EP0819016A1 - Iontophoretisches transdermales system zum verabreichen von mindestens zwei substanzen - Google Patents

Iontophoretisches transdermales system zum verabreichen von mindestens zwei substanzen

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EP0819016A1
EP0819016A1 EP96910932A EP96910932A EP0819016A1 EP 0819016 A1 EP0819016 A1 EP 0819016A1 EP 96910932 A EP96910932 A EP 96910932A EP 96910932 A EP96910932 A EP 96910932A EP 0819016 A1 EP0819016 A1 EP 0819016A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
transdermal system
layer
substances
skin
storage
Prior art date
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Ceased
Application number
EP96910932A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Carlo Stefan Effenhauser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Pharma GmbH
Novartis AG
Original Assignee
Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH
Ciba Geigy AG
Novartis AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH, Ciba Geigy AG, Novartis AG filed Critical Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH
Priority to EP96910932A priority Critical patent/EP0819016A1/de
Publication of EP0819016A1 publication Critical patent/EP0819016A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02Details
    • A61N1/04Electrodes
    • A61N1/0404Electrodes for external use
    • A61N1/0408Use-related aspects
    • A61N1/0428Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02Details
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    • A61N1/0428Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
    • A61N1/0444Membrane
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02Details
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    • A61N1/0404Electrodes for external use
    • A61N1/0408Use-related aspects
    • A61N1/0428Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
    • A61N1/0448Drug reservoir

Definitions

  • the invention relates to a transdermal system for administering at least two substances through the skin by means of an electric current according to the preamble of the independent claim.
  • transdermal systems serve to administer a substance, for example therapeutically active substances or mixtures of substances, through the skin of a living being, without using a device such as, for. B. an injection needle to mechanically clearly penetrate the outer layer of skin - the stratum comeum - and possibly also underlying skin layers.
  • Transdermal systems are therefore normally non-invasive forms of administration.
  • transdermal systems The great interest in transdermal systems is due to the fact that this form of administration has clear advantages over other customary methods.
  • undesirable side effects often occur due to incompatibilities in the gastrointestinal tract or in the liver.
  • Orally administered substances are often already decomposed in the gastrointestinal tract or in the liver or modified in such a way that the desired therapeutic effect no longer occurs ("first-pass" effect).
  • Other forms of parenteral administration such as intravenous, subcutaneous or intramuscular injections, are associated with skin penetration or skin layers and are therefore associated with a sensation of pain for the patient. Local inflammation or infection due to partial skin damage can also occur.
  • Transdermal systems are not subject to these restrictions, today, in particular in the form of a typical representative, namely the transdermal patch, they are among the common dosage forms which are widely used.
  • Transdermal systems can be roughly divided into passive and active systems.
  • the passive systems the substance to be administered diffuses through the skin from a reservoir.
  • the active systems an additional force accelerates substance transport through the skin.
  • Electrical fields that generate a current flow through the skin are particularly preferably used here.
  • the administration of a therapeutically active substance through the skin by means of an electric current is generally referred to as iontophoresis.
  • iontophoretic systems used today include at least two electrodes, one of which contacts the reservoir with the substance.
  • the other electrode often referred to as an indifferent electrode, is attached directly to the skin and is used to close the circuit through the body.
  • an electrical energy source When connected to an electrical energy source, a current flows through the skin that transports the substance into the body.
  • passive substance transport takes place accompanying such active systems.
  • a disadvantage of today's passive transdermal systems results from the fact that the diffusion process via the natural channels of the skin (sebaceous and sweat glands, inter- and transcellular transport routes, hair follicles) is very slow. It is therefore difficult, in particular, to administer a substance through the stratum comeum with a dose rate that is sufficiently high for the desired therapeutic effect by means of a passive transde ⁇ nale system.
  • the dose rate is the amount of substance that is administered through the skin per time.
  • active especially iontophoretic systems generally allow higher dosing rates.
  • the latter systems have the further advantage that the metering rate can be influenced and changed in a simple manner in a controlled manner.
  • the current as an active control element during administration, it is possible, for example, to adapt the dosing rate to the individual needs of the patient.
  • Therapeutically useful dosing schemes are also feasible, e.g. B. phases with higher dosing rates and phases with low dosing rates can alternate.
  • iontophoretic systems have the advantage that the substance to be administered is virtually “on demand”. The substance can be started or stopped simply by activating or deactivating the electrical current flow.
  • the current strength that can be used is subject to iontophoretic systems Physiological limitations, because an excessive electric current can, for example, cause burns or other irritation to the skin. Therefore, there is a need to control or increase the dosing rate in ways other than just the electric current.
  • One way to control or change the dosing rate is to administer the therapeutically active substance together with an agent which has an influence on the blood flow in the capillary vessels of the skin.
  • Such a method is disclosed for example in EP-A-0, a448,300. With this method, a composition is first generated which, in addition to the therapeutically active substance, also contains a vascular-manipulating agent. This is then followed by the iontophoretic administration of this composition.
  • the vascular manipulating agent is a vasodilator, it increases the blood flow through the capillary vessels of the skin and thus leads to a higher dosage rate for the therapeutically active substance. If the vascular-manipulating agent is a vascular-contracting agent, it reduces the blood flow through the capillary vessels, which leads to a depot effect for the therapeutically active substance. Since the vascular manipulating agent and the therapeutically active substance are administered together, this process is referred to as "coiontophoresis".
  • the concentration of the vasodilator initially shows an increase in the Dosage rate for the therapeutically active substance, which is followed by a decrease with increasing concentration of the vasodilator.
  • an optimal composition of the therapeutically active substance and the vascular manipulating agent must first be determined in a time-consuming manner so that the desired effect occurs in the co-iontophoresis of the two substances
  • the transdermal system for the administration of at least two substances through the skin by means of electric current that achieves this object is characterized by the features of independent claim 1.
  • means for spatial separation of the substances from one another are thus provided in the transdermal system, by means of which the administration of the substances begins with a time offset relative to one another.
  • This controlled sequential administration leads to a significant increase in efficiency.
  • the substance administered first can have its full effect in the skin before another substance gets into the skin.
  • a vessel-widening agent first administered can first increase the blood flow through the capillary vessels of the skin, and only then does a therapeutically effective administration take place Substance, which is then better absorbed by the already dilated blood vessels. The delay in administration thus leads to a more efficient use of the individual substances and consequently reduces the amount of substance required.
  • the metering rates for the individual substances can also be controlled. Because e.g. B. at the start of administration essentially only the first substance travels through the skin, such competitive effects as mentioned above practically do not occur.
  • Fe he can also be a controlled change in the concentrations of the substances during use, for example, a concentration of Substances in the transdermal system, which means that the substances are present in the transfer device in a higher concentration than originally in the reservoir.
  • concentration during use leads to a significant increase in the dosing rate because the substances are concentrated in the vicinity of the skin and this results in an increase in the passive transport rate, which accompanies the electrically-induced transport of the substances through the skin
  • the substances are located together in a storage layer which is contained in the reservoir.
  • the spatial separation of the substances takes place when walking through a separation layer which is contained in the transfer device.
  • the separating layer has the property that the rate of migration of the different substances is different in it. This property leads to the spatial separation and thus to the sequential administration of the substances.
  • the substances are to be additionally concentrated in this exemplary embodiment, it is particularly advantageous - as will be explained further below - if the separating layer has a higher electrical conductivity than the storage layer.
  • the reservoir comprises at least two spatially separated storage layers, each of which contains at least one substance.
  • a modification layer which spatially separates the storage layers from one another, is particularly preferably located between the storage layers.
  • a further modification layer can be provided in the transfer device, which is arranged such that it contacts the storage layer of the reservoir closest to the skin.
  • the dosing rates for the substances and the time delay between the administration of the substances can be controlled in this exemplary embodiment in particular via the thickness of the modification layers between the individual storage layers and via the migration speeds with which the substances migrate through the individual layers.
  • the different storage layers can contain the same substance in different concentrations. Due to the time delay with which the substance contained in different storage layers is administered, the metering rate can be designed to be variable in time, that is to say it can be modulated. This has the advantage that the therapeutic efficiency can be increased even further because the dosing schedule can be adapted to the time-varying needs of the patient.
  • the modification layers have a higher electrical conductivity than the storage layers.
  • Fig. 1 shows a section of a first embodiment of the transdermal system according to the invention with the essential parts and
  • Fig. 2 shows a detail of a second exemplary embodiment of the transdermal system according to the invention with the essential parts and
  • the transdermal system 1 comprises a reservoir, which in this embodiment consists of a storage layer 2, in which the substances to be administered, a first substance and a second substance, are contained together.
  • transdermal system 1 This also includes transdermal system 1, a separating layer 3 functioning as a transfer device, which is connected to both the storage layer 2 and the skin 5 of a patient during administration.
  • a first electrode 4 is provided in the transdermal system 1, which contacts the storage layer 2.
  • the representation of the corresponding counter electrode, which is often referred to as an indifferent electrode, has been omitted, since only a section is shown.
  • the system in FIG. 1 has a barrier membrane 15 which is arranged between the storage layer 2 and the separating layer 3. The functions of the intermediate layer 4a and the barrier membrane 15 will be discussed further below.
