DE69932641T2 - Kapillar-Arrayvorrichtung - Google Patents

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DE69932641T2
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capillary
capillaries
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cuvette
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Eric S. Palo Alto Nordman
John Portola Valley Shigeura
Albert L. Redwood City Carrillo
David M. Soquel Demorest
Philip J. El Cerrito Wunderle
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    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416Systems
    • G01N27/447Systems using electrophoresis
    • G01N27/44756Apparatus specially adapted therefor
    • G01N27/44782Apparatus specially adapted therefor of a plurality of samples
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00178Special arrangements of analysers
    • G01N2035/00237Handling microquantities of analyte, e.g. microvalves, capillary networks

Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung und Verfahren, die für eine biochemische Analyse geeignet sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine hochautomatisierte Kapillarelektrophoresevorrichtung für die gleichzeitige Analyse mehrerer Proben und Verfahren zur Verwendung einer solchen Vorrichtung, insbesondere eine Kapillararrayanordnung zur Verwendung in einer solchen Vorrichtung.
  • Die Kapillarelektrophorese (CE) ist eine leistungsfähige analytische Trenntechnik, die den inhärent hochauflösenden, jedoch typischerweise arbeitsaufwändigen Elektrophoreseverfahren Geschwindigkeit, eine (Quantifizierbarkeit und eine Reproduzierbarkeit verleiht und diese automatisiert (z.B. Capillary Electrophoresis Theory and Practice, Grossman und Colburn, Hrsg., Academic Press (1992)). Während bei frühen Kapillarelektrophoresesystemen nur ein einzelnes Kapillarröhrchen genutzt wurde, wurden Mehrfachkapillarsysteme entwickelt, um einen erhöhten Durchsatz bereitzustellen (z.B. Mathies et al., US-Patent 5,274,240; Dovichi und Zhang, US-Patent 5,4:39,578; Kambara, US-Patent 5,516,409; Takahashi et al., Anal. Chem., 66, 1021–1026 (194)). Solche Mehrfachkapillar-CE-Systeme sind insbesondere zur Verwendung bei DNA-Sequenzierprojekten in großem Maßstab attraktiv.
  • Bestehende Mehrkanalkapillarelektrophoresesysteme weisen jedoch mehrere signifikante Mängel auf, die deren Nutzen beschränken, insbesondere für Anwendungen, die einen hohen Grad an Automatisierung, Durchsatz, Detektionsempfindlichkeit und Zuverlässigkeit erfordern. Beispielsweise stellen bestehende Systeme keine Hüllflussdetektionsküvette bereit, bei der ein Kapillararray durch einen Anwender ohne aufwändiges Zerlegen der Küvette ersetzt werden kann. Darüber hinaus stellen bestehende Systeme keine Hüllflussdetektionsküvette bereit, bei der frische Trennmedien und/oder Kapillarwaschlösungen in Auslässe der Kapillarröhrchen unter hohem Druck eingeführt werden können. Folglich besteht ein kontinuierlicher Bedarf für eine automatisierte Mehrkanalkapillarelektrophoresevorrichtung, welche diese Merkmale umfasst.
  • US 5,605,666 beschreibt eine Anordnung mit einem Kapillareinlassträger gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1.
  • EP 0 723 149 beschreibt eine Anordnung mit einem Auslassträger, der eine Plattform mit einer Trägeroberfläche umfasst.
  • EP-A-1 110 080, bei der es sich um die Stammanmeldung der vorliegenden Anmeldung handelt, betrifft eine Vorrichtung, die eine solche Küvette umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen anderen Aspekt, nämlich eine Kapillararrayanordnung mit einer Mehrzahl von Kapillaren.
  • Erfindungsgemäß wird eine Kapillararrayanordnung gemäß den unabhängigen Ansprüchen 1, 23 oder 24 bereitgestellt.
  • Im Gebrauch kann der Auslassträger in einen Aufnahmeschlitz einer Küvette eingesetzt werden, wobei die Kapillarauslässe in einem Spaltbereich in der Nähe einer Detektionszone positioniert sind. Der Einlassträger kann mit einem Rahmenelement ausgerichtet werden, so dass die Kapillaren relativ zu Probenbehältern angeordnet werden.
  • Diese und andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden, lediglich beispielhaft, unter Bezugnahme auf die folgende Beschreibung, die folgenden Zeichnungen und die beigefügten Ansprüche besser verständlich.
  • 1 zeigt eine perspektivische Ansicht einer bevorzugten Kapillararrayanordnung mit einem Auslassträger im Vordergrund.
  • 2 zeigt eine perspektivische Ansicht einer bevorzugten Kapillararrayanordnung mit einem Einlassträger im Vordergrund.
  • 3 zeigt einen Querschnitt eines bevorzugten Kapillarröhrchens.
  • 4 zeigt eine perspektivische Ansicht eines bevorzugten Einlassträgers.
  • 5 zeigt eine perspektivische Ansicht eines bevorzugten Einlassträgers, wobei der Einlassträger bezüglich eines Rahmenelements ausgerichtet ist.
  • 6 zeigt eine Seitenansicht eines bevorzugten Einlassträgers.
  • 7 zeigt eine perspektivische Ansicht eines bevorzugten Auslassträgers.
  • 8a, 8b und 8c zeigen eine auseinander gezogene perspektivische Ansicht eines Plattformabschnitts eines bevorzugten Auslassträgers.
  • 9a und 9b zeigen eine Seitenansicht eines Plattformabschnitts eines bevorzugten Auslassträgers.
  • 10 zeigt eine Seitenansicht eines alternativen Plattformabschnitts eines bevorzugten Auslassträgers.
  • 11 zeigt eine perspektivische Ansicht einer bevorzugten Küvette mit einem Aufnahmeschlitz im Vordergrund.
  • 12 zeigt eine Seitenansicht einer bevorzugten Küvette.
  • 13 zeigt eine perspektivische Ansicht einer bevorzugten Küvette mit einem Spaltbereich im Vordergrund.
  • 14 zeigt eine Vorderansicht einer bevorzugten Küvette, die sich in einem Klemmblock befindet.
  • 15 zeigt eine perspektivische Ansicht eines bevorzugten vorderen Installationsblocks.
  • 16 zeigt eine aufgeschnittene Ansicht eines bevorzugten vorderen Installationsblocks und einer Küvette, die sich hinter dem vorderen Installationsblock befindet.
  • 17 zeigt einen Querschnitt einer bevorzugten zusammenwirkenden Kombination aus einem Auslassträger, einem vorderen Installationsblock und einer Küvette.
  • 18 zeigt einen Querschnitt durch den vorderen Installationsblock von 17.
  • 19 zeigt einen Querschnitt durch den Küvetten- und Plattformabschnitt des Auslassträgers von 17.
  • 20 zeigt eine Durchsicht eines bevorzugten hinteren Installationsblocks.
  • Nachstehend wird detailliert auf mehrere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung Bezug genommen, von denen Beispiele in den beigefügten Zeichnungen veranschaulicht sind. Während die Erfindung im Zusammenhang mit diesen bevorzugten Ausführungsformen beschrieben ist, sollte beachtet werden, dass die Erfindung nicht auf diese Ausführungsformen beschränkt ist. Die Erfindung soll im Gegenteil Alternativen, Modifizierungen und Äquivalente umfassen, die von der Erfindung gemäß den beigefügten Ansprüchen umfasst sind.
