WO1984003440A1 - Long-acting nifedipine preparation - Google Patents

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WO1984003440A1
WO1984003440A1 PCT/JP1983/000070 JP8300070W WO8403440A1 WO 1984003440 A1 WO1984003440 A1 WO 1984003440A1 JP 8300070 W JP8300070 W JP 8300070W WO 8403440 A1 WO8403440 A1 WO 8403440A1
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preparation
release
sustained
diphedipine
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PCT/JP1983/000070
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Isao Sugimoto
Kazunori Togo
Kozo Sasaki
Atsushi Yamagata
Akira Kuchiki
Original Assignee
Kanebo Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • the present invention relates to a novel preparation of phedipine], and more particularly to an easily absorbable and long-lasting phedipine preparation.
  • Nifedipine has excellent coronary vasodilator and antihypertensive effects, but it is poorly soluble in water and has poor absorption into the body! ) And has the disadvantage of fast metabolism and excretion
  • Such easily absorbable preparations have the following characteristics:-phedipine is easily absorbed into the body, and its blood concentration quickly reaches a high level. Therefore, it is certainly suitable for treating angina pectoris. However, in such easily absorbable preparations, metabolism and excretion of diphedipin is also rapid.], But its blood concentration will drop rapidly.
  • nifedipine is not limited to the treatment of angina pectoris, but can be expected to prevent angina and treat hypertension.
  • phedipine preparations i.e., two phedipine preparations that have both easy absorption and sustainability. And.
  • Another object of the present invention is to provide a fendipine preparation suitable for use in the prevention and treatment of angina pectoris and hypertension.
  • the rapid-release pharmaceutical composition refers to the above-mentioned fine powder of diphedipine itself, or granules, fine granules, etc. of the fine powder together with ordinary pharmaceutical additives according to a conventional method. And what he said.
  • the slow-release preparation composition is a preparation composition similar to the above-mentioned rapid-release preparation composition, which is further provided with a specific sustained-release means.
  • composition of the present invention comprising such a composition and the composition (B) is characterized by the fact that the preparation a of the present invention (Example 1) and the conventional solid solution preparation (comparative preparation A) and Comparison of blood nifedipine concentration in the case of administering each of the micronized powders in the form of granules (comparative preparation ⁇ ) according to the usual method
  • ' Figure 1 shows two The three above-mentioned preparations were orally administered to beagle dogs, and the changes in blood diphedipine concentration after the administration were examined.As can be seen from these results, The blood concentrations of the solid solution preparation (Comparative Preparation I) and the fine powder granules (Comparative Preparation Port) increase rapidly after administration and reach extremely high values, but then decrease rapidly. Such a high concentration in the early stage of administration is preferred from the side of secondary use, and a rapid decrease in blood concentration is disqualified in terms of persistence.
  • the blood concentration curve showed an extremely flat 3 ⁇ 4 pattern, and the blood diphedipine concentration was about 8 hours from 1 hour to 9 hours after administration. It is maintained within the range of 40 to 6 ngw over time.)), And the increase in blood concentration in the initial stage of administration is sufficiently satisfactory, and is preferably used as a sustained-release preparation. Know what to get
  • the first characteristic is that fine powder powder having an average particle diameter of 5 # or less, preferably 1 to 4 # is used as an active ingredient. And.
  • Such nifedipine fine powder is
  • SB Fushi-Fuji Pin (Usually having an average particle diameter of 30 # or more) is crushed by a conventional method using a bonore minole, a jet minole, a thunderbolt machine, and the like. It can be easily obtained by classifying this.
  • Fig. 2 shows that the average particle size is 2.1
  • the concentration of diphedipine in blood exceeds 40 ng / h at 1 hour after administration, and is within a certain range of about 40 to 6 ng / h until the 8th to 9th hour.
  • the comparative product C (9.6) it took about 3 hours after administration for the blood concentration of diphedipine to reach 4 Ong. Maybe about 7 hours later, less than 40 ng ⁇ Poor with continuity.
  • an easy-absorbable solid solution of di-fudipine may be used as the active ingredient, and part of it may be sustained-release.
  • composition A is a rapid-release preparation composition (composition A and a slow-release preparation which has been subjected to a specific sustained-release means described below) using the above-mentioned fine powder of phedipine.
  • composition B Composition B and are prepared, and then they are mixed at a predetermined mixing ratio.
  • Composition (A), as defined above, has fine granules according to the usual method, together with diphedipine fine powder itself or the fine powder together with excipients, bulking agents, binders, and other pharmaceutical additives.
  • the composition (B) is obtained by converting the fine powder of diphedipine into granules or fine granules in the same manner as in the case of the above-mentioned composition (A), and then pharmaceutically acceptable. It can be obtained by coating a coating made of a nontoxic water-insoluble substance (hereinafter simply referred to as a poorly-soluble substance) and an enteric polymer. In this case, the use of a mixed coating composed of a poorly soluble substance and an enteric polymer as the coating coating is another important feature of the present invention. ]), which guarantees a slow and sustained release of diphedipine, and the blood diphedipine concentration remains in a constant range over a long period of time, making it difficult.
  • the fats and oils here are specifically the hardened oils listed in the Japanese Pharmacopoeia of the Tenth Edition, or the glycerin fatty acid esters listed in the Official Edition of the Fourth Edition of Food Additives.
  • the hardened oils include, for example, hydrogenated fish oil, whale oil, and soybean oil. Also, grise!
  • the fatty acid ester can be any of mono, di and triester. Two or more of these hardly soluble substances can be used in combination.
  • enteric polymers there are senorolose acetate phthalate and hydroxif, which are applied to ordinary enteric enteric drugs.
  • two or more kinds may be used in combination.
  • a preferable combination is, for example, a hardened oil and a hydroxy.
  • steatrate and hydroxypropinole methnolene senolate rothrate are various combinations.
  • the mixing ratio depends on the type of the hardly soluble substance or enteric polymer used.
  • the weight ratio of the poorly soluble substance to the enteric polymer is 1: 5 to 5: 1, especially 1: 2.
  • the above-mentioned poorly soluble substance and an enteric polymer are mixed and dissolved in a common solvent, for example, ethanol, dichloromethane or the like.
  • a conventional method such as a coating method or a fluidized-bed coating method, the solution is coated into the above-mentioned granules or fine particles by a conventional method.
  • a conventional method such as a coating method or a fluidized-bed coating method
  • Coating is different depending on the composition of the coating film, the shape and grain size of the coated object, etc.)) It is good to set the weight in the range of 7 to 100 weight.
