DE69930240T2

DE69930240T2 - Matrizes gebildet aus polymer und hydrophoben verbindungen zur verwendung bei der freisetzung von arzneimitteln

Info

Publication number: DE69930240T2
Application number: DE69930240T
Authority: DE
Inventors: Howard Cambridge BERNSTEIN; Donald Framingham CHICKERING; Sarwat Cambridge KHATTAK; Julie Winchester STRAUB
Original assignee: Acusphere Inc
Current assignee: Acusphere Inc
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1999-03-08
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2019-03-09
Also published as: US20010043948A1; US6689390B2; NZ508470A; AU2995499A; DK1073422T3; US20030147962A1; JP2002513752A; MXPA00010566A; NO20005452L; KR20010043136A; IL139252A0; IL139252A; ES2259472T3; AU746696B2; KR100703051B1; US7160557B2; PL343691A1; CA2329875A1; CN1301150A; NO20005452D0

Description

Hintergrund der Erfindung
Dies beansprucht die Priorität von U.S. Serial 60/083,636, eingereicht am 31. April 1998 für "Lipid Polymer Compositions For Enhanced Drug Delivery" von Howard Bernstein, Donald E. Chickering und Julie Ann Straub.
Die vorliegende Erfindung liegt allgemein auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe und ist insbesondere auf Polymermatrizes gerichtet, die Wirkstoff enthalten und darin aufgenommen Lipid oder eine andere hydrophobe oder amphiphile Verbindung aufweisen, um die Freisetzungskinetik zu modifizieren. Die Matrizes werden bevorzugt zur parenteralen Abgabe verwendet. Die Matrizes sind bevorzugt in Form von Mikropartikeln.
Zusammensetzungen mit kontrollierter oder anhaltender Freisetzung wurden während der letzten 20 bis 30 Jahre entwickelt, um die Wirkstoffmenge zu erhöhen, die über eine beliebige einer Vielzahl von Wegen abgegeben wird, um die Wirkstofffreisetzung in einer kontrollierten Weise zu bewahren, um dadurch eine kurzfristige Freisetzung ("Burst") zu vermeiden, die erhöhte, aber vorübergehende Wirkstoffmengen verursachen kann, und um ein Mittel für maßgeschneiderte Freisetzungsprofile bereitzustellen. Diese Formulierungen haben viele Formen angenommen, die Mikropartikel wie Mikrokügelchen und Mikrokapseln, die aus Wirkstoff geformt und mit einem natürlichen oder synthetischen Polymer verkapselt oder vermischt sind, Wirkstoffpartikel, die mit Exzipienten wie Tensiden vermischt sind, um die Agglomeration der Partikel zu verringern, und Vorrichtungen einschließen wie die Silastik-Depots mit kontrollierter Freisetzung, die Wirkstoff als Funktion der Diffusion von Wasser in die Vorrichtung freisetzen, wo es den Wirkstoff löst und aus dem gleichen Eingang heraus freisetzt. Es ist schwierig, eine anhaltende Freisetzung zu erreichen, wenn das Abgabemittel allein aus Wirkstoff oder Wirkstoff und Exzipient besteht, da der Wirkstoff relativ schnell zu solubilisieren neigt. Im Gegensatz müssen biologisch nicht abbaubare Vorrichtungen wie die Silastik-Vorrichtungen nach der Verwendung entfernt werden.
Mikropartikel wurden unter Verwendung einer großen Reihe von Techniken gebildet, die Sprühtrocknen, Hot-Melt, Lösungsmittelverdampfung, Lösungsmittelextraktion und mechanische Mittel wie Mahlen und Walzen einschließen. Die Mikropartikel werden typischerweise aus einem biokompatiblen Material mit wünschenswerten Freisetzungseigenschaften gebildet, das auch durch Techniken verarbeitbar ist, die mit dem abzugebenden Wirkstoff kompatibel sind. Viele Wirkstoffe sind labil und können nicht unter Verwendung strenger organischer Lösungsmittel oder Wärme verkapselt werden. Die meisten dieser Verfahren führen zur Bildung einer Struktur, in der der Wirkstoff durch Diffusion von Wirkstoff aus dem Mikropartikel und/oder durch Zersetzung des Mikropartikels freigesetzt wird. In einigen Fällen ist es wünschenswert, die Diffusion weiter zu begrenzen oder zu kontrollieren.
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, Mikropartikel bereitzustellen, die darin aufgenommen Mittel zur Beschränkung der Diffusion von Wirkstoff aus dem Mikropartikel heraus aufweisen.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, biologisch abbaubare Mikropartikel bereitzustellen, die darin aufgenommen Mittel zur Modifizierung der Abbaukinetik der Mikropartikel aufweisen.
Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mikropartikel bereitzustellen, die besonders gut für die parenterale Wirkstoffabgabe geeignet sind.
PCT/US95/09805 (D1) offenbart ein Verfahren und Vorrichtungen zur lokalisierten Abgabe eines Chemotherapeutikums an feste Tumoren, worin das Mittel nicht die Blut-Hirn-Schranke überquert und durch eine schlechte Bioverfügbarkeit und/oder kurze Halbwertzeiten in vivo gekennzeichnet ist. Die Vorrichtungen von D1 bestehen aus Reservoirs, die Wirkstoff über einen ausgedehnten Zeitraum freisetzen, während gleichzeitig die Bioaktivität und Bioverfügbarkeit des Mittels bewahrt werden. Die Vorrichtung besteht aus biologisch abbaubaren polymeren Matrizes, obwohl Reservoirs auch aus biologisch nicht abbaubaren Polymeren oder Reservoirs formuliert werden können, die mit implantierten Infusionspumpen verbunden sind. Die Vorrichtungen werden in oder unmittelbar benachbart zu den zu behandelnden Tumoren oder zum Ort, wo diese chirurgisch entfernt wurden, implantiert. Die Beispiele zeigen die Wirksamkeit von Paclitaxel, Camptothecin und Carboplatin, die in polymeren Implantaten abgegeben werden, die durch Preßformen von biologisch abbaubaren bzw. biologisch nicht abbaubaren Polymeren hergestellt werden. Die Ergebnisse sind statistisch hoch signifikant.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine poröse polymere Matrix zur Abgabe eines therapeutischen oder prophylaktischen Mittels wie in Anspruch 1 definiert.