  • Allgemein betrifft die vorliegende Erfindung eine Kapillararrayanordnung für eine Mehrkanalkapillarelektrophoresevorrichtung, welche die Kapillararrayanordnung und eine Küvettenanordnung zur Verwendung in einem Hüllflussdetektionssystem umfasst, wobei die Kapillararrayanordnung zum lösbaren Einsetzen in die Küvettenanordnung angepasst ist, derart, dass die Kapillararrayanordnung von einem Anwender einfach ersetzt werden kann. Darüber hinaus ist die Küvette angepasst, einen Hochdruckstrom eines Fluids durch die Küvette in Auslässe der Kapillarröhrchen zum Füllen der Kapillarröhrchen mit frischem Trennmedium und/oder Waschlösungen zu ermöglichen.
  • I. Definitionen
  • Falls nichts anderes angegeben ist, sollen die folgenden Begriffe und Ausdrücke, die hier verwendet werden, die folgenden Bedeutungen haben:
    „Hüllflussdetektionssystem" steht für ein Detektionssystem, bei dem eine Probe außerhalb einer Trennkapillare erfasst wird, nachdem sie von einem Auslass einer solchen Kapillare durch einen Fluss eines „Hüllfluids" in eine Detektionszone transportiert worden ist (z.B. Cheng und Dovichi, Science 242, 562–564 (1988)); Kambara und Takahashi, Nature 361, 565–566 (1993)). Das Hüllfluid kann jedwedes Fluid sein, das eine Probe transportieren kann, die aus dem Kapillarauslass eluiert. Bevorzugte Hüllfluide umfassen wässrige Puffer sowohl mit als auch ohne darin gelösten Polymeren. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Hüllfluid das Trennmedium, das verwendet wird, um die elektrophoretische Trennung in den Kapillarröhrchen zu bewirken, z.B. eine fließfähige Lösung, die ein unvernetztes Polymer enthält.
  • „Trennmedium" bezieht sich auf ein Medium, das sich innerhalb des Lumens eines Kapillarröhrchens befindet, und in dem eine elektrophoretische Trennung durchgeführt wird. Beispiele für Trennmedien umfassen vernetzte Gele, unvernetzte Polymerlösungen oder polymerfreie Lösungsmittel, wie z.B. gepuffertes Wasser. Gegebenenfalls können Trennmedien Denaturierungsmittel wie z.B. Detergenzien, wie z.B. SDS, oder organische Stoffe, wie z.B. Harnstoff, Formamid oder Pyrrolidinon, umfassen.
  • II. Kapillararrayanordnung
  • Die erfindungsgemäße Kapillararrayanordnung stellt ein Mittel zum Anordnen eines Arrays von Kapillarelektrophoreseröhrchen in einem automatisierten Mehrkanalkapillarelektrophoresesystem bereit. Insbesondere ermöglicht die Kapillararrayanordnung, (1) dass der Kapillararray leicht von dem Kapillarelektrophoresesystem entfernt und in dieses eingesetzt werden kann, z.B. um ein Ersetzen der Kapillarröhrchen zu erleichtern, (2) dass eine Grenzfläche zwischen den Kapillarröhrchen und einem Hüllflussdetektionssystem bereitgestellt wird, (3) dass die Ausrichtung der Kapillarauslässe mit einem optischen Detektionssystem erleichtert wird und (4) dass eine Ausrichtung der Kapillareinlässe mit Probenbehältern bewirkt wird.
  • Im Allgemeinen umfasst die erfindungsgemäße Kapillararrayanordnung (1) eine Mehrzahl von Kapillarröhrchen, (2) einen Einlassträger zum Stützen von Einlassenden der Kapillaren, ausgerichtet mit einer Mehrzahl von Probenbehältern, und (3) einen Auslassträger zum Stützen von Auslassenden der Kapillaren und zum Anordnen solcher Auslassenden bezüglich eines Hüllflussdetektionssystems. Die 1 und 2 zeigen perspektivische Ansichten einer bevorzugten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Kapillararrayanordnung mit 104 Kapillarröhrchen 5, einem Einlassträger 10 und einem Auslassträger 15.
  • 1. Kapillaren
  • Die Kapillaren der vorliegenden Erfindung sind Röhrchen oder Kanäle oder eine andere Struktur, die ein Volumen eines Trennmediums, das zur Durchführung einer elektrophoretischen Trennung geeignet ist, aufnehmen können. Die Geometrie einer Kapillare kann stark variieren und umfasst Röhrchen mit kreisförmigen, rechteckigen oder quadratischen Querschnitten, Kanäle, Rillen, Platten und dergleichen und diese können mit einem breiten Bereich bekannter Technologien hergestellt werden. Ein wichtiges Merkmal einer Kapillare zur Verwendung in der Erfindung ist das Verhältnis der Oberfläche zu dem Volumen des Kapillarlumens. Hohe Werte dieses Verhältnisses erlauben eine effiziente Abführung der Joule'schen Wärme, die in dem Trennmedium während der Elektrophorese erzeugt wird. Vorzugsweise werden Verhältnisse im Bereich von etwa 0,4 bis 0,04 μm–1 eingesetzt. Diese Verhältniswerte entsprechen den Verhältnissen der Oberfläche zu dem Volumen röhrenförmiger Kapillaren mit kreisförmigen Querschnitten mit Innendurchmessern im Bereich von etwa 10 μm bis etwa 100 μm.
  • Vorzugsweise sind Kapillaren zur Verwendung in der Erfindung aus Silica, Quarzglas, Quarz, Glas auf Silikatbasis, wie z.B. Borosilikatglas, Phosphatglas, Aluminiumoxid-enthaltendem Glas oder anderen Silica-artigen Materialien, oder aus Kunststoffen, wie z.B. Polycarbonat oder Acryl, hergestellt.
  • Wenn die Kapillaren in Form von diskreten Kapillarröhrchen, wie z.B. Quarzglas-Kapillarröhrchen, vorliegen, werden die Außenoberflächen der Kapillaren vorzugsweise mit einem Material beschichtet, um die Kapillaren vor einem Bruch zu schützen, z.B. mit einer Polyimid-, Teflon-, Acryl- oder anderen Polymerbeschichtung (z.B. Polymicro Technologies, AZ). Wie es nachstehend detaillierter diskutiert wird, sollte jedoch dann, wenn die Kapillaren eine Beschichtung oder Umhüllung auf ihren Außenwänden aufweisen, und die Eigenschaften der Beschichtung derart sind, dass die Beschichtung den Detektionsvorgang stört, wie z.B. dann, wenn eine Fluoreszenzdetektion verwendet wird und das Beschichtungsmaterial fluoresziert, die Beschichtung angrenzend an die Kapillarauslässe z.B. mittels Laserabtragung entfernt werden.