  • the storage layer 2 and the separating layer 3 consist of an electrically conductive material, so that an electrical current can flow through these layers 2 and 3.
  • the storage layer 2 is preferably made of an ionically conductive polymer material, gel or hydrogel, in which the substances to be administered are typically contained in dissolved form.
  • the separating layer 3 is also preferably made of an ionically conductive polymer material, gel or hydrogel. Both layers 2 and 3 can be made of the same material.
  • Such polymer or gel materials are per se state of the art and are frequently used in known active and passive transdermal systems.
  • the first electrode 4 and the counter electrode, not shown in FIG. 1, are also prior art per se and therefore do not require any further explanation.
  • the counterelectrode can, for example, be arranged in such a way that it surrounds the separating layer 3 in a quasi-annular manner and is in direct contact with the skin 5 during the administration, similar to that of e.g. B. is described in WO-A-93/17754 for the corresponding counter electrode.
  • the transdermal system 1 is fixed on the skin 5 of the patient such that the separating layer 3 contacts the skin 2 with its side facing away from the first electrode 4.
  • the transdermal system 1 can be designed in the form of a plaster and, for example, be coated with an adhesive layer. However, it is also possible for the separating layer 3 to be designed as an adhesive layer.
  • the attachment to the skin 5 is carried out in a manner known per se as in the case of a conventional transdermal patch.
  • the first electrode 4 and the counter electrode are connected to an electrical energy source, for example a battery, in such a way that the energy source, the two electrodes, the storage layer 2, the separating layer 3 and the skin 5 form a closed electrical circuit.
  • the substances contained in the storage layer 2 then migrate with appropriate polarity due to an electrical field between the electrodes or by means of an electrical current from the storage layer 2 through the separating layer 3 into the skin 5.
  • the first and the second substance are contained together in the storage layer 2 of the reservoir before the iontophoretic administration.
  • the two substances can be dissolved in an electrically charged form, e.g. B. as ions.
  • an electrically charged form e.g. B. as ions.
  • the electrical current circuit is closed and the polarity is appropriate, the ions begin to migrate from the storage layer 2 through the separating layer 3 into the patient's skin 5 due to the prevailing electrical field.
  • the migration rate of ions in a medium is essentially determined by the product of the local electric field strength in the medium and the electrophoretic mobility of the ions.
  • the ions of the first substance migrate through the separating layer 3 at a different migration speed than the ions of the second substance. This results in a spatial separation of the ions of the first substance from those of the second substance as it travels through the separation layer. If, for example, the ions of the first substance in the separating layer 3 have a greater migration speed than the ions of the second substance, then the former have passed through the separating layer 3 more quickly and reach the skin 5 of the patient before the ions of the second substance. As a result of this spatial separation of the two substances as they pass through the separation layer, the administration of the two substances can take place sequentially, ie at different times.
  • the time delay between the start of the administration of the first substance and the start of the administration of the second substance can be controlled via the thickness of the separation layer 3.
  • the time span mentioned is also due to the material from which the separating layer 3 is controllable, because this material influences both the electrophoretic mobility of the ions and the strength of the electric field and thus also the difference in the migration speed of the ions of the two substances.
  • the transdermal system according to the invention enables the controlled sequential administration of two or more substances.
  • This has the great advantage that the substance administered first can have its full effect in the skin before the second substance gets into the skin.
  • the transdermal system according to the invention offers the possibility of changing the concentrations of the two substances in a controlled manner.
  • the substances can be concentrated in the interface.
  • the separating layer 3 preferably has a greater electrical conductivity than the storage layer 2. If both layers 2 and 3 are made of the same material, this difference in conductivity can be realized, for example, by different degrees of crosslinking of the polymer material.
  • the separating layer 3 and the storage layer 2 form a series connection of two resistors, and since the electrical conductivity of the separating layer 3 is greater than the electrical conductivity of the storage layer 2, the voltage drop across the storage layer 2 is greater than the voltage drop across the separating layer 3. However, this means that there is a greater electric field strength in the storage layer 2 than in the separating layer 3.
  • the migration speed of the ions of a substance is essentially determined by the product of the local electric field strength and the electrophoretic mobility, it follows that the migration speed of this ion type mainly depends on the same mobility of the ions of a substance in the storage layer 2 and the separation layer 3 depends on the respective electric field strength in layers 2 and 3
  • the two types of ions, namely the ions of the first substance and that of the second substance therefore, viewed individually, have different migration speeds in the two layers 2 and 3.
  • the first exemplary embodiment can, of course, also be designed such that, in addition to the spatial separation of the substances, their concentrations are reduced in the separating layer 3. This can be realized, for example, in that the separating layer 3 has a lower electrical conductivity than the storage layer 2.
  • the electrically conductive intermediate layers 4a are also provided between the first electrode 4 and the storage layer 2 and, if appropriate, between the skin 5 and the counter electrode. They spatially separate the first electrode 4 from the storage layer 2 and the counter electrode from the skin.
  • the intermediate layers 4a prevent contamination of the storage layer 2 or the skin, because the intermediate layers 4a keep electrolysis products possibly occurring on the electrodes from the storage layer 2 or the skin during the current flow.
  • the barrier membrane 15 is located between the separating layers 3 and the storage layer 2.
  • This barrier membrane 15 has the property that its permeability can be controlled by applying an electric field. Before the application of the transdermal system, the electrical field between the electrodes is not yet switched on and thus the barrier membrane 15 has practically no permeability. If the electric field is switched on for the application of the transdermal system, the barrier membrane 15 "opens" and the substances to be administered can pass through it. Membranes such as the barrier membrane 15 are per se state of the art.
  • the transdermal system can be stored better and longer, because during storage the barrier membrane 15 leads to a more permanent separation of the storage layer 2 and the separation layer 3, which indeed have phases with different physical and chemical properties (e.g. electrical conductivity).
  • the barrier membrane 15 in the inactive transdermal system ie as long as the circuit is not yet closed, prevents substantial mass transport, for example by passive diffusion, between the individual layers.
  • the barrier membrane hinders the use of the transdermal system for the administration of the substances. So in the open state, the migration of the substances practically not.
  • the transdermal system 1 comprises a reservoir, which in this exemplary embodiment contains a first storage layer 11 and a second storage layer 13 spatially separated therefrom.
  • the first storage layer 11 contains a first substance to be administered
  • the second storage layer 13 contains a second substance to be administered.
  • a first modification layer 12 is provided between the two storage layers 11 and 13, which spatially separates the two storage layers 11 and 13 from one another.
  • the transfer device consists of a second modification layer 10 which, when the transdermal system is applied, is connected both to the skin 5 of a patient and to the first storage layer 11.
  • the four layers 10-13 mentioned form a stack-like arrangement.
  • a first electrode 4 is provided in the transdermal system 1, which contacts the side of the second storage layer 13 facing away from the skin 5.
  • the corresponding counter electrode has not been shown since only a section is shown.
  • an intermediate layer 4a is also provided between the first electrode 4 and the second storage layer 13.
  • the system in FIG. 2 has barrier membranes 15 which are arranged between the first modification layer 12 and the adjacent storage layers 11 and 13 and between the second modification layer 10 and the first storage layer 11. The functions of the intermediate layer 4a and the barrier membranes 15 will be discussed further below.
  • the two storage layers 11 and 13 and the two modification layers 10 and 12 consist of an electrically conductive material, so that an electrical current can flow through these layers 10-13.
  • the storage layers 11 and 13 are preferably made of an ionically conductive polymer material, gel or hydrogel, in which the substances to be administered are typically contained in dissolved form.
  • Modification layers 10 and 12 are also preferably made of an ionically conductive polymer material, gel or hydrogel. All four layers 10-13 can be made of the same material. Such polymer or gel materials are per se state of the art and are frequently used in known active and passive transdermal systems.
  • the transdermal system 1 is fixed on the skin 5 of the patient in such a way that the second modification layer 10 contacts the skin 5 with its side facing away from the first electrode 4.
  • the transdermal system 1 can be designed in the form of a plaster and, for example, can be coated with an adhesive layer, or the second modification layer 10 is designed as an adhesive layer.
  • the first electrode 4 and the counter electrode are connected to an electrical energy source, for example a battery, in such a way that the energy source, the two electrodes, the storage layers 11 and 13, the modification layers 10 and 12 and the skin 5 form a closed electrical circuit.
  • the first substance contained in the first storage layer 11 then migrates with appropriate polarity due to an electrical field between the electrodes or by means of an electric current from the second storage layer 11 through the second modification layer 13 into the skin 5.
  • the second substance migrates from the second Storage layer 13 through the first modification layer 12, through the first storage layer 11 and through the second modification layer 10 into the skin 5.
  • the two substances are contained in different, spatially separate storage layers 11 and 13 of the system.
  • the electrical current flows from the first electrode 4 through the second Storage layer 13, the first modification layer 12, the first storage layer 11, the second modification layer 10 and the skin 5 of the patient 5 to the counterelectrode and thus causes the substances to be transported into the skin 5. Since the ions of the first substance are present in the first storage layer 11 is contained, only have to pass through the second modification layer 10 in order to get into the skin 5, they reach the skin 5 significantly earlier than the ions of the second substance contained in the second storage layer 13, which additionally have the first modification layer 12 and the first Have to migrate through the storage layer 11 before they reach the skin 5.