  • composition of the present invention is prepared from the composition (A) and the composition (B) obtained as described above. In this case, the composition
  • the compounding ratio of (B) is in the range of 15:85 to 50:50, preferably 20:80 to 40:60 in terms of the weight ratio of diphedipine. To do so. If the mixing ratio of both compositions is out of the above range, the blood concentration will increase in the initial stage of administration and the blood concentration duration will be insufficient, and in any case, a good sustained-release preparation (See Test Example 4 and Fig. 4)
  • compositions (A) and (B) are made to have fine grains or fine grains, and these are simply mixed. Alternatively, it is better to further fill this into a capsule and make it a capsule. In some cases, both compositions (A) and (JB) may be taken simultaneously without pre-mixing them, and such embodiments are also included in the present invention.
  • the use and dosage of the preparation of the present invention vary depending on the purpose of administration, the subject of administration, and the like.For example, in the case of the present preparation a of the present invention in Example 1, which will be described later, the adult should be administered once per dose It is possible to maintain the minimum effective blood concentration of diphenipin of 3 ng / min ⁇ 3 or more for about 9 hours.)) (See Test Examples 5 and 5) Therefore, such a value can be determined as one index.
  • a capsule containing -phedipine 20
  • one treatment is usually carried out once a time for both treatment and prevention of angina pectoris and hypertension. Take Pse Nore every 8 to 2 hours
  • [A-1] average particle size of 2.1-phepipine fine powder, 200 ⁇ , lactose, 150, corn starch 80
  • Crystal Cellulose 250 ⁇ ⁇ and Carboxy Cellulose Cellulose Caneum 300 are mixed with hydroxypropyl cellulose. Loose 20 ⁇ was dissolved in water and added and kneaded well. This is granulated with a cylindrical granulator, then rounded using a marmellaizer, and dried at 50 ° C for 12 hours.
  • Granules (grain size: 12 to 32 mesh) containing 2 phedipine 20 in 100 ⁇ were obtained.
  • composition (A) and the composition (B) obtained above were mixed at the compositions and compounding ratios shown in Table 1, and each mixture was filled in a No. 3 hard capsule to obtain 1 capsule each.
  • Five capsulation agents (pharmaceutical preparations a, b, c, d, and e) containing dibenzopine 20 in the paste were obtained.
  • composition (B) composition-(A) group a A-l-1 o 0 1 U b A-2-2 3 0 7 0 c A-l B-3 1 5 8 5 d // // 3 0 7 0 e // // 5 0-5 0
  • composition (B) composition-(A) group a A-l-1 o 0 1 U b A-2-2 3 0 7 0 c A-l B-3 1 5 8 5 d // // 3 0 7 0 e // // 5 0-5 0
  • composition ( ⁇ ) Diphenyldipine fine powder with an average particle size of 2.2 ⁇ , lactose 200 ⁇ and corn starch 1
  • hydroxypropinole senorolose 10 ⁇ dissolved in water, knead and granulate, and dry at 60 ° C for 1 hour.
  • the resulting mixture was classified to obtain granules having a particle size of 14 to 24 mesh.
  • Composition (B) 20 ⁇ g difine dipine powder with an average particle size of 2.2, lactose 500 ⁇ , corn starch 45.0 Using hydroxy ⁇ ⁇ pinolase ⁇ -source 30 and one of the above OMPI Wl PO Similarly, 14 to 24 mesh granules were obtained. This spike
  • glycerin monostearate was replaced by 4: 0 ⁇ .
  • Example 2 except that ethanol cellulose 50 was used.
  • Test method Five Vedanore dogs weighing 8 to 11 k ? Were treated by oral administration of 20 equivalents of diphedipine, and blood was collected over time. The concentration of diphedipine in the blood
  • Fig. 1 shows the changes in the blood diphedipine concentration during the administration of each drug.
  • Pse medium Contains 2 phedipine 20 »
  • Figure 2 shows the changes in the blood concentration of diphedipine when each of the above three formulations was administered.
  • Example Formulation a of the present invention obtained in Example 1 (a sparingly soluble substance and an enteric polymer are used in combination)
  • composition [A-1] of Example 1 and the following [J] prepared slow-release composition [-1] were converted to 30:70 Cw / w in terms of diphedipine).
  • the mixture is mixed at a ratio of 1% and filled into a No. 3 hardened psenore.
  • a forcepone agent obtained including -phepipine 20 ⁇ in one capsnole
  • Fig. 3 shows the changes in blood-phedipine concentration at the time of administration of each preparation.
  • Example 1 Composition! : A-1) and the composition [: B-3] are mixed at a ratio of 60:40 Cw) in phe- dipine, and the mixture is filled into the No. 3 hard capsule.

