DE69936102T2 - Verwendung von tnf-alpha inhibitoren zur behandlung von nervenwurzelschäden - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines TNF-α-Inhibitors bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Behandlung einer Nervenwurzelschädigung oder einer durch Nucleus pulposus-induzierten Nervenschädigung, verursacht durch die Freisetzung von TNF-α und Verbindungen, die durch die Freisetzung von oder Anwesenheit von TNF-α ausgelöst werden, durch Hemmen von Bandscheiben-TNF-α oder für die Linderung von Symptomen der Nervenwurzelschädigung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bandscheibenvorfall ist eine sehr beschwerliche Erkrankung, die ausgeprägte Schmerzen und Muskelfunktionsstörung hervorrufen kann und damit Verlust der Arbeitsfähigkeit. Der Vorfall kann an jeder beliebigen Bandscheibe in der Wirbelsäule auftreten, wobei jedoch Vorfälle in der Lendenwirbelsäule und der Halswirbelsäule am Häufigsten sind. Ein Bandscheibenvorfall in der Halswirbelsäule kann zu einem ausstrahlenden Schmerz und einer Muskelfunktionsstörung im Arm führen und ein Vorfall in der Lendenwirbelsäule zu einem ausstrahlenden Schmerz und zur Muskelfunktionsstörung im Bein führen. Der ausstrahlende Schmerz in dem Bein wird allgemein als "Ischias-Syndrom" bezeichnet. Der Bandscheibenvorfall führt zu Störungen in einem variierenden Grad, und der Schmerz kann für 1 bis 2 Monate oder in schweren Fällen bis zu 6 Monaten anhalten. Der als Folge eines Bandscheibenvorfalls auftretende Schmerz in Arm oder Bein kann sehr intensiv sein und kann auf diese Weise während der Dauer der Krankheit die gesamte Lebenssituation des betreffenden Patienten beeinträchtigen.
  • Die US-A-5703092 offenbart die Verwendung von Hydroxaminsäure-Verbindungen und Carbonsäuren als Metalloproteasen und TNF-Inhibitoren und speziell in der Behandlung von Arthritis und anderen verwandten inflammatorischen Erkrankungen. Es wurde keine Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung von Nervenwurzelschädigungen offenbart oder angezeigt.
  • Die US-A-4925833 offenbart die Verwendung von Tetracyclinen zur Unterstützung der Knochenproteinsynthese und Behandlung von Osteoporose.
  • Die US-A-4666897 offenbart die Hemmung von collagenolytischen Enzymen der Mammalia durch Tetracycline. Die collagenolytische Wirksamkeit manifestiert sich durch eine übermäßige Knochenresorption, paradentale Erkrankungen, rheumatoide Arthritis, Ulceration der Cornea oder Resorption von Haut- oder anderem Bindegewebe-Collagen.
  • In keinem der letzten zwei Dokumente findet eine Nervenwurzelschädigung oder deren Behandlung Erwähnung.
    • Schlumpf U.; Jöhr, M.: "Akuter lumbaler Bandscheibenvorfall mit Wurzelkompression: Zur Indikation der periduralen Steroidinjektion", Schweizerische Rundschau für Medizinpraxis, Hallwag, Bern, CH, 18 Februar 1997, Bd. 86, Nr. 8, S. 292 bis 295, offenbaren die Nutzanwendung von Steroid-Injektionen für die Behandlung von akutem lumbalen Bandscheibenvorfall mit Kompression einer Nervenwurzel.
    • Schenk, S., Reiter, R.: "Die intrathekale Cortisontherapie bei lumbalen Discopathien", Arch. Orthop. Unfall-Chir., 18. Juni 1976, Bd. 85, Nr. 1, S. 21 bis 31, offenbart die Nutzanwendung von Cortison für die Behandlung lumbaler Bandscheibenaffektionen.
    • Olmarker, K. et al.,: "Effects of Methylprednisolone an Nucleus Pulposus-Induced Nerve Root Injury" Spine, 15. August 1994, Bd. 19, Nr. 16, S. 1803-1808, offenbaren die Wirkungen von intravenös verabreichtem Methylprednisolon auf die Verringerung einer Nervenwurzelschädigung.
    • Sommer, C. et al.: "The effect of thalidomide treatment an vascular pathology and hyperalgesia caused by chronic constriction injury of rat nerve", PAIN, Januar 1998, Bd. 74, Nr. 1, S. 83 bis 91, offenbaren Experimente, die unter Anwendung eines Modells für periphere ischiatische Nervenschädigung ausgeführt wurde.
  • BESCHREIBUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines TNF-α-Inhibitors, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • – Tetracycline,
    • – Thalidomid,
    • – Lazaroiden,
    • – Pentoxyphylinen,
    • – löslichen Zytokin-Rezeptoren,
    • – monoklonalen Antikörpern gegen TNF-α,
    • – Amrinon,
    • – Pimobendan,
    • – Vesnarinon,
    • – Laktoferrin und
    • – Melatonin
    in Form der Base oder ihres Anlagerungssalzes, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Nervenwurzelschädigung oder einer durch Nucleus pulposus induzierten Nervenschädigung, verursacht durch die Freisetzung von TNF-α und Verbindungen, die durch die Freisetzung von oder Anwesenheit von TNF-α ausgelöst werden, durch Hemmen von Bandscheiben-TNF-α oder für die Linderung von Symptomen der Nervenwurzelschädigung.
  • Es hat sich jetzt überraschend als möglich erwiesen, dass man in der Lage ist, Nervenwurzelschädigungen zu behandeln oder mindestens die Symptome von Nervenwurzelschädigungen zu lindern, indem man eine pharmazeutischen Zusammensetzung anwendet, die eine therapeutisch wirksame Menge eines TNF-α-Inhibitors aufweist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Tetracyclinen, Thalidomid, Lazaroiden, Pentoxyphylin, löslichen Zytokin-Rezeptoren, monoklonalen Antikörpern gegen TNF-α, Amrinon, Pimobendan, Vesnarinon, Laktoferrin und Melatonin in Form von Basen oder Anlagerungssalzen.
  • Die therapeutisch wirksame Menge ist eine Dosierung, die normalerweise zur Anwendung gelangt, wenn derartige Verbindungen für andere therapeutische Anwendungen eingesetzt werden. Viele dieser Medikamente sind kommerziell bekannte, geschützte Arzneimittel.
  • Verbindungen, die über eine solche Wirksamkeit verfügen, worin auch einige Verbindungen einbezogen sind, die nicht zu denen der vorliegenden Erfindung gehören, sind Tetracycline, wie beispielsweise Tetracyclin, Doxycyclin, Lymecyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin und chemisch modifizierte Tetracycline, Dedimethylaminotetracyclin, Hydroxaminsäure-Verbindungen, Carbonsäuren und Derivate, Thalidomid, Lazaroide, Pentoxyphyllin, Napthopyrane, lösliche Zytokinrezeptoren, monoklonale Antikörper gegen TNF-α, Amrinon, Pimobendan, Vesnarinon, Phosphodiesterase-III-Inhiboren, Laktoferrin und Laktoferrin-derivierte Analoga, Melatonin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Gatifloxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin und Temafloxacin. Diese können als Basen oder in Form von Anlagerungssalzen vorliegen, je nachdem, welche über die besten pharmazeutischen Wirkung verfügen und über die beste Eigenschaft, in eine pharmazeutisch geeignete Zusammensetzung eingebracht werden zu können.
  • Ferner weist die aktive Komponente eine Substanz auf, die eine Verbindung hemmt, die durch Freisetzung von TNF-α ausgelöst wird, wie beispielsweise Interferon-Gamma, Interleukin-1 und Stickoxid (NO) in Form von Basen oder Anlagerungssalzen.
  • Die Wirkungen von Doxycyclin, löslichen Zytokin-Rezeptoren und monoklonalen Zytokin-Antikörpern sind untersucht worden und die Methoden angewendet worden; die erhaltenden Ergebnisse werden nachfolgend offenbart.
  • BEISPIEL
  • AUFBAU DER UNTERSUCHUNG
  • Die Wirkungen von Nucleus pulposus und verschiedene Behandlungen zum Blocken der TNF-α-Aktivität wurden in einem Versuchsaufbau unter Anwendung der Immunhistochemie und Aufzeichnungen der Nervenleitungsgeschwindigkeit bewertet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER HINTERGRUNDDATEN:
  • Eine Meta-Analyse der beobachteten Wirkungen, die durch Nucleus pulposus hervorgerufen werden, ergab, dass diese Wirkungen mit einem speziellen Zytokin, Tumornektrosefaktor-alphe (TNF-α) in Verbindung gebracht werden können.
  • ZIELSTELLUNGEN
  • Zur Ermittlung des Vorhandenseins von TNF(α) in Nucleus pulposus-Zellen vom Schwein und um festzustellen, ob eine Blockade von TNF(α) auch die von Nucleus pulposus eingeleitete Reduktion der Nervenwurzel-Leitungsgeschwindigkeit geblockt wird.
  • METHODEN
    • Reihe 1: Es wurden in Kultur genommene Zellen von Nucleus pulposus immunhistologisch mit einem monoklonalen Antikörper für TNF(α) angefärbt.
