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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Transplantat, das einen
blockierten, okkludierten oder beschädigten Bereich einer Arterie
mit kleinem Durchmesser ersetzen kann, und genauer auf ein kleinlumiges
biologisches Transplantat mit einem therapeutischen Medikamentenverabreichungssystem,
das dem Transplantat eine erhöhte
Beständigkeit
gegenüber
einer Okklusion durch Blutplättchen, gegenüber Thromben
oder einer Zellproliferation der glatten Muskulatur verleiht. Noch
genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein zweiteiliges Transplantat,
das ein Innengefäß, eine
Außenmanschette
und eine Medikamentenverabreichungszusammensetzung in dem Ringraum
dazwischen aufweist.
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Hintergrund der Erfindung
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Die
Koronararterien-Bypass-Transplantat-(CABG)-Chirurgie ist eine chirurgische
Methode mit dem Ziel der Wiederherstellung des Blutflusses zu dem
ischämischen
Herzmuskel, dessen Blutzufuhr durch eine Okklusion oder Stenose
einer oder mehrerer der Koronararterien beeinträchtigt worden ist. Ein Verfahren
zum Durchführen
der CABG-Chirurgie beinhaltet die Verwendung eines Stücks an Transplantatmaterial,
um die Blockade oder Verengung zu umgehen. Das Transplantat ist
typischerweise ein autologes Transplantat wie z. B. ein Teil der Vena
saphena oder eine interne Brustarterie, oder ein synthetisches Transplantat
wie z. B. ein aus Dacron- oder Gore-Tex-Schlauchmaterial gefertigtes Transplantat.
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Die
Arteriosklerose ist die hauptsächliche Krankheit,
welche die Blutgefäße angreift.
Diese Krankheit kann ihren Ursprung in frühen Lebensstadien haben und
macht sich zuerst als eine Verdickung der Arterienwände bemerkbar.
Diese Verdickung ist eine Ansammlung aus Fett, Fibrin, zellulären Ablagerungen
und Calcium. Die resultierende Verengung des Gefäßlumens wird als Stenose bezeichnet.
Eine Gefäßstenose
behindert und verringert den Blutfluss. Die Folgen können in
einer Hypertonie und Dysfunktion desjenigen Organs bzw. demjenigen
Körperbereich
bestehen, das/der dem beeinträchtigten
Blutfluss ausgesetzt ist. Wenn sich die Ansammlung an der inneren
Wand eines Gefäßes verdickt,
verliert die Gefäßwand ihr
Vermögen
einer Expansion und Kontraktion. Weiterhin verliert das Gefäß seine
Funktionsfähigkeit,
wird geschwächt und
kann sich mit höherer
Wahrscheinlichkeit aufweiten, was auch als Aneurysma bekannt ist.
Liegt eine Hypertonie bzw. ein erhöhter Blutdruck vor, zerteilen sich
Aneurysmen häufig
und reißen
schließlich.
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Kleine
Gefäße wie z.
B. die Arterien, die Blut zu dem Herz, den Beinen, zum Darm und
anderen Körpergebieten
führen,
sind für
eine atherosklerotische Verengung besonders anfällig. Wird eine Arterie in
dem Bein oder Darm beeinträchtigt,
kann der resultierende Verlust an Blutzufuhr zu dem Bein oder Darmsegment
zu einem Gangrän
führen.
Eine atherosklerotische Verengung von einer oder mehrerer der Koronararterien
begrenzt und verhindert in einigen Fällen den Blutfluss zu Bereichen
des Herzmuskels. In Abhängigkeit
von der Schwere der Okklusion und ihrer Position innerhalb des koronaren
Kreislaufsys tems können
Schmerzen, eine Funktionsstörung des
Herzens oder der Tod die Folge sein.
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Es
ist bevorzugt, Aneurysmen und die Stenose wichtiger Arterien unter
Verwendung einer plastischen Rekonstruktion zu korrigieren, wobei
keine synthetischen Transplantate oder Patchmaterialien erforderlich
sind. Wenn die Erkrankung jedoch umfassend und das Gefäß nicht
länger
verlässlich
ist, wird der blockierte oder geschwächte Bereich üblicherweise
durch ein Transplantat ersetzt. In einem derartigen Fall wird der
beteiligte Gefäßabschnitt durchgeschnitten
und entfernt, und ein synthetischer Patch, eine Leitung oder ein
Transplantat wird an der fraglichen Stelle vernäht.
