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TECHNISCHES
GEBIET
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Die
Erfindung betrifft die Gebiete der Pharmazie und Medizin und oral
zersetzbare Dosierungsformen für
die Zufuhr von Mikrokapseln mit verzögerter oder verlängerter
Freisetzung und/oder beschichteten oder unbeschichteten Arzneistoffteilchen
mit sofortiger Freisetzung.
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STAND DER
TECHNIK
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Es
sind viele Formulierungen für
die Verabreichung für
Formen verschiedener Medikamente mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung
bekannt. Ein übliches
Verfahren beinhaltet die Verabreichung von mikroverkapselten oder
auf andere Weise beschichteten Arzneistoffsubstanzen. Die Beschichtung
kann erodierbar oder zersetzbar sein oder sie kann selektiv porös sein,
wodurch die Freisetzung oder Diffusion des darin enthaltenen Arzneistoffs
wirksam gesteuert wird. Die Verabreichung derartiger Teilchen ist
nicht ohne Komplexität.
Die Tablettierung kann die Teilchen zerstoßen, was ihre anderenfalls
vorausgeplante Arzneistoffverabreichungsgeschwindigkeit stört. Suspensions-
oder flüssige
Verhikel können
wünschenswert
sein, aber die Möglichkeit
für ein
Auslecken des Arzneistoffs ist erhöht. Kapseln, die Granalien
oder Perlen enthalten, können eine
Alternative sein. Jedoch fügt
jede neue Beschichtungsstufe eine zusätzliche Komplexität ein und
kann das Gesamt-Freisetzungsprofil des Arzneistoffs modifizieren.
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In
der Tat ist dieses letztgenannte Problem auch bei Tabletten üblich. Obwohl
viel Sorgfalt walten gelassen werden kann, dass der mikroverkapselte
Arzneistoff mit einer gewissen Geschwindigkeit freigesetzt wird,
kann die Anordnung von ausreichendem Material in einer harten Tablette
zur Einnahme das Freiset zungsprofil verändern. Der Körper nimmt
einige Zeit in Anspruch, um die Tablette ausreichend zu verdauen und
zu ermöglichen,
dass sie sich in ihre Komponententeile auflöst oder zersetzt, wodurch die
Mikrokapsel oder Mikroteilchen freigesetzt werden. Dies fügt dem Freisetzungsprofil
eine zusätzliche
Variable hinzu und macht die Formulierung signifikant kompliziert.
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Ein
Verfahren zum Angehen dieser Komplikationen besteht in der Bereitstellung
von rasch im Mund zerfallenden Tabletten. Diese Tabletten zerfallen
im Mund und setzen die Mikrokapseln oder Mikroteilchen frei, die
dann geschluckt werden können.
Im Wesentlichen ist die Tablette zur Beförderung der mikroverkapselten Materialien
in den Körper
nützlich.
Jedoch zerfällt
sie ausreichend rasch, so dass sie kein Hindernis oder kein signifikanter
Faktor im Gesamt-Freisetzungsprofil wird. Durch die Verwendung dieser
Technik wären
idealerweise die Freisetzungsgeschwindigkeit und das Freisetzungsprofil
des Arzneistoffs identisch mit jenen einer Standard-Tablette, die
eingenommen wird, oder mit jenen einer äquivalenten Menge an Mikroteilchen,
die geschluckt werden.
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Die
WO-A-96/29993 offenbart eine Tablette, die im Mund zerfällt und
beschichtetes Aspirin, Lactose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon
und ein aufschäumendes
Paar umfasst. Die Viskosität
der zersetzten Tablette liegt zwischen 20 und 4000 mPa·s.
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Nichtsdestoweniger
gibt es einen beträchtlichen
Spielraum für
eine Verbesserung. Mikrokapseln und Mikroteilchen mit verzögerter Freisetzung
oder verlängerter
Freisetzung tendieren dazu, relativ größer zu sein, und sind häufig relativ
hart. Wenn ein Zufuhrsystem im Mund verwendet wird, werden diese
Teilchen dann im Mund freigesetzt und erzeugen ein sandiges oder
kiesiges Gefühl.
Dieses Gefühl
wird durch große
Mengen an mikroverkapselten Materialien und/oder den Einschluss
von relativ größeren, für den Tastsinn
bedeutenderen Teilchen verstärkt.
Es ist ein Ziel der Erfindung, dieses Problem anzusprechen.
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Man
stößt auf andere
Probleme bei der Formulierung von oral zersetzbaren Tabletten mit
sofortiger Freisetzung, insbesondere jenen, die geschmacks maskierte
Arzneistoffsubstanzen enthalten. Diese Probleme umfassen eine "lokale Akkumulation". Bei der Zersetzung
im Mund können
lokale Akkumulationen von Pulver stattfinden, die nicht sofort geschluckt
werden. Pulver kann an verschiedenen Teilen der Mundhöhle, wie
der Zunge, den Schleimhäuten
und zwischen den Zähnen
haften. Diese lokalen Akkumulationen von Pulver können ein
unangenehmes Mundgefühl
hervorrufen. Darüber
hinaus ermöglicht,
wenn die Dosierungsform unangenehm schmeckende Arzneistoffteilchen
enthält,
die mittels einer Beschichtung geschmacksmaskiert sind, die Haftung
in der Mundhöhle
eine größere Möglichkeit
für die
Auflösung
der Beschichtung und daher die Freisetzung des Arzneistoffs in der
Mundhöhle.
Der aufgelöste
Arzneistoff diffundiert durch den Speichel und erreicht die Geschmacksknospen,
was zur Folge hat, dass der Patient einen unangenehmen Geschmack
erfährt.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung löst
diese Probleme durch Bereitstellung einer oral zersetzbaren Tablette, die
zur Verwendung bei der Zufuhr von Formulierungen mit verzögerter oder
verlängerter
Freisetzung von beschichteten Granalien, beschichteten Teilchen
oder Mikrokapseln geeignet ist. Die Erfindung ist in den beigefügten Ansprüchen 1 und
2 definiert. Weitere Merkmale sind in den Unteransprüchen 3–20 definiert.
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Die
Anmelder haben gefunden, dass ein Verfahren zum Ansprechen der Empfindung
eines unangenehmen Geschmacks, welcher die Verwendung von beschichteten
Formulierungen mit verzögerter
oder verlängerter
Freisetzung begleiten kann, darin besteht, dass man ein Material
bereitstellt, das sich im Mund so zersetzt oder auflöst, dass
eine relativ viskose Aufschlämmung
mit Speichel gebildet wird. Diese viskose Speichelaufschlämmung trägt dazu
bei, die Teilchen als eine lose, aber zusammenhängende Masse zu enthalten, wodurch
verhindert wird, dass die Teilchen sich im ganzen Mund, d.h. unter
der Zunge, zwischen dem Zahnfleisch und den Lippen usw. verteilen.