  • the transdermal system thus enables the two substances to be administered sequentially.
  • the delay time between the administration of the first and the second substance can also be influenced in a controlled manner in this exemplary embodiment.
  • This delay time can be controlled, for example, via the thickness of the first modification layer 12.
  • a greater thickness of the first modification layer 12 thus leads to a longer delay time.
  • the rate of migration of an ion type in a medium depends both on the local electric field strength in the medium and on the electrophoretic mobility of the ion type in this medium.
  • the delay time which essentially depends on the time it takes for the ions of the second substance to pass through the first modification layer 12, can be controlled by the electric field strength in the first modification layer 12 and by the electrophoretic mobility of the ions of the second substance in this first modification layer 12 are influenced.
  • the electrical field strength in the first modification layer 12 can in turn, as explained further above, be controlled by the electrical conductivity of this layer 12.
  • a high electrical conductivity of the first modification layer 12 compared to the second storage layer leads to a significantly lower migration speed in this layer.
  • the second exemplary embodiment of the transdermal system according to the invention enables controlled sequential administration of the two substances.
  • the transdermal system can, for example, be designed such that the conductivity of the two modification layers 10 and 12 is significantly greater than that of the storage layers 11 and 13, which leads to a lower electric field strength and thus to a lower migration rate of the ions in the modification layers 10 and 12 leads.
  • the electrical conductivity of the individual layers 10-13 can be controlled, for example, via the degree of crosslinking of the polymer material.
  • the second substance only migrates from the second storage layer 13 through the first modification layer 12, in which it contains a has a low migration speed, that is to say where it still "waits", then migrates through the first storage layer 11 with a higher migration speed, and is then concentrated in the second modification layer 10.
  • the two substances contained in the spatially separated storage layers 11 and 13 are chemically the same and differ, for example, in that they are present in the two storage layers 11 and 13 in different concentrations.
  • the first storage layer 11 can contain the substance in a lower concentration than the second storage layer 13. Then the substance is administered from the first storage layer and, as described above, the same substance is administered from the second storage layer at a different time.
  • the substance Since the substance is contained in a higher concentration in the second storage layer, after passing through the first modification layer 12 and the first storage layer 11 in the second modification layer 10, it is also present in a higher concentration than the substance originating from the first storage layer 11. This results in at least an increase in the passive transport rate and thus an increase in the total dosing rate.
  • the electrically conductive intermediate layers 4a are also provided between the first electrode 4 and the second storage layer 13 and optionally between the skin 5 and the counter electrode. They spatially separate the first electrode 4 from the second storage layer 13 and the counter electrode from the skin.
  • the intermediate layers 4a prevent one Contamination of the second storage layer 13 or of the skin because the intermediate layers 4a keep electrolysis products possibly occurring on the electrodes from the second storage layer 13 or from the skin during the current flow.
  • barrier membranes 15 are located between the modification layers 10 and 12 and the storage layers 11 and 13 adjoining them, as described further above. In this way, the shelf life of the transde ⁇ nalen system can be improved.
  • more than two storage layers for more than two substances to be administered can also be contained in the reservoir of the transde ⁇ nalen system. It is particularly advantageous if there are further modification layers between adjacent storage layers and if necessary the individual layers are spatially separated by further barrier membranes. This is done in a manner analogous to that previously explained for the second exemplary embodiment.
  • the administration of at least two substances by iontophoretic means can thus take place in a controlled, sequential manner, that is to say at different times.
  • the first substance can develop its full effect in the skin before the second substance is administered.
  • the first substance can be a vasodilator.
  • the second substance only reaches the vessels after they have been widened by the first substance, which leads to a faster and more efficient action of the second substance.
  • the first substance can first cause a contraction of the blood vessels, which means that the subsequently administered Substance a deposit effect can be achieved.
  • the first substance is an analgesic and anti-inflammatory agent that relieves side effects and side effects of transdermal administration.

Abstract

Ein transdermales System (1) zum Verabreichen von mindestens zwei Substanzen durch die Haut mittels elektrischem Strom weist ein Reservoir auf, welches eine Speicherschicht (2) für die Substanzen umfasst, sowie eine Transfereinrichtung, die als eine Trennschicht (3) ausgestaltet sein kann, welche während der Verabreichung sowohl mit dem Reservoir als auch mit der Haut (5) eines Patienten in Verbindung steht. Ferner weist das transdermale System Elektroden (4) auf, die einen Strom erzeugen, welcher die Substanzen aus dem Reservoir in die Haut (5) transportiert. In dem transdermalen System (1) sind Mittel zur räumlichen Trennung der Substanzen vorgesehen, die eine sequentielle Verabreichung der Substanzen ermöglichen.

Description

IONTOPHORETISCHES TRANSDERMALES SYSTEM ZUM VERABREICHEN VON MINDESTENS ZWEI SUBSTANZEN
Die Erfindung betrifft ein transdermales System zum Verabreichen von mindestens zwei Substanzen durch die Haut mittels elektrischem Strom gemäss dem Oberbegriff des unabhängigen Patentanspruchs.
Transdermale Systeme dienen ganz allgemein dazu, eine Substanz, beispielsweise therapeutisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische, durch die Haut eines Lebewesens hindurch zu verabreichen, ohne dabei mittels eines Gerätes wie z. B. einer Injektionsnadel die äussere Hautschicht - das stratum comeum - und eventuell auch noch darunterliegende Hautschichten mechanisch deutlich zu durchdringen. Transdermale Systeme gehören somit normalerweise zu den nicht-invasiven Verabreichungsformen.
Das grosse Interesse an transdermalen Systemen liegt darin begründet, dass diese Verabreichungsform gegenüber anderen üblichen deutliche Vorteile aufweist. Bei der oralen Verabreichung treten häufig unerwünschte Nebenwirkungen durch Inkompatibilitäten im Gastrointestinaltrakt oder in der Leber auf. Auch werden oral verabreichte Substanzen häufig im Gastrointestinaltrakt oder in der Leber bereits zersetzt oder so modifiziert, dass die gewünschte therapeutische Wirkung nicht mehr eintritt ("first-pass" Effekt). Bei anderen Formen der parenteralen Verabreichung wie beispielsweise intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen gehen mit einer Durchdringung der Haut oder von Hautschichten einher und sind deshalb für den Patienten mit einer Schmerzempfindung verbunden. Zudem können lokale Entzündungen oder Infektionen durch die partielle Verletzung der Haut auftreten. Vor allem in der Langzeittherapie, bei der es regelmässiger Injektionen der Substanz oder zeitintensiver Infusionen bedarf - und das oft mehrmals täglich -, ist der Patient häufig grossen Belastungen ausgesetzt. Dies wirkt sich unter anderem negativ auf die Mitarbeit des Patienten bei der Einhaltung der medizinisch notwendigen Dosierungsschemata aus.
Da transdermale Systeme diesen Einschränkungen nicht unterliegen, zählen sie heute insbesondere in Form eines typischen Vertreters, nämlich des transdermalen Pflasters, zu den gängigen Darreichungsformen, die eine weit verbreitete Anwendung finden. Transdermale Systeme lassen sich grob in passive und aktive Systeme einteilen. Bei den passiven Systemen diffundiert die zu verabreichende Substanz aus einem Reservoir durch die Haut. Bei den aktiven Systemen forciert eine zusätzliche Kraft den Substanztransport durch die Haut. Besonders bevorzugt werden hierbei elektrische Felder eingesetzt, die einen Stromfluss durch die Haut erzeugen. Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanz durch die Haut mittels eines elektrischen Stroms bezeichnet man im allgemeinen als Iontophorese.
Typischerweise beinhalten heute verwendete iontophoretische Systeme mindestens zwei Elektroden, von denen die eine das Reservoir mit der Substanz kontaktiert. Die andere Elektrode, oft als indifferente Elektrode bezeichnete, ist direkt auf der Haut angebracht und dient dazu, den Stromkreis durch den Körper zu schliessen. Bei Verbindung mit einer elektrischen Energiequelle fliesst dann ein Strom durch die Haut, der die Substanz in den Körper transportiert. In der Regel findet bei solchen aktiven Systemen begleitend ein passiver Substanztransport statt.
Ein Nachteil der heute üblichen passiven transdermalen Systeme ergibt sich daraus, dass der Diffusionsprozess über die natürlichen Kanäle der Haut (Talg- und Schweissdrüsen, inter- und transzelluläre Transportwege, Haarfolikel) sehr langsam abläuft. Somit ist es nämlich schwierig, mittels eines passiven transdeπnalen Systems eine Substanz mit einer für die gewünschte therapeutische Wirkung ausreichend grossen Dosierrate durch das stratum comeum zu verabreichen. Die Dosierrate ist die Menge an Substanz, die pro Zeit durch die Haut verabreicht wird.
