DE69932158T2

DE69932158T2 - Pharmazeutische zusammenstellungen

Info

Publication number: DE69932158T2
Application number: DE69932158T
Authority: DE
Inventors: Tony Doncaster East WAI-CHIU SO; Paul Peter Oakleigh DEO; John Russell Deepdene TAIT
Original assignee: Connetics Australia Pty Ltd
Current assignee: Stiefel Research Australia Pty Ltd
Priority date: 1998-04-22
Filing date: 1999-04-20
Publication date: 2007-05-10
Anticipated expiration: 2019-04-21
Also published as: BR9909796B1; AUPP310798A0; PT1073439E; EP1695708B1; JP2002512192A; PT1695708T; EP1073439B1; EP1073439A1; DE69932158D1; ATE331517T1; JP4338455B2; CA2328950A1; ES2665271T3; US20050037060A1; JP2004059587A; DK1073439T3; WO1999053923A1; JP2007137899A; JP3710380B2; CA2328950C

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie in den Ansprüchen definiert ist. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines Mousses oder Schaums, welches das Aktivieren einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung umfasst. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie in den Ansprüchen definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Haarverlust und verwandten Indikationen beim Menschen.
Das Piperidinopyrimidin-Derivat, welches in den Formulierungen der Erfindung verwendet wird, kann zum Beispiel Minoxidil oder ein Salz davon sein. Minoxidil ist ein pharmazeutisch aktiver Bestandteil mit mehreren Indikationen, einschließlich der Verwendung als ein Haarwachstumsstimulans.
Minoxidil besitzt schlechte Löslichkeit in Wasser und Ethanol, und derzeit vermarktete pharmazeutische Präparationen enthalten nur einen kleinen Prozentanteil an Minoxidil. Das heißt, unter 5 %.
Zahlreiche Formulierungen, welche Minoxidil beinhalten, wurden im Stand der Technik veröffentlicht, einschließlich der US-Patente 4 139 619, 4 820 512, 5 104 646, 5 225 189, 4 938 953, 4 596 812, 5 006 332, 5 156 836 und 5 643 942. Viele der Formulierungen erfordern (oder würden erfordern, wenn die Menge an Minoxidil größer als 5 % ist) einen sehr hohen Prozentanteil (häufig im Bereich von 30 bis 50 %) an Propylenglykol oder einem ähnlichen Glykolprodukt, um die Löslichkeit von Minoxidil zu verbessern. Aufgrund der Viskosität und der Mängel des Propylenglykols sind große Mengen an Propylenglykol oder ähnlichen Mitteln in einer Zusammensetzung pharmazeutisch oder kosmetisch nicht elegant und können für den Verbraucher inakzeptabel sein. Darüber hinaus können hohe Konzentrationen an Propylenglykol eine lokale Irritation und Hypersensitivität bei der Auftragung auf der Kopfhaut verursachen.
Die WO 97/12602 offenbart die Verwendung eines Lipidvesikels wie eines Liposoms zur Zuführung von Minoxidil.
Die EP 0 211 268 A2 offenbart Formulierungen von Minoxidil mit langsamer Freisetzung unter Verwendung von Polyanionen, wie Polystyrolsulfonaten, -sulfaten oder -phosphaten, Polyvinylsulfonaten, -sulfaten oder -phosphaten und Polydextransulfaten.
Das US-Patent Nr. 5 183 817 offenbart Zusammensetzungen, welche Retinoide und eine Minoxidilverbindung zur Behandlung von Hautkrankheiten wie Alopecia umfassen.
Das US-Patent Nr. 4 866 067 beschreibt Zusammensetzungen aus Oxyniacinsäuresalzen von Minoxidil.
Die WO 83/02558 offenbart Zusammensetzungen, welche Retinoide und eine Minoxidilverbindung zur Behandlung von Hautkrankheiten wie Alopecia umfassen und ist mit dem US-Patent Nr. 5 183 817 verwandt.
Die JP-A-7048230 offenbart ein Minoxidilhaartonikum, bei dem Minoxidil mit einer 95 %igen Ethanollösung gemischt ist.