  • Unter Bezugnahme auf die 3 sind die Kapillarröhrchen einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform durch ein Lumen 20 mit einem Innenradius r1, eine Wand 25 mit einer Dicke r2–r1, eine äußere Beschichtung 30 mit einer Dicke von r3–r2 und eine Länge L gekennzeichnet. Vorzugsweise liegt der Innenradius zwischen etwa 5 μm und 100 μm, die Wand weist eine Dicke zwischen etwa 20 μm und etwa 150 μm auf und die äußere Beschichtung weist eine Dicke zwischen etwa 2 m und 10 μm auf. Alternativ kann der Innenradius 20 bis 200 μm betragen. Bevorzugte äußere Beschichtungen umfassen Polyimid, Teflon, Acryl und dergleichen. Die bevorzugte Länge der Kapillarröhrchen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird von der Geschwindigkeit und der Auflösung der Trennung abhängen, die bei einer bestimmten Anwendung erforderlich sind. Im Allgemeinen wird die Auflösung mit zunehmender Kapillarlänge erhöht, während die Geschwindigkeit der Trennung vermindert wird. Typischerweise werden die Kapillaren jedoch eine Länge zwischen etwa 10 cm und 100 cm aufweisen.
  • Zur Erhöhung des Durchsatzes der Kapillarelektrophoresevorrichtung der vorliegenden Erfindung wird eine Mehrzahl von Kapillaren verwendet. Es werden vorzugsweise zwischen etwa 10 bis 1000 Kapillaren und mehr bevorzugt zwischen etwa 20 und 200 Kapillaren verwendet.
  • Die Kapillaren können mehrere einzelne Kapillarröhrchen sein, wie es in den 1 und 2 gezeigt ist, oder sie können zu einem monolithischen Substrat ausgebildet sein, z.B. in einer mikrobearbeiteten Vorrichtung (z.B. Soane und Soane, US-Patent 5,750,015, und Mathies et al., Analytical Chemistry, 69, 2181–2186 (1997)). Vorzugsweise sind die Kapillarröhrchen in der vorliegenden Erfindung einzelne Kapillarröhrchen, die aus Quarzglas ausgebildet sind und eine äußere Oberfläche aufweisen, die mit einer Polyimidbeschichtung beschichtet ist.
  • 2. Einlassträger
  • Der Einlassträger der erfindungsgemäßen Kapillararrayanordnung dient zur Positionierung der Kapillareinlässe ausgerichtet mit Probenbehältern, die zu analysierende Proben enthalten. Eine solche Ausrichtung ist erforderlich, um eine effiziente und reproduzierbare Injektion von Proben in jede Kapillare des Kapillararrays zu bewirken.
  • Die 4 zeigt eine perspektivische Ansicht einer bevorzugten Ausführungsform eines Einlassträgers 10 der vorliegenden Erfindung, der darin montierte Kapillarröhrchen 5 umfasst. Der Einlassträger dieser bevorzugten Ausführungsform umfasst einen Körper 35, Ausrichtungsmerkmale 40 und 45 und obere 55 und untere 50 Kapillarausrichtungsrillen.
  • Die Ausrichtungsmerkmale 40 und 45 dienen zur Ausrichtung des Einlassträgers bezüglich Probenbehältern, die zu analysierende Proben enthalten. Insbesondere dienen die Ausrichtungsmerkmale 40 zur Ausrichtung des Einlassträgers bezüglich einer Kontaktoberfläche 41 im Zusammenhang mit den Probenbehältern 70, und die Ausrichtungsmerkmale 45 dienen zur Führung des Einlassträgers in eine geeignete Position bezüglich der Probenwells. Die Ausrichtungsmerkmale 40 legen die Länge der Kapillarröhrchen fest, die in die Probenwells eintreten. Die 5 zeigt den Einlassträger 10, der in Rahmenelemente 65 eingepasst ist, mit denen sich die Ausrichtungsmerkmale 45 im Eingriff befinden.
  • Die Ausrichtungsrillen 50 und 55 dienen zum Halten der Einlässe 60 der Kapillaren 5 in einer definierten und feststehenden Position bezüglich des Körpers 35 des Einlassträgers. Vorzugsweise weisen die Ausrichtungsrillen eine V-Form auf, um die Kapillarröhrchen genauer darin anzuordnen. Der Abstand der Rillen kann jedweder Abstand sein, der zu einem Abstand der dazugehörigen Probenbehälter passt. Es ist jedoch bevorzugt, dass der Abstand der Rillen ein ganzzahliger Bruchteil von 9 mm ist, um eine Ausrichtung einer Mehrkanalpipette sowohl mit den Probenbehältern, die in einer herkömmlichen 96 Well-Mikrotiterplattenkonfiguration angeordnet sind, als auch mit den Kapillareinlässen zu bewirken. Folglich sind Beispiele für bevorzugte Abstände 9 mm, 9/2 mm, 9/3 mm, usw. Die Ausrichtungsrillen des in der 4 gezeigten Einlassträgers weisen eine zweireihige Konfiguration auf, die eine obere Reihe von V-Rillen 55 und eine untere Reihe von V-Rillen 50 aufweist. Diese mehrreihige Konfiguration ist vorteilhaft, da sie es ermöglicht, dass mehr Wells in einer gegebenen linearen Abmessung angeordnet werden können. Dies ist wichtig, da der maximale Abstand der Kapillareinlässe durch den Abstand der Kapillarauslässe beschränkt ist, und der Abstand der Kapillarauslässe wird typischerweise so klein wie möglich gemacht, um die Probendetektion zu erleichtern. Darüber hinaus erleichtert die mehrreihige Anordnung den Zugang zu Probenwells durch eine Probenabgabevorrichtung, wie z.B. einer robotisch gesteuerten Mikropipette.
  • Um die Kapillareinlässe in den Ausrichtungsrillen 50 und 55 zu fixieren, werden vorzugsweise Abschnitte der Kapillaren angrenzend an die Einlässe mit einem Einbettungsmittel (nicht gezeigt) in den Ausrichtungsrillen eingebettet. Besonders bevorzugte Einbettungsmittel umfassen Epoxy- und Silikonhaftmittel.
  • Wie es am deutlichsten in der 6 veranschaulicht ist, sind die Kapillareinlässe so in dem Einlassträger angeordnet, dass die Kapillareinlässe 60 von dem Körper des Einlassträgers abgewandt gehalten sind, um das Einsetzen der Einlässe in die Probenbehälter 70 zu erleichtern.
  • 3. Auslassträger
  • Der Auslassträger der vorliegenden Erfindung übt eine Anzahl wichtiger Funktionen aus, einschließlich (1) eine Ausrichtung der Kapillarauslässe bezüglich eines optischen Detektionssystems, (2) eine Ausrichtung der Kapillarauslässe bezüglich eines Hüllfluss-Fluidabgabesystems, so dass ein Hüllfluid Probenmaterial von den Kapillarauslässen in einen Hüllflussstrom transportiert, (3) die Erzeugung einer druckdichten Abdichtung zwischen den Kapillarröhrchen des Kapillararrays und dem Hüllfluss-Strömungsabgabesystem und (4) eine Bereitstellung eines Mechanismus, durch den die Kapillaren einfach von einem Anwender ersetzt werden.