Ein Lipid oder eine andere hydrophobe oder amphiphile Verbindung (kollektiv hier als "hydrophobe Verbindungen" bezeichnet) wird in eine polymere Matrix zur Wirkstoffabgabe zur Veränderung der Wirkstofffreisetzungskinetik integriert. In einer Ausführungsform, in der der Wirkstoff wasserlöslich ist, wird der Wirkstoff über längere Zeiträume im Vergleich zur Freisetzung aus der polymeren Matrix freigesetzt, die nicht die hydrophobe Verbindung im polymeren Material aufnimmt. In einer weiteren Ausführungsform, wenn der Wirkstoff geringe Wasserlöslichkeit hat, wird der Wirkstoff über kürzere Zeiträume im Vergleich zur Freisetzung aus einer Matrix freigesetzt, die nicht die hydrophobe Verbindung im polymeren Material aufnimmt. Im Gegensatz zu Verfahren, in denen ein Tensid oder Lipid als Exzipient hinzugegeben wird, wird die hydrophobe Verbindung tatsächlich in die polymere Matrix integriert, wodurch die Diffusion von Wasser in die Mikropartikel und die Diffusion von solubilisiertem Wirkstoff aus der Matrix heraus modifiziert wird. Die integrierte hydrophobe Verbindung verlängert auch den Abbau von hydrolytisch instabilen Polymeren, die die Matrix bilden, wodurch die Freisetzung von verkapseltem Wirkstoff weiter verzögert wird.
Die hydrophobe Verbindung muß in die Matrix aufgenommen und die Matrix unter Verwendung einer Technik geformt werden, die zur Integration der hydrophoben Verbindung in die polymere Matrix anstelle auf der äußeren Oberfläche der Matrix führt. In der bevorzugten Ausführungsform wird die Matrix zu Mikropartikeln geformt. Die Mikropartikel werden mit einem Durchmesser hergestellt, der für den beabsichtigen Verabreichungsweg geeignet ist. Zum Beispiel mit einem Durchmesser zwischen 0,5 und 8 μm für die intravaskuläre Verabreichung, mit einem Durchmesser von 1-100 μm für die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung und einem Durchmesser zwischen 0,5 und 5 mm für die orale Verabreichung zur Abgabe an den Magen-Darm-Trakt oder andere Lumen. Eine bevorzugte Größe für die Verabreichung an das pulmonale System ist ein aerodynamischer Durchmesser zwischen 1 und 3 μm mit einem tatsächlichen Durchmesser von 5 μm oder mehr. In der bevorzugten Ausführungsform sind die Polymere synthetische biologisch abbaubare Polymere. Am meisten bevorzugte Polymere sind biokompatible hydrolytisch instabile Polymere wie Polyhydroxysäuren wie Polymilchsäure co-glykolsäure, Polylactid, Polyglycolid oder Polylactid-co-glycolid, die an Polyethylenglykol oder andere Materialien konjugiert sein können, die die Aufnahme durch das retikuloendotheliale System (RES) inhibieren.
Die hydrophoben Verbindungen können hydrophobe Verbindungen wie einige Lipide oder amphiphile Verbindungen (die sowohl eine hydrophile als auch eine hydrophobe Komponente oder Region einschließen) sein. Die am meisten bevorzugten amphiphilen Verbindungen sind Phospholipide, am meisten bevorzugt Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), Distearoylphosphatidylcholin (DSPC), Diarachidoylphosphatidylcholin (DAPC), Dibehenoylphosphatidylcholin (DBPC), Ditricosanoylphosphatidylcholin (DTPC) und Dilignoceroylphatidylcholin (DLPC), aufgenommen mit einem Verhältnis von 0,01-60 (G/G Polymer), am meisten bevorzugt 0,1-30 (G Lipid/G Polymer).
Oberflächeneigenschaften der Matrix können auch modifiziert werden. Zum Beispiel kann die Adhäsion durch die Auswahl von bioadhäsiven Polymeren gesteigert werden, die besonders wünschenswert sein können, wenn die Matrix in Form von Mikropartikeln ist, die an eine Schleimhautoberfläche wie in der intranasalen, pulmonalen, vaginalen oder oralen Verabreichung verabreicht werden. Die Ausrichtung kann auch durch Auswahl des Polymers oder die Aufnahme in oder die Kupplung mit dem Polymer an Liganden erreicht werden, die spezifisch an besondere Gewebetypen oder Zelloberflächenmoleküle binden. Zusätzlich können Liganden an die Mikropartikel gebunden werden, die die Ladung, Lipophilie oder Hydrophilie die Partikel beeinflussen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Verfahren werden bereitgestellt für die Synthese von polymeren Abgabesystemen, die aus polymeren Matrizes bestehen, die aktives Mittel wie ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel (hier allgemein als "Wirkstoff" bezeichnet) enthalten. Die Matrizes sind nützlich in einer Vielzahl von Wirkstoffabgabeanwendungen und können durch Injektion, als Aerosol oder Pulver, oral oder topisch verabreicht werden. Ein bevorzugter Verabreichungsweg ist über das pulmonale System oder durch Injektion. Die Aufnahme einer hydrophoben und/oder amphiphilen Verbindung (hier allgemein als "hydrophobe Verbindung" bezeichnet) in die polymere Matrix modifiziert den Zeitraum der Wirkstofffreisetzung im Vergleich mit der gleichen polymeren Matrix ohne die aufgenommene hydrophobe Verbindung durch Veränderung der Diffusionsgeschwindigkeit von Wasser in und aus der Matrix und/oder der Abbaugeschwindigkeit der Matrix.