    • Reihe 2: Nucleus pulposus wurde aus Lumbal-Bandscheiben entnommen und autolog in 13 Schweinen auf die coccygeale Cauda equina aufgebracht. Vier Schweine erhielten 100 mg Doxycyclin intravenös, 5 Schweine erhielten lokal in den Nucleus pulposus eingebracht einen blockierenden monoklonalen Antikörper auf TNF-α, und vier Schweine blieben unbehandelt und bildeten die Kontrolle. Drei Tage nach der Anwendung wurde die Nervenwurzel-Leitungsgeschwindigkeit über der Auftragszone durch lokale elektrische Stimulation ermittelt.
    • Reihe 3: Dreizehn Schweine erhielten autologen Nucleus pulposus auf deren sacrococcygeale Cauda equina ähnlich der Reihe 2 aufgebracht. Fünf Schweine (Körpergewicht 25 kg) erhielten Remicade® (Infliximab) 100 mg i.v. präoperativ und 8 Schweine Enbrel® (Etanercept) 12,5 mg s.c. präoperativ und zusätzlich 12,5 mg s.c. drei Tage nach der Operation. Sieben Tage nach der Anwendung auf den Nucleus pulposus wurde die Nervenwurzel-Leitungsgeschwindigkeit über der Auftragszone durch lokale elektrische Stimulation entsprechend der Reihe 2 bestimmt.
  • ERGEBNISSE
    • Reihe 1: Es wurde das Vorhandensein von TNF-α in den Zellen von Nucleus pulposus festgestellt.
    • Reihe 2: Der selektive Antikörper auf TNF-α beschränkte die Reduktion der Nervenleitungsgeschwindigkeit, obgleich für die Kontrollreihen statistisch nicht signifikant. Allerdings blockierte die Behandlung mit Doxycyclin die von Nucleus pulposus reduzierte Reduktion der Leitungsgeschwindigkeit signifikant.
    • Reihe 3: Beide Medikamente (Infliximab und Etanercept) blockierten die durch Nucleus pulposus induzierte Nervenschädigung wirksam und es wurden normale mittlere Nervenleitungsgeschwindigkeiten nach Behandlung mit diesen beiden Medikamenten festgestellt.
  • SCHLUSSFOLGERUNG
  • Zum ersten Mal ist eine spezielle Substanz, Tumornekrosefaktor-alpha, mit den Nucleus pulposus-induzierten Wirkungen der Nervenwurzeln nach örtlicher Aufbringung verknüpft worden. Obgleich die Wirkungen dieser Substanz mit anderen ähnlichen Substanzen synergistisch sein können, könnten die Daten der erfindungsgemäßen Untersuchung von großer Bedeutung für ein weitergehendes Verständnis der biologischen Aktivität von Nucleus Pulposus sein und könnten ebenfalls von möglichem Nutzen für zukünftige Behandlungsstrategien des Ischiassyndroms sein.
  • Nach dem früher angenommen wurde, dass der Nucleus pulposus lediglich eine biologisch inaktive Gewebekomponente ist, die bei Bandscheibenvorfall die spinale Nervenwurzel unter Druck setzt, ist neuerdings festgestellt worden, dass der Nucleus pulposus in hohem Maße aktiv ist, indem sowohl strukturelle als auch funktionelle Änderungen in den angrenzenden Nervenwurzeln bei epiduraler Aufbringung induziert werden (24, 37, 38, 41, 42). Damit hat sich bestätigt, dass der autologe Nucleus pulposus axonale Änderungen einleiten kann und eine charakteristische Myelin-Schädigung (24, 38, 41, 42), erhöhte Gefässdurchlässigkeit (9, 44), eine intravaskuläre Koagulation (24, 36) und dass die Membrangebundene Struktur oder Substanzen der Zellen von Nucleus pulposus für diese Wirkungen verantwortlich sind (24, 37). Ebenfalls ist festgestellt worden, dass die Wirkungen wirksam durch Methylprednisolon und Cyclosporin A (2, 38) geblockt werden. Betrachtet man diese Daten kritisch, so kann man feststellen, dass es mindestens ein Zytokin gibt, das mit all diesen Wirkungen in Verbindung steht, Tumomeckrosefaktor-alpha (TNF-α). Um festzustellen, ob TNF-α bei einer durch Nucleus pulposus induzierten Nervenwurzelbeschädigung beteiligt ist, wurde das Vorhandensein von TNF-α in Zellen von Nucleus pulposus bewertet und untersucht, ob die von Nucleus pulposus induzierten Wirkungen durch Doxycyclin geblockt werden könnten, einem löslichen TNF-Rezeptor, und einen selektiven monoklonalen TNF-Antikörper, wobei letzterer sowohl lokal in dem Nucleus pulposus verabreicht wird als auch systemisch.
  • MATERIAL UND METHODEN
  • Reihe 1, Vorhandensein von TNF-α in Zellen des Nucleus pulposus von Schweinen:
  • Nucleus pulposus (NP) aus insgesamt 13 lumbalen und thorakalen Bandscheiben wurde aus einem für andere Zwecke benutzen Schwein erhalten. NP wurde einmal in Ham's F12-Medium (Gibco BRL, Paisley, Schottland) gewaschen und zentrifugiert und in 5 ml Collagenase-Lösung in Ham's F12-Medium (0,8 mg/ml, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) für 40 Minuten bei 37°C in 25 cm2-Gewebekulturflaschen suspendiert. Die separierten NP-Zellenpellets wurden in DMEM/F12-1:1-Medium (Gibco BRL, Paisley, Schottland), ergänzt mit 1% L-Glutamin 200 mMol (Gibco BRL, Paisley, Schottland), 50 μg/ml Gentamycin-sulfat (Gibco BRL, Paisley, Schottland) und 10% fötalem Kälberserum (FCS) (Gibco BRL, Paisley, Schottland) suspendiert. Die Zellen wurden bei 37°C und 5% CO2 in Luft für 3 bis 4 Wochen in Kultur genommen und anschließend direkt auf mit Gewebekultur behandelten Objektträgern (Becton Dickinson & Co Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) kultiviert. Nach fünf Tagen auf den Objektträgern wurden die Zellen in situ mit Hilfe von Aceton für 10 Minuten fixiert. Nach dem Blockieren von irrelevanten Antigenen durch Auftrag von 3% H2O2 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) für 30 Minuten und Horse-Serum (ImmunoPure ABC, Peroxidase, Mouse, IgG-Färbekitt Nr. 32028, Pierce, Rockford, IL) für 20 Minuten wurde der primäre Antikörper (Anti-Schwein TNF-α-monoklonaler gereinigter Antikörper, Endogen, Cambridge, MA, USA) über Nacht bei +40°C, verdünnt mit 1:10, 1:20 und 1:40 aufgebracht. Zur Kontrolle wurde BSA (Rinderserumalbumin, Intergen Co, New York, USA) in PBS (Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung, Merck, Darmstadt, Deutschland) suspendiert in der gleichen Weise aufgebracht. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit 1% BSA in PBS gewaschen und der sekundäre Antikörper (ImmunoPure ABC, Peroxidase Mouse, IgG-Färbekitt Nr. 32028, Pierce, Rockford, IL) für 30 Minuten aufgebracht. Um diese Reaktion zu verstärken, wurden die Zellen an Avidin-Biotin-Komplex für weitere 30 Minuten exponiert (ImmunoPure ABC, Peroxidase Mouse IgG-Färbekitt Nr. 32028, Pierce, Rockford, IL). Die Zellen wurden sodann an 20 mg DAB (3,3-Diaminobenzidintetrahydrochlorid, Nr. D-5905, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) und 0,033 ml und 3%ige H2O2 in 10 ml Kochsalzlösung für 10 Minuten exponiert. Die Zellen wurden in PBS gewaschen, in einer Reihe mit Ethanol dehydriert und mit Hilfe eines Lichtmikroskops von einem unbeteiligten Beobachter in Bezug auf das Vorhandensein einer Braunfärbung untersucht, die das Vorhandensein von TNF-α anzeigt
  • Reihe 2, neurophysiologische Bewertung:
  • 13 Schweine (Körpergewicht 25 bis 30 kg) erhielten eine intermuskuläre Injektion von 20 mg/kg Körpergewicht Ketalar® (Ketamin 50 mg/ml, Parke-Davis, Morris Plains, New Jersey) und eine intravenöse Injektion von 4 mg/kg Körpergewicht Hypnodil® (Methomidat-chlorid 50 mg/ml, AB Leo, Helsingborg, Schweden) und 0,1 mg/kg Körpergewicht Stresnil® (Azaperon 2 mg/ml, Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgien). Eine Anästhesie wurde durch zusätzliche intravenöse Injektionen von 2 mg/kg Körpergewicht Hypnodil® und 0,05 mg/kg Körpergewicht Stresnil® erhalten. Die Schweine erhielten ebenfalls eine intravenöse Injektion von 0,1 mg/kg Stesolid Novum® (Diazepam, Dumex, Helsingborg, Schweden) nach chirurgischem Einsatz.
  • Aus der 5ten lumbalen Bandscheibe wurde durch eine retroperitoneale Maßnahme (42) Nucleus pulposus entnommen. Näherungsweise 40 mg des Nucleus pulposus wurden auf die sacrococcygeale Caude equina durch einen Mittellinien-Einschnitt und Laminektomie der ersten coccygealen Vertebra aufgebracht. Vier Schweine erhielten keinerlei Behandlung (ohne Behandlung). Vier andere Schweine erhielten eine intravenöse Infusion von 100 mg Doxycyclin (Vibramycino, Pfizer Inc., New York, USA) in 100 ml Kochsalzlösung über 1 Stunde. Bei 5 Schweinen wurde vor der Anwendung der Nucleus pulposus gemischt mit 100 g einer 1,11mg/ml-Suspension des in Reihe 1 verwendeten Anti-TNF-α-Antikörpers.