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Patienten
mit einer Koronararterienerkrankung, bei der die Blutzufuhr zu einem
Teil des Herzmuskels beeinträchtigt
worden ist, ziehen aus der CABG-Chirurgie einen signifikanten Nutzen.
Da die Koronararterien relativ klein sind, ist bei der CABG-Chirurgie
die Verwendung von Transplantaten mit kleinem Durchmesser notwendig,
und zwar typischerweise weniger als 3–5 mm. Da synthetische Transplantate
mehr Probleme als biologische Transplantate verursachen, was nachstehend
erläutert werden
wird, werden synthetische Transplantate in der CABG-Chirurgie nur
in Ausnahmefällen
verwendet. Somit wird bei einem Patienten, der sich einer Koronararterien-Bypass-Chirurgie
unterzieht, eine unkritische Arterie oder Vene mit kleinem Durchmesser
von einer anderen Körperstelle
entnommen und an der fraglichen Stelle auf eine Weise vernäht, die den
Blutfluss zu demjenigen Bereich des Herzens wiederherstellt, zu
dem zuvor aufgrund einer atherosklerotischen Blockade keine Blutzufuhr
mehr stattfand. Dieses Transplantat wird als ein autogenes Transplantat
bezeichnet. Kann keine geeignete Arterie oder Vene von dem Patienten
entnommen werden, kann ein allogenes Transplantatgefäß (d. h.
von der gleichen Spezies) oder ein xenogenes Transplantat (von einer
anderen Spezies) benützt
werden. Allerdings sind die Erfahrungswerte mit allogenen und xenogenen
Transplantaten begrenzt und fallen typischerweise nicht zufriedenstellend
aus.
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In
denjenigen CABG-Fällen,
wo ein autogenes Transplantat verfügbar ist, sind die Vena saphena
(SV) im Bein und die innere Brustarterie (IMA) diejenigen Gefäße, die
am häufigsten
entnommen werden, um als ein Bypass-Transplantat zu fungieren. Es hat
sich gezeigt, dass die meisten Vena saphena-Bypass-Transplantate über die
Zeit hinweg eine Verengung des Lumens aufweisen, die sich von derjenigen einer
Arteriosklerose unterscheidet. Es wird angenommen, dass dies eine
pathologische Reaktion der Vene ist, da sie im Vergleich zu einer
Arterie eine unterschiedliche zelluläre Konstruktion und Zusammensetzung
aufweist, wodurch eine Vene zur Verwendung als eine Arterie ungeeignet
ist. Die derzeitige Schätzung
der Lebenserwartung von Vena saphena-Bypass-Transplantaten beträgt nicht
mehr als 7 Jahre. Weiterhin ist die Entnahme eines autogenen Vena
saphena-Transplantats eine ermüdende
chirurgische Aufgabe, die nicht immer ein Transplantat in bester
Qualität
erbringt. Darüber
hinaus unterbricht eine Entfernung der Vena saphena den natürlichen venösen Blutrückfluss
von dem Bein und ist daher mit Ausnahme bestimmter Fälle, z.
B. im Falle eines Patienten mit einer fortgeschrittenen venösen Erkrankung,
therapeutisch nicht empfohlen. Schließlich benötigt die Entnahme eines autogenen
Transplantats in dem Operationssaal zusätzliche chirurgische Arbeitszeit
und Kosten.
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Obgleich
die Durchgängigkeitsrate
bei der Verwendung der inneren Brustarterie besser ausfällt, kann
eine Benutzung der inneren Brustarterie als Material für autogene
Transplantate zu einer sternalen Non-union und Mediastinitis führen. Wenn
weiterhin mehrere Bypässe
notwendig sind, kann die innere Brustarterie möglicherweise nicht ausreichend Transplantatmaterial
bereitstellen.
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Somit
besteht der Wunsch nach einer Bereitstellung eines kleinlumigen
synthetischen Transplantatmaterials für einen Koronararterien-Bypass.
Die klinischen Erfahrungswerte mit synthetischen Transplantaten
mit kleinem Durchmesser für
den Koronararterien-Bypass reichen bis Mitte 1970 zurück, wenn
auch mit begrenztem Erfolg. Wenn eine synthetische vaskuläre Prothese
(Transplantat) implantiert wird, werden die feinen Poren des Gefäßes durch
verklumptes Blut verstopft, und die innere Gefäßoberfläche wird von einer Schicht
des verklumpten Bluts überzogen.