Dies sorgt demgemäß für eine stark
verbesserte organoleptische Empfindung. Dies wird erzielt, indem
man eine im Mund zersetzbare Formulierung (oral zersetzbare Tabletten,
Kapseln usw.) bereitstellt, welche einen Viskositätsverstärker im
Mund einschließt,
der für
ein angenehmes Mundgefühl
sorgt und dazu beiträgt
zu bewirken, dass die einzelnen Teilchen miteinander und mit Speichel
assoziieren, wodurch die Teilchen mit verlängerter Freisetzung einer Speichelmasse
mit erhöhter
Viskosität
einverleibt werden. Dies wiederum ermöglicht, dass die Teilchen zusammen
bleiben und glatt gleiten und leicht geschluckt werden. Bei dem
Material zur Verstärkung
der Viskosität
im Mund kann es sich zum Beispiel um ein in situ gebildetes Gel
oder ein Material wie Gummis oder um verschiedene Polymere handeln.
Mischungen werden ebenfalls in Betracht gezogen.
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Die
Tablette enthält
bevorzugt zwischen 10 und 80 % eines Beschichtungsmaterials zur
verlängerten Freisetzung,
bezogen auf das Gewicht der Tablette. Aus Zweckmäßigkeitsgründen bezeichnen wir nachstehend
diese beschichteten Materialien als "Mikrokapseln". Jedoch versteht es sich, dass dieser
Ausdruck die Verwendung jedes Vehikels mit verlängerter, enterischer oder verzögerter Freisetzung
in Betracht zieht, einschließlich
Mikrogranalien, Granalien, Mikrokapseln, Teilchen, Mikroteilchen,
Adsorbaten und dergleichen, die in der Industrie bekannt sind. In
der Tat müssen
diese teilchenförmigen
Materialien, die hierin kollektiv als "Mikrokapseln" bezeichnet werden, nicht notwendigerweise überhaupt
beschichtet sein, solange sie eine verzögerte Freisetzung erzielen
können.
Diese Mikrokapseln weisen im Allgemeinen eine Teilchengröße im Bereich von
0,05 bis 3 Millimeter (50 bis 3000 Mikrometer) auf und schließen zwischen
5 und 70 % eines Überzugs ein,
bezogen auf das Gewicht der Mikrokapseln. Die Überzug ist ein Überzug zur
verlängerten
oder enterischen Freisetzung.
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Die
Tablette umfasst im Allgemeinen auch zwischen etwa 5 und etwa 60
% eines rasch auflösbaren Zucker-
oder Zuckeralkohol-Füllstoffs.
Der rasch auflösbare
Zucker- oder Zuckeralkohol-Füllstoff
weist eine Teilchengröße auf,
die so ausgewählt
ist, dass sie komplementär
zu der Teilchengröße der Mikrokapseln
ist und im Allgemeinen im Bereich von 0,3 bis 1,5 Millimeter (300
bis 1500 Mikrometer) liegt. Die Tablette umfasst auch zwischen 0
und 35 % eines Bindemittels, einschließlich unlöslicher Füllstoff-Bindemitteln, zwischen
1 und 40 % eines Sprengmittels; und zwischen 0 und 50 % eines aufschäumenden
Paars. Der Zucker oder Zuckeralkohol, das Bindemittel, das Sprengmittel,
und, falls vorhanden, das aufschäumende
Paar sind alle in Mengen mit Bezug auf das Gewicht der fertigen
Tablette vorgesehen.
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Durch
Verwendung der vorliegenden Erfindung kann man im Mund zersetzbare
Tabletten entwickeln, welche unter einer Minute, bevorzugt unter
30 Sekunden im Mund zerfallen. Die so zerfallene Tablette setzt die
Mikrokapseln mit verzögerter
oder verlängerter
Freisetzung im Mund frei. Die Verwendung des Viskositätsverstärkers trägt dazu
bei, den verfügbaren
Speichel, die Hilfsstoffe und die Mikroteilchen als integrierte
Masse aufrechtzuerhalten. Jedoch bleibt die resultierende Aufschlämmung sowohl
leicht als auch angenehm zu schlucken.
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Die
vorliegende Erfindung löst
deshalb die Probleme im Hinblick auf den Stand der Technik. Selbst
bei relativ großen
Mikrokapseln ist es möglich,
eine Dosierungsform zu erhalten, die rasch im Mund zerfallen kann und
dennoch ein angenehmes organoleptisches Mundgefühl zur Folge hat. Relativ große Mikrokapseln
können
ohne ein signifikantes Maß an
Kauen, welches die Mikrokapseln zerbrechen und/oder ihr Freisetzungsprofil
verändern
könnte,
im Mund freigesetzt werden. Die Mikrokapseln werden in einem losen
Verbund zusammengebunden, welcher die Tendenz verringert, dass sie
sich im ganzen Mund des Patienten verteilen, was eine Reizung, ein
Unwohlsein und eine unangenehme organoleptische Empfindung hervorruft.
Idealerweise wird das pharmakokinetische Verhalten des Arzneistoffs,
der durch diese Dosierungsform verabreicht wird, anhand eines Vergleichs
der direkten Verabreichung von gleichen Mengen an nicht tablettierten
Mikrokapseln mit verlängerter
Freisetzung auf keinerlei Weise geändert. Wiederum tragen diese
verbesserten organoleptischen Eigenschaften zusammen mit der Bequemlichkeit
des raschen Zerfalls im Mund in großem Maß zur Sicherstellung der Compliance
bei.
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In
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, der mit dem gerade
beschriebenen eng verwandt ist, stellt die vorliegende Erfindung
eine Aufschlämmung
bereit, die im Mund eines Patienten nach der Anordnung einer Dosierungsform
im Mund des Patienten erzeugt wird, um als ein bindendes Medium
zu dienen, um gewisse nicht enterisch beschichtete aktive Bestandteile
ohne verlängerte
Freisetzung als eine Masse zusammenzuhalten, die leicht geschluckt
werden kann. Dies verringert die Möglichkeit, dass die Teilchen
oder Pulver an Schleimhäuten
oder zwischen den Zähnen
haften, was ein unangenehmes Mundgefühl und/oder einen unangenehmen
Geschmack zurücklässt. Darüber hinaus
müsste
in dem Ausmaß,
in dem irgendein beschichteter oder eingekapselter Arzneistoff die
Beschichtung durchdringt, dieser auf eine viskose Speichelmischung
treffen, durch welche der aufgelöste
Arzneistoff diffundieren muss, um die Geschmacksknospen zu erreichen.
Da die Diffusion durch das viskose Medium langsam ist, wird wenig,
falls überhaupt,
des Arzneistoffs geschmeckt, bevor er geschluckt wird. Diese verschiedenen
Mechanismen verbessern die organoleptischen Eigenschaften des Medikaments.