  • Drei Tage nach der Anwendung wurden die Schweine erneut anästhesiert durch intramuskuläre Injektion von 20 mg/kg Körpergewicht Ketalar® und eine intravenöse Injektion von 35 mg/kg Körpergewicht Pentothal® (Thiopental-Natrium, Abbott Lab, Chicago. IL). Die Schweine wurden an einem Respirator beatmet. Die Anästhesie durch eine intravenöe Bolus-Injektion von 100 mg/kg Körpergewicht Chloralose (α)-D(+)-gluco-chloralose, Merck, Darmstadt, Deutschland, aufrechterhalten sowie durch kontinuierliche Zufuhr von 30 mg/kg/Stunde Chloralose. Von der 4. sakralen bis 3. coccygealen Vertebra wurde eine Laminektomie vorgenommen. Die Nervenwurzeln wurden mit Spongostane® (Ferrosan, Dänemark) abgedeckt. Die örtliche Gewebetemperatur wurde kontinuierlich überwacht und mit Hilfe einer Heizlampe bei 37,5° bis 38,0°C gehalten.
  • Die Cauda equina wurde durch zwei E2-subdermale platinale-Elektroden (Grass Instrument Co., Quincy, MA) stimuliert, die mit einem Grass SD9-Stimulator (Grass Instrument Co., Quincy, MA) verbunden war und auf den exponierten Bereich intermittierend vorsichtig auf die Cauda equina der ersten 10 mm kranial und dann 10 mm caudal aufgegeben wurden. Zur Gewährleistung, dass lediglich Impulse von den exponierten Nervenfasern aufgezeichnet wurden, wurde die Nervenwurzel, die aus dem Spinalkanal zwischen den zwei stimulierten Stellen austritt, getrennt. Es wurde ein EMG mit Hilfe von zwei subdermalen Platinnadelelektroden aufgezeichnet, die in die paraspinalen Muskeln in dem Schwanz mit einem Abstand von näherungsweise 10 mm eingebracht wurden. Diese Prozedur ist reproduzierbar und stellt eine Funktionsmessung der motorischen Nervenfasern der Cauda equina-Nervenwurzeln dar. Das EMG wurde unter Verwendung eines Macintosh IIci-Computers dargestellt, der mit "Superscope"-Software ausgestattet war, sowie mit einem MacAdios II AID-Konverter (GW Instruments, Sommerville, MA) zusammen mit einem Grass P18-Vorverstärker (Grass Instrument Co., Quincy, MA). Der Separationsabstand zwischen den ersten Peaks des EMG von den zweiten Aufzeichnungen wurde ermittelt und der Separationsabstand zwischen den zwei Stimulationsstellen auf der Cauda equina mit einer Mikrometerschraube gemessen. Aus diesen zwei Messungen ließ sich damit die Nervenleitungsgeschwindigkeit zwischen den zwei Stimulationsstellen berechnen.
  • Was die Ausführung der neurophysiologischen Analysen betrifft, so war die ausführende Person in Unkenntnis des Versuchsprotokolls für das einzelne Tier, und nach Beendigung der gesamten Studie wurden die Daten in drei Versuchsgruppen angeordnet und die statistischen Differenzen zwischen den Gruppen mit Hilfe des Student's-Tests bewertet. Das Versuchsprotokoll für dieses Experiment war von Seiten des örtlichen Ethik-Komitees für Tierforschung genehmigt.
  • Reihe 3: Dreizahn Schweine erhielten einen autologen Nucleus pulposus aufgebracht auf ihre sacrococcygeale Cauda equina ähnlich denen von Reihe 2. Fünf Schweine (Körpergewicht 25 kg) erhielten den Human/murin-monoklonalen Antikörper Remicade® (Infliximab, Immunex Corporation, Seattle, WA 98101, USA) mit 100 mg i.v. präoperativ und 8 Schweine erhielten Enbrel® (Etanercept, Centocor B.V., Leiden, die Niederlande) mit 12,5 mg s.c. präoperativ und zusätzlich 12,5 mg s.c. drei Tage nach der Operation. Sieben Tage nach der Anwendung des Nucleus pulposus wurde die Nervenwurzel-Leitungsgeschwindigkeit über der Auftragszone durch örtliche elektrische Stimulation entsprechend Reihe 2 bestimmt. Für einen Blindversuch der Studie wurde die neurophysiologische Bewertung parallel zu einer anderen Studie ausgeführt, wobei die Person, die die Analysen vornahm, in Unkenntnis davon war, welche Studie und welche Behandlung das jeweilige spezielle Tier erhalten hatte. In die Reihe 3 wurden keine unbehandelten Tiere einbezogen auf Grund der zuvor vorhandenen Kenntnis der Nervenleitungsgeschwindigkeit nach sieben Tagen entweder des Nucleus pulposus oder des Fettauftrags (Kontrolle). Die statistische Differenz zwischen den Gruppen, Infliximab und Etanercept, Nucleus pulposus ohne Behandlung (positive Kontrolle von vorangegangenen Daten) und Anwendung von retroperitonealem Fett (negative Kontrolle von vorangegangenen Daten) wurden unter Anwendung von ANOVA und Fisher's PLSD mit 5% bewertet.
  • ERGEBNISSE
  • Reihe 1, Vorhandensein von TNF-α in Zellen von Nucleus pulposus von Schwein:
  • Beispiele für das lichtmikroskopische Aussehen der gefärbten Objektträger. In den Sektionen unter Verwendung von BSA und PBS als "primären Antikörper" (Kontrolle) wurde keine Färbung beobachtet, womit sichergestellt war, dass es kein Markieren und Sichtbarwerden irrelevanter Antigene gab. Bei Anwendung des Anti-TNF-α-Antikörpers mit einer Verdünnung von 1:40 gab es lediglich eine schwache Anfärbung. Die Färbung nahm jedoch mit geringer werdenden Verdünnungen des Antikörpers zu. Das Färben war in dem Soma der Zellen zu erkennen und es konnte nicht differenziert werden, ob TNF-α in dem Zytoplasma lokalisiert war, auf der Zelloberfläche an der Zellmembran gebunden war oder beides.
  • Reihe 2, neurophysiologische Bewertung:
  • Die Anwendung von nichtmodifiziertem Nucleus pulposus und ohne irgendeine Behandlung induzierte eine Verringerung der Nervenleitungsgeschwindigkeit ähnlich wie bei den vorangegangenen Untersuchungen (Tabelle 1), während eine Behandlung mit Doxycyclin diese Verringerung vollständig blockierte (p < 0,01 Student's-Test). Der örtliche Auftrag von Anti-TNF-α-Antikörper induzierte ebenfalls eine teilweise Blockierung dieser Verringerung, obgleich nicht so vollständig wie Doxycyclin und nicht statistisch signifikant in Bezug auf die behandlungsfreie Reihe.
  • Reihe 3: Eine Behandlung mit beiden Medikamenten schien die durch Nucleus pulposus induzierte Verringerung der Nervenwurzel-Leitungsgeschwindigkeiten zu verhindern, da die mittlere Nervenleitungsgeschwindigkeit für beide dieser Behandlungsgruppen nahe der mittleren Leitung bei den Fett-Auftragsreihen lag, wie aus der vorangegangenen Studie (Tabelle 2) zu entnehmen ist. Es gab eine statisch signifikante Differenz zu den Anwendungen von Nucleus pulposus, jedoch ohne irgendeine Vorbehandlung, wie für beide Medikamente festzustellen war. TABELLE 1 – REIHE 2
    BEHANDLUNG N NCV(M/S + SD)
    ÖRTLICH ANTI-TNF-α 5 64±28
    DOXYCYCLIN 4 76±9
    OHNE BEHANDLUNG 4 46±12
    TABELLE 2 – REIHE 3
    BEHANDLUNG N NCV(M/S + SD)
    FAT* 5 76±11
    EMBREL® 8 78±14
    REMICADE® 5 79±15
    OHNE BEHANDLUNG* 5 45±19
    • * Daten einbezogen von Ref. Nr. 42, Olmarker et al., 1993
  • DISKUSSION
  • Die Daten der vorliegenden Studie demonstrieren, dass TNF-α in Zellen des Nucleus pulposus des Schweins angetroffen werden können. Wenn TNF-α durch einen lokal aufgebrachten, selektiven monoklonalen Antikörper geblockt wird, wurde die durch Nucleus pulposus erzeugte Verringerung der Nervenwurzel-Leitungsgeschwindigkeit teilweise geblockt, obgleich im Vergleich zu den Reihen von unbehandelten Tieren statistisch nicht signifikant. Wenn jedoch systemische Behandlungen mit Doxycyclin, Infliximab und Etanercept zur Hemmung von TNF-α verwendet wurden, wurde eine Verringerung der Nervenleitungsgeschwindigkeit deutlich verhindert.