Die Lage aus verklumptem Blut besteht hauptsächlich aus Fibrin, wobei die
Dicke der Fibrinlage in Abhängigkeit
von der Material- und Oberflächenstruktur
des Blutgefäßes variiert.
Bei der Verwendung eines gewirkten oder gewebten Stoffes oder eines
Polyesters wie z. B. Polyester oder Polytetrafluorethylen (PTFE)
erreicht die Fibrindicke typischerweise etwa 0,5 bis etwa 1 mm.
Ebenfalls kann eine übermäßige Proliferation
der Zellen der glatten Muskulatur (SMC) als Teil des natürlichen
Erneuerungsprozesses zu einer luminalen Okklusion beitragen. Trotz
der unterschiedlichen Verfahren und Techniken der Transplantatkonstruktion,
d. h. ob sie z. B. gewebt oder gestrickt, mit Velours versehen,
texturiert oder nicht texturiert, dicht oder lose, fein oder grob,
expandiert oder nicht expandiert ist, und welche Variationen hinsichtlich
des Faserdurchmessers, der Wandstärke usw. erfolgte, hat kein
Transplantat mit einem kleinen Lumendurchmesser eine befriedigende
Beständigkeit
gegenüber
einer aus der Fibrinablagerung und der zellulären Adhäsion resultierenden Blockierung
erbracht. Es wird davon ausgegangen, dass die Tendenz von synthetischen
Transplantaten, okkludiert zu werden, teilweise aufgrund der thrombogenen
Natur der nackten, d. h. nicht endothelialisierten Oberfläche der
implantierten Prothesen zustande kommt. Darüber hinaus ist in denjenigen
Fällen,
in denen das Gefäß und somit
das Ersatztransplantat einen kleinen Durchmesser haben, die Handhabung
und chirurgische Anordnung des Transplantats schwierig. Daher kann
der Innendurchmesser entweder aufgrund des chirurgischen Verfahrens oder
durch eine biologische Reaktion beschädigt werden. In einigen Fällen kann
das Transplantat kurz nach dem chirurgischen Eingriff vollständig okkludiert werden.
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Dementsprechend
erweisen sich synthetische vaskuläre Transplantate nur in Blutgefäßen mit einem
ausreichend großen
Innendurchmesser als erfolgreich, bei denen eine Okklusion aufgrund
des Zellwachstums an der Innenfläche
nicht auftritt. Dies macht typischerweise Arterien mit einem Innendurchmesser
von 5 bis 6 mm oder mehr erforderlich. Generell sind aus gewebtem
oder gewirktem Stoff gefertigte vaskuläre Prothesen nicht erfolgreich,
wenn der Innendurchmesser weniger als ungefähr 5 mm beträgt, und
insbesondere dann nicht wenn der Innendurchmesser kleiner als 4
mm ist.
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Somit
ist die Bereitstellung eines kleinlumigen biologischen Transplantats
erwünscht,
das einer Blockade aufgrund einer Fibrinablagerung und zellulären Adhäsion widersteht.
Das erwünschte
Transplantat muss leicht verfügbar,
von dem Chirurgen einfach zu manipulieren und effektiv hinsichtlich
der Aufgabe sein, hindurch fließendes
Blut aufzunehmen.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein Komposit-Transplantat für ein fluidführendes
Gefäß zur Verwendung
in einem lebenden Körper
bereitgestellt, wobei das Transplantat versehen ist mit einem Innengefäß, das biologisches
Material aufweist und mit einem ersten Ende zum Ankoppeln an eine
erste Bypass-Stelle
sowie einem zweiten Ende zum Ankoppeln an eine zweite Bypass-Stelle;
einem mindestens ein Segment des Innengefäßes umgebenden Außenteil,
das einen Raum zwischen dem Innengefäß und dem Außenteil
definiert und ein benachbart dem ersten Ende des Innengefäßes liegendes erstes
Ende zum Ankoppeln an die erste Bypass-Stelle sowie ein zweites
Ende; und einem bioaktiven Präparat
in dem Raum.
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In
bestimmten Ausführungsformen
ist die vorliegende Erfindung ein synthetisches vaskuläres Transplantat,
das sich besonders zur Verwendung in kleinlumigen Anwendungen eignet.