Natürlich
wird die Verwendung sowohl der Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung
als auch der Pulver in einer einzigen Dosierungsform in Betracht
gezogen. Dies würde
sowohl für eine
sofortige Freisetzung des Arzneistoffs als auch für eine verzögerte Freisetzung
sorgen.
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Man
erkennt, dass der Ausdruck "Pulver", wie er hierin verwendet
wird, sowohl ein wahres Pulver als auch in Wahrheit kristalline
Materialien, mikrogranulierte und granulierte Materialien, Agglomerate,
Adsorbate und dergleichen in Betracht zieht. Zusätzlich ist, wenn diese Pulver
auch beschichtet sind, die in Betracht gezogene Beschichtung eine
Beschichtung mit rascher Freisetzung – eine, die dazu beitragen
kann, eine wirksame Geschmacksmaskierung zu liefern, während sie
für eine
minimale Störung
des normalen Auflösungsprofils
des beschichteten aktiven Bestandteils sorgt. Idealerweise lösen, zerfallen
diese Beschichtungen oder werden ausreichend porös, um die vollständige Freisetzung
und Auflösung
des beschichteten Arzneistoffs auf eine Weise zu ermöglichen,
die im Einklang mit der Verabreichung des gleichen Arzneistoffs
auf vollständig unbeschichtete
Weise in Einklang steht. Natürlich
sollte die Verwendung dieser "beschichteten
Pulver" die Auflösungsgeschwindigkeiten
des Arzneistoffs im Verdauungstrakt um nicht mehr als eine Stunde
und bevorzugt um weniger als eine halbe Stunde verändern.
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Auf
diese Weise unterscheiden sich diese Pulver-Materialien von "Mikrokapseln" mit verlängerten,
verzögerten
oder enterischen Beschichtungen, wie hierin erörtert. Aus Zweckmäßigkeit
werden diese beschichteten oder unbeschichteten Spezies hierin mit
dem Ausdruck "Pulver" umfasst.
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Weiter
sind, während
die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung hauptsächlich im
Hinblick auf die Verwendung von Mikrokapseln, d.h. Spezies mit verlängerter,
enterischer oder verzögerter
Freisetzung, beschrieben werden, die beschriebenen Formulierungen
sowohl auf Mikrokapseln als auch auf Pulver anwendbar, falls nicht
anders angemerkt. Deshalb kann zum Beispiel in einer speziellen
Formulierung eine äquivalente
Menge eines Pulvers anstelle einer äquivalenten Menge von Mikrokapseln
eingesetzt werden. Natürlich
können
einige Anpassungen erforderlich sein, um den relativen Gewichtsunterschieden
der verwendeten Überzüge Rechnung
zu tragen. Jedoch sollte die Menge an unbeschichtetem Arzneistoff
in jedem Fall äquivalent
sein.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung einer
interessanten Synergie, die zwischen der Verwendung von aufschäumenden
Materialien in Kombination mit den hierin beschriebenen Dosierungsformen
vorliegt. Zusätzlich
zur normalen Rolle des Aufschäumens
bei der Stimulierung der Speichelproduktion des Mundes, der Beschleunigung
des Zerfalls, der Unterstützung
der Geschmacksmaskierung, verstärkt
die Anwesenheit des Aufschäumens
in den Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung tatsächlich die
Gesamtleistung dieser Dosierungsformen. Man nimmt an, dass das Aufschäumen hilft,
eine Triebkraft und Mischungswirkung bereitzustellen, welche die
Geschwindigkeit erhöht,
mit der die Viskosität
der resultierenden Aufschlämmung
gebildet wird. Man nimmt auch an, dass das Aufschäumen dazu
beiträgt,
die Aufschlämmung
von der sich auflösenden
und zerfallenden Oberfläche
der Tablette fortzutragen, so dass die viskose Aufschlämmung dieselbe
nicht vollständig
einkapselt und einen weitere Zerfall verzögert. Es ist kein großes Aufschäumungsmaß erforderlich,
um diese Ergebnisse zu erhalten, obwohl die organoleptischen Eigenschaften der
Dosierungsformen auf der Grundlage der Menge an vorhandenem aufschäumendem
Material deutlich geändert
werden können.
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BESTE WEISE
ZUR DURCHFÜHRUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung bedeutet "oral
zersetzbar", dass
die Tablette innerhalb von drei Minuten, bevorzugt innerhalb von
zwei Minuten oder weniger und mehr bevorzugt innerhalb etwa einer
Minute oder weniger im Wesentlichen in ihre Bestandteile (z.B. das
Pulver, die Mikrokapseln und unlösliche
Hilfsstoffe usw.) zerfällt.
Bei sehr großen
Tabletten, d.h. 2500 mg oder darüber,
können
mehr als drei erforderlich sein. Jedoch wird eine solche verlängerte Zertallszeit
als in dem Ausdruck "im
Wesentlichen zerfällt" enthalten betrachtet. "Auflösbar" oder "Auflösung" bezieht sich gemäß der vorliegenden
Erfindung auf die Komponenten der Tablette der vorliegenden Erfindung,
die im Wesentlichen in Wasser und in Speichel löslich sind. Mindestens 50 Gew.-%
derartiger Bestandteile lösen
sich, und bevorzugt innerhalb von 90 Sekunden, nachdem eine Tablette
in den Mund eines Patienten gegeben worden ist.
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Mikrokapseln
gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen aktive Bestandteile, die in Form von beschichteten
Teilchen, Mikroteilchen, Mikrokapseln, Granalien, Mikrogranalien,
Adsorbaten usw. vorliegen und in einer Menge zwischen 10 und 80
%, bezogen auf das Gewicht der Tablette, bereitgestellt werden.
Dies bedeutet, dass zwischen 10 und 80 % des Gewichts der fertigen
Tablette aus Mikrokapseln besteht. Bevorzugter liegt die Menge an
Mikrokapseln im Bereich zwischen 20–70 Gew.-%.
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Diese
Mikrokapseln sollten eine Teilchengröße im Bereich zwischen 0,05
bis 3 Millimeter (50 bis 3000 Mikrometer) und bevorzugter zwischen
0,3 bis 2 Millimeter (300 bis 2000 Mikrometer) aufweisen.
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Von
diesen Mikrokapseln bestehen 5 bis 70 Gew.-% der Mikrokapseln selbst
aus dem enterischen Überzug
zur verzögerten
Freisetzung oder verlängerten
Freisetzung. Vorzugsweise liegt die Menge des Überzugs, bezogen auf das Gewicht
der Mikrokapseln, im Bereich von 10 bis 40 % und bevorzugter von
10 bis 20 %.