Es wäre demzufolge im Fachbereich ein signifikanter Vorteil, wenn eine Zusammensetzung bereitgestellt werden könnte, welche die Einbringung eines erhöhten Prozentanteils des aktiven Bestandteils erlauben würde, jedoch ohne die Nachteile, die mit einer hohen Propylenglykolkonzentration assoziiert sind.
Demzufolge ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine oder mehrere der Schwierigeiten oder Unzulänglichkeiten, die mit dem Stand der Technik in Verbindung stehen, zu überwinden oder zumindest abzuschwächen. Diese und andere Ziele und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung klar werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Demzufolge sieht die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung vor, umfassend
mindestens 5 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung eines Piperidinopyrimidin-Derivats oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon;
eine Mineralsäure oder eine organische Säure, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Milchsäure;
eine Lösemittelzusammensetzung, die Wasser und Ethanol im Bereich von 1:1 bis 1:3 bezüglich des Volumens und ein Co-Solvens enthält, das ausgewählt ist aus einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus aromatischen und Polyhydroxyalkoholen; wobei, wenn das Co-Solvens Propylenglykol enthält, es in einer Menge von weniger als ungefähr 10 Gew.-% vorliegt;
wobei die Säure in einer Menge zugesetzt wird, die ausreicht, einen ersichtlichen pH-Wert der Zusammensetzung von 5,0 bis 7,0 einzustellen.
Die Anmelder haben in überraschender Weise festgestellt, dass durch die Einstellung der Säurekonzentration der Zusammensetzung die Löslichkeit der Piperidinopyrimidin-Derivate in signifikanter Weise erhöhen werden kann, ohne die Notwendigkeit der Verwendung von großen Mengen von Propylenglykol oder wahlweise durch Ausschließen von Propylenglykol überhaupt. Demzufolge kann die Gesamtmenge an Piperidinopyrimidin-Derivat in der Zusammensetzung signifikant gesteigert werden. In einer bevorzugten Form liegt das Piperidinopyrimidin-Derivat in Mengen von 5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Gew.-%, stärker bevorzugt von 7,5 bis 12 Gew.-% vor.
Vorzugsweise ist das Piperidinopyrimidin-Derivat Minoxidil. Vorzugsweise liegt das Minoxidil in der Form eines Salzes vor. Das Salz kann Acetat, Citrat, Succinat, Benzoat, Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat oder Lactat einschließen. Vorzugsweise wird ein Acetat- oder Lactatsalz von Minoxidil verwendet. Die Acetat- oder Lactatsalze können eine erhöhte Löslichkeit zeigen und das Vermögen verbessern, erhöhte Mengen des Piperidinopyrimidin-Derivats in die Zusammensetzung einzubringen.
Die Säure wird in einer Menge hinzugesetzt, die ausreichend ist, um der Zusammensetzung einen ersichtlichen pH-Wert zwischen 5,0 und 7,0, stärker bevorzugt zwischen 6,0 und 6,5, zu verleihen. Jedwede geeignete Mineralsäure kann verwendet werden, um den pH-Wert einzustellen, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Von den organischen Säuren, die verwendet werden können, ist Essigsäure oder Milchsäure bevorzugt.
In einer bevorzugten Form liegt die Säure in einem Anteil vor, welcher mindestens 0,01 Normal Säure bereitstellt. Alternativ liegt die Säure in einer Menge vor, welche der Menge des Piperidinopyrimidin-Derivats bezüglich Normal-Mengen gleich oder größer ist.
Das Verhältnis von Wasser zu Ethanol beträgt 1:1 bis 1:3, bezogen auf das Volumen.