Vorzugsweise weist das Transplantat ein biologisches Transplantatgefäß auf, das
vernetztes Collagen enthält,
und das von einer Formmanschette umgeben ist, die synthetische Faser
enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform
wird eine Menge eines okklusionsverhindernden Mittels in dem Ringraum
zwischen dem Transplantat und der Manschette angeordnet. Das okklusionsverhindernde
Mittel weist vorzugsweise ein Medikament oder eine Kombination aus
Medikamenten auf, die das Thromboserisiko verringern, und trägt dazu
bei, eine Intimahyperplasie und eine Proliferation der Zellen der
glatten Muskulatur zu verhindern. Das okklusionsverhindernde Mittel
wird vorzugsweise in einem Trägerstoff
für eine
zeitverzögerte
Freisetzung getragen. Der Trägerstoff
für eine
zeitverzögerte
Freisetzung liegt benachbart zu der Außenfläche des biologischen Gefäßes und
kann entweder in einem viskosen Trägermedium oder auf einem Manschettenüberzug getragen
werden oder er kann einen Teil des Manschettenmaterials selbst bilden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden die Komponenten des vorliegenden Transplantats sequenziell
in einer Reihe von Schritten implantiert, wodurch ein vollständig zusammengesetztes Transplantat
entsteht. Nachdem ein Ende des biologischen Transplantatgefäßes an einer
ersten Bypass-Stelle angebracht worden ist, wird ein bioaktives
Präparat
in einem Zeitverzögerungsmechanismus
wie z. B. als Polymer-Mikrokügelchen
bereitgestellt. Ein äußerer Bereich
bzw. die Manschette wird über
dem Transplantatgefäß angeordnet
und das zweite Ende des biologischen Transplantatgefäßes wird
an einer zweiten Bypass-Stelle befestigt. Die beiden Enden der Formmanschette
werden an das Organ genäht,
welches das Transplantat in der Nachbarschaft der Anastomosen des
biologischen Transplantatgefäßes stützt. Das
Gemisch, welches das/die bioaktive(n) Präparat(e) aufweist, kann durch
die Manschette in den Ringraum zwischen der Manschette und dem Gefäß injiziert
werden.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Für eine ausführlichere
Beschreibung der vorliegenden Erfindung erfolgen Bezüge auf die
beiliegenden Zeichnungen, in welchen:
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1 eine
Zeichnung eines menschlichen Herzens ist und die relativen Größen der
verschiedenen Arterien darstellt;
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2 das
biologische Transplantatgefäß und die
Manschette der vorliegenden Erfindung vor der Anastomose des zweiten
Endes des Gefäßes zu dem
umgangenen Gefäß zeigt;
und
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3 die
Injektion des bioaktiven Präparats in
die Manschette der vorliegenden Erfindung nach einer Anbringung
des biologischen Transplantatgefäßes und
der Manschette zu dem umgangenen Gefäß darstellt.
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Ausführliche Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsformen
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Anfänglich auf 1 Bezug
nehmend ist ersichtlich, dass die Koronararterien eine relativ geringe
Größe aufweisen
und entlang der Oberfläche
des Herzens liegen. Die Koronararterien versorgen den Herzmuskel
mit Sauerstoff und Nährstoffen.
Somit kann sich jede Okklusion oder Dysfunktion der Koronararterien
schädlich
auf die Funktionsweise des Herzens auswirken. In Abhängigkeit
von der Schwere der Okklusion und zu einer Position innerhalb des koronaren
Kreislaufsystems sind Schmerzen, eine Funkti onsstörung des
Herzens oder der Tod die Folgen.
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Nun
auf 2 Bezug nehmend weist ein kleinlumiges Komposit-Transplantat 10,
das entsprechend der vorliegenden Erfindung aufgebaut ist, einen
inneres vaskuläres
Transplantat 12 auf, um das herum eine äußere Manschette 14 angeordnet
ist. Zwischen dem vaskulären
Transplantat 10 und der Manschette 14 befindet
sich ein enger Ringraum 16, der gemäß einer nachstehend beschriebenen
bevorzugten Ausführungsform
nach der Anastomose mit einem bioaktiven Präparat gefüllt wird. Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird das bioaktive Präparat vorzugsweise
in einem Trägerstoff
für eine
zeitverzögerte
Freisetzung getragen und kann in verschiedenen Ausführungsformen
an der Innenseite der Manschette beschichtet oder in das Manschettenmaterial selbst
eingeschlossen werden.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform weist
ein vaskuläres
Transplantat 12 ein vernetztes, nichtsynthetisches Collagengefäß auf. Ein
Beispiel eines bevorzugten vaskulären Transplantats 12 ist eine
Schafs-Karotisarterie, die stabilisiert wurde, um einem auf die
Implantation folgenden enzymatischen Abbau zu widerstehen. Es können Gefäße mit jedem geeigneten
Durchmesser verwendet werden, jedoch erweist sich die vorliegende
Technik besonders vorteilhaft, da sie diejenigen Probleme beseitigt,
die typischerweise mit Transplantaten mit sehr kleinen Durchmessern
verbunden sind wie z. B. bei Transplantaten mit Durchmessern von
weniger als 5 mm, und genauer von weniger als 4 mm.