Description

明 細
持続性二 フ エ ジ ピ ン製剤
本発明は - フ エ ジ ピ ン の新規る製剤に係 ]? 、 詳 し く は易吸収性であ かつ持続性のニ フ ェ ジ ピ ン製剤に闋 する
二 フ エ ジ ピ ン は優れた冠血管拡張作用 よび降圧怍 用を有するが、 その反面水に難溶で体内への吸収性が 不良であ ！） 、 しかも代謝 · 排泄が速いとい う 欠点があ る
しか して、 二 フ エ ジ ピ ンは現在狭心症発作治療剤と して賞用されているが、 狭心症発 ^は予告な しに来襲 し、 それに対 しては緊急の投薬と速効性が要求され、 そのために二 フ エ ジ ピ ンを易吸収性 （ 速効性 ） と した 製剤が種 々 提案されている。 例えば、 二 フ エ ジ ピ ンを 液状ポ リ エ チ レ ング リ コ ー ノレ に溶解 し、 こ の溶液を軟 カ プセ ル に充填する方法 （： 特開昭 4 8 - 2 8 6 2 1 号 公報 ） 、 二 フ エ ジ ピ ンを固溶体と し製剤化する方法 （ 基礎 と臨床、 第 1 3 卷、 1 6 4 3 頁、 1 9 7 9 年 ） な どがそれである
かかる易吸収性の製剤は、 - フ エ ジ ピ ンが容易に体 内へ吸収され、 その血中濃度が速やかに高値に達する の で確かに狭心症発^の治療には適している。 しかし —方、 かかる易吸収性製剤においては、 二フ エジ ピ ン の代謝、 排泄も ま た速やかであ ]? 、 その血中濃度は急 速に低下して しま う 。
しか して、 二 フ エ ジピ ン の治療上の適用につ ては、 単に狭心症発^の治療に止ま らず、 狭心症の予防る ら びに高血圧症の治療が期待でき る。 かかる 目的に対し ては、 二 フ エ ジ ピ ン が容易に吸収される ことのほかに、 その血中濃度が出来るだけ長時間にわたって一定の有 効値に保持される こ とが要求される。
本発明の 目的は、 二 フ エ ジ ピ ン が容易に吸収される と と も に、 1 回の服用に よって長時間にわたって血中
- フ ェ ジ ピ ン濃度が一定の治療上の有効値範囲に維持 される - フ エ ジ ピ ン製剤、 即ち易吸収性と持続性とを 兼ね備えた二 フ エ ジ ピ ン製剤を提供する こ と にある。
末発明の他の目 的は、 狭心症および高血圧症の予防 • 治療に用いて好適 - フエジ ピ ン製剤を提供する こ とにある。
即ち、 本発明は下記の組成物 および （B) をニフ ェ ジ ピ ン の重量比で 1 5 ： 8 5 〜 5 0 ： 5 ひ の割合で 配合してるる持続性ニフ ェ ジピ ン製剤である。 組成物 （A ) ： 平均粒子径 5 以下の 二 フ エ ジ ピ ン微 粉末を有効成分 と する速放出性製剤組成 物。
組成物 （B ) ： 平均粒子径 5 以下の 二 フ エ ジ ピ ン微 粉末を有効成分 と し、 かつ表面部に無毒 性の水難溶性物質 と腸溶性高分子 と か ら る被膜を 施与された遅放出性製剤組成 物。
こ こ で、 速放出性製剤組成物 と は、 上記二 フ エ ジ ピ ン微粉末それ 自 体、 あ る いは該微粉末を通常の医薬添 加物 と共に常法に従って穎粒、 細粒等 と した も の を云 う 。 ま た遅放出性製剤組成物と は 、 上記の速放出性製 剤組成物 と 同様の製剤組成物に さ らに特定の徐放出化 手段を 沲 した も のであ る。 かかる組成物 と組成物 ( B と か ら成る本発明の製剤の有効性ない し特徴は、 本発明の製剤 a ( 実施例 1 ) と 従来の固溶体製剤 （ 比 較製剤 ィ ） および - フ エ ジ ピ ン微粉末を常法に従って、 単に穎粒 と した も の （ 比較製剤 α ) をそれぞれ投与 し た場合における血中 ニ フ ェ ジ ピ ン濃度の対比 （： 試験例
1 、 第 1 図 ） か ら明 らかであ る
すな わち 、' 第 1 図はそれぞれ 二 フ エ ジ ピ ン 2 0 を 含有する上記 3 種の製剤をビ ー グル犬に経口投与 し、 投与後の血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度の推移を調べた も の で あるが、 この結果か ら明 らか よ う に、 固溶体製剤 （ 比較褽剤 ィ ） よ び微粉末顆粒 （ 比較製剤口 ） におけ る血中濃度は投与後速やかに上昇し、 かつ極めて高い 値に達するが、 その後急速に低下 して しま う 。 かかる 投与初期の高濃度は副^用の面か ら好ま し ぐ る く 、 ま た急速る血中濃度の低下は持続性の点で失格で あ る。
これに対 して、 本発明製剤 a では、 血中濃度曲線は 極めて平坦 ¾ パタ ー ンを示 し、 血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度 は投与 1 時間後か ら 9 時間後に至る合計約 8 時間に わ たって 4 0 〜 6 O ng wの範囲内に維持されてお ]) 、 かつ投与初期の血中濃度上昇 も 十分満足すべき も の で あって、 持続性製剤と して好適に用い得る こ と がわか る
以下に末発明製剤の搆成 ¾ らびに製造法について詳 述する。
まず、 本発明の製剤においては、 有効成分 と して平 均粒子径が 5 #以下、 好ま し く は 1 〜 4 # の微粉末伏 - フ エ ジ ピ ン を用いる こ と を第 1 の特徵とする 。
かかる ニ フ ェ ジ ピ ン微粉末は、 曰
SB伏 - フ エ ジ ピ ン ( 通常その平均粒子径は 3 0 # 以上であ る ） を、 ボ ー ノレ ミ ノレ 、 ジェッ ト ミ ノレ 、 雷塊機 どを用いる常法に よ つて粉砕 し、 さ らに必要に応 じて これを分級する こ と に よって容易に得る こ とができ る。
しか して、 上記の平均粒子径 5 ^以下 との要件は、 後に述べる特定の徐放出化手段と共に、. 持続性製剤に 求め られる薬物の易吸収性と血中薬物濃度の持続性と の 2 つの要請を満足せ しめる上で重要な も のである。
即ち第 2 図は、 平均粒子径が 2. 1 · 、 5. 0 よび
9. 6 # の二 フ エ ジ ピ ン徵粉末をそれぞれ用いて得 られ た製剤 〔 順に本発明邀剤 a 、 本発明製剤 b 、 およ び比 較製剤ハ （ 試験例 2 参照 ） 〕 を ビ ー グル犬に投与 した 時の血中 - フ ヱ ジ ピ ン濃度の推移を示 したも の で あ る が、 この結果か ら明 らかる よ う に、 本発明製剤 a ( 二 フ エ ジ ピ ンの平均粒子径 2. 1 ：) および b ( 同 5. 0 u