  • Ein bevorzugter Auslassträger 15 der vorliegenden Erfindung ist in den 7 bis 10 gezeigt. Die Hauptkomponenten dieses bevorzugten Auslassträgers umfassen eine Basis 75 und eine Plattform 80. Die Basis 75 umfasst Führungslöcher 85, in die Führungsstifte (nicht gezeigt) eingesetzt werden können, um den Auslassträger bezüglich einer Küvettenanordnung zu positionieren. Die Basis umfasst ferner Befestigungsmittel 90, um den Auslassträger sicher an der Küvettenanordnung zu befestigen und eine druckdichte Abdichtung zwischen der Küvettenanordnung und dem Auslassträger zu erzeugen. Vorzugsweise handelt es sich bei diesen Befestigungsmitteln um Edelstahl-Flügelschrauben. Eine Vorderfläche 95 der Basis umfasst ferner ein Abdichtungselement 100 zur Bildung einer druckdichten Abdichtung zwischen dem Auslassträger und der Küvettenanordnung, an die der Auslassträger passt, so dass die Plattform 80 von dem Abdichtungselement umgeben ist. Das Abdichtungsmittel ist vorzugsweise ein O-Ring, der aus einem elastomeren Polymer, z.B. einem Ethylen-Propylen- Kautschuk, oder einem Fluorelastomer, z.B. Viton, ausgebildet ist. Der O-Ring befindet sich in einer O-Ring-Ausrichtungsrille 106, um den O-Ring bezüglich der Plattform genau anzuordnen.
  • Details der Plattform 80 des bevorzugten Auslassträgers sind in den 8 bis 10 gezeigt. Die Plattform 80 umfasst eine Trägeroberfläche 105, die Rillen 110 umfasst, die darauf angeordnet sind, um die Kapillarauslässe 61 bezüglich der Plattform und untereinander genau zu positionieren. Wie dies bei dem Einlassträger der Fall war, werden die Kapillaren mit einem Einbettungsmaterial (nicht gezeigt) vorzugsweise in die Rillen des Auslassträgers eingebettet. Vorzugsweise hält die Plattform die Kapillarauslässe 61 in einem linearen Array, so dass sich die Kapillarauslässe auf einer Linie senkrecht zu einer Längsachse der Kapillarauslässe befinden. Diese Anordnung stellt eine gleichzeitige „Seiten"-Beleuchtung einer Detektionszone in der Nähe der Kapillarauslässe unter Verwendung eines einzelnen stationären Lichtstrahls bereit.
  • Die Plattform 80 umfasst ferner Führungsschienen 125 und abgeschrägte Merkmale 130 und 135, die einem glatten Einsetzen der Plattform in einen Aufnahmeschlitz einer Küvettenanordnung dienen. Wie es am deutlichsten in der 19 gezeigt ist, dienen die Führungsschienen ferner der Festlegung eines oberen Strömungswegs 140 und eines unteren Strömungswegs 145 über und unter der Trägeroberfläche 105 der Plattform, wenn die Plattform in einen Aufnahmeschlitz 190 der Küvette 150 eingesetzt wird. Die Führungsschienen 125 umfassen eine Bodenoberfläche 155 für einen Kontakt mit einer Innenoberfläche 160 der Küvette. Um ein starres Positionieren der Plattform innerhalb der Küvette sicherzustellen, sollten die Konturen der Bodenoberfläche 155 derart sein, dass die Bodenoberfläche über einem wesentlichen Abschnitt der Länge der Führungsschiene in engem Kontakt mit der Innenoberfläche 160 der Küvette steht.
  • Während die Figuren nur zwei Führungsschienen zeigen, und zwar eine auf jeder Kante der Plattform, können mehr Führungsschienen verwendet werden, z.B. eine oder mehrere zentrale Führungsschiene(n), die entlang des oberen und/oder unteren Mittelabschnitts der Plattform parallel zu den peripheren Führungsschienen 125 verläuft bzw. verlaufen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die oberen oder unteren zentralen Schienen aus einem elastischen Material hergestellt, so dass die Schienen zu einem sicheren Sitz der Plattform in dem Aufnahmeschlitz führen. Diese zusätzlichen Schienen können dazu dienen, ein Verkrümmen der Plattform zu hemmen, wenn sich diese in dem Aufnahmeschlitz befindet. Ein solches Verkrümmen könnte nachteilig sein, weil es einen Mangel an Einheitlichkeit des Flusses des Hüllfluids über die Plattform und einen Verlust an optischer Ausrichtung der Ka pillarauslässe verursachen könnte, insbesondere wenn die Breite der Plattform vergrößert wird.
  • Wie es am deutlichsten in den 9 und 10 veranschaulicht ist, umfasst eine obere Fläche 165 der Führungsschiene vorzugsweise ein oder mehrere Biegemerkmal(e) 170 zur Erzeugung einer Druckkraft zwischen der Innenoberfläche 160 des Aufnahmeschlitzes der Küvette und der Plattform, wodurch die Plattform innerhalb des Aufnahmeschlitzes feststehend positioniert wird. Das Biegemerkmal 170 der bevorzugten Ausführungsform umfasst eine zusammendrückbare Vorwölbung, die sich auf der oberen Fläche 165 der Führungsschiene befindet. Dieses Biegemerkmal kann durch Formen oder durch Bearbeiten der oberen Fläche der Führungsschiene gebildet werden.
  • Zur Erleichterung des Einsetzens der Plattform 80 in den Aufnahmeschlitz 190 der Küvette 150 können die Führungsschienen 125 ferner abgeschrägte Merkmale 130 und 135 umfassen. Diese abgeschrägten Merkmale dienen zur Führung der Plattform in den Aufnahmeschlitz, so dass eine reduzierte Wahrscheinlichkeit besteht, dass die Kapillarauslässe während des Einsetzens des Auslassträgers in den Aufnahmeschlitz fehlpositioniert oder zerbrochen werden. In einer bevorzugten Ausführungsform, die in den 9a und 9b gezeigt ist, besteht das abgeschrägte Merkmal aus einer oberen abgeschrägten Oberfläche 135 und einer unteren abgeschrägten Oberfläche 130. Ein Winkel θ1 zwischen der Bodenoberfläche 155 und der unteren abgeschrägten Oberfläche 130 und ein Winkel θ2 zwischen der oberen Fläche 165 und der oberen abgeschrägten Oberfläche 135 liegt vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 10 und 80°. Mehr bevorzugt liegt θ1 zwischen etwa 20 und 70° und θ2 zwischen etwa 20 und 70°.
  • In einer alternativen Ausführungsform des Plattformabschnitts des in der 10 gezeigten Auslassträgers ist die Plattform in einen ersten Abschnitt 80a und einen zweiten Abschnitt 80b unterteilt, wobei der erste und der zweite Abschnitt durch die Kapillarröhrchen selbst verbunden sind. Bei dieser Konfiguration wirken die Kapillarröhrchen als flexibles Gelenk, dass es dem zweiten Abschnitt 80b ermöglicht, bei einer geringeren Beeinträchtigung durch die Basis 75 oder den ersten Abschnitt 80a sich selbst in dem Aufnahmeschlitz auszurichten, wodurch die Positionierung der Plattform in dem Aufnahmeschlitz erleichtert wird.
  • II. Küvettenanordnung
  • Die Küvettenanordnung der vorliegenden Erfindung stellt eine Hüllflussdetektionszelle bereit, die zusammen mit dem Auslassträger der Kapillararrayanordnung dahingehend wirkt, dass eine einfache Entfernung und ein einfaches Einsetzen des Kapillararrays bereitgestellt werden. Insbesondere stellt die Küvettenanordnung (1) eine Detektionszone, innerhalb derer gleichzeitig optische Messungen von Material durchgeführt werden, das von Auslässen einer Mehrzahl von Kapillarelektrophoreseröhrchen mit einem Minimum an Lichtstreuung oder anderen nicht-idealen optischen Vorgängen eluiert, (2) eine Hüllflusszelle, die Mittel zur Bereitstellung eines Hüllfluids umfasst, (3) Mittel zum Einführen von Fluiden in die Kapillarauslässe unter hohem Druck, z.B. zum Waschen des Inneren der Kapillarröhrchen und/oder zum Einführen von frischen elektrophoretischen Trennmedien in die Kapillarröhrchen, und (4) Mittel zum lösbaren Montieren der Kapillararrayanordnung in der Küvettenanordnung bereit.