Reagenzien zur Herstellung von Matrix mit darin aufgenommener hydrophober Verbindung
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Matrix" eine Struktur, die ein oder mehrere Materialien einschließt, in denen ein Wirkstoff dispergiert, gefangen oder verkapselt ist. Das Material kann kristallin, halbkristallin oder amorph sein. Die Matrix kann in Form von Pellets, Tabletten, Blöcken, Stäben, Scheiben, Halbkugeln oder Mikropartikeln oder von undefinierter Form sein. Wie hier verwendet schließt der Begriff Mikropartikel Mikrokügelchen und Mikrokapseln sowie Mikropartikel ein, wenn nicht anders angegeben. Mikropartikel können kugelförmig sein oder nicht. Mikrokapseln werden als Mikropartikel mit einer äußeren Polymerhülle definiert, die einen Kern aus einem anderen Material, in diesem Fall aus dem aktiven Mittel, umgibt. Mikrokügelchen sind allgemein feste polymere Kugeln, die eine Wabenstruktur einschließen können, die durch Poren durch das Polymer gebildet wird, die mit dem aktiven Mittel gefüllt sind, wie nachfolgend beschrieben.
Polymere
Die Matrix kann aus biologisch nicht abbaubaren oder biologisch abbaubaren Matrizes gebildet werden, obwohl biologisch abbaubare Matrizes bevorzugt sind, insbesondere zur parenteralen Verabreichung. Nichterodibare Polymere können zur oralen Verabreichung verwendet werden. Allgemein sind synthetische Polymere aufgrund der reproduzierbareren Synthese und des reproduzierbareren Abbaus bevorzugt, obwohl natürliche Polymere verwendet werden können und äquivalente oder sogar bessere Eigenschaften besitzen, speziell einige der natürlichen Biopolymere, die durch Hydrolyse abbauen, wie Polyhydroxybutyrat. Das Polymer wird auf Basis der Zeit ausgewählt, die für Stabilität in vivo erforderlich ist, d.h. auf Basis derjenigen Zeit, die für die Verteilung an den Ort, an dem die Abgabe erwünscht ist, erforderlich ist, und auf der Basis der Zeit, die für die Abgabe gewünscht ist.
Repräsentative synthetische Polymere sind: Poly(hydroxysäuren) wie Poly(milchsäure), Poly(glykolsäure) und Poly(milchsäure-co-glykolsäure); Poly(lactid), Poly(glycolid), Poly(lactid-co-glykolid), Polyanhydride, Polyorthoester, Polyamide, Polycarbonate, Polyalkylene wie Polyethylen und Polypropylen, Polyalkylenglykole wie Poly(ethylenglykol), Polyalkylenoxide wie Poly(ethylenoxid), Polyalkylenterephthalate wie Poly(ethylenterephthalat), Polyvinylalkohole, Polyvinylether, Polyvinylester, Polyvinylhalogenide wie Poly(vinylchlorid), Polyvinylpyrrolidon, Polysiloxane, Poly(vinylalkohole), Poly(vinylacetat), Polystyrol, Polyurethane und Copolymere davon, derivatisierte Cellulosen wie Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, Celluloseether, Celluloseester, Nitrocellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxylethylcellulose, Cellulosetriacetat und Cellulosesulfatnatriumsalz (hier gemeinsam als "synthetische Cellulosen" bezeichnet), Polymer von Acrylsäure, Methacrylsäure oder Copolymere oder Derivate davon, einschließlich von Estern, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat) und Poly(octadecylacrylat) (hier gemeinsam als "Polyacrylsäuren" bezeichnet), Poly(buttersäure), Poly(valeriansäure) und Poly(lactid-co-caprolacton), Copolymere und Mischungen davon. Wie hier verwendet schließen "Derivate" Polymere mit Substitutionen, Additionen von chemischen Gruppen, zum Beispiel Alkyl, Alkylen, Hydroxylierungen, Oxidationen und anderen Modifikationen ein, die routinemäßig durch die Fachleute vorgenommen werden.
Beispiele für bevorzugte biologisch abbaubare Polymere schließen Polymere vom Hydroxysäuren wie Milchsäure und Glykolsäure und Copolymere mit PEG, Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polyurethane, Poly(buttersäure), Poly(valeriansäure), Poly(lactid-co-caprolacton), Mischungen und Copolymere davon ein.
Beispiele für bevorzugte natürliche Polymere schließen Proteine wie Albumin und Prolamine, zum Beispiel Zein, und Polysaccharide wie Alginat, Cellulose und Polyhydroxyalkanoate, zum Beispiel Polyhydroxybutyrat, ein. Die Stabilität der Matrix in vivo kann während der Herstellung durch Verwendung von Polymeren wie Polylactid-co-glycolid, das mit Polyethylenglykol (PEG) copolymerisiert ist, eingestellt werden. PEG kann bei Freiliegen auf der äußeren Oberfläche die Dauer verlängern, für die diese Materialien zirkulieren, da es hydrophil ist.
Beispiele für bevorzugte biologisch nicht abbaubare Polymere schließen Ethylenvinylacetat, Poly(meth)acrylsäure, Polyamide, Copolymere und Mischungen davon ein.
Bioadhäsive Polymere von besonderem Interesse zur Verwendung in der Ausrichtung auf Schleimhautoberflächen wie im Magendarmtrakt schließen Polyanhydride, Polyacrylsäure, Poly(methylmethacrylate), Poly(ethylmethacrylate), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat) und Poly(octadecylacrylat) ein.
Lösungsmittel
Ein Lösungsmittel für das Polymer wird auf der Basis seiner biologischen Verträglichkeit sowie der Löslichkeit des Polymers und, nach Bedarf, Wechselwirkung wir dem abzugebenden Mittel ausgewählt. Zum Beispiel sind die Leichtigkeit, mit der das Mittel im Lösungsmittel gelöst wird, und das Fehlen nachteiliger Wirkungen des Lösungsmittels auf das abzugebende Mittel Faktoren, die bei der Lösungsmittelauswahl zu berücksichtigen sind. wäßrige Lösungsmittel können verwendet werden, um Matrizes herzustellen, die aus wasserlöslichen Polymeren gebildet sind. Organische Lösungsmittel werden typischerweise verwendet werden, um hydrophobe und einige hydrophile Polymere aufzulösen. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind flüchtig oder haben einen relativ niedrigen Siedepunkt oder können im Vakuum entfernt werden und sind akzeptabel zur Verabreichung an Menschen in Spuren, wie zum Beispiel Methylenchlorid. Andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Ethanol, Methanol, Dimethylformamid (DMF), Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Essigsäure, Dimethylsulfoxid (DMSO) und Chloroform und Kombinationen davon können auch verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind diejenigen, die als Restlösungsmittel der Klasse 3 durch die Food and Drug Administration bewertet wurden, wie im Bundesregister Band 62, Nr. 85, S. 24301-24309 (Mai 1997) veröffentlicht.