  • In den letzten Jahren ist bestätigt worden, dass eine lokale Aufbringung von autologem Nucleus pulposus die angrenzenden Nervenwurzeln schädigen kann. Damit hat sich erwiesen, dass die Nervenwurzelschädigung, die bei einem Bandscheibenvorfall festgestellt wird, nicht ausschließlich auf eine mechanische Deformation der Nervenwurzel beruht, sondern auch durch unbekannte "biochemische Effekte" in Verbindung mit dem epiduralen Bestehen einer eingeklemmten Nucleus pulposus eingeleitet sein kann. Obgleich dieses neue Forschungsgebiet zahlreiche experimentelle Untersuchungen ausgelöst hat, sind die beteiligten Mechanismen und Substanzen nicht vollständig bekannt. Es ist festgestellt worden, dass die lokale Anwendung eines autologen Nucleus pulposus eine aktionale Schädigung einleiten kann (24, 37, 38, 40-42), eine charakteristische Schädigung der Myelin-Scheide (24, 38, 40-42), eine lokale Erhöhung der Gefäßdurchlässigkeit (9, 36, 44), intravaskuläre Koagulationen, die Verringerung von intraneuralem Blutstrom (43) und Leukotaxie (36). Es ist festgestellt worden, dass Nucleus pulposus-bezogene Effekte wirksam durch Methylprednisolon (38) und Cyclosporin A (2) geblockt werden können und etwas weniger wirksam durch Indomethacin (3) und Lidocain (69). Darüber hinaus hat man gelernt, dass die Effekte durch Zellen des Nucleus pulposus vermittelt werden (37) und speziell durch Substanzen oder Strukturen, die an den Zellmembranen gebunden sind (25). Betrachtet man diese Daten kritisch, so wird offensichtlich, dass mindestens eines der speziellen Zytokine in Verbindung mit diesen beobachteten Wirkungen gebracht werden kann, nämlich der Tumor-Nekrosefaktor-alpha (TNF-α). TNF-α kann eine Nervenschädigung hervorrufen (29, 31, 45, 50, 66), die hauptsächlich als eine charakteristische Myelin-Schädigung betrachtet wird, die stark der durch Nucleus pulposus induzierten Myelin-Schädigung ähnelt (29, 47, 51, 62, 64, 66, 70). TNF-α kann auch eine erhöhte Gefäßdurchlässigkeit (47, 66) auslösen und eine Koagulation (22, 34, 63) initiieren. Darüber hinaus kann TNF-α durch Steroide (4, 8, 21, 61, 68) geblockt werden sowie durch Cyclosporin A (11, 55, 67, 68). Allerdings wird die blockierende Wirkung auf TNF-α nicht durch NSAID (14, 17, 20) nicht so ausgeprägt und sehr gering oder im Gegenteil von Lidocain (5, 32, 46, 60). Es wurde vor Kurzem festgestellt, dass eine lokale Anwendung von Nucleus pulposus ein schmerzbedingtes Verhalten in Ratten auslösen kann und speziell eine in Form einer Wärme-Hyperalgie (23, 40). Von TNF-α ist auch festgestellt worden, dass es in Verbindung mit derartigen Schmerzverhalten bedingten Änderungen steht (12, 35, 56, 66) und auch generell mit Neuropathien (30, 54, 56, 57). Allerdings gibt es keine Untersuchungen, in denen das mögliche Vorhandensein von TNF-α in den Zellen des Nucleus pulposus eingeschätzt worden ist.
  • Um zu prüfen, ob TNF-α in Verbindung gebracht werden kann mit der beobachteten, durch Nucleus pulposus induzierten Reduktion der Nervenwurzel-Leitungsgeschwindigkeit, war es erforderlich, zuerst zu bestimmen, ob TNF-α in den Zellen von Nucleus pulposus vorhanden ist. Die Daten demonstrierten eindeutig, dass TNF-α in diesen Zellen vorhanden ist. TNF-α wird als Präkursor (Pro-TNF) erzeugt, der an der Membran gebunden ist und durch Abspaltung von der Zellmembran mit Hilfe einer Zink-abhängigen Metallo-Endopeptidase aktiviert wird (TNF-α-umwandelndes Enzym, TACE) (6, 15, 16, 48, 49). Dieses könnte damit in guter Übereinstimmung mit den experimentellen Ergebnissen stehen, bei denen eine Anwendung der bloßen Zellmembranen autologer Zellen von Nucleus pulposus eine Verringerung der Nervenleitungsgeschwindigkeit auslöst, womit sich zeigte, dass die Wirkungen durch membrangebundene Substanzen vermittelt wurde. Zweitens, mussten die Wirkungen des TNF-α in kontrollierter Form geblockt werden. Wir entschieden uns sodann, zunächst den gleichen selektiven Antikörper zuzusetzen, der für die Immunhistochemie in Reihe 1 verwendet wurde und von dem bekannt ist, dass er ebenfalls die Wirkungen von TNF-α auf den Nucleus pulposus vor der Anwendung blockiert. Ebenfalls haben wir uns entschlossen, die Schweine mit Doxycyclin zu behandeln, von dem bekannt ist, dass es TNF-α blockiert (26, 27, 33, 52, 53). Wegen des geringen pH-Wertes des Doxycyclin-Präparats wurde jedoch beschlossen, die Schweine mit Hilfe einer intravenösen Injektion zu behandeln anstelle einer örtlichen Zugabe zu dem Nucleus pulposus, da von dem Nucleus pulposus bei geringem pH-Wert festgestellt wurde, dass er die Wirkungen des Nucleus pulposus (38, 39) potenziert.
  • Zwei kürzlich entwickelte Medikamente für spezifische TNF-α-Hemmung wurden ebenfalls in die Studie einbezogen. Bei Infliximab handelt es sich um einen chimären monklonalen Antikörper, der aus humankonstanten und Murin-vriablen Regionen aufgebaut ist und speziell an Human-TNF-α bindet. In Gegensatz zu dem in Reihe 2 für die dreitätige Beobachtungsdauer verwendeten monoklonalen Antikörper wurde Infliximab nicht lokal in den autotransplantierten Nucleus pulposus verabreicht, sondern stattdessen systemische in einer klinisch empfohlenen Dosis (4 mg/kg). Bei Etanercept handelt es sich um ein dimeres Fusionsprotein, das aus dem Fc-Abschnitt von Human-IgG besteht. Das Medikament wurde in einer Dosis verabreicht, die vergleichbar zu der empfohlenen Dosis für pediatrische Anwendung war (0,5 mg/kg, zweimal wöchentlich).
  • Die Daten in Bezug auf die Nervenleitungsgeschwindigkeit zeigten, dass die Verringerung vollständig durch die systemische Behandlung geblockt wurde und dass die Nervenleitungsgeschwindigkeiten in diesen Reihen nahe der Leitungsgeschwindigkeit nach Anwendung einer Kontrollsubstanz (retroperitoneales Fett) aus einer vorangegangenen Studie (42) waren. Die Anwendung des Anti-TNF-α-Antikörpers auf den Nucleus pulposus verhinderte auch teilweise die Verringerung der Nervenleitungsgeschwindigkeit, wenn auch nicht so ausgeprägt wie Doxycyclin, wobei die Geschwindigkeit in dieser Reihe zu der Geschwindigkeit in den Reihen ohne Behandlung der Tiere auf Grund der starken Schwankung der Daten statistisch nicht unterschiedlich war.
  • Die Tatsache, dass eine lokale Anti-TNF-α-Antikörper-Behandlung die durch Nucleus pulposus induzierte Verringerung der Nervenleitungsgeschwindigkeit lediglich teilweise blockiert und die große Standardabweichung der Daten könnten wahrscheinlich zu mindestens drei verschiedenen Erklärungen führen. Erstens, wenn man die speziellen Daten innerhalb dieser Gruppe betrachtet, lässt sich feststellen, dass die Nervenleitungsgeschwindigkeit bei 2 Tieren gering war (im Mittel 37,5 m/s) und bei 3 Tieren hoch war (im Mittel 81,3 m/s). Es gibt damit 2 Gruppen von deutlich verschiedenen Daten innerhalb der Reihe der Anti-TNF-α-Behandlung. Dieses erklärt die große Standardabweichung und könnte vermuten lassen, dass die blockierende Wirkung bei 3 Tieren ausreichend und bei 2 Tieren unzureichend war. Das Fehlen von Wirkungen bei diesen Tieren könnte einfach auf der Menge an Antikörpern in Bezug auf die TNF-α-Moleküle beruhen, die unzureichend ist, wobei, wenn eine höhere Dosis des Antikörpers verwendet worden wäre, würden die TNF-α-Wirkungen sogar bei diesen Tieren geblockt worden sein. Ein solches Szenario könnte theoretisch vermuten lassen, dass TNF-α allein für die beobachteten durch Nucleus pulposus induzierten Wirkungen verantwortlich ist und dass dieses auf Grund dessen nicht experimentell verifiziert werden konnte, weil die Menge an Antikörper zu gering ist.