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Der Überzug gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein Überzug
zur verlängerten
oder enterischen Freisetzung. Unter verlängerter oder enterischer Freisetzung
versteht man, dass, während
die Mikrokapseln im Mund rasch dispergiert werden, die aktiven Bestandteile
oder der Arzneistoff selbst langsam oder auf eine Weise, welche
sein ansonsten normales Freisetzungsprofil ändert, aus den Mikrokapseln
freigesetzt werden. Durch Verwendung dieses Überzugs kann die Zeit, die
zwischen Arzneistoffdosen erforderlich ist, im Vergleich zur Verwendung
der gleichen Menge an unbeschichteten Teilchen oder Mikrokapseln
verlängert
werden. Bevorzugt sorgen die Überzüge zur verlängerten
Freisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung für
eine Freisetzung des Arzneistoffs mit einer möglichst gleichförmigen Geschwindigkeit über eine
Zeitspanne im Bereich von 4 bis 48 Stunden und bevorzugter 4 bis
24 Stunden.
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Bevorzugte Überzüge zur verlängerten
Freisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen zum Beispiel Celluloseether, Celluloseester,
Polymethacrylate und Copolymere, Polyvinylacetat-Copolymere. Celluloseether
umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose
und Natriumcarboxymethylcellulose. Celluloseester umfassen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat.
Polymethacrylate umfassen Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymere,
Methacrylsäure-Methylacrylat-Copolymere
und Dimethylamino-Methylmethacrylat-Copolymere. Polyvinylacetat-Copolymere
umfassen Vinylacetat/Vinylpyrrolidon-Copolymere, Polyvinylacetatphthalat
und Polyvinylpyrrolidon. Enterische Beschichtungen umfassen ohne
Beschränkung
Celluloseacetatphthalat, Schellack, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Polyvinylacetatphthalat und eine Familie von Polymeren, die unter
der eingetragenen Marke EUDRAGIT® verkauft
wird.
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Der
aktive Bestandteil kann pharmazeutische Bestandteile, Vitamine,
Mineralien und Nahrungsergänzungen
einschließen.
Pharmazeutische Bestandteile können
ohne Beschränkung
Antazida, Analgetika, entzündungshemmende
Mittel, Antipyretika, Antibiotika, antimikrobielle Mittel, Laxativa,
Appetitzügler,
Antihistaminika, Antiasthmatika, Antidiuretika, Antiflatulenzia,
Antimigränemittel,
Biologika (Proteine, Peptide, Oligonucleotide usw.), Antispasmodika,
Sedativa, Antihyperaktiva, Antihypertensiva, Tranquilizer, Abschwellungsmittel,
Betablocker und deren Kombinationen einschließen. Ebenfalls durch die Ausdrücke "aktive(r) Bestandteil(e)", "pharmazeutische(r)
Bestandteil(e)" und "aktive Mittel" sind die Arzneistoffe
und pharmazeutisch aktiven Bestandteile umfasst, die in Mantelle,
U.S. Patent Nr. 5,234,957, in den Spalten 18 bis 21 beschrieben sind.
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Wie
in dieser Offenbarung verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Vitamin" organische Spurensubstanzen,
die in der Nahrung erforderlich sind. Für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung umfasst der Ausdruck "Vitamin(e)" ohne Beschränkung Thiamin,
Riboflavin, Nicotinsäure,
Pantothensäure,
Pyridoxin, Biotin, Folsäure,
Vitamin B12, Liponsäure, Ascorbinsäure, Vitamin
A, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K. Ebenfalls eingeschlossen
in dem Ausdruck "Vitamin" sind deren Coenzyme.
Coenzyme sind spezielle chemische Formen von Vitaminen. Coenzyme
umfassen Thiaminpyrophosphate (TPP), Flavinmononucleotid (FMM),
Flavinadenindinucleotid (FAD), Nicotinamidadenindinucleotid (NAD),
Nicotinamidadenindinucleotidphosphat (NADP), Coenzym A (CoA), Pyridoxalphosphat,
Biocytin, Tetrahydrofolsäure,
Coenzym B12, Lipoyllysin, 11-cis-Retinal und 1,25-Dihydroxycholecalciferol.
Der Ausdruck "Vitamin(e)" umfasst auch Cholin,
Carnitin und alpha-, beta- und gamma-Karotine.
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Der
Ausdruck "Mineral" bezeichnet anorganische
Substanzen, Metalle und dergleichen, die in der menschlichen Nahrung
erforderlich sind. So umfasst der Ausdruck "Mineral", wie hierin verwendet, ohne Beschränkung Calcium,
(Calciumcarbonat), Eisen, Zink, Selen, Kupfer, Iod, Magnesium, Phosphor,
Chrom und dergleichen und deren Mischungen. Der Ausdruck "Nahrungsergänzung", wie hierin verwendet,
bedeutet eine Substanz, die eine beträchtliche Ernährungswirkung
aufweist, wenn sie in geringen Mengen verabreicht wird. Nahrungsergänzungen
umfassen ohne Beschränkung
solche Bestandteile wie Bienenpollen, Kleie, Weizenkeim, Tang, Lebertran,
Ginseng und Fischöle, Aminosäuren, Proteine
und deren Mischungen. Wie man versteht, können Nahrungsergänzungen
Vitamine und Mineralien enthalten.
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Im
Allgemeinen kann die Menge an aktivem Bestandteil, die in jeder
Tablette oder Dosierungsform enthalten ist, gemäß bekannten Prinzipien der
Pharmazie gewählt
werden. Eine wirksame Menge an pharmazeutischem Bestandteil wird
speziell in Betracht gezogen. Unter dem Ausdruck "wirksame Menge" versteht man, dass
beispielsweise mit Bezug auf Pharmazeutika eine "pharmazeutisch wirksame Menge" gemeint ist. Eine "pharmazeutisch wirksame
Menge" ist die Menge
oder Quantität
eines Arzneistoffs oder einer pharmazeutisch aktiven Substanz, die
ausreichend ist, um die erforderliche oder gewünschte therapeutische Antwort
hervorzurufen, oder mit anderen Worten die Menge, die ausreichend
ist, um eine wahrnehmbare biologische Antwort hervorzurufen, wenn
sie einem Patienten verabreicht wird. Wie mit Bezug auf ein Vitamin
oder Mineral verwendet, bedeutet der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge von mindestens 10 % der
United States Recommended Daily Allowance ("RDA")
jenes speziellen Bestandteils für
einen Patienten. Wenn zum Beispiel ein vorgesehener Bestandteil
Vitamin C ist, dann würde
eine wirksame Menge von Vitamin C eine Menge von Vitamin C einschließen, die
ausreichend ist, um 10 % oder mehr der RDA bereitzustellen. Typisch
wird, wenn die Tablette ein Mineral oder Vitamin einschließt, dieses
in höheren
Mengen einverleibt, bevorzugt zu 100 % oder mehr der betreffenden
RDA.
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Die
verwendete Menge an aktivem Bestandteil kann in großem Maß variieren.
Natürlich
beeinflussen die Größe der Dosierungsform,
die Erfordernisse für
andere Bestandteile und die Zahl beispielsweise von Tabletten, die
eine einzige Dosis ausmachen, alle die obere Grenze der Menge des
pharmakologisch aktiven Bestandteils, die verwendet werden kann.