  • Im Allgemeinen umfasst eine Küvettenanordnung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung (1) eine Küvette zum Aufnehmen des Auslassträgers des Kapillararrays, innerhalb derer optische Messungen durchgeführt werden, (2) einen Klemmblock zur Bereitstellung einer Stütze für die Küvette und (3) einen Installationsblock mit dazugehörigen Fluideinrichtungen zum Leiten von Fluiden in die Küvette und aus der Küvette.
  • 1. Die Küvette
  • Eine Küvette 180 der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist in den 11 bis 13 gezeigt. Die Küvette 180 umfasst einen Körper 185, einen Aufnahmeschlitz 190 zur lösbaren Aufnahme der Plattform 80 des Auslassträgers 15 und zur Bildung eines Strömungskanals 140 und 145 zusammenwirkend damit, und einen Spaltbereich 195, innerhalb dessen eine optische Messung durchgeführt wird.
  • In einem wichtigen Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Innenoberfläche 160 des Aufnahmeschlitzes 190 so angepasst, dass sie mit den Führungsschienen 125 der Plattform 80 so übereinstimmt, dass dann, wenn die Plattform lösbar in den Aufnahmeschlitz eingesetzt wird, die Plattform sicher darin sitzt, wobei der Ausdruck „lösbar eingesetzt" oder „lösbar aufgenommen" hier bedeutet, dass die Plattform von dem Aufnahmeschlitz der Küvette so aufgenommen wird, dass die Plattform von einem Anwender ohne Zerlegen der Küvette oder des Kapillararrays entfernt werden kann. Insbesondere umfasst die Innenoberfläche 160 des Aufnahmeschlitzes 190 eine Oberfläche zum Kontaktieren einer Bodenoberfläche 155 der Führungsschienen und eine Biegekontaktoberfläche zum Kontaktieren einer oberen Fläche 165 der Führungsschienen und zum Kontaktieren der Biegemerkmale 170, die sich auf der oberen Fläche 165 der Führungsschienen befinden. Wenn die Plattform sicher in dem Aufnahmeschlitz sitzt, werden der obere 140 und der untere 145 Strömungsweg gebildet.
  • Der Spaltbereich 195 umfasst einen Kanal, der in Fluidverbindung mit dem Aufnahmeschlitz 190 steht. Folglich steht ein Einlassende 210 des Spaltbereichs mit dem Aufnahmeschlitz in Verbindung und ein Auslassende 215 des Spaltbereichs liegt distal zu dem Aufnahmeschlitz. Vorzugsweise weist der Spaltbereich 195 eine vertikale Abmessung auf, die kleiner ist als diejenige des Aufnahmeschlitzes, wobei die vertikale Abmessung orthogonal zur Ebene des Arrays von Kapillarröhrchen ist. Vorzugsweise ist die vertikale Abmessung des Spaltbereichs etwa gleich dem Außendurchmesser der Kapillarröhrchen. Folglich liegt die vertikale Abmessung des Spaltbereichs typischerweise 195 zwischen 100 μm bis etwa 1000 μm.
  • Der Spaltbereich 195 umfasst ferner eine Detektionszone 220, in der Proben, die aus den Auslässen der Kapillarröhrchen austreten, mit einem Detektor 227, wie z.B. einer Photomultiplierröhre (PMT), einer ladungsgekoppelten Vorrichtung (CCD), einer Photodiode und dergleichen, detektiert werden, und, wenn eine Fluoreszenzdetektion eingesetzt wird, die Proben mit einem Lichtstrahl angeregt werden. Die Detektionszone befindet sich angrenzend an die Kapillarauslässe. Der Ort der Detektionszone bezüglich der Kapillarauslässe sollte weit genug von den Kapillarauslässen weg sein, so dass die Lichtstreuung vermindert wird, die durch die Kapillarröhrchen verursacht wird, jedoch nicht so weit von den Kapillarauslässen weg, dass Proben, die aus den Kapillarröhrchen austreten, durch den Hüllfluss nicht übermäßig verdünnt und/oder verformt werden, so dass ein Bandenprofil im Wesentlichen verzerrt wird, was zu einem Verlust an Auflösung führt. Vorzugsweise ist die Detektionszone 220 zwischen etwa 20 μm und 2000 μm von den Kapillarauslässen entfernt und mehr bevorzugt zwischen etwa 100 und 500 μm von den Kapillarauslässen entfernt.
  • In einem wichtigen Merkmal des Spaltbereichs 195 der Küvette umfasst mindestens eine der Wände der Küvette 180, welche die Detektionszone 220 des Spaltbereichs umgibt, ein Fenster, das für Licht im Wesentlichen transparent ist, so dass eine optische Verbindung zwischen der Detektionszone und einem Detektor bereitgestellt wird, der sich außerhalb der Küvette befindet, wodurch die Detektion von Proben erleichtert wird, die aus den Kapillarröhrchen in den Spaltbereich austreten. Beispielsweise wie es in der 17 gezeigt ist, enthält eine obere Wand 225 der Küvette, welche die Detektionszone umgibt, ein Fenster 226, das für Licht transparent ist. Wenn eine Fluoreszenzdetektion eingesetzt wird, ist es auch bevorzugt, dass eine Seitenwand oder beide Seitenwände der Küvette, 230 und/oder 235, ebenfalls ein Fenster umfassen, das für Licht transparent ist, um das Eintreten einer Anregungsstrahlung in die Detektionszone in der Ebene der Kapillarauslässe, wie z.B. eines Laserstrahls oder eines anderen Lichtstrahls, zu ermöglichen, so dass eine Fluoreszenzanregung von Proben in der Detektionszone bewirkt wird.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die gesamte Küvette aus einem starren, chemisch inerten und optisch transparenten Material, wie z.B. Glas, Quarz oder Quarzglas, ausgebildet.
  • (2) Klemmblock
  • In einem anderen signifikanten Aspekt der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Außenwände der Küvette von einem Klemmblock gehalten. Der Zweck des Klemmblocks besteht darin, Außenoberflächen der Küvette zu klemmen, um ein Verkrümmen und/oder Durchbiegen solcher Oberflächen aufgrund von hohen Drücken innerhalb der Küvette zu verhindern. Ein solches Verkrümmen und/oder Durchbiegen ist bzw. sind nachteilig, da es bzw. sie zu Zugspannungen innerhalb der Küvette, z.B. an Ecken, führen kann bzw. können, die zu einem mechanischen Versagen der Küvette führen können.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Klemmblocks der vorliegenden Erfindung umfasst der Klemmblock einen ersten Träger zum Kontaktieren einer ersten äußeren Oberfläche der Küvette, einen zweiten Träger zum Kontaktieren einer zweiten äußeren Oberfläche der Küvette, und eine Klammer zum Drücken des ersten Trägers und des zweiten Trägers gegen die erste und die zweite äußere Oberfläche der Küvette.