Im Vergleich zu passiven transdermalen Systemen ermöglichen aktive, insbesondere iontophoretische Systeme in der Regel höhere Dosierraten. Ferner weisen die letztgenannten Systeme den weiteren Vorteil auf, dass mit ihnen die Dosierrate in einfacher Weise kontrolliert beeinflussb∑ir und veränderbar ist. Über die Regelung des Stroms als aktives Kontrollelement bei der Verabreichung ist es beispielsweise möglich, die Dosierrate an die individuellen Bedürfnisse des Patienten anzupassen. Femer sind auch therapeutisch sinnvolle Dosierschemata realisierbar, z. B. können sich Phasen mit höheren Dosierraten und Phasen mit niedrigen Dosierraten abwechseln.
Zusätzlich weisen iontophoretische Systeme den Vorteil auf, dass die zu verabreichende Substanz quasi "auf Abruf ' bereitsteht. Durch einfaches Aktivieren oder Desaktivieren des elektrischen Stromflusses kann die Verabreichung der Substanz gestartet bzw. gestoppt werden.
Allerdings unterliegt die einsetzbare Stromstärke bei iontophoretischen Systemen physiologisch bedingten Begrenzungen, denn ein zu starker elektrischer Strom kann beispielsweise zu Verbrennungen oder anders gearteten Irritationen der Haut führen. Deshalb besteht der Bedarf, die Dosierrate auch auf anderem Wege als nur über die elektrische Stromstärke zu steuern oder zu erhöhen. Eine Möglichkeit, die Dosierrate zu kontrollieren bzw. zu verändern, besteht darin, die therapeutisch wirksame Substanz gemeinsam mit einem Mittel zu verabreichen, welches einen Einfluss auf den Blutstrom in den Kapillargefässen der Haut ausübt. Eine solche Methode ist beispielsweise in der EP-A-0,a448,300 offenbart. Bei dieser Methode wird zunächst eine Zusammensetzung erzeugt, welche neben der therapeutisch wirksamen Substanz noch ein gefässmanipulierendes Mittel enthält. Anschliessend erfolgt dann die gemeinsame iontophoretische Verabreichung dieser Zusammensetzung. Ist das gefässmanipulierende Mittel ein gefässweitendes, so vergrössert es den Blutstrom durch die Kapillargefasse der Haut und führt somit zu einer höheren Dosierrate für die therapeutisch wirksame Substanz. Ist das gefässmanipulierende Mittel ein gefässkontrahierendes, so reduziert es den Blutstrom durch die Kapillargefasse, was zu einem Depoteffekt für die therapeutisch wirksame Substanz führt. Da das gefässmanipulierende Mittel und die therapeutisch wirksame Substanz gemeinsam verabreicht werden, wird dieser Prozess als "Koiontophorese" bezeichnet.
Ausser zur Kontrolle der Dosierrate ist es oft auch aus anderen Gründen wünschenswert, mit einem transdermalen System mehr als eine Substanz iontophoretisch zu verabreichen. Beispielsweise können unterschiedliche Substanzen verschiedene therapeutische Effekte erzielen oder eine Substanz reduziert die unerwünschten Nebenwirkungen der anderen Substanz.
Bei der transdermalen Verabreichung mehrerer Substanzen mittels heute bekannter iontophoretischer Syteme ergibt sich jedoch das Problem, dass die in der Regel in Form unterschiedlicher Ionen in dem Reservoir enthaltenen Substanzen während der Iontophorese in konkurrierende Wirkung miteinander treten; das bedeutet, der mit dem Stromfluss verbundene Ladungstransport erfolgt mittels mehrerer unterschiedlicher Ladungsträger. Daraus resultiert die Schwierigkeit die Dosierrate für einzelne dieser Substanzen zu kontrollieren. Auf die Problematik der Konkurrenz wird auch in der EP-A-0,488,300, welche allerdings nur die Koiontophorese einer therapeutisch wirksamen Substanz und eines gefässmanipulierenden Mittels beschreibt, ausdrücklich hingewiesen. Im Falle der Koiontophorese eines gefassweitenden Mittels zeigt sich beispielsweise mit zunehmender Konzentration des gefassweitenden Mittels zunächst eine Zunahme der Dosieirate für die therapeutisch wirksame Substanz, an die sich jedoch eine Abnahme mit weiter steigender Konzentration des gefassweitenden Mittels anschliesst. Somit muss zunächst in zeitaufwendiger Weise eine optimale Zusammensetzung aus der therapeutisch wirksamen Substanz und dem gefässmanipulierenden Mittel bestimmt werden, damit bei der Koiontophorese der beiden Substanzen die gewünschte Wirkung auftritt
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Effizienz eines transdermalen Systems zum Verabreichen mehrerer Substanzen durch die Haut mittels elektrischem Strom deutlich zu steigern, wobei zusätzlich die Verabreichung der Substanzen kontrolliert erfolgen soll. Femer soll das transdermale System über längere Zeit lagerbar sein, ohne dass dabei wesentliche Änderungen seiner therapeutischen Wirksamkeit auftreten.
Das diese Aufgabe lösende transdermale System zum Verabreichen von mindestens zwei Substanzen durch die Haut mittels elektrischem Strom ist durch die Merkmale des unabhängigen Anspruchs 1 gekennzeichnet. Gemäss der Erfindung sind in dem transdermalen System also Mittel zur räumlichen Trennung der Substanzen voneinander vorgesehen, durch welche die Verabreichung der Substanzen relativ zueinander zeiüich versetzt beginnt. Diese kontrollierte sequentielle Verabreichung führt zu einer deutlichen Effizienzsteigerung. So kann die zuerst verabreichte Substanz zunächst in der Haut ihre Wirkung voll entfalten, bevor eine weitere Substanz in -die Haut gelangt Beispielsweise kann ein zuerst verabreichtes gefässweitendes Mittel zunächst den Blutstrom durch die Kapillargefasse der Haut erhöhen, und erst anschliessend erfolgt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanz, welche dann durch die bereits geweiteten Blutgefasse besser aufgenommen wird. Die zeitliche Versetzung der Verabreichung führt somit zu einer effizienteren Ausnutzung der einzelnen Substanzen und reduziert folglich die benötigte Substanzmenge.
Durch die zeitliche Versetzung, mit welcher die Verabreichung der Substanzen durch die Haut bei dem erfindungsgemässen transdermalen System erfolgt, sind zusätzlich die Dosierraten für die einzelnen Substanzen kontrollierbar. Da z. B. bei Beginn der Verabreichung im wesentlichen nur die erste Substanz durch die Haut wandert, treten solche Konkurrenzeffekte wie sie weiter vorne erwähnt sind, praktisch nicht auf.
Fe er kann während der Anwendung auch eine kontrollierte Änderung der Konzentrationen der Substanzen erfolgen, beispielsweise ein Aufkonzentrieren der Substanzen in dem transdermalen System, was bedeutet, dass die Substanzen in der Transfereinrichtung in einer höheren Konzentration vorliegen als ursprünglich in dem Reservoir. Dieses Aufkonzentrieren bei der Anwendung führt zu einer deutlichen Erhöhung der Dosierrate, weil die Substanzen in der Nähe der Haut konzentriert werden und daraus eine Erhöhung der passiven Transportrate resultiert, welche den elektrisch bedingten Transport der Substanzen durch die Haut begleitet Ausserdem ergibt sich die Möglichkeit, die Substanzen in einer wesentlich geringeren Konzentration in dem Reservoir zu speichern und die Substanzen erst bei der Anwendung in der Transfereinrichtung aufzukonzentrieren.
Bei einem ersten bevorzugten Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems befinden sich die Substanzen gemeinsam in einer Speicherschicht, welche in dem Reservoir enthalten ist. Die räumliche Trennung der Substanzen erfolgt beim Durchwandern einer Trennschicht, welche in der Transfereinrichtung enthalten ist. Die Trennschicht hat die Eigenschaft, dass in ihr die Wanderungsgeschwindigkeit der unterschiedlichen Substanzen verschieden gross ist. Diese Eigenschaft führt zu der räumlichen Trennung und damit zu der sequentiellen Verabreichung der Substanzen.
Sollen bei diesem Ausführungsbeispiel die Substanzen noch zusätzlich aufkonzentriert werden, so ist es besonders vorteilhaft - wie weiter hinten erläutert wird -, wenn die Trennschicht eine höhere elektrische Leitfähigkeit aufweist als die Speicherschicht.
Bei einem zweiten bevorzugten Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems umfasst das Reservoir mindestens zwei räumlich getrennte Speicherschichten, von denen jede mindestens eine Substanz enthält. Besonders bevorzugt befindet sich zwischen den Speicherschichten jeweils eine Modifikationsschicht, welche die Speicherschichten räumlich voneinander trennt. In der Transfereinrichtung kann eine weitere Modifikationsschicht vorgesehen sein, die derart angeordnet ist, dass sie die der Haut am nächsten kommende Speicherschicht des Reservoirs kontaktiert.
Die Dosierraten für die Substanzen sowie die zeitliche Verzögerung zwischen der Verabreichung der Substanzen ist in diesem Ausführungsbeispiel insbesondere über die Dicke der Modifikationsschichten zwischen den einzelnen Speicherschichten und über die Wanderungsgeschwindigkeiten, mit denen die Substanzen die einzelnen Schichten durchwandern, kontrollierbar. Es ist beispielsweise auch möglich, dass die unterschiedlichen Speicherschichten die gleiche Substanz in verschiedenen Konzentrationen enthalten. Durch die zeitliche Verzögerung, mit welcher die Verabreichung der in unterschiedlichen Speicherschichten enthaltenen Substanz erfolgt, ist die Dosierrate zeitlich variabel gestaltbar, also modulierbar. Das bringt den Vorteil mit sich, dass die therapeutische Effizienz noch weiter gesteigert werden kann, weil das Dosierschema an die zeitlich variierenden Bedürfnisse des Patienten angepassbar ist.