Jedoch wird im Allgemeinen der aktive Bestandteil in einer Menge
zwischen mehr als null und etwa 80 Gew.-% der fertiggestellten Tablette
und mehr bevorzugt in einem Bereich zwischen mehr als 0 und etwa
60 Gew.-% derselben bereitgestellt. Mit anderen Worten ausgedrückt, kann
der aktive Bestandteil in einer Menge zwischen 1 Mikrogramm und
2 Gramm und bevorzugter zwischen 0,01 und 1000 Milligramm pro Dosierungsform,
d.h. pro Tablette, eingeschlossen werden.
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Dosierungsformen
gemäß der vorliegenden
Erfindung schließen
auch zwischen 5 und 60 % eines sich rasch auflösenden Zucker- oder Zuckeralkohol-Füllstoffs
ein. Diese Menge ist auf das Gewicht der fertiggestellten Tablette
bezogen. Bevorzugter liegt die Menge eines derartigen Füllstoffs
im Bereich zwischen 10 bis 35 Gew.-%, bezogen auf die Tablette.
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Ein
sich rasch auflösender
Zucker oder Zuckeralkohol gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst zum Beispiel Mannit, Lactose, Saccharose, Maltose,
Dextrose, Sorbit, Xylit, Maltit, Lactit und Maltodextrine. Mannit
und andere ähnliche
Verbindungen weisen eine negative Lösungswärme auf und werden bevorzugt, da
sie für
eine besonders angenehme Empfindung sorgen können, welche die organoleptische
Erfahrung der Einnahme der Tablette der vorliegenden Erfindung verbessert.
Am bevorzugtesten ist der Füllstoff
Saccharose, Mannit, Xylit, Lactose und Maltose. Wenn überhaupt
verwendet, sollten vorzugsweise nur schnell wasserlösliche Füllstoffmaterialien
verwendet werden.
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Falls
erforderlich, werden granulierte Materialien verwendet, so dass
die Teilchengröße des Füllstoffs komplementär zur Teilchengröße der Mikrokapseln
ist. "Komplementär" bedeutet nicht,
dass die Teilchengröße genau
die gleiche sein muss. Jedoch ist die Homogenität des Materials um so größer, je
größer der
Grad der Ähnlichkeit
ist. Die größere Homogenität wiederum
hat eine viel größere Gleichförmigkeit
des Zerfalls und der Auflösung
zur Folge. Die Teilchengröße des Füllstoffs
sollte deshalb im Bereich zwischen 0,1 bis 2,8 (100 bis 2800) und
bevorzugter zwischen 0,15 bis 1,5 Millimeter (150 bis 1.500 Mikrometer)
liegen.
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Für Tablettierungszwecke
wird ein Bindemittel bevorzugt. Das Bindemittel sollte in einer
Menge zwischen 0 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tablette,
vorliegen. Bevorzugt liegt das Bindemittel in einer Menge, die größer als
null ist, und in der Tat in einer Menge zwischen 3 bis 15 % vor.
Wasserlösliche Bindemittel
sind bevorzugt. Aber im Allgemeinen sind derartige Bindemittel nicht
in Wasser löslich.
Deshalb sollte eine Anstrengung unternommen werden, den Gehalt der
Bindemittel zu minimieren, da, je höher der Gesamtgehalt an unlöslichen
Materialien, wie zum Beispiel dem beschichteten Wirkstoff, ist,
desto niedriger die gesamte organoleptische Qualität der Formulierung
ist. Gewisse Bindemittel, wie eine Anzahl von unlöslichen Füllstoff-Bindemitteln,
einschließlich
mikrokristalliner Cellulose, die unter dem Handelsnamen "AVICEL" verkauft wird, weisen
zusätzliche
vorteilhafte Eigenschaften auf, welche sie, trotz ihrer Unlöslichkeit,
nichtsdestoweniger wünschenswerter
machen als andere ähnliche
Bindemittel. Eine Anzahl von AVICEL-Formulierungen, wie zum Beispiel
Typ PH113, erhältlich
von FMC Corporation, Princeton, New Jersey, kann als trockenes Bindemittel
wirken. Jedoch kann das Bindemittel, wenn es in eine wässrige Umgebung
wie im Mund eines Patienten gegeben wird, tatsächlich den Zerfall der Tablette
unterstützen.
Zusätzlich
verleiht mikrokristalline Cellulose ein nahezu cremiges Mundgefühl, was
dazu beiträgt,
die negative Auswirkung seiner Unlöslichkeit auszugleichen. Die
Verwendung derartiger Bindemittel trägt deshalb dazu bei, die Gesamtmenge
an Sprengmittel, die verwendet werden muss, zu verringern. Andere
Bindemittel umfassen Alginsäure,
Natriumalginat, Stärke, modifizierte
Stärken
und andere in Wasser quellbare Bindemittel. Methylcellulose ist
ebenfalls bevorzugt. Man bemerke, dass gewisse Bindemittel auch
als Sprengmittel verwendet und klassifiziert werden können, wie
es in der Industrie bekannt ist.
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Andere
Sprengmittel sind häufig
ebenfalls wünschenswert.
Sprengmittel wie Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon (vernetztes "PVP")) sind im Allgemeinen
in Wasser unlöslich.
Obwohl sie zum raschen Zerfall der Formulierung beitragen, kann
ihr Einschluss auch zum Gesamtgehalt an unlöslichen Bestandteilen beitragen,
was es schwieriger macht, ein Gleichgewicht zwischen Zerfall/Auflösungs-Geschwindigkeit
und der resultierenden organoleptischen Empfindung zu treffen. Bevorzugt
liegt die Menge an Sprengmittel im Bereich zwischen mehr als 0,
d.h. 1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tablette, bevorzugt
zwischen mehr als 0 und 35 % und bevorzugter zwischen 3 bis 20 %.
Andere nützliche
Sprengmittel umfassen Natriumstärkeglycolat,
Croscarmallose-Natrium, mikrokristalline Cellulose und Stärke.
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Ein
aufschäumendes
Paar wird ebenfalls zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung
bevorzugt. Wenn es überhaupt
vorliegt, kann es in einer relativ geringen Menge vorgesehen sein.
Das aufschäumende
Paar liefert eine Anzahl von Vorteilen im Gesamtkontext der vorliegenden
Formulierung. Erstens unterstützt
es den Zerfall der Tablette, was es leichter macht, dass sich die
lösbaren
Bestandteile lösen
und rasch eine Aufschlämmung
schaffen. Das Vorliegen von Aufschäumen kann auch dazu beitragen,
die Erzeugung von Speichel zu stimulieren, was wiederum den Zerfall,
die Auflösung
und die Bildung einer Aufschlämmung im
Mund erleichtert. Schließlich
empfinden viele die Empfindung einer milden Menge an Aufschäumungsmittel als
angenehm, und dies trägt
dazu bei, die Compliance durch Verbesserung der organoleptischen
Eigenschaften der Tablette zu erleichtern.