Allgemein wird das Polymer im Lösungsmittel zur Bildung einer Polymerlösung mit einer Konzentration zwischen 0,1 und 60% Gewicht auf Volumen (G/V), besonders bevorzugt zwischen 0,25 und 30% aufgelöst. Die Polymerlösung wird dann wie nachfolgend beschrieben verarbeitet, um eine Polymermatrix mit darin aufgenommenen hydrophoben Komponenten zu liefern.
Hydrophobe und amphiphile Verbindungen
Allgemein können Verbindungen, die hydrophob oder amphiphil sind (d.h. die sowohl eine hydrophile als auch eine hydrophobe Komponente oder Region einschließen), zur Modifikation der Penetration und/oder Aufnahme von Wasser durch die Matrix, um dadurch die Diffusionsgeschwindigkeit von Wirkstoff aus der Matrix zu modifizieren, und im Fall von hydrolytisch instabilen Materialien zur Veränderung des Abbaus und dadurch der Freisetzung von Wirkstoff aus der Matrix verwendet werden.
Lipide, die verwendet werden können, schließen ohne Beschränkung die folgenden Klassen von Lipiden ein: Fettsäuren und Derivate, Mono-, Di- und Triglyceride, Phospholipide, Sphingolipide, Cholesterin und Steroid-Derivate, Terpene und Vitamine. Fettsäuren und Derivate davon können ohne Beschränkung einschließen: gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, ungerad- und geradzahlige Fettsäuren, cis- und trans-Isomere und Fettsäure-Derivate, die Alkohole, Ester, Anhydride, Hydroxyfettsäuren und Prostaglandine einschließen. Gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, die verwendet werden können, schließen ohne Beschränkung Moleküle ein, die zwischen 12 und 22 Kohlenstoffatome in entweder linearer oder verzweigter Form haben. Beispiele für gesättigte Fettsäuren, die verwendet werden können, schließen ohne Beschränkung Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure ein. Beispiele für ungesättigte Fettsäuren, die verwendet werden können, schließen ohne Beschränkung Laurinsäure, S-Z-Tetradecensäure, Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Petroselinsäure und Ölsäure ein. Beispiele für verzweigte Fettsäuren, die verwendet werden können, schließen ohne Beschränkung Isolaurinsäure, Isomyristinsäure, Isopalmitinsäure und Isostearinsäure und Isoprenoide ein. Fettsäure-Derivate schließen 12-(((7'-Diethylaminocumarin-3-yl)carbonyl)methylamino)octadecansäure, N-[12-(((7'-Diethylaminocumarin-3-yl)carbonyl)methylamino)octadecanoyl]-2-aminopalmitinsäure, N-Succinyl-dioleylphosphatidylethanolamin und Palmitoylhomocystein; und/oder Kombinationen daraus ein. Mono-, Di- und Triglyceride und Derivate davon, die verwendet werden können, schließen ohne Beschränkung Moleküle ein, die Fettsäuren oder Mischungen von Fettsäuren mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen aufweisen, Digalactosyldiglycerid, 1,2-Dioleyl-snglycerin; 1,2-Dipalmitoyl-sn-3-succinylglycerin; und 1,3-Dipalmitoyl-2-succinylglycerin ein.
Phospholipide, die verwendet werden können, schließen ohne Beschränkung Phosphatidsäuren, Phosphatidylcholine mit sowohl gesättigten als auch ungesättigten Lipiden, Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylglycerine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite, Lysophsphatidyl-Derivate, Cardiolipin und β-Acyl-γ-alkylphospholipide ein. Beispiele für Phospholipide schließen ohne Beschränkung Phosphatidylcholine wie Dioleylphosphatidylcholin, Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipentadecanoylphosphatidylcholin, Dilauroylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), Distearoylphosphatidylcholin (DSPC), Diarachidoyl phosphatidylcholin (DAPC), Dibehenoylphosphatidylcholin (DBPC), Ditricosanoylphosphatidylcholin (DTPC), Dilignoceroylphatidylcholin (DLPC) und Phosphatidylethanolamine wie Dioleoylphosphatidylethanolamin oder 1-Hexadecyl-2-palmitoylglycerophosphoethanolamin ein. Synthetische Phospholipide mit asymmetrischen Acylketten (z.B. mit einer Acylkette mit 6 Kohlenstoffen und einer anderen Acylkette mit 12 Kohlenstoffen) können auch verwendet werden.
Sphingolipide, die verwendet werden können, schließen Ceramide, Sphingomyeline, Cerebroside, Ganglioside, Sulfatide und Lyosulfatide ein. Beispiele für Sphingolipide schließen ohne Beschränkung die Ganglioside GM1 und GM2 ein.
Steroide, die verwendet werden können, schließen ohne Beschränkung Cholesterin, Cholesterinsulfat, Cholesterinhemisuccinat, 6-(5-Cholesterin-3β-yloxy)hexyl-6-amino-6-desoxy-l-thio-α-D-galactopyranosid, 6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-6-amino-6-desoxyl-1-thio-α-D-mannopyranosid und Cholesteryl)-4'-trimethyl-35-ammonio)butanoat ein.
Zusätzliche Lipid-Verbindungen, die verwendet werden können, schließen Tocopherol und Derivate und Öle und derivatisierte Öle wie Stearylamin ein.
Eine Vielzahl von kationischen Lipiden wie DOTMA, N-[1-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid; DOTAP, 1,2-Dioleoyloxy-3-(trimethylammonio)propan; und DOTB, 1,2-Dioleoyl-3-(4'-trimethyl-ammonio)butanoyl-sn-glycerin, können verwendet werden.
Die am meisten bevorzugten Lipide sind Phospholipde, bevorzugt DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC, und am meisten bevorzugt DPPC, DAPC und DBPC. Andere bevorzugte hydrophobe Verbindungen schließen Aminosäuren wie Tryptophan, Tyrosin, Isoleucin, Leucin und Valin, aromatische Verbindungen wie ein Alkylparaben, zum Beispiel Methylparaben, und Benzoesäure ein.