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Gemäß einer
bevorzugten Technik werden vernetzte biologische Collagengefäße unter
Verwendung der folgenden Schritte erzeugt: Ein Gefäß wird entnommen,
in einem neutralen Puffer gesammelt, aus dem benachbarten Gewebe
seziert, zur Entfernung der Zellgehalte mittels osmotischem Druck
in eine Lösung
mit hoher Osmolalität
(HO-Lösung)
getaucht, in eine HO-Lösung
mit einem photooxidativen Katalysator verbracht, und während des
Auswaschens mit einer Lösung
aus photooxidativem Katalysator einem Licht aus einer Lichtquelle
ausgesetzt. Die Aussetzung an das Licht wird vorzugsweise bei einer
verringerten Temperatur (10°C)
durchgeführt und
dauert vorzugsweise etwa zwei Tage lang. Nach einer derartigen Photofixierung
wird das Gefäß vorzugsweise
in eine entfärbende
Lösung
(50% EtOH) verbracht. Diese Schrittabfolge führt dazu, dass das Collagen
vernetzt und chemisch modifiziert wird. Auf diese Weise behandeltes
Collagen ist gegen eine enzymatische Zersetzung stabilisiert und
eignet sich daher für
eine Implantation im menschlichen Körper besser. Eine ausführlichere
Erläuterung
des Photofixierungsverfahrens findet sich in den
US-Patenten 5 147 514 und
5 332 475 , die hier in ihrer
Gesamtheit als Referenz dienen. Obgleich andere Techniken zum Vernetzen
und chemischen Modifizieren von Collagen bekannt sind, wird die
Photofixierung bevorzugt, da sie das Collagen ausreichend widerstandsfähig gegenüber einem
Abbau durch den Wirt werden lässt,
ohne dass die Steifheit des Gewebes auf einen inakzeptablen Pegel
erhöht
wird.
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Nach
dem Stabilisierungsverfahren werden, wenn das Gewebe vaskulär ist, dessen
Ausläufer durch
Nähte verschlossen,
und es wird auf Leckagen untersucht, verpackt und sterilisiert.
Für die
CAB-Chirurgie weist das bevorzugte Transplantat einen Innendurchmesser
von ungefähr
3–5 mm
und eine Länge
von mindestens etwa 15 cm auf. Andere mögliche Quellen für das vaskuläre Transplantat 12 umfassen
die Karotisarterie von Straußenvögeln und Kühen. Weiterhin
versteht sich für
den Fachmann, dass auch andere Collagengewebequellen verwendet werden
können.
Beispielsweise kann das Schafs- oder Schweineperikard auf die oben
beschriebene Weise stabilisiert, zu einem röhrenförmigen Gefäß ausgebildet und als vaskuläres Transplantat 12 verwendet
werden.
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Die
Manschette 14 beinhaltet vorzugsweise eine gestrickte,
geriffelte Polyethylen-Manschette mit einem Innendurchmesser, der
etwas größer als
der Außendurchmesser
des vaskulären
Transplantats 12 wie z. B. von solchen Transplantaten ist,
die allgemein kommerziell verfügbar
sind. Für
das oben beschriebene bevorzugte Gefäß hat die Manschette einen
Innendurchmesser von ungefähr
6–8 mm.
Die bevorzugte Manschette besteht aus einem gestrickten, geriffelten
Polyestermaterial mit einer Porengröße, die kleiner als der Durchmesser
der erwünschten (nachstehend
beschriebenen) Mikrokügelchen
ist. Werkstoffe mit den erwünschten
Eigenschaften sind von SulzerVascutek, Renfrewshire, Schottland
erhältlich.
Es versteht sich, dass auch andere Materialien und Konfigurationen
für die
synthetischen Fasern der Manschette 14 anstelle der gestrickten,
geriffelten Polyethylen-Manschette verwendet werden können und
im Rahmen der Erfindung liegen.