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Der
Ausdruck aufschäumende(s)
Paar(e) umfasst Verbindungen, die Gas entwickeln. Die bevorzugten aufschäumenden
Paare entwickeln Gas mittels einer chemischen Reaktion, die bei
Einwirkung von Wasser und/oder Speichel im Mund auf das aufschäumende Paar
stattfindet. Die Blasen- oder Gas-erzeugende Reaktion ist am häufigsten
das Ergebnis der Reaktion einer löslichen Säure-Quelle und einer Alkalimetallcarbonat-
oder Carbonat-Quelle. Die Reaktion dieser zwei allgemeinen Klassen
von Verbindungen erzeugt Kohlendioxidgas bei Kontakt mit Wasser,
das im Speichel eingeschlossen ist.
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Derartige
durch Wasser aktivierte Materialien sollten in einem allgemein wasserfreien
Zustand mit wenig oder keiner absorbierten Feuchtigkeit oder in
einer stabile hydratisierten Form gehalten werden, da die Einwirkung
von Wasser die Tablette vorzeitig zersetzen wird. Die Säure-Quelle
oder Säure
kann allgemein Nahrungsmittelsäuren,
Säureanhydride
und saure Salze einschließen.
Nahrungsmittelsäuren
schließen
Citronensäure,
Weinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Adipinsäure und
Bernsteinsäuren
usw. ein. Da diese Säuren
direkt eingenommen werden, ist ihre Gesamtlöslichkeit in Wasser weniger
wichtig, als sie wäre,
wenn die aufschäumenden
Tablettenformulierungen der vorliegenden Erfindung dazu gedacht
wären,
in einem Glas Wasser aufgelöst
zu werden. Säuren,
Anhydride und Salze können
verwendet werden. Salze können
Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumdihydrogenpyrophosphat, saure
Citrat-Salze und saures Natriumsulfit einschließen.
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Carbonat-Quellen
umfassen trockene feste Carbonat- und Bicarbonat-Salze, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumbicarbonat und Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Natriumsesquicarbonat, Natriumglycincarbonat,
L-Lysincarbonat,
Arginincarbonat und amorphes Calciumcarbonat.
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Das
aufschäumende
Paar der vorliegenden Erfindung beruht nicht immer auf einer Reaktion,
die Kohlendioxid bildet. Reaktanten, die Sauerstoff oder andere
Gase entwickeln, welche sicher sind, werden ebenfalls als innerhalb
ihres Bereichs liegend angesehen. Wenn das aufschäumende Paar
zwei wechselseitig reaktive Komponenten einschließt, wie
eine Säure-Quelle
und eine Carbonat-Quelle, wird es bevorzugt, dass beide Komponenten
vollständig
reagieren. Deshalb ist ein äquivalentes
Verhältnis
von Komponenten, das für
gleiche Äquivalente
sorgt, bevorzugt. Wenn zum Beispiel die verwendete Säure zweibasig
ist, dann sollte entweder die Menge einer einfach reagierenden Carbonat-Base
oder eine gleiche Menge einer zweifach reagierenden Base verwendet
werden, damit eine vollständig
Neutralisation verwirklicht wird. Jedoch kann in anderen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung die Menge entweder der Säure- oder der Carbonat-Quelle
die Menge der anderen Komponente überschreiten. Dies kann nützlich sein,
um den Geschmack und/oder die Leistung einer Tablette zu verstärken, die
einen Überschuss
von einer der beiden Komponenten enthält. In diesem Fall ist es annehmbar,
dass die zusätzliche
Menge von einer der beiden Komponenten unumgesetzt verbleiben kann.
Es kann wünschenswert
sein, einen Überschuss
von einer Komponente zuzusetzen, damit der Überschuss mit einer Substanz
reagieren kann, die in situ ein Gel bildet. Ein Beispiel dafür ist ein Überschuss an
Natriumbicarbonat, das mit Alginsäure unter Bildung eines Gels
reagiert.
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Allgemein
kann das aufschäumende
Paar in einer Menge zwischen mehr als null bis etwa 50 Gew.-% der
Tablette vorgesehen sein. Bevorzugter ist es in einer Menge von
mehr als null bis etwa 35 % vorgesehen. Es wird bevorzugt, dass
das aufschäumende
Paar in einer Menge vorgesehen ist, die größer als null ist. In der Tat
wird, obwohl weder ein Bindemittel noch ein aufschäumendes
Paar erforderlich ist, damit eine annehmbare Leistung geliefert
wird, die Verwendung von mindestens einem aus einem Bindemittel
und/oder aufschäumendem
Paar bevorzugt. Am bevorzugtesten wird eine gewisse Menge von beiden
vorgesehen. Ein aufschäumendes
Paar kann nicht erforderlich sein, wenn gewisse Viskositätsverstärker, die
im Mund wirken, verwendet werden. In anderen Fällen hat das freigesetzte Gas
in Verbindung mit dem Viskositätsverstärker eine
Aufschlämmung
mit der erforderlichen Viskosität
zum Ergebnis.
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Die
Viskositätsverstärker oder
Viskositätsmodifikationsmittel,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung im Mund wirken, können
Gele, in-situ-Gelbildner, Gummis und Polymermaterialien einschließen, Das
Material, das die Viskosität
im Mund verstärkt,
kann zum Beispiel in-situ-Gelbildner, wie Alginsäure, und ein komplementäres lösliches
Metallcarbonat, einen Gummi, wie Gummi arabicum, Xanthangummi, Guargummi
usw., und Carbopolymere, wie Carbopole, die von Croda, Inc., erhältlich sind,
Hydroxymethylcetlulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
usw. einschließen.
Am meisten bevorzugt sind Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Carbopol und Siliciumdioxid. Diese Materialien
sind in einer ausreichenden Menge vorgesehen, um die Viskosität der Aufschlämmung zu
erhöhen,
die aus dem Zerfall und Auflösung
der verschiedenen anderen Komponenten der Tablette im Mund eines
Patienten resultiert. Jedoch muss die Menge derartiger die Viskosität im Mund
verstärkender
Bestandteile gesteuert werden, um sicherzustellen, dass eine organoleptisch
annehmbare Aufschlämmung
das Ergebnis ist und dass die erhöhte Viskosität nicht
entweder die Zerfallszeit im Mund oder die organoleptischen Eigenschaften
der Formulierung zu negativ beeinflusst.