Vorzugsweise schließt das Co-Solvens Benzylalkohol ein. Der Benzylalkohol kann in Mengen von 2,5 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 40 Gew.-%, vorliegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Alternativ oder zusätzlich kann das Co-Solvens einen mehrwertigen Alkohol einschließen, zum Beispiel ein Polyol, welches aus der Gruppe gewählt wird, die aus 1,3-Butylenglykol, Propylenglykol, vorzugsweise Glykol 200 (PEG 200), Polyethylenglykol 400 (PEG 400), Hexylenglykol und Dipropylenglykol, oder Glycerol besteht. Wenn Propylenglykol vorliegt, kann es in Mengen von 10 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 5 Gew.-% oder weniger, vorliegen.
In Zusammensetzungen, welche 5 % Minoxidil oder mehr beinhalten, ist es bevorzugt, Benzylalkohol in der Zusammensetzung einzuschließen. Der Benzylalkohol kann in Mengen von bis zu 85 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammenetzung, vorliegen.
In einer bevorzugten Form schließt das Co-Solvenssystem Wasser und Benzylalkohol ein, wobei der Benzylalkohol in einer Menge von 40 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Co-Solvenssystems, vorliegt.
In einer bevorzugten Form liegt das Wasser in einer Menge von nicht mehr als 60 Gew.-% vor.
In einem bevorzugten Aspekt schließt die pharmazeutische Zusammensetzung
5 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung eines Minoxidils oder eines Minoxidilsäuresalzes;
88 bis 95 Gew.-% einer Lösungsmittelzusammensetzung, einschließend
10 bis 70 Gew.-% Ethanol,
2,5 bis 85 Gew.-% Benzylalkohol;
und weniger als 10 Gew.-% Propylenglykol ein.
Die fertige Präsentation der Zusammensetzung kann jedwede geeignete topische pharmazeutische Präparation sein und kann Lösungen, Lotionen, Salben, Mousses, Schäume, Sprays, Aerosole, Shampoos und/oder Konditionierer, Gele, Cremes, Pasten und andere im Fachbereich bekannte Präparationen einschließen. Die Zusammensetzung kann ebenfalls andere Bestandteile wie Konservierungsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Treibmittel und dergleichen einschließen.
Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine Mousse-Zusammensetzung. Die Mousse-Zusammensetzung kann ein geeignetes Treibmittel, zum Beispiel Kohlenwasserstoffe oder Chlorfluorkohlenwasserstoffe, einschließen. Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung eine Gelzusammensetzung sein. Die Gelzusammensetzung kann ein geeignetes Geliermittel einschließen, zum Beispiel ein Cellulosederivat. Eine Hydroxypropylcellulose, zum Beispiele jene, welche unter der Handelsbezeichnung Klucel M vertrieben wird, hat sich als geeignet herausgestellt.
Wenn eine Aerosolformulierung zur Anwendung kommt, kann die Aerosolformulierung ein homogenes, wässrig-alkoholisches Emulsionssystem sein. Die Aerosolformulierung erzeugt bei der Betätigung einen stabilisierten, homogenen, expandierbaren Schaum, welcher unter Scherung leicht bricht. Eine Zusammensetzung dieses Typs wird manchmal als ein "Mousse" bezeichnet.
In einem weiteren bevorzugten Aspekt kann die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ferner eine wirksame Menge eines die Haut penetrierenden Mittels einschließen.
Geeignete die Haut penetrierende Mittel schließen Alkohole, wie Dodecanol und Oleylalkohol; Amine, wie Isopropylamin, Diisopropylamin, Triethylamin, Triethanolamin, Diisopropanolamin und Ethylendiamin; Carbonsäuren, wie Oleinsäure, Linolsäure und Linolensäure; Ester, wie Dibutylsebacat, Dibutylphthalat, Butylbenzoat und Ethylcaprat; und andere, wie Azon, N-Methylpyrrolidon, Gallensalze und Harnstoff ein.