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Das
Transplantat 10 der vorliegenden Erfindung beinhaltet weiterhin
eine Menge eines oder mehrerer bioaktiver Präparate, das/die in einen Zeitverzögerungsmechanismus
enthalten sind. Das bioaktive Präparat
kann ein Präparat
mit einer erwünschten
Bioaktivität
einschließlich
antithrombotischer und/oder angiogener Eigenschaften sein. Der Zeitverzögerungsmechanismus
kann von jedem Typ sein, der eine langsame Freisetzung des/der bioaktiven
Präparats/Präparate bewerkstelligt
wie z. B. das Ethylen-Vinyl-Acetat-System,
das in Edelman et al., "Effect
of controlled adventitial heparin delivery an smooth muscle cell
proliferation following endothelial injury", Vol. 87, S. 3773–3777, Mai 1990, beschrieben
ist. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das bioaktive Präparat
in einresorbierbares Polymer eingemischt, das zu Mikrokügelchen
ausgebildet ist. Die Mikrokügelchen
werden wiederum in einem Träger 30 getragen.
Somit beinhaltet ein Beispiel einer bevorzugten Form des bioaktiven
Materials mit Heparin geladene Polymilch-co-Glykol-Säure 75:25
(PLGA) Polymer-Mikrokügelchen
mit einem mittleren Durchmesser von ungefähr 0,5 μm–2,5 μm. Heparin ist sowohl ein potentes
Antikoagulans wie ein Hemmmittel der Zellproliferation der glatten
Muskulatur. Andere geeignete okklusionsverhindernde Mittel wie z.
B. Warfarin und Protaminsulfat könnten
anstelle des Heparins verwendet werden. Alternativ könnten separate
Medikamente dazu verwendet werden, die erwünschten gerinnungs- und zellwachstumshemmenden
Eigenschaften bereitzustellen. Eine Bestimmung geeigneter okklusionsverhindernder
Mittel liegt dabei im Vermögen
des Fachmanns. Ähnlich
dazu könnten andere
resorbierbare Polymere wie z. B. Polycaprolacton, Polydioxanon und
Polyanhydrid anstelle der PLGA benutzt werden, sofern sie die okklusionsverhindernden
Mittel zurückhalten,
sie graduell freisetzen, und ihre Effektivität nicht beeinträchtigen.
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Eine
Technik zur Ausbildung der bevorzugten mit Heparin beladenen PLGA-Mikrokügelchen
ist das Sprühtrocknen.
Dies umfasst das Auflösen
des Heparins in Wasser und das Lösen
der PLGA in einem geeigneten Lösungsmittel
wie z. B. Ethylformat. Anschließend
werden die Heparin- und PLGA-Lösungen
zur Emulgierung beschallt und in einen Sprühtrockner gepumpt. Dadurch
werden Mikrokügelchen
in geeigneter Größe erzeugt.
Die mit Heparinagens beladenen Mikrokügelchen werden vorzugsweise
unter Verwendung jeder geeigneten konventionellen Sterilisationstechnik
sterilisiert. Das Sprühtrocknen
wird bevorzugt, da die Heparinkonzentration in den Mikrokügelchen
gesteuert werden kann. Mikrokügelchen,
die andere bioaktive Agenzien enthalten, können auf diese Weise oder durch jede
andere Technik ausgebildet werden, welche den erwünschten
Zeitverzögerungseffekt
erzeugt. Der Zeitraum, in dem das bioaktive Präparat von dem Zeitverzögerungsmechanismus
freigesetzt wird, wird vorzugsweise durch eine Variierung der Zusammensetzung
des Polymers, in dem das bioaktive Präparat dispergiert ist, variiert.
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Das
okklusionsverhindernde Mittel der vorliegenden Erfindung muss nicht
auf Mikrokügelchen getragen
werden, sondern kann stattdessen auf einem Trägerstoff für eine zeitverzögerte Freisetzung mit
jeder anderen geeigneten Konfiguration einschließlich Partikel, Filme und Fasern
getragen werden, ohne sich jedoch darauf zu begrenzen. Ähnlich dazu
kann der Trägerstoff
für die
zeitverzögerte
Freisetzung in die Faser/n eingeschlossen werden, die die Manschette
selbst ausbildet/en.
