー 2 0 0 1 8 2 エ タ ノ ー ノレ 8 0 1 9 2 メ タ ノ ー ル 6 0
2 0 2 メ タ ノ ー ル 8 0 2 1 グ リ 2 メ タ ノ ー ル 6 0 ン
2 2 卜 ラ 2 ア セ ト ン 2 0 0 氺 ^ 一 o — ト コ フ ¾ ロ ー ル 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 （ 1 ： 5 ) 以 外 に ス テ ア リ ン 酸 1. 8 g を も 用 い た ^ 一 α - ト コ フ エ 口 一 ノレ 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 一 ス テ ア リ ン 酸 組 成 物 （ 1 : 5 : 0. 5 ) も 製 造 し た 。 ' % ίιύ' 例 2 3 ( イ ン ド メ タ シ ン — ァ ノレ ブ ミ ン 組 成 物 ） イ ン ド メ タ シ ン 3 g を エ タ ノ ー ノレ 3 0 m i に ' 解 し た 後 、 5 ( W / V % 卵 0 ア ル ブ ミ ン 水 溶 液 6 0 0 m 1 ( 卵 白 ア ル ブ ミ ン 3 0 g に 力 Π え 、 室 温 に て 約 2 0 0 0 0 r p m で 3 0 分 間 ' ィ ォ ミ キ サ ー （ 日 本 精 器 製 作 所 製 B M 4 型 ） で 高 速 撹 拌 し 均一相 を 得 た 。 5 0 〜 6 0 て に 加 温 し な が ら 、 ポ レ ー タ ー に て 、 エ タ ノ ー ル を 蒸 発 し た 後 、 凍 結 乾 燥 し 、 イ ン ド メ タ シ ン — 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 2 8. 7 g を 得 た 。 得 ら れ た ィ ン ド メ タ シ ン 一 卵 ァ ノレ ブ ミ ン 組成物 は第 5 図 に そ の 走 - 査型電子顕微鏡 写真 を 示す よ う に 最 县粒子 县約 1 0 β m の 板状結晶様 の 立体 構造を 有 し て い た 。
実施例 2 4 ( イ ン ド メ タ シ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組成物 ） ィ ン ド メ タ シ ン 3 g を ァ セ ト ン 約 6 0 m 1 に溶解 し、 オ リ 一 ブ油約 1 0 O m l を加 え て約 1 0 0 0 0 r m で 約 3 0 分間高速撹拌 し た 後 、 沸石 を入れ て約 7 0 〜 8 0 'C に 加温 し な が ら 、 窒素 ガ ス 注入下 に ア セ ト ン を 蒸発 さ せ た 。 一方、 卵 白 ア ル ブ ミ ン 3 0 g を再蒸留水 約 9 0 0 m l に 加 え て 、 氷冷下、 約 1 0 0 0 0 r p m で 約 3 0 分藺バ イ オ ミ キ サ ー （ ョ 本精器製作所製 B M 一 4 型） で 高速撹拌 し 均一相 を得た 。 ナ ス 型 フ ラ ス コ を 用 い て 卵 白 ア ル ブ ミ ン の 再蒸留水 懸 ¾液 と ィ ン ド メ タ シ ン — ォ リ ー ブ 油混和液 と を 振盪混和 し た 後、 氷冷 下、 ノ イ ォ ミ キ サ ー で 約 1 0 0 0 0 r p m で 約 2 時間 萵速傥拌 し た 後 、 ス プ レ イ ド ラ イ ヤ ー （入 口 温度 ： 約 1 3 0 〜 1 4 0 ° (： 、 出 口 温度 ： 約 7 0 〜 8 0 °C ) に て 瞬 間乾固 し 、 ィ ン ド メ タ シ ン 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組成物 2 6 . 5 g を 得 た 。 得 ら れ た ィ ン ド メ タ シ ン 一卵 白 ア ル ブ ミ ン組成物 は 第 6 図 に そ の 走査型電子顕微镜写真を 示 す よ う に 平均 5 〜 1 0 m の 連続 し た ド ー ナ ツ 形 の 立 体構造 を 有 し て い た 。