Der Gehalt an hydrophober Verbindung reicht von 0,01-60 (Masse hydrophobe Verbindung/Masse Polymer); am meisten bevorzugt von 0,1-30 (Masse hydrophobe Verbindung/Masse Polymer).
Ausrichtung ("Targeting")
Mikropartikel können spezifisch oder unspezifisch durch die Auswahl des das Mikropartikel bildenden Polymers, die Größe des Mikropartikels und/oder die Aufnahme oder Bindung eines Liganden an die Mikropartikel ausgerichtet werden. Zum Beispiel können biologisch aktive Moleküle oder Moleküle, die die Ladung, Lipophilie oder Hydrophilie des Partikels beeinflussen, an die Oberfläche des Mikropartikels gebunden werden. Zusätzlich können Moleküle an die Mikropartikel gebunden werden, die die Gewebeadhäsion minimieren oder die spezifische Ausrichtung der Mikropartikel in vivo erleichtern. Repräsentative Ausrichtungsmoleküle schließen Antikörper, Lectine und andere Moleküle ein, die spezifisch durch Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen eines besonderen Typs gebunden werden.
Inhibierung der Aufnahme durch das RES
Die Aufnahme und Entfernung der Mikropartikel kann durch die Auswahl des Polymers und/oder die Aufnahme oder Kupplung von Molekülen minimiert werden, die die Adhäsion oder Aufnahme minimieren. Zum Beispiel kann die Gewebeadhäsion durch das Mikropartikel durch kovalentes Binden von Poly(alkylenglykol)-Einheiten an die Oberfläche des Mikropartikels minimiert werden. Die Oberflächen-Poly(alkylenglykol)-Einheiten haben eine hohe Affinität für Wasser, die die Proteinadsorption an der Oberfläche des Partikels reduziert. Die Erkennung und Aufnahme des Mikropartikels durch das retikulo-endotheliale System (RES) wird deshalb reduziert.
In einem Verfahren wird die terminale Hydroxyl-Gruppe des Poly(alkylenglykols) kovalent an biologisch aktive Moleküle gebunden, oder Moleküle, die die Ladung, Lipophilie oder Hydrophilie des Partikels beeinträchtigen, an die Oberfläche des Mikropartikels. Auf diesem Gebiet verfügbare Verfahren können zum Anbringen eines weiten Bereichs von Liganden an die Mikropartikel verwendet werden, um die Abgabeeigenschaften, die Stabilität oder andere Eigenschaften der Mikropartikel in vivo zu steigern.
Aktive Mittel
Aktive Mittel, die in die Matrix zur Abgabe aufgenommen werden können, schließen therapeutische oder prophylaktische Mittel ein. Diese können Proteine oder Peptide, Zucker, Oligosaccharide, Nukleinsäuremoleküle oder andere synthetische oder natürliche Mittel sein. Die Mittel können mit einem detektierbaren Marker wie einem Fluoreszenzmarker oder einem enzymatischen oder chromatographisch detektierbaren Mittel markiert werden.
Bevorzugte Wirkstoffe schließen Antibiotika, antivirale Mittel, Impfstoffe, Vasodilatatoren, Vasokonstriktoren, immunmodulatorische Verbindungen, einschließlich von Steroiden, Antihistaminika und Cytokine wie Interleukine, koloniestimulierende Faktoren, Tumornekrosefaktor und Interferon (α, β, γ), Oligonukleotide, einschließlich von Genen und Antisense, Nukleasen, Bronchodilatatoren, Hormone, einschließlich von Fortpflanzungshormonen, Calcitonin, Insulin, Erythropoietin, Wachstumshormone und andere Typen von Wirkstoffen wie AntibanTM ein.
Verfahren zur Herstellung von Matrix
In der am meisten bevorzugten Ausführungsform werden Mikropartikel durch Sprühtrocknen hergestellt. Techniken, die zur Herstellung anderer Typen von Matrizes sowie von Mikropartikeln verwendet werden können, schließen die Schmelzextrusion, das Preßformen, die Fließbetttrocknung, die Lösungsmittelextraktion, die Hot-Melt-Verkapselung und die Lösungsmittelverdampfung wie nachfolgend erörtert ein. Ein Hauptkriterium ist, daß die hydrophobe Verbindung mit dem Polymer gelöst oder geschmolzen oder als Feststoff oder Flüssigkeit in einer Lösung des Polymers vor der Bildung der Matrix dispergiert werden muß. Als Ergebnis ist die hydrophobe (oder amphiphile) Verbindung in der Matrix in einer relativ gleichförmigen weise vermischt, nicht nur auf der Oberfläche der fertigen Matrix. Das aktive Mittel kann in die Matrix als feste Partikel, als Flüssigkeit oder flüssige Tröpfchen oder durch Auflösen des Mittels im Polymerlösungsmittel aufgenommen werden.
a. Lösungemittelverdampfung.
In diesem Verfahren werden das Polymer und die hydrophobe Verbindung in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid gelöst. Ein Porenbildungsmittel als Feststoff oder Flüssigkeit wird zur Lösung hinzugegeben. Das aktive Mittel kann entweder als Feststoff oder in Lösung zur Polymerlösung hinzugegeben werden. Die Mischung wird ultraschallbehandelt oder homogenisiert, und die resultierende Dispersion oder Emulsion wird zu einer wäßrigen Lösung gegeben, die ein Tensid wie TWEEN^TM 20, TWEEN^TM 80, PEG oder Poly(vinylalkohol) enthalten kann, und zur Bildung einer Emulsion homogenisiert. Die resultierende Emulsion wird gerührt, bis der Großteil des organischen Lösungsmittels verdampft, wobei Mikropartikel zurückbleiben. Verschiedene unterschiedliche Polymerkonzentrationen können verwendet werden (0,05-0,60 g/ml). Mikropartikel mit unterschiedlichen Größen (1-1000 μm) und Morphologien können durch dieses Verfahren erhalten werden, Dieses Verfahren ist besonders nützlich für relativ stabile Polymere wie Polyester.
Die Lösungsmittelverdampfung wird beschrieben von E. Mathiowitz et al., J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R. Beck et al., Fertil. Steril., 31, 545 (1979); und S. Benita et al., J. Pharm. Sci., 73, 1721 (1984), deren Lehren hier eingeführt werden.