Sollen bei dem zweiten Ausführungsbeispiel die Substanzen noch zusätzlich aufkonzentriert werden, so ist es besonders vorteilhaft, wenn die Modifikationsschichten eine höhere elektrische Leitfähigkeit aufweisen als die Speicherschichten.
Weitere vorteilhafte Massnahmen und bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemässen transdermalen Systems ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen und anhand der Zeichnung näher erläutert. In der schematischen, nicht massstäblichen Zeichnung zeigen:
Fig. 1 einen Ausschnitt eines ersten Ausführungsbeispiels des erfindungsgemässen transdermalen Systems mit den wesentlichen Teilen und
Fig. 2 einen Ausschnitt eines zweiten Ausfühmngsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems mit den wesentlichen Teilen und
Der Einfachheit halber wird das erfindungsgemässe Verfahren im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben, bei denen nur zwei Substanzen transdermal verabreicht werden. Ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen, ist es natürlich auch möglich, die Zahl der zu verabreichenden Substanzen zu erhöhen. In Fig. 1 ist schematisch ein Ausschnitt eines ersten bevorzugten Ausfuhrungsbeispiels des erfindungsgemässen transdermalen Systems zum Verabreichen von mindestens zwei Substanzen durch die Haut mittels elektrischem Strom dargestellt. Aus Gründen der guten Übersichtlichkeit sind in Fig. 1 nur sehr wesentliche, für das Verständnis der Erfindung wichtige Teile gezeigt. Das transdermale System 1 umfasst ein Reservoir, welches in diesem Ausfühmngsbeispiel aus einer Speicherschicht 2 besteht, in der die zu verabreichenden Substanzen, eine erste Substanz und eine zweite Substanz, gemeinsam enthalten sind. Femer umfasst das transdermale System 1 eine als Transfereinrichtung fungierende Trennschicht 3, welche während der Verabreichung sowohl mit der Speicherschicht 2 als auch mit der Haut 5 eines Patienten in Verbindung steht. Ausserdem ist in dem transdermalen System 1 eine erste Elektrode 4 vorgesehen, welche die Speicherschicht 2 kontaktiert Auf die Darstellung der entsprechenden Gegenelektrode, die oft als indifferente Elektrode bezeichnet wird, ist verzichtet worden, da nur ein Ausschnitt gezeigt ist Femer ist in dem in Fig. 1 dargestellten transdermalen System zwischen der ersten Elektrode 4 und der Speicherschicht 2 eine Zwischenschicht 4a vorgesehen. Weiterhin weist das System in Fig. 1 eine Sperrmembran 15 auf, die zwischen der Speicherschicht 2 und der Trennschicht 3 angeordnet ist Auf die Funktionen der Zwischenschicht 4a und der Sperrmembran 15 wird weiter hinten eingegangen.
Die Speicherschicht 2 und die Trennschicht 3 bestehen aus einem elektrisch leitfähigen Material, so dass ein elektrischer Strom durch diese Schichten 2 und 3 fliessen kann. Die Speicherschicht 2 ist bevorzugt aus einem ionisch leitfähigen Polymermaterial, Gel oder Hydrogel hergestellt, in welchem die zu verabreichenden Substanzen typischerweise in gelöster Form enthalten sind. Auch die Trennschicht 3 ist bevorzugt aus einem ionisch leitfähigen Polymermaterial, Gel oder Hydrogel hergestellt. Beide Schichten 2 und 3 können aus dem gleichen Material hergestellt sein. Solche Polymer- oder Gelmaterialien sind an sich Stand der Technik und werden häufig bei bekannten aktiven und passiven transdermalen Systemen eingesetzt.
Auch die erste Elektrode 4 sowie die in Fig. 1 nicht dargestellte Gegenelektrode sind an sich Stand der Technik und bedürfen daher keiner näheren Erläuterung. Die Gegenelektrode kann beispielsweise so angeordnet sein, dass sie die Trennschicht 3 quasi ringförmig umgibt und bei der Verabreichung in direktem Kontakt mit der Haut 5 steht, ähnlich wie dies z. B. in der WO-A-93/17754 für die entsprechende Gegenelektrode beschrieben ist. Es ist aber auch möglich, die Gegenelektrode räumlich getrennt von dem in Fig. 1 dargestellten Teil des transdermalen Systems 1 auf der Haut 5 des Patienten anzubringen, analog der Anordnung, die in der bereits erwähnten EP-A-0,448,300 beschrieben ist.
Zur Verabreichung der Substanzen wird das erfindungsgemässe transdermale System 1 so auf der Haut 5 des Patienten fixiert, dass die Trennschicht 3 mit ihrer der ersten Elektrode 4 abgewandten Seite die Haut 2 kontaktiert. Das transdermale System 1 kann in Form eines Pflasters ausgestaltet und beispielsweise mit einer adhäsiven Schicht überzogen sein. Es ist aber auch möglich, dass die Trennschicht 3 als adhäsive Schicht ausgestaltet ist. Die Befestigung auf der Haut 5 erfolgt in an sich bekannter Weise wie bei einem konventionellen transdermalen Pflaster. Die erste Elektrode 4 und die Gegenelektrode werden derart mit einer elektrischen Energiequelle, beispielsweise einer Batterie, verbunden, dass die Energiequelle, die beiden Elektroden, die Speicherschicht 2, die Trennschicht 3 und die Haut 5 einen geschlossenen elektrischen Stromkreis bilden. Die in der Speicherschicht 2 enthaltenen Substanzen wandern dann bei entsprechender Polung aufgrund eines elektrischen Feldes zwischen den Elektroden bzw. mittels eines elektrischen Stroms aus der Speicherschicht 2 durch die Trennschicht 3 in die Haut 5.
In dem in Fig. 1 gezeigten Ausfühmngsbeispiel sind die erste und die zweite Substanz vor der iontophoretischen Verabreichung gemeinsam in der Speicherschicht 2 des Reservoirs enthalten. Die beiden Substanzen können gelöst in elektrisch geladener Form, z. B. als Ionen, vorliegen. Beim Schliessen des elektrischen Stomkreises und entsprechender Polung beginnen die Ionen aufgrund des herrschenden elektrischen Feldes aus der Speicherschicht 2 durch die Trennschicht 3 in die Haut 5 des Patienten zu wandern. Die Migrationsgeschwindigkeit von Ionen in einem Medium ist im wesentlichen durch das Produkt aus der lokalen elektrischen Feldstärke in dem Medium und der elektrophoretischen Mobilität der Ionen bestimmt. Da die elektophoretische Mobilität aber von der stoffspezifischen Art der Ionen abhängt und von dem Medium, in welchem sich die Ionen bewegen, durchwandern die Ionen der ersten Substanz die Trennschicht 3 mit einer anderen Migrationsgeschwindigkeit als die Ionen der zweiten Substanz. Daraus resultiert beim Durchwandern der Trennschicht eine räumliche Trennung der Ionen der ersten Substanz von denen der zweiten Substanz. Weisen beispielsweise die Ionen der ersten Substanz in der Trennschicht 3 eine grössere Migrationsgeschwindigkeit auf als die Ionen der zweiten Substanz, so haben die erstgenannten die Trennschicht 3 schneller durchwandert und gelangen zeitlich vor den Ionen der zweiten Substanz in die Haut 5 des Patienten. Durch diese räumliche Trennung der beiden Substanzen beim Durchlaufen der Trennschicht kann die Verabreichung der beiden Substanzen sequentiell, also zeitlich versetzt, erfolgen. Da die Ionen einer Substanz die Trennschicht 3 mit im wesentlichen konstanter Migrationsgeschwindigkeit durchlaufen, ist die zeitliche Verzögerung zwischen dem Beginn der Verabreichung der ersten Substanz und dem Beginn der Verabreichung der zweiten Substanz über die Dicke der Trennschicht 3 steuerbar. Je dicker die Trennschicht 3 ist, umso grösser ist die Zeitspanne, welche zwischen dem Beginn der Verabreichung der ersten und dem Beginn der Verabreichung der zweiten Substanz verstreicht. Die genannte Zeitspanne ist aber auch durch das Material, aus dem die Trennschicht 3 besteht, kontrollierbar, denn dieses Material beeinflusst sowohl die elektrophoretische Beweglichkeit der Ionen als auch die Stärke des elektrischen Feldes und somit auch den Unterschied in der Migrationsgeschwindigkeit der Ionen der beiden Substanzen.