実施例 2 5 ( ア ス ピ リ ン 一 ア ル ブ ミ ン 組成物）
卵 白 ア ル ブ ミ ン 1 8 g を蒸 留水 4 0 0 m 1 に加 え 、 冷却 し つ つ約 1 0 0 0 0 r p m で 約 3 0 分間 バ イ オ ミ キ サ ー （ 日 本 精 器 製 作 所 製 B M — 4 型 ） で 高速 撹 拌 す る こ と に よ り 均 一 相 を 得 た 。 ァ ス ピ リ ン 2 g を ェ タ ノ ー ル 2 0 m 1 に ¾ 解 し 先 の 均 一 相 に 加 え た 。 更 に 冷却 し つ つ 約 1 0 0 0 0 r p m で 約 1 時 間 ノ、' ィ ォ ミ キ サ ー で 高 速 撹 拌 を 続 け 、 得 ら れ た 均 一 懸 濁 液 か ら 有 機 溶 媒 を 減 圧 下 に 留 去 し 、 凍 結乾燥 す る こ と に よ り 粉 体 を 得 た 。 こ の 粉 体 を 1 0 0 メ ッ シ ュ の ふ る い を 通 し て 均 一 粒 径 の ァ ス ピ リ ン ー 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組成 物 約 1 8 g を 得 た 。
実 施 例 2 6 ( フ ユ 二 ル ブ タ ゾ ン — ア ル ブ ミ ン 組成 物 ） フ エ ニ ル ブ タ ゾ ン 1 g を ァ セ ト ン 3 m I に 解 し た 後 、 5 % ( W / V ) 卵 白 ア ル ブ ミ ン 水 溶 液 2 0 0 m. 1 に 加 え 、 室 温 に て 約 1 0 0 0 0 r P m で 約 3 0 分 間 バ ィ ォ ミ キ サ ー （ 日 本 精 器 製 作 所 製 B M - 4 型） で 萵 速 撹 拌 し 均 一 相 を 得 た 。 5 0 〜 6 0 。C に 加 ^ し な が ら 、 エ バ ポ レ ー タ ー で エ タ ノ ー ノレ を 蒸 発 し た 後 、 ス プ レ ー ド ラ イ ヤ ー （ 入 口 温度 ： 約 1 3 0 〜 1 4 0 で 、 出 口 度 ： 約 7 0 〜 8 0 'C ) に て 瞬 間 乾 固 し 、 フ 二 ル ブ タ ゾ ン ー 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組 成 物 約 9 . 2 g を 得 た 。
実 施 例 2 7 ( ピ ロ キ シ カ ム ー ア ル ブ ミ ン 組 成 物 ）
卵 白 ア ル ブ ミ ン 1 8 g を 蒸 留 水 4 0 0 m 1 に 加 え 、 冷 却 し つ つ 約 1 0 0 0 0 r p m で 約 3 0 分 閭 バ イ オ ミ キ サ ー （ 日 本 精 器 製 作 所製 B M — 4 型 ） で 高速 撹 拌 す る こ と に よ り 均 一 柢を 得 た 。 ピ ロ キ シ カ ム 2 g を メ タ ノ ー ル 1 0 0 m 1 に 溶 解 し 先 の 均 一 相 に 加 え た 。 更 に 冷 却 し つ つ 約 1 0 0 0 0 r p m で 約 1 時藺 ノ、 ' ィ ォ ミ キ サ 一 で 高 速撹拌 を 続 け 、 得 ら れ た 均一慇 ¾ 液 か ら 有機 溶 媒を '減 圧下 に 留 去 し 、 凍結 乾燥 す る こ と に よ り 粉体 を 得 た 。 こ の 粉 体 を 1 0 0 メ ッ シ ュ の ふ る い を 通 し て 均 一粒 径 の ピ ロ キ シ カ ム 一 卵 白 ア ル ブ ミ ン 組成 物 約 1 8 g を 得 た 。
実 施 例 2 8 ( ス リ ン ダ ク — ア ル ブ ミ ン 組成 物 ）