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Ein
bevorzugter Fluidträger
für die
Mikrokügelchen
weist vorzugsweise eine Lösung
aus ungefähr
70 Gew.% Polyvinylpyrrolidon (PVP) in Wasser auf. Die PVP-Lösung geht
auf effektive Weise mit der statischen Aufladung um, die in trockenen
PLGA-Mikrokügelchen
inhärent
vorliegt. Der Träger
muss ausreichend dünn
sein, damit er in den Ringraum 16 hineinfließen und
diesen auffüllen
kann, und er muss ausreichend viskos beschaffen sein, um auf einfache Weise
angeordnet werden zu können
und noch in dem Ringraum während
des Zunähens
der Öffnung 15 zu
verbleiben. Ein leicht viskoser Träger sickert auch weniger wahrscheinlich
aus dem Ringraum 16 durch die Manschettenporen oder irgendeine
kleine Öffnung
heraus, die zwischen dem vaskulären
Transplantat 12 bzw. der Manschette 14 und dem
Organ selbst übrig
bleiben kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird PVP verwendet,
weil es biologisch inaktiv ist, Mikrokügelchen aus PLGA (für die Auflösung des
Heparins notwendig) erfolgreich benetzt, die Mikrokügelchen
nicht löst
und weil es die Wirksamkeit des Heparins nicht nachteilig beeinflusst. Andere
geeignete Träger
beinhalten, ohne sich jedoch darauf zu begrenzen, Lösungen aus
Glycerol und Lösungen
aus Pluronic®.
Der Träger
wird vorzugsweise dampfsterilisiert.
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Wenn
es erwünscht
ist, einen Teil einer Koronararterie oder eines anderen Gefäßes durch
das biologische Transplantat der vorliegenden Erfindung zu ersetzen,
werden die bevorzugten Mikrokügelchen
mit dem bevorzugten Träger
vermischt und das vaskuläre
Transplantat 12 wird in einer Antikoagulans-Lösung eingeweicht,
bevor mit der Bypass-Chirurgie begonnen wird.
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Eine
allgemeine CABG-Bypass-Technik beinhaltet eine Verwendung des Transplantatmaterials für den Bypass
eines okkludierten Bereichs einer Koronararterie wie in den 2 und 3 dargestellt. Diese
Technik benutzt End-zu-Seiten-Anastomosen, wobei das Ende des Transplantats
mit der Seite des bzw. der Wirtsgefäße verbunden wird. Die Schritte
für die
chirurgische Implantation des kleinlumigen Transplantats 10 der
vorliegenden Erfindung gemäß dieser Technik
lauten wie folgt:
- • Ein Verschlussstück wird
von dem/den Wirtsgefäß(en) an
jeder der beiden Bypass-Verbindungsstellen 23, 25 entfernt
(die sich in dieser Ausführungsform
an einer Aorta 22 bzw. einer Koronararterie 24 befinden);
- • Ein
Ende des vaskulären
Transplantats 12 wird an die proximale Bypass-Verbindungsstelle 23 genäht;
- • Die
Manschette 14 wird über
dem vaskulären Transplantat 12 angeordnet;
- • Das
freie Ende des vaskulären
Transplantats 12 wird an die distale Bypass-Verbindungsstelle 25 genäht;
- • Die
Manschettenenden werden über
die Transplantat-Anastomosen genäht;
- • Die
Manschette 14 wird bei 15 eingeschnitten (3);
- • Eine
vorgewählte
Menge an Mikrokügelchen/Träger-Gemisch
wird unter Verwendung eines geeigneten Injektors 30 in
den Raum zwischen dem vaskulären
Transplantat und der Manschette injiziert;
- • und
der Einschnitt in der Manschette wird zugenäht.
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Eine
weitere bevorzugte Technik beinhaltet das Auftragen des bioaktiven
Präparats
(in einem geeigneten Zeitfreisetzungsmechanismus) auf die innere
Oberfläche
der Manschette 14, bevor diese verpackt wird. Ein Vorteil
dieser Technik besteht darin, dass der getrennte Schritt einer Anordnung
des bioaktiven Präparats
in dem Ringraum beseitigt werden kann.
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Eine
(nicht dargestellte) alternative, ähnliche Technik verwendet End-zu-End-Anastomosen
und umfasst eine Entfernung des umgangenen Bereichs des Ursprungsgefäßes.
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Beispiel
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In
einer illustrativen Methode wurden das obige Verfahren und bevorzugte
Komponenten in einem Hundekoronarmodell verwendet. Eine Menge von
0,8–1,0
g pro 10 cm an vaskulärer
Transplantatlänge
wurde benutzt. Die Mikrokügelchen
wurden PLGA 75:25 mit 2–2,5
Gew.% Heparin sprühgetrocknet.