  • Zweitens, ist ebenfalls bekannt, dass Tetrecycline, wie beispielsweise Doxycyclin und Minocyclin, eine Reihe von Zytokinen und anderen Substanzen blockieren können. Beispielsweise können sie IL-1 (1, 28, 58), IFNγ (27), NO-Synhetase und Metalloproteinasen (1, 53, 58) blockieren. Speziell sind IL-1 und IFNγ dafür bekannt, synergistisch mit TNF-α zu wirken, und sind dafür bekannt, dass sie mehr oder weniger neurotoxisch sind (7, 10, 13, 18, 19, 56, 59). Diese Substanzen werden auch durch Steroide und Cyclosporin A blockiert, was in guter Übereinstimmung mit vorangegangenen Beobachtungen an einer Nucleus pulposus induzierten Nervenwurzel-Schädigung steht, von der sich gezeigt hat, dass die Nucleus pulposus induzierten Wirkungen durch diese Substanzen blockiert werden können (8, 67). Man könnte daher auch die Möglichkeit in Betracht ziehen, dass eine selektive Blockierung von TNF-α zur vollständigen Blockierung der durch Nucleus pulposus induzierten Wirkungen auf die Nervenfunktion nicht ausreichend sein kann und dass eine gleichzeitige Blockierung anderer synergistischer Substanzen ebenfalls erforderlich wäre. Damit legt dieses Szenario andererseits nahe, dass TNF-α nicht allein zuständig ist für die durch Nucleus pulposus induzierten Wirkungen und dass andere synergistische Substanzen erforderlich sein können, die ebenfalls durch Doxycyclin blockiert werden.
  • Die dritte Erklärung könnte darin liegen, dass die Menge an TNF in dem Nucleus pulposus durchaus ausreichend sein könnte, um die pathophysiologische Kaskade örtlich in der Nervenwurzel zu starten, die eine erhöhte Gefäßdurchlässigkeit und Aggregation und Rekrutierung systemischer Leukozyten umfasst. Allerdings sind es diese Leukozyten, die den überwiegenden Gehalt an TNF-α haben und eine systemische Behandlung in einer ausreichenden Dosierung erforderlich ist, um den Beitrag von diesen Leukozyten zu blockieren und damit auch die Abläufe zu blockieren, die zur Nervenschädigung führen.
  • TNF-α kann zahlreiche pathophysiologische Wirkungen haben. Es kann direkte Wirkungen auf die Gewebe ausüben, wie beispielsweise Nervengewebe und Blutgefäße, es kann andere Zellen zur Erzeugung anderer pathogener Substanzen auslösen und es kann die Freisetzung von weiteren TNF-α sowohl durch inflammatorische Zellen als auch durch Schwamm-Zellen örtlich in dem Nervengewebe auslösen (65). Es besteht damit Grund zur Annahme, dass selbst geringe Mengen an TNF-α ausreichend sein können, um diese Prozesse zu starten, und das es eine örtliche Rekrutierung von Zytokin erzeugenden Zellen gibt und eine nachfolgende Erhöhung der Erzeugung und Freisetzung anderer Zytokine sowie TNF-α. TNF-α kann daher als der "Zündschlüssel" für die pathophysiologischen Prozesse dienen und spielt eine bedeutende Rolle bei der Auslösung der pathophysiologischen Kaskade nach der durch Nucleus pulposus induzierten Nervenschädigung. Der Hauptbeitrag von TNF-α lässt sich jedoch von rekrutierten, aggregierten und unter Umständen sogar von ausgetretenen Leukozyten ableiten und dass eine erfolgreiche pharmakologische Blockierung lediglich durch systemische Behandlung erzielt werden kann.
  • So lässt sich schlussfolgern, wenngleich die exakte Rolle von TNF-α aus dem Versuchsaufbau nicht vollständig verstanden werden kann, dass erstmalig eine spezifische Substanz (TNF-α) mit der durch Nucleus pulposus induzierten Nervenwurzel-Schädigung in Verbindung gebracht worden ist. Diese neue Information kann für ein weitergehendes Verständnis der durch Nucleus pulposus induzierten Nervenschädigung von signifikanter Bedeutung sein und zu der Frage nach der möglichen Zukunft einer klinischen Anwendung einer pharmakologischen Interferenz mit TNF-α und verwandten Substanzen zur Behandlung des Ischiassyndroms führen.
  • Das Vorhandensein von TNF-α in Zellen von Nucleus pulposus von Schwein wurde damit immunhistochemisch verifiziert. Die Blockierung von TNF-α durch örtlich aufgebrachte monoklonale Antikörper beschränkte teilweise die durch Nucleus pulposus induzierte Verringerung der Nervenwurzel-Leitungsgeschwindigkeit, während eine intravenöse Behandlung mit Doxycyclin, Infliximab und Etanercept diese Verringerung deutlich blockierte. Diese Daten bringen erstmals eine spezifische Substanz, TNF-α, mit der durch Nucleus pulposus induzierten Nervenschädigung in Verbindung.
  • Von Aminoguanidin ist gezeigt worden, dass es die Freisetzung von Stickoxid (NO) bei Nervenwurzelschädigungen hemmt, indem eine induzierbare Stickstoffoxid-Synthase gehemmt wird, womit Aminoguanidin damit eine der Verbindungen darstellt, die eine durch Freisetzung von TMF-α ausgelöste Verbindung hemmt.
  • Die Verbindungen der Erfindung lassen sich in einer Vielzahl von Darreichungsformen verabreichen, z.B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees oder befilmten Tabletten, flüssigen Lösungen; rektal, in Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion. Die therapeutische Vorgehensweise bei den unterschiedlichen klinischen Syndromen muss wie üblich der Art der Pathologie angepasst sein, die in Betracht zu ziehen ist, auch dem Darreichungsweg, der Form, in der die Verbindung verabreicht wird, und dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des betroffenen Patienten.
  • In der Regel wird bei allen Erkrankungen, die derartige Verbindungen erforderlich machen, der orale Weg eingesetzt. In Notfällen wird einer intravenösen Injektion Vorrang gegeben. Bei diesen Aufgaben lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Dosierungen im Bereich von etwa 20 bis etwa 1.500 mg/Tag verabreichen. Selbstverständlich können diese Dosierungswege so eingestellt werden, dass die optimale therapeutische Reaktion herbeigeführt wird.
  • Die Beschaffenheit der pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit pharmazeutisch duldbaren Trägern oder Streckmitteln enthält, hängt selbstverständlich von dem angestrebten Darreichungsweg ab. Die Zusammensetzung kann in konventioneller Form mit den üblichen Bestandteilen formuliert sein. Beispielsweise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form wässriger oder öliger Lösungen oder Suspensionen verabreichen, in Form von Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln (harte oder weiche), Sirupen, Tropfen oder Suppositorien.
  • Somit sind zur oralen Verabreichung die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Streckmitteln enthalten, wie beispielsweise Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; oder sie können Bindemittel enthalten, wie beispielsweise Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon; Zerfallshilfsmittel, wie beispielsweise Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat, mikrokristalline Cellulose; Mittel zum Aufschäumen, wie beispielsweise Carbonate und Säuren; Farbstoffe; Süßungsmittel; Benetzungsmittel, wie beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nichttoxische und pharmazeutisch inerte Substanzen, die in der Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich in bekannter Weise herstellen, z.B. mit Hilfe des Mischen, Granulieren, Tablettenpressens, Prozesse des Dragierens oder Befilmens. Im Fall des Befilmens lassen sich Verbindungen so auswählen, dass sie für die Freisetzung an der richtigen Stelle im intestinalen Trakt in Berg auf Absorption- und maximale Wirkung sorgen. Derartige pH-abhängige Filmbildner können verwendet werden, um eine Aufnahme in den eigentlichen Därmen, wodurch normalerweise unterschiedliches Phthalat verwendet wird oder Acrylsäure/Methacrylsäure-Derivate und Polymere.
  • Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können beispielsweise Sirupe sein, Emulsion und Suspensionen.
  • Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose enthalten oder Saccharose mit Glyzerin und/oder Mannit und/oder Sorbit.
  • Suspensionen und Emulsionen können als Träger z.B. Pflanzengummi enthalten, wie beispielsweise Gummi arabicum, Xanthangummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol.
  • Die Suspension oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch duldbaren Träger enthalten, wie beispielsweise steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und nach Erfordernis eine geeignete Menge an Lidocain-hydrochlorid. Ebenfalls können Adjuvantien zum Auslösen der injizierenden Wirkung zugesetzt werden.
  • Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder bevorzugt eine sterile isotonische Salzlösung sowie Adjuvantien, die auf dem Gebiet der Injektion aktiver Verbindungen verwendet werden.
  • Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch duldbaren Träger enthalten, z.B. Kakaosfett, Polyethylenglykol, ein Polyethylen-Sorbitan-Fettsäureester-Tensit oder Lecithin.
  • REFERENZEN
    • 1. Amin A R, Attur M G, Thakker G D, Patel P D, Vyas P R, Patel R N, Patel I R, Abramson S B. A novel mechanism of action of tetracyclines: effects on nitric oxide syntheses. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 14014-9.
    • 2. Arai I, Konno S. Otani K, Kikuchi S. Olmarker K. Cyclosporin A blocks the toxic effects of nucleus pulposus on spinal nerve roots. Manuscript
    • 3. Arai I, Mao G P, Otani K, Konno S, Kikuchi S. Olmarker K. Indomethacin blocks nucleus pulposus related effects in adjacent nerve roots. Manuscript
    • 4. Baumgartner R A, Deramo V A, Beaven M A. Constitutive and inducible mechanisms for synthesis and release of cytokines in immune cell lines. J Immunol 1996; 157: 4087-93.
    • 5. Bidani A, Heming T A. Effects of lidocaine on cytosolic pH regulation and stimulus-induced effector functions in alveolar macrophages. Lung 1997; 175: 349-61.