：) では、 血中二 フ エ ジ ピ ン濃度は投与 1 時間後には 4 0 ngノ; ^ を越え、 その後 8 〜 9 時間 目 に至るま で約 4 0 〜 6 O ngノ の一定範囲内に保持される の に対 し、 比 較製剤ハ （ 同 9. 6 ） では、 二 フ エ ジ ピ ン の血中濃度 が 4 O n gノ に達するの に投与後約 3 時間 も要 し、 し かも約 7 時間後には 4 0 ng ^以下 と 吸収性、 持 続性と も に不良である。 - ブ ェ ジ ピ ン の持続性製剤を調製するに際し、 有効 成分と して易吸収性の二 フ エジ ピ ン固溶体を用 、 そ の一部を徐放性とする こ と も考え られるが、 本発明者 らの研究結果によれば、 固溶体の場合には、 これを徐 放性とすると投与後消化管内に いて吸湿によ ]? ニ フ ェ ジピ ン が結晶伏に析出 してその吸収性が低下する傾 向がみられ、 長時間一定範囲の二 フ エ ジ ピ ン血中濃度 を維持でき難いこ とが明 らか とるっている。 従って実 用上望ま しい持続性二 フ エ ジ ピ ン ¾剤は、 -平均粒子径
5 ^"以下の二 フ エ ジ ピ ン微粉末を甩いる本発明に よつ ては じめて得られるのである。
本発明の製剤の他の特澂の 1 つは、 上記 - フ エジ ピ ン微粉末を用いて速 ¾出性製剤組成物 （ 組成物 A と 後記特定の徐放出化手段を施した遅放出性製剤組成物
( 組成物 B ) と を調製し、 それ らを所定の配合比で配 合する こ とにある。
組成物 （A) は前に定義した如 く 、 二 フ エジ ピ ン微粉 末それ自体、 あるいは該微粉末を賦形剤、 増量剤、 結 合剤 どの医薬添加物と共に常法に従って穎粒伏ある
は細粒伏等と したも のである。 この組成物 （A) は投
OMPI
\/Ιί·Ό 与時速やかに易吸収性の - フ ェ ジ ピ ン 微粉末を放出 し， 主と して血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度の早期上昇を与える。
一方、 組成物 （B) は 、 二 フ エ ジ ピ ン微粉末を上記の 組成物 （A) の場合と 同様に顆粒伏あ る いは細粒伏等 と した後、 これに薬学的に許容される無毒性の水難溶性 物質 （ 以下単に難溶性物質 と う ） と腸溶性高分子と から る る被膜を コ ー テ ィ ン グする こ と に よって得 られ る 。 こ の場合、 コ ー テ ィ ン グ被膜 と して難溶性物質 と 腸溶性高分子 とか ら ¾ る混合被膜を用い る こ と は、 本 発明の ま 一つの重要な特徴を す も の で あ ]) 、 これ に よ つ て 二 フ ェ ジ ピ ン の緩慢かつ持続的る放出が保証 され、 血中 二フ エ ジ ピ ン濃度は長時間一定値範囲 に保 持される れに代えて難溶性物質 ある は腸溶性高 分子を単独で用いて コ ー テ ィ ン グ を行い、 これ を組成 物 （A) と配合 して も 前者 （ 比較製剤 二 ） では - フ エ ジ ピ ン の放出が過度に遅延する ためその利用率が低下 し， 一方、 後者 （ 比較製剤ホ ） では逆に放出が速す ぎる た め、 血中 - フ エ ジ ピ ン濃度の急速 低下を来 し、 いず れ も 本発明製剤 （ 末発明製剤 a ：) 同様の効果は期待で き ¾ （ 試験例 3 ， 第 3 図参照 ） 。 組成物 （B) で用い る難溶性物質 と しては油脂類 と ェ チノレ セ ル ロ ー ス が代
。
W1PO一 表的 ¾ も のである。 こ こで油脂類とは具体的には、 第 十改正日 本薬局方に収載されている硬化油、 あ るいは 第四版食品添加物公定書に収載されている グ リ セ リ ン 脂肪酸エ ス テ ル等を云い、 硬化油と しては例えば魚油， 鯨油、 大豆油な どに水素添加 したも のがある。 また、 グ リ セ ！； ン脂肪酸エ ス テ ノレは、 モ ノ ， ジ ， および ト リ エ ス テル のいずれであって も よ い。 これら難溶性物質 は 2 種以上を併用する こ と も でき る。
腸溶性高分子と しては、 通常の腸溶性襄剤に適用さ れるセノレ ロ ー ス ァ セ テ 一 ト フ タ レ ー ト 、 ヒ ド ロ キ シ フ。 口 ピ ノレ メ チ ノレ " έ ノレ 口 一 ス フ タ レ ー ト 、 メ タ ク リ ノレ酸 ー メ タ ク リ ノレ酸 メ チ ノレ共重合体な どが使用でき 、 これら も また必要に応 じて 2 種以上を併用 しても よ 。
以上の如き難溶性物質と腸溶性高分子 とを混合する 場合、 その組合せには種々 の ものがあるが、 こ こで好 ま しい組合せの一例を挙げれば、 例えば硬化油と ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト 、 硬 fヒ油 と メ タ ク リ ノレ酸 - メ タ ク リ ノレ酸 メ チ ノレ共重合体、 グリ セ リ■ ン モ ノ ス テ ア レ ー ト と ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト等がある。 また、 それ らの混合 比は、 用 る難溶性物質ある は腸溶性高分子-の種類
O PI 等に よって も 若干異 るが、 一般には難溶性物質 と腸 溶性高分子 と を 重量比で 1 ： 5 〜 5 ： 1 、 特に 1 ： 2
〜 2 : 1 の範囲で混合使用する のが好ま しい。
コ ー テ ィ ン グ方法 と しては、 上記の難溶性物質 と 腸 溶性高分子 と を 、 それ ら の共通溶媒、 例えば エ タ ノ ー ノレ 、 ジ ク ロ ノレ メ タ ン等に混合溶解 し、 こ の溶液をパ ー ン コ ー テ ィ ン グ法、 流動層 コ ー テ ィ ン グ法る ど常法に 従って前記の顆粒あ る いは細粒等に コ ー ティ ン グする 方法が使用で き る
コ ー テ ィ ン グ は コ ー テ ィ ン グ被膜の組成、 被 コ 一テ ィ ン グ物の形伏、 粒度等に よ って異 ]) 一概には 云え いが、 一般には固形分増加銮で 7 〜 1 0 0 重量 の範囲 と する のが よ い。
以上の如 く して得 られる組成物 （A) と組成物 （B) と か ら本発明 の ¾剤を調製する。 こ の場合、 組成物
(B) の配合比が 二フ エ ジピ ン の重量比で 1 5 ： 8 5 〜 5 0 : 5 0 、 好ま し く は 2 0 ： 8 0 〜 4 0 ： 6 0 の範 囲 と る る よ う にする。 両組成物の配合割合が上記の範 囲外である と 、 投与初期の血中濃度上昇およ びノ ま た は血中濃度持続時間が不十分 と なっていずれにせよ 良 好な持続性製剤は得 られる い （ 試験例 4 ， 第 4 図参照
OMPI 本発明製剤の剤型と しては非圧縮型が好ま し く 、 特 に両組成物 （A) ， （B) を ずれ も 穎粒伏あるいは細粒 伏と しておき 、 これを単に混和するか、 も しく はこれ をさ らにカ プ セ ノレ に充填してカ プセ ノレ剤とする のが よ い。 な 、 場合に.よっては、 両組成物 （A) ， （JB) は、 これを予め配合する こ とな く 同時服用 して も よ く 、 か かる 態様も 本発明に包含される。