Nach diesem Prinzip ermöglicht das erfindungsgemässe transdermale System die kontrollierte sequentielle Verabreichung von zwei oder mehreren Substanzen. Dies hat den grossen Vorteil, dass die zuerst verabreichte Substanz zunächst in der Haut ihre Wirkung voll entfalten kann, bevor die zweite Substanz in die Haut gelangt. Daraus resultiert eine effizientere Ausnutzung der Substanzen und folglich eine Reduktion er benötigten Substanzmenge. Deshalb kann entweder bei gleicher Dosierrate die Applikationszeit des transdermalen Systems oder bei gleicher Applikationszeit die Dosierrate verringert werden. Beide Massnahmen reduzieren deutlich die Reizungen oder Irritationen der Haut, die bei konventionellen iontophoretischen Systemen auftreten können, weil bei einer kürzeren Applikationszeit der elektrische Strom nur für eine kürzere Zeit fliesst und bei einer kleineren Dosierrate ein elektrischer Strom geringerer Stärke fliesst.
Fe er bietet das erfindungsgemässe transdermale System die Möglichkeit, die Konzentrationen der beiden Substanzen kontrolliert zu verändern. Beispielsweise kann während der Applikation des Systems ein Aufkonzentrieren der Substanzen in der Trennschicht erfolgen. Das bedeutet, dass die beiden Substanzen in der Trennschicht in einer deutlich höheren Konzentration vorliegen als ursprünglich in der Speicherschicht. Bevorzugt weist bei dieser Variante des ersten Ausführungsbeispiels die Trennschicht 3 eine grössere elektrische Leitfähigkeit auf als die Speicherschicht 2. Sind beide Schichten 2 und 3 aus dem gleichen Material hergestellt, lässt sich dieser Unterschied in der Leitfähigkeit beispielsweise durch unterschiedliche Vernetzungsgrade des Polymermaterials realisieren. Elektrisch gesehen bilden die Trennschicht 3 und die Speicherschicht 2 eine Serienschaltung von zwei Widerständen, und da die elektrische Leitfähigkeit der Trennschicht 3 grösser ist als die elektrische Leitfähigkeit der Speicherschicht 2, ist der Spannungsabfall über die Speicherschicht 2 grösser als der Spannungsabfall über die Trennschicht 3. Das bedeutet aber, dass in der Speicherschicht 2 eine grössere elektrische Feldstärke herrscht als in der Trennschicht 3.
Für das folgende sei beispielhaft vorausgesetzt, dass die elektrophoretische Mobilität der Ionen der ersten Substanz in der Speicherschicht 2 im wesentlichen gleich ist wie in der Trennschicht 3, und dass die elektrophoretische Mobilität der Ionen der zweiten Substanz in der Speicherschicht 2 im wesentlichen gleich ist wie in der Trennschicht 3. Diese Voraussetzung dient ausschliesslich dem besseren Verständnis, ist aber nicht notwendig. Da die Migrationsgeschwindigkeit der Ionen einer Substanz im wesentlichen durch das Produkt aus der lokalen elektrischen Feldstärke und der elektrophoretischen Mobilität bestimmt ist, folgt unter der Voraussetzung gleicher Mobilität der Ionen einer Substanz in der Speicherschicht 2 und der Trennschicht 3, dass die Migrationsgeschwindigkeit dieser Ionensorte hauptsächlich von der jeweiligen elektrischen Feldstärke in den Schichten 2 und 3 abhängt Für die vorstehend beschriebene Variante des ersten Ausführungsbeispiels b-εdeutet dies, das die Ionen der beiden Substanzen beim Übergang von der Speicherschicht 2 mit kleinerer Leitfähigkeit und grösserer elektrischer Feldstärke in die Trennschicht 3 mit grösserer Leitfähigkeit und kleinerer elektrischer Feldst&ke "abgebremst" werden. Die beiden Ionensorten, nämlich die Ionen der ersten Substanz bzw. die der zweiten Substanz, weisen also, jeweils für sich betrachtet, in den beiden Schichten 2 und 3 unterschiedliche Migrationsgeschwindigkeiten auf. Dieser Unterschied in den Migrationsgeschwindigkeiten einer Ionensorte hat zur Folge, dass die Konzentration dieser Ionensorte in der Trennschicht 3, in der die Migrationsgeschwindigkeit kleiner ist, zunimmt. Somit erfolgt während der Initialisierung des transdermalen Systems 1 eine Aufkonzentrierung dieser Ionensorte in der Trennschicht 3. Analoges gilt natürlich auch für die andere Ionensorte. Da sich ausserdem erfindungsgemäss die beiden Ionensorten in der Trennschicht 3 mit unterschiedlichen Migrationsgeschwindigkeiten bewegen, erfolgt bei dieser Variante in der Trennschicht 3 eine räumliche Trennung der beiden Ionensorten und zusätzlich eine Erhöhung der Konzentration beider Ionensorten, das bedeutet, die Substanzen werden in der Nähe der Haut 5 konzentriert. Dieser Effekt hat den Voteil, dass sich die passive Transportrate, also die durch den Konzentrationsgradienten angetriebene, erhöht. Der passive Transport findet begleitend zu dem aktiven, durch das elektrische Feld verursachten statt Somit resultiert insgesamt eine höhere Dosierrate, ohne dass dafür die Stromstärke vergrössert werden muss.
Wie bereits vome erwähnt, ist es für den Effekt des Aufkonzentrierens der Substanzen keinesfalls notwendig, dass die elektrophoretische Mobilität einer Ionensorte in der Speicherschicht 2 und in der Trennschicht 3 gleich ist. Für das Aufkonzentrieren ist es nur wesentlich, dass die Migrationsgeschwindigkeit einer Ionensorte in der Trennschicht 3 deutlich kleiner ist als in der Speicherschicht 2. Dies lässt sich beispielsweise auch dadurch realisieren, dass bei gleicher elektrischer Feldstärke in der Speicherschicht 2 und in der Trennschicht 3 die elektrophoretische Mobilität der Ionensorte in den beiden Schichten 2 und 3 unterschiedlich ist. Natürlich ist es auch möglich, unterschiedliche Migrationsgesschwindigkeiten der Ionensorte in den beiden Schichten 2 und 3 durch verschiedene elektrische Feldstärken in Kombination mit verschiedenen elektrophoretischen Mobilitäten zu bewirken.
Das erste Ausführungsbeispiel kann natürlich auch so ausgestaltet sein, dass in der Trennschicht 3 neben der räumlichen Trennung der Substanzen eine Erniedrigung ihrer Konzentrationen erfolgt. Dies lässt sich beispielsweise dadurch realisieren, dass die Trennschicht 3 eine kleinere elektrische Leitfähigkeit aufweist als die Speicherschicht 2.
Bisher wurde implizit vorausgesetzt, dass die beiden Substanzen in der Speicherschicht in elektrisch geladener Form mit gleichem Vorzeichen der Ladung vorliegen. Mit dem erfindungsgemässen transdermalen System können aber auch zwei solche Substanzen sequentiell verabreicht werden, deren Ionen unterschiedliches Vorzeichen der Ladung haben. In diesem Fall erfolgt nach der Verabreichung der ersten Substanz ein Umpolung der Elektroden.
Bei einer Weiterbildung des ersten Ausführungsbeispiels sind zwischen der ersten Elektrode 4 und der Speicherschicht 2 sowie gegebenenfalls zwischen der Haut 5 und der Gegenelektrode noch die elektrisch leitfähigen Zwischenschichten 4a vorgesehen. Sie trennen die erste Elektrode 4 räumlich von der Speicherschicht 2 bzw. die Gegenelektrode von der Haut. Die Zwischenschichten 4a verhindern eine Kontamination der Speicherschicht 2 bzw. der Haut, denn durch die Zwischenschichten 4a werden während des Stomflusses eventuell an den Elektroden entstehende Elektrolyseprodukte von der Speicherschicht 2 bzw. von der Haut fe gehalten.
Ebenfalls eine Weiterbildung des ersten Ausführungsbeispiels besteht darin, dass sich zwischen der Trennschichten 3 und der Speicherschicht 2 die Sperrmembran 15 befindet. Diese Sperrmembran 15 hat die Eigenschaft, dass sich ihre Permeabilität durch Anlegen eines elektrischen Feldes steuern lässt. Vor der Anwendung des transdermalen Systems ist das elektrische Feld zwischen den Elektroden noch nicht eingeschaltet und somit weist die Sperrmembran 15 praktisch keine Permeabilität auf. Wird das elektrische Feld für die Anwendung des transdermalen Systems eingeschaltet, so "öffnet" sich dadurch die Sperrmembran 15 und die zu verabreichenden Substanzen können durch sie hindurchwandern. Solche Membranen wie die Sperrmembran 15 sind an sich Stand der Technik. Diese Weiterbildung hat den Vorteil, dass das transdermale System besser und länger lagerbar ist, denn während der Lagerung führt die Sperrmembran 15 zu einer dauerhafteren Trennung der Speicherschicht 2 und der Trennschicht 3, welche ja Phasen mit unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften (z. B. elektrische Leitfähigkeit) darstellen. Insbesondere verhindert die Sperrmembran 15 bei dem inaktiven transdermalen System, d. h. solange der Stromkreis noch nicht geschlossen ist, dass ein wesentlicher Massentransport, beispielsweise durch passive Diffusion, zwischen den einzelnen Schichten stattfindet Andererseits behindert die Sperrmembran bei der Anwendung des transdermalen Systems zur Verabreichung der Substanzen, also im geöffneten Zustand, die Wanderung der Substanzen praktisch nicht.