    • 6. Black R A, Rauch C T, Kozlosky C J, Peschon J J, Slack J L, Wolfson M F, Castner B J, Stocking K L, Reddy P. Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley K A, Gerhart M, Davis R, Fitzner J N, Johnson R S, Paxton R J, March C J, Cerretti D P. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-α from cells. Nature 1997; 385: 729-33.
    • 7. Bluthe R M, Dantzer R, Kelley K W. Interleukin-1 mediates behavioural but not metabolic effects of tumor necrosis factor alpha in mice. Eur J Pharmacol 1991; 209: 281-3.
    • 8. Brattsand R, Linden M. Cytokine modulation by glucocorticoids: mechanisms and actions in cellular studies. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 81-90.
    • 9. Byrod G, Otani K, Rydevik B, Olmarker K. Acute increase in endoneural vascular permeability induce by epidural application of nucleus pulposus on spinal nerve roots. Manuscrit
    • 10. Chao C C, Hu S, Ehrlich L, Peterson P K. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha synergistically mediate neurotoxicity: involvement of nitric oxide and of N-methyl-D-aspartate receptors. Brain Behav Immun 1995; 9: 355-65.
    • 11. Dawson J, Hurtenbach U, MacKenzie A. Cyclosporin A inhibits the in vivo production of interleukin-Ibeta and tumour necrosis factor alpha, but not interleukin-6, by a T-cell-independent mechanism. Cytokine 1996; 8: 882-8.
    • 12. DeLeo J A, Colbum R W, Rickman A J. Cytokine and growth factor immunohistochemical spinal profiles in two animal models of mononeuropathy. Brain Res 1997; 759: 50-7.
    • 13. Gadient R A, Cron K C, Otten U. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha synergistically stimulate nerve growth factor (NGF) release from cultured rat astrocytes. Neurosci Lett 1990; 117: 335-40.
    • 14. Garcia-Vicuna R, Diaz-Gonzalez F, Gonzalez-Alvaro I, del Pozo M A, Moilinedo F, Cabanas C, Gonzalez-Amaro R, Sanchez-Madrid F. Prevention of cytokine-induced changes in leucocyte adhesion receptors by nonsteroidal antiinflammatory drugs from the oxicam family. Arthritis Rheum 1997; 40: 143-53.
    • 15. Gearing A J, Beckett P, Christodoulou M, Churchill M, Clements J, Davidson A H, Drummond A H, Galloway W A, Gilbert R, Gordon J L, et al. Processing of tumour necrosis factor-alpha precursor by metalloproteinases. Nature 1994; 370: 555-7.
    • 16. Gazelle E J, Banda M J, Leppert D. Matrix metallo-proteinases in immunity. J Immunol 1996; 156: 14.
    • 17. Gonzalez E. de la Cruz C, de Nicolas R, Egido J, Herrero-Beaumont G. Long-term effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteosis. Agents Actions 1994; 41: 171-8.
    • 18. Hartung H P. Jung S, Stoll G, Zielasek J, Schmidt B, Archelos J J, Toyka K V. Inflammatory mediators in demyelinating disorders of the CNS and PNS. J Neuroimmunol 1992; 40: 197-210.
    • 19. Hattori A, Iwasald S, Murase K, Tsujimoto M, Sato M, Hayashi K, Kohno M. Tumor necrosis factor is markedly synergistic with interleukin I and interferon-gamma in stimulating the production of nerve growth factor in fibroblasts. FEBS Lett 1994; 340: 177-80.
    • 20. Herman J H, Sowder W G, Hess E V. Nonsteroidal antiinflammatory drug modulation of prosthesis pseudomembrane induced bone resorption. J Rheunutol 1994; 21: 338-43.
    • 21. Iwamoto S, Takeda K. [Possible cytotoxic mechanisms of TNF in vitro]. Hum Cell 1990; 3: 107-12.
    • 22. Jurd K M, Stephens C J, Black M M. Hunt B J. Endothelial cell activation in cutaneous vasculitis. Clin Exp Dermatol 1996; 21: 28-32.
    • 23. Kawakami M, Tamaki T. Weinstein J N, Hashizume H, Nishi H, Meller S T. Pathomechanism of painrelated behaviour produced by allografts of intervertebral disc in the rat. Spine 1996; 21: 2101-7.
    • 24. Kayama S, Konno S, Olmarker K, Yabuki S, Kikuchi S. Incision of the anulus fibrosis induces nerve root morphologic, vascular, and functional changes. An experimental study. Spine 1996; 21: 2539-43.
    • 25. Kayama S, Olmarker K, Larsson K, Sjogren-Jansson E. Lindahl A, Rydevik B. Cultured, autologous nucleus pulposus cells induce structural and functional changes in spinal nerve roots. Spine, 1998, 23: 90: 2155-58,
    • 26. Kloppenburg M, B.about.an B M, de Rooij-Dijk H H, Miltenburg A M. Daha M R, Breedveld F C, Dijkmans B A, Verweij C. The tetracycline derivative minocycline differentially affects cytokine production by monocytes and T lymphocytes. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 934-40.
    • 27. Kloppenburg M. Verweij C L, Miltenburg A M, Verboeven A J, Daha M R, Dijkmans B A, Breeveld F C. The influence of tetracyclines on T cell activation. Clin Exp Immunol 1995; 102: 635-41.
    • 28. Lamster I B, Pullman J R, Celenti R S. Grbic J T. The effect of tetracycline fiber therapy on betaglucuronidase and interleukin-1 beta in crevicular fluid. J Clin Periodontol 1996; 23: 8 16-22.
    • 29. Liberski P P. Yanagihara R, Nerurkar V. Gajdusek D C. Further ultrastructural studies of lesions induced in the optic nerve by tumor necrosis factor alpha (TNF-α): a comparison with experimental Creutzfeldt-Jakob disease. Acta Neurobiol Exp (Warsz) 1994; 54: 209-18.
    • 30. Lin X H, Kashima Y. Khan M. Heller K B, Gu X Z, Sadun A A. An immunohistochemical study of TNF-α in optic nerves from AIDS patients. Curr Eve Res 1997; 16: 1064-8.
    • 31. Madigan M C, Sadun A A, Rao N S, Dugel P U, Tenhula W N, Gill P S. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)-induced optic neuropathy in rabbits. Neurol Res 1996; 18: 176-84.
    • 32. Matsumori A, Ono K, Nishio R, Nose Y, Sasayama S. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-alpha by human mononuclear cells: a possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997; 96: 1386-9.
    • 33. Milano S, Arcoleo F, D'Agostino P. Cillari E. Intraperitoneal injection of tetracyclines protects mice from lethal endotoxemia downregulating inducible nitric oxide synthase in various organs and cytokine and nitrate secretion in blood. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 117-21.
    • 34. Nawroth P, Handley D, Matsueda G, De Waal R, Gerlach H, Blohm D, Stem D. Tumor necrosis factorlcachectin-induced intra vascular fibrin formation in meth A fibrosarcomas. J Exp Med 1988; 168: 637-47.
    • 35. Oka T, Wakugawa Y. Hosoi M. Oka K, Hori T. Intracerebroventricular injection of tumor necrosis factor-alpha induces thermal hyperalgesia in rats. Neuroimmunomodulation 1996; 3: 135-40.
    • 36. Olmarker K, Blomquist S. Stromberg J, Nannmark, U, Thomsen P. Rydevik B. Inflamma-togenic properties of nucleus pulposus. Spine 1995; 20: 665-9.
    • 37. Olmarker K, Brisby H, Yabuki S. Nordborg C, Rydevik B. The effects of normal, frozen, and hyaluronidase-digested nucleus pulposus on nerve root structure and function. Spine 1997; 22: 4715; discussion 476.
    • 38. Olmarker K, Byrod G, Comefjord M, Nordborg C, Rydevik B. Effects of methylprednisolone on nucleus pulposus-induced nerve root injury. Spine 1994; 19: 1803-8.
    • 39. Olmarker K, iwabuchi M. Larsson K, Rydevik B. Effects of in vitro degenerated nucleus pulposus on nerve root conduction velocity. Manuscrit
    • 40. Olmarker K, Myers R R. Pathogenesis of sciatic pain: Role of herniated nucleus pulposus and deformation of spinal nerve root and DRG. Pain, 1998, 78: 9-105
    • 41. Olmarker K, Nordborg C, Larsson K, Rydevik B. Ultrastructural changes in spinal nerve roots induced by autologous nucleus pulposus. Spine 1996; 21: 411-4.
    • 42. Olmarker K, Rydevik B, Nordborg C. Autologous nucleus pulposus induces neurophysiologic and histologic changes in porcine cauda equina nerve roots [see comments]. Spine 1993; 18: 1425-32.
    • 43. Otani K, Arai I, Mao GP, Konno S, Olmarker K, Kikuchi S. Nucleus pulposus-induced nerve root injury. The relationship between blood flow and nerve conduction velocity. Manuscrit
    • 44. Otani K, Mao G P. Arai I, Konno S, Olmarker K, Kikuchi S. Nucleus pulposus-induced increase in vascular permeability in the nerve root. Manuscrit
    • 45. Petrovich M S, Hsu H Y. Gu X, Dugal P. Heller K B, Sadun A A. Pentoxifylline suppression of TNF-alpha mediated axonal degeneration in the rabbit optic nerve. Neurol Res 1997; 19: 551-4.