本発明製剤の用法、 用量は、 投与目的、 投与対象等 によって異 るが、 例えば,後述の実施例 1 の本発明製 剤 a の場合であれば、 1 回 1 力 プセ ノレ の投与で成人に おける 二 フ エ ジ ピ ン の最低有効血中濃度と云われてい る 3 O ngノ ^以上 を約 9時間にわたって保持する こ と が可能であ ]) ( 試験例 5 ， 第 5 図参照 ） 、 従ってかか る値を一つの指標と して決定する こ とができ る。
すなわち、 本発明製剤 a ( - フ エ ジ ピ ン 2 0 含有 カ プ セ ル剤 ） の場合には、 狭心症および高血圧症の治 療およ び予防のいずれの場合も 通常 1 回 1 カ プ セ ノレ を 8 2 時間毎に服用すればよ
以下、 実逾例および試験例を挙げて、 本発明をさ ら に具体的に説明する
O PI 実施例 1
カ プ セ ノレ剤
(1)組成物 （A) の調製
〔 A - 1 〕 ： 平均粒子径 2. 1 の - フ エ ジ ピ ン微粉 末 2 0 0 ^ 、 乳糖 1 5 0 、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 80
9 、 結晶セ ル ロ ー ス 2 5 0 ^ よ びカ ル ボ キ シ メ チ ノレ セ ル ロ ー ス カ ノレ シ ゥ ム 3 0 0 の混合物に、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ノレ ロ ー ス 2 0 ^ を水に溶か して加え十分 練合 した。 これを円筒式製粒機で造粒 した後マ ル メ ラ ィ ザー を用いて丸伏 と し、 5 0 °Cで 1 2 時間乾燥して
1 0 0 ^中に二 フ エ ジ ピ ン 2 0 を含む穎粒 （ 粒度 12 〜 3 2 メ ッ シ ュ ） を得た。
C - 2 ] ： 平均粒子径 5. 0 の ニ フ エ ジ ピ ン微粉 末 2 0 0 を用 るほかは、 上記 ！： Α - ι 〕 と全 く 同 様に して 1 0 0 ^中に二 フ エ ジ ピ ン 2 を含む顆粒
( 粒度 1 2 〜 3 2 メ ッ シ ュ ） を得た。
(2)組成物 (Β) の調製
C Β - 1 〕 ： 上記組成物 ！： A — 1 ：] の 5 0 Q 9 をコ 一テ ィ ン グパ ン に入れ、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト.〔 商品名 Η Ρ - 5 5 ， 信越化学ェ 業 （株） 〕 0 0 9 、 グ リ セ リ ン モ ノ ス テ ア レ ー 400 9 、 ト リ ァ セ チ ン 7 0 ^ 、 エ タ ノ ー ノレ 4, 5 0 0 ? およ び ジ ク ロ ノレ メ タ ン 4, 6 3 0 ょ ]} ¾ る コ ー テ ィ ン グ液 を用いて、 顆粒重量が 8 8 0 に な る ま でス プ レ ー コ 一テ ィ ン グを行い コ ー テ ィ ン グ顆粒を得た。
[ ： B - 2 〕 ： 組成物 〔 A - 1 〕 5 0 0 に代えて組 成物 〔 A - 2 〕 5 0 0 を用 るほかは、 上記 〔 B - 1 〕 の場合と全 く 同様の操 ^を 施して同 じ く コ ーテ ィ ン グ顆粒を得た。 ， £ - 3 ： コ ー テ ィ ン グ液の組成中 、 グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 4 0 0 に代えて、 硬化油 （ 第十改 正日 ： Φ:薬局方 ） 3 0 0 を用 るほかは、 上記 ！： B - 1 〕 と全 く 同様に して同 じ く コ 一 ティ ング穎粒を得た c (3)カ プ セノレ剤 （： 末発明製剤 ） の調製
上記で得 られた組成物 （A) と組成物 （B) を第 1 表に 示す組成、 配合比で混和 し、 各混合物を 3 号硬カ プセ ノレ に充填 して 、 それぞれ 1 カ プ セ ノレ中に二 ブ ェ ジ ピ ン 2 0 を含有する 5 種の カ プセ 剤 （ 末発明製剤 a , b ， c ， d ， e ) を得た。
OMPI 組 成 配 合 比 * 製 剤
組成物（ 組成物 （B) 組成物- (A) 組
Figure imgf000015_0001
a A - l - 1 o 0 1 U b A - 2 - 2 3 0 7 0 c A - l B - 3 1 5 8 5 d // // 3 0 7 0 e // // 5 0 - 5 0 来 二 フ エ ジ ピ ン の重量比 と して 実 施例 2 顆粒剤
(1)組成物 （Α) の調製 平均粒子径 2. 2 ί の 二 フ エ ジ ピ ン微粉末 1 0 9 、 乳 糖 2 0 0 ^ およ び ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 1 8 0 の混 合物に、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 1 0 ^ を水に 溶解 して加え、 練合、 造粒 した後、 6 0 °C で 1 時間乾 燥し、 分級 して粒度 1 4 〜 2 4 メ ッ シ ュ の穎粒を得た。
(2)組成物 （B ) の調製 平均粒子径 2. 2 の 二 フ エ ジ ピ ン微粉末 2 0 Ψ 、 乳 糖 5 0 0 ^ 、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 4 5 .0 およ び ヒ ド ロ キ シ プ α ピ ノレ セ ノレ α — ス 3 0 を用 、 上記（1) と 一 OMPI WlPO 同 様に して 1 4〜 2 4 メ ッ シ ュ の顆粒を得た。 この穎
ぁ の 5 0 0 を コ ー テ ィ ン グパ ン に入れ れにメ タ
ク リ ノレ酸 — メ タ ク リ ノレ酸 メ チ ノレ共重合体 〔 商品名
ィ ド ラ ギ ッ ® L " ， Rohm piiarm. 〕 5 0 ^ 、 グ リ セ
リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 4 0 ^ お よ びエ タ ノ ー ノレ 1000
9 よ ！） る る コ ー ティ ン グ液を顆粒 カ 8 0 0 に
る ま で、 ス レ コ 一テ ィ ン グ し、 コ ー テ ィ ン グ
を得た
(3)顆粒剤 （ 本発明製剤 ：） の調製
上記の組成物 （A) 2 0 0 と組成 '物 （B) 8 0 0 ^ を
十分混和 し、 これを 1 づっ分包 して 1 包中 に速放出
性 -フ エ ジ ピ ン 5 ^ と遅放出性二 フ エ ジ ピ ン 1 0 ^¥ (
合計 1 ) を含む穎粒剤を得た
実 施例 3
穎粒剤