  • Eine Vorderansicht einer Küvette 180, die sich in einem Klemmblock 308 befindet, ist in der 14 gezeigt. Der in der 14 gezeigte Klemmblock umfasst einen Bodenträger 310 zum Stützen einer Bodenoberfläche 311 der Küvette 180, einen oberen Träger 325 zum Stützen einer oberen Fläche 312 der Küvette und Vorspannungsmittel 320 zum Bereitstellen einer Druckkraft zum Zusammendrücken des oberen Trägers, der Küvette und des Bodenträgers. Vorzugsweise umfasst der obere Träger 325 ein Fenster zum Bereitstellen einer optischen Verbindung zwischen einer Oberfläche der Küvette und einem Detektor und/oder einer Lichtquelle, der bzw. die sich nahe an dem oberen Träger befindet bzw. befinden. Beispielsweise kann der obere Träger aus einem Glas mit Optikqualität, wie z.B. BK7-Glas, hergestellt sein.
  • Die Druckkraft, die durch das Vorspannungsmittel 320 bereitgestellt wird, sollte größer sein als die Hebekraft, die durch den inneren Betriebsdruck der Küvette erzeugt wird. In der hier beschriebenen bevorzugten Ausführungsform liegen typische Druckkräfte im Bereich von etwa 23 kg (50 Pfund) bis etwa 182 kg (400 Pfund).
  • 3. Installationsblock und dazugehörige Fluideinrichtungen
  • In einem weiteren wichtigen Aspekt der Küvettenanordnung der bevorzugten Ausführungsform umfasst die Küvettenanordnung einen Installationsblock (1) zum Steuern des Flusses von Hüllfluiden durch die Küvette und (2) zum Leiten von Fluiden in die Auslässe der Kapillarröhrchen, die den Kapillararray bilden, wie z.B. von Lösungen zum Waschen der Kapillarröhrchen und/oder frischen Trennmedien. Der Installationsblock ist derart angeordnet, dass er in Fluidverbindung mit dem Aufnahmeschlitz 190 und dem Spaltbereich 195 der Küvette 180 steht.
  • Ein bevorzugter Installationsblock gemäß der vorliegenden Erfindung ist aus einem vorderen Installationsblock und einem hinteren Installationsblock zusammengesetzt, wobei der vordere Installationsblock an einen Einlass 313 des Aufnahmeschlitzes der Küvette anstößt und mit diesem in Fluidverbindung steht, und der hintere Installationsblock an einen Auslass 215 des Spaltbereichs der Küvette anstößt und mit diesem in Fluidverbindung steht.
  • Verschiedene Ansichten eines vorderen Installationsblocks 239 einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind in den 15 und 16 gezeigt. Unter Bezugnahme auf die 15 umfasst der vordere Installationsblock 239 eine Einlassöffnung 240, einen Einlasskanal 245, eine vordere Kammer 250, einen Auslasskanal 255 und eine Auslassöffnung 260. Die vordere Kammer umfasst einen Eingangsschlitz 251 und einen Ausgangsschlitz 252. Die Einlassöffnung 240 und der Einlasskanal 245 dienen zum Leiten von Fluid in die vordere Kammer 250 des vorderen Installationsblocks. Ein Einlassventil (nicht gezeigt) kann einbezogen werden, um den Fluss von Fluid in und durch den Einlasskanal 245 zu regulieren. Der Auslasskanal 255 und die Auslassöffnung 260 dienen zum Leiten von Fluid von der vorderen Kammer 250 und aus dem vorderen Installationsblock, um das Spülen von Fluid aus der Küvette und den dazugehörigen Fluiddurchgängen zu erleichtern. Ein Einlassventil (nicht gezeigt) kann einbezogen werden, um den Fluss von Fluid in und durch den Auslasskanal zu regulieren.
  • Die 16 zeigt die räumliche Beziehung zwischen der Küvette 180 und dem vorderen Installationsblock 239. Wie es in der Figur gezeigt ist, stößt der Eingang 313 zu dem Aufnahmeschlitz 190 der Küvette 180 an den Ausgangsschlitz 252 der vorderen Kammer an und ist in Fluidverbindung damit. Folglich wird ein Fluid, das aus der vorderen Kammer 250 durch den Ausgangsschlitz 252 austritt, in den Eingang 313 zu dem Aufnahmeschlitz 190 der Küvette 180 eintreten.
  • Die 17 bis 19 zeigen verschiedene Ansichten der räumlichen Beziehung zwischen der Plattform 80 des Auslassträgers 15, des vorderen Installationsblocks 239 und der Küvette 180 einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, wenn die Plattform durch den vorderen Installationsblock und in den Aufnahmeschlitz der Küvette eingesetzt wird.
  • Folglich tritt, wie es in den Figuren ersichtlich ist, Fluid in den vorderen Installationsblock 239 durch den Einlasskanal 245 und in die vordere Kammer 250 des vorderen Installationsblocks ein. Es wird verhindert, dass Fluid die vordere Kammer durch den Eingangsschlitz 251 der vorderen Kammer verlässt, und zwar durch die Dichtung, die zwischen der vorderen Fläche 95 der Basis 75 des Auslassträgers und dem vorderen Installationsblock 239 ausgebildet ist. Wie es am deutlichsten in den 18 und 19 gezeigt ist, verlässt das Fluid dann die vordere Kammer 250 durch den Austrittsschlitz 252 der vorderen Kammer und tritt in den Empfangsschlitz 190 durch den oberen 140 und den unteren 145 Strömungskanal, die zwischen den Führungsschienen 125, der Innenoberfläche des Empfangsschlitzes 190 und der Trägeroberfläche 105 der Plattform 80 ausgebildet sind, ein. Das Fluid fließt dann aus dem Empfangsschlitz in den Spaltbereich 195 der Küvette, um die Auslässe 61 der Kapillarröhrchen 5 und aus dem Spaltbereich durch das Auslassende 215 des Spaltbereichs.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Installationsblock ferner einen hinteren Installationsblock, der an den Auslass 215 des Spaltbereichs 195 der Küvette 180 anstößt und mit diesem in Fluidverbindung steht. Eine Durchsicht des hinteren Installationsblocks einer bevorzugten Ausführungsform ist in der 20 gezeigt. Der hintere Installationsblock 265 umfasst eine hintere Kammer 270, einen Austrittskanal der hinteren Kammer 275, eine Ablassventilöffnung 280 mit einem dazugehörigen Ablassventil (nicht gezeigt), ein Wehr 285, einen Wehrkopfraum 286, einen Ablasskanal 290, einen Füllkanal 295 und eine Füllöffnung 300 mit einem dazugehörigen Füllventil (nicht gezeigt). Die hintere Kammer umfasst einen Eingangsschlitz 271, der in einer Fluidverbindung mit dem Auslass 215 des Spaltbereichs 195 der Küvette 180 steht. Die Ablassventilöffnung umfasst im Allgemeinen ein Ablassventil (nicht gezeigt), das sich so darin befindet, dass der Fluss zwischen dem Kammeraustrittskanal 275 und dem Wehr 285 gesteuert werden kann. Der Wehrkopfraum 286 ist zur Atmosphäre hin offen, um in dem Wehr einen Atmosphärendruck sicherzustellen. Die hintere Kammer dient zum Leiten von Fluid, das den Spaltbereich der Küvette verlässt, in den hinteren Installationsblock, so dass der Druck an den Kapillarauslässen über den Kapillararray einheitlich ist, d.h. der Druck an jedem der Kapillarröhrchenauslässe ist im Wesentlichen identisch. Der Austrittskanal der hinteren Kammer 275 dient zum Leiten von Fluid aus der hinteren Kammer 270 und in die Ablassventilöffnung 280.