    • 46. Pichler W J, Zanni M, von Greyerz S, Schnyder B, Mauri-HeUweg D, Wendland, T. High IL-5 production by human drug-specific T cell clones. Int Arch Allergy Immnunol 1997; 113: 177-80.
    • 47. Redford E J, Hall S M, Smith K J. Vascular changes and demyelination induced by the intra neural injection of tumour necrosis factor. Brain 1995; 118: 869-78.
    • 48. Robache-Gallea S, Bruneau J M, Robbe H, Morand V, Capdevila C, Bhatnagar N, Chouaib S, Roman-Roman S. Partial purification and characterization of a tumor necrosis factor-alpha converting activity. Eur J Immunol 1997; 27: 1275-82.
    • 49. Rosendahl M S, Ko S C, Long D L, Brewer M T, Rosenzweig B, Hedl E, Anderson L, Pyle S M, Moreland 5, Meyers M A, Kohno T. Lyon D, Lichenstein H S. Identification and characterization of a protumor necrosis factor-alpha-processing enzyme from the ADAM family of zinc metalloproteases. J Biol Chem 1997; 272: 24588-93.
    • 50. Said G, Hontebeyrie-Joskowicz M. Nerve lesions induced by macrophage activation. Res Immunol 1992; 143: 589-99.
    • 51. Sehnaj K W, Rain C S. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro. Ann Neurol 1988; 23: 339-46.
    • 52. Shapira L, Houri Y, Barak V, Halabi A, Soskoine W A, Stabholz A. Human monocyte response to cementum extracts from periodontally diseased teeth: effect of conditioning with tetracycline. J Periodontol 1996; 67: 682-7.
    • 53. Shapira L, Houri Y, Barak V, Soskolne W A, Halabi A, Stabholz A. Tetracycline inhibits' Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced lesions in vivo and TNF .alpha. processing in vitro. J Periodontal Res 1997; 32: 183-8.
    • 54. Sharief M K, Ingram D A, Swash M. Circulating tumor necrosis factor-alpha correlates with electrodiagnostic abnormalities in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 1997; 42: 68-73.
    • 55. Smith C S, Ortega G, Parker L, Shearer W T. Cyclosporin A blocks induction of tumor necrosis factor-alpha in human B lymphocytes. Biochem Biophys Res Commun 1994; 204: 383-90.
    • 56. Sonuner C, Schmidt C, George A, Toyka K V. A metalloprotease-inhibitor reduces pain associated behaviour in mice with experimental neuropathy. Neurosci Lett 1997; 237: 45-8.
    • 57. Sorkin L S, Xiao W H, Wagner R, Myers R R. Tumour necrosis factor-alpha induces ectopic activity in nociceptive primary afferent fibres. Neuroscience 1997; 81: 255-62.
    • 58. Steinmeyer J, Daufeldt S, Taiwo Y O. Pharmacological effect of tetracyclines on proteoglycanases from interleukin-1-treated articular cartilage. Biochem Pharmacol 1998; 55: 93-100.
    • 59. Stoll G, Jung S. Jander S, van der Meide P. Hartung H P. Tumor necrosis factor-alpha in immunomediated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous system. Neuroimmunol 1993; 45: 175-82.
    • 60. Takao Y, Mikawa K, Nishina K, Maekawa N, Obara H. Lidocaine attenuates hyperoxic lung injury in rabbits. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40: 318-25.
    • 61. Teoh K H, Bradley C A, Galt J, Burrows H. Steroid inhibition of cytokine-mediated vasodilation alter warm heart surgery. Circulation 1995; 92: 11347-53.
    • 62. Tsukamoto T, Ishikawa M, Yamamoto T. Suppressive effects of TNF-α on myelin formation in vitro. Acta Neurol Scand 1995; 91: 71-5.
    • 63. van der Poll T, Jansen P M, Van Zee K J, Welborn M Br, de Jong L Hack C E, Loetscher H, Lesslauer W, Lowry S F, Moidawer L L. Tumor necrosis factor-alpha induces activation of coagulation and fibrinolysis in baboons through an exclusive effect on the p55 receptor. Blood 1996; 88: 922-7.
    • 64. Villanoya H, Violleau K, Ben Younes-Chennoufi A, Baumann N. Myelin-induced experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats: tumor necrosis factor alpha levels in serum of cerebrospinal fluid immunohistochemical expression in glial cells and neurophages of optic nerve and spinal cord. J Neuroimmunol 1996; 64: 55-61.
    • 65. Wagner R, Myers R R. Schwann cells produce tumor necrosis factor alpha : expression in injured non-injured nerves. Neuroscience 1996; 73: 625-9.
    • 66. Wagner R, Myers R R. Endoneurial injection of TNF-α produces neuropathic pain behaviours. Neuroreport 1996; 7: 2897-901.
    • 67. Wasaki S, Sakaida I, Uchida K, Kiinura T, Kayano K, Okita K. Preventive effect of cyclosporin A on experimentally induced acute liver injury in rats. Liver 1997; 17: 107-14.
    • 68. Wershil B K, Furuta G T, Lavigne J A, Choudhury A R, Wang Z S, Galli S J. Dexamethasone cyclosporin A suppress mast cell-leukocyte cytokine cascades by multiple mechanisms. Int Arch Allergy Immnol 1995; 107: 323-4.
    • 69. Yabuki S, Kawaguchi Y. Olmarker K, Rydevik B. Effects of lidocaine on nucleus pulposus-induced nerve root injury. Spine, 1998, 23: 29: 2383-89
    • 70. Zhu J, Bai X F, Mix E. Link H. Cytokine dichotomy in peripheral nervous system influences the outcome of experimental allergic neuritis: dynamics of MRNA expression for IL-1 beta, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, TNF-beta, and cytolysin. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84: 85-94.

Claims (15)

  1. Verwendung eines TNF-α-Inhibitors, ausgewählt aus: – Tetracyclinen, – Thalidomid, – Lazaroiden, – Pentoxyphyllinen, – löslichen Zytokin-Rezeptoren, – monoklonalen Antikörpern gegen TNF-α, – Amrinon, – Pimobendan, – Vesnarinon, – Laktoferrin und – Melatonin in Form der Base oder ihres Additionssalzes, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Nervenwurzelschädigung oder einer durch den Nucleus pulposus induzierten Nervenschädigung, verursacht durch die Freisetzung von TNF-α und Verbindungen, die durch die Freisetzung von oder Anwesenheit von TNF-α ausgelost werden, durch Hemmen von Bandscheiben-TNF-α, oder für die Linderung von Symptomen der Nervenwurzelschädigung.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem TNF-α-Inhibitor um den löslichen Zytokin-Rezeptor Etanercept handelt.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem TNF-α-Inhibitor um den monoklonalen Antikörper Infliximab handelt.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der TNF-α-Inhibitor aus Tetracyclinen, ausgewählt aus Tetracyclin, Doxycyclin, Lymecyclin, Oxytetracyclin und Minocyclin, in Form von Basen oder Additionssalzen ausgewählt ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei es sich bei dem TNP-α-Inhibitor um Doxycyclin handelt.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der TNF-α-Inhibitor aus Thalidomid, Lazaroiden, Pentoxyphyllin, Amrinon, Pimobendan, Vesnarinon und Malatonin in Form von Basen oder Additionssalzen ausgewählt ist.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1-6, wobei die Nervenwurzelschädigung durch einen Bandscheibenvorfall ausgelöst wird.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei der Bandscheibenvorfall zu Schmerzen und einer Muskelfunktionsstörung führt.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Nervenwurzelschädigung durch einen Bandscheibenvorfall in der Lendenwirbelsäule induziert wird.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Nervenwurzelschädigung durch einen Bandscheibenvorfall in der Halswirbelsäule induziert wird.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7-10, wobei der Bandscheibenvorfall zu Arm- oder Beinschmerzen führt.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei der Bandscheibenvorfall zu ausstrahlenden Schmerzen und einer Muskelfunktionsstörung in den Beinen führt.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei der Bandscheibenvorfall zu ausstrahlenden Schmerzen und einer Muskelfunktionsstörung in den Armen führt.
  14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1-6, wobei die Nervenwurzelschädigung durch den Nucleus pulposus induziert wird.
  15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 7-14, wobei es sich bei der Nervenwurzelschädigung um Ischias handelt.