Das vaskuläre
Transplantat wurde in 0,9% Saline/10.000 U/ml 15 Minuten lang vor
der Implantation eingeweicht. Das Gemisch aus Mikrokügelchen
und Träger
wurde unter Verwendung einer 5 ccm-Spritze injiziert. Drei von vier Transplantaten,
die gemäß dieser
Methode implantiert wurden, fielen nicht aus oder versagten nicht
aufgrund einer Okklusion nach 180 Tagen. Es wird davon ausgegangen,
dass nach ungefähr
zwei Monaten eine ausreichende Endothelialisierung an den Anastomosen
auftritt, um eine Thrombose und ein SMC-Wachstum selbst nach einer
Abreicherung des okklusionsverhindernden Mittels zu unterdrücken. Die
Endothelialschicht gibt unter anderem Stickoxid (NO) und Prostacyclin
ab.
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Die
Freisetzungsrate des Antikoagulans und der Zellwachstumsinhibitor
wurden in-vitro in einer Laboreinrichtung gemessen, die für eine Simulation einer
In-vivo-Anwendung entworfen war. Die in dieser Vorrichtung entnommenen
Messungen zeigten, dass das oben beschriebene Komposit-Transplantat Heparin
mit einem anfänglichen
Burst von 15% freisetzte, gefolgt von ungefähr 1,5%/Tag über etwa
60 Tage hinweg.
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Durch
die Verwendung eines biologischen Transplantatgefäßes wird
die Tendenz, dass das Transplantat aufgrund einer Thrombose und
einer intimalen Hyperplasie okkludiert wird, reduziert. Die Manschette
der vorliegenden Erfindung umgibt das biologische Transplantatgefäß und stellt
eine Anordnung zur Beibehaltung eines okklusionsverhindernden Mittels
in der Nähe
des Transplantats bereit, wodurch die Tendenz, dass das Transplantat
okkludiert wird, weiter verringert wird. Das okklusionsverhindernde
Mittel verabreicht sich über
die Zeit hinweg durch die Gefäßwand selbst
und reduziert die Tendenz einer Gefäßokklusion weiter. Der Vorteil
der Verwendung einer lokalen Modulatorabgabe der vorliegenden Erfindung
besteht darin, dass therapeutische Modulatorpegel an der fraglichen
Stelle gehalten werden können,
während
systemische Pegel zu nahezu unerfassbaren Werten werden. Weiterhin stellt
die Manschette der vorliegenden Erfindung eine mechanische Abstützung für das Transplantatmaterial
bereit, was zu der Verhinderung eines Aneurysmas beitragen kann.
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Obgleich
das vorliegende biologische Transplantat mit Bezug auf eine bevorzugte
Ausführungsform
beschrieben worden ist, versteht sich, dass von einigen Aspekten
der obigen Beschreibung abgewichen werden kann, ohne den Rahmen
der Erfindung zu verlassen. Beispielsweise können das okklusionsverhindernde
Mittel, die Konfiguration des Medikamentenverabreichungssystems,
das Polymer, aus dem die Zeitverzögerungsträgersubstanz ausgebildet wird,
die Anordnung zur Beibehaltung des okklusionsverhindernden Mittels
in der Nachbarschaft des Transplantats, das Manschettenmaterial
und das Gefäßmaterial
in einem solchen Umfang variiert werden, wie das resultierende Transplantat
in dem Rahmen der nachfolgenden Ansprüche liegt. Es ist berücksichtigt,
dass eine stabilisierte Straußen-Karotisarterie
wegen ihrer Länge
und ihres relativ kleinen Durchmessers zur Verwendung als das biologische Transplantatgefäß geeignet
sein kann. Ähnlich
dazu ist stabilisiertes Gewebe aus anderen Quellen einschließlich Schafs-
oder Schweineperikard berücksichtigt.
Weiterhin ist berücksichtigt,
dass das bioaktive Präparat
an der Innenfläche
des Manschettenbauteils befestigt werden kann, anstatt in einem
Fluid in dem Ringraum getragen zu werden. Diesbezüglich kann
das bioaktive Präparat
in resorbierbaren Mikrokügelchen
oder in jeder anderen geeigneten Trägersubstanz wie z. B. Fasern,
Filmen oder ähnlichem getragen
werden.