In Fig. 2 ist schematisch ein Ausschnitt eines zweiten bevorzugten Ausführungsbeispiels des erfindungsgemässen transdermalen Systems dargestellt. Aus Gründen der guten Übersichtlichkeit sind in Fig. 2 nur sehr wesentliche, für das Verständnis der Erfindung wichtige Teile gezeigt. Das transdermale System 1 umfasst ein Reservoir, welches in diesem Ausführungsbeispiel eine erste Speicherschicht 11 und eine räumlich von dieser getrennte zweite Speicherschicht 13 beinhaltet. In der ersten Speicherschicht 11 ist eine erste zu verabreichende Substanz enthalten, in der zweiten Speicherschicht 13 eine zweite zu verabreichende Substanz. Zwischen den beiden Speicherschichten 11 und 13 ist eine erste Modifikarionsschicht 12 vorgesehen, welche die beiden Speicherschichten 11 und 13 räumlich voneinander trennt. Die Transfereinrichtung besteht aus einer zweiten Modifikations schicht 10, welche bei der Applikation des transdermalen Systems sowohl mit der Haut 5 eines Patienten als auch mit der ersten Speicherschicht 11 in Verbindung steht. Die vier genannten Schichten 10-13 bilden eine stapeiförmige Anordnung. Fe er ist in dem transdermalen System 1 eine erste Elektrode 4 vorgesehen, welche die der Haut 5 abgewandte Seite der zweiten Speicherschicht 13 kontaktiert. Auf die Darstellung der entsprechenden Gegenelektrode, ist verzichtet worden, da nur ein Ausschnitt gezeigt ist. Femer ist in dem in Fig. 2 dargestellten transdermalen System zwischen der ersten Elektrode 4 und der zweiten Speicherschicht 13 eine Zwischenschicht 4a vorgesehen. Weiterhin weist das System in Fig. 2 Sperrmembranen 15 auf, die zwischen der ersten Modifikationsschicht 12 und den benachbarten Speicherschichten 1 1 und 13 sowie zwischen der zweiten Modifikationsschicht 10 und der ersten Speicherschicht 11 angeordnet sind. Auf die Funktionen der Zwischenschicht 4a und der Sperrmembranen 15 wird weiter hinten eingegangen. Die beiden Speicherschichten 11 und 13 sowie die beiden Modifikationsschichten 10 und 12 bestehen aus einem elektrisch leitfähigen Material, sodass ein elektrischer Strom durch diese Schichten 10-13 fliessen kann. Die Speicherschichten 11 und 13 sind bevorzugt aus einem ionisch leitfähigen Polymermaterial, Gel oder Hydrogel hergestellt, in welchem die zu verabreichenden Substanzen typischerweise in gelöster Form enthalten sind. Auch die Modifikationsschichten 10 und 12 sind bevorzugt aus einem ionisch leitfähigen Polymermaterial, Gel oder Hydrogel hergestellt Alle vier Schichten 10-13 können aus dem gleichen Material hergestellt sein. Solche Polymer- oder Gelmaterialien sind an sich Stand der Technik und werden häufig bei bekannten aktiven und passiven transdermalen Systemen eingesetzt.
Bezüglich der Elektroden gelten sinngemäss die gleichen Erläuterungen, die weiter vorne im Zusammenhang mit dem ersten Ausfuhrungsbeispiel gemacht wurden.
Zur Verabreichung der Substanzen wird das erfindungsgemässe transdermale System 1 so auf der Haut 5 des Patienten fixiert, dass die zweite Modifikationsschicht 10 mit ihrer der ersten Elektrode 4 abgewandten Seite die Haut 5 kontaktiert. Das transdermale System 1 kann in Form eines Pflasters ausgestaltet und beispielsweise mit einer adhäsiven Schicht überzogen sein, oder die zweite Modifikationsschicht 10 ist als adhäsive Schicht ausgestaltet Die Befestigung auf der Haut 5 erfolgt dann in an sich bekannter Weise wie bei einem konventionellen transdermalen Pflaster. Die erste Elektrode 4 und die Gegenelektrode werden derart mit einer elektrischen Energiequelle, beispielsweise einer Batterie, verbunden, dass die Energiequelle, die beiden Elektroden, die Speicherschichten 11 und 13, die Modifikationsschichten 10 und 12 sowie die Haut 5 einen geschlossenen elektrischen Stromkreis bilden. Die in der ersten Speicherschicht 11 enthaltene erste Substanz wandert dann bei entsprechender Polung aufgrund eines elektrischen Feldes zwischen den Elektroden bzw. mittels eines elektrischen Stroms aus der zweiten Speicherschicht 11 durch die zweite Modifikationsschicht 13 in die Haut 5. Analog wandert die zweite Substanz aus der zweiten Speicherschicht 13 durch die erste Modifikationsschicht 12, durch die erste Speicherschicht 11 sowie durch die zweite Modifikationsschicht 10 in die Haut 5.
Bei diesem zweiten Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems sind die beiden Substanzen in verschiedenen, räumlich voneinander getrennten Speicherschichten 11 und 13 des Systems enthalten. Bei der iontophoretischen Verabreichung fliesst der elektrische Strom von der ersten Elektrode 4 durch die zweite Speicherschicht 13, die erste Modifikationsschicht 12, die erste Speicherschicht 11, die zweite Modifikationsschicht 10 und die Haut 5 des Patienten 5 zur Gegenelektrode und verursacht somit den Transport der Substanzen in die Haut 5. Da die Ionen der ersten Substanz, die in der ersten Speicherschicht 11 enthalten ist, nur die zweite Modifikationsschicht 10 durchwandern müssen, um in die Haut 5 zu gelangen, erreichen sie die Haut 5 deutlich früher als die in der zweiten Speicherschicht 13 enthaltenen Ionen der zweiten Substanz, die zusätzlich noch die erste Modifikationsschicht 12 und die erste Speicherschicht 11 durchwandern müssen, bevor sie die Haut 5 erreichen. Somit ermöglicht das transdermale System die sequentielle Verabreichung der beiden Substanzen.
Die Verzögemngszeit zwischen der Verabreichung der ersten und der zweiten Substanz ist auch in diesem Ausführungsbeispiel kontrolliert beeinflussbar. Diese Verzögemngszeit kann beispielsweise über die Dicke der ersten Modifikationsschicht 12 gesteuert werden. So führt eine grössere Dicke der ersten Modifikationsschicht 12 zu einer längeren Verzögemngszeit. Es ist aber auch möglich die Verzögemngszeit zwischen der Verabreichung der ersten und der zweiten Substanz über die Migrationsgeschwindigkeit der zugehörigen Ionen zu steuern. Wie bereits vorne erwähnt, hängt die Migrationsgeschwindigkeit einer Ionensorte in einem Medium sowohl von der lokalen elektrischen Feldstärke in dem Medium als auch von der elektrophoretischen Mobilität der Ionensorte in diesem Medium ab. Somit kann die Verzögemngszeit, die ja wesentlich von der Zeit abhängt, welche die Ionen der zweiten Substanz benötigen, um die erste Modifikarionsschicht 12 zu durchwandern, kontrolliert durch die elektrische Feldstärke in der ersten Modifikationsschicht 12 und durch die elektrophoretische Mobilität der Ionen der zweiten Substanz in dieser ersten Modifikarionsschicht 12 beeinflusst werden. Die elektrische Feldstärke in der ersten Modifikationsschicht 12 ist wiederum, wie weiter vorne erläutert, durch die elektrische Leitfähigkeit dieser Schicht 12 steuerbar. So führt beispielsweise eine im Vergleich zu der zweiten Speicherschicht grosse elektrische Leitfähigkeit der ersten Modifikationsschicht 12 zu einer deutlich geringeren Migrationsgeschwindigkeit in dieser Schicht. Auf diese Weise ermöglicht das zweite Ausfühmngsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems eine kontrollierte sequentielle Verabreichung der beiden Substanzen.
Auch bei diesem Ausfühmngsbeispiel ist es möglich, die Substanzen in der zweiten Modifikarionsschicht 10, also in unmittelbarer Nachbarschaft der Haut 5, aufzukonzentrieren, um dadurch die passive Transportrate und somit die gesamte Dosierrate zu erhöhen. Dazu kann beispielsweise das transdermale System so ausgestaltet sein, dass die Leitfähigkeit der beiden Modifikationsschichten 10 und 12 deutlich grösser ist als die der Speicherschichten 11 und 13, was zu einer niedrigeren elektrischen Feldstärke und damit zu einer kleineren Migrationsgeschwindigkeit der Ionen in den Modifikationsschichten 10 und 12 führt. Die elektrische Leitfähigkeit der einzelnen Schichten 10-13 kann beispielsweise über den Vernetzungsgrad des Polymermaterials gesteuert werden. Bei der iontophoretischen Verabreichung wandert die erste Substanz aus der ersten Speicherschicht 11 in die zweite Modifikationsschicht 10, wird dort aufkonzentriert und gelangt dann in die Haut 5. Die zweite Substanz wandert erst aus der zweiten Speicherschicht 13 durch die erste Modifikationsschicht 12, in der sie eine kleine Migrationsgeschwindigkeit aufweist, also wo sie quasi noch "wartet", durchwandert dann mit grösserer Migrationsgeschwindigkeit die erste Speicherschicht 11, und wird anschliessend in der zweiten Modifikationsschicht 10 aufkonzentriert.