  • In einem wichtigen Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Höhe des Wehrs 285 so eingestellt, dass es im Wesentlichen jedweden Druckabfall zwischen den Einlass- und Auslassenden der Kapillarröhrchen beseitigt. Dies ist wichtig, da jedweder Druckabfall über die Kapillaren einen vom Druck bewirkten Fluss mit einem parabolischen Strömungsprofil verursachen kann, der zu einem wesentlichen Verlust an elektrophoretischer Auflösung führen kann. Folglich wird die Höhe des Wehrs vorzugsweise so eingestellt, dass eine hydraulische Höhe an der Spitze des Wehrs etwa gleich einer hydraulischen Höhe des Fluids ist, in das die Kapillareinlässe eingetaucht sind. Unter bestimmten Umständen kann es bevorzugt sein, die hydraulische Höhe des Wehrs etwas kleiner einzustellen als die hydraulische Höhe an dem Kapillareinlass, um jedweden Druck zu berücksichtigen, der durch den Fluss des Hüllfluids verursacht wird. Der hier verwendete Ausdruck „hydraulische Höhe" bezieht sich auf einen Abstand senkrecht zur Erdoberfläche über einer Bezugshöhe.
  • Der Füllkanal 295 und die Füllöffnung 300 dienen zur Bereitstellung eines Mittels zum Fließenlassen eines Fluids in die hintere Kammer 270 des hinteren Installationsblocks 265 und in den Spaltbereich 195 der Küvette, und in die Auslässe der Kapillarröhrchen. Ein Füllventil (nicht gezeigt) ist angrenzend an die Füllöffnung angeordnet, um den Fluss durch diese zu steuern. Typischerweise werden die Füllöffnung und der Füllkanal dazu verwendet, frische Trennmedien und/oder Waschlösungen in die Auslässe der Kapillarröhrchen zu leiten.
  • Das Fluid wird mit einem Pumpsystem in die Füllöffnung geleitet. Vorzugsweise kann das Pumpsystem mit Hochdruck betrieben werden, d.h. über 13,9 bar (200 psi), und ist so aufgebaut, dass Materialien, die in Teilen der Pumpe verwendet werden, die das Fluid kontaktieren, aus Materialien ausgebildet sind, die bezüglich der gebräuchlichen Fluide, die in dem System verwendet werden, wie z.B. Wasser, Säure und organischen Lösungsmitteln, chemisch inert sind. Bevorzugte Materialien umfassen Glas und bestimmte Kunststoffe, wie z.B. Teflon und Kel-F. Darüber hinaus umfasst das Pumpsystem vorzugsweise einen Drucksensor zur Überwachung des Ausgangsdrucks der Pumpe und ein Mehrfachöffnungsverteilungsventil. Beispiele für Komponenten eines bevorzugten Pumpsystems umfassen eine Spritzenpumpe Modell XL 3000 von Cavro, einen Drucksensor Modell EPX-VO von Entran und ein motorisiertes Mehrpositionsventil der RV-Reihe von Rheodyne.
  • Vorzugsweise dient der hintere Installationsblock 265 zum Unterbringen einer Elektrode (nicht gezeigt), die in einem Elektrodenbehälter 284 positioniert ist, der sich zwischen der Ablassventilöffnung 280 und dem Wehr 285 befindet. Die Elektrode steht in einer elektrischen Verbindung mit den Kapillarauslässen 61. Der Elektrodenbehälter ist vorzugsweise zur Atmosphäre hin belüftet, um jedweden Rückdruck zu beseitigen, der durch die Ansammlung von Gasen verursacht wird, die durch eine Elektrolyse an der Elektrode während der Elektrophorese gebildet werden.
  • Während der Elektrophorese wird ein Hüllfluid in der folgenden Weise durch den Installationsblock und die Küvettenanordnung geleitet. Das zu der Einlassöffnung 240 zugehörige Einlassventil ist offen, das zu der Auslassöffnung 260 zugehörige Auslassventil ist geschlossen, das zu der Füllöffnung 300 zugehörige Füllventil ist geschlossen und das zu der Ablassventilöffnung 280 zugehörige Ablassventil ist offen. Folglich wird während der Elektrophorese das Hüllfluid durch die Einlassöffnung 240 in den vorderen Installationsblock gepumpt, fließt in den Einlasskanal 245, in die vordere Kammer 250, aus dem Austrittsschlitz der vorderen Kammer 252, durch den Aufnahmeschlitz 190 der Küvette, über die Trägeroberfläche 105 der Plattform 80, in den Spaltbereich 195 der Küvette 180, an den Kapillarauslässen 61 vorbei, in die hintere Kammer 270, durch den Austrittskanal der hinteren Kammer 275, über das Wehr 285 und aus dem Ablasskanal 290 heraus. Es sollte beachtet werden, dass in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zum Beseitigen von Flussdiskontinuitäten und/oder elektrischen Diskontinuitäten in dem System das Hüllfluid und das Trennmedium das gleiche Material sind, z.B. eine fließfähige, unvernetzte Polymerlösung.
  • Wenn ein Fluid durch die Kapillarauslässe in die Kapillarröhrchen eingeführt wird, z.B. wenn die Kapillarröhrchen mit frischen Trennmedien gefüllt oder mit einer Waschlösung, wie z.B. Salpetersäure oder Natriumhydroxid, gewaschen/regeneriert werden, werden die Ventile wie folgt positioniert. Das zu der Einlassöffnung 240 zugehörige Einlassventil ist geschlossen, das zu der Auslassöffnung 260 zugehörige Auslassventil ist geschlossen, das zu der Füllöffnung 300 zugehörige Füllventil ist offen und das zu der Ablassventilöffnung 280 zugehörige Ablassventil ist geschlossen. Folglich wird frisches Trennmedium in die Füllöffnung 300, durch den Füllkanal 295, in die hintere Kammer 270, durch den Spaltbereich 195 und in die Kapillarauslässe 61, durch die Kapillarröhrchen 5 und aus den Kapillareinlässen 60 heraus geleitet. Alternativ wird dann, wenn die Küvette gespült wird, um Fluide auszutauschen, Blasen zu entfernen oder einfach die Küvette zu waschen, jedes der Ventile in der vorstehend beschriebenen Weise angeordnet, mit der Ausnahme, dass das zu der Auslassöffnung 260 zugehörige Auslassventil offen ist.
  • IV. Zusätzliche Merkmale
  • Die Elektrophoresevorrichtung der Erfindung umfasst selbstverständlich auch andere Elemente, die erforderlich sind, um ein Kapillarelektrophoreseverfahren durchzuführen, z.B. Elektroden in elektrischer Verbindung mit den Kapillareinlässen, eine Stromversorgung, die mit den Elektroden verbunden ist, zur Erzeugung eines elektrischen Felds innerhalb des Lumens der Kapillaren, gegebenenfalls einen Computer zur Steuerung der Funktionen der Vorrichtung und zum Sammeln von Daten und zur Analyse von Daten, einen Detektor zum Erfassen von Proben in der Küvette und eine Temperatursteuervorrichtung zum Steuern der Temperatur der Kapillarröhrchen und der Küvette. Details dieser und anderer gebräuchlicher Merkmale einer funktionsfähigen Kapillarelektrophoresevorrichtung finden sich in zahlreichen verfügbaren Veröffentlichungen, wie z.B. Capillary Electrophoresis Theory and Practice, Grossman und Colburn, Hrsg., Academic Press (1992).