卵 白 ア ル ブ ミ ン 1 8 g を 蒸 留水 4 0 0 m 1 に 加 え 、 冷 却 し つ つ 約 1 0 0 0 0 r p m で 約 3 0 分 mバ イ オ ミ キ サ ー （ 曰 本 精 器製作 所製 B M - 4 型 ） で 高 速撹 拌す る こ と に よ り 均 一相 を 得 た 。 ス リ ン ダ ク 2 g を メ タ ノ — ル 1 0 O m l に 溶解 し 先 の 均一相 に 加え た 。 更 に 冷 却 し つ つ 約 1 0 0 0 0 r p m で 約 1 時間 バ ィ ォ ミ キ サ 一 で 高 速撹拌 し 、 得 ら れ た 均 一懸篛液 か ら 有機 溶 媒 を 減 圧下 に 留 去 し 、 凍結 乾燥 す る こ と に よ り 粉 体 を 得 た こ の 粉体 を 1 0 0 メ ッ シ ュ の ふ る い を-通 し て 均 一 粒径 の ス リ ン ダ ク ― 卵 白 ァ ル ブ ミ ン 組成 物約 1 8 g を 得 た 次 に、 本発 明 の 医 薬 組成 物 の 製 剤 mを 示 す 。
実 施例 2 9
実 施例 2 3 の 組 成物 5 0 g 乳 耱 2 0 g
ト ウ モ Ϊ3 コ シ デ ン プ ン 2 0 g 結 晶 セ ル ロ ー ス 7 g ヒ ド ロ キ プ 口 ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 1
ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1. 5 g タ ノレ ク 0. 5 _
1 0 0 g 〔 操 作 〕
実 施 例 2 3 の 組 成物 、 乳 糖 、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 及 び 結 晶 セ ル ロ ー ス を 混 合 し 、 こ れ に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ル ロ ー ス を 水 3 0 m 1 に 溶解 し て 加 え 十 分 練 合 し た 。 こ の 練 合 物 を 顆 粒 状 に 造 粒 し 乾燥 し た 。 得 ら れ た 穎粒 に ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 及 び タ ル ク を 混 合 し 1 绽 2 0 0 m g に 打 錠 し た 。
実 施 例 3 0
実 施 例 2 4 の 組 成 物 4 G 0 g 乳 糖 3 0 0 g ノ ' レ イ シ ョ デ ン プ ン 2 7 0 g ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 3 0 ξ
1 0 0 0 g
〔 操 作 〕
実 施 洌 2 4 の 組 成 物 、 乳 糖 及 び バ レ イ シ ョ デ ン プ ン を 混 合 し 、 こ れ に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス を 水 4 0 0 m 〖 に ^ ^ し て 加 え 十 分 絨 合 し た 。 こ の 練 合 物 を 造 粒 し 乾 燥 し た 。 そ の 後 整 粒 を 行 つ て 顋 粒 剤 と し た 実 施 例 3 1
宾 施 例 2 5 の 組 成 物 2- 5 0 0 g 乳 糖 4 0 0 g
ヒ ド ロ キ シ プ 口 ビ ル セ ル ロ ー ス 一 ― _ 1 _0_ 0 ζ
3 0 0 0 g
〔 操 作 〕
実 施 例 2 5 の 組 成 物 及 び 乳 糖 を 混 合 し 、 こ れ に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ノレ セ ル ロ ー ス を 水 1 0 0 0 m I に 溶 解 し て 加え 十 分 に 練 合 し た 。 こ の 練合物 を 造粒 し 乾燥 し た そ の 後整 粒 を行 っ て 顆 粒 剂 を 得 た 。