実 沲例 2 - (2) ( 組成物 （B) の調製 ：） の コ ー テ ィ ン グ
液の組成中 、 グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 4： 0 ^ に代
えてェ チ ノレ セ ル ロ ー ス 5 0 を用いるほかは実施例 2
と全 く 同様に して、 同 じ く 1 包中に速放出性 - フ エジ
ピ ン 5 と遅放出性二 フ エ ジ ピ .ン 1 0 を含む顆粒剤
を得た。 ノ 〜一 。 - ' 試験例 1 〜 4
ビ ー グノレ犬投与時の血中 二 フ エ ジ ピ ン
以上の実沲例 3 で得 られた製剤について、 ビ ー グノレ犬投与時の血中 二 フ ヱ ジ ピ ン濃度の経時変化を調 ベた 0
試験方法 ： 体重 8 〜 1 1 k?の ビ ー ダノレ犬 5 頭に、 ' 1 頭当 ]) 二 フ エ ジ ピ ン と して 2 0 相当の製剤を経 口投 与 し、 経時的に採血 して血中 の 二 フ エ ジ ピ ン濃度を
E C Dガス ク ロ マ ト グ ラ フ 法に よ 求めた。 結果は ビ ー グノレ犬 5 頭の平均値で示 した。
( 試験例 1 ) 本発明製剤 と 易吸収性固溶体製剤お よ び易吸収性微粉末製剤 と の比較
A.供試製剤
(1)実 施例 1 で得 られた本発明製剤 a
(2)易吸収性固溶体製剤 （ 比較製剤ィ )
ダ ラ -ユ ー糖 9 2 0 を噴霧造粒機に入れ、 こ れに ニ フ エ ジ ピ ン 2 0 ^ と ボ リ ビ ニノレ ピ ロ リ ド ン ( 平均分子量 4 万 ） 6 0 を ジク ロ ノレ メ タ ン に溶 解 した溶液を噴霧 コ ーテ ィ ン グ して得 られた穎粒 剤 （ 1 ^ 中 に - フ エ ジ ピ ン 2 を含む ）
）易吸収性微粉末製剤 （ 比較製剤 口 )
OMPI 070
- 16 - 実 施例 1 の組成物 〔 A - 1 〕 。
B.試験結果
各 ¾剤投与時の血中 二フ エ ジ ピ ン濃度の推移を第 1 図に示 した。
¾ 、 実施例 2 およ び 3 で得 られた穎粒剤をそれ ぞれビ ー グル犬に投与 した時の血中 - フ エ ジ ピ ン濃 度も 第 1 図の本発明製剤 a とほぼ同様の推移を示 し、 いずれの場合も 投与 1 時間後か ら約 8 時間にわたつ て血中濃度は 4 0 〜 6 0 ng mi の範囲に保持された。 ( 試験例 2 ) 二 フ エ ジ ピ ン の平均粒子径と血中 二 エ ジ ピ ン濃度変化
A.供試化合物
(1)実施例 1 で得られた本発明製剤 a ( 平均粒子径 2. 1 の - フ エ ジ ピ ン を使用 ）
(2)実沲例 1 で得 られた本発明裂剤 b ( 平均粒子径
5. 0 # の 二 フ エ ジ ピ ン を使用 ）
）以下の比較例製剤ハ （ 平均粒子径 9. 6 の - フ ェ ジ ピ ン を使用 ）
平均粒子径 9. 6 の - フ エ ジ ピ ン微粉末を用い るほかは実 施例 1 の本発明製剤 a の調製方法と全 く 同様に して得 られた カ プセ ル剤 （ 1 カ プセ 中 に 二 フ エ ジ ピ ン 2 0 » を含有する ）
B.試験結果
上記の 3 種の製剤をそれぞれ投与 した時の血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度の推移を第 2 図に示 した。
( 試験例 3 ) コ一テ ィ ン グ被膜の組成 と血中 二 フ ジ ピ ン濃度変化
A.供試化合物
(1)実 拖例 1 で得 られた本発明 製剤 a ( 難溶性物質 と腸溶性高分子を併用 ）
(2)以下の比較製剤二 （ 難溶性物質単独使用 ）
実 施例 1 の組成物 〔 A - 1 〕 と以下の通 ]J 調製 した遅放出性組成物 〔 - 1 〕 と を、 二 フ エ ジ ピ ン換算で 3 0 ： 7 0 C w/w ) の割合で混和 し、 こ れを 3 号硬力 プセ ノレ に充填 して得 られた 力 プセ ノレ 剤 （ 1 カ プセ ノレ 中 に - フ エ ジ ピ ン 2 0 ^を含む ） 遅放出性組成物 〔 B' 〕 の調製 ：
コ ー テ ィ ン グ液 の組成中 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト 4 0 0 9 と グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 4 0 0 の代 j? に グ リ セ リ ン モ ノ ス テア レ ー ト 5 0 0 ^ を単独で用いるほかは 実 施例 1 の組成物 〔 Β - ι 〕 の調製方法 と全 く 同 PGT JP83/00070
18 一 様に して調製 した
(3)以下の比較製剤ホ （ 腸溶性高分子単独使用 ）
実旖例 1 の組成物 〔 A 〕 と以下の通 i? 調製 した遅放出性組成物 ！： Β' - 2 〕 と を、 二フ エ ジ ピ ン換算で 3 0 ： 7 0 ( w/w ) の割合で混和 し、 こ れを 3 号硬力 プセ ノレ に充填 して得 られた 力 プセ ノレ 剤 （： 1 カ プ セ ル中に - フ エ ジ ピ ン 2 0 を含む ） c 遅放出性組成物 〔 Βγ - 2 〕 の調製 ：
コ ー テ ィ ン グ液の組成中 、 ヒ ドロ キ シ フ。 口 ピノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト 4 0 0 ^ グ、 リ セ リ ン モ ノ ス テ ア レ ー ト 4 0 0 ^ の代 ！） に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス フ タ レ ー ト 5 0 0 を 単独で用いる ほかは実 施例 1 の組成物 ！： B - 1 〕 の調缓方法 と全 く 同様に して調製 した
B.試験結果
各製剤投与時の血中 - フ エ ジ ピ ン濃度の推移を第 3 図に示 した。
( 試験例 4 ) 組成物 （A) と組成物 （B) の配合比と 中 =フ ェ ジ ピ ン濃度変化
ん供試化合物
(1)以下比較製剤へ （ 速放出性 - フ エ ジ ピ ン ： 遅放
O PI 出 '性ニ フェ ジ ピ ン = 1 0 : 9 0 ( w/ ) ) 実施例 1 の組成物 ！： A - 1 〕 と組成物 ！： B - 3 〕 と を 二 フ エ ジ ピ ン換算で 1 0 ： 9 0 ( /w ) の 割合で混和 し、 これを 3 号硬カ プ セ ル に充填 して 得られたカ プ セ ノレ剤 （ 1 カ プ セ ノレ 中 に 二 フ エ ジ ピ ン 2 0 ^を含む ） 。
(2)実施例 1 で得られた本発明製剤 c ( 速放出性二 フ エ ジ ピ ン ： 遅放出性 -フ エ ジ ピ ン - 5 8 5
(3)実 施例 1 で得られた-本発明製剤 d ( 速放出性二 フ エ ジ ピ ン ： 遅放出性 - フ エ ジ ピ ン = 3. 0 7 0