Besonders hydrolytisch instabile Polymere wie Polyanhydride können sich während des Herstellungsverfahrens aufgrund der Gegenwart von Wasser zersetzen. Für diese Polymere sind die folgenden zwei Verfahren besonders nützlich, die in vollständig organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
b. Hot-Melt-Mikroverkapselung.
In diesem Verfahren werden das Polymer und die hydrophobe Verbindung zuerst geschmolzen und dann mit dem festen oder flüssigen aktiven Mittel vermischt. Ein Porenbildungsmittel als Feststoff oder in Lösung wird zur Lösung hinzugegeben. Die Mischung wird in einem unmischbaren Lösungsmittel (wie Siliconöl) suspendiert und unter kontinuierlichem Rühren auf 5°C oberhalb des Schmelzpunkts des Polymers erwärmt. Sobald die Emulsion stabilisiert ist, wird sie abgekühlt, bis sich die Polymerpartikel verfestigen. Die resultierenden Mikropartikel werden durch Abdekantieren mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Polymer wie Petrolether gewaschen, um ein freifließendes Pulver zu ergeben. Mikropartikel mit Größen zwischen 1 und 1000 μm können mit diesem Verfahren erhalten werden. Die Außenoberflächen der mit dieser Technik hergestellten Partikel sind gewöhnlich glatt und dicht. Das Verfahren wird zur Herstellung von Mikropartikeln verwendet, die aus Polyestern und Polyanhydriden hergestellt sind. Jedoch ist dieses Verfahren auf Polymere mit Molekulargewichten zwischen 1000 und 50 000 beschränkt.
Die Hot-Melt-Mikroverkapselung wird von E. Mathiowitz et al. beschrieben, Reactive Polymers, 6, 275 (1987), dessen Lehren hier eingeführt werden. Bevorzugte Polyanhydride schließen Polyanhydride, die aus Biscarboxyphenoxypropan und Sebacinsäure mit einem Molverhältnis von 20:80 (P(CPP-SA) 20:80) (Mw 20 000) hergestellt werden, und Poly(fumarsäure-cosebacinsäure) (20:80) (MW 15 000) als Mikropartikel ein.
c. Lösungsmittelentfernung.
Diese Technik wurde primär für Polyanhydride geschaffen. In diesem Verfahren wird das feste oder flüssige aktive Mittel in einer Lösung aus dem ausgewählten Polymer und der hydrophoben Verbindung in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid dispergiert oder gelöst. Diese Mischung wird durch Rühren in einem organischen Öl (wie Siliconöl) zur Bildung einer Emulsion suspendiert. Anders als bei der Lösungsmittelverdampfung kann dieses Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln aus Polymeren mit hohen Schmelzpunkten und unterschiedlichen Molekulargewichten verwendet werden. Die äußere Morphologie der mit dieser Technik hergestellten Partikel ist höchst abhängig vom Typ des verwendeten Polymers.
d. Sprühtrocknen von Mikropartikeln.
Mikropartikel können durch Sprühtrocknen durch Auflösen eines biokompatiblen Polymers und der hydrophoben Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, Dispergieren eines festen oder flüssigen aktiven Mittels in der Polymerlösung und anschließendes Sprühtrocknen der Polymerlösung zur Bildung von Mikropartikeln hergestellt werden. Wie hier definiert bezeichnet das Verfahren des "Sprühtrocknens" einer Lösung aus einem Polymer und einem aktiven Mittel ein Verfahren, in dem die Lösung unter Bildung eines feinen Nebels atomisiert und durch direkten Kontakt mit heißen Trägergasen getrocknet wird. Unter Verwendung der auf diesem Gebiet verfügbaren Sprühtrocknungsvorrichtung kann die Polymerlösung durch die Einlaßöffnung des Sprühtrockners abgegeben, durch ein Rohr im Trockner geleitet und dann durch die Auslaßöffnung atomisiert werden. Die Temperatur kann abhängig vom verwendeten Gas oder Polymer variiert werden. Die Temperatur der Einlaß und Auslaßöffnungen kann zur Herstellung der gewünschten Produkte gesteuert werden.
Die Größe der Teilchen der Polymerlösung ist ein Funktion der Düse, die zum Sprühen der Polymerlösung verwendet wird, des Düsendrucks, der Fließgeschwindigkeit, des verwendeten Polymers, der Polymerkonzentration, des Lösungsmitteltyps und der Temperatur des Versprühens (sowohl Einlaß- als auch Auslaßtemperatur) und des Molekulargewichts. Allgemein ist die Partikelgröße um so größer je höher das Molekulargewicht ist, unter der Annahme, daß die Konzentration gleich ist. Typische Verfahrensparameter für das Sprühtrocknen sind wie folgt: Polymerkonzentration = 0,005-0,20 g/ml, Einlaßtemperatur = 20-1000°C, Auslaßtemperatur = 10-300°C, Polymerfließgeschwindigkeit = 5-2000 ml/min und Düsendurchmesser = 0,2-4 mm Innendurchmesser. Mikropartikel im Durchmesserbereich zwischen 1 und 10 μm können mit einer Morphologie erhalten werden, die von der Auswahl des Polymers, der Konzentration, dem Molekulargewicht und dem Sprühfluß abhängt.
Falls das aktive Mittel ein Feststoff ist, kann das Mittel als feste Partikel verkapselt werden, die zur Polymerlösung vor dem Versprühen hinzugegeben werden, oder das Mittel kann in einer wäßrigen Lösung gelöst werden, die dann mit der Polymerlösung vor dem Versprühen emulgiert wird, oder der Feststoff kann zusammen mit dem Polymer in einem geeigneten Lösungsmittel vor dem Versprühen mitsolubilisiert werden.
e. Hydrogelmikropartikel.
Aus Polymeren vom Geltyp hergestellte Mikropartikel wie Polyphosphazen oder Polymethylmethacrylat werden durch Auflösen des Polymers in einer wäßrigen Lösung, Suspendieren eines Porenbildungsmittels und Suspendieren einer hydrophoben Verbindung in der Mischung, Homogenisieren der Mischung und Extrudieren des Materials durch eine Mikrotröpfchenbildungsvorrichtung hergestellt, wobei Mikrotröpfchen erzeugt werden, die in ein Härtungsbad fallen, das aus einer entgegengesetzt geladenen Ionen- oder Polyelektrolytlösung besteht, die langsam gerührt wird. Der Vorteil dieses Systems ist die Fähigkeit zur weiteren Modifizierung der Oberfläche der Mikropartikel durch ihr Beschichten mit polykationischen Polymeren wie Polylysin nach der Herstellung. Mikropartikel werden durch Verwendung von Extrudern verschiedener Größen kontrolliert.