Alle der hierin beschriebenen Zusammensetzungen können unter Verwendung von per se in pharmazeutischen oder kosmetischen Bereichen bekannten Treibmitteln betätigt werden. Solche Treibmittel schließen Kohlenwasserstoffe wie Propan, Isobutan oder Dimethylether und Chlorfluorkohlenstoffe wie P-12, P114 und eine 40:60-Mischung davon ein.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu den oben erwähnten essenziellen Komponenten Allzweckkomponenten, die gängigerweise in Haarbehandlungszusammensetzungen verwendet werden, innerhalb eines Bereiches formuliert werden, welcher den Effekt der vorliegenden Erfindung nicht verschlechtert, einschließlich Vitamine, wie Vitamin B₆, Vitamin E und Derivate davon, und Biotin; Haarerzeugungsmittel oder Haarerzeugungshilfsstoffe, wie Pantothensäure und Derivate davon, Glycyrrhetsäure und Derivate davon, Nikotinsäureester, wie Benzylnicotinat, Cyclosporine, Carproniumchlorid, Cepharanthin, Oxendolon, Diazoxid, Minoxidil und Ethinylesteradiol; antibakterielle Mittel, wie Hinokitiol, Hexachlorophen, Phenol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Undecylensäure, Trichlorcarbanilid und Bithionol; Kühlmittel, wie Menthol; Arzneistoffe, wie Salicylsäure, Zink und Derivate davon und Milchsäure und Alkylester davon; Aminosäuren, wie Arginin; Ölkomponenten, wie Olivenöl, Squalan, Flüssigparaffin, Isopropylmyristat, höhere Fettsäuren oder höhere Alkohole; Parfüme; Antioxidantien; UV-Strahlungs-Absorber; Farbstoffe; Feuchthaltemittel; Verdickungsmittel; Parfüme; Farbadditive und dergleichen.
In noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie in den Ansprüchen definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Haarausfall und damit zusammenhängenden Indikationen beim Menschen bereitgestellt.
Der Haarausfall kann sich auf jede beliebige der Formen von Alopecia, einschließlich Alopecia vom männlichen Muster, beziehen. Verwandte Indikationen können das Abschwächen der Haarfestigkeit, den Verlust der Haarfarbe und dergleichen einschließen.
Vorzugsweise schließt die pharmazeutisch aktive Komponente ein Minoxidil oder ein Minoxidilsalz, stärker bevorzugt ein Minoxidilacetat-, -succinat- oder -citratsalz ein.
Stärker bevorzugt schließt die pharmazeutische Zusammensetzung
5 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines Minoxidils oder eines Minoxidilsäuresalzes;
88 bis 95 Gew.-% einer Lösungsmittelzusammensetzung, einschließend
10 bis 70 Gew.-% Ethanol,
2,5 bis 85 Gew.-% Benzylalkohol;
und weniger als 10 Gew.-% Propylenglykol ein.
Die vorliegende Erfindung wird jetzt vollständiger mit Bezug auf die begleitenden Figuren und Beispiele beschrieben. Es sollte sich jedoch verstehen, dass die nachfolgende Beschreibung nur veranschaulichend ist und in keiner Weise als eine Beschränkung der Allgemeinheit der oben beschriebenen Erfindung genommen werden sollte.
In jedem der folgenden Beispiele war es notwendig, eine geeignete Menge an Säure hinzusetzen, um eine äquivalente Säure-Normalität sicherzustellen. Die Standardtechnik für eine solche Einstellung ist es, den ersichtlichen pH-Wert der Lösung zu messen.
In den Beispielen wurde der ersichtliche pH-Wert jeder Formulierung gemessen, sobald sie hergestellt war. Der gemessene pH-Wert wurde als ersichtlicher pH-Wert genommen, und zwar aufgrund des hohen Anteils an organischen Modifiziermitteln in den Formulierungen. Typischerweise wurden 0,5 % (w/w) Eisessig (0,1 M) in der Formulierung verwendet, was einem pH-Wert von 1,0 in einem wässrigen System entsprechen würde, wenn keine anderen Komponenten zu dem pH-Wert der Lösung beitragen. BEISPIEL 1 Topische Minoxidil-Lotion 5 %-ig ohne Propylenglykol