Figure imgf000021_0001
(4)実施例 1 で得られた本発明製剤 e ( 速放出性二 フ エ ジ ピ ン ： 遅放出性二 フ エ ジ ピ ン = 5 0 5 0
C wノ w J )
(5)以下の比較製剤 ト （ 速放出性二 フ エジ ピ ン ： 遅 放出性 -フ エ ジ ピ ン = 6 0 ： 4 0 ( /w ) )
実施例 1 の組成物 ！： A - 1 〕 と組成物 [： B - 3 〕 と を、 - フ エ ジピ ン換算で 6 0 ： 4 0 C w ) の割合で混和 し、 これを 3 号硬カ プセ ル に充填し て得 られた カ プセ ノレ剤 （ 1 カ プ セ 中に.二 フ エ ジ
Figure imgf000021_0002
ピ ン 2 Q を含む 。
Β·試験結果
各製剤投与時の血中 - フ エ ジ ピ ン濃度の推移を第
4 図に示 した。
試験例 5
ヒ ト 投与時の血中二 フ ヱ ジ ピ ン濃度 .
末発明製剤の ヒ ト 投与時の有効性を 明 らかにするた め 、 本発明製剤 a と比較製剤 ィ につ て 、 ヒ ト 投与時 の血中 - フ エ ジ ピ ン濃度変化を調べた
ん試験方法
健康る成.人男子 4 名に、 二 ブ ·ェ ジ ピ ン換算で本発 明製剤 a では 2 0 W . ま た比較製剤 ィ では 1 相 当の製剤を投与し、 投与後経時的に採血 して血中の 二 フ エ ジ ピ ン濃度を ： E C D ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に よ ]? 求めた。 結果は被験者 4 名の平均値で示 した。
.試験結果
結果を第 5 図 に示 した。 第 5 図の結果に よれば、 本発明製剤 a 投与時の血中 二 フ エ ジ ピ ン濃度は、 投 与 1 時間後か ら 1 0 時間後に至る釣 9 時間にわたつ て、 ヒ ト における最低有効血中濃度と いわれている
3 0 ngノ； ^ ある はそれ以上に維持されて ]? 、 本 発明製剤が持続性二 フ エ ジ ピ ン製剤 と して有用 であ る こ と が明 らかである
OM?し

Claims

請 求 の 範 囲
下記の組成物 （A) と組成物 （B ) と を - フ エ ジ ピ ンの 比で 1 5 ： 8 5 〜 5 0 ： 5 0 の範囲で配合 し て ¾ る持続性二 フ エ ジ ピ ン製剤'。
組成物 （A) ： 平均粒子径 5 # 以下の二 フ エ ジ ピ ン微 粉末を有効成分 とする速放出性製剤組成 物
組成物 （B ) ： 平均粒子径 5 以下の二 フ エ ジ ピ ン微 粉末を有効成分 と し、 かつ表面部に無毒 0 性の水難溶性物質と腸溶性高分子 と か ら
な る被膜を施与さ Lた 出性製剤組成 物
2. 二 フ エ ジ ピ ン微粉末の平均粒子径が 4 で ある特許請求の範囲第 1 項に記載の持続性 - フ エ ジ ピ ン製剤
3. 二 フ ヱ ジ ピ ン微粉末の平均粒子径が略 々 2 で あ る特許請求の範 ¾第 2 項に記載の持続性二 フ エ ジ ピ ン 製剤。 '
4. 無毒性の水難溶性物質が油脂類お よ びェチ セD ノレ cr ー スか ら選ばれた 1 つま たは 2 つ以上の混合物で
ある特許請求の範囲第 1項に記載の持続性二 フ エ ジ ピ
- ン製剤
5. 油脂類が硬化油ま たは脂肪酸グ リ セ リ ン エ ス テ ノレ であ る特許請求の範囲第 4 項に記載の持続性ニ フ ェ ジ ピ ン 製剤
6. 水難溶性物質 と 腸溶性高分子と の混合比が
5 ： C 重量比 ） である 特許請求の範囲第 1 項に 記載の持続性二 フ ェ ジ ピ ン製剤。
7. 水難溶性物質 と腸溶性高分子 と の混合比が 1 ： 2 〜 2 ： 1 ( 重量比 ） である特許請求の範囲第 6 項に 記載の持続性二 フ エ ジ ピ ン 製剤。·
8. 組成物 （A) と組成物 （B ) と の配合比が 二 フ エ ジ ピ ン の重合比 で 2 0 ： 8 0 〜 4 0 ： 6 0 の範囲に ある 特許請求の範囲第 1 項に記載の持続性二 フ エ ジ ピ ン製 剤
9. 製剤の剤型が非圧縮型 である特許請求の範囲第
1 項に記載の持続性 - フ エ ジ ビ ン製剤。
1 0. 製剤の剤型が 、 顆粒伏ま たは細粒伏の組成物（A) と 同 じ く 顆粒伏ま たは細粒伏の組成物 （B) と を混和 し た顆粒剤ま たは細粒剤、 も し く はそれ らを カ プ セ ル に 充填 したカ プ セ ル剤である特許請求の範囲第 9 項に記 載の持続性二 フ エ ジ ピ ン 製剤
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3318649A1 (de) * 1983-05-21 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zweiphasenformulierung
JPS59227817A (ja) * 1983-06-07 1984-12-21 Toyo Jozo Co Ltd 持続性経口用ブレデニン製剤
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
JPS618A (ja) * 1984-06-09 1986-01-06 Sawai Seiyaku Kk ニフエジピン含有製剤
EP0175671A1 (de) * 1984-08-23 1986-03-26 Kuhlemann & Co. Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS61148114A (ja) * 1984-11-15 1986-07-05 Teijin Ltd ニフエジピンの顆粒剤
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
IL81419A0 (en) * 1986-01-30 1987-08-31 Syntex Inc Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
SE457326B (sv) * 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
JPS62246516A (ja) * 1986-04-17 1987-10-27 Fujimoto Seiyaku Kk ２４時間持続型ニフエジピン坐剤
JPH0714863B2 (ja) * 1986-06-02 1995-02-22 忠生 白石 時差溶解性の入浴剤
US5286494A (en) * 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
NO883326L (no) * 1987-08-11 1989-02-13 Bayer Ag Dhp-retard-tilberedning.