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
US7214658B2 (en) * 2004-07-06 2007-05-08 Tact Ip, Llc Method of delivering a TNF antagonist to the brain of a human by perispinal administration without direct intrathecal injection
US6982089B2 (en) * 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
USRE45976E1 (en) 1999-02-24 2016-04-19 Tact Ip, Llc Methods of inhibiting the action of TNF for neurological conditions by administering etanercept intrathecally
US8119127B2 (en) * 1999-02-24 2012-02-21 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
WO2001045577A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-28 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral disc treatment devices and methods
TWI287987B (en) * 2000-08-14 2007-10-11 Senju Pharma Co Cytokine inhibitor
SE0101256D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of low back pain
SE0101257D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of whiplash associated disorder
SE0101258D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of low back pain and whiplash associated disorder
EP2329828A1 (de) * 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline zur Behandlung von Ischaemie
WO2003053447A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Hanauske-Abel Hartmut M Treatment for averting or delaying premature delivery
US20040054414A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Trieu Hai H. Collagen-based materials and methods for augmenting intervertebral discs
US7744651B2 (en) 2002-09-18 2010-06-29 Warsaw Orthopedic, Inc Compositions and methods for treating intervertebral discs with collagen-based materials
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
JP2006515765A (ja) 2002-11-15 2006-06-08 エスディージーアイ・ホールディングス・インコーポレーテッド 滑膜性関節を治療するためのコラーゲンベース材料および方法
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
EP1631266B1 (de) * 2003-05-13 2011-03-16 DePuy Spine, Inc. Verfahren zur behandlung von degenerativer bandscheibenerkrankung
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
JP2008518924A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系損傷の治療及び管理のためのｐｄｅ４モジュレータを使用する方法及び組成物
US8236306B2 (en) * 2004-12-18 2012-08-07 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
CA2862540C (en) 2005-09-21 2018-07-31 The Regents Of The University Of California Systems, compositions, and methods for local imaging and treatment of pain
US20080015465A1 (en) * 2006-06-15 2008-01-17 Scuderi Gaetano J Methods for diagnosing and treating pain in the spinal cord
US8399619B2 (en) 2006-06-30 2013-03-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Injectable collagen material
US8118779B2 (en) 2006-06-30 2012-02-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Collagen delivery device
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
US7879894B2 (en) * 2006-11-28 2011-02-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Use of anti-cytokine agents for treating carpal and tarsal tunnel syndrome
US7709215B2 (en) * 2007-06-01 2010-05-04 Cytonics Corporation Method for diagnosing and treating acute joint injury
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
WO2009097095A2 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 The Regents Of The University Of California Methods for treating hematopoietic malignancies
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
SG175188A1 (en) * 2009-05-04 2011-11-28 Abbott Biotech Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8722615B2 (en) * 2009-12-02 2014-05-13 Acceleron Pharma, Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
EP2718328A4 (de) 2011-06-08 2014-12-24 Acceleron Pharma Inc Zusammensetzungen und verfahren zur erhöhung der halbwertszeit von serum
US9886546B2 (en) 2012-11-20 2018-02-06 General Electric Company Methods and apparatus to label radiology images
US20160193302A1 (en) * 2013-09-02 2016-07-07 Nestec S.A. Lactoferrin and memory and learning speed in children
WO2016025789A1 (en) * 2014-08-15 2016-02-18 PixarBio Corporation Compositions for inhibting inflammation in a subject with a spinal cord injury and methods of using the same
US20210403416A1 (en) * 2018-06-13 2021-12-30 Texas Tech University System Novel Modified Tetracyclines for Treatment of Alcohol Use Disorder, Pain and Other Disorders Involving Potential Inflammatory Processes

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US707775A (en) * 1902-03-22 1902-08-26 Max Huncke Chemical Company Embalming-catheter.
US4666897A (en) 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
US4925833A (en) 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US5672347A (en) * 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
US5686428A (en) * 1989-04-07 1997-11-11 Aktiebolaget Astra Pharmaceutical composition
US5605690A (en) * 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
JP2818056B2 (ja) * 1990-09-07 1998-10-30 森永乳業株式会社 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤
DE4028487A1 (de) 1990-09-09 1992-03-12 Peter Dr Med Wehling Entzuendung- und schmerzhemmendes nervenmittel
US20060246073A1 (en) * 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5656272A (en) * 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5698195A (en) * 1991-03-18 1997-12-16 New York University Medical Center Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies
US20070298040A1 (en) 1991-03-18 2007-12-27 Centocor, Inc. Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies
US7192584B2 (en) * 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
US6284471B1 (en) * 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
US5919452A (en) * 1991-03-18 1999-07-06 New York University Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies
EP0525467B1 (de) * 1991-07-10 1997-03-26 Nippon Steel Corporation Kornorientiertes Siliziumstahlblech mit ausgezeichneten primären Glasfilmeigenschaften
US5763446A (en) * 1992-03-26 1998-06-09 University Of Southern California Use of pentoxifylline and other tumor necrosis factor blockers for the treatment of aids-associated optic neuropathy and other central nervous system diseases
EP0633776B1 (de) * 1992-04-02 2001-05-09 Smithkline Beecham Corporation Verbindungen zur behandlung von allergischen und entzündlichen erkrankungen
DE4219626A1 (de) 1992-06-16 1993-12-23 Wehling Peter Priv Doz Dr Med Methode zur Einschleusung therapeutisch relevanter Gene in Körperzellen
US20050260201A1 (en) * 1993-01-29 2005-11-24 Centocor, Inc. Methods of treating rheumatoid arthritis using anti-TNF receptor fusion proteins
JP3312946B2 (ja) * 1993-03-04 2002-08-12 雪印乳業株式会社 ウイルス感染・増殖抑制剤
JPH09501918A (ja) 1993-08-12 1997-02-25 アストラ・アクチエボラーグ 酸化窒素合成酵素活性を有するアミジン誘導体
US5650396A (en) * 1994-03-15 1997-07-22 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating inflammatory cytokines in the CNS using TGF-β
US5574022A (en) * 1994-04-14 1996-11-12 The Center For Innovative Technology Method of attenuating physical damage to the spinal cord
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US6001828A (en) * 1995-06-05 1999-12-14 Andrulis, Jr.; Peter Use of tumor factor inhibitors together with antiviral agents and therapeutic compositions thereof against HIV infection
US5643915A (en) * 1995-06-06 1997-07-01 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies
KR970706272A (ko) 1995-08-10 1997-11-03 클래스 빌헬름슨 치료에 유용한 바이시클릭 아미딘 유도체(Bicyclic Amidine Derivatives Useful in Therapy)
SI0891332T1 (en) 1996-03-29 2004-06-30 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
US6406867B1 (en) * 1996-08-16 2002-06-18 Human Genome Sciences, Inc. Antibody to human endokine alpha and methods of use
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
JP3505189B2 (ja) 1997-02-10 2004-03-08 ファイザー・プロダクツ・インク ２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン
US6319910B1 (en) * 1997-12-19 2001-11-20 Hospital For Joint Diseases Method for inhibiting cyclooxygenase-2 and tumor necrosis factor alpha
WO1999057303A1 (en) * 1998-05-07 1999-11-11 University Of Maryland, Baltimore A method for diagnosing and treating chronic pelvic pain syndrome
US20020132307A1 (en) * 1998-08-12 2002-09-19 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) * 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
US20010055594A1 (en) 1998-09-25 2001-12-27 Kjell Olmarker Use of certain drugs for treating nerve root injury
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US6419944B2 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US20030007972A1 (en) * 1999-02-24 2003-01-09 Edward Tobinick Cytokine antagonists and other biologics for the treatment of bone metastases
US6379666B1 (en) * 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6471961B1 (en) * 1999-02-24 2002-10-29 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6177077B1 (en) 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
US7629311B2 (en) * 1999-02-24 2009-12-08 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US20030113318A1 (en) * 1999-02-24 2003-06-19 Tobinick Edward Lewis TNF inhibition for the treatment of pre-menstrual syndrome and primary dysmenorrhea
US20030185826A1 (en) * 1999-02-24 2003-10-02 Tobinick Edward L. Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6982089B2 (en) * 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US6537549B2 (en) 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US7214658B2 (en) * 2004-07-06 2007-05-08 Tact Ip, Llc Method of delivering a TNF antagonist to the brain of a human by perispinal administration without direct intrathecal injection
US6015557A (en) 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6423321B2 (en) 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US8119127B2 (en) 1999-02-24 2012-02-21 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
TW555812B (en) * 1999-12-24 2003-10-01 Sumitomo Chemical Co Azo-compounds and dye polarizing films containing them
US6623736B2 (en) * 2000-05-02 2003-09-23 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
EP2329842A3 (de) 2000-05-12 2011-07-27 Immunex Corporation Interleukin-1 Inhibitoren zur Behandlung von Erkrankungen
US20060018907A1 (en) * 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20050249735A1 (en) * 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
SE0200667D0 (sv) * 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
US7226250B2 (en) * 2003-12-22 2007-06-05 Hayes Lemmerz International, Inc. Tool and method for forming a lug hole
US20050220971A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Katalin Coburn Process for making non-emulsified, spiced or flavored peanut butters and peanut butter spreads, with lower fat content, long shelf life, and minimal oil separation
TWI260774B (en) * 2005-07-19 2006-08-21 Quanta Display Inc Method for manufacturing liquid crystal display substrates

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011063608A (ja) 2011-03-31
EP1941872B1 (de) 2013-04-10
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AU772036B2 (en) 2004-04-08
EP2324843A1 (de) 2011-05-25
SE9803710L (sv) 2000-03-26
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SE9803710D0 (sv) 1998-10-29
US20010027175A1 (en) 2001-10-04
NZ510122A (en) 2003-05-30
BR9913926A (pt) 2001-06-19
ATE362363T1 (de) 2007-06-15
ES2288319T3 (es) 2008-01-01
US20080213283A1 (en) 2008-09-04
CN1326351A (zh) 2001-12-12
DE69936102D1 (de) 2007-06-28
US20010027199A1 (en) 2001-10-04
CZ2001983A3 (cs) 2002-02-13
US6649589B1 (en) 2003-11-18
JP2011052001A (ja) 2011-03-17
US7723357B2 (en) 2010-05-25
US6635250B2 (en) 2003-10-21

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Olmarker et al. Tumor necrosis factor α and nucleus-pulposus-induced nerve root injury
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