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Die
Menge dieser Viskositätsverstärker, die
verwendet wird, um für
eine ausreichende Kohäsion
zu sorgen und eine organoleptisch annehmbare Aufschlämmung (d.h.
eine, die genießbar
und bevorzugt angenehm ist) zu bilden, variiert in großem Maß abhängig von
einer Anzahl von Faktoren, einschließlich dem Volumen des zuzuführenden
Medikaments, der Art von Patient (die Viskosität kann bei Kindern anders sein
müssen
als bei Erwachsenen), der Zerfallszeit und der speziellen Art des
verwendeten Viskositätsverstärkers. Die verwendete
Menge ist derart, dass sie der Aufschlämmung, die aus dem Zerfall
der Dosierungsform, der Auflösung
der in Speichel löslichen
Spezies und der Freisetzung der unlöslichen Spezies resultiert,
einen wirksamen Viskositätsgrad
verleiht. Im Allgemeinen liegt die Menge des Viskositätsverstärkers im
Bereich von zwischen etwa 1 und etwa 36 Gew.-% und bevorzugter zwischen
etwa 2 und etwa 20 %. Auf jeden Fall sollte genügend Viskositätsverstärker verwendet
werden, um für
eine wirksame Viskositätserhöhung zu
sorgen. Dies bedeutet, dass die resultierende Viskosität der Aufschlämmung im
Bereich zwischen 25 bis 500 Pascal·Sekunden (25.000 bis 500.000
(Centipoise) cPs) und bevorzugter zwischen etwa 25 und etwa 300
Pascal Sekunden (etwa 25.000 und etwa 300.000 cPs) liegt.
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Es
kann eine geringere Menge an beispielsweise Gummi erforderlich sein
als die Menge der Komponenten, die für die in-situ-Bildung eines
Gels erforderlich ist. Es kann auch notwendig sein, die variierenden Verhältnisse
der Viskositätsmodifikationsmittel
einzuschließen.
So kann zum Beispiel, wenn ein Gel auf Alginsäure-Basis wünschenswert ist, ein größerer Anteil
eines löslichen
Metallcarbonats erforderlich sein, verglichen mit der Menge an vorgesehener
Alginsäure.
Zwischen etwa 1 bis etwa 35 Gew.-% der Tablette können Alginsäure sein,
und eine stöchiometrische
Menge oder ein Überschuss
einer Carbonatrest-Vorstufe
kann wünschenswert
sein.
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Das
Metallcarbonat ist bevorzugt ein Carbonat oder Bicarbonat eines
Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie des Metalls Natrium, Kalium,
Calcium, Magnesium oder Mangan. Obwohl Alginsäure speziell erwähnt ist,
können
andere in-situ-Gelbildner ebenfalls verwendet werden, solange die
Gelbildung rasch sein kann, eine ausreichende Viskosität erzielt
werden kann und sowohl die Vorstufe als auch das resultierende Gel
pharmazeutisch annehmbar sind. Siehe das U.S. Patent Nr. 4,414,198.
Die Aufschlämmung,
die aus dem Zerfall der Dosierungsform und der Einwirkung von Speichel
auf den im Mund wirkenden Viskositätsverstärker resultiert, sollte beginnen,
ausreichend Viskosität
bereitzustellen, damit eine Kohäsion
und eine annehmbare organoleptische Empfindung in etwa einer Minute oder
weniger nach Anordnen der Dosierungsform im Mund eines Patienten
resultiert.
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Man
erkennt, dass der Zerfall der Dosierungsform, die Auflösung der
gewählten
Hilfsstoffe und die Bildung einer viskosen Aufschlämmung nicht
notwendigerweise alle sofort stattfinden. Wenn eine Tablette in
den Mund gegeben wird, wird ihre äußere Schicht Speichel ausgesetzt.
Wenn sich die auflösbaren
Materialien auflösen
und die Tablette anfängt
zu zerfallen, werden Mikrokapseln und/oder Pulver freigesetzt, und
der Viskositätsverstärker beginnt
seinen Einfluss auszuüben,
indem er dazu beiträgt,
die Verteilung des freigesetzten Arzneistoffs und der unlöslichen
Bestandteile im ganzen Mund zu hemmen. Wenn ein Patient schlucken
würde,
während
der Rest der sich auflösenden
Tablette in seinem Mund verbleibt, würde eine kohärentere
Materialmasse geschluckt, während
die Tablette weiterhin in Richtung vollständigen Zerfall fortschreitet.
Natürlich kann
das Tablettenmaterial vollständig
im Mund gehalten werden ohne zu schlucken, wobei in diesem Fall schließlich eine
vollständigere
Gesamtmasse geschluckt werden muss. Wenn jeder aufeinander folgende Oberflächenteil
der Tablette Speichel ausgesetzt wird, wird der verfügbare Vorrat
an viskosem Material erhöht, falls
er nicht zu einem anderen Teil des Mundes getragen oder geschluckt
wird.
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Dieser
Prozess kann durch die Anwesenheit eines aufschäumenden Materials in großem Maß unterstützt werden.
Das freigesetzte Gas trägt
dazu bei, "die Dinge
aufzurühren", was die Stimulierung
des Speichels unterstützt,
der erforderlich ist, damit die Viskositätsverstärker wirksam sind. Es trägt auch
dazu bei, ein geeignetes Mischen des Viskositätsverstärkers mit dem Speichel und
den anderen Bestandteilen sicherzustellen, was die Zeit verkürzt, die
erforderlich ist, damit das viskositätsverstärkende Material seinen Einfluss
ausübt.
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Andere übliche Hilfsstoffe,
wie zum Beispiel Tablettierungsschmiermittel, Farbstoffe, Süßmittel,
Geschmacksstoffe und dergleichen, können ebenfalls eingeschlossen
werden. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, sollten ebenfalls in
einer Menge von weniger als 5 Gew.-% der fertigen Tablette, bevorzugt
weniger als 2 % und am bevorzugtesten weniger als 0,5 Gew.-%, eingeschlossen
werden. Das gleiche gilt für
andere Hilfsstoffe.
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Wie
vorstehend angemerkt, kann eine äquivalente
Pulvermenge anstelle von Mikrokapseln verwendet werden. Wenn das
verwendete Pulver nicht beschichtet ist, ist die Pulvermenge gleich
der Menge an aktivem Bestandteil in der eingekapselten Form, die
in der vorstehend beschriebenen Formulierung verwendet wird. Deshalb
wäre, falls
eine Tablette 70 % beschichtetes Acetaminophen enthalten soll und
das Acetaminophen mit einer Beschichtung zur verlängerten
Freisetzung zu beschichten ist, die 20 Gew.-% des Gesamtgewichts der
Mikrokapsel ausmacht, die verwendete Menge an Acetaminophen-Pulver
gleich der Menge an Acetaminophen außer der Beschichtung. In diesem
Beispiel macht die resultierende Pulvermenge einen kleineren Gewichtsprozentsatz
der Gesamtformulierung aus, obwohl die Menge an verabreichten Acetaminophen
in jedem Fall etwa die gleiche ist.