Minoxidil 5,00 %

Ethanol 60,3 %

Polysorbat 60 0,4 %

Polyoxyethylenlaurylalkohol 1,00 %

Essigsäure 0,6

Gereinigtes Wasser auf insgesamt 100 %

Der ersichtliche pH-Wert der letztendlich formulierten Lösung wurde mit 6,24 gemessen. BEISPIEL 2 Topisches Minoxidil-Mousse 5 %-ig zur Haarbehandlung

Minoxidil	5,00 %
Cetylalkohol	2,20 %
Stearylalkohol	1,00 %
Ethanol	51,8
Polysorbat 60	0,4 %
Polyoxyethylenlaurylalkohol	1,00 %
Propylenglykol	5,00 %
Treibmittel P75	4,30 %
Essigsäure	auf pH 6,0
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

BEISPIEL 3 Topische Minoxidil-Lotion 8 %-ig zur Haarbehandlung

Minoxidil	8,00 %
Ethanol	50,50 %
Polysorbat 60	0,4 %
Polyoxyethylenlaurylalkohol	1,00 %
Salpetersäure	auf pH 6,0
Propylenglykol	7,30 %
Benzylalkohol	5,00 %
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

BEISPIEL 4 Topische 8%-ige (w/w) Minoxidil-Lösung

Minoxidil	8,0 %
Ethanol	50,5 %
Crillet 3	0,4 %
Teric 12A4	1,0 %
Eisessig	0,3 %
Propylenglykol	7,5 %
Benzylalkohol	5,0 %
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

Der ersichtliche pH-Wert der letztendlich formulierten Lösung wurde mit 6,24 gemessen. BEISPIEL 5 Topische Minoxidil-Lotion 10 %-ig zur Haarbehandlung

Minoxidil	10,00 %
Ethanol	48,0 %
Polysorbat 60	0,4 %
Polyoxyethylenlaurylalkohol	1,00 %
Essigsäure	auf pH 6,0
Propylenglykol	10,0 %
Benzylalkohol	5,00 %
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

BEISPIEL 6 Topische Minoxidil-Lotion 10 %-ig zur Haarbehandlung

Minoxidil	10,00 %
Ethanol	47,50 %
Polysorbat 60	0,4 %
Polyoxyethylenlaurylalkohol	1,00 %
Essigsäure	auf pH 6,0
Benzylalkohol	15,00 %
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

BEISPIEL 7 Topische 10 %-ige (w/w) Minoxidil-Lösung

Der ersichtliche pH-Wert der letztendlich formulierten Lösungen wurde mit 6,0 und 6,5 für die Formulierungen 3a bzw. 3b gemessen. BEISPIEL 8 Topische Minoxidil-Lotion 11 %-ig zur Haarbehandlung

Minoxidil	11,00 %
Ethanol	44,20 %
Polysorbat 60	0,4 %
Polyoxyethylenlaurylalkohol	1,00
Essigsäure	auf pH 6,0
Benzylalkohol	20,00 %
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

BEISPIEL 9 Topische Minoxidil-Lotion 12 %-ig zur Haarbehandlung

Minoxidil	12,00 %
Ethanol	42,7 %
Polysorbat 60	0,4 %
Polyoxyethylenlaurylalkohol	1,00 %
Essigsäure	auf pH 6,0
Benzylalkohol	20,00 %
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

BEISPIEL 10 Topische Minoxidil-Lotion 12 %-ig zur Haarbehandlung

Minoxidil	12,00 %
Ethanol	42,7 %
Polysorbat 60	0,4 %
Polyoxyethylenlaurylalkohol	1,00 %
Essigsäure	auf pH 6,0
Benzylalkohol	10,00 %
Propylenglykol	10,00 %
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

BEISPIEL 11 Topische Minoxidil-Lotion 12 %-ig zur Haarbehandlung

Minoxidil	12,00 %
Ethanol	42,7 %
Polysorbat 60	0,4 %
Polyoxyethylenlaurylalkohol	1,00 %
Essigsäure	auf pH 6,0
Benzylalkohol	15,00 %
Propylenglykol	5,00 %
Gereinigtes Wasser	auf insgesamt 100 %

Es scheint keine deutlich größeren Stabilitätsprobleme bezüglich irgendeiner der Formulierungen zu geben. Die Anteile an Minoxidil wurden in den Formulierungen 1 und 3a bestimmt, nachdem sie einen und drei Monate lang bei 4 °C und 50 °C gelagert worden waren. Es wurde kein messbarer Verlust in der Wirksamkeit festgestellt.
Ein wässriges Gel wurde hergestellt, indem 0,75 % (w/w) Klucel M (Hydroxypropylcellulose) zum Beispiel 4 hinzugesetzt wurden. Die Viskosität des Gels wurde mit 2 400 cPoise bei 20 °C bestimmt.
BEISPIEL 12
Untersuchungen wurden durchgeführt, um zu bestimmten, welche der im Beispiel 7 (10 %-ige (w/w) Minoxidil-Lösung) vorliegenden Komponenten zu der Solubilisierung von Minoxidil beitrugen. Die Untersuchung wurde in drei Abschnitte aufgeteilt:

• Wirkung von Co-Solvens
• Wirkung des pH-Werts
• Wirkung von Salz

Die Löslichkeitsbestimmung involvierte die Herstellung von gesättigten Lösungen von Minoxidil in den Medien von Interesse. Diese Lösungen wurden dann filtriert (0,45 μm) und gegenüber einer Standardkurve mithilfe der direkten UV-Spektroskopie analysiert.
Löslichkeit von Minoxidil in ungepuffertem Wasser
Es wurde festgestellt, dass die Wasserlöslichkeit von Minoxidil 2,2 mg/ml betrug.
Wirkung von Co-Solvens
Die Löslichkeit von Minoxidil wurde in jedem der Co-Solvenzien, Benzylalkohol, Glycerol, Propylenglykol und Ethanol, bestimmt. Darüber hinaus wurde die Löslichkeit von Minoxidil in 10 %-igen (w/w) Lösungen von jedem der Co-Solvenzien, Ethanol, Propylenglykol und Glycerol, in Wasser bestimmt. Eine 4 %-ige (w/w) Lösung von Benzylalkohol wurde verwendet, da festgestellt wurde, dass dieses die Grenze der Löslichkeit von Benzylalkohol in Wasser war. Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse dieser Untersuchungen zusammen.
Die Analyse zeigte, dass bei den untersuchten Systemen nur die Verwendung von reinem Benzylalkohol zu der gewünschten 10 %igen (w/w) Minoxidil-Lösung führen würde.
Wirkung des ersichtlichen pH-Werts
Es wurden Versuche unternommen, gesättigte Lösungen von Minoxidil in Acetatpuffern bei ersichtlichen pH-Werten von 2,5, 3,5, 4,6, 5,0 und 6,0 herzustellen. Gesättigte Lösungen wurden mit jenen pH-Werten oberhalb des pKa-Werts von Minoxidil (4,61) erreicht, wobei die Ergebnisse davon in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.
Es war nicht möglich, die Löslichkeitsgrenzen vom Minoxidil bei pH-Werten unterhalb seines pKa-Werts zu bestimmen, da sich herausstellte, dass Minoxidil in sauren Medien extrem löslich ist, und der verwendete Puffer besaß ein unzureichendes Vermögen, die Verschiebung bezüglich des pH-Wertes, welche durch Zugaben von Minoxidil zu der Lösung festgestellt wurde, zu vermeiden. Die maximale Konzentration von Minoxidil, welche untersucht wurde, betrug 22 mg/ml, und es wurde herausgefunden, dass es in Lösungen mit einem pH-Wert von 2,5 und 3,5 bei dieser Konzentration vollständig löslich war. Die folgende Tabelle skizziert die maximale Löslichkeit, welche in einem sauren wässrigen Medium erwartet werden würde, wobei bekannt ist, dass die Löslichkeit der Basenform von Minoxidil 2,2 mg/ml beträgt, und unter der Annahme einer unendlichen Löslichkeit der Säureform von Minoxidil.
Wirkung von Salz
Minoxidilbase wurde für diese Untersuchungen verwendet, wobei sich das geeignete Salz (Acetat oder HCl) in situ bildete. Wie oben diskutiert, erhöhte die Verwendung von Acetatpuffern mit niedrigem pH-Wert signifikant die Löslichkeit von Minoxidil.
Die Hauptfaktoren, welche die Löslichkeit von Minoxidil in einer wässrigen Umgebung beeinflussen, haben sich als folgende herausgestellt:
Der Typ und der Anteil an in der Formulierung vorliegenden Co-Solvenzien.
Der pH-Wert der fertigen formulierten Lösung.
Die Menge an verwendetem Minoxidil.
Die Säureform von Minoxidil hat sich als viel stärker löslich in einer wässrigen Umgebung herausgestellt. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung von Co-Solvenzien die Löslichkeit der freien Base von Minoxidil erhöht. Die Co-Solvenzien können ebenfalls die Löslichkeit der Säureform steigern. Die Verwendung eines geeigneten Salzes erhöht die Löslichkeit der Säureform von Minoxidil. Deshalb kann eine Kombination dieser drei Faktoren verwendet werden, um die Löslichkeit von Minoxidil in einer topischen, Lösungs-basierten Formulierung zu optimieren.
Alle der obigen Beispiele wurden bei Raumtemperatur gelagert, und es wurde für mindestens 10 Tage keine Kristallisation oder Präzipitation festgestellt.
Es ist zu beachten, dass alle Prozentwerte sich auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung beziehen, wenn nichts anderes angegeben ist.