Es ist aber auch möglich, dass die beiden in den räumlich getrennten Speicherschichten 11 und 13 enthaltenen Substanzen chemisch gleich sind und sich beispielsweise dadurch unterscheiden, dass sie in den beiden Speicherschichten 11 und 13 in unterschiedlichen Konzentrationen vorliegen. Das hat den Vorteil, dass die Dosierrate bei konstant gehaltener Stromstärke zeitlich variabel gestaltet werden kann und somit an zeitlich variierende therapeutische Bedürfnisse des Patienten anpassbar ist. Hierzu kann beispielsweise die erste Speicherschicht 11 die Substanz in einer niedrigeren Konzentration enthalten als die zweite Speicherschicht 13. Dann erfolgt zuerst die Verabreichung der Substanz aus der ersten Speicherschicht und zeitlich versetzt, wie vorne beschrieben, die Verabreichung der gleichen Substanz aus der zweiten Speicherschicht. Da die Substanz in der zweiten Speicherschicht in einer höheren Konzentration enthalten ist, liegt sie nach dem Durchwandern der ersten Modifikationsschicht 12 und der ersten Speicherschicht 11 in der zweiten Modifikationsschicht 10 auch in einer höheren Konzentration vor als vorher die aus der ersten Speicherschicht 11 stammende Substanz. Dadurch erfolgt zumindest eine Erhöhung der passiven Transportrate und somit eine Erhöhung der gesamten Dosierrate.
Bei einer Weiterbildung des zweiten Ausfuhrungsbeispiels sind zwischen der ersten Elektrode 4 und der zweiten Speicherschicht 13 sowie gegebenenfalls zwischen der Haut 5 und der Gegenelektrode noch die elektrisch leitfahigen Zwischenschichten 4a vorgesehen. Sie trennen die erste Elektrode 4 räumlich von der zweiten Speicherschicht 13 bzw. die Gegenelektrode von der Haut. Die Zwischenschichten 4a verhindern eine Kontamination der zweiten Speicherschicht 13 bzw. der Haut denn durch die Zwischenschichten 4a werden während des Stomflusses eventuell an den Elektroden entstehende Elektrolyseprodukte von der zweiten Speicherschicht 13 bzw. von der Haut fe gehalten.
Ebenfalls eine Weiterbildung des zweiten Ausführungsbeispiels besteht darin, dass sich jeweils zwischen den Modifikationsschichten 10 bzw. 12 und den an sie angrenzenden Speicherschichten 11 bzw. 13 die Sperrmembranen 15 befinden, wie sie weiter vorne beschrieben sind. Hierdurch lässt sich die Lagerfähigkeit des transdeπnalen Systems verbessern.
Natürlich können in dem Reservoir des transdeπnalen Systems auch mehr als zwei Speicherschichten für mehr als zwei zu verabreichende Substanzen enthalten sein. Besonders vorteilhaft ist es dann, wenn sich zwischen benachbarten Speicherschichten weitere Modifikationsschichten befinden und die einzelnen Schichten gegebenfalls durch weitere Sperrmembranen räumlich getrennt sind. Dies erfolgt in analoger Weise wie es vorangehend für das zweite Ausführungsbeispiel erläutert ist.
Mit dem erfindungsgemässen transdermalen System kann also die Verabreichung von mindestens zwei Substanzen auf iontophoretischem Wege kontrolliert sequentiell, also zeitlich versetzt, erfolgen. Daraus resultiert eine deutliche Effizienzsteigerung, denn die erste Substanz kann ihre Wirkung in der Haut voll entfalten bevor die zweite Substanz verabreicht wird. Beispielsweise kann die erste Substanz ein gefässweitendes Minel sein. Dann erreicht die zweite Substanz die Gefässe erst, nachdem diese durch die erste Substanz geweitet worden sind, was zu einer schnelleren und effizienteren Wirkung der zweiten Substanz führt In einem anderen Beispiel kann die erste Substanz zunächst eine Kontraktion der Blutgefässe bewirken, wodurch für die anschliessend verabreichte Substanz eine Depotwirkung erzielbar ist. In einem weiteren Beispiel ist die erste Substanz ein schmerz- und entzündungshemmendes Mittel, welches Nebenwirkungen und Begleiterscheinungen der transdermalen Verabreichung lindert.

Claims

Patentansprüche:
1. Transdermales System (1) zum Verabreichen von mindestens zwei Substanzen durch die Haut mittels elektrischem Strom, mit einem Reservoir für die Substanzen, mit einer Transfereinrichtung, welche während der Verabreichung sowohl mit dem Reservoir als auch mit der Haut (5) in Verbindung steht, sowie mit Elektroden (4), welche so angeordnet sind, dass sie einen Strom erzeugen, der die Substanzen von dem Reservoir durch die Transfereinrichtung in die Haut (5) transportiert, dadurch gekennzeichnet, dass Mittel zur räumlichen Trennung der Substanzen vorgesehen sind, durch welche die Verabreichungen der Substanzen relativ zueinander zeitlich versetzt beginnt
2. Transdermales System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir eine Speicherschicht (2) umfasst, in welcher mindestens zwei unterschiedliche Substanzen gespeichert sind.
3. Transdermales System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Transfereinrichtung eine Trennschicht (3) umfasst welche die unterschiedlichen Substanzen beim Durchlaufen der Trennschicht (3) räumlich voneinander trennt.
4. Transdermales System nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die unterschiedlichen Substanzen in der Speicherschicht (2) in elektrisch geladener Form enthalten sind, wobei das Vorzeichen der elektrischen Ladung für die unterschiedlichen Substanzen gleich ist.
5. Transdermales System nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die unterschiedlichen Substanzen in der Speicherschicht (2) in elektrisch geladener Form enthalten sind, wobei das Vorzeichen der elektrischen Ladung für die unterschiedlichen Substanzen verschieden ist.
6. Transdermales System nach einem der Ansprüche 2-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennschicht (3) eine andere, insbesondere eine grössere, elektrische Leitfähigkeit aufweist als die Speicherschicht (2).
7. Transdermales System nach einem der Ansprüche 2-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennschicht (3) ein Polymermaterial, ein Gel oder ein Hydrogel umfasst.
8. Transdermales System nach einem der Ansprüche 2-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Speicherschicht (2) ein Polymermaterial, ein Gel oder ein Hydrogel umfasst.
9. Transdermales System nach einem der Ansprüche 2-8, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens an einer Elektrode (4) eine an diese angrenzende Zwischenschicht (4a) vorgesehen ist, die Elektrolyseprodukte von der Speicherschicht (2) bzw. der Haut fernhält
10. Transdermales System nach einem der Ansprüche 2-9, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Speicherschicht (2) und der Trennschicht (3) eine Sperrmembran (15) vorgesehen ist, deren Permeabilität durch ein elektrisches Feld veränderbar ist.
11. Transdermales System (1) nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir mindestens zwei räumlich im wesentlichen voneinander getrennte Speicherschichten, nämlich eine erste (11) und eine zweite Speicherschicht (13) umfasst, wobei jede Schicht (11,13) mindestens eine Substanz enthält.
12. Transdermales System nach Anspmch 11, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den Speicherschichten (11,12) jeweils eine Modifikationsschicht (12) vorgesehen ist welche die Speicherschichten (11,13) räumlich voneinander trennt.
13. Transdermales System nach einem der Ansprüche 11-12, dadurch gekennzeichnet, dass die Speicherschichten (11,13) die gleiche Substanz enthalten.
14. Transdermales System nach einem der Ansprüche 11-13, dadurch gekennzeichnet, dass die Transfereinrichtung eine zweite Modifikationsschicht (10) umfasst, welche die der Haut (5) am nächsten kommende Speicherschicht (11) des Reservoirs kontaktiert.
15. Transdermales System nach einem der Ansprüche 11-14, dadurch gekennzeichnet, dass die Modifikationsschichten (10,12) eine andere, insbesondere eine grössere, elektrische Leitfähigkeit aufweisen als die Speicherschichten (11,13).
16. Transdermales System nach einem der Ansprüche 11-15, dadurch gekennzeichnet, dass die Speicherschichten (11,13) ein Polymermaterial, ein Gel oder ein Hydrogel umfassen.
17. Transdermales System nach einem der Ansprüche 11-16, dadurch gekennzeichnet, dass die Modifikationsschichten (10,12) ein Polymermaterial, ein Gel oder ein Hydrogel umfassen.
18. Transdermales System nach einem der Ansprüche 11-17, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens an einer Elektrode (4) eine an diese angrenzende Zwischenschicht (4a) vorgesehen ist, die Elektrolyseprodukte von der benachbarten Speicherschicht (13) bzw. von der Haut fernhält
19. Transdermales System nach einem der Ansprüche 11-18, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen benachbarten Modifikations- (10,12) und Speicherschichten (11,13) Sperrmembranen (15) vorgesehen sind, deren Permeabilität durch ein elektrisches Feld veränderbar ist.
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