GB8722306D0 (en) * 1987-09-22 1987-10-28 Aps Research Ltd Sustained-release formulation
IT1215726B (it) * 1988-01-18 1990-02-22 Alfa Wassermann Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata.
DE3814532A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag Dhp-retard-zubereitung
US5028433A (en) * 1988-11-30 1991-07-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Readily absorbable drug formulation of NB-818
GB8903328D0 (en) * 1989-02-14 1989-04-05 Ethical Pharma Ltd Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
SE8902699D0 (sv) * 1989-08-09 1989-08-09 Lejus Medical Ab Diltiazem containing pharmaceutical compositios
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
EP0447168A3 (en) * 1990-03-16 1993-01-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Long acting granular pharmaceutical composition
US5145859A (en) * 1991-03-20 1992-09-08 Case Western Reserve University Methods of treating interstitial cystitis and urethral syndrome
GB9200607D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Ethical Pharma Ltd Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5871776A (en) * 1995-01-31 1999-02-16 Mehta; Atul M. Controlled-release nifedipine
US5789014A (en) 1995-12-25 1998-08-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating
ES2322405T3 (es) 1996-07-08 2009-06-19 Penwest Pharmaceuticals Co. Matriz de liberacion controlada para farmacos insolubles en dosis elevadas.
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US5922352A (en) * 1997-01-31 1999-07-13 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core
IN186245B (ja) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6485748B1 (en) 1997-12-12 2002-11-26 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
YU51300A (sh) * 1998-03-20 2002-09-19 Cowa Co. Ltd. Adhezivna farmaceutska kompozicija za želudac i/ili dvanaestopalačno crevo
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
AU6283299A (en) * 1998-10-01 2000-04-17 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
IL143375A0 (en) * 1999-09-30 2002-04-21 Penwest Pharmaceuticals Co Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
PT1471887E (pt) 2002-02-04 2010-07-16 Elan Pharma Int Ltd ComposiãŽes de nanopartculas com lisozima como um estabilizador superficial
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
ATE343376T1 (de) * 2002-03-20 2006-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelzusammensetzungen von angiogeneseinhibitoren
MY139427A (en) * 2004-03-26 2009-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Controlled-release pharmaceutical composition and method for producing the same
KR100683232B1 (ko) 2005-01-18 2007-02-15 한림제약(주) 니솔디핀의 경구용 제제 및 그를 제조하는 방법
JPWO2007037259A1 (ja) * 2005-09-29 2009-04-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
BRPI0716196A2 (pt) 2006-08-31 2013-11-12 Eurand Inc Sistemas de distribuição de fármacos que compreendem soluções sólidas de fármacos fracamente básicos.
US20100105738A1 (en) * 2006-10-06 2010-04-29 Mitsuru Mizuno Extended release formulations of a proton pump inhibitor
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
CN106580924B (zh) * 2016-12-16 2020-05-15 东北制药集团股份有限公司 一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法
CN108853044B (zh) * 2018-07-06 2020-11-06 郑州明泽医药科技有限公司 一种硝苯地平缓释片及其制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS542316A (en) * 1977-06-07 1979-01-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Solid pharmaceutical composition containing nifedipene
JPS5420127A (en) * 1977-07-14 1979-02-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Solid nifedipine preparaton
JPS5444034A (en) * 1977-09-14 1979-04-07 Kanebo Ltd Easily absorbable nifedipine composition and anti- stenocardia containing said composition
JPS5446837A (en) * 1977-09-19 1979-04-13 Kanebo Ltd Easily absorbable nifedipin composition, its preparation, and anti-stenocardia containing the same
JPS5522631A (en) * 1978-08-07 1980-02-18 Ota Seiyaku Kk Readily absorbable nifedipine preparation
JPS5547611B2 (ja) * 1976-05-13 1980-12-01
JPS5750913A (en) * 1980-09-09 1982-03-25 Bayer Ag Nifedipin-containing solid medicine and manufacture
JPS5785316A (en) * 1980-11-14 1982-05-28 Kanebo Ltd Preparation of easily absorbable nifedipine preparation
JPS57206612A (en) * 1982-04-16 1982-12-18 Bayer Ag Collapsible absorptive compressed mold article of hard soluble medicine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5547611B2 (ja) * 1976-05-13 1980-12-01
JPS542316A (en) * 1977-06-07 1979-01-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Solid pharmaceutical composition containing nifedipene
JPS5420127A (en) * 1977-07-14 1979-02-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Solid nifedipine preparaton
JPS5444034A (en) * 1977-09-14 1979-04-07 Kanebo Ltd Easily absorbable nifedipine composition and anti- stenocardia containing said composition
JPS5446837A (en) * 1977-09-19 1979-04-13 Kanebo Ltd Easily absorbable nifedipin composition, its preparation, and anti-stenocardia containing the same
JPS5522631A (en) * 1978-08-07 1980-02-18 Ota Seiyaku Kk Readily absorbable nifedipine preparation
JPS5750913A (en) * 1980-09-09 1982-03-25 Bayer Ag Nifedipin-containing solid medicine and manufacture
JPS5785316A (en) * 1980-11-14 1982-05-28 Kanebo Ltd Preparation of easily absorbable nifedipine preparation
JPS57206612A (en) * 1982-04-16 1982-12-18 Bayer Ag Collapsible absorptive compressed mold article of hard soluble medicine

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