Es versteht sich ebenfalls, dass der Ausdruck "umfasst" (oder seine grammatischen Varianten), wie in dieser Beschreibung verwendet, äquivalent zum Ausdruck "einschließt" ist und nicht so angesehen werden sollte, dass die Anwesenheit von anderen Elementen oder Merkmalen ausgeschlossen ist.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung, umfassend mindestens 5 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines Piperidinopyrimidin-Derivats oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon; eine Mineralsäure oder eine organische Säure, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Milchsäure; eine Lösemittelzusammensetzung, die Wasser und Ethanol im Bereich von 1:1 bis 1:3 bezüglich des Volumens und ein Co-Solvens enthält, das ausgewählt ist aus einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus aromatischen und Polyhydroxyalkoholen; wobei, wenn das Co-Solvens Propylenglykol enthält, es in einer Menge von weniger als ungefähr 10 Gew.-% vorliegt; wobei die Säure in einer Menge zugesetzt wird, die ausreicht, einen ersichtlichen pH-Wert der Zusammensetzung von 5,0 bis 7,0 einzustellen.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Piperidinopyrimidin-Derivat in einer Menge von 5 bis 25 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorliegt.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Piperidinopyrimidin-Derivat in einer Menge von 7,5 bis 12 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorliegt.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Piperidinopyrimidin-Derivat Minoxidil oder ein Salz davon ist.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das Piperidinopyrimidin-Derivat Minoxidilacetat, -citrat, -succinat, -benzoat, -hydrochlorid, -sulfat, -phosphat oder -lactat ist.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Säure Essig- oder Milchsäure enthält.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung zur Schaum- oder Moussebildung gebracht wurde.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Zusammensetzung durch ein Kohlenwasserstoff-Triebmittel zur Schaum- oder Moussebildung gebracht wurde.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösemittelzusammensetzungssystem Wasser und Benzylalkohol enthält, wobei der Benzylalkohol in einer Menge von 40 bis 100 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Co-Solvenssystems, vorliegt.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Wasser in einer Menge von nicht mehr als 60 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Co-Solvenssystems, vorliegt.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Co-Solvens ein Alkylenglykol enthält.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Alkylenglykol ausgewählt ist aus einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, 1,3-Butylen oder Propylenglykol.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Säure in einer Konzentration vorliegt, die mindestens 0,01 Normal Säure ergibt.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Säure in einer Menge vorliegt, die gleich oder größer ist als die Menge an Piperidinopyrimidin-Derivat bezüglich der Normalität (Äquivalente).
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei das Kohlenwasserstoff-Triebmittel Propan oder Isobutan ist.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei der pharmazeutisch aktive Bestandteil ein Minoxidilsalz ist.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, wobei das Minoxidilsalz ein Minoxidilacetatsalz oder -lactatsalz ist.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die 5 bis 12 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines Minoxidils oder eines Minoxidilsäuresalzes enthält; 88 bis 95 Gew.-% einer Lösemittelzusammensetzung, enthaltend 10 bis 70 Gew.-% Ethanol, 2,5 bis 85 Gew.-% Benzylalkohol; und weniger als 10 Gew.-% Propylenglykol.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Säure eine Mineralsäure ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure.
Ein Verfahren zur Erzeugung einer Mousse oder eines Schaums, das das Aktivieren einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 mit einem Triebmittel umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 19 beansprucht ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Haarausfall und damit zusammenhängenden Indikationen bei Menschen.