m.施例 3 2
実施例 2 7 の 組 成 物 1 0 0 g 乳 糖 2 0 0 g ノヾ レ イ シ ョ デ ン プ ン 5 0 g 結晶 .セ ル ロ ー ス 4 6 g ス テ ァ—リ―ン 酸 マ _グ ネ _シ ゥ ム —
4 0 0 g
c 作 )
上記 の 成 分 を 十分 混 合 し 、 4 0 0 m g ず つ 0 号 カ ブ セ ル に 充填 し て カ プ セ ル剤 と し た 。
以 上 詳述 し た よ う に 、 本 発 明 の 医 薬組成 物 は ァ ル ブ ミ ン 担 体 に 高含 量 の 医 薬 品 を 疎 水結 合 に よ り 担 持 さ せ た も の で あ り 、 そ れ ぞ れ の 医 薬 品 が 有す る 人 体 に 好 ま し く な い ¾ 作 ^ の 軽 減 、 医薬 品 の 吸 収 性 及 び 光 安 定性 の 改著- 等 の 俊 れ た 効 ¾ を 奏 す る 。 ま た 、 医 薬 品 の 含 ffi が 高 い の で 、 高 用 量医 薬 品 に も 適用 で き る と い う 利 点 も あ る
ま た 、 上 記 利 点 を 有 す る 医 薬組 成 物 を 製 造 す る 本癸 明 の 方法 は 、 医 品 と ア ル ブ ン と を 水性 溶媒 中 で 高 速 傥拌 し た の ち 、 溶媒 を 留 去 す る と い う 極 め て ia 単 な プ ロ セ ス か ら な る も の で あ り 、 操作 が簡 便 で あ る 点 で そ の ェ業 的 意 : は極 め て 大 で あ る 。

Claims

請 求 の 範 囲
. タ ン パ ク 結 合 性 を 示 す 医 薬 品 1 〜 2 0 0 重量 部 と ァ ノレ ブ ミ ン 1 0 0 重 量 部 と を 含 む こ と を 特 徵 と す る 高 医 薬 品 舍 量 の 医 薬組 '成 物 。
. 医 薬 品 の 量 が 5 〜 2 0 0 重 量 部 で あ る 、 請 求 の 範 囲 第 1 項 に 記 載 の 組 成 物。
. 更 に 脂 肪 油 及 び ノ又 は 脂 肪酸 を 含 む 、 請 求 の 範 西 第 1 項 に 記 載 の 組 成 物 。
. タ ン パ ク 結 合 性 を 示 す 医 薬 品 1 〜 2 5 0 重 量 部 と ア ル ブ ミ ン ； L 0 0 重 量 部 と を 水 性 溶 媒 中 で 高速 傥 拌 し た の ち 、 溶 媒 を 留 去 す る こ と を 特 徴 と す る 萵 医 薬 品 含 量 の 医 薬組 成 物 の 製 造 方 法 。
. 医 薬 品 の 量 が 5 〜 2 0 0 重 部 で あ る 、 請 求 の 範 西 第 4 項 に ^ 載 の 方 法 。 ·
. 更 に 脂 肪 油 及 び ノ 又 は 脂 肪 酸 を 用 い る 、 請 求 の 範 囲 第 4 項 に 記 載 の 方 法 。
. 水 性 s¾ が 水 又 は 水 と 有 機 @ 媒 と の 混 合 物 で あ る 、 請 求 の 範 囲 第 4 項 に 記 載 の 方 法 。
. 医 薬 品 を 必 要 に 応 じ て 有 機 溶媒 の 存 在 下 に 、 脂 肪 油 及 び / 又 は 脂 肪 酸 に 溶 解 し た の ち 、 天 然 ア ル ブ ミ ン の 水 性 慇 ¾ 液 に 加 え る 、 請 求 の 範 囲第 6 項 に 記 ¾ の 方 法 。
. 高速 授 拌 を 5 0 0 0 〜 4 0 0 0 0 r p m の 面 転 数 で 行 う 、 請 求 の 範 囲 第 4 項 に 記 载 の 方 法 。
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