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Wenn
das Acetaminophen-Pulver für
Geschmacksmaskierungs-Zwecke beschichtet würde, würde die Pulvermenge, die anstelle
von Mikrokapseln in der Formulierung eingesetzt würde, ebenfalls
in die Bereiche fallen, die vorstehend beschrieben wurden, wobei
ein gewisser Prozentsatz des Pulvers Beschichtungsmaterial wäre, wie
hierin beschrieben.
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Jeder Überzug,
der für
eine Geschmacksmaskierung nützlich
ist, ohne signifikant die Auflösungseigenschaften
des Arzneistoffs zu beeinflussen, kann verwendet werden. Bevorzugte Überzüge umfassen
Opadry (Colorcon), Surelease (Colorcon), Aquacoat (FMC) und Eudragit
(Rohm). Kombinationen und mehrere Schichten, wie eine Beschichtung
mit Eudragit E100, das in einer Schicht verwendet wird, und Surelease
und Opadry, die gemischt werden, um eine zweite Schicht zu bilden,
werden ebenfalls in Betracht gezogen.
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Tabletten
gemäß der vorliegenden
Erfindung können
durch wohlbekannte Tablettierungsverfahren hergestellt werden. In üblichen
Tablettierungsverfahren wird Material, das zu tablettieren ist,
in einen Hohlraum gegeben, und ein oder mehrere Stempelelemente
werden in den Hohlraum abgelassen und in innigen Kontakt mit dem
zu pressenden Material gegeben, wobei eine Kompressionskraft ausgeübt wird.
Das Material wird so in die gleiche Form wie die Stempel und der
Hohlraum gebracht. Hunderte und selbst Tausende von Tabletten pro
Minute können
auf diese Weise produziert werden. Verschiedene Tablettierungsverfahren,
die dem Fachmann wohlbekannt sind, werden umfassend überall in
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, zweite Auflage, herausgegeben
von Herbert A. Lieberman et al., Copyright 1989 von Marcel Dekker,
Inc., sowie in anderen wohlbekannten Texten erörtert. Tabletten sollten zu
einer Härte
von zwischen 10 und 50 Newton und bevorzugt 15 bis 40 Newton komprimiert
werden.
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Obwohl
die Erfindung hierin mit Bezug auf spezielle Ausführungsformen
beschrieben worden ist, versteht es sich, dass diese Ausführungsformen
für die
Prinzipien und Anwendungen der vorliegenden Erfindung lediglich
erläuternd
sind. Es versteht sich deshalb, dass bei den erläuternden Ausführungsformen
zahlreiche Modifikationen vorgenommen werden können und dass andere Anordnungen
ersonnen werden können,
ohne vom Bereich der vorliegenden Erfindung abzuweichen, wie er
durch die beigefügten
Ansprüche
definiert ist.
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BEISPIEL 1
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Eine
beschichtete Pulver-Formulierung von Famotidin kann wie folgt hergestellt
werden:
Bestandteile | Menge |
Famotidin | 500 |
Surelease
(Ethylcellulose) | 1600 |
Wasser | 1633,33 |
Opadry
(Hydroxypropylmethylcellulose) | 100 |
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Eine
Beschichtungslösung
wird hergestellt, indem man zu Beginn etwa 30 Minuten Opadry in
Wasser rührt.
Dann wird Surelease zu der Lösung
gegeben und weiter gerührt.
Die Beschichtung des Famotidins wird dann wie folgt durchgeführt. Famotidin,
das durch 20 Mesh gesiebt worden ist, wird für die Beschichtung genommen.
Der Luftstrom während
der Beschichtung wird bei 55 KMH (Kubikmeter/h) aufrechterhalten,
und die Sprühgeschwindigkeit
beträgt
21 g/min. Wenn die Beschichtung voranschreitet, nimmt das Bettvolumen
zu, und daher nimmt der Luftstrom ebenfalls auf etwa 80 KMH zu.
Die Einlasstemperatur wird bei über
80°C gehalten,
um eine Betttemperatur von 39–41 °C zu erhalten.
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Die
Tabletten können
aus der folgenden Formulierung hergestellt werden (Tablettengröße – 3/8'', Tablettengewicht 300 mg):
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Verfahren:
Man wiege und siebe alle Materialien außer Magnesiumstearat und mische
sie 30 Minuten in einem Mischer. Dann wiege und siebe man Magnesiumstearat
und gebe es zu der obigen Mischung und mische weitere 5 Minuten.
Das Pulver wird entnommen und bei 15–20 Newton tablettiert.
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BEISPIEL 2
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Eine
Dosierungsform, die Mikrokapseln von Pseudoephedrin-Hydrochlorid
einschließt,
kann wie folgt hergestellt werden: BESCHICHTUNGSLÖSUNGS-FORMEL
Bestandteile | Menge |
Pseudoephedrin-Hydrochlorid | 600 |
Hydroxypropylmethylcellulose
(E3 Prem LV11) | 11,86 |
Polyethylenglycol
3350 | 1,19 |
Gereinigtes
Wasser | 375,02 |
ÜBERZUGSLÖSUNGS-FORMEL
Bestandteile | Menge |
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
(HP-50) | 232,5 |
Triethylcitrat | 17,5 |
Ethanol | 1125 |
Aceton | 1125 |
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Die
Bechichtungslösung
wird auf inerte Zuckerperlen (weiße Nu-Kern-Perlen) mit einer
Geschwindigkeit von 36 g/min so aufgesprüht, dass man eine Gewichtszunahme
von 300 % erhältt.
Der Luftstrom während des
Verfahrens wird zwischen 60 und 48 KMH gehalten, und die Einlasslufttemperatur
wird bei 65°C
gehalten. Nach der Schichtauftragung werden die Perlen durch ein
30 Mesh-Sieb gesiebt.
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Die Überzugslösung wird
dann auf die beschichteten Perlen gesprüht, während der Luftstrom bei 60 KMH
gehalten wird, und die Sprühgeschwindigkeit
beträgt
21 g/min. Die Einlasstemperatur wird bei 85°C gehalten. Das Überziehen
wird so durchgeführt,
dass man eine Gewichtszunahme von 26 % erhält. Diese überzogenen Perlen können dann
tablettiert werden, wie es in dem vorstehenden Tablettierungsverfahren
beschrieben ist.
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Die
Mikrokapseln werden dann wie folgt tablettiert (Tablettengröße – 5/8'', Tablettengewicht – 700 mg):
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Verfahren:
Man wiege und siebe alle Materialien außer Magnesiumstearat und mische
30 Minuten in einem Mischer. Dann wiege und siebe man Magnesiumstearat
und gebe es zu der obigen Mischung und mische weitere 5 Minuten.
Die Tabletten werden dann mit dieser Mischung bei etwa 15–20 Newton
komprimiert. Jedoch können
Tabletten bei zwischen 15–50
Newton komprimiert werden.
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INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
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Die
Erfindung ist für
die pharmazeutische und medizinische Industrie relevant und stellt
neue und nützliche
Dosierungsformen und Verfahren zur Herstellung desselben bereit.