Additive zur Erleichterung der Matrixbildung
Eine Vielzahl von Tensiden kann zur kontinuierlichen Phase als Emulgator hinzugegeben werden, falls einer während der Herstellung der Matrizes verwendet wird. Exemplarische Emulgatoren oder Tenside, die verwendet werden können (0,1-5 Gew.%), schließen die meisten physiologisch akzeptablen Emulgatoren ein. Beispiele schließen natürliche und synthetische Formen von Gallensalzen oder Gallensäuren, sowohl konjugiert mit Aminosäuren als auch unkonjugiert wie Taurodesoxycholat, und Cholinsäure ein. Im Gegensatz zu den hier beschriebenen Verfahren werden diese Tenside das Mikropartikel umhüllen und die Dispersion zur Verabreichung erleichtern.
Porenbildungsmittel
Porenbildungsmittel können in einer Menge zwischen 0,01 und 90 Gewicht zu Volumen eingeschlossen werden, um die Matrixporosität und Porenbildung während der Herstellung der Matrizes zu erhöhen. Das Porenbildungsmittel kann als feste Partikel zur Polymerlösung oder zum geschmolzenen Polymer hinzugegeben werden oder als wäßrige Lösung hinzugegeben werden, die mit der Polymerlösung emulgiert oder in der Polymerlösung mitgelöst wird. Zum Beispiel wird im Sprühtrocknen, in der Lösungsmittelextraktion, Lösungsmittelentfernung, Hot-Melt-Verkapselung, ein Porenbildungsmittel wie ein flüchtiges Salz, zum Beispiel Ammoniumbicarbonat, Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumbenzoat, oder ein anderes lyophilisierbares Salz zuerst in Wasser gelöst. Die das Porenbildungsmittel enthaltende Lösung wird dann mit der Polymerlösung emulgiert, um Tröpfchen des Porenbildungsmittels im Polymer zu erzeugen. Diese Emulsion wird dann sprühgetrocknet oder durch ein Lösungsmittelverdampfungs/Extraktionsverfahren geführt. Nachdem das Polymer ausgefällt ist, können die gehärteten Mikropartikel eingefroren und lyophilisiert werden, um etwaiges Porenbildungsmittel, das nicht während des Mikroverkapselungsverfahrens entfernt wurde, zu entfernen.
Verfahren zur Verabreichung von Wirkstoffabgabesystemen
Die Matrix kann oral, topisch an eine Schleimhautoberfläche (d.h. nasal, pulmonal, vaginal, rektal) oder durch Implantation oder Injektion verabreicht werden, abhängig von der Form der Matrix und des abzugebenden Mittels. Nützliche pharmazeutisch akzeptable Träger schließen Kochsalzlösung ein, die Glycerin und TWEEN^TM 20 enthält, und isotonisches Mannit, das TWEEN^TM 20 enthält. Die Matrix kann auch in Form von Pulvern, Tabletten, in Kapseln oder in einer topischen Formulierung wie in einer Salbe, einem Gel oder einer Lotion sein.
Mikropartikel können als Pulver oder formuliert in Tabletten oder Kapseln, suspendiert in einer Lösung oder in einem Gel (Salbe, Lotion, Hydrogel) verabreicht werden. Wie oben angegeben wird die Größe der Mikropartikel durch das Verabreichungsverfahren bestimmt. In der bevorzugten Ausführungsform werden die Mikropartikel mit einem Durchmesser zwischen 0,5 und 8 μm zur intravaskulären Verabreichung, einem Durchmesser von 1-100 μm zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung und einem Durchmesser zwischen 0,5 und 5 mm zur oralen Verabreichung zur Abgabe an den Magen-Darm-Trakt oder andere Lumen oder zur Anwendung auf andere Schleimhautoberflächen (rektal, vaginal, oral, nasal) hergestellt. Eine. bevorzugte Größe zur Verabreichung an das pulumonale System ist ein aerodynamischer Durchmesser zwischen 1 und 3 μm, mit einem tatsächlichen Durchmesser von 5 μm oder mehr, wie in US-PS 5,855,913 (Edwards et al.) beschrieben, das am 5. Januar 1999 erteilt wurde. Die Partikelgrößenanalyse kann an einem Coulter-Zähler, durch Lichtmikroskopie, durch Rasterelektronenmikroskopie oder Transmissionselektronenmikroskopie durchgeführt werden.
In der bevorzugten Ausführungsform werden Mikropartikel mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger wie phosphatgepufferter Kochsalzlösung oder Kochsalzlösung oder Mannit kombiniert, und dann wird eine wirksame Menge an einen Patienten unter Verwendung eines geeigneten Wegs verabreicht, typischerweise durch Injektion in ein Blutgefäß (i.v.), subkutan, intramuskulär (IM) oder oral. Mikropartikel, die ein aktives Mittel enthalten, können zur Abgabe an das Gefäßsystem sowie zur Abgabe an die Leber- und Nierensysteme, in kardiologischen Anwendungen und in der Behandlung von Tumormassen und Geweben verwendet werden. Zur Verabreichung an das pulmonale System können die Mikropartikel mit pharmazeutisch akzeptablen Füllstoffen kombiniert und als trockenes Pulver verabreicht werden. Phamarzeutisch akzeptable Füllstoffe schließen Zucker wie Mannit, Saccharose, Lactose, Fructose und Trehalose ein. Die Mikropartikel können auch mit Liganden verbunden werden, die die Gewebeadhäsion minimieren oder die Mikropartikel auf spezifische Regionen des Körpers in vivo wie oben beschrieben ausrichten.
Die oben beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen werden weiter unter Bezugnahme auf die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele verständlich werden.