  • Obwohl vorstehend nur wenige Ausführungsformen detailliert beschrieben worden sind, ist für den Fachmann der analytischen Chemie klar, dass bezüglich der bevorzugten Ausführungsform viele Modifizierungen möglich sind, ohne von deren Lehren abzuweichen. Alle solchen Modifizierungen sollen von den beigefügten Ansprüchen umfasst sein.

Claims (24)

  1. Kapillararrayanordnung, umfassend: eine Mehrzahl von Kapillaren (5), wobei jede Kapillare ein Einlassende und ein Auslassende aufweist, einen Einlassträger (10), der an oder nahe an den Einlassenden der Kapillaren angebracht ist, wobei der Einlassträger einen Körper (35) und ein Ausrichtungsmerkmal (40, 45) umfasst, wobei die Kapillararrayanordnung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ferner umfasst: einen Auslassträger (15), der an oder nahe an den Auslassenden der Kapillaren angeordnet ist, wobei der Auslassträger eine Plattform (80) mit einer Trägeroberfläche und zwei oder mehr Führungsschienen (125) umfasst.
  2. Anordnung nach Anspruch 1, bei welcher die Kapillareinlässe (60) in einer mehrreihigen Konfiguration angeordnet sind.
  3. Anordnung nach Anspruch 1 oder 2, bei welcher der Einlassträger (10) ferner eine Mehrzahl von Kapillarausrichtungsrillen (50, 55) umfasst.
  4. Anordnung nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei welcher die Kapillareinlässe (60) in zwei linearen Arrays angeordnet sind, die aneinander angrenzend angeordnet sind, wobei die Kapillareinlässe der Arrays relativ zueinander versetzt sind.
  5. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher der Einlassträger (10) starr an den Kapillaren (5) angebracht ist.
  6. Anordnung nach Anspruch 5, die ferner ein Haftmittel umfasst, wobei der Einlassträger (10) durch das Haftmittel starr an den Kapillaren angebracht ist oder die Kapillaren mit einem Einbettungsmaterial in den Einlassträger eingebettet sind.
  7. Anordnung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, bei welcher die Kapillarausrichtungsrillen (50, 55) in dem Einlassträger V-förmige Rillen sind.
  8. Anordnung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, bei welcher die Ausrichtungsrillen (50, 55) in dem Einlassträger einen Abstand aufweisen, der ein ganzzahliger Bruchteil von 9 mm ist.
  9. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher die Kapillareinlässe (60) derart in dem Einlassträger (10) positioniert sind, dass die Kapillareinlässe von dem Körper des Einlassträgers abgewandt gehalten sind.
  10. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher die Trägeroberfläche des Auslassträgers Kapillarausrichtungsrillen (110) umfasst, die darauf angeordnet sind.
  11. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher der Auslassträger vorzugsweise mit einem Haftmittel starr an den Kapillaren angebracht ist.
  12. Anordnung nach Anspruch 10, bei welcher die Kapillarausrichtungsrillen (110) in dem Auslassträger V-förmige Rillen sind.
  13. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher die Kapillarauslässe (61) in einem linearen Array angeordnet sind.
  14. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der mindestens eine Oberfläche der Führungsschienen (125) ein oder mehrere Biegemerkmal(e) (170) umfasst, das bzw. die darauf angeordnet ist bzw. sind.
  15. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher die Führungsschienen (125) ein abgeschrägtes Merkmal (135) umfassen.
  16. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher die Plattform (80) des Auslassträgers derart in einen ersten Abschnitt (80a) und einen zweiten Abschnitt (80b) aufgeteilt ist, dass der erste und der zweite Abschnitt durch die Kapillaren verbunden sind.
  17. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die zur Verwendung mit einer Küvettenanordnung (180) angepasst ist, die einen oder mehrere Führungsstift(e) umfasst, wobei der Auslassträger ferner eine Basis (75) umfasst, wobei die Basis Mittel (85) zum Anordnen des Auslassträgers bezüglich der Küvettenanordnung umfasst.
  18. Anordnung nach Anspruch 17, bei der das Mittel zum Anordnen des Auslassträgers ein Führungsloch oder mehrere Führungslöcher (85), die in der Basis angeordnet sind, umfasst, wobei jedes Führungsloch so konfiguriert ist, dass es einen jeweiligen des einen Führungsstifts oder der mehreren Führungsstifte der Küvettenanordnung aufnimmt.
  19. Anordnung nach Anspruch 17 oder 18, die ferner Mittel zum sicheren Befestigen des Auslassträgers an der Küvettenanordnung im Gebrauch umfasst, so dass eine druckdichte Abdichtung zwischen der Küvettenanordnung und dem Auslassträger erzeugt wird.
  20. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Kapillaren in der Form diskreter Kapillarröhrchen, vorzugsweise mit einem zylindrischen Querschnitt, vorliegen.
  21. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der ein Innenradius der Kapillaren 20 bis 200 μm beträgt.
  22. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher die Kapillararrayanordnung zwischen 20 und 200 Kapillaren umfasst.
  23. Kapillararrayanordnung, die zur Verwendung mit einer Küvettenanordnung angepasst ist, die einen oder mehrere Führungsstift(e) (100) umfasst, wobei die Kapillararrayanordnung umfasst: eine Mehrzahl von Kapillaren (5), wobei jede Kapillare ein Einlassende und ein Auslassende aufweist, einen Einlassträger (10), der an oder nahe an den Einlassenden der Kapillaren angebracht ist, und wobei der Kapillararray dadurch gekennzeichnet ist, dass er ferner umfasst: einen Auslassträger (15), der nahe an den Auslassenden der Kapillaren angebracht ist, wobei der Ausfassträger (15) eine Basis (85) umfasst, die ein Führungsloch oder mehrere Führungslöcher (85) umfasst, das bzw. die so konfiguriert ist bzw. sind, dass es bzw. sie die Führungsstifte (100) der Küvettenanordnung aufnimmt bzw. aufnehmen, wodurch der Auslassträger (15) bezüglich der Küvettenanordnung angeordnet werden kann.
  24. Kapillararrayanordnung, umfassend: eine Mehrzahl von Kapillaren (5), wobei jede Kapillare ein Einlassende und ein Auslassende aufweist, einen Einlassträger (10), der die Einlassenden der Kapillaren stützt, wobei der Einlassträger (10) einen Körper (35), ein Ausrichtungsmerkmal (40, 45) und Mittel zum Halten der Kapillareinlässe in einer definierten und fixierten Position relativ zu dem Körper des Einlassträgers (10) umfasst, wobei der Kapillararray dadurch gekennzeichnet ist, dass er ferner umfasst: einen Auslassträger (15), der die Auslassenden der Kapillaren stützt, wobei der Auslassträger (15) eine Plattform (80) mit einer Trägerfläche, mindestens eine Führungsschiene (125) und Mittel zum Positionieren der Kapillarauslässe bezüglich der Plattform (80) und zueinander umfasst.
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