Beispiel 1: Herstellung von PLGA:DAPC-Wirkstoffabgabepartikeln
30 g PLGA (50:50) (IV 0,4 dl/g Boehringer Ingelheim), 1,8 g Diarachidoylphosphatidylcholin (Avanti, Birmingham, AL) und 495 mg Azure A (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) wurden in 1000 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min gepumpt und unter Verwendung eines Bucchi Lab-Sprühtrockners sprühgetrocknet. Die Einlaßlufttemperatur betrug 40°C. Das getrocknete Mikropartikelpulver wurde aufgefangen und bei –20°C bis zur Analyse gelagert. Die Größe der Mikropartikel wurde unter Verwendung eines Coulter Multisizer II bestimmt. Die Mikropartikel haben einen Volumenmittelwert des mittleren Durchmessers von 5,982 μm.
18 g PLGA (50:50) (IV 0,4 dl/g, Boehringer Ingelheim) und 1,08 g Diarachidoylphosphatidylcholin (Avanti, Birmingham, AL) wurden in 600 ml Methylenchlorid gelöst. 38,9 mg Eosin Y (Sigma Chemicals) wurden in 38,9 ml einer 0,18 g/ml Ammoniumbicarbonat-Lösung gelöst. Die Eosinlösung wurde mit der Polymerlösung unter Verwendung eines Silversons-Homogenisators mit 7000 U/min für 8 Minuten emulgiert. Die Lösung wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min gepumpt und unter Verwendung eines Bucchi Lab-Sprühtrockners sprühgetrocknet. Die Einlaßlufttemperatur betrug 40°C. Das getrocknete Mikropartikelpulver wurde aufgefangen und bei –20°C bis zur Analyse gelagert. Eine Größenanalyse der Mikropartikel wurde unter Verwendung eines Coulter Multisizer II durchgeführt. Die Mikropartikel haben einen Volumenmittelwert des mittleren Durchmessers von 6,119 μm.

Claims

Poröse polymere Matrix zur Abgabe eines therapeutischen oder prophylaktischen Mittels, worin die Matrix aus einem biokompatiblen Polymer gebildet ist, das darin aufgenommen ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel und eine wirksame Menge einer in die Matrix aufgenommenen hydrophoben Verbindung aufweist, um die Diffusion von Wasser in die Matrix und die Freisetzung des therapeutischen oder prophylaktischen Mittels aus der Matrix zu modifizieren, worin die Matrix durch Emulgieren eines porenbildenden Mittels mit einem in einem Lösungsmittel gelösten Polymer und anschließendes Entfernen des porenbildenden Mittels und des Lösungsmittels erhältlich ist.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die Matrix in Form von Mikropartikeln ist.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die hydrophobe Verbindung in die Matrix in einem Verhältnis zwischen 0,01 und 60 Gew.Teilen von hydrophober Verbindung zu Gew.Teilen von Polymer aufgenommen ist.
Matrix gemäß Anspruch 3, worin die hydrophobe Verbindung ein Lipid ist, das in die Matrix mit einem Verhältnis zwischen 0,01 und 30 (Gewicht Lipid/Gewicht Matrixmaterial) aufgenommen ist.
Matrix gemäß Anspruch 4, worin das Lipid ein Phospholipid ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phosphatidsäuren, Phosphatidylcholinen mit sowohl gesättigten als auch ungesättigten Lipiden, Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylglycerinen, Phosphatidylserinen und Phosphatidylinositen besteht.
Matrix gemäß Anspruch 5, worin das Phospholipid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dioleoylphosphatidylcholin, Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipentadecanoylphosphatidylcholin, Dilauroylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylcholin, Diarachidoylphosphatidylcholin, Dibehenoylphosphatidylcholin, Ditricosanoylphosphatidylcholin, Dilignoceroylphatidylcholin und Phosphatidylethanolaminen besteht.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin das Mittel ein therapeutisches Mittel ist.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die Matrix aus einem bioadhäsiven Polymer gebildet ist.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die Matrix aus einem Polymer gebildet ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Poly(hydroxysäuren), Polyanhydriden, Polyorthoestern, Polyamiden, Polycarbonaten, Polyalkylenen, Polyalkylenglycolen, Polyalkylenoxiden, Polyalkylenterephthalaten, Polyvinylalkoholen, Polyvinylethern, Polyvinylestern, Polyvinylhalogeniden, Polyvinylpyrrolidon, Polysiloxanen, Poly(vinylalkoholen), Poly(vinylacetat), Polystyrol, Polyurethanen und Copolymeren davon, synthetischen Cellulosen, Polyacrylsäuren, Poly(buttersäure), Poly(valeriansäure) und Poly(lactid-co-caprolacton), Ethylenvinylacetat, Copolymeren und Mischungen daraus besteht.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die Matrix aus einem Protein oder Polysaccharid gebildet ist.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die Matrix in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur topischen Anwendung oder Anwendung auf eine Schleimhautoberfläche ist.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die Matrix in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Injektion ist.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die Matrix zur rektalen oder vaginalen Verabreichung formuliert ist.
Matrix gemäß Anspruch 2, worin die Mikropartikel zur pulmonalen Verabreichung formuliert sind.
Matrix gemäß Anspruch 1, worin die hydrophobe Verbindung aus Fettsäuren und Derivaten; Mono-, Di- und Triglyceriden; Phospholipiden; Sphingolipiden; Steroiden und Steroidderivaten; Ölen; Vitaminen; Terpenen; Tryptophan; Tyrosin; Isoleucin; Leucin; Valin; Alkylparaben und Benzoesäure ausgewählt ist.
Verfahren zur Herstellung der Matrix gemäß Ansprüchen 1 bis 15, umfassend: Auflösen eines Polymers in einem Lösungsmittel; Zugeben des aufzunehmenden therapeutischen oder prophylaktischen Mittels und eines porenbildenden Mittels zur Polymerlösung; Emulgieren; und Entfernen des Lösungsmittels und des porenbildenden Mittels zur Erzeugung einer porösen Matrix.
Verfahren gemäß Anspruch 16, worin die Matrix durch Schmelzen des Polymers mit der hydrophoben Verbindung gebildet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 16, worin die Matrix durch Auflösen des Polymers zusammen mit der hydrophoben Verbindung gebildet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 16, worin die Matrix in Form von Mikropartikeln ist, die durch Sprühtrocknen gebildet werden.
Matrix gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel.